44 ders · 12 bölüm · 2723 ders slaytı + 1188 ek sayfa = 3912 (sayaçtaki toplam) · satır sonundaki sayı dersin slayt sayısı · İ içindekiler · / ara · Ekler: dizin, sözlük, ilaç rehberi →

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Böbrek Hastalığının Değerlendirilmesi

GFR tahmininin gerçek doğruluğu, idrar analizinin okunması ve proteinürinin ölçülmesi — nefrolojinin üç temel aracı

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

2021 CKD-EPI denklemini, ırk teriminin neden kaldırıldığını ve eGFR'nin bireysel düzeydeki hata payını bilmek
Kreatinin temelli eGFR'nin dört sınırlama grubunu (üretim, sekresyon, ekstrarenal atılım, ölçüm) tanımak
Sistatin C'yi ne zaman istemek gerektiğini ve doğrulama endikasyonlarını uygulamak
İlaç dozlamasında hangi GFR değerinin kullanılacağını ve vücut yüzey alanı düzeltmesini doğru yapmak
İdrar analizinin üç bileşenini okumak; dipstick'in yalancı pozitif ve negatiflerini bilmek
Sedimentteki hücre, silendir ve kristalleri yorumlamak; beş klasik paterni tanımak
Proteinürinin dört tipini ayırmak; UPCR ve UACR'nin sınırlarını bilerek kullanmak
Pozitif dipstick sonrası yönlendirme algoritmasını uygulamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

GFR'nin ölçümü ve tahmini · kreatininin kinetiği ve kör alanı · proteinürinin üç tipi · idrar incelemesi · görüntüleme ve biyopsinin klasik kuralları

Temel Bilgiler · 1

Kreatininin Kinetiği ve "Kör Alan"

Kreatinini bozan klasik etkenler

Üretim tarafı: kas kütlesi (sarkopeni, amputasyon, paraplejide düşük), yaş ve cinsiyet, et tüketimi ve kreatin desteği (yükseltir), ileri karaciğer hastalığı (düşürür).
Atılım tarafı: filtrasyona ek olarak proksimal tübülden sekrete edilir; bu pay normalde küçük olsa da ileri KBH'de artar ve GFR'nin olduğundan yüksek görünmesine yol açar.
Sekresyonu bloke edip kreatinini yükselten ilaçlar (GFR değişmeden): trimetoprim, simetidin, dolutegravir, kobisistat. Bu tabloda üre ve sistatin C değişmez — gerçek AKI değildir.

Denge VarsayımıTüm GFR tahminleri kararlı durum varsayar. AKI'de eGFR hesaplanmaz ve kullanılmaz: kreatinin henüz yükselirken denklem gerçek GFR'yi olduğundan yüksek gösterir. Anürik bir hastada bile kreatinin ilk saatlerde normal olabilir.

Temel Bilgiler · 2

GFR: Ölçmek ve Tahmin Etmek

Yöntem / denklem	Ne ölçer, neye dayanır	Klasik uyarı
İnülin klirensi	Altın standart: serbest filtre edilir, sekrete veya reabsorbe edilmez	Sürekli infüzyon ve idrar toplama gerektirir; araştırma yöntemi
İyotalamat, iohexol, ⁵¹Cr-EDTA, ⁹⁹ᵐTc-DTPA	Pratikte kullanılan ölçülmüş GFR (mGFH) yöntemleri	Canlı verici değerlendirmesi, onkolojik dozlama, uç vücut kompozisyonu
24 saatlik kreatinin klirensi	Filtrasyon + tübüler sekresyon	GFR'yi %10–20 fazla gösterir; toplama hatası en sık sorun
Cockcroft-Gault (1976)	Kreatinin klirensini tahmin eder; yaş, kilo, cinsiyet⁶	GFR denklemi değildir, vücut yüzeyine göre düzeltilmemiştir; obezitede ve yaşlıda sapar
MDRD	KBH popülasyonunda türetildi	GFR > 60'ta güvenilmez; bu yüzden raporlarda üst sınır verilirdi
CKD-EPI 2009	Geniş aralıkta daha az yanlılık, ölüm ve SDBY öngörüsü daha iyi³	Uzun yıllar standart; ırk katsayısı içeriyordu
Kreatinin–sistatin C birlikte	İki belirteç birlikte en doğru tahmini verir²	Sistatin C tiroid, steroid, obezite ve inflamasyondan etkilenir
CKD-EPI 2021 (ırksız)	Irk değişkeni çıkarıldı; sistatin C eklenmesi doğruluğu artırır¹	Güncel önerilen denklem; uç durumlarda mGFH hâlâ gereklidir

Ne Zaman Tahmine Güvenmeyin?Aşırı kas kütlesi veya kaşeksi, amputasyon, gebelik, hızlı değişen fonksiyon, vejetaryen beslenme, canlı böbrek verici adayı, dar terapötik aralıklı ilaç dozlaması. Bu durumlarda ölçülmüş GFR veya en azından sistatin C temelli tahmin tercih edilir.

1. Inker LA ve ark. N Engl J Med 2021;385:1737. · 2. Sistatin C denklemleri ve GFR dışı belirleyicileri: Inker LA ve ark. N Engl J Med 2012;367:20 · 3. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, ve ark. Ann Intern Med 2009;150:604–612. · 6. Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976;16:31.

Temel Bilgiler · 3

Proteinürinin Klasik Üç Tipi

Glomerüler

Mekanizma: filtrasyon bariyerinin boyut ve yük seçiciliğinin bozulması.
İçerik: ağırlıklı albümin.
Miktar: eser düzeyden > 3,5 g/gün nefrotik aralığa kadar.
Klinik: diyabetik böbrek hastalığı, glomerülonefritler, hipertansif nefroskleroz.
İdrar çubuğu esas olarak albümine duyarlıdır — yani çubuk bu tipi iyi yakalar.

Tübüler

Mekanizma: normalde filtre edilip proksimal tübülde geri emilen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin geri emilememesi.
İçerik: β₂-mikroglobulin, α₁-mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, lizozim.
Miktar: genellikle < 2 g/gün.
Klinik: tübülointerstisyel hastalıklar, Fanconi sendromu, ağır metaller, ilaçlar.
Çubuk zayıf pozitif veya negatiftir — kaçırmamak için kantitatif ölçüm gerekir.

Taşma (overflow)

Mekanizma: dolaşımda aşırı artan düşük molekül ağırlıklı bir proteinin tübüler geri emilim kapasitesini aşması.
İçerik: serbest hafif zincirler, miyoglobin, hemoglobin, lizozim.
Klinik: multipl miyelom ve diğer plazma hücre diskrazileri, rabdomiyoliz, hemoliz.
Çubuk NEGATİF, sülfosalisilik asit testi veya kantitatif ölçüm POZİTİF — bu uyumsuzluk klasik miyelom ipucudur.

Ölçüm PratiğiSpot idrarda protein/kreatinin (UPCR) ve albümin/kreatinin (UACR) oranları 24 saatlik toplamanın yerini almıştır. Sabah ilk idrar tercih edilir (ortostatik proteinüri karışmasın diye). UPCR ile UACR arasındaki büyük fark, albümin dışı protein atılımını — yani tübüler veya taşma tipini — düşündürür.

Çubuğun Klasik TuzaklarıYalancı pozitif: çok alkali idrar, kontrast madde, klorheksidin, çok konsantre idrar.
Yalancı negatif: çok dilüe idrar, albümin dışı proteinler (hafif zincir!).
Çubukta kan pozitif ama mikroskopide eritrosit yok → hemoglobinüri veya miyoglobinüri.

Temel Bilgiler · 4

Görüntüleme ve Biyopsi: Klasik Kurallar

Ultrason — ilk ve en çok bilgi veren tetkik

Boyut	Normal erişkinde 9–13 cm. Küçük ve düzensiz konturlu böbrek = kronik süreç; biyopsi genellikle bilgi vermez ve risk artar
Büyük böbrekli KBH	Diyabet (erken dönem), amiloidoz, miyelom, HIV ilişkili nefropati, infiltratif hastalık, ADPKD, obstrüksiyon
Ekojenite	Korteks ekojenitesinin karaciğer/dalağı geçmesi parankim hastalığını düşündürür (özgül değildir)
Asimetri	> 1,5–2 cm fark: renal arter darlığı, reflü nefropatisi, tek taraflı obstrüksiyon
Hidronefroz	Erken obstrüksiyonda ve retroperitoneal fibrozda yalancı negatif olabilir

Kontrast Maddelerde Klasik Dengeİyotlu kontrast: AKI riski eski literatürde abartılmıştır ama ileri KBH'de hâlâ dikkat gerektirir. Gadolinyum: nefrojenik sistemik fibroz riski nedeniyle ileri KBH'de kaçınılır; grup II ajanlarla risk belirgin düşüktür.

Böbrek biyopsisi

Klasik Endikasyonlar• Nedeni açıklanamayan AKI (özellikle sediment aktifse)
• Nefrotik sendrom (erişkinde neredeyse daima)
• Nefritik sendrom ve hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği
• Sistemik hastalıkta böbrek tutulumunun tipini ve aktivite/kroniklik oranını belirlemek (lupus, vaskülit, amiloidoz)
• Açıklanamayan izole hematüri + proteinüri birlikteliği
• Nakil böbrekte disfonksiyon (indikasyon ve protokol biyopsileri)

Kontrendikasyonlar ve RisklerMutlak: düzeltilemeyen kanama diyatezi, kontrolsüz ağır hipertansiyon, kooperasyon kurulamaması.
Göreceli: tek böbrek, küçük ekojen böbrekler, aktif üriner enfeksiyon, ileri obezite, çoklu kist.
Komplikasyon: hastaların çoğunda küçük perirenal hematom görülür; transfüzyon gerektiren kanama %1 civarı, girişim (embolizasyon/cerrahi) gerektiren kanama %0,3 dolayında. Bu sayılar onam sürecinde hastaya söylenmelidir.

Temel Bilgiler · 5

Hematüri: Glomerüler mi, Ürolojik mi?

Glomerüler kaynak lehine

• Dismorfik eritrositler, özellikle akantositler (halka biçiminde, kabarcıklı); %5'in üzerinde akantosit glomerüler kaynağı güçlü destekler
• Eritrosit silendirleri — varlığı neredeyse tanısaldır
• Kahverengi/kola rengi idrar, pıhtı yok
• Eşlik eden proteinüri (özellikle > 500 mg/gün)
• Ağrısız, tüm işeme boyunca aynı yoğunlukta
Klasik nedenler: IgA nefropatisi, ince bazal membran hastalığı, Alport sendromu, postenfeksiyöz GN, vaskülit

Ürolojik kaynak lehine

• İzomorfik eritrositler, pıhtı var
• İşemenin başında (üretral) veya sonunda (mesane boynu/prostat) yoğunlaşma
• Ağrı, dizüri, kolik
• Proteinüri yok veya eser
Klasik nedenler: taş, enfeksiyon, ürotelyal karsinom, prostat hastalıkları, travma, kateter
Yaş > 35, sigara, mesleki boya/amin maruziyeti, siklofosfamid öyküsü varsa malignite araştırması ihmal edilmez

İlk Adım Her Zaman AynıdırÇubukta kan pozitifse mikroskopi yapılır. Eritrosit görülmüyorsa tablo hematüri değildir: hemoglobinüri, miyoglobinüri veya ilaç/gıda kaynaklı renk değişikliği (rifampisin, fenazopiridin, pancar, senna) düşünülür. Kadınlarda menstrüasyon dışlanmadan ileri tetkike geçilmez.

Temel Bilgiler · 6

Yeni Böbrek Hastasında Klasik Dört Soru

Şekli Okumak — Dört Soru, Sırayla1 · Akut mı, kronik mi? Eski kreatinin değerleri, ultrasonda böbrek boyutu ve ekojenite, anemi–hipokalsemi–hiperfosfatemi birlikteliği kronikliği düşündürür.
2 · Obstrüksiyon var mı? Ultrason ve mesane rezidüsü. Hidronefroz görülmemesi obstrüksiyonu dışlamaz — erken dönemde ve retroperitoneal fibrozda toplayıcı sistem genişlemeyebilir.
3 · İdrar ne diyor? Sediment aktif mi sessiz mi; UPCR ve UACR birlikte istenir — iki oran arasındaki fark proteinürinin tipini (glomerüler mi, tübüler/taşma mı) belirler.
4 · Sistemik hastalık var mı? Diyabet, hipertansiyon, otoimmün hastalık, monoklonal gamopati, enfeksiyon; ilaç listesi ve bitkisel ürünler.
Çıktı: önce sendromik tanı (nefrotik · nefritik · asemptomatik idrar bulgusu · tübülointerstisyel · vasküler · obstrüktif), ardından biyopsi kararı — sendrom tanıyı belirlemiyorsa ve sonuç tedaviyi değiştirecekse.

Temel Bilgiler · 6 · devam

Yeni Böbrek Hastasında Klasik Dört Soru — Şeklin Okunuşu

Klasik KuralÖnce sendrom, sonra doku
Böbrek hastasında tanı sırası değişmez: öykü ve ilaç listesi → idrar → görüntüleme → serolojiler → gerekiyorsa biyopsi. Biyopsi bu sıranın sonunda yer alır ve sonucu tedaviyi değiştirecekse anlamlıdır.

Glomerüler Filtrasyon Hızı

Tahmin ediyoruz, ölçmüyoruz — peki ne kadar isabetli?

GFR

Kreatinin–GFR İlişkisi: Neden Doğrusal Değil?^2,8

Kreatinin serbestçe filtre edilir, böbrekte geri emilmez ve metabolize olmaz — ancak idrar kreatininin %10–40'ı proksimal tübüler sekresyondan gelir.
Teorik olarak GFR %50 düşerse kreatinin ikiye katlanmalıdır. Ancak GFR düştükçe proksimal tübüler kreatinin sekresyonu artar ve yükselişi köreltir.
Sonuç: gerçek GFR'si 60–80 mL/dk kadar düşük olan bir hastanın serum kreatinini hâlâ ≤1 mg/dL olabilir. Erken hastalıkta GFR'deki ilk düşüş kreatinini yalnız 0,1–0,2 mg/dL yükseltebilir.
Kreatinin 1,5–2 mg/dL'yi aştığında sekretuvar süreç doygunluğa ulaşır; bundan sonra stabil kreatinin genellikle stabil GFR anlamına gelir.

İki Yönlü Klinik Sonuç1. Normal veya normale yakın GFR'de küçük bir kreatinin artışı, GFR'de belirgin bir düşüşü yansıtır.
2. İleri hastalıkta kreatinindeki büyük artış, mutlak olarak küçük bir GFR kaybına karşılık gelir.
Bu nedenle "kreatinin normal aralıkta ve stabil" ifadesi, hastalığın stabil olduğu anlamına gelmez.

Sekresyon Ne Zaman Artar?Nefrotik sendrom: ağır hipoalbüminemide tübüler kreatinin sekresyonu belirgin artar (albümin <2,6 g/dL'de 36 mL/dk; >2,6 g/dL'de 24 mL/dk; normal kontrolde 11 mL/dk). Orak hücre hastalığında da artar.
→ Bu hastalarda gerçek GFR, kreatininden tahmin edilenden belirgin olarak daha düşük olabilir.

2. Sistatin C denklemleri ve GFR dışı belirleyicileri: Inker LA ve ark. N Engl J Med 2012;367:20 · 8. Klirens yöntemleri meta-analizi: Soveri I ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:411.

GFR

2021 CKD-EPI: Irk Terimi Neden Kaldırıldı?^1,4

Öneri

Çoğu klinik durumda 2021 CKD-EPI kreatinin denklemi kullanılır — 2009 CKD-EPI, MDRD veya Cockcroft-Gault yerine
Irk terimi içermez
Sistatin C varsa, eGFR'yi 2021 CKD-EPI kreatinin-sistatin C denklemiyle doğrulamak önerilir
ASN, NKF ve KDIGO ırk değişkeni içermeyen denklemin hemen benimsenmesini önerdi

Gerekçe1. Irk sosyal bir yapıdır; katsayı, kendini siyahi olarak tanımlayan bireylerdeki büyük çeşitliliği görmezden gelir.
2. Irk teriminin, tüm popülasyonlarda (ör. Afrika popülasyonlarında) doğruluğu artırmadığı gözlendi.

Bedeli ve sonuçları

2021 denklemi 2009'a göre bir miktar daha az doğrudur ama klinik kullanım için kabul edilebilir
Genel veri setinde: siyahi bireylerde ölçülen GFR'yi 3,6 mL/dk düşük, diğerlerinde 3,9 mL/dk yüksek tahmin etti
Popülasyon düzeyinde KBH prevalansı: siyahi bireylerde +%2, diğerlerinde −%1,5. Etki düşük GFR düzeylerinde çok küçülür (evre 4 KBH'de +%0,1 / −%0,38)
SDBY riski: ırk terimli denklemlerde siyahi bireyler her eGFR düzeyinde daha yüksek riskliydi; 2021 kreatinin denklemiyle bu fark kayboldu. Ancak daha doğru olan kreatinin-sistatin C denklemiyle fark devam etti

Diğer DenklemlerRevize Lund-Malmö ve EKFC denklemleri ağırlıklı beyaz popülasyonlarda geliştirilmiştir; EKFC her popülasyon için ayrı bir Q değeri gerektirir. Doğu Asya popülasyonlarında tartışma sürmektedir (Japonya'da 0,813 düzeltme katsayısı kullanılır); bu katsayılar ülkeler arasında genellenebilir değildir.

1. Inker LA ve ark. N Engl J Med 2021;385:1737. · 4. Doğrulama algoritması: ASN/NKF görev gücü raporu, Delgado C ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:2994

GFR

eGFR Bir Nokta Değil, Bir Aralıktır

n=3223, dört prospektif kohort — ölçülen GFR ile eGFR farkı²² Medyan fark yalnızca 0,6 mL/dk/1,73 m² — popülasyon düzeyinde mükemmel görünüyor. Ancak bireysel farklar büyük:

eGFR = 60 mL/dk/1,73 m² raporlandığında ölçülen GFR:
• %50'si 52–67 arasında
• %80'i 45–76 arasında
• %95'i 36–87 arasında

eGFR = 30 mL/dk/1,73 m² raporlandığında ölçülen GFR:
• %50'si 27–38 · %80'i 23–44 · %95'i 17–54 arasında

Evrelemeye EtkisieGFR 45–59 olan hastaların %36'sının gerçek GFR'si >60, %20'sinin <45'tir.
eGFR 15–29 olanların %30'unun gerçek GFR'si >30, %5'inin <15'tir.
Bu çalışmada sistatin C temelli eGFR belirgin bir iyileşme sağlamadı.

Pratik SonuçeGFR'yi bir aralık olarak okuyun. Karar eşiğine yakın değerlerde (özellikle 45–60 bandında ve KBH tanısı koyarken) doğrulama testi düşünün. Tek bir eGFR değerine dayanarak hastaya kesin bir evre etiketi yapıştırmayın.

22. Ölçülen GFR ile tahmini GFR arasındaki bireysel farkları inceleyen dört ABD kohortunun havuzlanmış analizi.

GFR

Kreatinin Temelli eGFR'nin Dört Sınırlama Grubu^2,9

Grup	Ayrıntı
1 · Üretim değişkenliği	Diyet (vejetaryen, kreatin takviyesi, pişmiş et öğünü), kas kütlesi (amputasyon, malnütrisyon, kas erimesi). Alt ekstremite amputasyonunda hata, üst ekstremiteye göre çok daha büyüktür. Hastalık ve iyileşme sürecinde üretim zamanla değişir. Rabdomiyoliz: kreatinin günde 2,5 mg/dL'ye kadar hızlı yükselebilir — kısmen hasarlı kastan hazır kreatinin/kreatin fosfat salınımı, kısmen de bu hastaların kas kütlesinin yüksek olması nedeniyle
2 · Sekresyon değişkenliği	GFR düştükçe sekresyon artar ve kreatinin yükselişini köreltir (önceki slayt). Nefrotik sendrom ve orak hücre hastalığında sekresyon belirgin artar → gerçek GFR tahminden düşük. Bazı ilaçlar sekresyonu azaltarak kreatinini 0,4–0,5 mg/dL yükseltir (GFR değişmez)
3 · Ekstrarenal atılım	İleri böbrek yetmezliğinde (eGFR <15) bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalma ve bakteriyel kreatininaz aktivitesi artar → serum kreatinini, GFR'den beklenenden daha düşük çıkar
4 · Ölçüm sorunları	Alkali pikrat (Jaffe) yöntemi bazı bileşikleri kreatinin kromojeni olarak okur: • Diyabetik ketoasidozda asetoasetat → kreatinin 0,5 ile >2 mg/dL yükselebilir, insülin tedavisiyle hızla geri döner • Bilirubin · sefoksitin ve flusitozin benzer etki yapar Yöntem ve cihaz farkları değişkenlik yaratır; standardizasyon programlarıyla azaltılmıştır ancak kreatinin normale yakınken eGFR farkları hâlâ belirgin olabilir

Ayırt Edici İpucuİlaç veya diyet kaynaklı bir kreatinin artışında: ölçülen GFR değişmez, sistatin C temelli eGFR değişmez ve BUN eşlik ederek yükselmez. Bu üçlü, gerçek GFR düşüşünü taklitçilerden ayırır.

Stabil Kreatinin ŞartıEndojen filtrasyon belirteçleri (kreatinin, sistatin C) yalnızca stabil düzeylerde GFR tahmini için kullanılabilir. Akut böbrek hasarının erken döneminde GFR belirgin düşmüştür ama belirteç henüz birikmemiştir → eGFR yanıltıcıdır.

2. Sistatin C denklemleri ve GFR dışı belirleyicileri: Inker LA ve ark. N Engl J Med 2012;367:20 · 9. Eriksen BO, Mathisen UD, Melsom T, ve ark. The role of cystatin C in improving GFR estimation in the general population. Am J Kidney Dis 2012;59:32.

GFR

Sistatin C: İkinci Endojen Filtrasyon Belirteci^1,2

Sistein proteaz inhibitörü süperailesinden, tüm çekirdekli hücrelerce üretilen düşük molekül ağırlıklı protein. Glomerülden filtre edilir, geri emilmez — ancak tübülde metabolize edilir, bu nedenle klirensi doğrudan ölçülemez.
Tercih edilen denklem: 2021 CKD-EPI kreatinin–sistatin C (her iki belirteci birlikte kullanır; tek başına sistatin C denkleminden ve tek başına kreatinin denkleminden daha doğrudur). Bu denklem de ırk terimi içermez.
2012 CKD-EPI kreatinin–sistatin C denklemi 10 çalışmanın havuzlanmış verisinden türetilmiş, iyotalamat gibi eksojen belirteçlerle GFR'nin doğrudan ölçüldüğü 16 ek çalışmada valide edilmiştir; 2021 versiyonu 12 çalışmadan 4050 katılımcıda yeniden valide edilmiştir.

Sistatin C'nin GFR Dışı Belirleyicileri — Bunları Bilmeden İstemeyinYüksek sistatin C ile ilişkili: erkek cinsiyet, daha yüksek boy ve kilo, yüksek yağsız vücut kütlesi, yüksek yağ kütlesi, diyabet, yüksek inflamatuvar belirteçler (CRP), hem hiper- hem hipotiroidi, glukokortikoid kullanımı. Yaşla artar ve ırka göre değişir — ancak her ikisinde de etki kreatinine göre daha küçüktür.
→ Ağır inflamasyonu veya steroid alan hastada tek başına sistatin C'ye güvenmeyin.

Neden İkisi Birlikte?Kreatininin GFR dışı belirleyicileri (kas kütlesi) ile sistatin C'ninkiler (inflamasyon, tiroid, steroid) birbirinden bağımsızdır. İki belirteç birleştirildiğinde bu hatalar kısmen sönümlenir — en doğru tahmin buradan gelir.

1. Inker LA ve ark. N Engl J Med 2021;385:1737. · 2. Sistatin C denklemleri ve GFR dışı belirleyicileri: Inker LA ve ark. N Engl J Med 2012;367:20

GFR

eGFR Ne Zaman Doğrulanmalı?^4,10

1 · GFR Dışı Belirleyiciler Belirgin

Çok yüksek veya çok düşük kas kütlesi (vücut geliştirici, amputasyon, tetrapleji, ileri kaşeksi), yüksek proteinli diyet, kreatin takviyesi, vejetaryen diyet, karaciğer hastalığı, ileri kırılganlık (frailty)

2 · Sınırda eGFR, Başka KBH Kanıtı Yok

Kreatinin temelli eGFR 45–60 mL/dk/1,73 m² ve albüminüri yok, radyolojik anormallik yok → KBH tanısının doğrulanması gerekir

3 · Böbrek Vericisi Adayı

Bazı ülkelerde verici değerlendirmesi klirens ölçümü gerektirir

Doğrulama Basamakları1. Sistatin C ölç → 2021 CKD-EPI kreatinin–sistatin C.
2. eGFR_kr ve eGFR_kr-sis yakınsa → değere güvenilebilir.
3. Ayrışıyorlarsa veya her iki belirtecin de güvenilmez olduğu düşünülüyorsa → 24 saatlik idrarda kreatinin klirensi veya eksojen belirteçle ölçülmüş GFR.

4. Doğrulama algoritması: ASN/NKF görev gücü raporu, Delgado C ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:2994 · 10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024.

GFR

GFR'nin Gerçek Ölçümü: Ne Zaman, Nasıl?⁸

İdrar Klirensi (Referans Yöntem)

C_x = (U_x × V) ÷ P_x

İdeal filtrasyon belirteci: serbestçe filtre edilen, toksik olmayan, tübülde ne salgılanan ne geri emilen, atılım sırasında değişmeyen madde. Bu koşullarda GFR = C_x.

Belirteç IV bolus veya SC bolus (SC daha yavaş salınım, daha sabit plazma düzeyi)
2–4 adet 20–30 dakikalık idrar toplanır, her periyot için klirens hesaplanıp ortalaması alınır
İşlem öncesi ve sırasında su yüklemesi şarttır (idrar akımını uyarmak için)
İnülin artık mevcut değil → iyotalamat, DTPA, EDTA

Plazma Klirensi (Alternatif)

C_x = A_x ÷ P_x — A_x: verilen madde miktarı; P_x: kaybolma eğrisi altındaki alandan hesaplanan plazma konsantrasyonu.

İdrar toplama gerekmez, ancak 5–24 saat sürer (böbrek fonksiyonu kötüleştikçe uzar)
Kısa protokolde ve ödemli hastada GFR'yi olduğundan yüksek gösterir (belirtecin dağılım hacmi büyümüştür)
En doğru: ⁵¹Cr-EDTA ve iohekzol plazma klirensi

İleri Hastalıkta Pratik ÇözümAğır böbrek hastalığında üre klirensi GFR'yi belirgin düşük, kreatinin klirensi belirgin yüksek tahmin eder. Klasik bir yaklaşım ikisinin ortalamasını almaktır — eksojen belirteç yoksa makul bir yaklaşımdır.

8. Klirens yöntemleri meta-analizi: Soveri I ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:411.

GFR

Artık Kullanılmayan Yöntemler ve Gerekçeleri^5,6

Yöntem	Neden Kullanılmıyor
MDRD denklemi	Modern dönemin ilk denklemi; ağırlıklı olarak diyabetik olmayan KBH hastalarında türetildi. Normal veya normale yakın GFR aralığında doğruluğu düşüktür; CKD-EPI ile yer değiştirmiştir.
Cockcroft-Gault	Kreatinin klirensini tahmin eder, GFR'yi değil. Obezitenin nadir olduğu bir dönemde geliştirildi — bugün yüksek kilo çoğu zaman yağ kütlesidir, kas değil. Kadın için 0,85 çarpanı varsayımsaldır. Vücut yüzey alanına göre düzeltilmemiştir. En kritiği: standardize kreatinin ölçümü öncesinde geliştirildi → bugünkü değerlerle kullanılırsa kreatinin klirensini %10–40 fazla tahmin eder.
Tek başına serum kreatinini	GFR ile ters ama doğrusal olmayan ilişki; tübüler sekresyon yükselişi köreltir. Yaş, cinsiyet, kas kütlesi düzeltmesi yoktur.
BUN	Üre üretimi sabit değildir: yüksek proteinli diyet, kanama, travma, glukokortikoid ile artar; düşük proteinli diyet ve karaciğer hastalığı ile düşer. Ayrıca filtre edilen ürenin %40–50'si (çoğu proksimal tübülde) pasif geri emilir → volüm eksikliğinde proksimal Na-su emilimiyle paralel olarak üre emilimi artar.

BUN/Kreatinin OranıVolüm eksikliğinde BUN, GFR'deki değişimden orantısız olarak yükselir → yüksek BUN/kreatinin oranı prerenal hastalığın klasik ipucudur. Bu, BUN'un GFR belirteci olarak zayıflığının klinik olarak yararlı hale geldiği tek durumdur.

5. MDRD: Levey AS ve ark. Ann Intern Med 1999;130:461 · 6. Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976;16:31.

GFR

İlaç Dozlaması İçin Hangi GFR?⁷

Doz kılavuzları tarihsel olarak Cockcroft-Gault ile geliştirildi (FDA'nın ilaç endüstrisine ilk önerisi buydu, MDRD yayımlanmadan önce).
Kreatinin ölçümlerinin standardizasyonu bir sorun yarattı: çoğu farmakokinetik çalışma standardize olmayan kreatinin değerleriyle yapılmıştı; sonuçları bugünkü klinik pratiğe güvenilir biçimde çevrilemez.
KDIGO 2011 güncellemesi: Cockcroft-Gault ile sınırlı kalmak yerine her hasta için en doğru GFR değerlendirme yöntemi kullanılmalıdır — laboratuvarın raporladığı eGFR veya kreatinin temelli tahminler doğru değilse ölçülmüş GFR.

Çok Büyük veya Çok Küçük Hastada — Zorunlu DüzeltmeRaporlanan eGFR 1,73 m²'ye normalize edilmiştir. İlaç dozlaması için mutlak değere (mL/dk) ihtiyaç vardır:
eGFR (mL/dk) = eGFR (mL/dk/1,73 m²) × VYA ÷ 1,73
Örnek: 45 mL/dk/1,73 m² olan, VYA'sı 2,20 m² olan bir hastada gerçek klirens 45 × 2,20 ÷ 1,73 = 57 mL/dk'dır — yanlış dozlarsanız hastayı yetersiz tedavi edersiniz. Tersine, VYA'sı 1,40 m² olan kaşektik hastada 45 → 36 mL/dk'ya iner.

Dar Terapötik Aralıklı İlaçlarKas kütlesi uçlarında, olağandışı diyette veya kreatinin sekresyonunu değiştiren durumlarda kreatinin temelli tüm denklemler sınırlıdır. Bu hastalarda doz kararı sistatin C temelli eGFR, ölçülmüş kreatinin klirensi veya ölçülmüş GFR üzerinden verilmelidir — özellikle vankomisin, aminoglikozid, digoksin, DOAK gibi dar aralıklı ilaçlarda.

7. İlaç dozlaması: Matzke GR ve ark. (KDIGO) Kidney Int 2011;80:1122.

İdrar Analizi

Böbreğin ücretsiz biyopsisi — makroskopi, dipstick, sediment

İdrar Analizi

Üç Bileşen ve Endikasyonlar¹⁸

Tam idrar analizi = 3 bileşen

1. İdrarın makroskopik değerlendirmesi
2. Dipstick analizi
3. Sedimentin mikroskopik incelemesi

İdrar analizi ne zaman?

GFR'de akut veya kronik düşüş, açıklanamayan albüminüri
Böbrek hastalığı şüphesi: ödem gibi klinik bulgu veya eşlik eden hastalık (SLE, küçük damar vasküliti, yeni saptanan hipertansiyon)

Nonürolojik cerrahi öncesi asemptomatik bakteriüri taraması için endike DEĞİLDİR.

Sediment mutlaka incelenmeli

Tüm AKI hastaları (görüntülemeyle kanıtlanmış obstrüksiyon olası istisna). AKI düzelmiyorsa tekrarlayan incelemeler ek tanısal bilgi verir
Ayrışmamış KBH'nin ilk değerlendirmesi
Başka nedenle yapılan dipstick'te saptanan bulguyu netleştirmek (ör. mikroskopik hematüri)

Gerekmeyebilir

eGFR 30–59 ve dipstick tamamen normal
Diyabetli, albüminürili, dipstick'te başka bulgusu olmayan hasta
ÜSE semptomu + lökosit esteraz/nitrit pozitif

Kim İncelemeli?Sedimenti idrar mikroskopisi eğitimi almış klinisyen incelemelidir. Otomatize platformlar ATN, glomerülonefrit, vaskülit veya kristal ilişkili böbrek hastalığı tanısında eğitimli klinisyen kadar güvenilir bulunmamıştır. Eğitimli klinisyenin mikroskopisi biyopsi bulgularını öngörebilir.

18. Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258.

İdrar Analizi

Örnek Toplama ve Makroskopik Değerlendirme^18,20

Doğru toplama

Temiz, kuru kaba alınmalı
Dış genital bölge temizlenip orta akım idrarı verilmeli
Kalıcı sondalı hastada örnek idrar torbasından veya ürometreden değil, doğrudan sonda hattından alınmalı
Oda ısısında 2 saat içinde incelenmeli. Mümkün değilse 2–8 °C'de buzdolabında saklanıp incelemeden önce oda ısısına getirilmeli

Soğutma TuzağıSoğukta çöken kristaller yeniden ısıtıldığında çözünmez → gerçekte olmayan kristalüri raporlanır.

Kırmızı-kahverengi idrar: ilk adım santrifüj

Renk yalnızca sedimentte (süpernatan berrak) → hematüri
Süpernatan kırmızı → süpernatanı hem için dipstick'le test et
- Hem (+) → hemoglobinüri veya miyoglobinüri
- Hem (−) → rifampisin, fenitoin, hidroksikobalamin; gıda boyaları; pancar (beeturia), ravent, senna; akut intermitan porfiri

Hemoglobin mi Miyoglobin mi?Hemoglobin tetramer MA 69.000, dimer 34.000; haptoglobine bağlanır — yalnızca bağlanmamış dimer filtre edilir. Hemoglobinüri, haptoglobin tamamen doyup filtre yükü proksimal geri emilim kapasitesini aşmadan ortaya çıkmaz. Uzamış nefron transit süresi + glomerüler kanama + asidik idrar → methemoglobin → "kola rengi" idrar.
Miyoglobin monomerdir (MA 17.000), proteine bağlanmaz → hızla filtre edilir; kaynak iskelet kası yıkımıdır ve belirgin CK yüksekliği eşlik eder.

18. Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258. · 20. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153.

İdrar Analizi

Diğer İdrar Renkleri, Bulanıklık ve Koku²⁰

Renk

Beyaz	Fosfat kristalleri, şilüri, propofol
Pembe	Ürik asit kristalleri (propofol sonrası)
Yeşil	Metilen mavisi, propofol, amitriptilin, nadiren Pseudomonas aeruginosa ÜSE'si
Siyah	Hemoglobinüri, miyoglobinüri, metastatik melanomda melanüri, okronozis (alkaptonüri) — homogentisik asit; renk idrar beklediğinde oksidasyonla belirginleşir
Mor	Sondalı hastalarda bakteriüri; metilen mavisi + hidroksikobalamin birlikteliği

Bulanıklık

Enfeksiyon, çökmüş kristaller, şilüri; genital sekresyon kontaminasyonu.

Koku

Keskin/amonyak: bakteriyel amonyak üretimi
Tatlı-meyvemsi: ketonlar
Akçaağaç şurubu: akçaağaç şurubu idrar hastalığı
Küf/misk: fenilketonüri
Terli ayak: izovalerik asidemi
Bozuk tereyağı / balık: hipermetiyoninemi

Klinik HatırlatmaYoğun bakımda propofol infüzyonu alan hastada beklenmedik beyaz, pembe veya yeşil idrar gördüğünüzde panik yapmadan önce ilaç listesine bakın.

20. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153.

Dipstick

Dipstick I: Dansite ve pH²⁰

Dansite ↔ ozmolalite: ozmolalitedeki her 35–40 mosmol/kg artış için dansite yaklaşık 0,001 yükselir. 280 mosmol/kg (izostenüri) ≈ dansite 1,008–1,009.
Kritik fark: ozmolalite partiküllerin sayısına, dansite hem sayısına hem büyüklüğüne bağlıdır → idrarda glukoz veya radyokontrast gibi büyük moleküller varsa dansite 1,030'u aşabilir ama ozmolalite plazmaya göre izoosmotik hatta dilüe olabilir.
Yalancı düşük dansite nedeni yoktur. Dansite ≤1,003 maksimal dilüe idrarı (≤100 mosmol/kg) gösterir.
pH fizyolojik olarak 4,5–8 arasındadır. En sık kullanım alanı metabolik asidoz: uygun böbrek yanıtı idrar pH'ını 5'in altına indirmektir; daha yüksek değer renal tübüler asidozu düşündürür.

pH TuzağıÜreaz üreten herhangi bir patojen (klasik olarak Proteus mirabilis) idrar pH'ını 8'in üzerine çıkarabilir — asidifikasyon tamamen normal olsa bile. RTA tanısı koymadan önce idrar kültürünü görün.

20. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153.

Dipstick

Dipstick II: Hem, Lökosit Esteraz, Nitrit, Glukoz²⁰

Ped	Mekanizma ve tuzaklar
Hem	Hem bir psödoperoksidazdır; peroksit + kromojen ile renk değişimi. Pozitiflik eritrosit kanıtı DEĞİLDİR — serbest hemoglobin, serbest miyoglobin ve semen de pozitifleştirir → hematüri tanısı mikroskopi ile doğrulanmalıdır. Duyarlılığı 1–2 eritrosit/BBA düzeyindedir; negatif dipstick genel olarak eritrositi dışlar. Teorik yalancı negatiflik: idrar askorbik asidi peroksidaz reaksiyonunu bozar (yeni striplerde askorbik asit okside edilerek bu risk azaltılmıştır).
Lökosit esteraz	Parçalanan nötrofil ve makrofajlardan salınır. Konsantre idrar hücre lizisini engelleyerek yalancı negatiflik yapar; proteinüri ve glukozüri de yalancı negatifliğe yol açar.
Nitrit	Enterobacteriaceae'nin nitrat redüktazı nitratı nitrite çevirir. Enterokoklar düşük düzeyde nitrat redüktaz eksprese eder → enterokok ÜSE'sinde nitrit negatif olabilir.
Glukoz	Normal böbrek fonksiyonunda anlamlı glukozüri plazma glukozu >180 mg/dL olmadan genellikle görülmez. Askorbik asit burada da yalancı negatiflik yapar. Normal plazma glukozuyla glukozüri → proksimal tübüler geri emilim defekti: fosfatüri, ürikozüri, RTA, aminoasidüri ile birlikte Fanconi sendromu (multipl miyelom, ağır metal, tenofovir, lamivudin, sisplatin, valproik asit, aminoglikozid). SGLT2 inhibitörü alan hastada plazma glukozundan bağımsız olarak glukozüri beklenir.

20. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153.

Dipstick

Dipstick III: Protein — Dört Kritik Sınırlama^20,21

Dipstick protein pedi en çok albümine duyarlıdır ve albüminürinin yarı kantitatif değerlendirmesini verir.
Orta derecede artmış albüminüri (30–300 mg/gün) dipstick'in saptama sınırının altında kalabilir — özellikle idrar dilüe ise.
Ağır artmış albüminüri (>300 mg/gün) bile çok dilüe idrarda saptanamayabilir veya olduğundan düşük görünebilir.
Yarı kantitatif kategoriler (eser, 1+, 2+, 3+) yanıltıcı olabilir: dilüe idrar albüminüriyi olduğundan az; konsantre idrar 3+ gösterip aslında yüksek dereceli albüminüri anlamına gelmeyebilir. Yeni iyotlu radyokontrast maruziyeti geçici albüminüri yapabilir (yeni noniyonik ajanlarda bu gözlenmeyebilir).

Sülfosalisilik Asit (SSA) Testi — Hafif Zincir AvıDipstick albümin dışı proteinlere, özellikle immünglobulin hafif zincirlerine duyarsızdır. SSA idrardaki tüm proteinleri saptar.
Yöntem: 1 kısım idrar süpernatanı + 3 kısım %3 SSA; bulanıklaşma proteinüriyi gösterir.
Endikasyon: nedeni açıklanamayan AKI + dipstick protein negatif. SSA (+) / dipstick (−) → hafif zincir düşünün, serum-idrar immünfiksasyon ve serbest hafif zincir oranı isteyin.

Sonraki AdımIsrarlı pozitif dipstick proteini olan hasta, albüminürinin spot idrarda albümin/kreatinin oranı veya 24 saatlik idrar ile kantifiye edilmesini gerektirir.

20. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153. · 21. Methven S, MacGregor MS, Traynor JP, ve ark. Comparison of urinary albumin and urinary total protein as predictors of patient outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2011;57:21.

İdrar Sedimenti

Hücreler, silendirler, kristaller, lipidler — ve beş klasik patern

Sediment

Doğru Teknik¹⁹

10–15 mL idrar, 5 dakika, 400 × g (çoğu ticari santrifüjde >1500 rpm) santrifüj edilir.
Süpernatanın çoğu dökülür, pelet hafifçe çalkalanarak süspanse edilir; ~50 µL (küçük bir damla) lama konur ve lamel kapatılır.
Işık şiddeti kısılmalıdır — aşırı parlak ışıkta bazı yapılar gözden kaçar. Mikro vida ile farklı derinlik düzlemleri taranmalıdır.
Önce 10× objektif (100× büyütme) ile tüm örnek taranır — özellikle lamelin kenarlarına dikkat, silendirler oraya göç eder. Sonra 40× objektif (400×) ile yapılar karakterize edilir.
Polarize ışık: lipid içeren elemanlar ve kristaller için. Faz kontrast: belirsiz yapıların ayrımında belirgin üstünlük sağlar. Sternheimer-Malbin boyası yapıların tanınmasını kolaylaştırır.

Pratik ÖneriKliniğinizde faz kontrast ataşmanı olan bir mikroskop bulundurun. Dismorfik eritrosit ve akantositlerin güvenilir tanınması pratikte faz kontrast olmadan çok zordur.

19. Fogazzi GB, Garigali G. The clinical art and science of urine microscopy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:625.

Sediment

Eritrositler: Glomerüler mi, Değil mi?^11,12

Mikroskopik hematüri: santrifüj edilmiş sedimentte ≥3 eritrosit/BBA (tek uygun örnekte; AUA/SUFU 2020). Gross hematüride renk değişimi kan kaybının miktarını yansıtmaz — 1 litre idrarda 1 mL kan görünür renk değişimi yapar.
Geçici hematüri sıktır: egzersiz, cinsel ilişki sonrası. Menstrüasyon değerlendirmeyi karıştırır → idrar analizi menstrüasyon dışında tekrarlanmalıdır. Ancak geçici hematüri bile, özellikle 50 yaş üstünde, maligniteyi temsil edebilir.
İzomorfik eritrositler dolaşımdakine benzer (küçük, çekirdeksiz, bikonkav disk) ve her nedenle görülebilir. Dismorfik eritrositler glomerüler hastalığı düşündürür — ancak tanımı ve eşiği standart değildir, klinik yararı tartışmalıdır.
Akantositler (membran çıkıntılı eritrositler) dismorfik eritrositlerin kolayca tanımlanabilir alt grubudur: glomerülonefrit tanısında duyarlılık %52, özgüllük %98.
Nadiren özgün morfolojiler sistemik hastalığı düşündürür: oraklaşmış eritrositler (orak hücre taşıyıcılığı/anemisi), eliptositler (hemoliz).

İzole Persistan Hematüri Masum Değildirİsrail ordusu askeri alım kohortunda, asemptomatik olup izole persistan hematürisi bulunanlarda, 20 yılı aşan izlemde son dönem böbrek yetmezliği gelişme olasılığı 18 kat yüksek bulunmuştur.
→ "Genç, asemptomatik, izole hematüri" bir taburculuk gerekçesi değil, bir izlem gerekçesidir.

11. Akantosit performansı: Köhler H ve ark. Kidney Int 1991;40:115 · 12. Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729.

Sediment

Lökositler ve Epitel Hücreleri¹³

Nötrofiller eritrositlerle renal tübüler epitel hücreleri arasında bir boyuttadır; granüler sitoplazma ve çok loblu çekirdek ile tanınır. Genellikle bakteriüriye eşlik eder.
Steril piyüri (kültür negatif): interstisyel nefrit, renal tüberküloz, nefrolitiazis düşünülmelidir.
Eozinofilüri Wright veya Hansel boyası ile saptanır. Geleneksel olarak akut interstisyel nefrit belirteci sayılmıştır; ancak biyopsi ile kanıtlanmış AİN olgu serisinde hastaların yalnızca %34'ünde eozinofilüri saptanmıştır. Eozinofilüri testi AİN tanısını koymak veya dışlamak için kullanılmamalıdır.
Renal tübüler hücreler: lökositlerden 1,5–3 kat büyük; yuvarlak, büyük, santral çekirdek. Transizyonel hücreler: renal pelvisten proksimal üretraya kadar her yerden; renal tübüler hücrelerden biraz büyük, armut veya oval görünümlü. Skuamöz hücreler: distal üretra/dış genital bölgeden; büyük, düzensiz şekilli, küçük santral çekirdekli — varlıkları genital sekresyon kontaminasyonunu gösterir.

Skuamöz Hücre KuralıSedimentte bol skuamöz hücre görüyorsanız, o örnekteki hiçbir bulguya güvenmeyin — örneği yeniden alın.

13. Silendir tipleri ve AİN verileri: Muriithi AK ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1857

Sediment

Silendirler: Matriks Tamm-Horsfall, Kimlik İçindekiler^13,16

Silendirler tübül lümeninde oluşur ve oluştukları tübülün şeklini ve boyutunu alır. Oluşumu kolaylaştıran faktörler: idrar stazı, düşük pH, yüksek idrar konsantrasyonu. Tüm silendirlerin matriksi Tamm-Horsfall mukoproteini (uromodulin)dir; silendiri tanımlayan, matrikse gömülü hücreler veya elemanlardır.

Eritrosit silendiri	Proliferatif glomerülonefriti düşündürür. Duyarlılığı sınırlıdır — yokluğu, yüksek klinik şüphede proliferatif GN'yi dışlamaz. Özgül de değildir: biyopsi ile kanıtlanmış AİN hastalarının yaklaşık %30'unda eritrosit silendiri saptanmıştır.
Lökosit silendiri	İnterstisyel — daha az klasik olarak glomerüler — inflamasyonu gösterir. Biyopsi serisinde AİN hastalarının yalnızca %3'ünde görülmüştür → yokluğu AİN düşüncesini azaltmamalıdır.
Renal tübüler epitel hücre silendiri	Tübüler epitel deskuamasyonunun olduğu her durumda: ATN, AİN, proliferatif GN.
Granüler silendir	Dejenere hücresel silendirler veya matrikste protein agregasyonu. Kaba, koyu pigmente ("çamurumsu kahverengi" / hem-granüler) silendirler ATN için karakteristiktir.
Hyalin silendir	Sudan çok az daha refraktil, saydam, boş görünümlü. Az hacimli konsantre idrarda ve diüretik tedavisinde görülür — nonspesifiktir.
Mumsu (waxy) silendir	Granüler silendirin dejenerasyonundaki son aşama; homojen, keskin girintili, koyu kenarlı. Nonspesifik.
Geniş (broad) silendir	Akımı az, dilate büyük tübüllerde oluşur → tipik olarak ileri KBH ile ilişkilidir.

13. Silendir tipleri ve AİN verileri: Muriithi AK ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1857 · 16. Sediment skoru: Chawla LS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615

Sediment

Kristaller: Tanısal Değeri Olanlar^18,19

Tipler

Kalsiyum oksalat — idrar pH'ından bağımsız. Monohidrat: çubuk veya "dambıl"; dihidrat: zarf görünümü
Kalsiyum fosfat — alkali idrarda; prizmalar rozet benzeri kümeler yapabilir
Magnezyum amonyum fosfat (strüvit) — yalnızca üreaz üreten organizma (Proteus, Klebsiella) varlığında; artmış amonyak üretimi + yüksek pH fosfat çözünürlüğünü azaltır
Ürik asit ve amorf üratlar — asidik idrarda
Sistin — karakteristik heksagonal şekil; tek başına sistinüri tanısı koydurur
İlaç kristalleri — asiklovir, sülfonamidler, atazanavir, metotreksat. Kristal varlığı nefrotoksisite anlamına gelmez

Tanısal kullanım

Strüvit kristali → üreaz üreten bakteri enfeksiyonu (başka açıklaması yoktur)
AKI + kalsiyum oksalat kristali → etilen glikol alımı düşünülmelidir
AKI + ürik asit kristalleri → tümör lizis sendromu
Kristalüri, tekrarlayan kalsiyum oksalat ve sistin taşı oluşumu için risk faktörüdür

Ön KoşulÖrnek soğutulmuşsa soğukta çöken kristaller ısıtmayla çözünmez → yalancı kristalüri. Kristal raporlarını her zaman toplama ve saklama koşullarıyla birlikte yorumlayın.

18. Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258. · 19. Fogazzi GB, Garigali G. The clinical art and science of urine microscopy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:625.

Sediment

Lipidüri ve Malta Haçı²³

Lipid damlacıkları başlıca kolesterol esterlerindan, daha az oranda serbest kolesterolden oluşur. Oval yağ cisimcikleri (dökülmüş tübüler hücre içinde) veya yağlı silendirler (silendir içinde) biçiminde görülür.
Polarize ışıkta karakteristik "Malta haçı" görünümü verirler. Rutin ışık mikroskobunda eritrositten ayrımı: değişken boyut (eritrositten çok daha büyük veya çok daha küçük olabilir), koyu kontur, polarize ışıkta Malta haçı.
Mekanizma: ilk basamak lipoproteine bağlı kolesterolün, özellikle HDL kolesterolün filtrasyonudur. Sağlıklı kişide minimaldir; nefrotik sendromda glomerüler makromolekül geçirgenliği arttığında belirgin artar. Filtre olan lipoproteinin bir kısmı proksimal tübül hücrelerince alınır → hücre döküldüğünde oval yağ cisimciği, lipid hücreden dışarı atıldığında serbest damlacık veya yağlı silendir.
Lipidüri neredeyse her zaman bir glomerüler hastalık göstergesidir.

Klasik İstisna: ADPKDBir seride 35 ADPKD hastasının 21'inde idrarda oval yağ cisimcikleri saptanmıştır — üstelik dipstick proteinürileri ortalama yalnızca 1+ düzeyindeydi. Oval yağ cisimcikleri kistlerden doğrudan aspire edilen sıvıda da görülmüş, kist duvarını döşeyen epitel hücrelerinde lipid damlacıkları gösterilmiştir.
Daha nadir olarak akut/kronik interstisyel nefrit ve hatta prerenal azotemide de lipidüri bildirilmiştir.

23. ADPKD'de lipidüri: Bard RH ve ark. (olgu serisi)

Sediment

Beş Klasik Patern^16,18

1 · Dismorfik eritrosit + eritrosit silendiri + proteinüri

Proliferatif glomerüler hastalık. Hızla bozulan böbrek fonksiyonuyla birlikteyse nefrolojik acildir.

2 · Ağır proteinüri, hematüri yok veya minimal

Oval yağ cisimcikleri ve lipid yüklü silendirlerle → nonproliferatif glomerüler hastalıklar: membranöz nefropati, FSGS, minimal değişiklik hastalığı, amiloidoz, ağır diyabetik böbrek hastalığı.

3 · Granüler / epitel hücre silendirleri + renal tübüler hücreler

AKI hastasında ATN için güçlü kanıt. Ancak bu bulgular yoksa da ATN tanısı hâlâ mümkündür.

4 · İzole piyüri

Genellikle bakteriyel ÜSE. Kültür negatifse: kısmen/yeni tedavi edilmiş ÜSE, non-bakteriyel enfeksiyon (TB dahil), prostatit, interstisyel nefrit, nefrolitiazis.

5 · Normal veya normale yakın idrar + bozuk böbrek fonksiyonu

Az hücre, az/hiç protein, hyalin dışında silendir yok. Tanısal olarak çok değerlidir — ayırıcı tanısı bir sonraki slaytta.

16. Sediment skoru: Chawla LS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 · 18. Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258.

Sediment

Patern 5'in Ayırıcı Tanısı: "Normal İdrar, Bozuk Böbrek"¹⁸

Az hücre, az veya hiç protein, hyalin dışında silendir yok — ama eGFR düşük. Bu tanısal olarak çok değerli bir bulgudur ve ayırıcı tanıyı belirgin şekilde daraltır.

Hemodinamik / prerenal

Prerenal AKI — volüm kaybı veya efektif dolaşan hacimde azalma (kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı)
Hiperkalsemi — renal vazokonstriksiyon ve nefrojenik diyabetes insipidus

Tübüler / intratübüler tıkanma

Multipl miyelomda cast nefropatisi
Tümör lizis sendromu
Akut fosfat nefropatisi

Vasküler

Glomerüler iskemi yapan ama infarkt yapmayan hastalıklar: hipertansif acil, skleroderma renal kriz, trombotik mikroanjiyopatiler
Ekstraglomerüler damarları tutan hastalıklar: kolesterol ateroembolisi, poliarteritis nodoza

Postrenal

Üriner sistem obstrüksiyonu — bu nedenle normal sedimentli AKI'de görüntüleme zorunludur

Klinik KuralNormal sedimentli AKI'de üç şeyi mutlaka yapın: volüm durumunu değerlendirin, kalsiyum ve paraproteini isteyin, üriner sistem görüntülemesi yapın. "Sediment temiz" demek "böbrek iyi" demek değildir.

18. Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258.

Sediment

Sediment Skorlaması: Sayı Prognoz Demektir^16,17

AKI'de granüler ve/veya epitel hücre silendirlerinin varlığı yalnızca tanısal değil, aynı zamanda prognostiktir. Klinik ölçütlerle ATN tanısı konan hastalarda, düşük büyütme alanlarındaki silendir yükünün yarı kantitatif değerlendirmesi ölüm veya renal replasman tedavisi ihtiyacı riskiyle ilişkili bulunmuştur.
Yüksek riskli sediment tanımı — aşağıdakilerden herhangi biri:
- ≥6 granüler silendir/KBA (tübüler epitel hücresi olmaksızın), veya
- ≥6 tübüler epitel hücresi/BBA (granüler silendir olmaksızın), veya
- Aynı örnekte herhangi bir sayıda granüler silendir ve tübüler epitel hücresinin birlikte bulunması
Sonuç: Böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, diyaliz başlanması veya ölüm — yüksek riskli sedimentte %54–67; granüler silendir ve tübüler epitel hücresi hiç bulunmayanlarda %9.

Pratik SonuçDüzelmeyen AKI'de sedimenti seri olarak tekrarlayın; hem yeni tanısal ipuçları verir hem de risk sınıflamasını günceller. Bu, hiçbir biyobelirteç panelinin bugün için geçemediği ucuz bir prognostik araçtır.

16. Sediment skoru: Chawla LS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 · 17. Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402.

Proteinürinin Değerlendirilmesi

Dört tip, dört ölçüm yöntemi, tek algoritma

Proteinüri

Normal ve Anormal Protein Atılımı¹⁰

Kategori	Günlük atılım	UACR / UPCR karşılığı
Normal total protein	<150 mg/gün	UPCR <0,2 mg/mg (<200 mg/g)
Normal albümin (A1)	<20–30 mg/gün	UACR <30 mg/g
Orta derecede artmış (A2) eski adı: mikroalbüminüri	30–300 mg/gün	UACR 30–300 mg/g
Ağır derecede artmış (A3) eski adı: makroalbüminüri	>300 mg/gün	UACR >300 mg/g
Nefrotik düzey proteinüri	>3,5 g/gün	UPCR >3,5 mg/mg

Terminolojide Dikkat"Mikroalbüminüri" terimi terk edilmiştir — albüminin küçük bir formu olduğu izlenimini verdiği için. Doğru terminoloji "orta derecede artmış albüminüri"dir ve KDIGO sınıflamasında A1–A2–A3 olarak kodlanır. KBH evrelemesi G (GFR) + A (albüminüri) şeklinde iki eksenlidir; albüminüri eksenini yazmadan evre bildirmek eksik bildirimdir.

10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024.

Proteinüri

Dört Tip Proteinüri^10,21

Tip	Mekanizma	Özellikler ve klinik karşılık
1 · Glomerüler	Glomerüler kapiller duvarın makromoleküllere geçirgenliği artmıştır	Baskın protein albümin → dipstick pozitif. Eser düzeyden nefrotik düzeye kadar değişir. En sık ve klinik olarak en önemli tip.
2 · Tübüler	Normalde filtre edilip proksimal tübülde geri emilen düşük molekül ağırlıklı proteinler geri emilemez (β₂-mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, α₁-mikroglobulin, lizozim)	Genellikle <1–2 g/gün. Albümin baskın değildir → dipstick negatif veya eser. Tübülointerstisyel hastalıklarda görülür.
3 · Taşma (overflow)	Filtre edilebilen bir proteinin aşırı üretimi tübüler geri emilim kapasitesini aşar	Klasik örnek immünglobulin hafif zincirleri (multipl miyelom); ayrıca miyoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (intravasküler hemoliz). Dipstick negatif, SSA pozitif.
4 · Postrenal	Kaynak böbrek değil, alt üriner sistemdir; inflamasyon (ÜSE, taş, tümör) idrara protein salar	Genellikle lökosit ve/veya eritrositlerle birliktedir; miktarı küçüktür.

Ayırım İçin Pratik KuralDipstick pozitif ve UACR/UPCR oranı yüksek → glomerüler.
Dipstick negatif/eser ama total protein yüksek → tübüler veya taşma tipi düşünün; SSA testi ve idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon ile ayırın. Kısacası: albümin/total protein oranı düşükse tanı glomerüler değildir.

10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024. · 21. Methven S, MacGregor MS, Traynor JP, ve ark. Comparison of urinary albumin and urinary total protein as predictors of patient outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2011;57:21.

Proteinüri

Geçici, Ortostatik ve İzole Proteinüri^10,12

Geçici (transient) proteinüri sıktır: 18 yaş altında %8–12, üniversite çağındaki gençlerde yaklaşık %4. Tetikleyiciler: ateş, ağır egzersiz, konjestif kalp yetmezliği, akut hastalık, nöbet, stres. Genellikle <1 g/gün'dür ve tetikleyici geçince kaybolur.
Ortostatik (postüral) proteinüri: ayakta iken protein atılımı artar, yatar pozisyonda normale döner. Tipik olarak <1 g/gün. Genç, ince yapılı erişkinlerde görülür; prognozu iyidir. Tanı: bölünmüş (split) 24 saatlik idrar — gündüz ayakta ve gece yatarken ayrı toplanır; gece örneğinde protein normaldir.
İzole proteinüri: idrar sedimenti normal, GFR normal, hipertansiyon ve ödem yok, sistemik hastalık kanıtı yok. Persistan izole proteinüri ise altta yatan glomerüler hastalığı temsil edebilir.

Yaş Eşiği: 30<30 yaş → önce ortostatik proteinüriyi dışlayın (split idrar). Dışlandıysa ve proteinüri persistansa nefroloji değerlendirmesi.
≥30 yaş → ortostatik proteinüri bu yaşta beklenmez; persistan izole proteinüri doğrudan nefroloji değerlendirmesi gerektirir.

10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024. · 12. Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729.

Proteinüri

Ölçüm I: Dipstick Dereceleri ve SSA^20,21

Dipstick dereceleri (yaklaşık)

Eser (trace)	15–30 mg/dL
1+	30–100 mg/dL
2+	100–300 mg/dL
3+	300–1000 mg/dL
4+	>1000 mg/dL

Yalancı Pozitif / NegatifYalancı pozitif: çok alkali idrar (pH >7,5), çok konsantre idrar, gross hematüri, klorheksidin/benzalkonyum gibi antiseptik kontaminasyonu, radyokontrast maruziyeti, piyüri/bakteriüri.
Yalancı negatif: çok dilüe idrar, albümin dışı proteinler (hafif zincir!).

Sülfosalisilik asit (SSA)

Tüm idrar proteinlerini saptar — albümin dışı proteinler dahil.

Yöntem: 1 kısım idrar süpernatanı + 3 kısım %3 SSA → bulanıklık derecelendirilir.

0	Bulanıklık yok
Eser	Hafif bulanıklık (~1–10 mg/dL)
1+	Bulanık, baskı harfleri okunabilir (~15–30)
2+	Belirgin bulanık, siyah çizgiler ayırt edilir (~40–100)
3+	Yoğun bulanık, siyah çizgiler ayırt edilemez (~150–350)
4+	Flokülasyon/çökelme (>500)

SSA (+) / dipstick (−) → hafif zincir: idrar immünfiksasyonu ve serum serbest hafif zincir oranı isteyin.

Proteinüri

Ölçüm II: 24 Saatlik İdrar — Yeterlilik Kontrolü Şart^10,21

Altın standart: 24 saatlik idrarda total protein (ve albümin) atılımı. Ancak değeri tamamen toplamanın eksiksizliğine bağlıdır.
Toplama nasıl doğrulanır? Aynı örnekteki total kreatinin atılımı ölçülür ve beklenen değerle karşılaştırılır (50 yaş altı):
- Erkek: 20–25 mg/kg/gün
- Kadın: 15–20 mg/kg/gün
Kreatinin atılımı yaşla azalır; kas kütlesi düşükse beklenen değer de düşer.
Beklenenin altındaysa → toplama eksiktir, protein miktarı olduğundan düşük çıkar. Beklenenin üstündeyse → fazla toplama (24 saatten uzun süre).
Doğru toplama tekniği: sabah ilk idrar atılır ve saat not edilir; sonraki 24 saatteki tüm idrarlar toplanır; ertesi sabah aynı saatteki idrar kaba dahil edilir.

Klinik Kullanım Alanı24 saatlik toplama, spot oranın güvenilmez olduğu durumlarda hâlâ gereklidir: kas kütlesi uçları, hızla değişen böbrek fonksiyonu, gebelik, tedavi kararı proteinüri miktarına doğrudan bağlıysa (ör. glomerülonefritte immünosupresyon kararı), ve klinik çalışma protokolleri.

Proteinüri

Ölçüm III: Spot UPCR ve UACR — İki Büyük Varsayım¹⁰

Mantık: idrar kreatinin konsantrasyonu, idrarın seyreltiklik derecesi için bir iç düzeltme sağlar. Protein (veya albümin) konsantrasyonu kreatinin konsantrasyonuna bölünürse günlük atılım tahmin edilir.
Normal değerler: UPCR <0,2 mg/mg (<200 mg/g); UACR <30 mg/g. Tercihen sabah ilk idrar örneğinde çalışılır.
Sınırlama 1 — Kreatinin atılımı varsayımı. Oran, günlük kreatinin atılımının yaklaşık 1000 mg/gün olduğunu varsayar. Kaslı bir erkekte gerçek atılım 2000 mg/gün olabilir → oran gerçek proteinüriyi yaklaşık yarı yarıya düşük gösterir. Kaşektik hastada, yaşlıda, amputede ise olduğundan yüksek gösterir.
Sınırlama 2 — Kararlı durum varsayımı. Oran, kreatinin atılımının stabil olduğunu varsayar. Akut böbrek hasarında hem protein hem kreatinin atılımı hızla değişir → oran güvenilmezdir.

Neden UACR Tercih Edilir?UACR, UPCR'ye göre daha standardize, daha duyarlı (düşük düzeyleri saptar) ve daha iyi prognostiktir; KBH evrelemesi UACR üzerine kuruludur. UPCR ise hafif zincir veya tübüler proteinüri şüphesinde ve ağır proteinüri izleminde tercih edilir. Şüpheli olguda ikisini birlikte isteyin — albümin/total protein oranı düşükse tanı glomerüler değildir.

10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024.

Proteinüri

Pozitif Dipstick Sonrası Algoritma^10,21

Adım 1 — Doğrula. Yalancı pozitif nedenlerini ele (alkali/konsantre idrar, hematüri, antiseptik kontaminasyonu, kontrast, piyüri). Testi 1–2 hafta arayla, en az 2 kez daha tekrarla. Geçici proteinüri düşünülüyorsa tetikleyici geçtikten sonra tekrarla.
Adım 2 — Kantifiye et. Sabah ilk idrarda UACR + UPCR. Gerekirse 24 saatlik idrar.
Adım 3 — Eşlik eden bulguları ara. İdrar sedimenti (dismorfik eritrosit, silendir), eGFR, kan basıncı, ödem, serolojiler, sistemik hastalık kanıtı.
Adım 4 — Yaşa göre dallan.
- <30 yaş, izole proteinüri: önce ortostatik proteinüriyi dışla (split 24 saatlik idrar). Ortostatik ise → izlem, tedavi gerekmez.
- ≥30 yaş veya ortostatik değil: persistan izole proteinüri → nefroloji değerlendirmesi.

Doğrudan Nefroloji / Biyopsi Düşündüren BulgularNefrotik düzey proteinüri (>3,5 g/gün) · aktif sediment (dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri) · eGFR düşük veya düşmekte · sistemik hastalık kanıtı (SLE, vaskülit, paraproteinemi) · ödem, hipoalbüminemi · hızlı progresyon.

Prognoz ve TaramaProteinüri, hem KBH progresyonunun hem de kardiyovasküler olayların ve tüm nedenlere bağlı ölümün güçlü ve bağımsız bir öngördürücüsüdür. Genel popülasyonun proteinüri açısından taranması maliyet-etkin bulunmamıştır; buna karşılık diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve KBH aile öyküsü olanlarda hedefe yönelik tarama önerilir.

Klinik Olgular

Üç senaryo, üç farklı tuzak

Olgu 1

"Böbrek Yetmezliğim mi Var?"

Öykü

28 yaşında erkek, profesyonel vücut geliştirici. Rutin kontrolde kreatinin 1,58 mg/dL, eGFR (2021 CKD-EPI kr) 56 mL/dk/1,73 m² saptanmış. Şikâyeti yok. Kan basıncı 118/74 mmHg. Boy 182 cm, ağırlık 104 kg, vücut yağ oranı %8. Günde yaklaşık 2,5 g/kg protein tüketiyor ve kreatin monohidrat takviyesi alıyor. İdrar analizi tamamen normal, UACR 8 mg/g. Böbrek ultrasonografisi normal.

Soru: Bu hastaya KBH evre 3a tanısı koyup ilaç dozlarını düzeltmeli misiniz? Bir sonraki adım nedir?

Olgu 1 · Cevaplar

"Böbrek Yetmezliğim mi Var?" — Cevaplar

Cevap 1Hayır. Bu hastada kreatininin GFR dışı belirleyicilerinin üçü birden yüksektir: çok yüksek kas kütlesi, yüksek proteinli diyet ve kreatin takviyesi. Üçü de kreatinin üretimini artırır; hiçbiri GFR'yi düşürmez. Ayrıca eGFR 45–60 aralığında ve başka hiçbir KBH kanıtı yok (albüminüri yok, sediment normal, görüntüleme normal) — bu, doğrulama endikasyonlarının tam tanımıdır.
Doğru adım: sistatin C ölçüp 2021 CKD-EPI kreatinin–sistatin C denklemiyle eGFR'yi doğrulamak. İki tahmin ayrışırsa 24 saatlik idrarda kreatinin klirensi veya eksojen belirteçle GFR ölçümü.
Not: Kreatin takviyesi kesildikten sonra kreatininin normale dönmesi için birkaç hafta beklemek de yardımcıdır. Bu hastaya KBH tanısı koymak gereksiz ilaç kısıtlaması, sigorta sorunu ve anksiyeteye yol açar.

Olgu 2

Yoğun Bakımda Oligürik AKI^16,17

Öykü

67 yaşında kadın, ürosepsis nedeniyle yoğun bakımda. 48 saatte kreatinin 0,9 → 3,4 mg/dL, idrar çıkışı 0,25 mL/kg/saat. Vazopressör ihtiyacı var, sıvı resüsitasyonu tamamlanmış, santral venöz basınç ve ekokardiyografi hipovolemiyi desteklemiyor. Böbrek ultrasonografisinde hidronefroz yok.
İdrar analizi: dipstick protein eser, hem 1+, lökosit esteraz 2+. Sediment (kendi yaptığınız): KBA'da 9 kaba, koyu pigmente granüler silendir; BBA'da 4 renal tübüler epitel hücresi; dismorfik eritrosit veya eritrosit silendiri yok.

Soru: Tanınız nedir ve bu sediment size prognoz hakkında ne söyler?

16. Sediment skoru: Chawla LS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 · 17. Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402.

Olgu 2 · Cevaplar

Yoğun Bakımda Oligürik AKI — Cevaplar

Cevap 1Tanı: sepsis ilişkili akut tübüler nekroz. "Çamurumsu kahverengi" (kaba, koyu pigmente) granüler silendirler ile renal tübüler epitel hücrelerinin birlikteliği, AKI'li hastada ATN için güçlü kanıttır ve prerenal hastalığı pratik olarak dışlar (prerenal AKI'de sediment normal veya yalnızca hyalin silendirlidir).
Prognoz: Bu hastada ≥6 granüler silendir/KBA vardır ve aynı örnekte hem granüler silendir hem tübüler epitel hücresi bulunmaktadır — yani yüksek riskli sediment. Böbrek fonksiyonunun daha da kötüleşmesi, diyaliz başlanması veya ölüm riski %54–67; oysa hiç granüler silendir ve tübüler epitel hücresi olmayanlarda bu risk %9'dur.
Klinik karşılık: Nefrotoksinleri kesin, hemodinamiyi optimize edin, RRT için erken planlama yapın ve sedimenti seri olarak tekrarlayın.

Olgu 3

Dipstick Negatif, Ama Protein Var^20,21

Öykü

71 yaşında erkek, 3 aydır halsizlik ve sırt ağrısı. Kreatinin 2,7 mg/dL (6 ay önce 1,0). Hemoglobin 9,2 g/dL, kalsiyum 11,4 mg/dL, albümin 3,4 g/dL, total protein 9,6 g/dL.
İdrar dipstick: protein negatif, hem negatif, glukoz negatif. Sediment: nadir hyalin silendir dışında normal — hücre yok, dismorfik eritrosit yok.
24 saatlik idrar: total protein 3,1 g/gün. UACR: 42 mg/g.

Soru: Bu tabloyu nasıl açıklarsınız ve hangi testleri istersiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

Dipstick Negatif, Ama Protein Var — Cevaplar

Cevap 1Taşma (overflow) tipi proteinüri — immünglobulin hafif zincirleri. Üç bulgu bu tanıyı işaret ediyor:
1. Dipstick yalnızca albümine duyarlıdır, hafif zincirlere duyarsızdır → negatif.
2. 24 saatlik total protein 3,1 g iken UACR yalnızca 42 mg/g — yani albümin, total proteinin çok küçük bir kısmını oluşturuyor. Albümin/total protein oranının düşük olması glomerüler tanıyı dışlar.
3. Sediment normal ama böbrek fonksiyonu bozuk → beşinci klasik patern: "normal idrar + bozuk böbrek fonksiyonu"nun ayırıcı tanısında miyelomda cast nefropatisi ve hiperkalsemi yer alır — burada her ikisi de mevcut.
İstenecekler: SSA testi (pozitif olmalı), serum ve idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon, serum serbest hafif zincir oranı, iskelet taraması/tüm vücut düşük doz BT, kemik iliği biyopsisi. Hiperkalsemiyi tedavi edin ve nefrotoksinleri kesin.

Cevap 9Aynı örnekteki total kreatinin atılımını ölçüp beklenen değerle karşılaştırın (50 yaş altı):
Erkek 20–25 mg/kg/gün · Kadın 15–20 mg/kg/gün (kreatinin atılımı yaşla ve kas kütlesi azaldıkça düşer).
Beklenenin altında → toplama eksiktir, protein miktarı olduğundan düşük çıkar. Beklenenin üstünde → 24 saatten uzun süre toplanmıştır.
Bu kontrolü yapmadan 24 saatlik idrar sonucu yorumlanmamalıdır.

Cevap 10Varsayım 1 — günlük kreatinin atılımı ≈ 1000 mg. Kaslı bir erkekte gerçek atılım 2000 mg/gün olabilir → oran gerçek proteinüriyi yaklaşık yarı yarıya düşük gösterir. Kaşektik hastada, çok yaşlıda, amputede ise olduğundan yüksek gösterir.
Varsayım 2 — kararlı durum. Kreatinin atılımının stabil olduğu varsayılır; akut böbrek hasarında hem protein hem kreatinin atılımı hızla değiştiği için oran güvenilmezdir.
Bu iki durumda 24 saatlik toplama (yeterlilik kontrolüyle) tercih edilmelidir.

Kapanış

On Cümlede Ders

Standart yöntem 2021 CKD-EPI kreatinin denklemidir; ırk terimi içermez. MDRD, Cockcroft-Gault ve tek başına kreatinin artık kullanılmamalıdır.
eGFR bir nokta değil, bir aralıktır: eGFR 60'ta ölçülmüş GFR'lerin %95'i 36–87 arasındadır.
Kreatinin temelli eGFR'nin dört sınırlama grubu vardır: üretim (kas kütlesi, diyet, kreatin), sekresyon (ilaçlar, nefrotik sendrom), ekstrarenal atılım, ölçüm (asetoasetat girişimi). Ayrıca kararlı durum şartı vardır.
Sistatin C doğrulama testidir; en doğru tahmin kreatinin + sistatin C birlikte kullanıldığında elde edilir. Ancak sistatin C de inflamasyon, tiroid ve steroidden etkilenir.
İlaç dozlamasında büyük/küçük hastada eGFR × VYA ÷ 1,73 düzeltmesi zorunludur.
İdrar analizi üç bileşenlidir ve sedimenti eğitimli klinisyen incelemelidir — otomatize cihaz yeterli değildir.
Dipstick hem pedi eritrosit kanıtı değildir; protein pedi hafif zincire duyarsızdır → şüphede SSA yapın.
Beş klasik paterni tanıyın; en çok gözden kaçan, "normal idrar + bozuk böbrek fonksiyonu" paternidir.
AKI'de granüler silendir ve tübüler epitel hücresi sayısı prognostiktir: yüksek riskli sedimentte kötüleşme/diyaliz/ölüm %54–67, düşük riskli sedimentte %9.
Proteinürinin dört tipini ayırın; spot oranların iki varsayımını unutmayın; <30 yaşta önce ortostatik proteinüriyi dışlayın.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Böbrek İşlevinin Değerlendirilmesi (2024–2026)

GÜNCELLEME · Kreatinin ile Sistatin C Arasındaki Uyumsuzluk Başlı Başına Bir Risk GöstergesiCKD Prognosis Consortium bireysel katılımcı meta-analizi: 821.327 ayaktan ve 39.639 yatan hasta. eGFR_{sistatin C}, eGFR_kreatinin'den ≥%30 düşük çıkma sıklığı ayaktan hastada %11, yatan hastada %35. Bu uyumsuzluk grubunda tüm nedenli ölüm HR 1,69 (1,57–1,82), böbrek yetmezliği/RRT HR 1,29 (1,13–1,47).²⁴
Pratik çıkarım: sistatin C yalnızca "kreatinin şüpheliyse doğrulama testi" değil; iki denklem arasındaki fark, kas kütlesi kaybı, inflamasyon ve kırılganlığı yansıtan bağımsız bir prognostik sinyaldir. Sarkopenik, kaşektik, amputeli, yatağa bağımlı hastada ve hastane yatışında kreatinin tek başına böbrek işlevini olduğundan iyi gösterir.

GÜNCELLEME · Kılavuz ZeminiDeğerlendirme algoritması (eGFR_kr-sis kullanımı, albüminüri ölçüm standardı, ırk katsayısının terk edilmesi, KBH evrelemesinde nedene göre sınıflama) için güncel referans KDIGO 2024 KBH kılavuzudur.²⁵ Türkiye'de sistatin C geri ödeme ve laboratuvar erişimi sınırlıdır; endikasyonu — kreatinin ile klinik tablonun çeliştiği hasta — net kurgulanmalıdır.

24. Estrella MM, ve ark. Discordance in creatinine- and cystatin C-based eGFR and clinical outcomes: a meta-analysis. JAMA 2025;334:1915–1926. · 25. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (1/2)

Inker LA, Eneanya ND, Coresh J, ve ark. New Creatinine- and Cystatin C-Based Equations to Estimate GFR without Race. N Engl J Med 2021;385:1737.
Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, ve ark. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20.
Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, ve ark. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604.
Delgado C, Baweja M, Crews DC, ve ark. A Unifying Approach for GFR Estimation: Recommendations of the NKF-ASN Task Force on Reassessing the Inclusion of Race in Diagnosing Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021;32:2994.
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, ve ark. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine (MDRD). Ann Intern Med 1999;130:461.
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31.
Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ, ve ark. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease — a clinical update from KDIGO. Kidney Int 2011;80:1122.
Soveri I, Berg UB, Björk J, ve ark. Measuring GFR: a systematic review. Am J Kidney Dis 2014;64:411.
Eriksen BO, Mathisen UD, Melsom T, ve ark. The role of cystatin C in improving GFR estimation in the general population. Am J Kidney Dis 2012;59:32.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2024.
Köhler H, Wandel E, Brunck B. Acanthocyturia — a characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int 1991;40:115.
Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (2/2)

Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, ve ark. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014;64:558.
Muriithi AK, Nasr SH, Leung N. Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1857.
Chawla LS, Dommu A, Berger A, ve ark. Urinary sediment cast scoring index for acute kidney injury: a pilot study. Nephron Clin Pract 2008;110:c145.
Perazella MA, Coca SG, Kanbay M, ve ark. Diagnostic value of urine microscopy for differential diagnosis of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615.
Perazella MA, Coca SG, Hall IE, ve ark. Urine microscopy is associated with severity and worsening of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402.
Cavanaugh C, Perazella MA. Urine Sediment Examination in the Diagnosis and Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis 2019;73:258.
Fogazzi GB, Garigali G. The clinical art and science of urine microscopy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:625.
Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153.
Methven S, MacGregor MS, Traynor JP, ve ark. Comparison of urinary albumin and urinary total protein as predictors of patient outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2011;57:21.
Ölçülen GFR ile tahmini GFR arasındaki bireysel farkları inceleyen dört ABD kohortunun havuzlanmış analizi.
ADPKD'de lipidüri: Bard RH ve ark. (olgu serisi)
Estrella MM, ve ark. Discordance in creatinine- and cystatin C-based eGFR and clinical outcomes: a meta-analysis. JAMA 2025;334:1915–1926.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

NotBu sunumdaki tedavi ve tanı omurgası, uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri ile KDIGO kılavuzlarına dayanmaktadır; birincil literatür yukarıda listelenmiştir. Nihai klinik karar her zaman hekim değerlendirmesine aittir.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Hematüri

Çubuktan akantosite, risk sınıflamasından biyopsi kararına: glomerüler ve ürolojik kanamayı ayırmak, izole hematüriyi doğru izlemek, makroskopik hematüriye bağlı böbrek hasarını tanımak

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

İdrar çubuğunun kimyasal temelini ve yalancı pozitif-negatif nedenlerini bilmek
Glomerüler ve ürolojik kanamayı sediment bulgularıyla ayırt etmek; akantositürinin gerçek performansını bilmek
Mikroskopik hematüride malignite riskini sınıflamak ve görüntüleme kararını buna göre vermek
İzole asemptomatik mikroskopik hematürinin uzun dönem böbrek riskini sayısal olarak savunmak
İnce bazal membran nefropatisi, IgA nefropatisi ve Alport spektrumu arasındaki ayrımı kurmak
Makroskopik glomerüler hematüriye bağlı akut böbrek hasarını tanımak ve yönetmek
Biyopsi kararını gerekçelendirmek; kime, ne zaman, niçin
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Tanımlar ve eşikler · idrar çubuğunun kimyası ve tuzakları · glomerüler-ürolojik ayrımın klasik ölçütleri · sediment haritası · kırmızı idrarın ayırıcı tanısı

Temel Bilgiler · 1

Tanımlar ve İdrar Çubuğunun Kimyası

TanımlarMikroskopik hematüri: santrifüj edilmiş idrar sedimentinde büyük büyütme alanında ≥ 3 eritrosit — güncel ürolojik kılavuz tek bir uygun örnekte bu eşiği kullanır.¹
Makroskopik hematüri: idrarın gözle görülür biçimde kırmızı-kahverengi olması; 1 mL kan bir litre idrarı renklendirmeye yeter.
İzole hematüri: proteinüri, böbrek fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon ve sistemik bulgu yok.
Persistan: en az iki ayrı örnekte doğrulanmış.

Geçici (Geçici Sanılan) NedenlerAteş, ağır egzersiz, travma, cinsel ilişki, menstrüasyon, üriner enfeksiyon, yakın zamanda üriner girişim.
Bu nedenler varsayılmaz, giderilir ve idrar tekrarlanır. Kılavuz, jinekolojik veya malign olmayan ürolojik bir neden saptandığında, neden düzeltildikten sonra tam idrar tetkikinin tekrarlanmasını önerir.¹ Sebat eden hematüri artık "geçici" değildir.

1. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786.

Temel Bilgiler · 2

Glomerüler mi, Ürolojik mi? Klasik Ölçütler

Bulgu	Glomerüler kanama	Ürolojik kanama
Eritrosit şekli	Dismorfik; özellikle akantositler (halka biçimli, kabarcıklı çıkıntılı)	İzomorfik, düzgün eritrositler
Silendir	Eritrosit silendiri — varlığı neredeyse tanısaldır	Yok
Pıhtı	Yok (ürokinaz etkisi)	Olabilir
İdrar rengi	Kola/çay rengi, kahverengi	Parlak kırmızı, pembe
Zamanlama	İşeme boyunca aynı yoğunlukta	Başlangıçta (üretral) veya sonda (mesane boynu, prostat) yoğunlaşabilir
Proteinüri	Eşlik edebilir (özellikle > 500 mg/gün anlamlı)	Yok veya eser (kanamayla orantılı)
Ağrı	Genellikle ağrısız	Kolik, dizüri, yan ağrısı olabilir
Tipik nedenler	IgA nefropatisi, ince bazal membran, Alport, postenfeksiyöz GN, vaskülit, lupus	Taş, enfeksiyon, ürotelyal karsinom, prostat hastalıkları, travma, kateter, BPH

Akantositüri: SayılarlaFaz kontrast mikroskopiyle 351 hematürili hasta ve 33 sağlıklı kontrolün incelendiği klasik çalışmada, ekinositler, anülositler, hayalet hücreler gibi dismorfik şekillerin çoğu hem glomerüler hem de nonglomerüler hastalıkta görüldü ve ayırt edici bulunmadı. Buna karşılık veziküler çıkıntılı halka şeklindeki akantositler glomerüler hastalıkla yakından ilişkiliydi: biyopsiyle kanıtlanmış glomerülonefritte atılan eritrositlerin %12,4'ü akantositti; nonglomerüler hastalıkta veya sağlıklılarda %2'nin altında ya da hiç görülmedi. ≥ %5 akantositüri eşiğinde duyarlılık %52, özgüllük %98 bulundu.²
Pratik okuma: akantosit varsa glomerüler kaynak neredeyse kesindir; yoksa glomerüler kaynak dışlanmaz. Çok düşük eritrosit sayılarında bile değerlidir.

2. Köhler H, Wandel E, Brunck B. Acanthocyturia — a characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int 1991;40:115–120.

Temel Bilgiler · 3

Kırmızı İdrar Her Zaman Kan Değildir¹

Çubukta kan	Anlamı
Pozitif + mikroskopide eritrosit	Gerçek hematüri
Pozitif + eritrosit yok	Hemoglobinüri (intravasküler hemoliz; plazma pembe, haptoglobin düşük) veya miyoglobinüri (rabdomiyoliz; plazma berrak, CK çok yüksek)
Negatif + kırmızı idrar	Kan değil: pancar, böğürtlen, gıda boyası, rifampisin, fenazopiridin, senna, metronidazol, nitrofurantoin, porfiri (bekleyince koyulaşır), ürat kristalleri (bebek bezinde pembe leke)

Sediment Haritası — Hangi Ek Bulgu Ne Söyler?• Eritrosit silendiri → glomerülonefrit
• Lökosit silendiri + steril piyüri → interstisyel nefrit, piyelonefrit, tüberküloz
• Granüler ve tübüler epitel silendirleri → tübüler hasar
• Kristaller → taş hastalığı, ilaç kristalleri
• Belirgin proteinüri → glomerüler hastalık lehine güçlü kanıt

Antikoagülan Kullanan Hastada"Antikoagülan kullanıyor, ondandır" demek yanlıştır. Terapötik düzeydeki antikoagülasyon tek başına hematüri nedeni sayılmaz; bu hastalarda da altta yatan ürolojik veya glomerüler bir neden aranır. Ayrıca antikoagülasyon, glomerüler makroskopik hematüriyi ve ona bağlı böbrek hasarını ağırlaştırabilir — bunu dersin ilerleyen bölümünde ele alacağız.

1. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786.

Değerlendirme: Kim Nereye Bakar?

İlk adımlar · risk sınıflaması ve görüntüleme kararı · nefroloji ve üroloji iş bölümü · biyopsi endikasyonları

Değerlendirme

Mikroskopik Hematüride Karar Akışı^1,3

İki Yol Birbirinin Alternatifi DeğildirGlomerüler bulgular saptanması ürolojik değerlendirmeyi her zaman gereksiz kılmaz: 55 yaş üstü, sigara içen veya mesleki maruziyeti olan hastada ürotelyal kanser riski, glomerüler bir bulgunun varlığından bağımsız olarak sürer. Tersine, ürolojik değerlendirme normal çıktı diye nefrolojik izlem sonlandırılmaz.

1. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786. · 3. Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729–736.

Değerlendirme

Malignite Riskinin Sınıflanması

Risk Sınıflamasının MantığıMikroskopik hematürili hastalar, genitoüriner malignite riski açısından geniş bir yelpazeye yayılır; bu nedenle güncel ürolojik kılavuz herkese aynı tetkiki önermek yerine kişiselleştirilmiş, riske dayalı bir strateji benimsemiştir.¹
Risk sınıflamasında kullanılan değişkenler: yaş, cinsiyet, sigara öyküsü ve diğer ürotelyal kanser risk etkenleri, hematürinin derecesi ve sebat etmesi, daha önce makroskopik hematüri olup olmaması.

Ürotelyal Kanser Risk Etkenleriİleri yaş · erkek cinsiyet · sigara (paket-yıl ile orantılı) · mesleki maruziyet (aromatik aminler, boya, kauçuk, petrokimya, tekstil) · siklofosfamid ve pelvik radyoterapi öyküsü · kronik üriner enfeksiyon ve kalıcı kateter (skuamöz hücreli karsinom) · aristolokik asit ve analjezik nefropatisi öyküsü · sık taş hastalığı.

Görüntülemenin klasik seçenekleri

Ultrason: radyasyonsuz, ucuz, böbrek kitlelerini ve hidronefrozu gösterir; küçük ürotelyal lezyonları ve toplayıcı sistem tümörlerini kaçırır.
BT ürografi: üst üriner sistem değerlendirmesinde en duyarlı yöntem; bedeli radyasyon ve kontrast maruziyetidir.
MR ürografi: kontrast veya radyasyon kısıtı olan hastada alternatif.
Sistoskopi: mesane değerlendirmesinin altın standardı; görüntüleme onun yerine geçmez.
İdrar sitolojisi: düşük dereceli tümörlerde duyarlılığı düşüktür; rutin tarama amacıyla önerilmez, seçilmiş durumlarda kullanılır.

Nefroloji PerspektifiGenç, sigara içmeyen, dismorfik eritrositleri ve proteinürisi olan bir hastada BT ürografi ısrarı gereksiz radyasyon demektir. Buna karşılık yaşlı ve sigara içen hastada "glomerüler görünüyor" deyip sistoskopiyi atlamak ciddi bir hatadır. Karar, tek bir bulguya değil risk profiline göre verilir.

1. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786.

Değerlendirme

Biyopsi Kararı: Kime, Ne Zaman, Niçin?^1,4

Biyopsi düşündüren bulgular

• Hematüri + belirgin proteinüri (UPCR > 0,5 g/g veya UACR > 300 mg/g) — en güçlü tek endikasyon
• Böbrek fonksiyonunda bozulma veya ilerleyici eGFR kaybı
• Eritrosit silendiri ve aktif sediment
• Hipertansiyon eşliği (özellikle genç hastada)
• Sistemik hastalık bulgusu veya pozitif seroloji
• Tanının tedaviyi değiştireceği durumlar (immünsüpresyon kararı)
• Aile öyküsü aydınlatılamayan, ilerleyici seyir

Biyopsi Gerekmeyen Tipik Durumİzole, asemptomatik, persistan mikroskopik hematüri: proteinüri yok, kreatinin normal, kan basıncı normal, seroloji normal.
Bu hastada biyopsinin tedaviyi değiştirme olasılığı düşüktür; çoğunlukla ince bazal membran nefropatisi, erken IgA nefropatisi veya Alport taşıyıcılığı bulunur ve üçünün de tedavisi bu aşamada aynıdır: izlem ve gerekirse RAAS blokajı.
İstisna: canlı böbrek verici adayı — burada tanı doğrudan karar değiştirir ve genetik test ile birlikte biyopsi gündeme gelir.

Ama "Biyopsi Yok" ≠ "İzlem Yok"İzole hematürili hasta yıllık olarak kan basıncı, kreatinin ve UACR/UPCR ile izlenir. Proteinürinin ortaya çıkması, tabloyu bir anda değiştiren olaydır ve biyopsi kararını yeniden gündeme getirir. Bir sonraki slaytta bu izlemin neden gerekli olduğunu sayısal olarak göreceğiz.

1. Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786. · 4. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

İzole Glomerüler Hematüri

Uzun dönem böbrek riski · ince bazal membran nefropatisi ve COL4A taşıyıcılığı · IgA nefropatisi ile ayrım · izlem protokolü

İzole Hematüri

"Masum Hematüri" Ne Kadar Masum?

Çalışma Nasıl Yapıldı?1975–1997 arasında askerlik muayenesinden geçen 16–25 yaş arası 1.203.626 kişi (%60 erkek), İsrail ulusal SDBY kayıt sistemiyle eşleştirildi ve 2010'a kadar izlendi.³ Model yaş, cinsiyet, köken, kayıt yılı, vücut kitle indeksi ve kan basıncına göre düzeltildiğinde risk esasen değişmedi.

İki Cümleyi Birlikte Söyleyin1. Göreli risk yaklaşık 19 kat artmıştır — yani izole hematüri masum bir bulgu değildir ve izlem gerektirir.
2. Buna karşılık mutlak risk düşüktür: 22 yılda SDBY olasılığı %0,70. Yani hastayı korkutmadan, ama gevşetmeden izlemek gerekir.
Hastaya söylenecek cümle: "Bu bulgu bir hastalık değil, bir işaret. Çoğu kişide sorun çıkmıyor; ama yılda bir idrar ve kan basıncı kontrolü gerçekten gerekli."

3. Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729–736.

İzole Hematüri

Üç Ana Neden: İnce Bazal Membran, IgA, Alport Spektrumu

	İnce bazal membran nefropatisi	IgA nefropatisi	Alport spektrumu
Genetik	Sıklıkla COL4A3 veya COL4A4 heterozigot varyantı — yani otozomal resesif Alport'un taşıyıcısı	Poligenik yatkınlık; ailesel kümelenme olabilir	X'e bağlı (COL4A5) en sık; otozomal resesif (COL4A3/4) ve dominant formlar
Aile öyküsü	Hematüri yaygın, böbrek yetmezliği nadir	Değişken	Böbrek yetmezliği ve işitme kaybı kümelenir
Klinik seyir	Genellikle iyi huylu; izole mikroskopik hematüri, sebat eder	Enfeksiyonla eş zamanlı (synpharyngitic) makroskopik hematüri atakları klasiktir	Hematüri → proteinüri → hipertansiyon → ilerleyici böbrek yetmezliği
Ekstrarenal	Yok	Yok (Henoch-Schönlein/IgA vasküliti ayrı)	Sensörinöral işitme kaybı, ön lentikonus, retinal noktalanma
Histoloji	EM'de diffüz bazal membran incelmesi (yaklaşık < 250 nm erişkinde)	İmmünfloresanda mezangiyal IgA baskın birikim	EM'de lamellasyon, kalınlaşma-incelme, örgü (basket-weave) görünümü; kollajen zincir boyanmasında kayıp
Tedavi	İzlem; proteinüri gelişirse RAAS blokajı	Bkz. IgA nefropatisi dersi	Erken RAAS blokajı — proteinüri başlamadan bile düşünülebilir

Kavramsal DeğişimUzman kılavuzları, Alport sendromu ve ince bazal membran nefropatisinin ayrı hastalıklar değil, aynı kollajen IV hastalığının farklı şiddetleri olduğunu vurgular: tanıda genetik test altın standarttır ve kalıtım biçimini de gösterir.⁴ Aynı uzlaşı şunları önerir: X'e bağlı Alport'lu ailelerin tüm etkilenen bireyleri — etkilenen erkeklerin annelerinin çoğu dâhil — belirlenmeli ve izlenmelidir; X'e bağlı Alport'lu erkeklerin ve otozomal resesif hastaların RAAS blokajı almaları, proteinüri başlamadan önce bile düşünülmelidir; etkilenen erkeklerin anneleri, kendi böbrek yetmezliği riskleri nedeniyle canlı vericilikten caydırılmalıdır; ve ince bazal membran nefropatisi olan bazı kişilerde X'e bağlı Alport'u dışlamak için genetik test düşünülmelidir.

4. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Makroskopik Hematüri ve Böbrek Hasarı

Makroskopik glomerüler hematüriye bağlı akut böbrek hasarı · mekanizmalar · antikoagülasyonun rolü · özel klinik tablolar

Makroskopik Hematüri

Hematüri Bir Bulgu mu, Bir Hasar Mekanizması mı?

Klinik VerilerMakroskopik glomerüler hematüri uzun süre sonucu olmayan bir bulgu sayılmıştır; artık akut böbrek hasarıyla ilişkili olduğu ve olumsuz uzun dönem sonuçlar taşıdığı biliniyor. Bu AKI'yi geçiren hastaların %25'e varan bölümü bazal böbrek fonksiyonuna dönmez.⁵

AntikoagülasyonOral antikoagülan kullanımı, glomerüler makroskopik hematüri ilişkili böbrek hasarıyla ilişkilendirilmiştir.⁵
Pratik sonuç: IgA nefropatisi gibi makroskopik hematüri atakları yapan bir hastada antikoagülasyon endikasyonu daha dikkatli tartılmalı, atak sırasında INR/doz gözden geçirilmeli ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Atak Yönetimi1. Volüm durumunu düzelt, yeterli idrar akımı sağla.
2. Nefrotoksinleri (NSAİİ, kontrast) kes.
3. Antikoagülasyon ve antiagregan tedaviyi gözden geçir.
4. Kreatinini izle — atak geçse bile birkaç hafta.
5. İyileşmeyen olguda biyopsi: GN aktivitesi ile tübüler hasarı ayırt etmek için.

5. Moreno JA, Martín-Cleary C, Gutiérrez E, ve ark. AKI associated with macroscopic glomerular hematuria: clinical and pathophysiologic consequences. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:175–184.

Makroskopik Hematüri

Akılda Tutulması Gereken Özel Tablolar^4,5

Nutcracker sendromu

Sol renal venin aorta ile süperior mezenterik arter arasında sıkışması → venöz basınç artışı → toplayıcı sisteme kanama.
Klinik: genç, zayıf bireylerde sol yan ağrısı, makroskopik veya mikroskopik hematüri; erkekte varikosel, kadında pelvik konjesyon.
Tanı: Doppler ultrason, BT/MR anjiyografi; sistoskopide sol üreter orifisinden kanama görülebilir.
Yönetim: çoğu olguda konservatif; ağır olguda girişim.

Loin pain-hematüri sendromu

Şiddetli, tekrarlayan yan ağrısı + hematüri; sıklıkla genç kadınlarda.
Dışlama tanısıdır: taş, tümör, enfeksiyon, glomerüler hastalık ve damar patolojisi dışlanmalıdır.
Ağrı yönetimi zordur ve opioid bağımlılığı riski taşır; multidisipliner yaklaşım gerekir.
Uyarı: tanıdan önce mutlaka ince bazal membran ve IgA nefropatisi düşünülmelidir.

Egzersiz ve diğer geçici nedenler

Egzersiz hematürisi: uzun mesafe koşusu, maraton; genellikle 24–72 saatte düzelir. Düzelmiyorsa araştırılır.
"Yürüyüş hemoglobinürisi": ayak tabanında mekanik hemoliz — çubuk pozitif, eritrosit yok.
Orak hücre taşıyıcılığı: papiller nekroz ve makroskopik hematüri yapabilir; renal medüller karsinom nadir ama ölümcül ayırıcı tanıdır.
Böbrek kistleri (ADPKD): kist içine kanama — ağrı + hematüri.

Bir Cümlelik KuralÖnce sık olanı dışla, sonra nadire geç
Genç hastada tekrarlayan makroskopik hematüride sıralama şudur: (1) taş ve enfeksiyon, (2) IgA nefropatisi (enfeksiyonla eş zamanlı atak), (3) ince bazal membran / Alport, (4) anatomik nedenler (nutcracker, damar malformasyonu), (5) loin pain-hematüri sendromu. Yaşlı hastada bu sıra değişir: ürotelyal malignite ilk sıraya çıkar.

4. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375. · 5. Moreno JA, Martín-Cleary C, Gutiérrez E, ve ark. AKI associated with macroscopic glomerular hematuria: clinical and pathophysiologic consequences. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:175–184.

9. Alport spektrumunda uzman kılavuzlarının öne çıkan önerileri nelerdir?

10. Tekrarlayan makroskopik hematüride ayırıcı tanıyı yaşa göre sıralayın; üç özel tabloyu tanımlayın.

Sınav · Cevaplar

Soru 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Dört kıtadan uzmanların hazırladığı uzlaşı, 18 öneri sunar; kanıt düzeyi büyük ölçüde uzman görüşüne dayanır. Öne çıkanlar:
• Genetik test tanıda altın standarttır ve kalıtım biçimini de gösterir.
• X'e bağlı Alport'lu ailelerde etkilenen tüm bireyler belirlenmeli ve izlenmelidir — etkilenen erkeklerin annelerinin çoğu dâhil.
• X'e bağlı Alport'lu erkekler ve otozomal resesif hastalar RAAS blokajı almalıdır — proteinüri başlamadan önce bile düşünülebilir.
• X'e bağlı Alport'lu erkeklerin anneleri, kendi böbrek yetmezliği riskleri nedeniyle canlı vericilikten caydırılmalıdır.
• İnce bazal membran nefropatisi olan bazı kişilerde X'e bağlı Alport'u dışlamak için genetik test düşünülmelidir.
Not: bu öneriler, kayıt verileri biriktikçe güncellenecek biçimde tasarlanmıştır.

Cevap 10Genç hastada sıra: (1) taş ve enfeksiyon, (2) IgA nefropatisi, (3) ince bazal membran / Alport, (4) anatomik nedenler, (5) loin pain-hematüri sendromu.
Yaşlı hastada sıra değişir: ürotelyal malignite ilk sıraya çıkar.

Üç özel tablo:
• Nutcracker sendromu: sol renal venin aorta ile süperior mezenterik arter arasında sıkışması; genç ve zayıf bireyde sol yan ağrısı ve hematüri, erkekte varikosel. Sistoskopide sol üreter orifisinden kanama görülebilir.
• Loin pain-hematüri sendromu: şiddetli tekrarlayan yan ağrısı + hematüri; dışlama tanısıdır, ağrı yönetimi zordur ve opioid bağımlılığı riski taşır.
• Orak hücre taşıyıcılığı: papiller nekroz ve makroskopik hematüri; renal medüller karsinom nadir ama ölümcül ayırıcı tanıdır.

Özet

On Cümlede Ders

1. Çubuk eritrositi değil hemin peroksidaz aktivitesini görür; tanı çubukla değil mikroskopla konur.
2. Çubukta kan pozitif, mikroskopide eritrosit yoksa tablo hemoglobinüri veya miyoglobinüridir.
3. Akantositüri ≥ %5: duyarlılık %52, özgüllük %98 — varsa glomerüler, yoksa dışlanmaz.
4. Eritrosit silendiri ve eşlik eden proteinüri, glomerüler kaynağın en güçlü iki destekleyicisidir.
5. Ürolojik değerlendirme risk sınıflamasına göre yapılır; glomerüler bir bulgu, yüksek riskli hastada bunu iptal ettirmez.
6. İzole hematüride SDBY riski yaklaşık 19 kat artar ama 22 yıllık mutlak risk %0,70'tir — izlem gerekli, panik gereksiz.
7. İzole hematürinin üç ana nedeni ince bazal membran, IgA nefropatisi ve Alport spektrumudur; ilk ve üçüncüsü aynı kollajen IV hastalığının iki ucudur.
8. Proteinürinin ortaya çıkması, izlenen hematüri hastasında her şeyi değiştiren olaydır — biyopsi kararı yeniden gündeme gelir.
9. Canlı verici adayında izole hematüri asla "önemsiz" değildir; genetik test ve aile taraması zorunludur.
10. Makroskopik glomerüler hematüri bizzat bir hasar mekanizmasıdır: AKI gelişenlerin dörtte birine varan bölümü bazal fonksiyona dönemez.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Hematüri (2024–2026)

GÜNCELLEME · AUA/SUFU 2025: Mikrohematüri Kılavuzu Güncellendi2020 kılavuzunun güncellemesi. Aralık 2019 – Haziran 2024 arasında 82 çalışma tam metin değerlendirildi, 23'ü dahil edildi. Başlıca değişiklikler: revize risk sınıflama sistemi, idrar tümör belirteçleri ve sitolojinin yerine ilişkin güncel öneriler, tanı ve izlem algoritmalarının yenilenmesi.⁶
Not: bu ürolojik bir kılavuzdur; glomerüler hematüriyi dışlamaz. Dismorfik eritrosit, akantosit, eritrosit silendiri, eşlik eden proteinüri veya eGFR düşüşü varsa hasta ürolojik değil nefrolojik yoldan ilerlemelidir.

GÜNCELLEME · Çocuk ve Genç Erişkinde Mikrohematüri: Nefroloji YoluOcak 2023'e kadar 474 yayının sistematik derlemesine dayanan Alman kılavuzu. Çocuk ve genç erişkinde mikrohematüri sıklığı yaklaşık %10. Nefroloji konsültasyonu ve moleküler genetik test önerilen durumlar: 3–6 ay boyunca persistan mikrohematüri, idrarda ≥%5 akantosit, ya da eşlik eden proteinüri / hipertansiyon / eGFR azalması.⁷
Bağlam: bu öneri, izole mikroskobik hematürinin önemli bir bölümünün COL4A3/4/5 heterozigot varyantları (ince bazal membran nefropatisi / Alport spektrumu) olduğunun anlaşılmasıyla şekillenmiştir.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzHematüri iki ayrı kılavuz dünyasının kesiştiği yerdir. Ürolojik yol: AUA/SUFU 2025 mikrohematüri kılavuzu (risk sınıflaması, görüntüleme, sistoskopi).⁶ Nefrolojik yol: KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzu (glomerüler hematürinin değerlendirilmesi, biyopsi endikasyonu)⁸ ve IgA nefropatisi için KDIGO 2025 IgAN/IgAV kılavuzu.⁹ Hastanın hangi yola gireceğini belirleyen tek bulgu: dismorfik eritrosit / akantosit, eritrosit silendiri ve eşlik eden proteinüri.

6. Barocas DA, ve ark. Updates to microhematuria: AUA/SUFU guideline (2025). J Urol 2025;213:547–557. · 7. Latta K, ve ark. German clinical practice guideline on microhematuria in children and young adults: evaluating early detection of kidney disease. Kidney Int Rep 2026;11:106495. · 8. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 9. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

Barocas DA, Boorjian SA, Alvarez RD, ve ark. Microhematuria: AUA/SUFU Guideline. J Urol 2020;204:778–786.
Köhler H, Wandel E, Brunck B. Acanthocyturia — a characteristic marker for glomerular bleeding. Kidney Int 1991;40:115–120.
Vivante A, Afek A, Frenkel-Nir Y, ve ark. Persistent asymptomatic isolated microscopic hematuria in Israeli adolescents and young adults and risk for end-stage renal disease. JAMA 2011;306:729–736.
Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.
Moreno JA, Martín-Cleary C, Gutiérrez E, ve ark. AKI associated with macroscopic glomerular hematuria: clinical and pathophysiologic consequences. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:175–184.
Barocas DA, ve ark. Updates to microhematuria: AUA/SUFU guideline (2025). J Urol 2025;213:547–557.
Latta K, ve ark. German clinical practice guideline on microhematuria in children and young adults: evaluating early detection of kidney disease. Kidney Int Rep 2026;11:106495.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. IgA nefropatisi, herediter nefrit (Alport) ve hızlı ilerleyen glomerülonefrit bu serinin kendi derslerinde ayrıntılı işlenecektir; idrar sedimentinin genel değerlendirmesi ve proteinüri tiplendirmesi için önceki serideki böbrek hastalığının değerlendirilmesi dersine, nefrolitiazis için taş dersine bakınız. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının glomerüler hastalıklar ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Ders Sonu

Sorularınız?

Hematüri bir tanı değil, bir kavşaktır. Hangi yola sapacağınızı eritrositin şekli, idrardaki protein ve hastanın yaşı birlikte söyler — üçünü birden okumadan yol seçilmez.

Sunumdaki tüm bilgiler eğitim amaçlıdır; klinik kararlar hastaya özgü değerlendirmeyle verilmelidir.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Nefrotik Sendrom ve Proteinüri

Proteinürinin ölçümünden ödemin iki mekanizmasına, tromboz kararından diüretik direncine: sendromu yöneten hekimin el kitabı

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, KDIGO kılavuzları ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Proteinürinin dört tipini (glomerüler, tübüler, taşma, postrenal) ayırmak ve her birinin idrar profilini tanımak
Fonksiyonel ve ortostatik proteinüriyi kalıcı proteinüriden ayırt etmek ve gereksiz tetkikten kaçınmak
Dipstick, UPCR/UACR ve 24 saatlik idrarın her birinin tuzaklarını bilmek
Nefrotik sendrom pentadını ve tanının neden yalnızca proteinüri eşiğine indirgenemeyeceğini açıklamak
Ödemin underfill ve overfill mekanizmalarını ve hangisinin daha sık olduğunu savunmak
Tromboembolik riski mutlak sayılarla bilmek ve ilk 6 aylık pencereyi vurgulamak
Profilaktik antikoagülasyon kararını albümin düzeyi ve kanama riskine göre gerekçelendirmek
Nefrotik hiperlipidemiyi mekanizmasıyla anlatmak ve statin endikasyonunu doğru kurmak
Nefrotik hastada enfeksiyon riskinin immünolojik temelini açıklamak ve aşılamayı planlamak
Nefrotik sendromda akut böbrek hasarının sekiz nedenini sıralamak ve ayırıcı tanıyı yapmak
Diüretik direncinin üç mekanizmasını bilmek ve basamaklı diüretik algoritmasını uygulamak
Antiproteinürik tedavinin hedefini ve RAS blokajının beklenen etki büyüklüğünü sayısal olarak bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Normal protein atılımı ve dört tip proteinüri · fonksiyonel ve ortostatik proteinüri · ölçüm yöntemleri · nefrotik sendrom pentadı · ödemin iki mekanizması

Temel Bilgiler · 1

Normal Protein Atılımı ve Proteinürinin Dört Tipi⁹

Normal İdrar Proteini: 150 mg'ın İçinde Ne Var?Normal idrar protein atılımı <150 mg/24 saattır ve üç bileşenden oluşur:
• 20–30 mg albümin
• 10–20 mg düşük molekül ağırlıklı protein — glomerülden süzülüp tübülde tam geri emilemeyenler
• 40–60 mg Tamm-Horsfall proteini (üromodulin) — tübül hücrelerinden salgılanır, süzülmez
Klinik çıkarım: normal idrarda albümin, toplam proteinin yalnızca beşte biri kadardır. Bu yüzden albüminüri ile toplam proteinüri aynı şey değildir ve tübüler hastalıkta UPCR yüksek, UACR görece düşük bulunur.

1 · Glomerüler proteinüri

Glomerüler filtrasyon bariyerinin protein geçirgenliğinin artması. Baskın protein albümindir.
• Miktar birkaç yüz mg'dan 20 g/gün'ün üzerine kadar çıkabilir
• Nefrotik düzey: erişkinde >3,5 g/gün
Alt tipleri: fonksiyonel (geçici/hemodinamik), ortostatik, kalıcı (sabit)

2 · Tübüler proteinüri

Süzülen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin proksimal tübülde geri emiliminin bozulması.
• β₂-mikroglobulin, α₁-mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, lizozim
• Miktar genellikle <2 g/gün
• Dipstick yanıltıcıdır — albümine duyarlıdır, bu proteinleri yakalamaz
Nedenler: tübülointerstisyel hastalıklar, Fanconi sendromu, ağır metaller, ilaçlar

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Temel Bilgiler · 1 (devam)

Taşma ve Postrenal Proteinüri⁹

3 · Taşma (overflow) proteinürisi

Dolaşımda düşük molekül ağırlıklı bir proteinin aşırı üretimi, tübüler geri emilim kapasitesini aşar.
• Klasik örnek: hafif zincirler (multipl miyelom, Bence-Jones proteinürisi)
• Diğerleri: miyoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin (intravasküler hemoliz), lizozim (monositer lösemi)
Kritik tuzak: dipstick negatif ama 24 saatlik idrarda veya SSA testinde belirgin protein — bu kombinasyon görüldüğünde miyelom düşünün

4 · Postrenal proteinüri

İdrar yollarından — üreter, mesane, üretra, prostat — iltihabi eksüda veya kanama yoluyla protein eklenmesi.
• Genellikle az miktarda (<1 g/gün)
• Eşlik eden bulgular: piyüri, hematüri, bakteriüri
Nedenler: idrar yolu enfeksiyonu, taş, tümör, kateter travması

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Temel Bilgiler · 2

Geçici ve Ortostatik Proteinüri: Ne Zaman Durmalı?^8,9

Fonksiyonel (geçici, hemodinamik) proteinüri

Geçici, nefrotik olmayan proteinüri. Görüldüğü durumlar:
• Ateş
• Ağır egzersiz
• Kalp yetmezliği
• Hiperadrenerjik veya hiperreninemik durumlar
Selimdir. Kökeninin hemodinamik olduğu varsayılır: tek nefron akımının veya basıncının artması.
Pratik: tetikleyici ortadan kalktıktan sonra tekrarlayın; düzeliyorsa ileri tetkik gerekmez.

Ortostatik proteinüri

Çocuk ve genç erişkinlerde düşük dereceli glomerüler proteinüri ortostatik olabilir: yatar pozisyonda üretilen idrarda proteinüri yoktur.
Tanı kuralı: Sabah ilk idrarda proteinüri yoksa ortostatik proteinüri tanısı konur.
Mekanizma: sabit ortostatik proteinürisi olan hastalarda ayakta durunca renal plazma akımı ve GFR düşer.
Prognoz iyidir; ileri tetkik veya biyopsi gerekmez. İzlem yeterlidir.
Uygulama: hasta yatmadan önce mesanesini boşaltır; gece idrarı toplanmaz; sabah kalkar kalkmaz ilk idrar örneği alınır.

Asemptomatik İdrar Anormalliklerinin SıklığıOkinawa'da 107.192 erişkinin kitlesel taramasında asemptomatik proteinüri ve hematüri prevalansı yaşla birlikte artmaktadır. Hematüri kadınlarda daha sıktır.
Kavramsal uyarı: toplumdaki idrar testlerinin rastgele yapılması, hafif glomerüler hastalığın büyük bölümünün saptanmadan kalması anlamına gelir. Bu nedenle bir hastada rastlantısal saptanan proteinüri, hastalığın başlangıcı değil, uzun süredir var olan bir sürecin ilk kaydı olabilir.

8. Iseki K, Iseki C, Ikemiya Y, Fukiyama K. Risk of developing end-stage renal disease in a cohort of mass screening. Kidney Int 1996;49:800–5. · 9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Temel Bilgiler · 3

Proteinüri Nasıl Ölçülür: Üç Yöntem, Üç Tuzak¹²

Yöntem	Ne ölçer, nasıl yorumlanır	Tuzaklar
Dipstick	Yalnızca albümini yarı nicel ölçer (pH göstergesinin albüminle renk değiştirmesi). Eser · 1+ (~30 mg/dL) · 2+ (~100) · 3+ (~300) · 4+ (>2000 mg/dL)	Dört sınırlama: (1) albümin dışı proteinleri (hafif zincir, tübüler proteinler, miyoglobin) yakalamaz; (2) konsantre idrarda yalancı pozitif, seyreltik idrarda yalancı negatif; (3) çok alkali idrarda (pH >8, üreaz üreten bakteri) yalancı pozitif; (4) klorheksidin ve benzalkonyum gibi antiseptiklerle yalancı pozitif
UPCR / UACR (spot idrar)	Protein veya albüminin kreatinine oranı. UPCR (mg/mg) ≈ g/gün; UACR mg/g. KDIGO albüminüri: A1 <30, A2 30–300, A3 >300 mg/g	İki büyük varsayım: (1) günlük kreatinin atılımının 1 g/gün olduğu varsayılır — kaslı genç erkekte günlük kreatinin atılımı 1 g'ı aştığı için oran proteinüriyi olduğundan düşük gösterir; kaşektik yaşlıda ve kadınlarda kreatinin atılımı 1 g'ın altında kaldığı için oran proteinüriyi olduğundan yüksek gösterir; (2) kararlı durum varsayılır — AKI'da geçersizdir. Sabah ilk idrar tercih edilir (ortostatik etkiyi ve egzersizi dışlar)
24 saatlik idrar	Altın standart sayılır; özellikle nefrotik düzeyin doğrulanmasında ve tedavi yanıtının izleminde	Toplamanın yeterliliğini mutlaka kontrol edin: idrar kreatinini erkekte 20–25 mg/kg/gün, kadında 15–20 mg/kg/gün olmalıdır. Bu aralığın dışındaysa toplama eksik veya fazladır ve sonuç yorumlanamaz. Ayrıca pratikte hasta uyumu düşüktür
SSA testi (sülfosalisilik asit)	İdrardaki tüm proteinleri çöktürür — albümin dışı olanlar dahil	En değerli kullanımı: dipstick negatif veya eser iken SSA belirgin pozitifse → albümin dışı protein var → hafif zincir (miyelom), miyoglobin veya tübüler proteinler düşünün. Radyokontrast maddeler yalancı pozitif yapabilir

Hangi Testi Ne ZamanTarama: dipstick (ucuz, hızlı) · Diyabetik ve KBH izlemi: UACR (erken albüminüriyi yakalar) · Glomerüler hastalık izlemi: UPCR (tedavi yanıtı için, sabah ilk idrar) · Nefrotik sendrom doğrulaması ve klinik çalışma: 24 saatlik idrar (kreatinin kontrolüyle) · Miyelom şüphesi: serum ve idrar immünfiksasyon + serbest hafif zincir — UPCR ile dipstick uyumsuzluğu bu tanıyı akla getirmelidir

12. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Temel Bilgiler · 4

Nefrotik Sendrom: Pentad ve Tanımın Sınırları⁹

Pentad(1) Nefrotik düzeyde proteinüri (erişkinde >3,5 g/24 saat) · (2) hipoalbüminemi · (3) ödem · (4) hiperlipidemi · (5) lipidüri.
Nefrotik sendrom glomerüler hastalık için patognomoniktir. Hastalar korunmuş böbrek işleviyle nefrotik olabilir; ancak nefrotik sendrom uzarsa çoğunda ilerleyici böbrek yetmezliği eklenir.

Tanımın sınırı: eşiği aşan herkes nefrotik değildir

Proteinürisi 3,5 g/24 saatin üzerinde olan her hastada tam nefrotik sendrom gelişmez; bir kısmında serum albümini normaldir ve ödem yoktur.
Neden? Bu fark, protein metabolizmasının değişken yanıtını yansıtır: bazı hastalarda ağır proteinüriye karşı albümin sentezindeki artış sürdürülebilir ve serum albümini normalleştirebilir.
Pratik sonuç: "nefrotik düzeyde proteinüri" ile "nefrotik sendrom" aynı şey değildir ve komplikasyon riski ikincisinde çok daha yüksektir.

Hipoalbümineminin iki yüzü

Hipoalbüminemi başlıca idrarla kayıptan kaynaklanır. Karaciğer albümin sentezini artırarak yanıt verir; ancak bu telafi mekanizması nefrotik sendromda köreltilmiştir — sonuçta albümin daha da düşer.
Klinik bulgu: tırnaklarda beyaz bantlar (Muehrcke çizgileri) hipoalbümineminin karakteristik işaretidir.
Kritik kavram: protein sentezindeki artış seçici değildir. Molekül ağırlığı belirleyicidir: büyük moleküller idrarla kaybedilmez ve plazmada artar; küçük proteinler idrara geçer ve plazmada azalır. Bu, iki klinik sonucun doğrudan nedenidir: hiperkoagülabilite ve hiperlipidemi.

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Temel Bilgiler · 5

Ödemin İki Mekanizması: Underfill ve Overfill⁵

Nefrotik ödemin underfill ve overfill mekanizmaları (özgün şema⁴)

4. Svenningsen P, Bistrup C, Friis UG, ve ark. Plasmin in nephrotic urine activates the epithelial sodium channel. J Am Soc Nephrol 2009;20:299–310. · 5. Siddall EC, Radhakrishnan J. The pathophysiology of edema formation in the nephrotic syndrome. Kidney Int 2012;82:635–42.

Temel Bilgiler · 5 · devam

Ödemin İki Mekanizması: Underfill ve Overfill — Şeklin Okunuşu

Underfill — daha az sık

Ağır proteinüri → hipoalbüminemi → plazma kolloid onkotik basıncı düşer → Starling kuvvetleri sıvıyı kapiller yatağından interstisyuma kaydırır. Sonuç dolaşan kan hacminin azalmasıdır: renin–anjiyotensin–aldosteron sistemi ve vazopressin uyarılır, ANP normal ya da düşüktür. Tutulan sodyum ve su, onkotik basınç düşük olduğu için damar içinde kalamaz; telafi çabası ödemi artırır.

Overfill — çoğu nefrotik hastada olan budur

Birincil kusur distal nefronun sodyumu atamamasıdır. Ağır proteinüride tübül lümenine geçen proteolitik enzimler epitelyal sodyum kanalını (ENaC) aktive eder. Kan hacmi normal ya da artmıştır; renin, anjiyotensin ve vazopressin baskılanır, aldosteron düşer, ANP yükselir — ancak böbrek ANP'ye görece dirençli olduğundan sodyum tutulumu sürer.

Şeklin Klinik KarşılığıNefrotik ödemde baskın mekanizma overfill olduğu için çoğu hastada tedavi albümin infüzyonu değil, diüretiktir. Ayrıca interstisyumdaki enflamatuvar lökositlerin anjiyotensin II ve oksidan üreterek sodyum atılımını bozduğu bir ek hipotez vardır.

Temel Bilgiler · 6

Etyoloji: Yaşa Göre Değişen Olasılıklar^9,11

Hastalık	Tipik yaş ve grup	Klinik ipucu
Minimal değişiklik hastalığı	Çocukta baskın (~%80); ama her yaşta sık kalır	Alerji, atopi, NSAİİ, Hodgkin hastalığı · ani başlangıç, sessiz sediment · steroide hızlı yanıt
FSGS	Erişkin; Afrika kökenlilerde prevalans artmış	APOL1 (apolipoprotein L1) risk varyantları · bu fark, FSGS'nin ABD erişkinlerinde artarken Avrupa erişkinlerinde artmamasını açıklayabilir · hipertansiyon ve böbrek işlev bozukluğu daha sık
Membranöz nefropati	Orta ve ileri yaş erişkin; diyabetik olmayan beyaz erişkinde en sık primer neden	Anti-PLA2R ve diğer yeni otoantijenler · idiyopatik ilaçlar: altın, penisilamin, NSAİİ · tromboz riski en yüksek grup
Diyabetik nefropati	Orta ve ileri yaş	Uzun diyabet süresi, retinopati birlikteliği · retinopatisiz ve kısa diyabet süreli nefrotik hastada biyopsi düşünün
Amiloidoz ve MGRS	İleri yaş	Makroglossi, kardiyak tutulum, karpal tünel · serbest hafif zincir ve immünfiksasyon zorunlu
Lupus nefriti (sınıf V)	Genç kadın	Sistemik bulgu olmayabilir ve seroloji negatif olabilir · biyopside C1q, mezangiyal boyanma, tübüloretiküler inklüzyon
MPGN ve C3G	Her yaş	Hipokomplementemi · nefrotik + nefritik karışık tablo

Malignite Birlikteliği: Hangi Histoloji, Hangi TümörMembranöz nefropati → akciğer, meme ve gastrointestinal adenokarsinom · Minimal değişiklik hastalığı → Hodgkin hastalığı · Membranoproliferatif GN → non-Hodgkin lenfoma · Amiloidoz → renal hücreli karsinom.
Böbrek hastalığı bazen bir tümörün ilk belirtisidir. Bu nedenle ileri yaşta yeni nefrotik sendromda malignite taraması, ek bir tetkik değil, tanısal sürecin parçasıdır.

Sıklık ve klinik

• Nefrotik hastaların %8'ine kadarında klinik olarak ortaya çıkar
• Ultrason veya kontrast venografiyle sistematik olarak arandığında sıklık %10–50'ye çıkar — yani çoğu sessizdir
Akut trombozda belirtiler: yan ağrısı ve hematüri
Bilateral ise nadiren akut böbrek hasarı
Ancak tromboz sıklıkla sinsi gelişir: kollateral dolaşım geliştiği için belirti ve bulgu neredeyse yoktur
Pulmoner emboli önemli bir komplikasyondur ve ilk bulgu olabilir

Ne zaman düşünmeli, ne yapmalı

Şüphe uyandıranlar:
• Ani başlayan yan ağrısı
• Makroskopik hematüri — nefrotik hastada mutlaka renal ven trombozunu akla getirir
• Açıklanamayan proteinüri artışı
• Açıklanamayan kreatinin yükselişi (özellikle bilateralde)
• Pulmoner emboli tablosu
Tanı: Doppler ultrason ilk basamak; kesin tanı BT venografi veya MR venografi
Tedavi: antikoagülasyon temel taşıdır. Geleneksel olarak fraksiyone olmayan heparin, DMAH ve K vitamini antagonistleri; seçilmiş hastalarda doğrudan oral antikoagülanlarla ilgili veriler yeni yeni birikmektedir. Endovasküler girişimler (lokal tromboliz, mekanik trombektomi) genellikle böbrek işlev bozukluğu yapan bilateral akut tromboz gibi ağır olgulara saklanır

3. Lionaki S, Derebail VK, Hogan SL, ve ark. Venous thromboembolism in patients with membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51. · 7. Riva N, Gatt A, Gauci MA, ve ark. Renal vein thrombosis: a narrative review. Diagnostics (Basel) 2026;16:1805.

Lipid

Hiperlipidemi: Mekanizma ve Kardiyovasküler Bedel⁹

Mekanizma — dört yol

(1) Hipoalbüminemiye ikincil olarak karaciğerde LDL, VLDL ve lipoprotein(a) sentezinin artması
(2) Periferik lipoprotein lipaz aktivitesinin bozulması → VLDL artışı ve katabolizmanın azalması
(3) HDL'nin idrarla kaybı — özellikle küçük HDL₃; sonuçta HDL₂ ve HDL₃ düşer, dokudan karaciğere kolesterol taşınması bozulur
(4) Böbrek ve karaciğerde PCSK9 aşırı ifadesi — nefrotik sendromda tanımlanmıştır ve PCSK9 antikorlarıyla yeni bir tedavi olasılığının temelini oluşturur
Ayrıca LCAT'ın idrarla kaybı şilomikron ve VLDL klirensini azaltır.

Klinik sonuçlar

• Serum kolesterolü 500 mg/dL'nin (13 mmol/L) üzerine çıkabilir; trigliserid düzeyleri çok değişkendir
• Ksantelazma gibi klinik bulgular hızla ortaya çıkabilir
• Nefrotik hastalarda koroner ölüm riski yaklaşık beş kat artmıştır
• Tek istisna minimal değişiklik hastalığıdır — çünkü nefrotik durum steroidle remisyona girene kadar geçicidir ve hasta uzun süreli hiperlipidemiye maruz kalmaz
• 5–10 yıldan uzun süre nefrotik kalan hastalarda hipertansiyon ve üremi gibi ek kardiyovasküler risk faktörleri eklenir; bu, etkilerin ayrıştırılmasını zorlaştırır
• Lipidüri (pentadın beşinci bileşeni): hücre artıklarında ve silendirlerde ışığı kıran lipid birikimleri — oval yağ cisimcikleri ve yağlı silendirler. Lipidüri plazma lipid anormalliğinin değil, proteinürinin sonucudur.

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Lipid

Statin: Endikasyon Böbrek Değil, Kalptir^11,12

Statin Neden Verilir — ve Neden VerilmezDeneysel kanıtlar hiperlipideminin çeşitli mekanizmalarla böbrek hastalığının ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve lipid düşürücü ajanların koruma sağladığını göstermektedir. Ancak statinlerin KBH ilerlemesini yavaşlattığına dair klinik kanıt sonuçsuzdur.
Bu nedenle nefrotik sendromda lipid düşürücü ilaçlar öncelikle kardiyovasküler hastalığı önlemek için endikedir — böbreği korumak için değil. Diyet kısıtlaması tek başına nefrotik hiperlipidemide yalnızca mütevazı etki yapar. Böbrek yetmezliğinde fibratlara bağlı rabdomiyoliz daha sık görülür.

Enfeksiyon

Enfeksiyon: Altı Ayrı İmmünolojik Açık⁹

Tarihsel NotKortikosteroidlerin çocukluk çağı nefrotik sendromunda etkili olduğu gösterilmeden önce sepsis en sık ölüm nedeniydi ve gelişmekte olan ülkelerde hâlâ büyük bir sorundur.

Neden enfeksiyona yatkın?

(1) Büyük sıvı koleksiyonları bakterilerin kolayca çoğalabileceği ortamlardır
(2) Nefrotik cilt kırılgandır — giriş kapıları oluşur
(3) Ödem lokal humoral immün faktörleri seyreltir
(4) IgG ve kompleman faktör B'nin (alternatif yol) idrarla kaybı — pnömokok gibi kapsüllü organizmaların temizlenmesini bozar
(5) Çinko ve transferrin idrarla kaybedilir; ikisi de normal lenfosit işlevi için gereklidir
(6) Nötrofil fagositik işlevi bozulmuştur; ayrıca in vitro T hücre işlev bozuklukları tanımlanmıştır (klinik önemi belirsiz)

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Enfeksiyon

Enfeksiyonun Klinik Tabloları ve Yönetim Kuralları⁹

Tablolar ve yönetim

• Primer peritonit — özellikle pnömokokal nefrotik çocuklarda karakteristiktir. Yaşla birlikte azalır: 20 yaşına gelindiğinde çoğu erişkinde pnömokok kapsül antijenlerine karşı antikor vardır
• β-hemolitik streptokok ve gram-negatif peritonit de görülür; stafilokokal peritonit bildirilmemiştir
• Selülit — özellikle ağır ödemli bölgelerde; en sık β-hemolitik streptokok
Yönetim kuralları:
• Nefrotik hastada enfeksiyon için yüksek klinik şüphe şarttır; bulgular lokal görünse bile bakteriyemi sıktır
• Nefrotik çocukta asit sıvısı mikroskobik incelenmeli ve kültüre gönderilmelidir
• ESR yararsızdır; yükselmiş CRP bilgilendirici olabilir
• Kültürler alınır alınmaz parenteral antibiyotik başlanmalı ve rejim pnömokok kapsamalıdır
• Tekrarlayan enfeksiyonlarda serum immünglobulinleri ölçülür; IgG <600 mg/dL ise kontrolsüz bir çalışma aylık 10–15 g IVIG ile riskin azaldığını düşündürmüştür

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.

Metabolik

Diğer Metabolik Sonuçlar ve Akut Böbrek Hasarı^9,10

Negatif nitrojen dengesi ve protein kaybı

Ağır proteinüri belirgin negatif nitrojen dengesine yol açar; klinikte genellikle serum albüminiyle ölçülür.
Nefrotik sendrom bir yıkım hastalığıdır, ancak kas kaybının derecesi ödemle maskelenir ve hasta ödemsizleştirilene kadar tam olarak fark edilmez. Yağsız vücut kütlesinin %10–20'si kaybedilebilir.
Kritik fizyoloji: albümin döngüsü, yalnızca idrarla kayıp nedeniyle değil, süzülen proteinin tübüler katabolizması nedeniyle artmıştır.
Protein alımını artırmak albümin metabolizmasını düzeltmez — çünkü artan alıma hemodinamik yanıt glomerüler basıncın yükselmesidir ve bu idrar protein kaybını artırır. Düşük proteinli diyet proteinüriyi azaltır, ama albümin sentez hızını da azaltır ve uzun vadede negatif nitrojen dengesini kötüleştirebilir.

Bağlayıcı protein kayıpları

• D vitamini bağlayıcı protein idrarla kaybedilir → plazma 25(OH)D düşer. Ancak serbest D vitamini genellikle normaldir; böbrek işlevi bozulmadıkça belirgin osteomalazi veya kontrolsüz hiperparatiroidizm çok seyrektir
• Tiroid bağlayıcı globulin kaybedilir → total tiroksin düşer. Serbest T4 ve TSH normaldir ve tiroid durumunda klinik değişiklik yoktur — bu, gereksiz tiroid tedavisinin klasik tuzağıdır
• Nadiren bakır, demir veya çinko eksikliği bağlayıcı proteinlerin kaybına bağlı olarak bildirilmiştir
İlaç bağlanması: düşük albümin ilaç bağlanmasını değiştirebilir; ancak çoğu ilaç doz değişikliği gerektirmez. Azalmış protein bağlanması varfarin dozunu ve yeterli sıvı kaybı için gereken furosemid dozunu düşürebilir.

9. Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9. · 10. Smith JD, Hayslett JP. Reversible renal failure in the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1992;19:201–13.

AKI

Nefrotik Sendromda Akut Böbrek Hasarı

Sekiz Neden(1) Hacim kaybına bağlı prerenal yetmezlik · (2) hacim kaybı ve/veya sepsise bağlı akut tübüler nekroz · (3) intrarenal ödem (tübüllerin basıya uğraması) · (4) renal ven trombozu · (5) altta yatan glomerüler hastalığın dönüşümü (ör. membranöz nefropati üzerine eklenen kresentik nefrit) · (6) ilaç tedavisinin yan etkileri · (7) diüretikler dahil çeşitli ilaçlara ikincil akut alerjik interstisyel nefrit · (8) NSAİİ ve ACEİ/ARB'ye hemodinamik yanıt.
Tedavi ipucu: intrarenal ödeme bağlı AKI, prerenal azotemili hastalarda olduğu gibi, albümin infüzyonu + kıvrım diüretiği kombinasyonuyla diürez yanıtı verebilir.

Prognoz

Proteinüri Prognozun Kendisidir

Temel KuralMinimal değişiklik hastalığı dışında, nefrotik sendromun çoğu nedeni ilerleyici böbrek yetmezliğiyle ilişkilidir ve ilerlemenin başlıca risk faktörü proteinürinin derecesidir.
• Sürekli proteinüri <2 g/gün ise ilerleme seyrektir
• Risk proteinürinin şiddetiyle orantılı olarak artar
• Protein atılımı >5 g/gün olduğunda ilerleme riski belirgindir
Manchester serisi (n=253, primer glomerüler hastalık): uzun dönem izlemde herhangi bir zamanda ağır proteinüri görülmesi, hasta hiç tam nefrotik sendroma girmese bile prognozu belirgin biçimde kötüleştirir.

Proteinüri belirteç mi, zararlı mı?

İki yorum birlikte doğrudur:
(1) Belirteç olarak: proteinüri, ağır glomerüler hasarı olan hastaları tanımlar — yani hastalığın şiddetinin göstergesidir
(2) Zararlı olarak: deneysel ve klinik kanıtlar proteinürinin kendisinin toksik olabileceğini, özellikle tübülointerstisyuma zarar verdiğini düşündürmektedir
Kanıtın gücü: deneysel modellerde proteinüriyi azaltan önlemler (ör. ACE inhibitörleri) tübülointerstisyel hastalığı ve ilerleyici böbrek yetmezliğini de önlemektedir — bu, proteinürinin salt bir belirteç olmadığının en güçlü göstergesidir.

Hedef ne olmalı

Çalışmaların çoğu, proteinüri <0,5 g/gün'ün altına indirilebilirse böbrek işlevi kaybının en aza indirilebileceğini düşündürmektedir.
Neden bu kadar düşük? Proteinüriyi azaltan önlemlerin çoğu (ACEİ, ARB) aynı zamanda glomerüler hipertansiyonu da azaltır — ki bu ilerleyici böbrek yetmezliğine katkıda bulunur. Yani iki etki iç içedir.
Nefrotik hastada ek bir kazanç: proteinürinin nefrotik olmayan düzeye indirilmesi, serum proteinlerinin yükselmesine ve nefrotik sendromun metabolik komplikasyonlarının çoğunun hafiflemesine yol açar. Yani antiproteinürik tedavi yalnızca böbreği değil, sendromun kendisini de tedavi eder.

Destek Tedavisi: Ödem, Proteinüri, Tromboz

Diüretik direnci ve basamaklı algoritma · antiproteinürik tedavi ve hedefler · antikoagülasyon kararı · lipid ve enfeksiyon yönetimi

Ödem

Diüretik Direnci: Üç Mekanizma

Neden Nefrotik Hasta GFR Normal Olsa Bile Diüretiğe Dirençlidir?(1) Kıvrım diüretikleri etkili olmak için tübül lümenine ulaşmalıdır; peritübüler kapillerden taşınmaları proteine bağlanmayı gerektirir ve bu hipoalbüminemide azalmıştır
(2) İlaç tübüle ulaştığında idrardaki proteine %70 oranında bağlanır ve böylece etkisizleşir
(3) Ağır nefrozda bağırsak duvarı ödemi nedeniyle oral diüretiğin emilimi belirsizdir

Pratik kurallar

• Orta derecede diyet sodyum kısıtlaması (60–80 mmol/24 saat) tedavinin ayrılmaz parçasıdır
• Günde iki kez oral diüretik genellikle tercih edilir — intravenöz uygulamaya göre daha uzun terapötik etki sağlar
• Ağır nefrozda emilim belirsizse IV bolus veya infüzyon gerekebilir
• Direnci aşmanın üç yolu: kıvrım + tiyazid (veya metolazon), kıvrım + amilorid (nefrotik sendromda ENaC aktiftir — mekanizmaya uygun seçim), doz artırma
• Günlük kilo kaybı erişkinde 1–2 kg'ı geçmemelidir. Sıvı kaybı kontrollü ve kademeli olduğu sürece belirgin hipovolemi genellikle klinik sorun yaratmaz
• Nefrotik çocuklar hipovolemik şoka erişkinlerden çok daha yatkındır — çocukta diüretik dikkatle kullanılır

Albümin: kanıt ne diyor?

Diüretiğe dirençli hastalarda sık olarak intravenöz albümin verilir.
Sistematik derleme (5 çalışma, 4'ü meta-analizde): furosemid + albümin, tek başına furosemide göre idrar hacmini artırdı (SMD 0,85; %95 GA 0,33–1,38); ancak sodyum atılımı için sonuçlar sonuçsuzdu (SMD 0,37; %95 GA −0,28 ila 1,02).⁶
Yazarların dürüst sonucu: mevcut kanıt, albüminin nefrotik ödemdeki rolü hakkında kesin sonuç çıkarmaya yetmez. Yeterli örneklemli, yüksek kaliteli randomize çalışmalara ihtiyaç vardır ve intravasküler hacim durumunun değerlendirilmesi yardımcı olabilir.
Pratik uzlaşı: albümin, hipovolemik (underfill) olduğu düşünülen ve diüretiğe dirençli hastaya saklanmalıdır — rutin kullanım değil.

6. Hedin E, Bijelić V, Barrowman N, Geier P. Furosemide and albumin for the treatment of nephrotic edema: a systematic review. Pediatr Nephrol 2022;37:1747–57.

Algoritma

Nefrotik Ödemde Basamaklı Diüretik Algoritması

Nefrotik ödemde basamaklı diüretik algoritması (özgün şema; yanıt öngörülemez olduğundan diürez sağlanana kadar basamaklı yükseltme uygundur)

Algoritma · devam

Nefrotik Ödemde Basamaklı Diüretik Algoritması — Şeklin Okunuşu

Basamak	Ne yapılır
1	Oral kıvrım diüretiği + sodyum kısıtlaması (60–80 mmol/gün) — furosemid 40 mg 2×1 · bumetanid 1 mg 2×1 · torasemid 20 mg 1×1
2	Yanıt yoksa dozu ikiye katla; tavan dozlar: furosemid 250 mg/gün · bumetanid 5 mg/gün · torasemid 200 mg/gün
3	Sıralı nefron blokajı: ikinci bir diüretik ekle — tiyazid (hidroklorotiyazid 25–50 mg/gün veya metolazon 2,5–5 mg/gün) veya amilorid (5 mg/gün ile başla)
4	Kıvrım diüretiğini intravenöze çevir: bolus (en fazla furosemid 80 mg 3×1) veya infüzyon (en fazla furosemid 500 mg/gün)
5	%20 insan albümini 50–100 mL IV, ardından IV bolus diüretik; yanıt yoksa mekanik ultrafiltrasyon

Her Basamakta Geçerli İki KuralPotasyum izlenir: hipokalemi varsa potasyum desteği, amilorid 5–20 mg/gün ya da spironolakton 50–200 mg/gün eklenir — spironolakton nefrotik sendromda sirozdakinden daha az etkilidir ve sıklıkla kötü tolere edilir.
Hız sınırı: anazarka varlığında bile erişkinde diürez günde 2 kg'ı aşmamalıdır; yanıt alındıkça doz basamak basamak azaltılır.

Proteinüri

Antiproteinürik Tedavi: Hedef ve Beklenen Etki

RAS blokajı: sayılarla

• ACE inhibitörleri ve ARB'ler proteinüriyi ortalama %40–50 azaltır — özellikle hasta diyet tuz kısıtlamasındaysa
• ACEİ ile ARB arasında bu açıdan fark olduğunu düşündüren klinik kanıt azdır
• Diğer antihipertansiflerden farkı: ACEİ ve ARB proteinüriyi genellikle kan basıncından bağımsız olarak azaltır
• Mekanizma: efferent arteriyol konstriksiyonunu bloke ederler; ayrıca glomerüler kapiller duvar geçirgenliğini doğrudan azaltabilirler
• Kreatinin kuralı: %10–30'luk artış beklenen ve kabul edilebilir bir bulgudur — kreatinin artmaya devam etmedikçe bu, ilacın terapötik etkisini yansıtır ve ilacın kesilmesine yol açmamalıdır
• Normotansif proteinürik hastada da kullanılabilir: doz yavaş artırılırsa semptomatik hipotansiyon en aza iner

Neyi yapmayın

• ACEİ + ARB kombinasyonu ek yarar sağlamaz ve AKI ile hiperkalemi riskini artırır — özellikle damar hastalığı ve diyabeti olan yaşlılarda. Aynı kaygı ACEİ/ARB + doğrudan renin inhibitörü için de geçerlidir
• Dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri (amlodipin vb.) afferent arteriyolü tercihen dilate ederek intraglomerüler basıncı artırır ve proteinüriyi kötüleştirebilir. Hasta ACEİ veya ARB alıyorsa görece güvenli sayılırlar
• Nondihidropiridinler (diltiazem, verapamil) kan basıncı düşüşüne eşlik eden proteinüri azalması sağlar
• NSAİİ ve dipiridamol proteinüriyi azaltır (prostaglandin üretimini azaltarak ve adenozin aracılı afferent vazokonstriksiyonla) ama genellikle kontrendikedir: belirgin GFR düşüşü, tuz tutulumu ve diüretik direncine yol açarlar

Proteinüri

Antikoagülasyon Kararında Hatırlanacaklar²

Sekiz pratik nokta

• Risk ilk 6 ayda yoğunlaşır — profilaksi kararını geciktirmeyin
• Membranöz nefropatide risk en yüksektir; minimal değişiklik hastalığında nefrotik durum geçici olduğu için görece düşüktür
• İmmobilite (ödem veya araya giren hastalık nedeniyle) riski belirgin artırır
• Tek tek pıhtılaşma proteinleri ölçmenin yararı yoktur; serum albümini vekil belirteçtir
• Antikoagülasyon VTE'yi önler, arteriyel olayları önlemez — ATE için statin, kan basıncı kontrolü ve sigara bırakma gerekir
• Karar hasta ile paylaşılmalıdır: hiçbir zaman randomize kontrollü çalışma yapılmamıştır

2. Lee T, Biddle AK, Lionaki S, ve ark. Personalized prophylactic anticoagulation decision analysis in patients with membranous nephropathy. Kidney Int 2014;85:1412–20.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete tablosu ve ambalajlar · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye Pratiği

Reçete: Ödem ve Proteinüri¹³

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Furosemid	LASIX 40 mg tablet LASIX 20 mg/2 mL ampul DESAL 40 mg tablet	Oral 40 mg 2×1 ile başla; diürez olana veya tavana kadar ikiye katla Tavan: 250 mg/gün Dirençte IV bolus (80 mg 3×1) veya infüzyon (≤500 mg/gün)	Günde 1–2 kg'dan fazla kilo kaybı hedeflenmez · hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi, hiperürisemi · ototoksisite (hızlı yüksek doz IV) · hipoalbüminemide idrarda proteine bağlanır ve etkinliği azalır · çocukta hipovolemik şok riski yüksektir
Tiyazid ve benzeri	FLUDEX SR 1,5 mg indapamid 30 tablet Hidroklorotiyazid Türkiye'de tek başına yoktur, yalnız kombinasyonlarda METOLAZON ruhsatlı değil	Kıvrım diüretiğine eklenerek sıralı nefron blokajı İndapamid 1,5 mg/gün	Kombinasyon güçlü diürez yapar — günlük tartı ve elektrolit izlemi zorunlu · hipokalemi ve hiponatremi riski belirgin artar · GFR <30'da tiyazidlerin tek başına natriüretik etkisi azalır; bu düzeyde etkinliği RKÇ ile gösterilen ajan klortalidondur (CLICK, NEJM 2021); indapamid KÜB'de CrCl <30'da kontrendikedir
Amilorid ve spironolakton	ALDACTONE 25 mg ve 100 mg tablet ALDACTAZIDE (spironolakton + HCT) Amilorid tek başına Türkiye'de bulunmaz	Spironolakton 50–200 mg/gün (Amilorid mekanizmaya en uygun seçenektir — ENaC blokajı — ama erişilemez)	Spironolakton nefrotik sendromda sirozdakinden daha az etkilidir ve GİS yan etkileri nedeniyle sıklıkla kötü tolere edilir · GFR çok düşükse büyük dikkatle · hiperkalemi — ACEİ/ARB ile birlikte kullanımda potasyum sıkı izlenmeli · jinekomasti
İnsan albümini	%20 İnsan Albümini 50 mL ve 100 mL flakon	50–100 mL IV, ardından IV bolus diüretik Yalnızca diüretiğe dirençli ve hipovolemik düşünülen hastada	Yarar kanıtı zayıftır: idrar hacmini artırır ama sodyum atılımı için sonuçlar sonuçsuz · pahalıdır ve etkisi geçicidir · hacim yüklenmesi ve pulmoner ödem riski · rutin kullanılmaz

13. Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106.

Türkiye Pratiği

Reçete: Antiproteinürik Tedavi¹³

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
ACE inhibitörü	DELİX / TRİATEC ramipril 2,5 · 5 · 10 mg COVERSYL perindopril 5/10 mg	Düşük dozla başla, tolere edilen en yüksek doza yavaş titre et Hedef proteinüri <0,5 g/gün	Kreatininde %10–30 artış beklenendir ve ilacı kestirmez · 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum kontrolü · hiperkalemi · öksürük (ARB'ye geçin) · gebelikte kontrendike · düşük tuzlu diyet olmadan etkisi sınırlıdır
ARB	DİOVAN valsartan 80/160/320 mg COZAAR losartan 50/100 mg ATACAND kandesartan	ACEİ ile aynı ilkeler	ACEİ + ARB kombinasyonu yapılmaz — ek yarar yok, AKI ve hiperkalemi riski artar · aynı kaygı doğrudan renin inhibitörü kombinasyonu için de geçerlidir

13. Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106.

Türkiye Pratiği

Reçete: Tromboz, Lipid ve Profilaksi¹³

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Düşük doz heparin	NEVPARIN / HEPARIN 5000 IU/mL flakon	5000 Ü subkütan 2×1 Yüksek risk dönemlerinde: immobilizasyon, albümin 2–2,5 g/dL	Heparinin etkisi kısmen antitrombin III'e bağlıdır; bu nefrotik hastada idrarla kaybedildiği için daha yüksek doz gerekebilir · trombosit sayımı izlemi (HIT)
DMAH	CLEXANE enoksaparin 2000–8000 anti-Xa IU kullanıma hazır enjektör FRAXIPARINE nadroparin	Profilaktik veya tedavi dozu Tedavi dozu 1 mg/kg 2×1 (enoksaparin)	GFR <30'da doz azaltımı · hipoalbüminemi bazı formülasyonların kararlılığını bozar · anti-Xa düzey izlemi gerekebilir · trombositopeni
Varfarin	COUMADIN 5 mg 28 tablet ORFARİN 5 mg	Uzun dönem tedavi seçeneği Hedef INR 2–3	Değişmiş protein bağlanması nedeniyle doz özel dikkat gerektirir ve azaltılması gerekebilir · sık INR takibi · gebelikte kontrendike · çok sayıda ilaç ve besin etkileşimi
DOAK	XARELTO rivaroksaban · ELIQUIS apiksaban · PRADAXA dabigatran	—	Nefrotik sendromda sistematik olarak test edilmemiştir; veri çok azdır. Yüksek proteinüri ve hipoalbüminemide farmakokinetikleri öngörülemez. Renal ven trombozunda seçilmiş hastalarda kanıt yeni birikmektedir. Rutin tercih değildir.

13. Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106.

Türkiye Pratiği

Reçete: Lipid, Aşı ve Destek¹³

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Statin	ATOR / LİPİTOR atorvastatin 10–80 mg CRESTOR rosuvastatin 5–40 mg	Kardiyovasküler riske göre; LDL hedefi <100 mg/dL (yüksek riskte daha düşük)	Endikasyon kardiyovasküler korunmadır; böbreği koruduğuna dair klinik kanıt sonuçsuzdur · miyopati — CNI ile birlikte kullanımda risk artar · böbrek yetmezliğinde fibrata bağlı rabdomiyoliz daha sıktır · karaciğer enzimleri izlemi
Aşılar	PREVENAR 13 · PNEUMOVAX 23 Mevsimsel influenza aşısı	Pnömokok konjuge + polisakkarit şeması Yıllık influenza	İmmünsüpresyon altında canlı aşı yapılmaz (kızamık, suçiçeği, MMR) · aşıyı mümkünse immünsüpresyon başlamadan önce yapın · nefrotik çocukta pnömokok peritoniti karakteristiktir
IVIG	OCTAGAM · PRIVIGEN IV immünglobulin	Tekrarlayan enfeksiyon + IgG <600 mg/dL ise aylık 10–15 g	Kanıt kontrolsüz bir çalışmaya dayanır · pahalıdır · trombotik olay riski — nefrotik hastada zaten yüksek olan tromboz riskiyle birlikte değerlendirilmelidir
D vitamini	DEVİT-3 damla ve ampul D3-VİT 1000 IU	Steroid planlanıyorsa kemik koruması kapsamında	25(OH)D düşüklüğü bağlayıcı protein kaybına bağlıdır; serbest D vitamini genellikle normaldir — böbrek işlevi korunmuşsa belirgin osteomalazi seyrektir. Aynı mantık total T4 düşüklüğü için de geçerlidir: serbest T4 ve TSH normalse tiroid tedavisi verilmez

13. Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106.

Olgu 1

Olgu 1 — "Dipstick Eser, Ama Proteinüri 4 Gram"

Olgu68 yaşında erkek. Altı aydır halsizlik, son iki ayda bacaklarda ödem. Kreatinin 1,8 mg/dL (bir yıl önce 0,9), albümin 3,1 g/dL, hemoglobin 9,8 g/dL. İdrar dipstick: protein eser, kan negatif. Ancak 24 saatlik idrarda protein 4,2 g (idrar kreatinini yeterli). İdrar sedimenti sessiz. Sırt ağrısı tarif ediyor.

Soru: Dipstick ile 24 saatlik idrar arasındaki bu uyumsuzluk ne anlama gelir ve sıradaki tetkikiniz ne olmalı?

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu 1 — "Dipstick Eser, Ama Proteinüri 4 Gram" — Cevaplar

Cevap 1Bu kombinasyon taşma (overflow) proteinürisinin klasik imzasıdır ve multipl miyelom / MGRS'yi düşündürür.
Mekanizma: dipstick yalnızca albümini yarı nicel ölçer. Hafif zincirler (Bence-Jones proteini) albümin değildir; dipstick onları görmez. Buna karşın 24 saatlik idrarda veya SSA testinde — ki SSA tüm proteinleri çöktürür — belirgin protein saptanır.
Sıradaki tetkikler:
• Serum ve idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon
• Serum serbest hafif zincir (sFLC) ve kappa/lambda oranı — böbrek yetmezliğinde oranın yorumlanmasında normal aralığın kaydığını unutmayın
• Kalsiyum, ürik asit, LDH, periferik yayma, kemik iliği aspirasyonu/biyopsisi ve iskelet taraması (düşük doz tüm vücut BT)
• Böbrek biyopsisi — cast nefropatisi mi, AL amiloidoz mu, hafif zincir birikim hastalığı mı
Dersin mesajı: Nefrotik düzeyde proteinüri + dipstick negatifliği/eser pozitifliği gördüğünüzde albümin dışı bir protein aranmalıdır. Bu hasta ayrıca anemi ve akut böbrek hasarı ile geliyor — miyelom için üç bulgunun üçü de var.
Not: Aynı uyumsuzluk miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve belirgin tübüler proteinüride de görülebilir.

Olgu 2

Olgu 2 — Nefrotik Hastada Ani Kreatinin Yükselişi

Olgu47 yaşında kadın, 3 ay önce membranöz nefropati tanısı almış. Proteinüri 8 g/gün, albümin 1,8 g/dL. Furosemid 80 mg 2×1, ramipril 10 mg, atorvastatin kullanıyor. Son 5 günde 2 kg kilo kaybetmiş. Bugün: kreatinin 0,9 → 2,6 mg/dL, sağ yan ağrısı ve makroskopik hematüri. Bir haftadır bel ağrısı için naproksen almış.

Soru: Ayırıcı tanınız ve ilk üç adımınız ne?

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu 2 — Nefrotik Hastada Ani Kreatinin Yükselişi — Cevaplar

Cevap 1En olası tanı: renal ven trombozu — yan ağrısı + makroskopik hematüri + ani kreatinin yükselişi + membranöz nefropati (tromboz riski en yüksek histoloji) + albümin 1,8 g/dL (eşik <2).
Ancak sekiz nedenin hepsi masada: (1) prerenal — diüretik ve son 5 günde 2 kg kayıp; (2) ATN; (3) intrarenal ödem; (4) renal ven trombozu; (5) hastalığın dönüşümü — membranöz üzerine eklenen kresentik nefrit (anti-GBM/ANCA isteyin); (6–7) ilaç — naproksene bağlı AİN; (8) NSAİİ + ACEİ + diüretik = triple whammy, hemodinamik AKI.
İlk üç adım:
(1) NSAİİ'yi derhal kesin ve ramiprili geçici olarak durdurun; diüretik dozunu gözden geçirin — hacim durumunu klinik olarak değerlendirin
(2) Renal Doppler ultrason; şüphe sürüyorsa BT veya MR venografi. Renal ven trombozu doğrulanırsa tam doz antikoagülasyon
(3) İdrar sedimenti ve serolojiler: aktif sediment ve eritrosit silendiri varsa kresentik dönüşüm için ANCA ve anti-GBM; eozinofili ve ilaç öyküsü AİN'i destekler
Kritik hata: bu hastada kreatinin yükselişini doğrudan "hastalık ilerledi" diye yorumlayıp immünsüpresyonu artırmak. Kötüleşen GFR'nin hastalık progresyonuna bağlı olduğu belgelenmelidir.

Olgu 3

Olgu 3 — Diüretiğe Yanıt Vermeyen Anazarka

Olgu55 yaşında erkek, FSGS. Anazarka: plevral efüzyon, asit, skrotal ödem. Kilo 3 haftada +14 kg. Proteinüri 12 g/gün, albümin 1,6 g/dL, kreatinin 1,4 mg/dL, sodyum 133, potasyum 3,2 mEq/L. Furosemid 80 mg 2×1 oral alıyor; son 4 günde günlük idrar 900 mL ve kilo değişmiyor. Spot idrar sodyumu 12 mEq/L.

Soru: Diüretik direncini nasıl kırarsınız? Sırayla ne yaparsınız?

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu 3 — Diüretiğe Yanıt Vermeyen Anazarka — Cevaplar

Cevap 1Önce direncin üç mekanizmasını hatırlayın: (1) hipoalbüminemide kıvrım diüretiğinin tübüle taşınması azalır; (2) tübüle ulaşan ilacın %70'i idrardaki proteine bağlanır; (3) anazarkada bağırsak duvarı ödemi oral emilimi belirsizleştirir — bu hastada en olası mekanizma budur.
Sırayla:
(1) Sodyum kısıtlamasını doğrulayın — idrar sodyumu 12 mEq/L düşük; hasta zaten sodyum tutuyor, ama diyet uyumunu da kontrol edin (24 saatlik idrar sodyumu ile). Hedef 60–80 mmol/gün
(2) Dozu ikiye katlayın — furosemid 160 mg 2×1'e kadar; tavan 250 mg/gün
(3) Sıralı nefron blokajı: tiyazid benzeri (Türkiye'de indapamid 1,5 mg) ekleyin. Alternatif olarak spironolakton — ama nefrotik sendromda sirozdakinden daha az etkilidir. Mekanizmaya en uygun ajan amiloriddir (ENaC blokajı) ama Türkiye'de tek başına bulunmaz
(4) İntravenöze geçin — bağırsak ödemi emilimi bozduğu için: bolus (80 mg 3×1) veya sürekli infüzyon (≤500 mg/gün)
(5) Son basamak: %20 albümin 50–100 mL IV + hemen ardından IV bolus diüretik. Kanıt zayıftır — idrar hacmini artırır ama sodyum atılımı için veri sonuçsuzdur — bu yüzden son basamaktır, ilk değil
Güvenlik kuralları: günde en fazla 1–2 kg kilo kaybı; potasyum 3,2 olduğu için her basamakta potasyum izleyin ve destek verin; kreatinin ve hacim durumunu günlük değerlendirin.
Paralelde: albümin 1,6 g/dL → tam doz antikoagülasyonu tartışın; antiproteinürik tedaviyi (RAS blokajı) hacim durumu dengelendikten sonra optimize edin.

Sınav

Sorular 1–3

1. Normal idrarda 150 mg proteinin bileşenleri nelerdir?

2. Ortostatik proteinüri tanısı nasıl konur ve prognozu nedir?

3. Nefrotik ödemin iki mekanizması nedir ve hangisi daha sıktır?

Sınav · Cevaplar

Sorular 1–3 — Cevaplar

Cevap 120–30 mg albümin, 10–20 mg düşük molekül ağırlıklı protein (süzülüp tam geri emilemeyenler) ve 40–60 mg Tamm-Horsfall proteini (üromodulin — tübülden salgılanır, süzülmez). Yani normal idrarda albümin toplam proteinin yalnızca beşte biridir — bu yüzden albüminüri ile toplam proteinüri aynı şey değildir.

Sorular 8–10 — Cevaplar

Cevap 8(1) Hacim kaybına bağlı prerenal · (2) hacim kaybı/sepsise bağlı ATN · (3) intrarenal ödem (tübül basısı) · (4) renal ven trombozu · (5) altta yatan hastalığın dönüşümü (membranöz üzerine kresentik nefrit) · (6) ilaç yan etkileri · (7) diüretikler dahil ilaçlara bağlı akut alerjik interstisyel nefrit · (8) NSAİİ ve ACEİ/ARB'ye hemodinamik yanıt.
İntrarenal ödeme bağlı AKI, prerenal azotemide olduğu gibi albümin + kıvrım diüretiği ile diürez yanıtı verebilir.

Cevap 9ACEİ ve ARB'ler proteinüriyi ortalama %40–50 azaltır — özellikle hasta tuz kısıtlamasındaysa. İkisi arasında bu açıdan fark olduğunu düşündüren klinik kanıt azdır. Etkileri genellikle kan basıncından bağımsızdır.
Kreatininde %10–30 artış beklenendir ve kreatinin artmaya devam etmedikçe ilacın terapötik etkisini yansıtır — ilacı kestirmez. Hedef proteinüri <0,5 g/gün. ACEİ + ARB kombinasyonu ek yarar sağlamaz, AKI ve hiperkalemi riskini artırır.

Cevap 10Lee karar analizinde fayda-risk oranı: düşük kanama riski + albümin <3 g/dL → 4,5:1; düşük kanama riski + albümin <2 g/dL → 13,1:1; orta kanama riski + albümin <2 g/dL → <5:1. Yüksek kanama riskindeki hasta, albümin ne olursa olsun yarar görme olasılığı düşük gruptur.
Pratik: albümin 2–2,5 g/dL + yüksek risk dönemi (immobilizasyon) → düşük doz heparin 5000 Ü 2×1. Albümin <2 g/dL → tam doz düşünülmeli. Belgelenmiş tromboz varsa zorunludur.
Üç teknik uyarı: heparin etkisi kısmen antitrombin III'e bağlıdır ve bu kaybedildiği için daha yüksek doz gerekebilir; varfarin dozu değişmiş protein bağlanması nedeniyle azaltılması gerekebilir; DOAK'lar bu durumda sistematik olarak test edilmemiştir.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. Proteinüri dört tiptir. Dipstick yalnızca albümini görür — dipstick-24 saat uyumsuzluğu taşma proteinürisinin (hafif zincir, miyoglobin) imzasıdır.
2. Spot idrar oranları günlük kreatinin atılımının 1 g olduğunu varsayar; kaslı gençte ve kaşektik yaşlıda yanılır. 24 saatlik idrarda kreatinin yeterliliğini mutlaka kontrol edin.
3. Nefrotik düzeyde proteinüri ≠ nefrotik sendrom. Bazı hastalar albümin sentezini sürdürebilir; komplikasyon riski asıl sendromda yüksektir.
4. Ödemin baskın mekanizması overfill'dir — ENaC aktivasyonuna bağlı birincil sodyum tutulumu. Bu yüzden ilk tedavi albümin değil, diüretik + tuz kısıtlamasıdır.
5. Tromboz riski ilk 6 ayda yoğunlaşır (VTE %9,85, ATE %5,52). VTE'yi proteinüri/albümin oranı, ATE'yi klasik aterosklerotik risk faktörleri öngörür — iki ayrı hastalıktır.
6. Nefrotik hastada makroskopik hematüri = renal ven trombozu diye düşünün. Sistematik arandığında sıklığı %10–50'dir; çoğu sessizdir.
7. Antikoagülasyon kararı albümin düzeyi × kanama riski matrisidir. Albümin <2 g/dL + düşük kanama riskinde fayda-risk 13:1; yüksek kanama riskinde hiçbir albümin düzeyinde yarar beklenmez.
8. Statin kardiyovasküler korunma içindir — nefrotik hastada koroner ölüm riski beş kat artar. Böbreği koruduğuna dair klinik kanıt sonuçsuzdur. Tek istisna MDH'dir: nefrotik durum geçicidir.
9. Diüretik direncinin üç mekanizmasını hatırlayın (taşınma, idrarda bağlanma, bağırsak ödemi) ve basamaklı algoritmayı uygulayın. Günde en fazla 1–2 kg. Albümin son basamaktır, ilk değil.
10. Nefrotik hastada ani kreatinin yükselişini "hastalık ilerledi" diye yorumlamadan önce sekiz nedeni gözden geçirin — özellikle renal ven trombozu, kresentik dönüşüm, ilaç ilişkili AİN ve triple whammy.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Nefrotik Sendrom (2024–2026)

GÜNCELLEME · Tromboembolizm Profilaksisinde Doğrudan Oral AntikoagülanHindistan, 8 merkez, prospektif gerçek yaşam kohortu: n=212 ağır hipoalbüminemili nefrotik sendrom (ortalama albümin 1,68±0,49 g/dL, medyan proteinüri 9,0 g/gün). Apiksaban 5 mg/gün primer profilaksi, medyan 90 gün. Hiç venöz tromboembolizm olayı gözlenmedi; minör kanama %3,5 (4/212), majör kanama, transfüzyon veya kanama nedeniyle yatış olmadı.¹³
Kritik uyarı: kontrol grubu yoktur, randomize değildir; "hiç olay olmadı" ifadesi, warfarine üstünlük anlamına gelmez. Ayrıca DOAK'ların albümine bağlanma ve idrarla kayıp nedeniyle farmakokinetiği nefrotik sendromda değişkendir. Karar hâlâ bireysel risk (albümin <2,0–2,5 g/dL, membranöz nefropati, önceki tromboz, immobilizasyon) üzerinden verilmelidir.

GÜNCELLEME · Relapsing Nefrotik Sendromda RituksimabErişkin sık relapslı / steroide bağımlı nefrotik sendromda çift kör RKÇ (n=72): 49. haftada relapssız kalma %87,4 vs %38,0, p<0,001; relaps için HR 0,16 (0,05–0,46). İnfüzyon reaksiyonu %40,6 vs %2,9.¹⁴

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzNefrotik sendromun genel yönetiminde KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzu esastır: ödem yönetimi, antiproteinürik tedavi, antikoagülasyon kararının serum albümini ve histolojik tanıya göre bireyselleştirilmesi, enfeksiyon profilaksisi ve aşılama.¹¹ Albüminüri temelli risk sınıflaması ve SGLT2i için KDIGO 2024 KBH kılavuzu tamamlayıcıdır.¹²

11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 12. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 13. Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106. · 14. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır. İçerik, birincil literatür ve KDIGO kılavuzları temel alınarak özgün biçimde yazılmıştır.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça¹⁴

Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, ve ark. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation 2008;117:224–30.
Lee T, Biddle AK, Lionaki S, ve ark. Personalized prophylactic anticoagulation decision analysis in patients with membranous nephropathy. Kidney Int 2014;85:1412–20.
Lionaki S, Derebail VK, Hogan SL, ve ark. Venous thromboembolism in patients with membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51.
Svenningsen P, Bistrup C, Friis UG, ve ark. Plasmin in nephrotic urine activates the epithelial sodium channel. J Am Soc Nephrol 2009;20:299–310.
Siddall EC, Radhakrishnan J. The pathophysiology of edema formation in the nephrotic syndrome. Kidney Int 2012;82:635–42.
Hedin E, Bijelić V, Barrowman N, Geier P. Furosemide and albumin for the treatment of nephrotic edema: a systematic review. Pediatr Nephrol 2022;37:1747–57.
Riva N, Gatt A, Gauci MA, ve ark. Renal vein thrombosis: a narrative review. Diagnostics (Basel) 2026;16:1805.
Iseki K, Iseki C, Ikemiya Y, Fukiyama K. Risk of developing end-stage renal disease in a cohort of mass screening. Kidney Int 1996;49:800–5.
Hull RP, Goldsmith DJA. Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008;336:1185–9.
Smith JD, Hayslett JP. Reversible renal failure in the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1992;19:201–13.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
Meena P, ve ark. A multicenter prospective real-world cohort study of direct oral anticoagulant use for venous thromboembolism prophylaxis in nephrotic syndrome. BMC Nephrol 2026;27:106.
Isaka Y, ve ark. Rituximab for relapsing nephrotic syndrome in adults: a randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2011–2019.

Doz ve ambalaj bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; kullanım öncesi güncel KÜB ve SUT doğrulanmalıdır. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır. İçerik, birincil literatür ve KDIGO kılavuzları temel alınarak özgün biçimde yazılmıştır.

14. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır. İçerik, birincil literatür ve KDIGO kılavuzları temel alınarak özgün biçimde yazılmıştır.

Sıvı ve Elektrolit Serisi · İleri Düzey

Sıvı ve Sodyum Bozuklukları

Efektif arteriyel kan volümünden ödemin iki mekanizmasına, hiponatremi algoritmasından ozmotik demiyelinizasyona: iki ekseni ayırmayı öğrenmek

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

İki ekseni ayırmak: toplam vücut sodyumu → volüm, toplam vücut suyu → tonisite
Efektif arteriyel kan volümü kavramını ve neden ECF volümünden ayrışabildiğini açıklamak
Ödemde underfill ve overfill mekanizmalarını ayırmak ve idrar sodyumunu doğru yorumlamak
Diüretik direncinin mekanizmalarını (post-diüretik retansiyon, fren olayı) ve ardışık nefron blokajını uygulamak
Ozmolalite, tonisite ve efektif ozmol ayrımını yapmak; serbest su klirensini hesaplamak
Hiponatremi algoritmasını serum ozmolalitesi, idrar ozmolalitesi ve idrar sodyumu ile yürütmek
SIADH tanı ölçütlerini saymak ve serebral tuz kaybından ayırmak
Düzeltme hızı sınırlarını ve ozmotik demiyelinizasyon risk faktörlerini bilmek; aşırı düzeltmeyi geri almak
Hipernatremi ve diabetes insipidus ayırıcı tanısını kopeptin çağında yapmak
Kronik hiponatremide sıvı kısıtlaması, üre, vaptan ve SGLT2 inhibitörünü kanıt düzeyiyle konumlandırmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

İki eksen: volüm ve tonisite · efektif arteriyel kan volümü · sensörler ve efektörler · ozmolalite, tonisite, serbest su klirensi · idrarı yoğunlaştırma ve seyreltme

Temel Bilgiler · 1

İki Ayrı Eksen — ve Neden Karıştırılır?

Kompartmanlar — Klasik SayılarToplam vücut suyu vücut ağırlığının %60'ı (erkek), %50'si (kadın ve obez). Bunun %55–65'i hücre içi, %35–45'i hücre dışıdır; hücre dışının %75'i interstisyum, %25'i plazma.
Pratik sonuç: verilen izotonik sıvının yalnızca dörtte biri damar içinde kalır; %5 dekstrozun ise yalnızca on ikide biri — çünkü tüm vücut suyuna dağılır.

Efektif Arteriyel Kan Volümü (EABV)Böbreğin "algıladığı" dolgunluktur, ölçülen kan hacmi değil. Kalp yetmezliği ve sirozda ECF volümü artmıştır ama EABV düşük algılanır — böbrek volüm kaybı varmış gibi davranır: RAAS, sempatik sistem ve nonozmotik ADH aktive olur, sodyum ve su tutulur.
Bu tek kavram, ödemli hastanın neden idrarla sodyum atmadığını ve neden hiponatremik olduğunu birlikte açıklar.

Temel Bilgiler · 2

Volüm Regülasyonu: Sensörler, Efektörler ve "Kaçış"

Sensörler (afferent kol)

• Düşük basınçlı kardiyopulmoner reseptörler: atriyal gerilim → ANP
• Yüksek basınçlı arteriyel baroreseptörler: karotis sinüsü, arkus aorta
• Böbrek içi: jukstaglomerüler aparat (afferent arteriyol basınç sensörü) ve makula densa (NaCl algısı → tübüloglomerüler geri bildirim)
• Santral sinir sistemi ve hepatik reseptörler

Efektörler (efferent kol)

• RAAS: renin → anjiyotensin II (proksimal Na⁺-H⁺ değişimi, efferent arteriyol konstriksiyonu) → aldosteron (distal ENaC (epitelyal sodyum kanalı))
• Sempatik sistem: proksimal geri emilim + renin salınımı
• ADH (nonozmotik yol): V2 antidiürez, V1 vazokonstriksiyon
• Natriüretik peptidler (ANP, BNP, CNP): GFR↑, toplayıcı kanalda Na⁺ emilimini baskılar
• Prostaglandinler (PGI₂, PGE₂): düşük perfüzyonda GFR'yi korur — NSAİİ bunu kırar

Böbrek içi düzenleme

• Glomerülotübüler denge: proksimal geri emilim GFR ile orantılı seyreder
• Tübüloglomerüler geri bildirim: makula densada NaCl ↑ → afferent konstriksiyon
• Basınç natriürezi: renal perfüzyon basıncı arttıkça sodyum atılımı dik biçimde artar — "kaçış" olayının motorudur

Mineralokortikoid Kaçışı — Klasik Bir Sınav SorusuSürekli mineralokortikoid fazlalığı önce sodyum tutar; ancak birkaç gün içinde natriürez yeniden başlar: renal perfüzyon basıncı yükselir, proksimal geri emilim azalır, distale sodyum yükü artar, NCC ifadesi azalır, ANP salınır.
Bu yüzden primer hiperaldosteronizm hipertansiyon yapar, ödem yapmaz. Kalp yetmezliğinde ise kaçış gerçekleşemez, çünkü renal perfüzyon basıncı düşük kalır ve anjiyotensin II efferent konstriksiyonuyla distal sodyum teslimini kısıtlar — sodyum tutulumu sürer.

Temel Bilgiler · 3

Tonisite, Ozmolalite ve Yatak Başı Formüller

Üç Kavram, Üç Farklı AnlamOzmolalite: toplam çözünen derişimi.
Tonisite (efektif ozmolalite): yalnızca hücre zarını serbestçe geçemeyen çözünenler — Na⁺, insülinsiz glukoz, mannitol. Su hareketini bunlar belirler.
Etkisiz ozmoller: üre ve etanol — ozmolaliteyi yükseltir, su kaydırmaz, ADH salınımını tetiklemez.
Hesaplanan ozmolalite = 2×[Na⁺] + BUN(mg/dL)/2,8 + glukoz(mg/dL)/18

Ayar NoktalarıFizyolojik serum ozmolalitesi 285–290 mOsm/kg. ADH salınım eşiği 280–290; susama eşiği daha yüksek: 290–295 — yani susama yedek savunmadır, ADH maksimuma yaklaştığında devreye girer.
Ozmoreseptör duyarlılığı: ozmolalitede %1'lik değişimi algılar; susama %2–3'lük değişimle tetiklenir.

Yatak Başı Formüller Ozmolar klirens: C_ozm = (U_ozm × V) / P_ozm
Serbest su klirensi: C_H₂O = V − C_ozm = V(1 − U_ozm/P_ozm)
Elektrolitsiz su klirensi: C_H₂O(e) = V × (1 − (U_Na+U_K)/P_Na)
→ pozitifse serum Na⁺ yükselecek, negatifse düşecek
Neden üstün? Üre etkisiz bir ozmoldür; idrar ozmolalitesini yükseltir ama serum sodyumunu etkilemez. Klasik serbest su klirensi bu yüzden yanıltabilir.

Su fazlası (L) = 0,6×kilo × (1 − [Na⁺]_ölçülen/140)
Serbest su açığı (L) = 0,6×kilo × ([Na⁺]_ölçülen/140 − 1)
Maksimum idrar hacmi = günlük ozmol yükü ÷ minimum U_ozm
Kaba kural: 70 kg erişkinde serum Na⁺'da 10 mmol/L değişim ≈ 3 litre serbest su

İdrarı Yoğunlaştırma ve Seyreltme — SınırlarHenle kıvrımında karşıt akım çoğaltımı medüller hipertonisiteyi kurar (çıkan kalın kolda NaCl geri emilimi + üre geri dönüşümü). Toplayıcı kanalın su geçirgenliği ADH'ye bağımlıdır: ADH yokken idrar 50 mOsm/kg'a kadar seyreltilir (günde 20–25 L'ye kadar atılım); maksimum ADH etkisinde 1200 mOsm/kg'a yoğunlaştırılır (günde 0,5 L'ye kadar).
Bu iki sınır, hiponatremi ve hipernatreminin neden ortaya çıktığını açıklar: ya alım bu kapasiteyi aşar, ya kapasite hastalık nedeniyle daralır.

Ödem ve Diüretik Direnci

Underfill ve overfill · üç klasik ödem durumu · idrar sodyumunun okunması · diüretik farmakolojisi · direncin mekanizmaları ve ardışık nefron blokajı

Ödem · 1

Underfill mi Overfill mi? — Üç Klasik Durum

	Kalp yetmezliği	Siroz	Nefrotik sendrom
Başlangıç olayı	Kalp debisi ↓	Splanknik arteriyoler vazodilatasyon (NO, CO aracılı)	Hipoalbüminemi ve/veya primer tübüler Na⁺ tutulumu
Baskın mekanizma	Underfill	Underfill	İkisi de — çocuk MDH'de underfill, diğer glomerülopatilerde overfill
RAAS	Aktif	Aktif	Underfill'de aktif, overfill'de baskılı
İdrar Na⁺	<10–20 mmol/L	<10–20 mmol/L	Değişken
Kan basıncı	Düşük/normal	Düşük	Overfill'de hipertansiyon
Kritik nokta	Kaçış gerçekleşemez — renal perfüzyon basıncı düşük kalır	Dekompanse evrede tutulum kalıcıdır → asit → hepatorenal sendrom	Süzülen serin proteazlar ENaC'ı kesip aktive eder → amilorid mantıklı

İdrar Sodyumunu OkumakDüşük (<10–20 mmol/L): böbrek sodyumu kıskançlıkla tutuyor → underfill veya ekstrarenal kayıp (kalp yetmezliği, siroz, GİS kaybı).
Yüksek (>20 mmol/L): primer renal tuz kaybı veya diüretik etkisi.
Klasik tuzak: kusma ve metabolik alkalozda idrar sodyumu yanıltıcı biçimde yüksek çıkar (zorunlu bikarbonatüriye eşlik eden sodyum). Bu durumda idrar klorürü doğru göstergedir (<10 mmol/L).

Ödemin İki Fiziksel Mekanizması1. Böbrekten sodyum ve su tutulumu (primer ya da arteriyel yetersiz dolumun sonucu) → Starling güçlerinin değişmesi
2. Plazma onkotik basıncının düşmesi (nefrotik sendrom, siroz) → transkapiller sıvı kaçışı
Klinikte ikisi çoğu zaman birliktedir ve hangisinin baskın olduğunu belirleyen tedaviyi değiştirir: overfill'de diüretik ve tuz kısıtlaması, ağır underfill'de albümin desteği gündeme gelir.

Ödem · 2

Diüretik Farmakolojisi: Etki Yeri Gücü Belirler

Sınıf	Etki yeri / taşıyıcı	Filtre Na⁺'un bloke edilen kısmı	Klinik notlar
Karbonik anhidraz inhibitörü asetazolamid	Proksimal tübül	Zayıf	Hiperkloremik metabolik asidoz yapar; akut kalp yetmezliğinde kanıtlandı (ADVOR)
SGLT2 inhibitörü	Proksimal tübül (SGLT2, Na⁺-H⁺ değişimi)	Hafif	Ozmotik + natriüretik; ödem tedavisi değil, ek kazanç
Kıvrım diüretiği furosemid · bumetanid · torasemid	Henle çıkan kalın kolu (NKCC2)	~%25	En güçlü sınıf. Sigmoidal eşik-tavan yanıtı; kısa yarı ömür → günde iki doz. Oral biyoyararlanım: furosemid ~%50 (%10–100), bumetanid/torasemid ~%80
Tiyazid / tiyazid benzeri HCT · klortalidon · metolazon · indapamid	Distal kıvrımlı tübül (NCC)	~%5	GFR <30'da tek başına etkinlik azalır; klortalidon eGFR 15–30'da da etkilidir (CLICK, NEJM 2021: 24 saatlik sistolik KB −10,5 mmHg); indapamid KÜB'de CrCl <30'da kontrendike; idrar Ca²⁺'unu azaltır, Mg²⁺ kaybettirir, hiponatremiye yatkınlık yaratır

devam

Diüretik Farmakolojisi (2/2)

Sınıf	Etki yeri / taşıyıcı	Filtre Na⁺'un bloke edilen kısmı	Klinik notlar
ENaC blokeri amilorid · triamteren	Toplayıcı kanal (ENaC)	~%3	Tek başına zayıf; nefrotik sendromda mekanizmaya uygun (proteazla aktive ENaC)
Mineralokortikoid reseptör antagonisti spironolakton · eplerenon · finerenon	Toplayıcı kanal (MR)	~%3	Sirotik asitte klasik başlangıç oranı spironolakton:furosemid = 100:40 mg
Ozmotik mannitol	Tüm nefron	—	Ödem için kullanılmaz; serebral ödem, göz içi basınç, disequilibrium önlemi
Akuaretik (vaptan)	Toplayıcı kanal (V2)	—	Su atar, sodyum atmaz — ödem değil hiponatremi ilacıdır

Tavan Doz ve Eşik KavramıKıvrım diüretiklerinin doz-yanıt eğrisi sigmoidaldir: eşiğin altında hiç etki yoktur, tavanın üstünde artan doz yalnızca toksisite ekler. Normal böbrek işlevinde IV furosemid eşiği ~10 mg, tavanı ~40 mg düzeyindedir; kalp yetmezliği, siroz ve KBH'de tavan çok daha yükseğe kayar.
Pratik kural: yanıt yoksa dozu ikiye katlayın; yanıt varsa ama yetersizse sıklığı artırın. İkisini karıştırmak en sık yapılan hatadır.

Ödem · 3

Diüretik Direnci: Dört Mekanizma, Dört Çözüm

Mekanizmalar1. İlacın ulaşamaması — hipoalbüminemide taşınma bozukluğu, GFR düşüklüğü, proksimal sekresyonun organik anyonlarla yarışması (üremi, NSAİİ), bağırsak duvarı ödemiyle emilim bozukluğu
2. Post-diüretik sodyum retansiyonu — ilaç etkisi bittikten sonraki saatlerde nefron kaybettiğini geri emer; günde tek doz veren hekimin en sık kaçırdığı mekanizma
3. Fren (braking) olayı — kronik kullanımda yanıtın giderek körelmesi: RAAS ve sempatik aktivasyon, distal nefronda hücresel hipertrofi ve taşıyıcı ifadesinde artış
4. Aşırı sodyum alımı — natriürezi sayısal olarak silen tek etken; 24 saatlik idrar sodyumu ile kanıtlanır

Çözümler1. Dozu ikiye katla (eşiği aş), sonra sıklığı artır (post-diüretik retansiyonu kır) · gerekirse IV'e geç
2. Ardışık nefron blokajı: kıvrım + tiyazid (distal telafi emilimini bloke eder) · nefrotik sendromda + amilorid (proteazla aktive ENaC)
3. Sodyum kısıtlamasını ölç — 2–3 g Na⁺/gün (86–130 mmol/gün); 24 saatlik idrar sodyumu >150 mmol ise sorun ilaçta değil¹⁷
4. NSAİİ'yi kes — KBH'li hastada sodyum ve sıvı yönetimi için güncel kılavuz çerçevesi KDIGO 2024 KBH kılavuzudur¹⁷
Ardışık blokajın bedeli: hipokalemi, hipomagnezemi, hacim kaybı ve akut böbrek hasarı — günlük tartı ve 2–3 günde bir elektrolit zorunludur

Akut Dekompanse Kalp Yetmezliğinde HedefTolere edilebilir diürez genellikle günde 3–5 litre; dekonjesyon sürdüğü sürece kreatinindeki ılımlı yükselme ("permissive AKI") tedaviyi durdurma gerekçesi değildir. Başlangıç furosemid dozu 20–40 mg IV/PO; yanıt yoksa ikiye katlanır.

17. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Ödem · 4

GÜNCEL LİTERATÜR · Diüretik Stratejisinde Dört Randomize Çalışma

GÜNCELLEME · Bolus mu İnfüzyon mu, Yüksek mi Düşük mü — DOSE2×2 faktöriyel, çift kör, n=308. Bolus ile sürekli infüzyon arasında semptom skoru (4236±1440 vs 4373±1404; p=0,47) ve kreatinin değişimi (p=0,45) açısından fark yok. Yüksek doz stratejisiyle diürez daha belirgin, ancak geçici böbrek işlev bozukluğu daha sık.⁵
Ders: uygulama biçimi (bolus/infüzyon) değil, toplam doz ve yanıtın izlenmesi önemlidir.

GÜNCELLEME · Asetazolamid Eklenmesi — ADVORÇok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, n=519. Üç gün içinde başarılı dekonjesyon: %42,2 vs %30,5; RR 1,46 (1,17–1,82), p<0,001.
3 ayda ölüm veya kalp yetmezliğiyle yeniden yatışta fark yok (HR 1,07; 0,78–1,48).⁶
Yorum: dekonjesyonu hızlandırır, sert sonlanımı değiştirmez. Proksimal tübülde bloke ederek kıvrım diüretiğine sinerji sağlar — mekanizma ardışık nefron blokajının ta kendisidir.

GÜNCELLEME · Tiyazid Eklenmesi — CLOROTICÇift kör, plasebo kontrollü, n=230. Hidroklorotiyazid eklendiğinde 72. saatte kilo kaybı 2,3 vs 1,5 kg (p=0,002), 24 saatlik diürez 1775 vs 1400 mL (p<0,05); dispnede fark yok.
Bedeli ağır: böbrek işlevinde bozulma %46,5 vs %17,2 (p<0,001). Mortalite ve yeniden yatışta fark yok.⁷
Ders: ardışık blokaj işe yarar ama bedava değildir; yakın izlem olmadan yapılmaz.

GÜNCELLEME · Torasemid mi Furosemid mi — TRANSFORM-HFAçık etiketli pragmatik randomize çalışma, 60 hastane, n=2859. Medyan 17,4 ay izlemde tüm nedenlere bağlı mortalite %26,1 vs %26,2; HR 1,02 (0,89–1,18) — fark yok.⁸
Farmakolojik üstünlük (daha iyi biyoyararlanım, daha uzun etki) klinik sonlanıma yansımadı. Seçim, hastanın emilim sorunu ve maliyet üzerinden yapılabilir; "torasemid daha iyidir" iddiası bu çalışmayla desteklenmemiştir.

5. Felker GM, ve ark. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE). N Engl J Med 2011;364:797–805. · 6. Mullens W, ve ark. N Engl J Med 2022;387:1185–1195. · 7. Trullàs JC, ve ark. Eur Heart J 2023;44:411–421. · 8. Mentz RJ, ve ark. JAMA 2023;329:214–223.

Ödem · 5

Öteki Uç: Hipovolemi ve Sıvı Seçimi^1,2,3,4

Klinik ve Laboratuvar İmzaHafif-orta: susama, kapiller dolum gecikmesi, postural baş dönmesi, kuru mukoza, taşikardi (>100/dk veya postural artış ≥30/dk), postural hipotansiyon (SKB düşüşü >20 mmHg), düşük juguler venöz basınç, oligüri.
Ağır: bilinç bulanıklığı, periferik siyanoz, turgor kaybı, düşük nabız hacmi, yatarken SKB <100 mmHg.
Laboratuvar: hemokonsantrasyon; BUN/kreatinin oranı normalde 10:1–20:1, hipovolemide yükselir (GİS kanaması ve steroid yanıltıcı yükseltir; malnütrisyon ve karaciğer hastalığı düşürür); FE_Na = (U_Na×P_kr)/(U_kr×P_Na)×100 — oligürik AKI'de <%1 prerenal düşündürür, duyarlılık ve özgüllüğü sınırlıdır.

GÜNCELLEME · Dengeli Kristaloid mi Salin mi?SMART (yoğun bakım, n=15.802): majör böbrek olayı %14,3 vs %15,4; OR 0,91 (0,84–0,99), p=0,04.¹
SALT-ED (yoğun bakım dışı, n=13.347): hastane dışı gün sayısında fark yok; majör böbrek olayı %4,7 vs %5,6; düzeltilmiş OR 0,82 (0,70–0,95), p=0,01.²
PLUS (çift kör, n=5037): 90 günlük mortalite %21,8 vs %22,0, fark yok (p=0,90).³
BEST-Living bireysel hasta verisi meta-analizi (6 RKÇ, n=34.685): hastane içi mortalite %16,8 vs %17,3; OR 0,962 (0,909–1,019).⁴
Kritik alt grup: travmatik beyin hasarında dengeli solüsyonlar mortaliteyi ARTIRDI (OR 1,424; 1,100–1,818).⁴

Sentez — Ne Söylemeli?Dengeli kristaloidler, büyük hacimli resüsitasyonda makul ilk tercihtir (hiperkloremik asidozdan kaçınma, böbrek sonlanımında küçük ama tutarlı sinyal); ancak mortalite üstünlüğü kanıtlanmamıştır. Travmatik beyin hasarında hipotonik oldukları için tercih edilmezler — burada izotonik salin doğru seçimdir.
Hiponatremik ve hipovolemik hastada başlangıç sıvısı yine izotonik salindir; öforemi sağlandıktan sonra tonisite düzeltmesine geçilir. Nişasta bazlı kolloidler (HES) sepsiste mortaliteyi artırır — kullanılmaz.

1. Semler MW, ve ark. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults (SMART). N Engl J Med 2018;378:829–839. · 2. Self WH, ve ark. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults (SALT-ED). N Engl J Med 2018;378:819–828. · 3. Finfer S, ve ark. Balanced multielectrolyte solution versus saline in critically ill adults (PLUS). N Engl J Med 2022;386:815–826. · 4. Zampieri FG, ve ark. Lancet Respir Med 2023;12:237–246.

Hiponatremi

Sınıflama ve algoritma · SIADH ölçütleri · serebral tuz kaybı · düzeltme sınırları ve ozmotik demiyelinizasyon · kronik tedavi

Hiponatremi · 1

Üç Basamaklı Algoritma

İdrar Ozmolalitesi Ne Söyler?U_ozm <100 mOsm/kg → ADH baskılı, böbrek doğru davranıyor: sorun aşırı su alımı ya da düşük solüt alımı (primer polidipsi, bira potomanisi). U_ozm >100 → ADH etkisi var: uygunsa (hipovolemi, ödem) ya da uygunsuz (SIADH).
Maksimum idrar hacmi = günlük ozmol yükü ÷ minimum idrar ozmolalitesi. Normal ozmol yükü ~10 mOsm/kg/gün (70 kg için ~700 mOsm); minimum U_ozm 50 mOsm/kg ise en fazla 14 L/gün su atılabilir. Ozmol yükü 200 mOsm'a düşerse bu sınır 4 L'ye iner — bira potomanisinin tüm açıklaması budur.

Hiponatremi · 2

SIADH: Tanı Ölçütleri ve Serebral Tuz Kaybı Ayrımı

Zorunlu Ölçütler• Efektif ozmolalite <270 mOsm/kg
• İdrar uygunsuz biçimde yoğun: U_ozm >100 mOsm/kg
• Klinik övolemi (ödem yok, hipovolemi bulgusu yok)
• Normal tuz ve su alımı altında idrar Na⁺ >20–30 mmol/L
• Adrenal, tiroid, hipofiz ve böbrek yetmezliği ile diüretik kullanımı dışlanmış olmalı
Destekleyici: su yükleme testinde bozukluk (20 mL/kg yükün 4 saatte %90'ından azının atılması veya idrarın <100 mOsm/kg'a seyreltilememesi) · ozmolaliteye göre uygunsuz yüksek ADH/kopeptin · salinle düzelmeme, sıvı kısıtlamasıyla düzelme · hipoürisemi ve ürat fraksiyonel atılımı >%10

ADH Salınım PaternleriYaklaşık üçte biri "reset ozmostat" (eşik aşağı kaymış, regülasyon korunmuş — genellikle düzeltme gerektirmez), üçte ikisi düzensiz ADH salınımı, yaklaşık %10'unda ADH saptanamaz (bu alt grup için SIAD terimi tercih edilir — nefrojenik uygunsuz antidiürez).

Nedenler — Dört GrupMalignite: küçük hücreli akciğer kanseri (ektopik ADH), duodenum/pankreas, olfaktör nöroblastom
Akciğer: pnömoni, tüberküloz, pozitif basınçlı ventilasyon
SSS: subaraknoid kanama, menenjit, travma, tümör
İlaç: SSRI'lar, karbamazepin, siklofosfamid, klorpropamid; NSAİİ'ler ADH etkisini potansiyalize eder
İdiyopatik: yaşlılarda ~%10

SIADH mi, Serebral Tuz Kaybı mı?

	SIADH	Serebral tuz kaybı
Volüm	Övolemik	Hipovolemik
Ortostatik	Yok	Var
ADH	Primer fazlalık	Hipovolemiye ikincil
Ürik asit	Düşük	Düşük — ayırt etmez
Tedavi	Sıvı kısıtlaması	Tuz ve sıvı verilmesi

Klasik zemin subaraknoid kanamadır; ancak ayrı bir antite olarak aşırı tanı konduğu ve gerçekte seyrek olduğu kabul edilmektedir. Yanlış tanı tehlikelidir: SIADH sanıp sıvı kısıtlarsanız vazospazmı kötüleştirirsiniz.

Hiponatremi · 3

Düzeltme Hızı ve Ozmotik Demiyelinizasyon

İki Farklı Hasta, İki Farklı KuralAkut (<48 saat) ve semptomatik: serebral ödem riski demiyelinizasyon riskinden büyüktür → gecikmeden tedavi. Hedef: ilk 6 saatte Na⁺'u 4–6 mmol/L yükselt ve dur — tamamen normalleştirme hedef değildir.
Kronik veya süresi bilinmeyen: 24 saatte 6–10 mmol/L hedef; 12 mmol/L/24 saat ve 18 mmol/L/48 saat aşılmaz; saatlik hız 1,0–1,5 mmol/L'yi geçmez.
Uygulama: %3 NaCl 1–2 mL/kg/saat; nöbet veya koma varsa 4–6 mL/kg/saat ya da 100 mL'lik bolus 10 dakikada (2–3 kez tekrarlanabilir). Ağır olguda 2 saatte bir elektrolit.

Ozmotik Demiyelinizasyon — Risk ProfiliKaraciğer nakli (otopside %13–29), alkolizm, malnütrisyon, hipokalemi, yanık, ileri yaşlı kadınlarda tiyazid kullanımı, hipoksemi.
Na⁺ >120 mmol/L ise veya hiponatremi süresi <48 saat ise nadirdir.
Klasik bifazik seyir: düzeltmeyle ensefalopati düzelir, 2–3 gün sonra kraniyal sinir felçleri, kuadriparezi ve "locked-in" tablosuyla nüks eder. MRG bulguları iki haftaya kadar gecikebilir — erken normal MRG tanıyı dışlamaz.

Adrogué–Madias Formülü ve Bilinen KusuruΔNa⁺ = ([İnfüzat Na⁺] − [Serum Na⁺]) / (TVS + 1) — bir litre infüzatın serum sodyumunu ne kadar değiştireceğini öngörür.
Kusuru: devam eden renal ve renal dışı serbest su kayıplarını hesaba katmaz. Bu yüzden gerçek düzeltme sıklıkla formülün öngördüğünden daha hızlı olur. Formül başlangıç dozunu belirler, izlemin yerini tutmaz — sodyumu ölçmeden devam etmeyin.

"DDAVP Clamp" ve Geri AlmaYüksek riskli hastada (ağır hiponatremi + düzeltilebilir neden: hipovolemi giderilince, kortizol verilince, tiyazid kesilince) ADH aniden baskılanır ve kontrolsüz su diürezi başlar — düzeltme hedefi kolayca aşılır.
Önleyici yaklaşım: baştan desmopressin + %3 NaCl birlikte verilerek düzeltme hızı hekimin kontrolüne alınır.
Aşırı düzeltme olduysa: gecikmeden %5 dekstroz infüzyonu + desmopressin ile sodyum geri düşürülür. Bu bir başarısızlık itirafı değil, standart bir kurtarma manevrasıdır.

Hiponatremi · 4

GÜNCEL LİTERATÜR · Nasıl Verelim, Aşırı Düzeltirsek Ne Olur?

GÜNCELLEME · Bolus mu, Sürekli İnfüzyon mu — SALSASemptomatik hiponatremide hızlı aralıklı bolus (RIB) ile yavaş sürekli infüzyon (SCI) karşılaştırıldı: çok merkezli açık etiketli randomize çalışma, n=178.
• Aşırı düzeltme: %17,2 vs %24,2; fark −%6,9 (−18,8 ile 4,9), p=0,26 — birincil sonlanımda istatistiksel fark yok
• Yeniden düşürme tedavisi ihtiyacı RIB kolunda anlamlı olarak daha az: %41,4 vs %57,1 (p=0,04; NNT 6,3)⁹
Pratik okuma: bolus yaklaşımı en az sürekli infüzyon kadar güvenlidir, uygulaması daha basittir ve daha az kurtarma müdahalesi gerektirir. Türkiye pratiğinde hazır %3 NaCl bulunmayan merkezlerde bolus şeması lojistik olarak da kolaydır.

GÜNCELLEME · Aşırı Düzeltmenin Bedeli — 43 Çalışmalık Meta-AnalizKronik hiponatremide aşırı düzeltmenin sonuçlarını inceleyen sistematik derleme ve meta-analiz:
• Nörolojik komplikasyon riski artmış: OR 4,23 (2,93–6,11)
• Buna karşılık mortalite azalmış görünüyor: OR 0,67 (0,47–0,97), I²=%82,3
• Yanlılık riski düşük çalışmalara sınırlandığında nörolojik komplikasyon ilişkisi anlamlılığını yitirdi (OR 3,22; 0,40–25,83); kanıt kalitesi çok düşük olarak değerlendirildi.¹⁰
Nasıl yorumlanmalı? Mortalitedeki görünür yarar büyük olasılıkla karıştırıcıdır: daha hızlı düzelen hasta, altta yatan nedeni daha kolay düzeltilen (dolayısıyla daha iyi prognozlu) hastadır. Bu meta-analiz "hızlı düzeltin" demez; mevcut kanıtın sanıldığı kadar güçlü olmadığını söyler. Sınırlar korunmalı, ama tek bir mmol'lük aşımı felaket gibi sunmak da doğru değildir.

9. Baek SH, ve ark. JAMA Intern Med 2021;181:81–92. · 10. Schneider AR, ve ark. Outcomes with sodium overcorrection in chronic hyponatremia: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med 2026;41:2277–2288.

Hiponatremi · 5

Kronik Hiponatremide Basamaklı Tedavi

Basamak 1 · Sıvı Kısıtlaması — ve Neden Sık Başarısız OlurYanıtsızlığı önceden öngörebilirsiniz: idrar (Na⁺+K⁺)/serum Na⁺ oranı ≈1 ise veya idrar ozmolalitesi >500 mOsm/kg ise sıvı kısıtlaması tek başına yetmeyecektir. Ayrıca hastanın günlük ozmol yükü düşükse (yaşlı, iştahsız, düşük protein alan) maksimum idrar hacmi zaten küçüktür.

Basamak 2 · Solüt atılımını artır

• Kıvrım diüretiği + diyet tuzu (2–3 g/gün): idrarın yoğunlaştırma kapasitesini kırar
• Oral üre 30–60 g/gün — ozmotik diürez yaratır, ADH'ye dokunmaz
Kanıt: kronik SIADH'li hastalarda iki yıllık çapraz karşılaştırmada (n=13) üre, vaptanlarla benzer etkinlik ve tolerabilite gösterdi; bir yılda serum Na⁺ 135±2 mEq/L'ye ulaştı.¹²
Sınırı: tadı — meyve suyuyla verilir, uyum sorunlu olabilir.

Basamak 3 · Vaptanlar

SALT-1 ve SALT-2: iki faz 3 çalışma, n=448, övolemik/hipervolemik hiponatremi. Tolvaptanla serum sodyumu 4. ve 30. günde plaseboya göre anlamlı yükseldi (her ikisi p<0,001); ilaç kesildikten sonra hiponatremi nüksetti.¹¹
Pratik: tolvaptan 15–60 mg/gün, kullanım ~30 günle sınırlı (karaciğer toksisitesi uyarısı); konivaptan IV, en fazla 4 gün.
Vaptan başlanan hastada sıvı kısıtlaması kaldırılır — birlikte verilirse aşırı düzeltme riski.

Basamak 4 · SGLT2 inhibitörü

GÜNCEL: kronik SIAD'a bağlı hiponatremide randomize, çift kör, plasebo kontrollü çapraz geçişli çalışma, n=14.
Empagliflozinle serum sodyumu 131 → 134 mmol/L; plaseboda değişmedi. Gruplar arası fark 4,1 mmol/L (1,7–6,5), p=0,004; ayrıca MoCA skorunda +1,16 puan iyileşme.¹³
Mekanizma: glukozüri ile ozmotik diürez — üre mantığının farmakolojik hâli.
Örneklem 14 hastadır; umut verici ama henüz standart tedavi değildir.

Hipervolemik Hiponatremide Ayrı Bir NotKalp yetmezliği ve sirozda hiponatremi bir tanı değil, bir prognoz göstergesidir. Tedavi altta yatan hastalığa yöneliktir. Dekompanse sirozda uzun süreli albümin uygulaması, açık etiketli randomize çalışmada (n=431) 18 aylık sağkalımı %66'dan %77'ye çıkarmıştır (HR 0,62; 0,40–0,95; p=0,028).¹⁴ Bu, "hiponatremiyi düzeltme" çalışması değildir; ama volüm ve tonisiteyi aynı anda iyileştiren tek girişimdir.

11. Schrier RW, ve ark. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099–2112. · 12. Soupart A, ve ark. Efficacy and tolerance of urea compared with vaptans for long-term treatment of patients with SIADH. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:742–747. · 13. Refardt J, ve ark. J Am Soc Nephrol 2023;34:322–332. · 14. Caraceni P, ve ark. Lancet 2018;391:2417–2429.

Hipernatremi ve Diabetes Insipidus

Neden her zaman bir susama kusuru vardır · serbest su açığı · su kısıtlama testinden kopeptine · yoğun bakım tuzakları

Hipernatremi · 1

Hipernatremi Her Zaman Bir Susama Kusurudur

Temel KuralSağlam bir susama mekanizması ve suya erişimi olan insanda hipernatremi pratik olarak gelişmez — en ağır diabetes insipiduslu hasta bile içerek normonatremik kalır. Bu yüzden hipernatremi gördüğünüzde soru "su neden kayboldu?" değil, "hasta neden içemedi?" olmalıdır.
Klasik risk grupları: bebekler, ileri yaşlılar, bilinci kapalı hastalar, entübe hastalar, adipsik hastalar (hipotalamik lezyon).

Volüme Göre SınıflamaHipovolemik (su kaybı > Na⁺ kaybı): renal — ozmotik diürez, kıvrım diüretiği, postobstrüktif diürez (U_Na ≥20); renal dışı — terleme, yanık, ishal, fistül (U_Na <20)
Övolemik: renal su kaybı (diabetes insipidus) veya insensibl kayıp; idrar ozmolalitesi yola koyar
Hipervolemik (seyrek, genellikle iyatrojenik): hipertonik salin, sodyum bikarbonat, hipertonik diyalizat, tuz tableti, primer hiperaldosteronizm, Cushing sendromu

Serbest Su Açığı ve DüzeltmeSerbest su açığı (L) = TVS × ([Na⁺]_ölçülen/140 − 1), TVS ≈ 0,6×kilo (kadın ve yaşlıda 0,5)
Replasman: hemodinamik olarak stabil değilse önce izotonik salin; övolemi sağlanınca hipotonik sıvıya (%5 dekstroz veya %0,45 NaCl) geçilir
Düzeltme hızı: kronik hipernatremide 24 saatte ~10 mmol/L (~0,5 mmol/L/saat) aşılmaz — hücreler idiyojenik ozmol biriktirmiştir, hızlı düzeltme serebral ödem yapar. Akut (<24 saat) hipernatremi daha hızlı düzeltilebilir.
Kritik hata: açık formülü bir kez hesaplayıp devam eden kayıpları eklememek — hesap statik, kayıp süreklidir.

Yoğun Bakım TuzaklarıEnteral beslenme ve mannitolün yarattığı ozmotik diürez hesaplanan açığın önüne geçer · glukoz içeren hipotonik sıvılar hiperglisemi → ozmotik diürez kısır döngüsü kurar · sedasyon ve entübasyon susamayı görünmez kılar · sık ölçüm yapılmadığında düzeltme ya çok yavaş ya da kontrolsüz olur. Kural: her 4–6 saatte bir sodyum, ve her ölçümde plan yeniden hesaplanır.

Hipernatremi · 2

Poliüri-Polidipsi Ayırıcı Tanısı: Kopeptin Çağı^15,16

	Susuzluk sonrası U_ozm	ADH düzeyi	Eksojen ADH'ye yanıt
Normal	>800 mOsm/kg	>2 pg/mL	Ek artış yok/az
Tam santral DI	<300	Saptanamaz	Belirgin artış
Parsiyel santral DI	300–800	<1,5	>%10 ek artış
Nefrojenik DI	<300–500	>5 (yüksek ama etkisiz)	Yanıt yok/az
Primer polidipsi	>500	<5	Yanıt yok/az

GÜNCELLEME · Hipertonik Salinle Uyarılmış Kopeptin11 merkezli prospektif çalışma, n=156 (144 analiz edildi). Hipertonik salinle uyarılmış kopeptin testi (eşik >4,9 pmol/L), klasik dolaylı su kısıtlama testine göre belirgin üstün tanısal doğruluk gösterdi: %96,5 vs %76,6 (p<0,001).
Parsiyel santral DI'yı primer polidipsiden ayırmada: %95,2 vs %73,3 (düzeltilmiş p<0,001).¹⁵
Sınırı: hipertonik salin infüzyonu yakın izlem gerektirir, her merkezde pratik değildir.

GÜNCELLEME · Argininle Uyarılmış KopeptinProspektif tanısal çalışma: geliştirme kohortu n=52, doğrulama kohortu n=46. 60. dakikada 3,8 pmol/L eşiğiyle birleşik kohortlarda tanısal doğruluk %93 (%95 GA 86–97); duyarlılık %93, özgüllük %92. Test güvenli ve iyi tolere edildi.¹⁶
Pratik avantajı: hipertonik salin gerektirmez, ayaktan yapılabilir. Türkiye'de kopeptin ölçümü sınırlı sayıda merkezde yapılmaktadır; istemeden önce laboratuvar erişimini doğrulayın.

Klasik Test Protokolü — Hâlâ BilinmeliSu kısıtlaması, vücut ağırlığının %3–5'i kaybedilene kadar veya ardışık üç saatlik idrar ozmolalitesi birbirinin %10'u içinde kalana kadar sürdürülür; sonra 5 ünite sulu ADH subkutan verilir ve 60. dakikada idrar ozmolalitesi tekrar ölçülür. Serum ozmolalitesi >295 santral DI'yı, <270 primer polidipsiyi destekler.

15. Fenske W, ve ark. N Engl J Med 2018;379:428–439. · 16. Winzeler B, ve ark. Lancet 2019;394:587–595.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete ve erişim · üç olgu · on soru · eve götürülecek on mesaj · kaynakça

Türkiye Pratiği

Reçete, Hazırlama ve Erişim

Ajan	Türkiye ürünü / ambalaj	Doz ve pratik not
Furosemid	LASİX 40 mg 12 tb · LASİX 20 mg/2 mL ampul · DESAL 40 mg	Başlangıç 20–40 mg IV/PO; yanıt yoksa dozu ikiye katla, yanıt kısaysa sıklığı artır. Oral biyoyararlanım değişken (~%50)
Hidroklorotiyazid	Tek başına Türkiye'de yok	Kombinasyon preparatları içinde bulunur; ardışık blokaj için pratik alternatif indapamid
İndapamid	FLUDEX SR 1,5 mg 30 tb	Kıvrım diüretiğine eklenerek ardışık nefron blokajı; hipokalemi ve hiponatremi izlenir
Spironolakton	ALDACTONE 25/100 mg	Sirotik asitte klasik başlangıç: spironolakton:furosemid = 100:40 mg
Amilorid	Tek başına yok	Nefrotik sendromda mekanizmaya uygun ajandır; erişilemediğinde spironolakton kullanılır
Asetazolamid	DİAMOX 250 mg	ADVOR şemasında kıvrım diüretiğine eklenir; hiperkloremik metabolik asidoz ve hipokalemi

devam

Reçete ve Erişim (2/2)

Ajan	Türkiye ürünü / ambalaj	Doz ve pratik not
%3 hipertonik salin	Hazır formu her merkezde yok	Hazırlama: 1000 mL %0,9 NaCl'den 60 mL çekilip yerine 60 mL %30 NaCl (6 ampul × 10 mL) eklenir ≈ %3. Hazırlanan solüsyon etiketlenmeli ve tercihen santral yoldan verilmelidir
Desmopressin	MİNİRİN 4 µg/mL ampul · MİNİRİN MELT dilaltı	DI tedavisi; hiponatremide aşırı düzeltmeyi geri almak için 1–2 µg IV
Tolvaptan	JINARC (ADPKD endikasyonu)	Hiponatremi endikasyonunda geri ödeme sınırlı; karaciğer enzimi izlenir
Oral üre	Ruhsatlı ürün yok	Eczane hazırlığı gerekir; meyve suyuyla verilir
%20 insan albümini	100 mL flakon	Sirozda parasentez sonrası ve uzun süreli kullanımda sağkalım yararı¹⁴

Türkiye Pratiği — Üç Uyarı1. %3 NaCl'yi kendiniz hazırlıyorsanız hesabı iki kişi doğrulasın; ampul konsantrasyonu (%30 mu, %23,4 mü) merkezden merkeze değişir.
2. Serum sodyumu indirekt iyon seçici elektrot ile ölçülüyorsa ağır hiperlipidemi ve paraproteinemide psödohiponatremi olur; kan gazı cihazları direkt ölçtüğü için doğru değeri verir — şüphede kan gazı sodyumuyla karşılaştırın.
3. Kronik hiponatremili hasta acilde "normal saline" ile yüklenirse ADH baskılanıp kontrolsüz düzeltme başlayabilir; her yatışta sodyum trendini yazılı takip edin.

14. Caraceni P, ve ark. Lancet 2018;391:2417–2429.

Olgu 1

Olgu 1 — "Serum Sodyumu Kendiliğinden Yükseliyor"

Olgu74 yaşında kadın. Üç haftadır tiyazid içeren kombinasyon antihipertansif kullanıyor, son bir haftadır halsiz ve bulantılı. Acile geldiğinde serum Na⁺ 108 mmol/L, serum ozmolalitesi 228 mOsm/kg, idrar ozmolalitesi 420 mOsm/kg, idrar Na⁺ 45 mmol/L. Muayenede hafif hipovolemi bulguları var. Tiyazid kesildi, 1 L izotonik salin verildi. Dört saat sonra Na⁺ 116 mmol/L ve idrar çıkışı saatte 300 mL.

Ne yaparsınız?

Salin infüzyonuna devam etmek; sodyum yükseliyor, tedavi işe yarıyor
Salini kesip izlemek
Salini kesmek, %5 dekstroz infüzyonu + desmopressin ile sodyumu geri düşürmek ve saatlik izleme geçmek
%3 NaCl başlamak

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu 1 — "Serum Sodyumu Kendiliğinden Yükseliyor" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. Bu klasik "düzeltilebilir neden ortadan kalktı, ADH çöktü" tablosudur: tiyazid kesilip volüm açığı kapatılınca nonozmotik ADH uyarısı ortadan kalkar ve kontrolsüz su diürezi başlar. Dört saatte 8 mmol/L yükselmiştir; 24 saatlik sınır olan 6–10 mmol/L çoktan dolmuştur. Hasta ozmotik demiyelinizasyon açısından yüksek risklidir (ileri yaş, kadın, tiyazid, Na⁺ <120). Yapılacak şey aktif geri düşürmedir: %5 dekstroz + desmopressin. Bu bir hata itirafı değil, standart kurtarma manevrasıdır. Baştan "DDAVP clamp" uygulanmış olsaydı bu durum önlenebilirdi.

Olgu 2

Olgu 2 — "Diüretiğe Cevap Vermiyor"

Olgu68 yaşında erkek, ejeksiyon fraksiyonu %30 kalp yetmezliği. Günde furosemid 80 mg tek doz alıyor. İki haftadır kilo alıyor, bacaklarda ödem, ortopne. Kreatinin 1,6 mg/dL (bazal 1,4), Na⁺ 133, K⁺ 3,9. Poliklinikte alınan 24 saatlik idrarda sodyum 210 mmol, idrar hacmi 1900 mL. NSAİİ kullanmıyor.

İlk adım ne olmalı?

Furosemid dozunu 160 mg'a çıkarmak
Ardışık nefron blokajı için indapamid eklemek
Diyet sodyum kısıtlamasını sorgulamak ve uygulatmak; furosemidi günde iki doza bölmek
Asetazolamid eklemek

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu 2 — "Diüretiğe Cevap Vermiyor" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. 24 saatlik idrar sodyumu 210 mmol — yani hasta günde yaklaşık 5 gram sodyum (12 g tuz) alıyor ve böbrek bunu başarıyla atıyor. Burada diüretik direnci yoktur; diyet uyumsuzluğu vardır. Doz artırmak veya ikinci ajan eklemek, alınan tuzu atmaya devam etmekten başka işe yaramaz ve elektrolit bozukluğu ile böbrek hasarı riskini artırır.
İkinci ve eşit önemde müdahale: tek doz yerine günde iki doz — furosemidin kısa yarı ömrü nedeniyle doz aralarında post-diüretik sodyum retansiyonu oluşur ve günlük net dengeyi siler. 24 saatlik idrar sodyumu, diüretik direnci değerlendirmesinin ilk tetkikidir.

Olgu 3

Olgu 3 — "Hesapladık Ama Sodyum Düşmüyor"

Olgu81 yaşında kadın, yoğun bakımda, entübe, enteral beslenme alıyor. Üç gündür Na⁺ 158 → 164 mmol/L. Kilo 60 kg. Serbest su açığı hesaplanıp (yaklaşık 5,1 litre) 24 saatte yarısı %5 dekstroz olarak verilmiş; buna rağmen sodyum 162'de takılmış. İdrar çıkışı 3200 mL/gün, idrar ozmolalitesi 320 mOsm/kg, idrar Na⁺ 25 mmol/L.

Neden düzelmiyor?

Hesap yanlış; TVS 0,6 yerine 0,5 alınmalıydı
Santral diabetes insipidus gelişmiştir, desmopressin başlanmalıdır
Devam eden ozmotik diürez kaynaklı serbest su kaybı hesaba katılmamıştır; açık formülü statik, kayıp süreklidir
Dekstroz yerine %0,45 NaCl verilmeliydi

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu 3 — "Hesapladık Ama Sodyum Düşmüyor" — Cevaplar

Cevap 162Doğru yanıt: C. İdrar ozmolalitesi 320 mOsm/kg — maksimum yoğunlaştırma yok ama diabetes insipidus da yok (DI'da beklenen <300 ve idrar hacmi çok daha yüksek olurdu, ayrıca idrar Na⁺ bu kadar düşük olmazdı). Günde 3200 mL idrarla, ozmolar yükün yüksek olduğu (enteral beslenme, üre) bir ozmotik diürez söz konusudur.
Elektrolitsiz su klirensi hesaplandığında: (1 − (25+K)/162) çarpı 3,2 L — belirgin biçimde pozitiftir, yani hasta her gün litrelerce serbest su kaybetmeye devam etmektedir. Replasman yalnızca hesaplanan açığı değil, devam eden kaybı da karşılamalıdır. Serbest su açığı formülü bir başlangıç noktasıdır, bir tedavi planı değildir — plan her 4–6 saatte bir ölçümle yeniden yazılır. Gerekirse enteral serbest su eklenir ve ozmol yükü azaltılır.

Sınav

On Soru (1–3)

1. Kronik hiponatremide 24 saatlik düzeltme için aşılmaması gereken sınır nedir?

6 mmol/L
12 mmol/L (ve 48 saatte 18 mmol/L)
20 mmol/L
Sınır yoktur, semptom varsa hızlı düzeltilir

2. SALSA çalışmasında hızlı aralıklı bolus kolunun anlamlı üstünlüğü hangi sonlanımda görüldü?

Aşırı düzeltme sıklığında
Mortalitede
Yeniden düşürme tedavisi ihtiyacında (%41,4 vs %57,1)
Hastanede kalış süresinde

3. Kusan ve metabolik alkalozu olan bir hastada volüm durumunu değerlendirmek için hangi idrar parametresi tercih edilir?

İdrar sodyumu
İdrar klorürü
İdrar ozmolalitesi
Fraksiyonel sodyum atılımı

Sınav · Cevaplar

On Soru (1–3) — Cevaplar

Cevap 1B. Hedef 6–10 mmol/L/24 saat; 12 mmol/L/24 saat ve 18 mmol/L/48 saat aşılmaz, saatlik hız 1,0–1,5 mmol/L'yi geçmez. Akut (<48 saat) semptomatik hastada ilk 6 saatte 4–6 mmol/L yükseltip durmak hedeftir.

Cevap 2C. n=178. Birincil sonlanım olan aşırı düzeltmede fark yoktu (%17,2 vs %24,2; p=0,26); yeniden düşürme ihtiyacı bolus kolunda anlamlı olarak azdı (p=0,04; NNT 6,3).⁹

Cevap 3B. Alkalozda zorunlu bikarbonatüriye eşlik eden sodyum kaybı nedeniyle idrar sodyumu yanıltıcı biçimde yüksek çıkar; idrar klorürü <10 mmol/L gerçek hipovolemiyi gösterir.

9. Baek SH, ve ark. JAMA Intern Med 2021;181:81–92.

Sınav

On Soru (4–6)

4. ADVOR çalışmasında asetazolamid eklenmesiyle elde edilen sonuç nedir?

Üç günde başarılı dekonjesyon %42,2 vs %30,5 (RR 1,46); 3 ayda ölüm/yeniden yatışta fark yok
Mortalitede %20 azalma
Böbrek işlevinde belirgin bozulma
Çalışma negatif sonuçlandı

5. BEST-Living bireysel hasta verisi meta-analizinde dengeli kristaloidlerin zararlı bulunduğu alt grup hangisidir?

Sepsis
Diyabetik ketoasidoz
Travmatik beyin hasarı
Kronik böbrek hastalığı

6. Bira potomanisinde (düşük solüt alımı) hiponatreminin mekanizması nedir?

Uygunsuz ADH salınımı
Düşük ozmol yükü nedeniyle maksimum idrar hacminin küçülmesi
Böbrek yetmezliği
Aldosteron eksikliği

Sınav · Cevaplar

On Soru (4–6) — Cevaplar

Cevap 4A. n=519, RR 1,46 (1,17–1,82), p<0,001; 3 ayda ölüm veya kalp yetmezliğiyle yeniden yatış HR 1,07 (0,78–1,48).⁶ Dekonjesyonu hızlandırır, sert sonlanımı değiştirmez.

Cevap 5C. n=34.685; genel mortalitede fark yokken (OR 0,962; 0,909–1,019) travmatik beyin hasarında dengeli solüsyonlar mortaliteyi artırdı: OR 1,424 (1,100–1,818) — hipotonik olmaları nedeniyle.⁴

Cevap 6B. Maksimum idrar hacmi = ozmol yükü ÷ minimum idrar ozmolalitesi. Ozmol yükü 200 mOsm'a düşerse, idrar 50 mOsm/kg'a seyreltilse bile en fazla 4 L/gün atılabilir; bunun üzerindeki her alım hiponatremi yapar. ADH normal, böbrek normaldir.

4. Zampieri FG, ve ark. Lancet Respir Med 2023;12:237–246. · 6. Mullens W, ve ark. N Engl J Med 2022;387:1185–1195.

Sınav

On Soru (7–8)

7. Kronik SIAD'a bağlı hiponatremide empagliflozinin randomize çapraz geçişli çalışmada sağladığı sodyum artışı nedir?

1,2 mmol/L
4,1 mmol/L (p=0,004)
10 mmol/L
Anlamlı fark yok

8. Hipertonik salinle uyarılmış kopeptin testinin klasik dolaylı su kısıtlama testine göre tanısal doğruluğu nedir?

%76,6 vs %96,5 (klasik test üstün)
%96,5 vs %76,6 (kopeptin üstün)
İkisi eşdeğer
Kopeptin yalnızca nefrojenik DI'da kullanılır

Sınav · Cevaplar

On Soru (7–8) — Cevaplar

Cevap 7B. n=14; serum Na⁺ 131 → 134 mmol/L, plasebo ile değişmedi; gruplar arası fark 4,1 mmol/L (1,7–6,5), ayrıca MoCA skorunda +1,16 puan.¹³ Örneklem küçüktür; standart tedavi değildir.

Cevap 8B. n=156; eşik >4,9 pmol/L. Parsiyel santral DI'yı primer polidipsiden ayırmada %95,2 vs %73,3.¹⁵ Argininle uyarılmış test ise 60. dakikada 3,8 pmol/L eşiğiyle %93 doğruluk sağlar ve hipertonik salin gerektirmez.¹⁶

13. Refardt J, ve ark. J Am Soc Nephrol 2023;34:322–332. · 15. Fenske W, ve ark. N Engl J Med 2018;379:428–439. · 16. Winzeler B, ve ark. Lancet 2019;394:587–595.

Sınav

On Soru (9–10)

9. Kronik hiponatremide sıvı kısıtlamasının başarısız olacağını önceden öngören iki parametre hangisidir?

Serum ürik asidi ve BUN
İdrar (Na⁺+K⁺)/serum Na⁺ oranının ≈1 olması ve idrar ozmolalitesinin >500 mOsm/kg olması
Serum sodyumunun <120 olması
Hasta yaşı

10. TRANSFORM-HF çalışmasının sonucu nedir?

Torasemid mortaliteyi %15 azalttı
Furosemid üstün bulundu
Tüm nedenlere bağlı mortalitede fark yok (%26,1 vs %26,2; HR 1,02)
Çalışma erken sonlandırıldı

Sınav · Cevaplar

On Soru (9–10) — Cevaplar

Cevap 9B. Her ikisi de böbreğin elektrolitsiz su atamadığını gösterir; bu hastada sıvı kısıtlaması tek başına yetmez, solüt atılımını artıran basamağa (kıvrım diüretiği + tuz, üre) geçilir.

Cevap 10C. n=2859, 60 hastane, medyan 17,4 ay izlem.⁸ Farmakolojik üstünlük klinik sonlanıma yansımadı; seçim emilim sorunu ve maliyet üzerinden yapılır.

8. Mentz RJ, ve ark. JAMA 2023;329:214–223.

Özet

On Cümlede Ders

Sodyum volümü, su tonisiteyi yönetir. Serum [Na⁺] bir su sorunudur; hastanın volüm durumu hakkında tek başına hiçbir şey söylemez.
Efektif arteriyel kan volümü, ödemli hastanın neden sodyum tuttuğunu ve neden hiponatremik olduğunu aynı anda açıklar.
Kalp yetmezliğinde sorun aldosteron fazlalığı değil, kaçışın gerçekleşememesidir; primer hiperaldosteronizmde kaçış olduğu için ödem görülmez.
Kıvrım diüretiğinde doz eşiği aşar, sıklık post-diüretik retansiyonu kırar — ikisi farklı sorunların çözümüdür.
Diüretik direncinin ilk tetkiki 24 saatlik idrar sodyumudur; >150 mmol ise sorun ilaçta değil tabaktadır.
Ardışık nefron blokajı işe yarar ama bedava değildir: CLOROTIC'te böbrek işlev bozukluğu %46,5 vs %17,2.⁷
Hiponatremide sıra bozulmaz: tonisite → volüm → idrar. İdrar ozmolalitesi <100 ise böbrek doğru çalışıyordur, sorun alımdadır.
Düzeltmenin tehlikeli anı, nedenin düzeltildiği andır — ADH çökünce sodyum uçar. Riskli hastada baştan DDAVP clamp, gerekirse aktif geri düşürme.
Adrogué–Madias formülü devam eden kayıpları görmez; başlangıç dozunu verir, izlemin yerini tutmaz.
Hipernatremi bir su kaybı değil, bir susama kusurudur — "su neden gitti" değil, "hasta neden içemedi" diye sorun.

7. Trullàs JC, ve ark. Eur Heart J 2023;44:411–421.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
%3 hipertonik salin	Ağır semptomatik hiponatremide 100 mL bolus, 10 dakikada; yanıt yoksa iki kez tekrarlanabilir. Hedef ilk saatlerde 4–6 mmol/L artış. İlk 24 saatte toplam artış ≤ 8 mmol/L (yüksek riskte ≤ 6). Santral yol şart değildir; bolus periferik damardan verilebilir.	Ozmotik demiyelinizasyon sendromu — risk: kronik hiponatremi, Na⁺ < 105 mmol/L, hipokalemi, alkolizm, malnütrisyon, karaciğer hastalığı. Aşırı düzelmede %5 dekstroz ± desmopressin ile geri alma planı hazır olmalıdır. Volüm yüklenmesi.	Hastane içi hazırlanan bir solüsyondur; ilaç geri ödemesinden farklı işler. Hazırlama hatası en sık tehlikedir — kurumunuzda standart hazırlama protokolü ve etiketleme olmalıdır.
Tolvaptan	Hiponatremide hastanede, sıvı kısıtlaması kaldırılarak başlanır; ilk 24 saat 6–8 saatte bir sodyum. ADPKD'de bölünmüş günlük doz, bol su içilerek; karaciğer enzimleri ilk 18 ay aylık izlenir.	Aşırı hızlı sodyum düzelmesi ve ozmotik demiyelinizasyon, susama, poliüri, ağız kuruluğu. ADPKD dozlarında idyosenkratik karaciğer toksisitesi — bu nedenle programlı enzim izlemi zorunludur.	SUT'ta bulunan tolvaptan hükmü EK-4/G (yalnızca yatarak tedavide ödenen ilaçlar) listesindeki hiponatremi maddesidir: Na⁺ < 125 mEq/L, sıvı kısıtlaması ve diğer tedavilere dirençli hipervolemik/övolemik hiponatremide 1×1 başlanır, hedefe ulaşılınca kesilir. ADPKD endikasyonuna ait ödeme koşulu doğrulanamadı.
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Kaynakça (1–17)

Semler MW, Self WH, Wanderer JP, ve ark. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults (SMART). N Engl J Med 2018;378:829–839.
Self WH, Semler MW, Wanderer JP, ve ark. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults (SALT-ED). N Engl J Med 2018;378:819–828.
Finfer S, Micallef S, Hammond N, ve ark. Balanced multielectrolyte solution versus saline in critically ill adults (PLUS). N Engl J Med 2022;386:815–826.
Zampieri FG, Cavalcanti AB, Di Tanna GL, ve ark. Balanced crystalloids versus saline for critically ill patients (BEST-Living): a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet Respir Med 2023;12:237–246.
Felker GM, Lee KL, Bull DA, ve ark. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE). N Engl J Med 2011;364:797–805.
Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387:1185–1195.
Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44:411–421.
Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, ve ark. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure: the TRANSFORM-HF randomized clinical trial. JAMA 2023;329:214–223.
Baek SH, Jo YH, Ahn S, ve ark. Risk of overcorrection in rapid intermittent bolus vs slow continuous infusion therapies of hypertonic saline for patients with symptomatic hyponatremia: the SALSA randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2021;181:81–92.
Schneider AR, ve ark. Outcomes with sodium overcorrection in chronic hyponatremia: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med 2026;41:2277–2288.
Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, ve ark. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia (SALT-1 ve SALT-2). N Engl J Med 2006;355:2099–2112.
Soupart A, Coffernils M, Couturier B, Gankam-Kengne F, Decaux G. Efficacy and tolerance of urea compared with vaptans for long-term treatment of patients with SIADH. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:742–747.
Refardt J, Imber C, Sailer CO, ve ark. Treatment effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin on chronic syndrome of inappropriate antidiuresis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Am Soc Nephrol 2023;34:322–332.
Caraceni P, Riggio O, Angeli P, ve ark. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet 2018;391:2417–2429.
Fenske W, Refardt J, Chifu I, ve ark. A copeptin-based approach in the diagnosis of diabetes insipidus. N Engl J Med 2018;379:428–439.
Winzeler B, Cesana-Nigro N, Refardt J, ve ark. Arginine-stimulated copeptin measurements in the differential diagnosis of diabetes insipidus: a prospective diagnostic study. Lancet 2019;394:587–595.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Sıvı ve Elektrolit Serisi

Sorularınız?

Bir sonraki ders: Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

Nefroloji Ders Serisi · 2026

Sıvı ve Elektrolit Serisi · İleri Düzey

Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

İç dengeden ASDN fizyolojisine, hiperkalemi acilinden yeni bağlayıcılara, magnezyumun potasyumla gizli ortaklığından CKD'de kalsifikasyona

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür ve KDIGO kılavuzlarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

İç dengeyi (dağılım) dış dengeden (atılım) ayırmak; hangi bozuklukta hangisinin baskın olduğunu söylemek
Aldosteron paradoksunu ve WNK–SPAK–NCC anahtarını açıklamak
TTKG'nin neden terk edildiğini ve yerine ne kullanıldığını bilmek
Hipokalemide kan basıncı + asit-baz + idrar potasyumu üçlüsüyle üç adımda tanıya varmak
Akut hiperkalemi protokolünü başlangıç zamanları ve süreleriyle ezberden uygulamak
İnsülin dozunda 10 Ü ile 5 Ü tartışmasını kanıtla yürütmek
SPS, patiromer ve sodyum zirkonyum siklosilikatı etki, hız, güvenlik ve maliyet ekseninde konumlandırmak
Hiperkalemide RAAS blokerini kesmek yerine sürdürmenin kanıtını tartışmak
Hipomagnezeminin dirençli hipokalemi ve hipokalsemideki rolünü mekanizmasıyla anlatmak
Bartter ve Gitelman sendromlarını birbirinden ve gizli diüretik kullanımından ayırmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Potasyumun iç ve dış dengesi · hücre içi kaymanın düzenleyicileri · aldosterona duyarlı distal nefron · aldosteron paradoksu · magnezyum homeostazı ve tübüler taşınma

Temel Bilgiler · 1

Potasyum Havuzları — Serum Neden Yanıltır?

Klinik KarşılığıDiyabetik ketoasidozda hasta normokalemik gelebilir; oysa toplam vücut potasyum açığı 300–600 mmol'dür. İnsülin başlar başlamaz potasyum hücre içine kaçar ve hasta aritmiye girer. İnsülinden önce potasyumu ölçün; K < 3,3 mmol/L ise insülini geciktirip önce potasyum verin.

Temel Bilgiler · 2

İç Denge — Potasyumu Hücre İçine ve Dışına Kim Taşır?

Düzenleyici	Yön	Mekanizma	Klinik / tedavi karşılığı
İnsülin	Hücre içine	Na⁺/K⁺-ATPaz'ı doğrudan uyarır; Na⁺/H⁺ değiştiricisini aktive ederek hücre içi Na⁺'yı artırır	Hiperkalemide ana kayma ajanı; DKA'da tuzak
β₂-adrenerjik uyarı	Hücre içine	cAMP → Na⁺/K⁺-ATPaz uyarımı	Salbutamol nebül; stres/ağrı ile K⁺ düşebilir
α-adrenerjik uyarı	Hücre dışına	Na⁺/K⁺-ATPaz baskılanması	Kalp durması, ağır stres
Alkaloz	Hücre içine	H⁺ hücreden çıkar, elektronötralite için K⁺ girer	Bikarbonat etkisi mütevazı ve yavaş
Mineral (non-anyon-gap) asidoz	Hücre dışına	HCl/NH₄Cl yüklenmesinde H⁺–K⁺ değişimi	Her 0,1 pH düşüşü ≈ K⁺ 0,2–0,4 ↑ (değişken!)
Organik asidoz (laktik, ketoasidoz)	Etkisiz	Organik anyon hücre zarını geçer, K⁺ değişimi gerekmez	DKA'daki hiperkalemi insülinopeniye bağlıdır, asidoza değil
Hiperozmolalite	Hücre dışına	Su çıkışı → hücre içi [K⁺] artar → gradiyanla K⁺ dışarı sürüklenir	Hipertonik mannitol, kontrolsüz hiperglisemi
Hücre yıkımı	Hücre dışına	Rabdomiyoliz, tümör lizis, hemoliz, yanık	Hızlı, kitlesel, tekrarlayıcı
Egzersiz	Hücre dışına	Kas hücresinden geçici K⁺ çıkışı	Turnike + yumruk sıkma → psödohiperkalemi
Aldosteron	İç dengede rolü sınırlı	Esas etkisi dış denge (distal atılım) üzerinedir	Kronik denetleyici

Sınav Ayrıntısı"Asidoz potasyumu yükseltir" cümlesi yalnızca mineral asidozda güvenilirdir. Laktik asidoz ve ketoasidozda hiperkalemi varsa nedeni asidozun kendisi değil, eşlik eden insülinopeni, hiperozmolalite ve böbrek yetmezliğidir.

Temel Bilgiler · 3

Dış Denge — Aldosterona Duyarlı Distal Nefron

Şekli Okumak — Salgılanmanın Üç KoşuluFiltre edilen potasyumun %90'ı proksimal tübül ve Henle kulbunda geri emilir; bu bölüm düzenlenmez, sabit bir arka plandır. Atılım yalnızca aldosterona duyarlı distal nefronda (ASDN: bağlayıcı tübül + kortikal toplayıcı kanal) ayarlanır. Prensipal hücrede ENaC (epitelyal sodyum kanalı) ile giren Na⁺ lümeni elektronegatif yapar; K⁺ ROMK (bazal salgı) ve BK/maxi-K (akıma duyarlı) kanallarından çıkar. Tip A interkale hücre ise H⁺/K⁺-ATPaz ile K⁺ geri emer ve potasyum kısıtlamasında devreye girer.
Salgılanmanın üç koşulu: (1) yeterli distal Na⁺ sunumu — yoksa ENaC çalışmaz ve lümen negatifleşmez; (2) yeterli distal akım hızı — akım BK kanalını açar ve lümendeki K⁺'yı süpürür; (3) aldosteron etkisi — ENaC ve Na⁺/K⁺-ATPaz sayısını artırır. Üçünden biri eksikse hiperkalemi gelişir; her hiperkalemi olgusunda bu üç koşulu tek tek sorgulayın.

Temel Bilgiler · 4

Aldosteron Paradoksu — Aynı Hormon, İki Farklı İş

Aldosteron hem hipovolemide hem de hiperkalemide salgılanır. Ama bu iki durumda böbrekten beklenen yanıt taban tabana zıttır: hipovolemide sodyum tutulmalı, potasyum tutulmalıdır; hiperkalemide ise potasyum atılmalı, sodyum tutulmamalıdır. Böbrek bu ayrımı nasıl yapar?

Hipovolemi yolu
Anjiyotensin II yüksek → distal konvolüte tübülde WNK4 kinaz sinyali NCC'yi aktive eder → sodyum DCT'de geri emilir → ASDN'ye ulaşan sodyum ve akım azalır → aldosteron ENaC'ı uyarsa bile potasyum atılmaz.
Sonuç: Na⁺ tutulur, K⁺ korunur.

Hiperkalemi yolu
Anjiyotensin II düşük, potasyum yüksek → hücre içi klor düşer → WNK–SPAK sinyali NCC'yi baskılar → sodyum DCT'de emilmeyip ASDN'ye bol akımla ulaşır → aldosteronun ENaC etkisiyle potasyum yoğun atılır.
Sonuç: K⁺ atılır, Na⁺ tutulmaz.

Anahtar CümleAldosteron ne yapılacağını değil, ne kadar kapasite olduğunu belirler. Yönü belirleyen, NCC'nin açık mı kapalı mı olduğudur — yani distal nefrona ne kadar sodyum ve akım ulaştığıdır.

Klinikte KarşılığıBu mekanizma, Gordon sendromunda (psödohipoaldosteronizm tip 2, ailesel hiperkalemik hipertansiyon) neden hem hipertansiyon hem hiperkalemi görüldüğünü açıklar: WNK1/WNK4 mutasyonları NCC'yi sürekli açık tutar; sodyum DCT'de emilir, potasyum atılamaz. Tedavisi düşük doz tiyazid — mekanizmayı bilen kişi için apaçık.

Temel Bilgiler · 5

İdrar Potasyumunu Yorumlamak — TTKG Neden Terk Edildi?

TTKG'nin varsayımı
Transtübüler potasyum gradiyanı = (İdrar K⁺ / İdrar ozm ÷ Plazma ozm) ÷ Plazma K⁺.
Formül, medüller toplayıcı kanalda solüt geri emilimi olmadığını varsayar — yani kortikal toplayıcı kanal ucundaki potasyum konsantrasyonunun yalnızca suyun geri emilmesiyle yoğunlaştığını.
Bu varsayım yanlıştır: medüller toplayıcı kanalda hem üre hem potasyum taşınır. Formülü öneren araştırmacılar da sonradan bu aracı geri çekmiştir.

Bugün ne kullanıyoruz?
Spot idrar K⁺/kreatinin oranı — 24 saatlik toplamaya gerek bırakmaz, konsantrasyon etkisini kreatinine bölerek düzeltir.
Hipokalemide: < 13 mmol/g (≈ < 1,5 mmol/mmol) → böbrek dışı kayıp (GİS, hücre içine kayma).
> 22 mmol/g (≈ > 2,5 mmol/mmol) → böbrek kaybı.
Hiperkalemide: düşük K⁺/kreatinin → distal atılım kusuru (hipoaldosteronizm, ilaç, tübüler direnç).
Alternatif: 24 saatlik idrar K⁺ (hipokalemide > 25–30 mmol/gün böbrek kaybını gösterir).

Yorumlarken Dikkatİdrar potasyumu tek başına okunmaz. Üç bilgiyle birlikte yorumlanır: kan basıncı (aldosteron ekseni), asit-baz durumu (RTA, kusma, Bartter/Gitelman), idrar klorürü (kusma vs. diüretik vs. genetik tübülopati). Bu üçlü olmadan idrar potasyumu bir sayıdan ibarettir.

Temel Bilgiler · 6

Magnezyum Homeostazı — Sessiz Katyon

Basamak	Şekildeki veri
Diyet ve emilim	Günde ≈300 mg (12 mmol) alınır; bağırsaktan emilen oran %25–60, ortalama %30 — TRPM6/TRPM7 aracılığıyla, kolon dahil
Depolar	Kemik %60 · kas ve yumuşak doku %39 · plazma yalnızca %1. Bu nedenle serum Mg vücut deposunu yansıtmaz ve pratik bir tam vücut testi yoktur
Böbrekte geri emilim	Dolaşan Mg'nin ≈%70'i filtre olur (104 mmol ≈ 2500 mg/gün). TAL %65 (paraselüler, klaudin-16/19) · proksimal %25 (pasif, akıma bağımlı) · DCT %5 (TRPM6 — ince ayar burada)
Atılım	İdrarla atılım filtre edilenin ≈%5'i (4–5 mmol ≈ 100 mg/gün); diyet alımına göre esner

Şeklin Klinik KarşılığıDCT'deki TRPM6, tiyazide duyarlı NCC ile aynı hücrede yer alır. Tiyazid kullanımının ve Gitelman sendromunun hem hipokalemi hem hipomagnezemi yapması bu tek anatomik gerçeğin iki sonucudur.

Temel Bilgiler · 7

Magnezyum–Potasyum–Kalsiyum Üçgeni

Mg ↓ → K ↓ (dirençli)
Hücre içi magnezyum, prensipal hücredeki ROMK kanalını içeriden tıkayan fizyolojik bir kapaktır. Hücre içi Mg azalınca bu kapak kalkar, ROMK'tan potasyum serbestçe lümene kaçar ve idrarla atılır.
Sonuç: ne kadar KCl verirseniz verin, magnezyum düzeltilmeden hipokalemi düzelmez.

Mg ↓ → Ca ↓
Magnezyum eksikliği PTH salgısını köreltir ve hedef dokuda PTH direnci yaratır — işlevsel bir göreli hipoparatiroidizm tablosu. Kalsitriol yapımı da azalır.
Sonuç: kalsiyum ve D vitamini vermekle düzelmeyen hipokalsemide magnezyuma bakın.

Mg ↓ → aritmi
Uzamış QT, ST çökmesi, torsades de pointes, dijoksin toksisitesinin potansiyalizasyonu.
Torsades'te magnezyum, serum düzeyi normal olsa bile ilk basamak tedavidir.

Yatak Başı KuralDirençli hipokalemi + dirençli hipokalsemi + uzamış QT üçlüsünde önce magnezyumu ölçün ve düzeltin.

Nereden Gelir?Diüretikler (erişkinde en sık edinsel neden) · kronik alkol kullanımı (yatan hastada en sık) · proton pompası inhibitörleri · kalsinörin inhibitörleri · sisplatin, aminoglikozit, amfoterisin, pentamidin · EGFR antikorları · Bartter/Gitelman.

Hipokalemi

Tanım ve psödohipokalemi · üç adımlı ayırıcı tanı · EKG ve klinik · replasman reçetesi ve Türkiye preparatları · dirençli hipokalemi ve magnezyum · potasyum hedefinin kanıtı

Hipokalemi · 1

Tanım, Sıklık ve İlk Tuzaklar

Tanım
Serum K⁺ < 3,5 mmol/L.
Hafif 3,0–3,5 · orta 2,5–3,0 · ağır < 2,5 mmol/L.
Hastanede yatan hastaların %20'sine kadarında görülür; ayaktan hastalarda en sık neden diüretik kullanımıdır.

Psödohipokalemi
Ağır lökositozda (lösemi, blast krizi) tüp oda sıcaklığında bekletilirse lökositler potasyumu hücre içine alır.
Çözüm: örneği hızla santrifüj edin, plazmayı ayırın, buzda taşımayın (soğuk Na⁺/K⁺-ATPaz'ı durdurup tersine psödohiperkalemi yapar).

Gerçek ama geçici
Yeniden beslenme sendromu, insülin infüzyonu, β₂-agonist tedavisi, ağır stres, alkaloz, tirotoksik periyodik paralizi ve hipotermi — bunların hepsinde toplam vücut potasyumu normal, sorun dağılımdadır.
Bu ayrım önemlidir: dağılım hipokalemisinde agresif replasman, kayma düzelince rebound hiperkalemi yapar.

Miktar İlişkisiSerum potasyumundaki her 0,3 mmol/L'lik düşüş kabaca 100 mmol'lük toplam vücut açığına karşılık gelir — ancak bu ilişki yalnızca kronik, kayma dışı hipokalemide geçerlidir ve K⁺ < 2,0 mmol/L düzeylerinde açık çok daha büyüktür (> 400–800 mmol).

Hipokalemi · 2

Üç Adımlı Ayırıcı Tanı

İdrar Klorürü Ayrımı BitirirKan basıncı normal, idrar potasyumu yüksek grupta idrar klorürü son sözü söyler: < 20 mEq/L → kusma veya uzak diüretik kullanımı (volüm daralması); > 40 mEq/L → güncel diüretik kullanımı, Bartter veya Gitelman. Genetik tübülopatiyi gizli diüretik kullanımından ayırmak için idrarda diüretik taraması gerekir — çünkü bu sendromlar tam olarak diüretiklerin etkisini taklit eder.

Hipokalemi · 3

Bartter ve Gitelman — İki Genetik Diüretik

	Bartter sendromu	Gitelman sendromu
Taklit ettiği ilaç	Kıvrım diüretiği (furosemid)	Tiyazid
Etkilenen segment	Henle çıkan kalın kolu (TAL)	Distal konvolüte tübül (DCT)
Genler	SLC12A1 (NKCC2) · KCNJ1 (ROMK) · CLCNKB (bazolateral Cl⁻ kanalı)	SLC12A3 (NCC)
Kalıtım	Otozomal resesif	Otozomal resesif
Yaş	Çocukluk — büyüme geriliği, poliüri, polihidramnios öyküsü	Erişkin — kas krampları, halsizlik, tesadüfi bulgu
İdrar kalsiyumu	YÜKSEK (hiperkalsiüri, nefrokalsinoz)	DÜŞÜK (hipokalsiüri)
Magnezyum	Düşük veya normal	Belirgin düşük — tabloyu yöneten bulgu
Ortak bulgular	Kronik metabolik alkaloz + hipokalemi + normal veya düşük kan basıncı + yüksek renin-aldosteron
Tedavi	Potasyum ve magnezyum replasmanı · tuz alımının artırılması · NSAİİ (prostaglandin fazlalığına karşı) · ACE inhibitörü (RAAS aktivasyonuna karşı) — böbrek işlevi yakın izlemle	Potasyum ve magnezyum replasmanı · tuz alımının artırılması · amilorid (distal Na⁺-K⁺ değişimini bloke eder; volüm daralmasından kaçınmak koşuluyla)

HatırlatmaBartter → Büyük (kıvrım) diüretik → kalsiyum Boşa gider. Gitelman → Geç yaşta → kalsiyum Geri emilir, magnezyum Gider.

Hipokalemi · 4

Klinik Bulgular ve EKG

Nöromusküler
Halsizlik, kas güçsüzlüğü (proksimal, bacaklardan başlar), kramp, parestezi.
K⁺ < 2,5 mmol/L: rabdomiyoliz riski (kas kan akımının potasyum aracılı düzenlenmesi bozulur).
K⁺ < 2,0 mmol/L: flask paralizi, solunum kası tutulumu, ileus.

Kardiyak
Ventriküler ve atriyal ekstrasistol, atriyal fibrilasyon, ventriküler taşikardi/fibrilasyon.
Dijital toksisitesini şiddetlendirir — dijoksin alan hastada hipokalemiyi ivedilikle düzeltin.
İskemik miyokardda ve uzun QT sendromunda risk katlanır.

Böbrek ve metabolik
Nefrojenik diabetes insipidus (aquaporin-2 ifadesi azalır) → poliüri, polidipsi.
Metabolik alkaloz (hücre içine H⁺ kayması + distal H⁺ salgısının uyarılması + amonyagenez artışı).
Uzun süreli: hipokalemik nefropati (tübülointerstisyel fibroz, kistler).
Glukoz intoleransı (insülin salgısı potasyuma bağımlıdır).

EKG İlerleyişiT dalgası düzleşir → ST çöker → U dalgası belirir (özellikle V2–V3) → T ve U birleşir → görünürde "uzun QT" aslında uzun QU'dur → torsades de pointes. EKG değişikliklerinin serum düzeyiyle korelasyonu zayıftır; K⁺ 3,0 mmol/L'de belirgin değişiklik olabilir, 2,5'te hiç olmayabilir. EKG normalse hipokalemi güvenli demek değildir.

Hipokalemi · 5

Replasman — Doz, Hız, Yol

Durum	Yol ve doz	Hız sınırı	Uyarılar
Hafif (3,0–3,5) asemptomatik	Oral KCl 40–80 mmol/gün, bölünmüş dozlarda	—	Oral yol daima tercih edilir; daha güvenli ve daha hızlı emilir
Orta (2,5–3,0)	Oral KCl 60–120 mmol/gün; oral alamıyorsa IV	Periferik damar: ≤ 10 mmol/saat, ≤ 40 mmol/L konsantrasyon	Daha yoğun karışım periferik damarda ağrı ve flebit yapar
Ağır (< 2,5) veya aritmi / paralizi	IV KCl, monitörlü ortamda	Santral kateter + monitör: 10–20 mmol/saat; istisnai olarak 40 mmol/saat'e kadar	Monitörsüz asla; her 1–2 saatte bir K⁺ kontrolü
Sıvı seçimi	Serum fizyolojik içinde verin — dekstrozlu sıvı içinde vermeyin: glukoz insülin salgısını uyarır ve potasyumu hücre içine kaçırarak serum düzeyini daha da düşürebilir
Tuz seçimi	KCl: metabolik alkaloz eşlik ediyorsa (kusma, diüretik) — klorür açığını da kapatır ve alkalozu düzeltir. K-sitrat / K-bikarbonat: metabolik asidoz eşlik ediyorsa (RTA, ishal). K-fosfat: eşzamanlı hipofosfatemi varsa (DKA'nın geç dönemi).

Türkiye Pratiği — PreparatlarPotasyum klorür efervesan/draje (örn. Potasyum Klorür, Kloropot; 8 mEq/tablet formları ve %7,5 KCl ampul 10 mL = 10 mmol) · Potasyum sitrat (örn. Uralyt-U granül — taş hastalığında da kullanılır) · Magnezyum sülfat %15 ampul 10 mL (≈ 1,5 g = 6 mmol Mg) · Magnezyum oksit tablet (örn. Magnezyum Diasporal, Mag-2 efervesan). Ticari adlar değişebilir; reçete öncesi güncel Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu listesini doğrulayın.

Hipokalemi · 6

Düzelmeyen Hipokalemi — Kontrol Listesi

1 · Magnezyumu ölçtünüz mü? Hücre içi Mg eksikliği ROMK kanalının iç kapağını kaldırır ve potasyum idrarla kaçmaya devam eder. Mg düzeltilmeden K düzelmez. Serum Mg normal görünse bile, klinik şüphe varsa ampirik magnezyum verin — serum, vücut deposunu yansıtmaz.
2 · Kayıp sürüyor mu? Devam eden diüretik, kusma, nazogastrik drenaj, ishal, yüksek doz β₂-agonist, amfoterisin B, yüksek doz penisilin türevleri (emilmeyen anyon olarak distal K⁺ salgısını artırır).
3 · Verdiğiniz doz gerçekten hastaya ulaşıyor mu? Efervesan tabletin içilmemesi, kusma, malabsorpsiyon, dekstrozlu sıvı içinde verme hatası.
4 · Gizli bir mineralokortikoid fazlalığı var mı? Hipertansiyon + hipokalemi + metabolik alkaloz üçlüsünde aldosteron/renin oranı isteyin; meyan kökü (likoris) ve bazı bitkisel ürünler görünürde mineralokortikoid fazlalığı yapar (11β-HSD2 inhibisyonu).
5 · Tirotoksik periyodik paralizi mi? Asyalı erkek, ani flask paralizi, çok düşük K⁺, idrar K⁺ düşük. Burada agresif replasman rebound hiperkalemi yapar — küçük dozlar ve propranolol tercih edilir.

SıralamaMagnezyum önce, potasyum sonra — ya da en azından eşzamanlı. Bu sıra bozulursa, hasta günlerce yüksek doz potasyum alır, potasyum idrarla kaçar ve tablo düzelmez.

Hipokalemi · 7

Potasyum Hedefi — Normalin Neresi Doğru?

POTCAST · NEJM 2025ICD taşıyan ve bazal plazma K⁺ ≤ 4,3 mmol/L olan 1200 hasta, K⁺ hedefi 4,5–5,0 mmol/L olacak şekilde tedavi ya da standart bakım kollarına ayrıldı (medyan izlem 39,6 ay). Birincil bileşik sonlanım (ventriküler aritmi, ölüm, ICD şoku) %22,7'ye karşı %29,2; HR 0,76 (%95 GA 0,61–0,95; p = 0,01). Hiper- veya hipokalemi nedeniyle hastaneye yatış iki kolda benzerdi.¹³ Yorum: aritmi riski yüksek hastada "normal sınırlar içinde" yeterli değil — hedef üst yarıya taşınmalı. Bu sonucu kronik böbrek hastalarına doğrudan taşımayın; o grup çalışmada temsil edilmiyordu.

Potasyumdan Zenginleştirilmiş Tuz İkamesi · SSaSSÇin'de 600 köyde 20.995 kişi (ortalama yaş 65,4; %72,6'sında inme öyküsü), %75 NaCl + %25 KCl içeren tuz ikamesi ile ortalama 4,74 yıl izlendi. İnme hızı 29,14'e karşı 33,65/1000 kişi-yıl, oran 0,86 (%95 GA 0,77–0,96; p = 0,006); majör kardiyovasküler olay 0,87 (0,80–0,94); ölüm 0,88 (0,82–0,95). Hiperkalemiye bağlı ciddi advers olay 3,35'e karşı 3,30/1000 kişi-yıl, oran 1,04 (%95 GA 0,80–1,37; p = 0,76).¹⁴ Ancak çalışmaya ileri evre kronik böbrek hastaları alınmamıştı; RAAS blokeri kullananlarda hiperkalemi riski ayrıca incelenmiştir.¹⁵

Klinik ÇıkarımTuz ikamesi genel nüfusta etkili ve güvenli görünmektedir; ancak eGFR < 30 mL/dk/1,73 m², RAAS bloker + MRA birlikteliği, ileri kalp yetmezliği ve hipoaldosteronizm varlığında önerilmez. Türkiye'de market raflarındaki "az sodyumlu tuz" ürünlerinin çoğu KCl içerir — kronik böbrek hastanıza bunu sormadan diyet önerisi vermeyin.

13. Jøns C, ve ark. Increasing the potassium level in patients at high risk for ventricular arrhythmias (POTCAST). N Engl J Med 2025;393:1979–89. · 14. Neal B, ve ark. Effect of salt substitution on cardiovascular events and death (SSaSS). N Engl J Med 2021;385:1067–77. · 15. Yin X, ve ark. Hyperkalemia risk with potassium-enriched salt substitute under RAAS blockade (SSaSS). Circulation 2025;152:1311–13.

Olgu 1

Olgu — Halsizlik ve Kramp

Öykü

52 yaşında kadın, üç haftadır artan halsizlik ve bacak kramplarıyla başvuruyor. Hipertansiyon nedeniyle hidroklorotiyazid 25 mg/gün kullanıyor. Son bir haftadır kilo vermek için "bitkisel destek" içtiğini söylüyor. Kan basıncı 126/78 mmHg, ödem yok.

Laboratuvar

Na⁺ 138 · K⁺ 2,4 mmol/L · Cl⁻ 92 · HCO₃⁻ 34 mmol/L · Kreatinin 0,9 mg/dL · Mg²⁺ 1,3 mg/dL · Ca²⁺ 8,4 mg/dL. Spot idrar K⁺/kreatinin 38 mmol/g · idrar Cl⁻ 48 mEq/L. EKG: yaygın U dalgası, QU 520 ms.

Soru 1 · Hipokaleminin kaynağı böbrek mi, böbrek dışı mı? Hangi veriyle karar verdiniz?

Soru 2 · Kan basıncı normal. İdrar klorürü 48 mEq/L size ne söylüyor?

Soru 3 · Replasmanı nasıl planlarsınız ve hangi hatadan kaçınırsınız?

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu — Halsizlik ve Kramp — Cevaplar

Cevap 1İdrar K⁺/kreatinin 38 mmol/g (> 22 eşiğinin çok üzerinde) → böbrek kaybı. Böbrek dışı kayıpta böbrek potasyumu korur ve bu oran < 13 mmol/g bulunurdu.

Cevap 2Yüksek idrar klorürü güncel diüretik etkisi, Bartter veya Gitelman anlamına gelir. Kusma olsaydı volüm daralmasına bağlı olarak idrar Cl⁻ < 20 mEq/L bulunurdu. Hastanın tiyazid kullandığı bilindiğine göre en olası neden tiyaziddir; ancak "bitkisel destek" ürününün gizli diüretik veya meyan kökü içerip içermediği sorgulanmalıdır.

Cevap 3K⁺ 2,4 mmol/L + belirgin EKG değişikliği → monitörlü IV KCl (santral yoldan 10–20 mmol/saat) + eşzamanlı oral KCl. Metabolik alkaloz eşlik ettiği için tuz olarak klorür seçilir. Kritik nokta: Mg²⁺ 1,3 mg/dL düşüktür — magnezyum verilmeden potasyum düzelmez. IV magnezyum sülfat 1–2 g ile başlanmalı. Ayrıca dekstrozlu sıvı içinde potasyum verilmemeli ve tiyazid kesilmelidir.

Hiperkalemi — Akut Yönetim

Psödohiperkalemi · nedenlerin üç koşul üzerinden okunması · EKG evreleri ve sınırları · üç basamaklı acil protokol · insülin dozu tartışması · diyaliz kararı

Hiperkalemi · 1

Tanım ve Sahte Yükseklikler

Tanım
Serum K⁺ > 5,0 mmol/L (bazı tanımlarda > 5,5).
Hafif 5,0–5,9 · orta 6,0–6,4 · ağır ≥ 6,5 mmol/L ya da herhangi bir düzeyde EKG değişikliği.
Kronik böbrek hastalarının %40–50'sinde en az bir kez görülür; RAAS blokeri + MRA birlikteliğinde oran artar.

Psödohiperkalemi — nedenleri
Hemoliz (en sık; ince iğne, güçlü aspirasyon, tüpün sallanması)
Turnike + yumruk sıkma (lokal egzersizle K⁺ çıkışı; 1–2 mmol/L artış)
Ağır trombositoz (> 500.000/mm³ — pıhtılaşma sırasında trombositten K⁺ salınır) veya lökositoz (> 100.000/mm³)
Ailesel psödohiperkalemi (eritrosit zar kusuru; örnek soğukta beklerse)
Tüpün soğukta bekletilmesi — Na⁺/K⁺-ATPaz durur

Nasıl doğrularsınız?
Plazma potasyumu (heparinli tüp) ile serum potasyumunu karşılaştırın: aradaki fark > 0,4 mmol/L ise pıhtılaşmaya bağlı sahte yükseklik düşünülür.
Turnikesiz, serbest akan kanla tekrarlayın.
Ama: hastada EKG değişikliği varsa ya da klinik zemin uygunsa (anüri, tümör lizis) doğrulamayı beklemeden tedaviye başlayın.

Kan Gazı KısayoluVenöz veya arteriyel kan gazı cihazı potasyumu 2 dakikada verir ve örnek pıhtılaşmadığı için psödohiperkalemi riskini büyük ölçüde ortadan kaldırır. Acilde ilk potasyumu kan gazından almak, laboratuvar sonucunu beklemekten çok daha güvenlidir. Kan gazı ile laboratuvar arasında 0,2–0,4 mmol/L düzeyinde sistematik fark olabilir; aynı yöntemle izleyin.

Hiperkalemi · 2

Nedenler — Üç Koşul Üzerinden Okumak

Mekanizma	Nedenler	Ayırt edici ipucu
Hücre dışına kayma (iç denge)	İnsülinopeni / hiperglisemi · mineral asidoz · hiperozmolalite · β-bloker · dijital zehirlenmesi · süksinilkolin · hiperkalemik periyodik paralizi · yoğun egzersiz	Toplam vücut potasyumu normal ya da düşük olabilir; altta yatan neden düzeltilince hızla geri döner
Hücre yıkımı	Rabdomiyoliz · tümör lizis sendromu · masif hemoliz · yanık · iskemik bağırsak · geniş hematom rezorpsiyonu	LDH, ürik asit, fosfor ve kreatin kinaz eşlik eder; tekrarlayıcıdır
Alım artışı (tek başına nadiren yeter)	Potasyumlu tuz ikamesi · IV potasyum hatası · masif kan transfüzyonu (saklanmış eritrosit) · penisilin G potasyum · bazı bitkisel/gıda takviyeleri	Neredeyse her zaman bozulmuş atılımla birlikte görülür
Koşul 1 kusuru Distal Na⁺ sunumu ↓	Ağır hipovolemi · ileri kalp yetmezliği · siroz · düşük efektif arteriyel kan volümü	Oligüri, düşük idrar Na⁺, prerenal profil
Koşul 2 kusuru Distal akım ↓	Akut böbrek hasarı (oligürik) · eGFR < 20–25 mL/dk/1,73 m² · obstrüktif üropati	Kreatinin yüksekliği ve idrar çıkışının azalması
Koşul 3 kusuru Aldosteron etkisi ↓	İlaçlar: ACE inhibitörü, ARB, MRA (spironolakton, eplerenon), finerenon, direkt renin inhibitörü, NSAİİ, kalsinörin inhibitörleri, heparin, trimetoprim, pentamidin, amilorid/triamteren Hastalıklar: hiporeninemik hipoaldosteronizm (tip 4 RTA — diyabetik nefropatide klasik), primer adrenal yetmezlik, psödohipoaldosteronizm tip 1 ve 2 (Gordon)	Normal veya hafif azalmış eGFR'ye rağmen hiperkalemi; hiperkloremik metabolik asidoz eşlik eder; idrar K⁺/kreatinin düşüktür

En Sık SenaryoTip 2 diyabetli, eGFR 35 mL/dk/1,73 m², ACE inhibitörü + spironolakton alan, ishal nedeniyle volüm kaybetmiş ve NSAİİ almış hasta. Burada üç koşulun üçü birden zedelenmiştir. Hiperkalemi bir ilacın yan etkisi değil, birikmiş risklerin toplamıdır — tedavide de tek tek hepsi ele alınmalıdır.

Hiperkalemi · 3

EKG — Sıra, Eşikler ve Sınırlar

Serum K⁺	Beklenen EKG bulgusu
5,5–6,5 mmol/L	Sivri, dar, simetrik T dalgası ve QT kısalması. Tabanının dar olması, iskemik hiperakut T dalgasından ayıran özelliktir
6,5–7,5 mmol/L	P dalgası düzleşir, PR uzar. Atriyum önce susar — en duyarlı doku atriyum kasıdır
7,5–8,5 mmol/L	QRS genişler, P kaybolur. Dal bloğu paterni, bradikardi, "sinoventriküler ritim"
>8,5 mmol/L	Sinüs dalgası — QRS ile T birleşir; ventriküler fibrilasyon ve asistoli, dakikalar içinde ölüm

İki SınırTedavi eşiği: herhangi bir EKG değişikliği varsa derhal kalsiyum verilir.
Duyarlılık sınırı: K⁺ >6,5 mmol/L olan hastaların önemli bir bölümünde EKG normaldir — normal EKG hiperkalemiyi dışlamaz ve tedaviyi geciktirmenin gerekçesi olamaz. Değişimin hızı, mutlak değerden daha belirleyicidir.

Hiperkalemi · 4

Akut Tedavi — Üç Basamak, Beş İlaç

Basamak	İlaç ve doz	Başlangıç	Süre	K⁺ düşüşü	Uyarılar
1 · ZAR STABİLİZE²⁸	%10 kalsiyum glukonat 10 mL (1 g, ≈ 90 mg elementer Ca) IV, 10 dakikada	1–3 dk	30–60 dk	Yok — potasyumu düşürmez	Gerekirse 5 dk sonra tekrarlayın. Dijital alan hastada yavaş infüzyon (50–100 mL sıvı içinde, 20–30 dk) — "taş kalp" endişesi tartışmalıdır ama ihtiyat korunur. Bikarbonatla aynı damar yolundan vermeyin: çöker.
1 · ZAR STABİLİZE²⁸	%10 kalsiyum klorür 10 mL IV (≈ 270 mg elementer Ca)	1–3 dk	30–60 dk	Yok	3 kat daha fazla elementer kalsiyum içerir; güçlü vezikandır — yalnızca santral yoldan. Kardiyak arrest dışında glukonat tercih edilir.
2 · HÜCRE İÇİNE KAYDIR	Kristalize insülin 10 Ü IV + %50 dekstroz 50 mL (25 g)	10–30 dk	4–6 saat	0,5–1,2 mmol/L	Hipoglisemi en sık komplikasyon — ilk 6 saat boyunca saatlik kan şekeri. eGFR düşükse ya da kan şekeri < 140 mg/dL ise dekstrozu infüzyonla sürdürün. Kan şekeri > 250 mg/dL ise dekstroz vermeyin.
	Salbutamol nebül 10–20 mg (olağan bronkodilatör dozunun 4–8 katı), 10 mL SF içinde 10 dk	≈ 30 dk	2–4 saat	0,5–1,0 mmol/L	İnsülinle birlikte verildiğinde etkiler toplanır. Taşikardi ve tremor yapar; iskemik kalp hastalığında dikkat. Hastaların %20–40'ı yanıtsızdır (özellikle β-bloker alanlar) — tek başına güvenilmez.

28. Kreitzer N, ve ark. EMCREG-International consensus panel on hyperkalemia in CKD and heart failure. Cardiorenal Med 2025;15:133–52.

devam

Akut Tedavi (2/2)

Basamak	İlaç ve doz	Başlangıç	Süre	K⁺ düşüşü	Uyarılar
Sodyum bikarbonat izotonik infüzyon (örn. %8,4'lük 50 mL'yi 1 L %5 dekstroz içinde)	Saatler	Değişken	Öngörülemez	Yalnızca eşlik eden metabolik asidoz varsa anlamlıdır. Rutin bolus önerilmez — hipernatremi, volüm yüklenmesi, iyonize kalsiyumda düşüş yapar ve kayma etkisi zayıftır.
3 · VÜCUTTAN UZAKLAŞTIR²⁹	Kıvrım diüretiği (furosemid 40–120 mg IV) ± salin	15–60 dk	Doza bağlı	Değişken	Yalnızca idrar çıkışı olan hastada işe yarar. Volüm durumunu izleyin; hipovolemi distal sodyum sunumunu azaltıp etkiyi tersine çevirir.
	Potasyum bağlayıcılar (SPS 15–30 g · patiromer 8,4 g · SZC 10 g)	4–6 saat	Doz aralığı boyunca	0,3–0,7 mmol/L	Akut yaşamı tehdit eden hiperkalemide tek başına yeterli değildir; birinci ve ikinci basamağın yerini almaz. SZC'nin başlangıcı görece hızlıdır ama yine de saatler ölçeğindedir.
	Hemodiyaliz düşük potasyumlu diyalizat (1–2 mmol/L)	Dakikalar	Seans boyunca + rebound	1,2–1,5 mmol/L/saat	Kesin tedavi. Seans sonrası 1–6 saatte rebound beklenir — bitişte tek ölçümle yetinmeyin. Sürekli tedaviler (CVVHDF) daha yavaş ama daha kararlı düşüş sağlar.

29. Lindner G, ve ark. Austrian Society of Nephrology consensus on hyperkalemia 2026. Wien Klin Wochenschr 2026;138(Suppl 2):11–48.

Hiperkalemi · 5

İnsülin Dozu — 10 Ünite mi, 5 Ünite mi?

Klasik protokol 10 ünite kristalize insülin'dir. Ancak böbrek yetmezliğinde insülinin böbrekten yıkımı azalır, yarılanma ömrü uzar ve hipogliseminin en sık görüldüğü grup tam da bu hastalardır. Son yıllarda düşük doz stratejileri araştırılmıştır.

Meta-analiz · Pharmacotherapy 202110 retrospektif kohort, 3437 hasta. Alternatif doz (5 Ü, 0,1 Ü/kg veya < 10 Ü) ile standart 10 Ü karşılaştırıldığında: hipoglisemi OR 0,55 (%95 GA 0,43–0,69; I² = %8), ağır hipoglisemi OR 0,41 (%95 GA 0,27–0,64; I² = %0). Potasyum düşüşünde fark yok (ortalama fark −0,02 mmol/L; %95 GA −0,11 ile 0,07).⁷

Karşılaştırmalı Kohort · J Pharm Pract 2025290 hasta: 5 Ü alan 126 hastada 12 saat içinde hipoglisemi %4,7 (6/126); > 5 Ü alan 164 hastada %14 (23/164), p = 0,0014. Hipoglisemi gelişen hastaların %90'ında (26/29) böbrek yetmezliği vardı. Başlangıç K⁺ her iki grupta 5,9 mEq/L, izlem K⁺ her iki grupta 5,3 mEq/L (p = 0,87).⁸

Kanıtın Sınırı — Dürüst OlalımPubMed'de insülin dozunu karşılaştıran randomize bir çalışma yoktur; tüm veriler retrospektiftir ve endikasyon yanlılığına açıktır. Bununla birlikte etki büyüklüğü tutarlı ve mekanizma akla yatkındır. Pratik yaklaşım: eGFR < 30 mL/dk/1,73 m² veya kan şekeri < 140 mg/dL ise 5 Ü (ya da 0,1 Ü/kg) ve dekstroz infüzyonunun sürdürülmesi; bunun dışında 10 Ü. Her iki durumda da 6 saat boyunca saatlik kan şekeri takibi vazgeçilmezdir.

7. Moussavi K, ve ark. Reduced alternative insulin dosing in hyperkalemia: meta-analysis. Pharmacotherapy 2021;41:598–607. · 8. O’Shea M, ve ark. Intravenous regular insulin dosing strategies in acute hyperkalemia. J Pharm Pract 2025;39:303–8.

Hiperkalemi · 6

β₂-Agonist ve Diğer Kayma Ajanları

Salbutamol — nasıl verilir?
Nebül: 10–20 mg (olağan dozun 4–8 katı), 10 mL serum fizyolojik içinde 10 dakikada. Türkiye'de 2,5 mg/2,5 mL nebül flakonlar kullanıldığında 4–8 flakon gerekir.
IV: 0,5 mg, 15 dakikada (Türkiye'de IV form yaygın değildir).
İnsülinle birlikte verildiğinde potasyum düşüşü toplanır ve yaklaşık 1,2–1,5 mmol/L'ye ulaşır.

Kimde çalışmaz?
Hastaların %20–40'ı yanıtsızdır. Yanıtsızlık özellikle β-bloker kullananlarda, diyaliz hastalarında ve ileri kalp yetmezliğinde beklenir.
Bu yüzden salbutamol hiçbir zaman tek başına kayma ajanı olarak kullanılmaz — insüline eklenir.
Yan etki: taşikardi, tremor, çarpıntı; iskemik kalp hastalığında dikkatli olun.

Randomize Karşılaştırma · J Anesth 2026Karaciğer nakli sırasında reperfüzyona bağlı akut hiperkalemiyi önlemek amacıyla 100 hasta nebülize salbutamol ya da glukoz-insülin koluna ayrıldı. Reperfüzyondan 30 saniye sonra K⁺ > 5,5 mmol/L olma sıklığı salbutamolde %36, glukoz-insülinde %56 (p = 0,045). En düşük potasyuma ulaşma süresi insülinde 30, salbutamolde 45 dakikaydı; en büyük potasyum düşüşü salbutamolle daha fazlaydı (p < 0,001). Salbutamol kolunda kan şekeri dalgalanması daha az ve ameliyat sonrası atelektazi daha seyrekti.³⁰ Sınır: bu, tedaviden çok profilaksi çalışmasıdır ve tek bir cerrahi bağlama özgüdür; acil servis hiperkalemisine doğrudan genellenemez.

30. Ding Y, ve ark. Nebulized salbutamol vs glucose-insulin for acute hyperkalemia in liver transplantation. J Anesth 2026;40:585–94.

Hiperkalemi · 7

Diyaliz Kararı, Rebound ve İzlem

Acil diyaliz endikasyonları
K⁺ ≥ 6,5 mmol/L + anüri/oligüri ya da medikal tedaviye yanıtsızlık
Ağır EKG değişikliği (QRS genişlemesi, sinüs dalgası)
Devam eden hücre yıkımı (rabdomiyoliz, tümör lizis) — kaynak durmadığı için kayma ajanları yetmez
Ağır asidoz veya volüm yüklenmesinin eşlik etmesi
Son dönem böbrek yetmezliği + kaçırılmış seans

Diyaliz reçetesi
Diyalizat K⁺ 2 mmol/L çoğu hastada uygundur.
1 mmol/L diyalizat yalnızca aşırı yüksek potasyumda ve yakın monitörizasyonla; ani kardiyak ölüm riskini artırdığı bildirilmiştir.
Potasyum düşüşü ilk saatte en hızlıdır (1,2–1,5 mmol/L/saat) ve giderek yavaşlar.
Diyalizat glukozu: glukozsuz diyalizat potasyum uzaklaştırmasını artırır ama hipoglisemi yapar.

Rebound — En Sık Atlanan NoktaHemodiyaliz sonrası potasyum, hücre içi havuzdan yeniden dengelenme nedeniyle 1–6 saat içinde 0,5–1,0 mmol/L geri yükselir. Aynı şey insülin etkisi sona erdiğinde (4–6 saat) ve salbutamol etkisi geçtiğinde (2–4 saat) da olur. Bu yüzden: seans veya kayma tedavisi sonrasında tek bir potasyum ölçümüyle hastayı taburcu etmeyin; kaynak kontrol altına alınana kadar 2–4 saatte bir ölçüm yapın ve vücuttan uzaklaştırma basamağını mutlaka devreye sokun.

Zincirin TamamıZar stabilizasyonu zaman kazandırır, kayma zaman kazandırır, ama potasyumu vücuttan yalnızca idrar, bağırsak ve diyalizat çıkarır. Üçüncü basamak atlanırsa hasta birkaç saat sonra aynı yerdedir.

Olgu 2

Olgu — Acil Serviste Bradikardi

Öykü

68 yaşında erkek, tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı (bazal kreatinin 2,4 mg/dL, eGFR 27 mL/dk/1,73 m²). Ramipril 10 mg ve spironolakton 25 mg kullanıyor. Üç gündür ishal var; diz ağrısı için komşusunun diklofenak tabletlerinden almış. Halsizlik ve baş dönmesiyle getirildi.

Bulgular

Kan basıncı 96/58 mmHg, nabız 44/dk, mukozalar kuru. EKG: geniş QRS (146 ms), P dalgası seçilemiyor, sivri T. Kan gazı: pH 7,24 · HCO₃⁻ 15 mmol/L · K⁺ 7,8 mmol/L · Kreatinin 4,1 mg/dL · Na⁺ 134 mmol/L · idrar çıkışı son 8 saatte 90 mL.

Soru 1 · İlk 60 saniyede ne yaparsınız ve neden?

Soru 2 · Kayma tedavisinde bu hastada insülin dozunu nasıl seçersiniz?

Soru 3 · Üçüncü basamakta ne yaparsınız? Bikarbonat verir misiniz?

Soru 4 · Taburculuk planında hangi hata en sık yapılır?

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu — Acil Serviste Bradikardi — Cevaplar

Cevap 1%10 kalsiyum glukonat 10 mL IV, 10 dakikada. QRS genişlemesi zar potansiyelinin kritik biçimde bozulduğunu gösterir; kalsiyum eşiği düzeltip 1–3 dakikada zarı stabilize eder. Potasyumu düşürmez ama aritmiden korur. Yanıt yetersizse 5 dakika sonra tekrarlanır. Aynı anda monitörizasyon ve damar yolu sağlanır.

Cevap 2eGFR 27 mL/dk/1,73 m² ve akut böbrek hasarı eklenmiş; insülin klirensi belirgin azalmıştır. 5 Ü kristalize insülin + %50 dekstroz 50 mL uygundur ve ardından %10 dekstroz infüzyonu sürdürülmelidir. Salbutamol 10–20 mg nebül eklenir. 6 saat boyunca saatlik kan şekeri zorunludur.

Cevap 3Hasta hipovolemik ve oligürik. Önce izotonik sıvı ile volüm açığını kapatın; bu hem distal sodyum sunumunu hem de akımı artırır. İdrar çıkışı düzelirse kıvrım diüretiği eklenebilir. Metabolik asidoz eşlik ettiği için izotonik bikarbonat infüzyonu makuldür — ancak bolus bikarbonattan kaçının; kayma etkisi öngörülemez ve volüm yükü yapar. Sıvıya yanıt vermez, anürik kalır veya potasyum yeniden yükselirse acil hemodiyaliz. Ayrıca ramipril, spironolakton ve NSAİİ derhal kesilir.

Cevap 4Potasyum 5,4 mmol/L'ye indiği için hastayı taburcu etmek. Rebound kaçınılmazdır: insülin etkisi 4–6, salbutamol etkisi 2–4 saat sürer ve altta yatan neden (volüm açığı, ilaçlar, böbrek hasarı) tam düzelmemiştir. Hasta yatırılarak 2–4 saatte bir potasyum ile izlenmeli, kesilen ilaçların yeniden başlanma planı ve kontrol randevusu yazılı verilmelidir.

Kronik Hiperkalemi — Bağlayıcılar ve RAAS Blokeri

Üç bağlayıcının karşılaştırması · OPAL-HK, ZS-003, HARMONIZE, DIALIZE · DIALIZE-Outcomes · RAAS blokerini kesmek mi sürdürmek mi · STOP-ACEi ve DIAMOND · finerenon ve Türkiye verisi · KDIGO 2024

Kronik Hiperkalemi · 1

Üç Potasyum Bağlayıcı — Karşılaştırma

	Sodyum polistiren sülfonat (SPS)	Patiromer	Sodyum zirkonyum siklosilikat (SZC)
Kimyası	Organik reçine, katyon değiştirici	Organik polimer, kalsiyum–potasyum değişimi	İnorganik kristal, potasyuma seçici gözenekli yapı
Değiştirdiği iyon	Sodyum verir — volüm yükü	Kalsiyum verir — sodyum yükü yok	Sodyum ve hidrojen verir (doz başına ≈ 400 mg Na)
Etki yeri	Kolon	Distal kolon	Tüm gastrointestinal kanal
Etki başlangıcı	Saatler (öngörülemez)	≈ 7 saat	≈ 1 saat (en hızlı)
Doz	15–30 g (oral/lavman)	8,4 g/gün başlangıç; 25,2 g/gün'e kadar	Yükleme 10 g × 3/gün × 48 saat; idame 5–10 g/gün
Beklenen K⁺ düşüşü	≈ 1,0 mEq/L (7 günde)⁹	1,01 ± 0,03 mmol/L (4 haftada)¹	0,7 mmol/L (48 saatte, 10 g)²
Ana yan etkiler	Kabızlık, hipokalemi, hipernatremi, kolon nekrozu, hipomagnezemi	Kabızlık (%11), hipomagnezemi, hipokalemi (%3)	Ödem (10 g'da %6, 15 g'da %14), hipokalemi (%10–11), hipernatremi
İlaç etkileşimi	Diğer oral ilaçlardan 3 saat ayrılmalı	Diğer oral ilaçlardan 3 saat ayrılmalı	pH'ye duyarlı ilaçlardan 2 saat ayrılmalı
Randomize kanıt	Tek küçük RKÇ (n = 33)⁹; kronik kullanımda güçlü kanıt yok	OPAL-HK¹ · DIAMOND⁴	ZS-003² · HARMONIZE³ · DIALIZE⁵ · DIALIZE-Outcomes⁶
Türkiye'de	Yaygın, ucuz, geri ödemesi sorunsuz (Kayexalate ve eşdeğerleri)	Ruhsatlı (Veltassa); geri ödeme koşulları sınırlayıcı olabilir	Ruhsatlı (Simkelma); geri ödeme koşulları sınırlayıcı olabilir

Seçim KuralıSPS'nin yerini yeni bağlayıcılar kronik kullanımda almaktadır; uzlaşı metinleri SPS'yi kronik tedavide önermemekte ve patiromer ile SZC'yi öne çıkarmaktadır.²⁸ Türkiye pratiğinde ise maliyet ve geri ödeme nedeniyle SPS hâlâ yaygındır. Kalp yetmezliği veya ileri CKD'de sodyum yükü sorunsa patiromer (sodyum içermez) tercih edilir; hızlı etki gerekiyorsa SZC üstündür.

1. Weir MR, ve ark. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors (OPAL-HK). N Engl J Med 2015;372:211–21. · 2. Packham DK, ve ark. Sodium zirconium cyclosilicate in hyperkalemia (ZS-003). N Engl J Med 2015;372:222–31. · 3. Kosiborod M, ve ark. Sodium zirconium cyclosilicate for potassium lowering (HARMONIZE). JAMA 2014;312:2223–33. · 4. Butler J, ve ark. Patiromer for hyperkalemia in HFrEF (DIAMOND). Eur Heart J 2022;43:4362–73. · 5. Fishbane S, ve ark. Sodium zirconium cyclosilicate for predialysis hyperkalemia (DIALIZE). J Am Soc Nephrol 2019;30:1723–33. · 6. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial. Kidney Int 2025;108:686–94. · 9. Lepage L, ve ark. Randomized clinical trial of sodium polystyrene sulfonate in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:2136–42. · 28. Kreitzer N, ve ark. EMCREG-International consensus panel on hyperkalemia in CKD and heart failure. Cardiorenal Med 2025;15:133–52.

Kronik Hiperkalemi · 2

Sodyum Polistiren Sülfonat — Ne Biliyoruz?

Etkinlik · CJASN 2015Kronik böbrek hastalığı olan ve K⁺ 5,0–5,9 mEq/L olan 33 ayaktan hasta, SPS 30 g/gün ya da plasebo koluna ayrıldı (ortalama tedavi 6,9 gün). Gruplar arası ortalama potasyum farkı −1,04 mEq/L (%95 GA −1,37 ile −0,71). Tedavi sonunda normokalemi %73'e karşı %38 (p = 0,07). SPS kolunda elektrolit bozukluğu ve gastrointestinal yan etki eğilimi daha fazlaydı.⁹ Bu, SPS'nin etkinliğini gösteren tek randomize çalışmadır ve yalnızca 33 hastalıktır.

Gastrointestinal Hasar · Am J Med 2013Sistematik derleme: 30 yayında 58 olgu (41'i sorbitolle, 17'si sorbitolsüz). Hasar yeri olguların %76'sında (44) kolon; %62'sinde (36) transmural nekroz; gastrointestinal hasara bağlı mortalite %33.¹⁰

Nüfus Temelli Güvenlik · JAMA Intern Med 2019İleri yaştaki 27.704 SPS kullanıcısı (ortalama yaş 78,5 ± 7,7) tanımlandı; 20.020'si eşlenerek 20.020 kullanmayanla karşılaştırıldı. 30 günlük ciddi gastrointestinal olay: 37 (%0,2; 22,97/1000 kişi-yıl) karşılık 18 (%0,1; 11,01/1000 kişi-yıl); HR 1,94 (%95 GA 1,10–3,41). Bazal laboratuvarı olan alt grupta HR 2,91 (%95 GA 1,38–6,12). En sık hasar biçimi intestinal iskemi/tromboz.¹¹

Pratikte Ne Yapmalı?Mutlak risk düşüktür (30 günde binde iki) ama göreli risk yaklaşık iki katıdır ve olay gerçekleştiğinde ölümcül olabilir. Sorbitolle birlikte vermeyin; bağırsak motilitesi bozuk olanda (ameliyat sonrası, ileus, opioid kullanan, iskemik bağırsak öyküsü, nakil sonrası erken dönem) kullanmayın. Kronik tedavide seçenek varsa yeni bağlayıcıları tercih edin.

9. Lepage L, ve ark. Randomized clinical trial of sodium polystyrene sulfonate in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:2136–42. · 10. Harel Z, ve ark. Gastrointestinal adverse events with sodium polystyrene sulfonate: systematic review. Am J Med 2013;126:264.e9–24. · 11. Noel JA, ve ark. Serious adverse gastrointestinal events with sodium polystyrene sulfonate. JAMA Intern Med 2019;179:1025–33.

Kronik Hiperkalemi · 3

Yeni Bağlayıcıların Kayıt Çalışmaları

OPAL-HK · Patiromer · NEJM 2015Kronik böbrek hastalığı olan ve RAAS blokeri alan hastalar. Başlangıç fazı (n = 237): 4 haftada ortalama potasyum değişimi −1,01 ± 0,03 mmol/L (p < 0,001); hedef aralığa (3,8–<5,1 mmol/L) ulaşan %76 (%95 GA 70–81). Randomize çekilme fazı (n = 107): 8 hafta içinde tekrarlayan hiperkalemi (K⁺ ≥ 5,5) plaseboda %60, patiromerde %15 (p < 0,001). Hafif-orta kabızlık %11, hipokalemi %3.¹

ZS-003 · SZC · NEJM 2015753 hasta, 48 saat boyunca günde 3 kez 1,25 / 2,5 / 5 / 10 g ya da plasebo. 48. saatte ortalama K⁺ 5,3'ten 4,9 (2,5 g), 4,8 (5 g) ve 4,6 mmol/L'ye (10 g) düştü — düşüşler sırasıyla 0,5, 0,5 ve 0,7 mmol/L (hepsi p < 0,001); plaseboda 5,1 mmol/L (0,3). İdame fazında (3.–14. gün) K⁺ 4,7 (5 g) ve 4,5 mmol/L (10 g), plaseboda > 5,0 (p < 0,01).²

HARMONIZE · SZC · JAMA 2014Açık etiketli 48 saatlik faz (n = 258): K⁺ 5,6'dan 4,5 mEq/L'ye; normokalemiye ulaşma medyan süresi 2,2 saat; 24 saatte %84 (%95 GA 79–88), 48 saatte %98 (96–99). Randomize faz (n = 237): 8.–29. günlerde ortalama K⁺ 4,8 / 4,5 / 4,4 mEq/L (5 / 10 / 15 g) karşılık plaseboda 5,1 (her biri p < 0,001). Ödem %2 / %6 / %14; hipokalemi 10 g'da %10, 15 g'da %11, 5 g ve plaseboda yok.³

Okurken DikkatBu çalışmaların hepsi ara sonlanım (serum potasyumu) üzerinedir. Hiçbiri ölüm, aritmi ya da hastaneye yatışı birincil sonlanım olarak almamıştır. Doz arttıkça ödem ve hipokalemi arttığı için "ne kadar çok o kadar iyi" değildir.

Kronik Hiperkalemi · 4

Hemodiyaliz Hastasında SZC — Ara Sonlanımdan Sert Sonlanıma

DIALIZE · JASN 2019196 hemodiyaliz hastası (ortalama yaş 58,1 ± 13,7), diyalizsiz günlerde SZC 5 g ile başlanıp 15 g'a kadar titre edildi. Birincil sonlanım (uzun interdiyalitik aralığın ardından 4 ölçümün en az 3'ünde prediyaliz K⁺ 4,0–5,0 mmol/L ve kurtarma tedavisi gerekmemesi) SZC kolunda %41,2 (40/97), plasebo kolunda %1,0 (1/99) (p < 0,001). Kurtarma tedavisi %2,1'e karşı %5,1; ciddi advers olay %7'ye karşı %8; interdiyalitik kilo alımı benzerdi.⁵

DIALIZE-Outcomes · Kidney Int 2025 — Bu Dersin En Önemli Yeni Kanıtı2690 hemodiyaliz hastası randomize edildi; çalışma planlanan olayların yaklaşık üçte birine ulaşıldığında ve yüksek bırakma oranı nedeniyle erken sonlandırıldı.
· Birincil bileşik sonlanım (ani kardiyak ölüm, inme, aritmiyle ilişkili hastaneye yatış/girişim/acil başvurusu): SZC %8,8 (119), plasebo %8,9 (119); HR 0,98 (%95 GA 0,76–1,26) — fark yok.
· 12. ayda normokalemi: %74,0 (495) karşılık %47,0 (293); OR 3,36 (%95 GA 2,64–4,26) — potasyum kontrolü açıkça daha iyi.
· Ciddi advers olay %38,6'ya karşı %37,6; hipokalemi %3,0'a karşı %1,4.⁶
Hacim durumuna ilişkin post hoc çözümlemede ödem (%5'e %5), kalp yetmezliği (%5'e %5), prediyaliz sistolik kan basıncı değişimi (−2,1'e −2,2 mmHg) ve interdiyalitik kilo alımı (+0,2'ye +0,1 kg) açısından anlamlı fark bulunmadı — SZC'nin sodyum yükünün klinik hacim yüküne dönüşmediği yönünde güven verici bir bulgu.³¹

Ders ÇıkarımıPotasyumu daha iyi kontrol etmek, tek başına aritmi ve ani ölümü azaltmaya yetmedi. Bu, nefrolojide sık karşılaştığımız bir örüntüdür: bir laboratuvar değerini düzeltmek, o değerin işaret ettiği riski otomatik olarak ortadan kaldırmaz. Yine de çalışmanın erken sonlandırılması ve yüksek bırakma oranı, gerçek bir yararı gözden kaçırmış olma olasılığını dışlamaz. Bugünkü konum: SZC'yi potasyum kontrolü ve RAAS blokerinin sürdürülmesi için kullanın, sert sonlanım vaadiyle değil.

5. Fishbane S, ve ark. Sodium zirconium cyclosilicate for predialysis hyperkalemia (DIALIZE). J Am Soc Nephrol 2019;30:1723–33. · 6. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial. Kidney Int 2025;108:686–94. · 31. Tannar B, ve ark. Dialysate magnesium in maintenance hemodialysis. Can J Kidney Health Dis 2026;13:20543581261454463.

Kronik Hiperkalemi · 5

RAAS Blokerini Kesmeli mi, Sürdürmeli mi?

STOP-ACEi · NEJM 2022 — İleri CKD'de kesmenin faydası yokeGFR < 30 mL/dk/1,73 m² olan 411 hasta, RAAS blokerini kesme ya da sürdürme kollarına açık etiketli ayrıldı. 3. yılda eGFR 12,6 ± 0,7'ye karşı 13,3 ± 0,6 mL/dk/1,73 m²; fark −0,7 (%95 GA −2,5 ile 1,0; p = 0,42). Son dönem böbrek yetmezliği/renal replasman tedavisi 128 (%62) karşılık 115 (%56); HR 1,28 (%95 GA 0,99–1,65). Kardiyovasküler olay 108'e karşı 88; ölüm 20'ye karşı 22.¹² Çıkarım: ileri kronik böbrek hastalığında RAAS blokerini kesmek böbrek işlevini korumaz — kesmek için hiperkalemi dışında bir gerekçe yoktur, hiperkalemi de yönetilebilir bir sorundur.

DIAMOND · Eur Heart J 2022 — Patiromer RAAS blokerini sürdürmeyi sağlarDüşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğinde 1642 hasta tarandı, 1195'i run-in fazına alındı; 878'inde (%84,6) hedef RAAS bloker dozuna ulaşıldı. Ardından 439 patiromer ve 439 plasebo randomize edildi (medyan izlem 27 hafta).
· Düzeltilmiş ortalama K⁺ değişimi +0,03'e karşı +0,13 mmol/L; fark −0,10 mmol/L (%95 GA −0,13 ile 0,07; p < 0,001)
· K⁺ > 5,5 mmol/L: HR 0,63 (%95 GA 0,45–0,87; p = 0,006)
· MRA dozunun azaltılması: HR 0,62 (%95 GA 0,45–0,87; p = 0,006)
· Toplam hiperkalemi olayı 77,7'ye karşı 118,2/100 kişi-yıl; HR 0,66 (0,53–0,81; p < 0,001)⁴

İki Çalışmayı BirleştirmekSTOP-ACEi bize kesmenin işe yaramadığını, DIAMOND ise sürdürmenin mümkün olduğunu söylüyor. Birleşik mesaj: hiperkalemi geliştiğinde refleksle ilacı kesmek yerine, diyeti düzenleyin, gizli potasyum kaynaklarını (tuz ikamesi, NSAİİ, trimetoprim) kaldırın, asidozu düzeltin, kıvrım diüretiğini optimize edin ve gerekiyorsa bağlayıcı ekleyin — RAAS blokerini son çare olarak azaltın. Avrupa kalp yetmezliği kılavuzu da bu yaklaşımı benimsemiştir.²⁷

4. Butler J, ve ark. Patiromer for hyperkalemia in HFrEF (DIAMOND). Eur Heart J 2022;43:4362–73. · 12. Bhandari S, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced CKD (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387:2021–32. · 27. McDonagh TA, ve ark. 2023 focused update of the 2021 ESC heart failure guidelines. Eur Heart J 2023;44:3627–39.

Kronik Hiperkalemi · 6

Finerenon Çağında Hiperkalemi — ve Türkiye Verisi

FINE-TURK · Clin Kidney J 2026 — Gerçek Yaşam, TürkiyeFinerenon başlanan 699 Türk diyabetik böbrek hastası. İlk 3 ay içinde K⁺ ≥ 5,0 mEq/L gelişen 259 hasta (%37,1); K⁺ ≥ 5,5 mEq/L gelişen 51 hasta (%7,3). Her iki sonlanım için bağımsız belirleyiciler: bazal serum potasyumu, eGFR ve finerenon dozu. Tiyazid kullanımı daha düşük riskle, 20 mg ile başlamak (10 mg yerine) daha yüksek riskle ilişkiliydi.¹⁸

Pratik sonuç
Finerenonu 10 mg ile başlatın; bazal potasyum ≥ 4,8 mEq/L ise başlamadan önce düzeltin.
Eşzamanlı tiyazid veya kıvrım diüretiği potasyum riskini azaltır — diüretik alan hastada finerenonu başlatmak daha güvenlidir.
Başlangıçtan 4 hafta sonra ve her doz artışından sonra potasyum ölçün.

Diyalizde RAAS blokeri
Sicilya kayıt verisi: 4764 diyaliz hastası, %25'i (1207) RAAS blokeri alıyordu. RAAS blokeri kullanımı serum potasyumunu artırıyordu (düzeltilmiş β = 0,10; %95 GA 0,05–0,15; p < 0,001) ancak mortaliteyle ilişkili değildi (düzeltilmiş HR 0,76; %95 GA 0,43–1,30; p = 0,31); 5,1 mmol/L eşiğine göre katmanlandırıldığında da fark yoktu.¹⁷

Potasyum Değişkenliği — Yalnızca Düzey Değil588 idame hemodiyaliz hastası, medyan 45 ay izlem, 121 ölüm (%20,6). Serum potasyumu değişkenlik katsayısının en yüksek tersil'i en düşükle karşılaştırıldığında: tüm nedenlere bağlı ölüm HR 2,17 (%95 GA 1,18–3,97), kardiyovasküler ölüm HR 2,53 (%95 GA 1,03–6,22). Dikkat çekici olan şu: normokalemik alt grupta (493 hasta, %83,8) bile kardiyovasküler ölüm HR 2,69 (%95 GA 1,07–6,78).¹⁶ Yani hedef yalnızca "normal potasyum" değil, istikrarlı potasyum olmalıdır.

16. Men R, ve ark. Serum potassium variability and mortality in maintenance hemodialysis. Sci Rep 2024;14:29998. · 17. Calabrese V, ve ark. RAAS blockers, serum potassium and mortality in a large dialysis cohort. Clin Kidney J 2026;19:sfag025. · 18. Özdede M, ve ark. Hyperkalemia risk with finerenone in diabetic kidney disease (FINE-TURK). Clin Kidney J 2026;19:sfag227.

Kronik Hiperkalemi · 7

Kılavuzlar ve Uzlaşı Metinleri Ne Diyor?

KDIGO 2024 Kronik Böbrek Hastalığı Kılavuzu²⁶ · Hiperkalemi geliştiğinde RAAS blokerini kesmek yerine önce diğer nedenleri düzeltmeyi önerir: diyet potasyumu, metabolik asidoz, hiperkalemiye katkıda bulunan diğer ilaçlar, volüm durumu. Potasyum bağlayıcıları, RAAS blokerinin sürdürülmesini sağlamak amacıyla bir seçenek olarak konumlandırır.
ESC 2023 Kalp Yetmezliği Odaklı Güncellemesi²⁷ · Hedef dozda RAAS bloker ve MRA'nın sürdürülmesini vurgular; hiperkalemi bir "kesme gerekçesi" değil, yönetilmesi gereken bir yan etki olarak ele alınır.
EMCREG-International çok disiplinli uzlaşı · Cardiorenal Med 2025²⁸ · Hiperkalemiyi K⁺ > 5,0 mEq/L olarak tanımlar. Acil serviste zar stabilizasyonu ve hücre içine kaydırmayı öne alır. Kronik yönetimde patiromer ve SZC'yi, "belirgin yan etkileri olan ve kronik kullanım kanıtı sınırlı" bulduğu SPS'nin önüne koyar.
Avusturya Nefroloji Derneği uzlaşısı · 2026²⁹ · Tedaviyi üç ardışık adım olarak kurgular: (1) kardiyak iletimin acil stabilizasyonu, (2) potasyumun hücre içine yeniden dağıtılması, (3) böbrek veya bağırsak yoluyla atılımın artırılması. Kronik böbrek hastalığı, diyabet ve kalp yetmezliği olan, RAAS'a müdahale eden ilaç kullanan hastalarda tetikleyicilerin erken tanınmasını (ateş, ishal, volüm kaybı) özellikle vurgular.

Kılavuzların SöylemediğiHiçbir kılavuz, hangi potasyum düzeyinde bağlayıcı başlanacağını randomize kanıta dayanarak söylemiyor — çünkü böyle bir çalışma yok. Uygulamada yaygın eşik K⁺ ≥ 5,5 mmol/L'nin tekrarlaması ya da RAAS blokerini azaltmak zorunda kalmaktır. Bu bir uzlaşıdır, kanıt değildir; hastanızla paylaşırken bu ayrımı koruyun.

26. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 27. McDonagh TA, ve ark. 2023 focused update of the 2021 ESC heart failure guidelines. Eur Heart J 2023;44:3627–39. · 28. Kreitzer N, ve ark. EMCREG-International consensus panel on hyperkalemia in CKD and heart failure. Cardiorenal Med 2025;15:133–52. · 29. Lindner G, ve ark. Austrian Society of Nephrology consensus on hyperkalemia 2026. Wien Klin Wochenschr 2026;138(Suppl 2):11–48.

Magnezyum Bozuklukları

Hipomagnezemi nedenleri ve ayırıcı tanı · proton pompası inhibitörleri · klinik ve EKG · replasman ve Türkiye preparatları · hipermagnezemi · magnezyum ve kronik böbrek hastalığı

Magnezyum · 1

Hipomagnezemi — Nedenler ve Ayırıcı Tanı

FormülFE-Mg = [İdrar Mg × Plazma kreatinin] ÷ [0,7 × Plazma Mg × İdrar kreatinin] × 100. Paydadaki 0,7 katsayısı, dolaşan magnezyumun yalnızca yaklaşık %70'inin filtre edilebilir (albümine bağlı olmayan) olmasından gelir. Hipomagnezemi varlığında böbrek normalde magnezyumu şiddetle korur; bu koşulda FE-Mg'nin %2'nin üzerinde olması uygunsuz böbrek kaybı anlamına gelir.

Magnezyum · 2

Proton Pompası İnhibitörleri ve Magnezyum

Meta-analiz · Ren Fail 20159 gözlemsel çalışma, 109.798 kişi. Proton pompası inhibitörü kullananlarda hipomagnezemi için havuzlanmış RR 1,43 (%95 GA 1,08–1,88); yalnızca yüksek kaliteli çalışmalarla (Newcastle-Ottawa ≥ 8) sınırlandırıldığında RR 1,63 (%95 GA 1,14–2,23).¹⁹

Mekanizma · Acta Physiol 2022Hipomagnezemi eşiği 0,7 mmol/L olarak alınır. Proton pompası inhibitörü kullanan hipomagnezemik hastalarda idrar magnezyum atılımı düşüktür — bu, sorunun böbrekte değil bağırsak emiliminde olduğunu gösterir. Öne sürülen mekanizmalar: lümen pH'sinin yükselmesi, magnezyumun çözünürlüğünün azalması, TRPM6/TRPM7 taşıyıcı ifadesinin değişmesi ve mikrobiyota değişiklikleri.²⁰

Klinik profil
Genellikle bir yıldan uzun kullanım sonrası ortaya çıkar (ortalama 5–7 yıl bildirilmiştir).
Sıklıkla dirençli hipokalemi ve hipokalsemi ile birlikte gelir.
Magnezyum replasmanına yanıt kısmidir — ilaç kesilmedikçe tam düzelme olmaz.

Ne yapmalı?
Açıklanamayan hipomagnezemide ilaç listesini okuyun: proton pompası inhibitörü var mı, gerçekten endikasyonu sürüyor mu?
İlacı kesmek genellikle günler-haftalar içinde magnezyumu normalleştirir; kesildikten sonra yeniden başlanırsa tablo tekrarlar.
Endikasyon zorunluysa H2 reseptör blokerine geçiş düşünülebilir.
Uzun süreli kullanacak hastada yılda bir magnezyum ölçümü makul bir uygulamadır.

19. Cheungpasitporn W, ve ark. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: meta-analysis. Ren Fail 2015;37:1237–41. · 20. Gommers LMM, ve ark. Mechanisms of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Acta Physiol (Oxf) 2022;235:e13846.

Magnezyum · 3

Hipomagnezemi — Klinik ve Replasman

Klinik bulgular
Nöromusküler: yaygın güçsüzlük, hiperrefleksi, karpopedal spazm, tremor, nöbet, ender olarak tetani.
Kardiyak: uzamış QT, ST çökmesi, torsades de pointes, dijoksin toksisitesinin potansiyalizasyonu.
Metabolik: dirençli hipokalemi, PTH yanıtının körelmesi ve buna bağlı göreli hipoparatiroidizm → hipokalsemi ve kalsitriol yapımında azalma.
Orta dereceli eksiklik çoğu zaman sessizdir ve serum düzeyi vücut deposunu yansıtmaz.

Replasman
Parenteral: magnezyum sülfat 1500–3000 mg/gün (150–300 mg elementer magnezyum).
Ağır/semptomatik: 1–2 g (%15'lik 10–20 mL) IV, 15–60 dakikada; torsades'te 2 g bolus.
Oral tuzlar: oksit, hidroksit, sülfat, laktat, klorür, karbonat, pidolat. Doz arttıkça ishal oral tedavinin sınırıdır; laktat ve klorür formları oksitten daha iyi tolere edilir.
Böbrek yetmezliğinde dozu azaltın ve düzeyi izleyin.

Neden Yavaş Vermek Gerekir?Serum magnezyumu hızla yükseldiğinde böbrek bunu bir fazlalık olarak algılar ve verilen magnezyumun büyük bölümünü idrarla atar. Hızlı bolus, depoları doldurmak yerine idrarı magnezyumla zenginleştirir. Bu yüzden ağır eksiklikte replasman günlere yayılır ve serum normalleştikten sonra da birkaç gün sürdürülür.

Türkiye PratiğiMagnezyum sülfat %15 ampul 10 mL ≈ 1,5 g magnezyum sülfat ≈ 6 mmol (≈ 150 mg elementer Mg) — parenteral standart. Oral: magnezyum oksit, magnezyum sitrat ve magnezyum laktat içeren efervesan/tablet preparatlar (örn. Magnezyum Diasporal, Mag-2, Magnesie Calcinee) mevcuttur. Ticari adlar ve güçler değişebilir; reçete öncesi güncel TİTCK listesinden doğrulayın. Gitelman ve Bartter sendromunda magnezyum ve potasyum replasmanı ömür boyu sürer ve tuz alımının artırılmasıyla desteklenir.

Magnezyum · 4

Hipermagnezemi — Neredeyse Her Zaman İyatrojenik

Nedenler
Böbrek yetmezliği (akut ve kronik) — atılım azalır. Ancak kronik böbrek hastalığında nefron başına atılım arttığı için belirgin hipermagnezemi seyrektir; genellikle ek bir magnezyum kaynağı gerekir.
Magnezyum içeren müshiller ve lavmanlar, İngiliz tuzu (Epsom)
Preeklampsi tedavisinde farmakolojik magnezyum; eklampsi için tedavi edilen annelerin bebeklerinde de görülür
Adrenal yetmezlik, akromegali, ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi (hafif düzeyde)

Düzeye göre bulgular
< 1,5 mmol/L (3,6 mg/dL): genellikle asemptomatik
> 3,0 mmol/L (7,2 mg/dL): derin tendon refleksleri azalır veya kaybolur — yatak başında en erken ve en güvenilir bulgu
≈ 5,0 mmol/L (12 mg/dL): solunum paralizisi, hipotansiyon, kardiyak iletim bozukluğu, bilinç kaybı
Ayrıca: bulantı, kızarma, baş ağrısı, letarji

Tedavi1 · Magnezyum alımını kesin (müshil, antasit, infüzyon).
2 · İzotonik sıvı infüzyonu ile atılımı artırın; uygun hastada kıvrım diüretiği ekleyin.
3 · Semptomatik hipermagnezemide kalsiyum glukonat 1 g (10 mL) IV, 5–10 dakikada — her gram kalsiyum glukonat yaklaşık 90 mg elementer kalsiyum içerir; magnezyumun nöromusküler ve kardiyak etkilerini doğrudan antagonize eder.
4 · Böbrek yetmezliği varsa ve düzey yüksek/semptomatikse hemodiyaliz kesin tedavidir.

Yatak Başı KısayolPreeklampsi nedeniyle magnezyum infüzyonu alan hastada izlemin üç ayağı: derin tendon refleksleri, solunum sayısı ve idrar çıkışı. Patella refleksi kaybolduğunda infüzyon durdurulur — serum düzeyini beklemeden.

Magnezyum · 5

Magnezyum ve Kronik Böbrek Hastalığı — Kanıt Nerede?

MAGiCAL-CKD · JASN 2023 — Tek Randomize ÇalışmaeGFR 15–45 (medyan 25) mL/dk/1,73 m² olan 148 hasta (75 magnezyum hidroksit 15 mmol × 2/gün, 73 plasebo), 12 ay. Bazal koroner arter kalsifikasyon skoru medyan 413'e karşı 274. Plazma magnezyum anlamlı yükselmesine rağmen 12. ayda bazale göre düzeltilmiş kalsifikasyon skorunda anlamlı fark bulunmadı. Gastrointestinal yan etki 35'e karşı 9; magnezyum kolunda 5 ölüm ve 6 kardiyovasküler olay, plasebo kolunda 2 ölüm ve 0 olay.²¹

Gözlemsel veri ise olumlu
Diyaliz kohortu (n = 117, medyan 68 ay): serum Mg medyanın (2,2 mg/dL) üzerinde olanlarda kardiyovasküler ölüm %66 daha düşük (HR 0,34; %95 GA 0,11–0,70), tüm nedenlere bağlı ölüm %49 daha düşük (HR 0,51; 0,27–0,96). Serum Mg, Akdeniz diyeti skoruyla ilişkiliydi (r = 0,230; p = 0,012).²²
NHANES 1999–2018 (n = 8104 CKD, 3134 ölüm): diyet magnezyumunda her 100 mg/gün artış HR 0,925 (0,881–0,971; p = 0,002).²³

Böbrek sonlanımı
J-CKD-DB-Ex çok merkezli kohort, 9868 evre G3–G4 hasta: düşük magnezyum (< 1,7 mg/dL) normal olanlarla (1,7–2,6 mg/dL) karşılaştırıldığında kronik böbrek hastalığı ilerlemesi (eGFR < 15 ya da ≥ %30 düşüş) için düzeltilmiş HR 1,20 (%95 GA 1,08–1,34). Yüksek magnezyum (> 2,6 mg/dL) kötü böbrek sonlanımıyla ilişkili değildi.²⁵

Kanıtın Durumu — Dürüst ÖzetGözlemsel veriler tutarlı biçimde yüksek magnezyumun iyi olduğunu düşündürüyor; tek randomize çalışma ise kalsifikasyonu değiştiremedi. 2024–2026 döneminde insanda yeni bir magnezyum takviyesi randomize çalışması yoktur; diyalizat magnezyumunu karşılaştıran küme randomize bir çalışma sürmektedir.³¹ Bugün için: hipomagnezemiyi düzeltin, ama kardiyovasküler koruma amacıyla normomagnezemik CKD hastasına magnezyum başlamayın.

21. Bressendorff I, ve ark. Magnesium supplementation and vascular calcification in CKD (MAGiCAL-CKD). J Am Soc Nephrol 2023;34:886–94. · 22. Petrakis I, ve ark. Serum magnesium, diet pattern and mortality in dialysis patients. J Clin Med 2024;13:4024. · 23. Xu ZY, ve ark. Dietary magnesium intake and all-cause mortality in CKD: NHANES 1999–2018. Clin Med (Lond) 2026;26:100633. · 25. Kishi S, ve ark. Serum magnesium levels and renal prognosis in CKD. Clin Exp Nephrol 2024;28:784–92. · 31. Tannar B, ve ark. Dialysate magnesium in maintenance hemodialysis. Can J Kidney Health Dis 2026;13:20543581261454463.

Magnezyum · 6

Farmakolojik Magnezyum — Preeklampsi ve Nöbet

Magpie Trial · Lancet 200233 ülkede 10.141 preeklamptik kadın magnezyum sülfat (5071) ya da plasebo (5070) koluna ayrıldı; %99,7'si izlendi. Eklampsi 40 (%0,8) karşılık 96 (%1,9) — riskte %58 azalma (%95 GA %40–71), her 1000 kadında 11 daha az olay. Maternal ölüm RR 0,55 (%95 GA 0,26–1,14). Yan etki %24'e karşı %5. Bebek ölümü %12,7'ye karşı %12,4 (RR 1,02) — yani bebeğe zarar yok. Plasenta dekolmanı RR 0,67 (%99 GA 0,45–0,89).²⁴

Neden nefroloji dersinde?
Preeklampsi böbrek hastalığıyla iç içedir: altta yatan kronik böbrek hastalığı en güçlü risk faktörlerinden biridir, preeklampsi sonrasında kalıcı proteinüri ve eGFR düşüşü kalabilir.
Magnezyum infüzyonu böbrek yetmezliğinde birikir — bu hastalarda doz azaltılmalı ve düzey izlenmelidir.

Nöbette magnezyumun yeri
Eklamptik nöbette magnezyum fenitoinden üstündür; bu, magnezyum eksikliğinin nöbet eşiğindeki rolünün en güçlü kanıtlarından biridir.
Torsades de pointes'te de magnezyum ilk basamaktır — serum düzeyi normal olsa bile.
Her iki durumda da magnezyum bir "eksiklik tedavisi" değil, farmakolojik bir ajan olarak kullanılır.

24. Altman D, ve ark. Magpie Trial: magnesium sulphate in pre-eclampsia. Lancet 2002;359:1877–90.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Yatak başı kontrol listeleri · gizli potasyum kaynakları · üçüncü olgu · altı sınav sorusu · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Pratik · 1

Hiperkalemik Hastaya Sorulmayan Sorular

Gizli potasyum kaynakları
"Az sodyumlu / diyet tuzu" — çoğu KCl içerir; bir çay kaşığı 15–20 mmol potasyum verebilir
Tuzsuz ekmek ve diyet ürünleri — sodyum yerine potasyum tuzu kullanılır
Bitkisel çaylar ve takviyeler — özellikle "böbrek temizleyici" olarak satılanlar
Kuru meyve, kuru kayısı, pekmez, kuru incir — Türkiye mutfağında yoğun potasyum kaynakları
Kabak çekirdeği, fındık, ceviz, çikolata
Noni suyu, hindistancevizi suyu, sebze suyu karışımları

Gizli ilaç kaynakları
NSAİİ — reçetesiz alınır, hasta "ilaç" saymaz
Trimetoprim-sülfametoksazol — ENaC'ı amilorid gibi bloke eder
Heparin (düşük molekül ağırlıklı dahil) — aldosteron sentezini baskılar
β-bloker — hücre içine kaymayı engeller
Kalsinörin inhibitörleri — nakil hastasında en sık neden
Digoksin zehirlenmesi — Na⁺/K⁺-ATPaz'ı doğrudan bloke eder
Penisilin G potasyum — yüksek doz IV uygulamalarda

Pişirme İpucu — Hastaya Verilecek Somut ÖneriPotasyum suda çözünür. Patates, havuç ve baklagilleri küçük doğrayıp bol suda haşlayıp suyunu dökmek potasyum içeriğini önemli ölçüde azaltır ("leaching" yöntemi). Hastaya "potasyumlu yiyecekleri yeme" demek yerine nasıl pişireceğini öğretmek uyumu ve beslenme kalitesini birlikte korur. Aşırı kısıtlama ise lif alımını düşürür, kabızlık yapar ve paradoksal olarak potasyum atılımını azaltır.

Olgu 3

Olgu — Polikliniklik Hiperkalemi

Öykü

61 yaşında kadın, tip 2 diyabet, diyabetik nefropati, ejeksiyon fraksiyonu %32 olan kalp yetmezliği. Ramipril 10 mg, spironolakton 25 mg, dapagliflozin 10 mg, furosemid 40 mg kullanıyor. Poliklinik kontrolünde ardışık iki ölçümde K⁺ 5,7 ve 5,8 mmol/L. eGFR 31 mL/dk/1,73 m². HCO₃⁻ 19 mmol/L. Kan basıncı 118/70 mmHg, ödem yok. EKG normal.

Soru 1 · İlk refleksiniz spironolaktonu kesmek mi olmalı? Kanıt ne diyor?

Soru 2 · Hangi düzeltilebilir nedenleri sırayla ele alırsınız?

Soru 3 · Bunlara rağmen K⁺ 5,6 mmol/L kalıyor. Şimdi ne yaparsınız?

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu — Polikliniklik Hiperkalemi — Cevaplar

Cevap 1Hayır. Bu hastada RAAS blokeri ve MRA hem böbrek hem kalp sonlanımı için prognostik olarak değerlidir. STOP-ACEi¹² ileri kronik böbrek hastalığında RAAS blokerini kesmenin böbrek işlevini korumadığını gösterdi. DIAMOND⁴ ise patiromerin, hiperkalemiye rağmen hedef dozda RAAS blokerinin sürdürülmesini sağladığını gösterdi (MRA dozunun azaltılması HR 0,62). Doğru sıra: önce düzeltilebilir nedenleri ele almak.

Cevap 21 · Diyet: tuz ikamesi, kuru meyve, pekmez, bitkisel takviye sorgulaması ve haşlama yöntemi eğitimi.
2 · İlaçlar: NSAİİ, trimetoprim, β-bloker kullanımı; reçetesiz ilaçlar mutlaka sorulmalı.
3 · Metabolik asidoz: HCO₃⁻ 19 mmol/L düşüktür — sodyum bikarbonat ile ≥ 22 mmol/L hedeflemek potasyumu da düşürür.
4 · Kıvrım diüretiği: furosemid dozu artırılabilir; distal sodyum sunumunu ve akımı artırarak atılımı destekler.
5 · SGLT2 inhibitörü zaten kullanımda — bu ilaç sınıfı hiperkalemi riskini azaltıcı yönde katkı yapar, kesilmemelidir.

Cevap 3Potasyum bağlayıcı başlayın ve RAAS blokerini sürdürün. Kalp yetmezliği olduğu için sodyum yükü taşımayan patiromer (8,4 g/gün) mantıklı bir ilk tercihtir; hızlı etki gerekiyorsa SZC seçilebilir. Diğer oral ilaçlardan 3 saat ayrılmalıdır. Başlangıçtan 1–2 hafta sonra potasyum ve magnezyum kontrolü yapılmalı (patiromer hipomagnezemi yapabilir). Geri ödeme koşullarını önceden kontrol edin — Türkiye'de bu ilaçların erişimi sınırlayıcı olabilir; bu durumda diyet, asidoz düzeltilmesi ve diüretik optimizasyonu daha da kritik hale gelir.

Kendini Sına · 1

Sorular (1–3)

1. Diyabetik ketoasidozlu bir hastada başvuru potasyumu 5,4 mmol/L. Hangisi doğrudur?

2. Kan basıncı normal, metabolik alkalozu ve hipokalemisi olan bir hastada idrar klorürü 12 mEq/L bulundu. En olası tanı nedir?

3. K⁺ 7,6 mmol/L ve QRS'i 150 ms olan hastada ilk uygulanacak tedavi ve etki başlangıcı nedir?

Kendini Sına · 1 · Cevaplar

Sorular (1–3) — Cevaplar

Cevap 1Toplam vücut potasyumu belirgin biçimde azalmıştır (300–600 mmol açık). Hiperkalemi insülinopeni ve hiperozmolaliteye bağlı hücre dışına kaymadan kaynaklanır; ketoasidoz organik bir asidozdur ve H⁺–K⁺ değişimi yoluyla potasyumu yükseltmez. İnsülin başlanınca potasyum hızla düşer. K⁺ < 3,3 mmol/L ise insülin geciktirilip önce potasyum verilir.

Cevap 2Kusma ya da uzak geçmişte diüretik kullanımı. Düşük idrar klorürü volüm daralmasını ve klorür açığını gösterir. Bartter, Gitelman ve güncel diüretik kullanımında idrar klorürü > 40 mEq/L bulunurdu. Bu ayrım, kan basıncı normal olan hipokalemik alkaloz grubunu ikiye böler.

Cevap 3%10 kalsiyum glukonat 10 mL (1 g ≈ 90 mg elementer kalsiyum) IV, 10 dakikada; etki 1–3 dakikada başlar, 30–60 dakika sürer. Potasyumu düşürmez, yalnızca zar potansiyelini stabilize eder. Yanıt yetersizse 5 dakika sonra tekrarlanır. Bikarbonatla aynı damar yolundan verilmemelidir (çökme).

Kendini Sına · 2

Sorular (4–6)

4. Hipokalemik, hipomagnezemik, metabolik alkalozu olan 34 yaşında bir hastada idrar kalsiyum atılımı düşük bulundu. Tanı nedir ve hangi ilaç grubunu taklit eder?

5. DIALIZE-Outcomes çalışmasının birincil sonucunu ve klinik anlamını özetleyin.

6. Bir hastada üç gündür yüksek doz KCl verilmesine rağmen potasyum 2,8 mmol/L'de kalıyor. Sıradaki adımınız nedir ve mekanizması nedir?

Kendini Sına · 2 · Cevaplar

Sorular (4–6) — Cevaplar

Cevap 4Gitelman sendromu — SLC12A3 (NCC) geninde inaktive edici mutasyon; tiyazid diüretiklerini taklit eder. Tiyazidler gibi kalsiyum geri emilimini artırır, bu yüzden hipokalsiüri görülür. Bartter sendromu ise kıvrım diüretiklerini taklit eder ve hiperkalsiüri ile gider. Gitelman'da hipomagnezemi belirgindir çünkü DCT'deki TRPM6, NCC ile aynı hücrede yer alır.

Cevap 52690 hemodiyaliz hastasında sodyum zirkonyum siklosilikat, 12. ayda normokalemi oranını belirgin artırdı (%74,0'e karşı %47,0; OR 3,36; %95 GA 2,64–4,26) ancak ani kardiyak ölüm, inme ve aritmiyle ilişkili olaylardan oluşan birincil bileşik sonlanımı değiştirmedi (%8,8'e karşı %8,9; HR 0,98; %95 GA 0,76–1,26).⁶ Çalışma erken sonlandırıldı ve bırakma oranı yüksekti. Ders: ara sonlanımı düzeltmek sert sonlanımı düzeltmeyi garanti etmez.

Cevap 6Serum magnezyumunu ölçün ve magnezyum replasmanı başlatın (klinik şüphe güçlüyse serum normal görünse bile). Hücre içi magnezyum, prensipal hücredeki ROMK kanalını içeriden tıkayan fizyolojik bir kapaktır. Magnezyum eksikliğinde bu kapak kalkar, potasyum ROMK üzerinden lümene serbestçe kaçar ve idrarla atılır. Magnezyum düzeltilmeden hipokalemi düzelmez.

6. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial. Kidney Int 2025;108:686–94.

Özet · 1

Eve Götürülecek Mesajlar (1–5)

1 · Serum potasyumu bir stok göstergesi değildirToplam vücut potasyumunun yalnızca %2'si hücre dışındadır. Ketoasidozda normokalemik hasta 300–600 mmol açıkta olabilir.

2 · Atılımın üç koşuluDistal sodyum sunumu, distal akım ve aldosteron etkisi. Hiperkalemiyi okurken üçünü tek tek sorgulayın — liste ezberlemekten daha kalıcıdır.

3 · TTKG terk edildiYerine spot idrar K⁺/kreatinin kullanın ve bunu kan basıncı, asit-baz durumu ve idrar klorürüyle birlikte yorumlayın.

4 · Dirençli hipokalemide magnezyumHücre içi Mg, ROMK'un iç kapağıdır. Magnezyum düzeltilmeden potasyum düzelmez — ve aynı eksiklik hipokalsemiyi de açıklar.

5 · Akut hiperkalemide üç basamakStabilize et (kalsiyum, 1–3 dk) · kaydır (insülin 10–30 dk, salbutamol ~30 dk) · uzaklaştır (diüretik, bağlayıcı, diyaliz). Üçüncü basamak atlanırsa hasta birkaç saat sonra aynı yerdedir.

Özet · 2

Eve Götürülecek Mesajlar (6–10)

6 · İnsülin dozunu hastaya göre seçinBöbrek yetmezliğinde 5 Ü hipoglisemiyi yarıya indirir, potasyum düşüşünü değiştirmez.⁷⁸ Her iki dozda da 6 saat saatlik kan şekeri.

7 · Normal EKG güven vermezK⁺ > 6,5 mmol/L olan hastaların önemli bir bölümünde EKG normaldir. Değişimin hızı mutlak değerden daha belirleyicidir.

8 · RAAS blokerini refleksle kesmeyinSTOP-ACEi kesmenin böbreği korumadığını¹², DIAMOND sürdürmenin mümkün olduğunu⁴ gösterdi. Önce diyet, ilaç, asidoz ve volümü düzeltin; sonra bağlayıcı ekleyin.

9 · Ara sonlanım ≠ sert sonlanımDIALIZE-Outcomes normokalemiyi üçe katladı ama aritmi ve ani ölümü değiştirmedi.⁶ Potasyum değişkenliği de düzeyin kendisi kadar önemli olabilir.¹⁶

10 · Magnezyumda gözlemsel ile randomize kanıt ayrışıyorKohortlar yüksek magnezyumu iyi gösteriyor²²²³²⁵, tek randomize çalışma kalsifikasyonu değiştiremedi.²¹ Eksikliği düzeltin; koruma amacıyla takviye başlamayın.

4. Butler J, ve ark. Patiromer for hyperkalemia in HFrEF (DIAMOND). Eur Heart J 2022;43:4362–73. · 6. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial. Kidney Int 2025;108:686–94. · 7. Moussavi K, ve ark. Reduced alternative insulin dosing in hyperkalemia: meta-analysis. Pharmacotherapy 2021;41:598–607. · 8. O’Shea M, ve ark. Intravenous regular insulin dosing strategies in acute hyperkalemia. J Pharm Pract 2025;39:303–8. · 12. Bhandari S, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced CKD (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387:2021–32. · 16. Men R, ve ark. Serum potassium variability and mortality in maintenance hemodialysis. Sci Rep 2024;14:29998. · 21. Bressendorff I, ve ark. Magnesium supplementation and vascular calcification in CKD (MAGiCAL-CKD). J Am Soc Nephrol 2023;34:886–94. · 22. Petrakis I, ve ark. Serum magnesium, diet pattern and mortality in dialysis patients. J Clin Med 2024;13:4024. · 23. Xu ZY, ve ark. Dietary magnesium intake and all-cause mortality in CKD: NHANES 1999–2018. Clin Med (Lond) 2026;26:100633. · 25. Kishi S, ve ark. Serum magnesium levels and renal prognosis in CKD. Clin Exp Nephrol 2024;28:784–92.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Potasyum klorür	Oral yol daima tercih edilir. IV verilecekse: periferik damardan ≤ 10 mmol/saat ve ≤ 40 mmol/L; santral kateter + monitörle 10–20 mmol/saat. Dekstrozlu sıvı içinde vermeyin — glukoz insülini uyarır ve potasyumu hücre içine kaçırır. Metabolik alkaloz varsa klorür tuzunu, asidoz varsa sitrat/bikarbonat tuzunu seçin.	IV: damar ağrısı ve flebit, hızlı verilirse ölümcül aritmi. Oral: bulantı, GİS irritasyonu ve ülserasyon (bol suyla, dik otururken alınmalı). İzlem: ağır olguda her 1–2 saatte bir potasyum; magnezyumu birlikte düzeltin.	Genel ödeme kapsamındadır. Ampul ve efervesan formların güçleri farklıdır; doz hatalarını önlemek için mmol cinsinden yazın.
Magnezyum preparatları	Parenteral: magnezyum sülfat %15 ampul 10 mL (≈ 6 mmol). Ağır/semptomatik olguda 1–2 g IV, 15–60 dakikada; torsades'te 2 g bolus. Replasman günlere yayılmalıdır — hızlı bolus verilen magnezyumun büyük kısmı idrarla kaybedilir. Oral formlarda ishal doz sınırıdır.	Parenteral: kızarma, hipotansiyon, derin tendon reflekslerinin kaybı (ilk uyarı bulgusu), ağır olguda solunum paralizisi. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılır ve düzey izlenir. Oral: ishal, karın ağrısı.	Genel ödeme kapsamındadır. Ürün ve güç bazında farklılık olabileceğinden güncel TİTCK listesi doğrulanmalıdır.
Potasyum bağlayıcılar (SZC, patiromer)	SZC: yükleme 10 g × 3/gün × 48 saat, ardından idame 5–10 g/gün. Patiromer 8,4 g/gün ile başlanır. Her ikisi de diğer oral ilaçlardan ayrılmalıdır (SZC 2 saat, patiromer 3 saat). Akut, yaşamı tehdit eden hiperkalemide tek başına yeterli değildir.	SZC: ödem (15 g dozunda %14'e kadar), hipokalemi, sodyum yükü. Patiromer: kabızlık, hipomagnezemi, hipokalemi. İzlem: potasyum başlangıçta haftalık, sonra aylık; patiromerde magnezyum.	Sodyum zirkonyum siklosilikat Türkiye'de ruhsatlıdır; patiromer kayıtlıdır. Her ikisi için de SUT'ta ödeme hükmü doğrulanamadı — erişim ve maliyet hastaya önceden anlatılmalıdır. Bu nedenle Türkiye pratiğinde diyet, asidozun düzeltilmesi ve diüretik optimizasyonu daha da kritiktir.

Kaynakça

Kaynaklar (1–16)

Weir MR, Bakris GL, Bushinsky DA, et al. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. N Engl J Med. 2015;372(3):211–221. doi:10.1056/NEJMoa1410853
Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT, et al. Sodium zirconium cyclosilicate in hyperkalemia. N Engl J Med. 2015;372(3):222–231. doi:10.1056/NEJMoa1411487
Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin P, et al. Effect of sodium zirconium cyclosilicate on potassium lowering for 28 days among outpatients with hyperkalemia: the HARMONIZE randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(21):2223–2233. doi:10.1001/jama.2014.15688
Butler J, Anker SD, Lund LH, et al. Patiromer for the management of hyperkalemia in heart failure with reduced ejection fraction: the DIAMOND trial. Eur Heart J. 2022;43(41):4362–4373. doi:10.1093/eurheartj/ehac401
Fishbane S, Ford M, Fukagawa M, et al. A phase 3b, randomized, double-blind, placebo-controlled study of sodium zirconium cyclosilicate for reducing the incidence of predialysis hyperkalemia. J Am Soc Nephrol. 2019;30(9):1723–1733. doi:10.1681/ASN.2019050450
Fishbane S, Dember LM, Jadoul M, et al. The randomized DIALIZE-Outcomes trial evaluated sodium zirconium cyclosilicate in hemodialysis. Kidney Int. 2025;108(4):686–694. doi:10.1016/j.kint.2025.06.016
Moussavi K, Garcia J, Tellez-Corrales E, Fitter S. Reduced alternative insulin dosing in hyperkalemia: a meta-analysis of effects on hypoglycemia and potassium reduction. Pharmacotherapy. 2021;41(7):598–607. doi:10.1002/phar.2596
O'Shea M, Bond C, Sharabun M, Todorov D. Comparison of intravenous regular insulin dosing strategies in adults with acute hyperkalemia. J Pharm Pract. 2025;39(4):303–308. doi:10.1177/08971900251394094
Lepage L, Dufour AC, Doiron J, et al. Randomized clinical trial of sodium polystyrene sulfonate for the treatment of mild hyperkalemia in CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(12):2136–2142. doi:10.2215/CJN.03640415
Harel Z, Harel S, Shah PS, Wald R, Perl J, Bell CM. Gastrointestinal adverse events with sodium polystyrene sulfonate (Kayexalate) use: a systematic review. Am J Med. 2013;126(3):264.e9–264.e24. doi:10.1016/j.amjmed.2012.08.016
Noel JA, Bota SE, Petrcich W, et al. Risk of hospitalization for serious adverse gastrointestinal events associated with sodium polystyrene sulfonate use in patients of advanced age. JAMA Intern Med. 2019;179(8):1025–1033. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0631
Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, et al. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease. N Engl J Med. 2022;387(22):2021–2032. doi:10.1056/NEJMoa2210639
Jøns C, Zheng C, Winsløw UCG, et al. Increasing the potassium level in patients at high risk for ventricular arrhythmias. N Engl J Med. 2025;393(20):1979–1989. doi:10.1056/NEJMoa2509542
Neal B, Wu Y, Feng X, et al. Effect of salt substitution on cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2021;385(12):1067–1077. doi:10.1056/NEJMoa2105675
Yin X, Huang L, Tian M, et al. Risks of hyperkalemia with potassium-enriched salt substitute among patients using concomitant blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in the Salt Substitute and Stroke Study. Circulation. 2025;152(18):1311–1313. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075690
Men R, Zhu M, Li P, et al. Associations between serum potassium variability and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis: a retrospective study. Sci Rep. 2024;14(1):29998. doi:10.1038/s41598-024-80709-3

Kaynakça

Kaynaklar (17–31)

Calabrese V, Tripepi GL, Santoro D, et al. Impact of RAAS blockers on serum potassium and mortality in a large dialysis cohort: a longitudinal analysis. Clin Kidney J. 2026;19(4):sfag025. doi:10.1093/ckj/sfag025
Özdede M, Yadigar S, Güven AT, et al. Hyperkalemia risk with finerenone in diabetic kidney disease: a real-world analysis from the FINE-TURK cohort. Clin Kidney J. 2026;19(8):sfag227. doi:10.1093/ckj/sfag227
Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail. 2015;37(7):1237–1241. doi:10.3109/0886022X.2015.1057800
Gommers LMM, Hoenderop JGJ, de Baaij JHF. Mechanisms of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Acta Physiol (Oxf). 2022;235(4):e13846. doi:10.1111/apha.13846
Bressendorff I, Hansen D, Schou M, et al. The effect of magnesium supplementation on vascular calcification in CKD: a randomized clinical trial (MAGiCAL-CKD). J Am Soc Nephrol. 2023;34(5):886–894. doi:10.1681/ASN.0000000000000092
Petrakis I, Bacharaki D, Kyriazis P, et al. Cardiovascular and all-cause mortality is affected by serum magnesium and diet pattern in a cohort of dialysis patients. J Clin Med. 2024;13(14):4024. doi:10.3390/jcm13144024
Xu ZY, Zou J, Xie LJ, et al. Association between dietary magnesium intake and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease: insights from NHANES 1999–2018. Clin Med (Lond). 2026;26(5):100633. doi:10.1016/j.clinme.2026.100633
Altman D, Carroli G, Duley L, et al; Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;359(9321):1877–1890. doi:10.1016/s0140-6736(02)08778-0
Kishi S, Nakashima T, Goto T, et al. Association of serum magnesium levels with renal prognosis in patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2024;28(8):784–792. doi:10.1007/s10157-024-02486-7
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117–S314. doi:10.1016/j.kint.2023.10.018
McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 focused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627–3639. doi:10.1093/eurheartj/ehad195
Kreitzer N, Albert NM, Amin AN, et al. EMCREG-International multidisciplinary consensus panel on management of hyperkalemia in chronic kidney disease and heart failure. Cardiorenal Med. 2025;15(1):133–152. doi:10.1159/000543385
Lindner G, Windpessl M, Pirklbauer M, et al. Consensus recommendations on the diagnosis and treatment of hyperkalemia of the Austrian Society of Nephrology 2026. Wien Klin Wochenschr. 2026;138(Suppl 2):11–48. doi:10.1007/s00508-026-02708-w
Ding Y, Wen J, Xiao Y. Comparison of nebulized salbutamol and glucose-insulin for preventing acute hyperkalemia in liver transplantation: a randomized, double-blind trial. J Anesth. 2026;40(4):585–594. doi:10.1007/s00540-025-03643-2
Tannar B, et al. Dialysate magnesium in maintenance hemodialysis: current evidence and an ongoing cluster-randomized trial. Can J Kidney Health Dis. 2026;13:20543581261454463. doi:10.1177/20543581261454463

Sıvı ve Elektrolit Serisi · İleri Düzey

Kalsiyum ve Fosfat Bozuklukları

CaSR'den FGF-23–Klotho eksenine, hiperkalsemi acilinden CKD-MBD'ye: mineral metabolizmasını tek bir sistem olarak okumak

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kalsiyum-sensing reseptörünün (CaSR) paratiroid ve böbrekteki iki ayrı işini açıklamak
Kalsitriolün iki hidroksilasyon basamağını ve bunları düzenleyen PTH, FGF-23 ve fosfatı saymak
Hiperkalsemiyi PTH ile iki ana kola ayırmak; FHH'yi primer hiperparatiroididen fraksiyone kalsiyum atılımıyla ayırt etmek
Ağır hiperkalsemi protokolünü sırasıyla uygulamak: volüm, bifosfonat, kalsitonin, denosumab, steroid
Hipokalsemiyi fosfat düzeyine göre ikiye ayırmak ve kronik hipoparatiroidide PTH replasmanının yerini bilmek
FGF-23–Klotho eksenini ve CKD'de neden en erken bozulan halka olduğunu anlatmak
Fosfat bağlayıcılarını kalsiyumlu/kalsiyumsuz, demir bazlı ve tenapanor ekseninde konumlandırmak
Kalsimimetiklerin kanıtını EVOLVE ve etelkalsetid çalışmalarıyla tartışmak
CKD'de kırık riskini değerlendirmek ve diyaliz hastasında denosumabın hipokalsemi riskini bilmek
KDIGO CKD-MBD çerçevesinin 2025'te nasıl yeniden kurgulandığını açıklamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Kalsiyumun dağılımı ve CaSR · kalsitriol sentezi · bağırsak, kemik ve böbrek işlenmesi · fosfat homeostazı ve NaPi taşıyıcıları · FGF-23–Klotho ekseni

Temel Bilgiler · 1

Kalsiyumun Dağılımı — Hangi Kalsiyumu Ölçüyoruz?

Şekli Okumak — Hangi Kalsiyumu Ölçüyoruz?Vücut dağılımı: kalsiyumun >%99'u kemiktedir. Hücre içi serbest Ca²⁺ 50–100 nmol/L, hücre dışı total 2,25–2,65 mmol/L (9–10,6 mg/dL) — aradaki gradyan yaklaşık 20.000 kat.
Plazma fraksiyonları: %45 proteine bağlı, %55 difüzibl (ultrafiltre olabilen). Difüzibl bölümün %45'i serbest iyonize kalsiyumdur — biyolojik olarak etkin olan budur; %10'u sitrat, fosfat ve bikarbonatla kompleks hâldedir.
Albümin düzeltmesi: albüminde her 1,0 g/dL artış total Ca²⁺'yi 0,8–1,0 mg/dL yükseltir; ancak bu düzeltme KBH evre 3–5'te geçerli olmayabilir — kuşku varsa iyonize kalsiyum ölçün.
pH etkisi: akut alkaloz iyonize kalsiyumu düşürür, akut asidoz yükseltir — total kalsiyum değişmeden. Mekanizma pH arttıkça albüminin negatif yükünün artıp kalsiyumu daha çok bağlamasıdır; klinik karşılığı hiperventile eden hastada total kalsiyum normalken görülen tetanidir.

Temel Bilgiler · 2

CaSR — Sistemin Termostatı

Hiperkalsemiye karşı savunma

Serum Ca²⁺ yükselince paratiroid ve böbrekteki CaSR aktive olur → PTH düşer, kalsitonin artar → böbrekte 1α-hidroksilaz baskılanır, kalsitriol düşer ve bağırsak emilimi azalır; aynı anda fraksiyone kalsiyum atılımı artar ve iskeletten mobilizasyon azalır. Sonuç: serum kalsiyumu normale döner.

Hipokalsemiye karşı savunma

Serum Ca²⁺ düşünce CaSR inaktive olur → PTH salgısı saniyeler içinde artar → 1α-hidroksilaz uyarılır, kalsitriol yükselir ve bağırsak emilimi artar; böbrekte fraksiyone kalsiyum atılımı azalır, iskeletten mobilizasyon artar. Sonuç yine normal serum kalsiyumudur.

Temel Bilgiler · 2 · devam

CaSR — Sistemin Termostatı — Şeklin Okunuşu

Şeklin ÖzüCaSR bir termostat gibi çalışır: tek bir reseptör, aynı üç efektörü (paratiroid bezi, böbrek tübülü, kemik) iki yönde de kullanır. Bu nedenle CaSR'yi taklit eden (kalsimimetik) ya da bloke eden ilaçlar ve CaSR gen mutasyonları, her iki yönde de öngörülebilir tablolar üretir.

Temel Bilgiler · 3

D Vitamini — İki Hidroksilasyon, İki Farklı Anlam

1. Basamak — karaciğer
Deride UV ışığı 7-dehidrokolesterolü kolekalsiferole (D3) çevirir; besin ve takviye ikincil kaynaktır (çoğu gıdanın içeriği düşüktür). Ergokalsiferol (D2) insanda doğal olarak bulunmaz.
Karaciğerde CYP2R1 (25-hidroksilaz) ile 25(OH)D oluşur.
Bu basamak hız kısıtlayıcı değildir — bu yüzden 25(OH)D depo göstergesidir ve ölçtüğümüz budur. CYP2R1 polimorfizmleri toplumdaki 25(OH)D farklarıyla ilişkilidir.

2. Basamak — böbrek
CYP27B1 (1α-hidroksilaz) ile 1,25(OH)₂D (kalsitriol) oluşur. Ağırlıklı olarak böbrekte; ayrıca makrofaj, paratiroid ve diğer dokularda.
Bu basamak sıkı hormonal denetim altındadır: PTH artırır; FGF-23 ve hiperfosfatemi baskılar.
Yıkım CYP24A1 ile olur — bu enzimin kaybı idiyopatik infantil hiperkalsemi yapar.
Kalsitriol konsantrasyonu 25(OH)D'nin yaklaşık 1000 katı düşüktür.

Klinik Sonuçlar1 · Granülomatöz hastalıkta (sarkoidoz, tüberküloz) makrofajdaki 1α-hidroksilaz denetimsiz çalışır → kalsitriol fazlalığı → hiperkalsemi. Bu yüzden steroide yanıt verir.
2 · KBH'de kalsitriol sentezi azalır — hem nefron kaybı hem de FGF-23 baskılaması nedeniyle. Bu, KBH'deki hipokalseminin ve sekonder hiperparatiroidinin kökenidir.
3 · 25(OH)D düzeyi normal ama kalsitriol düşük olabilir; iki testi karıştırmayın — hangi soruyu sorduğunuza göre seçin.

Temel Bilgiler · 4

Böbrekte Kalsiyum — Segment Segment

Segment	Pay	Mekanizma
Proksimal tübül	%50–60	Paraselüler; tuz-su akımına konveksiyonla bağlı
Henle çıkan kalın kol	%20–25	Paraselüler, klaudin-16/19; lümen-pozitif voltaja bağımlı
Distal konvolüte tübül	%5–10	Transselüler, TRPV5 + PMCA1b + NCX1 — ince ayar burada; PTH ve kalsitriol bu segmentte etkilidir
Günlük denge	Filtre edilen yük ≈ 220 mmol (8800 mg)/gün, idrarla atılan ≈ 3–5 mmol/gün; diyetteki kalsiyumun ancak %25'i bağırsaktan emilir

Şeklin İki Klinik SonucuDiüretiklerin zıt etkisi: kıvrım diüretiği NKCC2'yi bloke edip lümen-pozitif voltajı ortadan kaldırır → idrar kalsiyumu artar (hiperkalsemide kullanılır). Tiyazid ve amilorid distal kalsiyum emilimini artırır → idrar kalsiyumu azalır (taş hastalığında kullanılır).
Volüm durumu: yüksek tuzlu diyet ve volüm genişlemesi proksimal konveksiyonel sürüklemeyi azaltarak idrar kalsiyumunu artırır — taş hastasında düşük tuzlu diyetin mantığı budur. Volüm daralması ise kalsiyum emilimini artırır; bu nedenle hiperkalsemide ilk adım sıvıdır.

Temel Bilgiler · 5

Fosfat Homeostazı — Taşıyıcılar ve Denge

Dağılım ve normaller
Plazmada HPO₄²⁻ : H₂PO₄⁻ ≈ 4:1 (fizyolojik pH'de).
Normal serum fosfatı 2,8–4,5 mg/dL (0,9–1,5 mmol/L).
Sirkadiyen ritim vardır: en düşük düzey sabah 08:00–10:00, en yüksek düzey öğleden sonra. Bu yüzden fosfatı hep aynı saatte ölçün — aksi hâlde tedaviye yanıtı yanlış yorumlarsınız.
Hücre dışı fosfat, toplam vücut fosfatının yalnızca %1'idir.

Taşıyıcılar
Tip 1 (SLC17): böbrekte ürik asit taşınması — fosfat homeostazına doğrudan katkısı yok.
Tip 2 — asıl düzenleyiciler:
· NPT2a (SLC34A1) ve NPT2c (SLC34A3) — proksimal tübül fırçamsı kenarı
· NPT2b (SLC34A2) — ince bağırsak
Tip 3 (SLC20A1/SLC20A2): her yerde ifade edilir; damar düz kas hücresinde kalsifikasyon patogenezinde rol oynar. SLC20A2 mutasyonu primer ailesel beyin kalsifikasyonu yapar.

Emilim ve AtılımDiyet fosfatının %60–75'i emilir (15–50 mmol/gün) — kalsiyumun aksine emilim büyük ölçüde izin vericidir, sıkı denetim altında değildir. Emilim gıda katkı maddelerinde en yüksek, bitkisel kaynaklarda en düşüktür (fitat formunda bulunur ve insan fitaz enzimi yoktur). Hastaya verilecek en somut öneri budur: işlenmiş gıdadaki "inorganik fosfat katkıları" (E338–E341, E450–E452) neredeyse tamamen emilir; etiket okumayı öğretin.
Böbrekte fosfat serbestçe filtre olur; sağlıklı kişide FE-PO₄ < %20, ileri KBH'de nefron kaybını telafi etmek için %50 ve üzerine çıkar.

Temel Bilgiler · 6

FGF-23–Klotho Ekseni — CKD'de İlk Kırılan Halka

Şekli Okumak — Eksenin Dört DurağıTetikleyici: nefron kaybıyla fosfat tutulumu başlar; kalsitriol, PTH ve diyet fosfatı da FGF-23'ü uyarır.
Yanıt: osteositlerden salgılanan FGF-23 yükselir; etkisi için koreseptör α-Klotho gerekir.
İstenen etki: proksimal tübülde NPT2a/2c azalır, idrarla fosfat atılımı artar ve serum fosfatı normal kalır.
Ödenen bedel: 1α-hidroksilaz baskılanır → kalsitriol düşer → bağırsaktan kalsiyum emilimi azalır → PTH yükselir; ayrıca sol ventrikül hipertrofisi ve kalsifikasyon riski artar.

İzlemin SonucuSerum fosfatı, GFR yaklaşık 35 mL/dk/1,73 m²'nin altına inene kadar normal kalır — çünkü FGF-23 ve PTH onu normalde tutar. Normal fosfat, normal mineral metabolizması demek değildir. Bozulma sırası: FGF-23 ↑ → kalsitriol ↓ → PTH ↑ → (en son) fosfat ↑ ve kalsiyum ↓. Bu nedenle CKD-MBD izleminde PTH ve alkalen fosfataz, fosfattan daha erken uyarı verir.

Hiperkalsemi

PTH ile iki kola ayırmak · primer hiperparatiroidi ve FHH · malignite ve PTHrP · granülomatöz hastalık · klinik ve EKG · basamaklı acil tedavi

Hiperkalsemi · 1

İki Kollu Algoritma — PTH Her Şeyi Ayırır

PTH yüksek veya uygunsuz normal — "PTH'ye bağımlı"

Primer hiperparatiroidi: idrar kalsiyumu yüksek, FE-Ca >%1.
Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi: idrar kalsiyumu düşük, FE-Ca <%1 — ayrımı yapan tek ölçüm budur.
Ayrıca tersiyer hiperparatiroidi (uzun süreli KBH), MEN-1/MEN-2A/MEN-4, lityum (CaSR set-point'ini kaydırır) ve paratiroid karsinomu (<%1).

PTH baskılanmış — "PTH'den bağımsız"

Malignite: PTHrP ölçün — meme, akciğer, böbrek, baş-boyun kanserleri ve miyelom.
Granülomatöz hastalık: 1,25(OH)₂D yüksektir — sarkoidoz, tüberküloz, histoplazmoz.
Ayrıca D veya A vitamini zehirlenmesi, süt-alkali sendromu, tiyazid, immobilizasyon, tirotoksikoz, akromegali, feokromositoma, adrenal yetmezlik ve rabdomiyolizin iyileşme fazı.

Hiperkalsemi · 1 · devam

İki Kollu Algoritma — PTH Her Şeyi Ayırır — Şeklin Okunuşu

Algoritmanın ÖzüDoğrulanmış (tercihen iyonize) hiperkalsemide ilk ve tek ayırıcı ölçüm serum PTH'sidir; hastaların büyük çoğunluğu bu tek testle iki kola ayrılır. İkinci basamak, PTH yüksek kolda fraksiyone kalsiyum atılımı, baskılanmış kolda PTHrP ve 1,25(OH)₂D ölçümüdür.

Hiperkalsemi · 2

FHH mi, Primer Hiperparatiroidi mi?

Formül — EzberlenecekFE-Ca = (İdrar Ca × Serum kreatinin) ÷ (Serum Ca × İdrar kreatinin)
Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemide (FHH) genellikle < 0,01 (%1); primer hiperparatiroidide > 0,02 (%2). Ancak örtüşme olabilir — tek başına kesin ayırt etmez.

Ayrım İçin Güncel Veri · Endocrine 2026Genetik olarak doğrulanmış 11 FHH tip 1 hasta ile 55 sporadik primer hiperparatiroidi hastası karşılaştırıldı. FHH'de tanı yaşı daha genç (38,1 ± 17,4 karşılık 53,6 ± 14,0 yıl; p = 0,002); PTH daha düşük (medyan 41,8 karşılık 233,9 pg/mL; p < 0,001); serum fosfatı daha yüksek (1,06 ± 0,28 karşılık 0,77 ± 0,17 mmol/L; p = 0,008); 24 saatlik idrar kalsiyumu daha düşük (p < 0,001). ROC ile bulunan en iyi eşik: 24 saatlik idrar kalsiyumu < 3,71 mmol/gün. Hastaların %63,6'sında aile öyküsü, %72,7'sinde tesadüfi saptanma vardı; 8 CASR varyantı (4'ü yeni) tanımlandı.⁴

FHH'nin genetiği
En sık CASR geninde inaktive edici mutasyon, otozomal dominant; daha nadir olarak GNA11 (G-protein α11) ve AP2S1.
Halka açık CASR varyant veri tabanında 498 varyant toplanmıştır: %24,3'ü otozomal dominant hipokalsemi tip 1, %75,7'si FHH1 ile ilişkilidir; aktive edici varyantların %62,4'ü ve inaktive edicilerin %58,8'i ClinVar veya LOVD'de kayıtlı değildir.⁵

Neden ayırmak hayati?
FHH cerrahi gerektirmez — paratiroidektomi hastayı iyileştirmez, yalnızca zarar verir. FHH neonatal dönem dışında ağır hiperkalsemiye yol açmaz.
Uyarı işaretleri: genç yaş, aile öyküsü, tesadüfi saptanma, düşük-normal PTH, düşük idrar kalsiyumu, geçirilmiş başarısız paratiroid cerrahisi. Bu profilde genetik test isteyin, hastayı ameliyata göndermeyin.

4. Kou L, ve ark. Clinical and genetic profile of Chinese familial hypocalciuric hypercalcemia type 1. Endocrine 2026;91(1). · 5. Charoenngam N, ve ark. CASRdb: comprehensive database for disease-associated calcium-sensing receptor variants. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:297–302.

Hiperkalsemi · 3

Primer Hiperparatiroidi — ve Türkiye'den Bir Kohort

Patoloji dağılımı
> %80 tek bez adenomu
%10–15 tüm bezlerin diffüz hiperplazisi
< %1 paratiroid karsinomu
Ailesel biçimleri: MEN-1 (MEN1), MEN-2A (RET), MEN-4 (CDKN1B).
Klasik sunum: orta yaş, asemptomatik hafif hiperkalsemi, yüksek veya yüksek-normal PTH. Normalde hafif bir kalsiyum artışı PTH'yi güçlü biçimde baskılamalıdır — baskılanmıyorsa tanı budur.

Cerrahi kararı
Paratiroidektomi kararı hiperkalseminin ağırlığına ve komplikasyonlara dayanır: kemik mineral yoğunluğu kaybı, nefrolitiazis, böbrek işlev bozukluğu.
Cerrahiye uygun olmayan asemptomatik hastada tıbbi seçenekler: bifosfonatlar (kemiği korur) ve sinakalset (kalsiyumu düşürür).
Sinakalset, paratiroid karsinomunda da etkilidir.

Sinakalset · J Clin Endocrinol Metab 2005Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, n = 78; sinakalset 30–50 mg günde iki kez, 12 haftalık titrasyon + 12 haftalık idame. Birincil sonlanım (serum Ca ≤ 10,3 mg/dL ve bazale göre ≥ 0,5 mg/dL düşüş) sinakalsette %73, plaseboda %5 (p < 0,001). Açlık PTH'si sinakalsette %7,6 azaldı, plaseboda %7,7 arttı (p < 0,01). Kemik mineral yoğunluğu değişmedi; kemik yapım ve yıkım belirteçleri arttı (p < 0,05).² Ders: sinakalset kalsiyumu düşürür ama kemiği korumaz — cerrahinin yerini tutmaz.

FINE-TURK Değil, Ama Türkiye'den · Endocrine 2025Türkiye'de 27 merkez, 829 kayıt taranarak 804 asemptomatik primer hiperparatiroidi hastası incelendi. Ortalama yaş 55,6 ± 11,5; %85'i kadın. KMY'si olan 701 hastada osteoporoz %23,4, osteopeni %50,5. 3. yılda GFR bazale göre anlamlı azaldı (p = 0,003) ve kardiyovasküler hastalık sıklığı anlamlı arttı (p = 0,002). Osteoporoz, düşük bazal magnezyum ve fosfatla ilişkiliydi (p < 0,001).⁶ Çıkarım: "asemptomatik" primer hiperparatiroidi izlemde sessiz kalmıyor.

2. Peacock M, ve ark. Cinacalcet maintains long-term normocalcemia in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:135–41. · 6. Engin I, ve ark. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a multicentre retrospective cohort study. Endocrine 2025;90:908–18.

Hiperkalsemi · 4

Malignite Hiperkalsemisi — Dört Farklı Mekanizma

1 · Humoral (PTHrP aracılı) — en sık
En sık tümörler: baş-boyun, meme, akciğer, böbrek. PTHrP'nin ilk 13 amino asidinin yalnızca 8'i PTH'nin N-terminal parçasıyla homologdur; buna rağmen etkileri benzerdir çünkü ortak bir reseptörü paylaşırlar: PTH1R.
Laboratuvar imzası: PTH baskılanmış, PTHrP yüksek, fosfat düşük (PTHrP fosfatüriktir).
2 · Osteolitik (doğrudan kemik invazyonu)
Multipl miyelom ve lenfomalarda klonal hücrelerden salınan osteoklast aktive edici faktörler: IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α. Böbrek tümörleri PGE₁ ve PGE₂ salgılayabilir.
3 · Kalsitriol aracılı
Bazı lenfoid tümörler — Hodgkin hastalığı, T-hücreli lenfoma, leiomiyoblastoma — aşırı kalsitriol sentezler. Granülomatöz hastalıkla aynı mekanizma; steroide yanıt verir.
4 · Ektopik PTH salgısı — çok nadirdir ama PTH yüksek bulunduğunda akla gelmelidir.

Ortak Mekanizma — Volüm DaralmasıNedeni ne olursa olsun, hiperkalsemi nefrojenik diabetes insipidus yaparak poliüriye ve volüm kaybına yol açar. Volüm daralması proksimal tübülde kalsiyum geri emilimini artırır ve hiperkalsemiyi kendi kendini besleyen bir kısır döngüye sokar. Tedavideki ilk adımın sıvı olmasının nedeni budur.

Hiperkalsemi · 5

Klinik Bulgular ve EKG

Nöropsikiyatrik
Yorgunluk, kas güçsüzlüğü, konsantrasyon güçlüğü, sinirlilik, aşırı uykululuk, depresyon.
Ağır tabloda: baş ağrısı, bellek kaybı, somnolans, stupor ve ender olarak koma.
Yaşlı hastada "demans kötüleşti" denen tablonun altından kalsiyum çıkabilir.

Gastrointestinal ve böbrek
GİS: kabızlık, bulantı-kusma; ender olarak peptik ülser ve pankreatit.
Böbrek: hipertansiyon, poliüri (nefrojenik diabetes insipidus), tuz kaybı, böbrek taşı, tübülointerstisyel hastalık, medüller (ve daha az kortikal) nefrokalsinoz.
Kronik hiperkalsemili hastada genellikle kreatinin hafif yüksektir.

Kardiyak ve göz
EKG: QT KISALMASI ve ST dalgasında kubbeleşme (coving).
Kardiyak kontraktilite artar; dijital toksisitesini şiddetlendirir.
Göz: kristal birikimine bağlı konjonktivit; ender olarak bant keratopatisi.

Aynadaki GörüntüHiperkalsemi → QT kısalır. Hipokalsemi → QT uzar. Potasyumda ise hiperkalemi sivri T ve geniş QRS, hipokalemi U dalgası ve uzun QU yapar. Dört tabloyu bu iki karşıtlıkla eşleştirin; sınavda tek soruyla dördü birden çözersiniz.

Şiddet ve HızBelirtilerin ağırlığı yalnızca kalsiyum düzeyine değil, yükselme hızına bağlıdır. Yavaş yükselen 13 mg/dL asemptomatik olabilirken, hızla yükselen 12 mg/dL komaya yol açabilir. Ağır (> 3,25 mmol/L ≈ 13 mg/dL) ve semptomatik hiperkalsemi her zaman hızlı düzeltme gerektirir.

Hiperkalsemi · 6

Basamaklı Tedavi — Sıra ve Zaman

Sıra	Tedavi ve doz	Başlangıç	Süre	Gerekçe ve uyarılar
1	İzotonik salin veya dengeli kristalloid ile volüm genişletme	Saatler	İnfüzyon boyunca	Tübüler kalsiyum geri emilimini baskılar ve idrarla atılımı artırır. Her tedavinin ilk adımı budur. Kalp yetmezliği ve ileri böbrek hastalığında dikkatli titre edin.
2	Kıvrım diüretiği (övolemi sağlandıktan sonra)	Saatler	Doza bağlı	Yalnızca övolemi sağlandıktan sonra; sıvı desteği kesilmemelidir. Hipovolemik hastaya furosemid vermek hiperkalsemiyi kötüleştirir. Rutin kullanımı artık önerilmez.
3	Zoledronik asit 4 mg IV (en az 15 dk) veya pamidronat 15–90 mg IV (1–3 gün, en az 2 saat)	24–48 saat	2–4 hafta	Malignite hiperkalsemisinde seçilecek tedavi. Kemik yıkımını ve kalsitriol sentezini baskılar. 500 mL izotonik veya dekstroz içinde infüze edin. Prospektüs uyarısına rağmen böbrek hastalığında hiperkalsemi düzeltmek için güvenle kullanılmıştır — uyarı kuramsal hipokalsemi riskine ilişkindir.
4	Kalsitonin (insan, domuz veya somon), 4–8 IU/kg, 6–12 saatte bir	4–6 saat	48 saat	En hızlı etkili ajan — bifosfonat etki edene kadar köprü olarak kullanılır. Ancak taşifilaksi nedeniyle etki 48 saat içinde kaybolur; sık olarak hiç etki etmez.
5	Denosumab 120 mg SC	2–4 gün	Haftalar	RANKL'a karşı monoklonal antikor. Bifosfonata dirençli malignite hiperkalsemisinde ve böbrek yetmezliğinde değerlidir (böbrekten atılmaz). İlk dozdan sonra en erken 1 hafta sonra tekrarlanır.
6	Prednizon 0,5–1,0 mg/kg/gün	2–5 gün	Sürdükçe	Yalnızca kalsitriol aracılı hiperkalsemide: sarkoidoz, tüberküloz, D vitamini zehirlenmesi, bazı hematolojik tümörler (miyelom, lenfoma). Makrofaj kalsitriol sentezini baskılar. Ketokonazol alternatiftir.
7	Hemodiyaliz (düşük kalsiyumlu diyalizat)	Saatler	Seans + rebound	Ağır, tedaviye dirençli hiperkalsemide; özellikle böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği nedeniyle sıvı verilemeyen hastada. Kesin ve hızlı.
Özel	Tirotoksikoz → IV propranolol ile hızlı, oral ile daha yavaş düzelir · Primer hiperparatiroidi → sinakalset² veya paratiroidektomi · Malign hiperkalsemi (nadir olgular) → indometasin/aspirin gibi prostaglandin antagonistleri (indometasin hiperkalemi ve böbrek işlev bozukluğu yapabilir)

2. Peacock M, ve ark. Cinacalcet maintains long-term normocalcemia in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:135–41.

Hiperkalsemi · 7

Antirezorptif Kanıt — Rakamlarla

Zoledronik Asit > Pamidronat · J Clin Oncol 2001İki randomize çalışmanın havuzlanmış çözümlemesi: 287 hasta randomize, 275'i etkinlik için değerlendirildi; düzeltilmiş serum kalsiyumu ≥ 3,00 mmol/L (12,0 mg/dL). 10. günde tam yanıt oranı: zoledronik asit 4 mg %88,4 (p = 0,002) ve 8 mg %86,7 (p = 0,015) karşılık pamidronat 90 mg %69,7. 4. günde normalleşme zoledronik asit kolunda hastaların yaklaşık yarısında, pamidronat kolunda %33,3'ünde. Tam yanıtın medyan süresi: 32 gün (ZA 4 mg), 43 gün (ZA 8 mg), 18 gün (pamidronat).³

Denosumab — Bifosfonata Dirençli Olguda · J Clin Endocrinol Metab 2014Son 7–30 gün içinde IV bifosfonat almasına rağmen düzeltilmiş kalsiyumu > 12,5 mg/dL olan 33 hasta; denosumab 120 mg SC, 1., 8., 15. ve 29. günlerde, sonra 4 haftada bir. 10. günde 21/33 (%64) hasta kalsiyumu ≤ 11,5 mg/dL'ye, 12/33 (%33) ≤ 10,8 mg/dL'ye indirdi. Çalışma boyunca 23 (%70) hasta ≤ 11,5 ve 21 (%64) hasta ≤ 10,8 mg/dL'ye ulaştı. Yanıtın tahmini medyan süresi 104 gün. En sık ciddi advers olaylar hiperkalseminin kötüleşmesi (5; %15) ve dispne (3; %9).¹ Kanıtın sınırı: bu tek kollu bir faz 2 çalışmasıdır; malignite hiperkalsemisinde randomize denosumab çalışması yoktur.

Böbrek Yetmezliğinde SeçimDenosumab böbrekten atılmaz; bu yüzden ileri KBH ve diyaliz hastasında bifosfonata göre farmakokinetik avantajı vardır. Ancak aynı özellik ağır ve uzun süreli hipokalsemi riskini doğurur — bu risk diyaliz hastasında çarpıcı biçimde yüksektir (bu dersin CKD-MBD bölümünde ele alınacaktır).²⁵

1. Hu MI, ve ark. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3144–52. · 3. Major P, ve ark. Zoledronic acid is superior to pamidronate in hypercalcemia of malignancy: pooled analysis. J Clin Oncol 2001;19:558–67. · 25. Bird ST, ve ark. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA 2024;331:491–9.

Hipokalsemi ve Hipoparatiroidizm

Fosfata göre iki kol · hipoparatiroidizm ve psödohipoparatiroidizm · aç kemik sendromu · akut ve kronik tedavi · PTH replasmanı çağı

Hipokalsemi · 1

Nedenler — Fosfata Bakarak İkiye Bölün

Önce Bunu DışlayınYalancı hipokalsemi: hipoalbüminemi (nefrotik sendrom, siroz, eksüdatif enteropati, hemodilüsyon) total kalsiyumu düşürür, iyonize kalsiyum normaldir. En güvenli yol doğrudan iyonize kalsiyum ölçmektir; yoksa albümine göre düzeltin — ancak bu düzeltmenin KBH evre 3–5'te geçerliliği tartışmalıdır.

Hipokalsemi · 2

Klinik Bulgular ve Akut Tedavi

Klinik
Nöromusküler uyarılabilirlik: perioral ve akral parestezi, kas krampları, karpopedal spazm, laringospazm, tetani, nöbet.
Chvostek (fasiyal sinire vurunca kasılma; sağlıklıların %10–25'inde de pozitif) ve Trousseau (manşon şişirilince karpal spazm; daha özgül) belirtileri.
Kardiyak: uzamış QT, bradikardi, hipotansiyon, dirençli kalp yetmezliği.
Yoğun bakım hastalarının çoğunda hipokalsemi görülür.
Kronik: katarakt, bazal gangliyon kalsifikasyonu, ekstrapiramidal bulgular, papilödem, kuru cilt, kırılgan tırnak.

Akut tedavi (tetani, nöbet, uzamış QT)
%10 kalsiyum glukonat 10 mL (2,2 mmol kalsiyum) — 50 mL %5 dekstroz ya da izotonik içinde seyreltilip 10 dakikada IV.
Ardından 24 saatte 12–24 g kalsiyum glukonat infüzyonu (yaklaşık 0,5–2 mg/kg/saat elementer kalsiyum).
Kalsiyum klorür yerine glukonat tercih edilir: klorür ekstravazasyonda geniş cilt nekrozu yapar.
Eşlik eden akut solunumsal alkaloz varsa düzeltin — iyonize kalsiyumu tek başına o düşürüyor olabilir.
Magnezyumu mutlaka ölçün ve düzeltin — düzelmeyen hipokalseminin en sık atlanan nedenidir.

Aç Kemik SendromuUzun süreli ağır hiperparatiroidi (primer ya da sekonder) nedeniyle yapılan paratiroidektomiden sonra, PTH'nin ani kesilmesiyle kemik kalsiyum, fosfat ve magnezyumu hızla emer. Sonuç: derin, uzun süreli ve dirençli hipokalsemi. Risk göstergeleri: yüksek preoperatif PTH, yüksek alkalen fosfataz, büyük bez kütlesi, genç yaş, radyolojik kemik hastalığı. Yönetim: ameliyat öncesi kalsitriol yüklemesi, ameliyat sonrası yüksek doz IV/oral kalsiyum + aktif D vitamini, magnezyum replasmanı ve günlerce sürebilen yakın izlem.

Hipokalsemi · 3

Kronik Hipoparatiroidizm — Klasik Tedavinin Çıkmazı

Klasik tedavi
Oral kalsiyum (kalsiyum karbonat veya sitrat, elementer 1–3 g/gün, bölünmüş dozlarda) + aktif D vitamini (kalsitriol 0,25–2 μg/gün; alfakalsidol).
Ayrıca 25(OH)D eksikliğini ve magnezyum bozukluğunu düzeltin.
Hedef: serum kalsiyumunu normalin alt sınırında tutmak ve hastayı semptomsuz kılmak — normale çekmeye çalışmak değil.

Neden çıkmaz?
PTH yokken distal tübülde kalsiyum geri emilimi de yoktur. Serum kalsiyumunu normale çekmek için verilen her ek doz, doğrudan idrara gider.
Sonuç: hiperkalsiüri → nefrolitiazis, nefrokalsinoz ve ilerleyici GFR kaybı.
Yani klasik tedavi, hastayı hipokalsemiden kurtarırken böbreğini harcar. PTH replasmanı fikri buradan doğdu.

Psödohipoparatiroidizm (iPPSD)Artık "İnaktive Edici PTH/PTHrP Sinyal Bozuklukları" (eski adıyla psödohipoparatiroidizm tip 1a ve 1b) olarak adlandırılan, PTH'ye izole ya da sendromik son organ direnciyle giden nadir genetik hastalıklar grubudur. Laboratuvar imzası: hipokalsemi + hiperfosfatemi + YÜKSEK PTH. Hipoparatiroidizmden bu son bulguyla ayrılır. Ayrıca magnezyum eksikliği, PTH yanıtını körelterek işlevsel bir göreli hipoparatiroidizm yaratır — bu geri dönüşümlüdür ve önce o düzeltilmelidir.

Hipokalsemi · 4

PTH Replasmanı — Palopegteriparatid ve PaTHway

PaTHway Faz 3 · 26 Hafta · J Bone Miner Res 2023Kronik hipoparatiroidili 84 erişkin, 3:1 oranında günde tek doz palopegteriparatid (TransCon PTH; başlangıç 18 μg/gün) ya da plasebo koluna ayrıldı; her iki kol klasik tedaviyi sürdürdü. 26. haftada bileşik birincil sonlanım (düzeltilmiş kalsiyum 8,3–10,6 mg/dL + klasik tedaviden bağımsızlık + son 4 haftada doz artışı olmaması): palopegteriparatid %79 (48/61), plasebo %5 (1/21); p < 0,0001. Klasik tedaviden bağımsızlık %93 (57/61). Hastalığa özgü yaşam kalitesi ölçeğinin tüm alanlarında anlamlı düzelme (hepsi p < 0,01).⁷

52 Haftalık Sonuçlar · J Clin Endocrinol Metab 202582 hastanın 78'i 52. haftayı tamamladı. 52. haftada %81 (63/78) çok bileşenli etkinlik sonlanımını karşıladı, %95 (74/78) klasik tedaviden bağımsız hâle geldi ve hiçbiri aktif D vitamini gereksinmedi. 24 saatlik idrar kalsiyumu bazalde ortalama 376 ± 168 mg/gün iken 52. haftada 195 ± 114 mg/gün'e düştü. Kemik mineral yoğunluğu Z-skorları normale doğru geriledi; ilaca bağlı bırakma olmadı.⁸

Nefroloji İçin Asıl Önemli Sonuç · Adv Ther 2024PaTHway'in post hoc böbrek çözümlemesinde 52 hafta boyunca eGFR ortalama 9,3 ± 11,7 mL/dk/1,73 m² arttı (p < 0,0001); hastaların %43'ünde artış ≥ 10 mL/dk/1,73 m² idi. Bazal eGFR < 60 olan alt grupta artış 11,5 ± 11,3 mL/dk/1,73 m² (p < 0,001). Kör dönemde plasebo kolunda 1 nefrolitiazis olgusu görüldü; palopegteriparatid kolunda 52. haftaya kadar hiç görülmedi.⁹

Kılavuz Konumu · Metabolism 2025Uluslararası uzman paneli (Mayıs 2024, Boston): tanı ölçütü hipokalsemi + uygunsuz normal ya da düşük PTH. Klasik tedavi ilk basamak olmayı sürdürür. Palopegteriparatid ile PTH replasmanı, klasik tedavi yetersiz kaldığında ya da tolere edilemediğinde önemli bir seçenektir. Postmenopozal kadınlarda ve 50 yaş üstü erkeklerde iskelet değerlendirmesi önerilir.¹⁰

7. Khan AA, ve ark. TransCon PTH in hypoparathyroidism: 26-week results from the phase 3 PaTHway trial. J Bone Miner Res 2023;38:14–25. · 8. Clarke BL, ve ark. TransCon PTH in adults with hypoparathyroidism: 52-week PaTHway results. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:951–60. · 9. Rejnmark L, ve ark. Palopegteriparatide improves renal function in chronic hypoparathyroidism: 1-year PaTHway results. Adv Ther 2024;41:2500–18. · 10. Khan AA, ve ark. Best practice recommendations for the diagnosis and management of hypoparathyroidism. Metabolism 2025;171:156335.

Olgu 1

Olgu — Ameliyattan Sonra Uyuşma

Öykü

44 yaşında kadın, multinodüler guatr nedeniyle 3 gün önce total tiroidektomi olmuş. Bugün ağız çevresinde ve parmak uçlarında uyuşma, el bileğinde kasılma tanımlıyor. Manşon şişirildiğinde karpal spazm gelişiyor.

Laboratuvar

Total Ca²⁺ 6,9 mg/dL (albümin 4,1 g/dL) · iyonize Ca²⁺ 0,82 mmol/L · Fosfat 5,4 mg/dL · PTH 6 pg/mL · Mg²⁺ 1,5 mg/dL · Kreatinin 0,8 mg/dL · ALP 96 U/L. EKG: QTc 498 ms.

Soru 1 · Hipokalseminin mekanizması nedir ve laboratuvar nasıl doğruluyor?

Soru 2 · Acil tedaviyi nasıl kurarsınız?

Soru 3 · Aç kemik sendromundan nasıl ayırırsınız?

Soru 4 · Kalıcı hipoparatiroidizm gelişirse uzun dönem hedefiniz ne olur?

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu — Ameliyattan Sonra Uyuşma — Cevaplar

Cevap 1Cerrahi sonrası hipoparatiroidizm. Fosfat yüksek ve PTH düşük — bu ikili birlikte PTH'nin yokluğunu gösterir: PTH normalde hem kalsiyumu yükseltir hem de fosfatı idrarla attırır; yoksa kalsiyum düşer ve fosfat yükselir. Psödohipoparatiroidizmde aynı kalsiyum-fosfat profili görülür ama PTH yüksektir; burada düşük olması direnci dışlar.

Cevap 2%10 kalsiyum glukonat 10 mL, 50 mL %5 dekstroz içinde seyreltilerek 10 dakikada IV; ardından 24 saatte 12–24 g kalsiyum glukonat infüzyonu, monitör eşliğinde. Eşzamanlı oral kalsiyum + kalsitriol başlanır. Magnezyum 1,5 mg/dL sınırda düşüktür — PTH yanıtını ve kalsiyum düzelmesini bozar; magnezyum sülfat eklenmelidir. Klorür yerine glukonat seçilmesinin nedeni ekstravazasyonda nekroz riskidir.

Cevap 3Aç kemik sendromu uzun süreli ağır hiperparatiroidinin cerrahi ile aniden sonlandırılmasından sonra görülür; bu hastada ameliyat tiroid içindi ve preoperatif hiperparatiroidi yoktu. Ayrıca aç kemikte alkalen fosfataz belirgin yüksektir ve fosfat düşüktür (kemik hem kalsiyum hem fosfat emer). Burada ALP normal (96 U/L) ve fosfat yüksek — bu, kemiğin emmesi değil, PTH yokluğunda böbreğin fosfatı atamaması anlamına gelir.

Cevap 4Serum kalsiyumunu normalin alt sınırında ve hastayı semptomsuz tutmak — normale çekmeye çalışmamak. Çünkü PTH yokluğunda distal tübüler kalsiyum geri emilimi de yoktur ve fazla verilen kalsiyum doğrudan idrara gider: hiperkalsiüri, nefrolitiazis, nefrokalsinoz ve GFR kaybı. 24 saatlik idrar kalsiyumunu düzenli izleyin. Klasik tedaviyle kontrol sağlanamaz ya da idrar kalsiyumu yüksek kalırsa palopegteriparatid ile PTH replasmanı gündeme gelir; bu tedavi 52 haftada idrar kalsiyumunu 376'dan 195 mg/güne indirmiş ve eGFR'yi ortalama 9,3 mL/dk/1,73 m² artırmıştır.⁸⁹

8. Clarke BL, ve ark. TransCon PTH in adults with hypoparathyroidism: 52-week PaTHway results. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:951–60. · 9. Rejnmark L, ve ark. Palopegteriparatide improves renal function in chronic hypoparathyroidism: 1-year PaTHway results. Adv Ther 2024;41:2500–18.

Fosfat Bozuklukları

Hipofosfatemi ve yeniden beslenme · FGF-23 aracılı kayıp ve burosumab · hiperfosfatemi nedenleri · fosfat bağlayıcıları · tenapanor · fosfat hedefi gerçekten işe yarıyor mu

Fosfat · 1

Hipofosfatemi — Üç Mekanizma

Mekanizma	Nedenler	İpucu ve yönetim
Hücre içine kayma (en sık, en hızlı)	Yeniden beslenme sendromu · insülin tedavisi (DKA'nın geç dönemi) · solunumsal alkaloz (hiperventilasyon, sepsis, mekanik ventilasyon) · aç kemik sendromu · hızlı hücre çoğalması (lösemi tedavisi, GM-CSF)	Toplam vücut fosfatı normal olabilir. İdrar fosfatı düşüktür (FE-PO₄ < %5). Yeniden beslenmede beslenmeye başlamadan önce ve ilk 72 saat günlük fosfat ölçün.
Böbrekten kayıp	Hiperparatiroidi (primer ve sekonder) · FGF-23 fazlalığı: X'e bağlı hipofosfatemi (XLH), otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm, tümör kaynaklı osteomalazi · Fanconi sendromu (miyelom, tenofovir, ifosfamid, sisplatin, ağır metaller) · diüretikler · genişleyen volüm · nakil sonrası	FE-PO₄ > %5 ya da TmP/GFR düşük → böbrek kaybı. Ayırıcı tanıda FGF-23 ölçümü (yüksekse FGF-23 aracılı), idrar aminoasit-glukoz-ürik asit (Fanconi) ve PTH kullanılır.
Alım azlığı ve emilim bozukluğu	Kronik alkol kullanımı · malabsorpsiyon · uzun süreli antasit (alüminyum, magnezyum) kullanımı · ağır D vitamini eksikliği · uzun süren açlık	Tek başına nadiren yeterlidir; böbrek normalde fosfatı şiddetle korur (düşük fosfatlı diyette 1α-hidroksilaz artar, PTH düşer, tübüler geri emilim artar).

Klinik Eşikler ve TedaviBelirtiler genellikle < 2,0 mg/dL (0,65 mmol/L) altında ortaya çıkar; ağır tablo < 1,0 mg/dL'dedir: kas güçsüzlüğü, solunum kası yetmezliği ve ventilatörden ayrılamama, rabdomiyoliz, hemoliz, trombositopeni, lökosit işlev bozukluğu, kardiyomiyopati, metabolik ensefalopati, 2,3-DPG azalmasına bağlı doku hipoksisi.
Tedavi: hafif-orta → oral (sodyum veya potasyum fosfat, 1–2 g/gün elementer fosfor; ishal doz sınırıdır). Ağır veya semptomatik → IV sodyum/potasyum fosfat 0,08–0,16 mmol/kg, 6 saatte. Hızlı IV fosfat hipokalsemi, metastatik kalsifikasyon ve akut böbrek hasarı yapar — kalsiyumu birlikte izleyin ve böbrek yetmezliğinde dozu yarılayın.

Fosfat · 2

FGF-23'ü Hedeflemek — Burosumab

X'e bağlı hipofosfatemi (XLH)
PHEX geninde inaktive edici mutasyon → FGF-23 yıkımı bozulur → dolaşan FGF-23 artar → NPT2a/2c baskılanır → böbrekten fosfat kaybı ve kalsitriol yapımında uygunsuz azalma.
Klinik: raşitizm, alt ekstremite eğriliği, boy kısalığı, kemik ağrısı, diş apseleri.
Eski tedavi: oral fosfat + aktif D vitamini — gün içinde defalarca doz, GİS yan etkisi, nefrokalsinoz ve sekonder hiperparatiroidi riski.

Aynı mekanizmanın diğer yüzleri
Tümör kaynaklı osteomalazi: küçük mezenkimal tümörler FGF-23 salgılar; tümör çıkarılınca tablo tamamen düzelir.
Ailesel tümöral kalsinoz: tam tersi — GALNT3 ya da FGF23 mutasyonuyla işlevsel FGF-23 kaybı → engellenmemiş proksimal fosfat geri emilimi ve kalsitriol fazlalığı → hiperfosfatemi, hiperkalsemi ve yumuşak doku kalsifikasyonları. PTH normal ya da hafif baskılıdır.
İki hastalık, tek eksenin iki ucu.

Burosumab · NEJM 2018XLH'li 52 çocuk, 1:1 olarak 2 haftada bir ya da 4 haftada bir subkutan burosumab (anti-FGF-23 monoklonal antikoru) kollarına ayrıldı. Thacher raşitizm şiddet skoru 40. haftada 1,9'dan 0,8'e (2 haftalık kol) ve 1,7'den 1,1'e (4 haftalık kol) düştü (her ikisi p < 0,001) ve 64. haftada korundu. 6. haftada her iki kolda hastaların yarısından fazlasında serum fosforu normal aralığa (3,2–6,1 mg/dL) girdi. Tübüler fosfat geri emiliminde ortalama artış 0,98 mg/dL. Alkalen fosfataz 459'dan 369 U/L'ye indi; ayakta boy Z-skoru 2 haftalık kolda 0,19, 4 haftalık kolda 0,12 arttı. Advers olayların neredeyse tamamı hafif veya orta şiddetteydi.²⁷ Ders: hormonun kendisini hedeflemek, sonucunu (fosfatı) kovalamaktan üstündür.

27. Carpenter TO, ve ark. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med 2018;378:1987–98.

Fosfat · 3

Hiperfosfatemi — Nedenler ve Bir Önlenebilir Felaket

Atılım azlığı
Akut böbrek hasarı: GFR düşer; doku yıkımı eklenirse (rabdomiyoliz) düzey aşırı yükselir. FGF-23 AKI'de hızla artar — bu eksenin ne kadar duyarlı olduğunu gösterir.
Kronik böbrek hastalığı: GFR < 25–35 mL/dk/1,73 m² altında.
Hipoparatiroidizm ve psödohipoparatiroidizm.
Akromegali: IGF-1 ve büyüme hormonu NPT2a ifadesini artırır.
Ailesel tümöral kalsinoz.

Yük artışı
Hücre yıkımı: rabdomiyoliz (ezilme yaralanması), tümör lizis (özellikle lenfoma ve lösemi tedavisi), hemoliz, malign hipertermi, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz, sepsis.
Dışarıdan alım: fosfat temelli laksatif ve lavmanlar, IV fosfat, farmakolojik D vitamini dozları, bifosfonatlar (özellikle Paget hastalığında etidronat).
Uzamış hiperventilasyona bağlı solunumsal alkaloz: PTH'ye böbrek direnci, hiperfosfatemi ve hipokalsemi üçlüsü.

Akut Fosfat Nefropatisi — Önlenebilir Bir HataKolonoskopi hazırlığında kullanılan oral sodyum fosfat solüsyonları çok yüksek miktarda fosfat içerir ve böbrek tübüllerinde kalsiyum fosfat kristali çökmesine yol açarak akut böbrek hasarı yapar. İyileşme yavaş ve çoğu zaman tamamlanmaz; bazı olgular kalıcı diyalize gider. Bu nedenle kronik böbrek hastalığı olan hastalarda sodyum fosfat temelli olmayan bağırsak hazırlığı kullanılmalıdır. Aynı tuzağı yaşlı, volüm açığı olan ve RAAS blokeri kullanan hastalarda da hatırlayın.

Akut TedaviAmaç böbrekten atılımı artırmaktır: IV sıvı; ağır akut böbrek hasarında renal replasman tedavisi. IV dekstroz + insülin fosfatı — potasyumda olduğu gibi — hücre içine kaydırır. Kronik hiperfosfatemi yönetimi ise ileri KBH'de bambaşka bir konudur ve sonraki slaytlarda ele alınacaktır.

Fosfat · 4

Fosfat Bağlayıcıları — Karşılaştırma

Sınıf	Örnek ve doz	Üstünlükler	Sakıncalar ve uyarılar
Kalsiyum temelli	Kalsiyum asetat 667 mg (169 mg elementer Ca), öğünlerle Kalsiyum karbonat 500–1500 mg	Ucuz, yaygın, geri ödemesi sorunsuz; eşzamanlı hipokalsemiyi de düzeltir. Asetat, karbonata göre daha az kalsiyum yükü ile aynı fosfat bağlama gücüne sahiptir.	Pozitif kalsiyum dengesi → damar kalsifikasyonu ve adinamik kemik riski. Elementer kalsiyum toplamı (diyet dahil) < 1500 mg/gün tutulmalı. Hiperkalsemi varsa kesilmeli. Diyalizde açıklanamayan hiperkalsemi gördüğünüzde ilk bakacağınız yer budur.
Kalsiyumsuz — reçine	Sevelamer karbonat 800 mg, öğünlerle 2400–9600 mg/gün	Kalsiyum yükü yok; LDL kolesterolü düşürür, ürik asidi ve bazı üremik toksinleri bağlar; bikarbonat formu asidozu kötüleştirmez.	Yüksek hap yükü (günde 6–12 tablet), GİS yan etkileri, maliyet. Bazı ilaçların emilimini azaltır.
Kalsiyumsuz — metal	Lantanum karbonat 500–1000 mg çiğneme tableti	Güçlü bağlama, düşük hap yükü (çiğnenir), kalsiyum yükü yok.	Dokuda birikim (kemik, karaciğer) — uzun dönem güvenliği tam aydınlanmamıştır. GİS yan etkileri belirgin.
Demir temelli	Sükroferrik oksihidroksit 500 mg çiğneme Ferrik sitrat 210 mg	Düşük hap yükü; ferrik sitrat aynı zamanda demir depolarını doldurur ve eritropoez uyarıcı ajan gereksinimini azaltabilir.	Dışkı renginde koyulaşma, ishal. Ferrik sitratta demir yüklenmesi riski — ferritin ve transferrin satürasyonunu izleyin.
Alüminyum	Alüminyum hidroksit	Çok güçlü bağlayıcı.	Rutin kullanımda yeri yoktur. Ensefalopati, adinamik kemik hastalığı, mikrositer anemi. Ancak çok kısa süreli (< 4 hafta) kurtarma tedavisi olarak düşünülebilir.
Emilim inhibitörü (bağlayıcı değil)	Tenapanor 30 mg günde iki kez	Farklı mekanizma: bağırsakta NHE3'ü inhibe ederek paraselüler fosfat emilimini azaltır — fosfatı bağlamaz. Hap yükü çok düşüktür (günde 2 tablet) ve bağlayıcıya eklenebilir.	Ana yan etki yumuşak dışkı ve ishal (randomize tedavi döneminde %53'e varan sıklıkta). Türkiye'de erişim ve geri ödeme durumu sınırlıdır.

Reçete KuralıBağlayıcı öğünle birlikte alınmalıdır — öğünden bağımsız alınan bağlayıcı hiçbir işe yaramaz. Dozu öğünün fosfat içeriğine göre ayarlamayı hastaya öğretin (büyük öğünde daha çok tablet). En sık başarısızlık nedeni uyumsuzluktur, etkisizlik değil: hap yükü, tat, öğün zamanlaması ve maliyet tek tek sorgulanmalıdır. Türkiye'de kalsiyum asetat ve sevelamer yaygın erişilebilirdir; demir temelli bağlayıcılar ve tenapanorda geri ödeme koşullarını önceden doğrulayın.

Fosfat · 5

Tenapanor — Üç Çalışma, Üç Farklı Soru

BLOCK · JASN 2019 — Tek başına çalışıyor mu?219 hemodiyaliz hastası randomize edildi; 8 hafta boyunca tenapanor 3, 10 ya da 30 mg günde iki kez, ardından 4 haftalık randomize bırakma dönemi. 8 haftalık tedavi döneminde serum fosfatı sırasıyla 1,00 · 1,02 · 1,19 mg/dL düştü. Bırakma döneminde fosfat plaseboda 0,85 mg/dL yükseldi, havuzlanmış tenapanor kolunda yalnızca 0,02 mg/dL. Advers olaylar büyük ölçüde yumuşak dışkı ve dışkılama sıklığında hafif artışla sınırlıydı.¹⁵

PHREEDOM · Kidney360 2021 — Uzun dönemde dayanıyor mu?564 hasta 3:1 oranında 26 hafta tenapanor 30 mg × 2 (n = 423) ya da 52 haftalık güvenlik kontrolü olarak sevelamer karbonat (n = 141) koluna ayrıldı; 255'i (%60) 12 haftalık randomize bırakma dönemine yeniden randomize edildi. Etkinlik kümesinde (n = 131) tenapanor ile plasebo arasında serum fosfatındaki tahmini ortalama değişim farkı −1,4 mg/dL (p < 0,0001); tedavi amaçlı kümede (n = 243) −0,7 mg/dL (p = 0,002). En sık advers olay yumuşak dışkı (randomize tedavi döneminde %53).¹⁶

AMPLIFY · JASN 2021 — Bağlayıcının üstüne eklenir mi?Bağlayıcı tedavisine rağmen serum fosforu 5,5–10 mg/dL olan 236 hasta; 4 hafta boyunca bağlayıcı + tenapanor 30 mg × 2 (n = 116) ya da bağlayıcı + plasebo (n = 119). 4. haftada serum fosforundaki ortalama değişim −0,84 mg/dL karşılık −0,19 mg/dL (p < 0,001). Hastaların %96,6'sı tedaviyi tamamladı; ishal nedeniyle bırakma tenapanorda 4/119 (%3,4), plaseboda 2/116 (%1,7).¹⁷

Nasıl Okumalı?Üç çalışma da serum fosfatını sonlanım olarak almıştır — hiçbiri ölüm, kırık ya da kardiyovasküler olay göstermemiştir. Tenapanorun asıl klinik değeri, hap yükünü azaltarak uyumu artırma ve bağlayıcıya eklenebilme potansiyelidir. Sonraki slaytta göreceğiniz gibi, fosfatı düşürmenin sert sonlanımı düzelttiği hâlâ kanıtlanmamıştır.

15. Block GA, ve ark. Tenapanor in hyperphosphatemia on maintenance hemodialysis: randomized phase 3 trial (BLOCK). J Am Soc Nephrol 2019;30:641–52. · 16. Block GA, ve ark. Tenapanor for long-term serum phosphate control in maintenance dialysis (PHREEDOM). Kidney360 2021;2:1600–10. · 17. Pergola PE, ve ark. Tenapanor and phosphate binders as dual-mechanism treatment (AMPLIFY). J Am Soc Nephrol 2021;32:1465–73.

Fosfat · 6

Fosfatı Düşürmek Gerçekten İşe Yarıyor mu?

Gözlemsel Temel · JASN 2005Sekiz merkezde 95.619 gazi tarandı; kronik böbrek hastalığı tanımını karşılayan 7021 kişiden 3490'ında önceki 18 ay içinde serum fosfat ölçümü vardı. Düzeltme sonrasında serum fosfatının 3,5 mg/dL'nin üzerinde olması ölüm riskinde anlamlı artışla ilişkiliydi; risk, her 0,5 mg/dL'lik artışla doğrusal olarak yükseliyordu.¹² Bu çalışma, 20 yıldır fosfat hedeflerinin dayanağıdır — ama gözlemseldir.

HiLo · JASN 2025 — Randomize Yanıt DenemesiMerkezde hemodiyaliz gören hastalarda yüksek (≥ 6,5 mg/dL) ile düşük (< 5,5 mg/dL) serum fosfat hedefini karşılaştıran pragmatik çok merkezli randomize çalışma. Mart 2020 – Kasım 2023 arasında 352 (yüksek hedef) ve 441 (düşük hedef) hasta alındı — planlanan 4400 hastanın çok altında. Medyan izlem 1,4 yıl. Ölüm 100 kişi-yılında 11 karşılık 13; hastaneye yatış 100 kişi-yılında 134 karşılık 96. Birincil hiyerarşik bileşik sonlanımda (önce ölüm, sonra tüm nedenlere bağlı yatış) kazanma oranı 0,97 (%95 GA 0,55–1,71) — fark yok.¹⁸

Dürüst Yorum — Bu KritikHiLo, yetersiz hasta alımı ve iki kol arasında yeterli fosfat ayrışması sağlanamaması nedeniyle erken sonlandırıldı. Bu nedenle çalışma, fosfat hedefleri hakkında herhangi bir çıkarım yapmaya izin vermiyor — "fark yok" demek yerine "soru hâlâ yanıtsız" demek doğrudur. Öğrencinize bu ayrımı öğretin: negatif sonuç ile başarısız çalışma aynı şey değildir.
Bugünkü durum: fosfat düşürmenin sert sonlanımı iyileştirdiğini gösteren randomize kanıt yoktur; KDIGO da bu yüzden "normale doğru düşürmeyi" önerirken belirli bir sayısal hedef koymaktan kaçınır. COMBINE çalışması da nikotinamid ve lantanumun erken evre KBH'de fosfatı ya da FGF-23'ü değiştiremediğini göstermişti.¹¹

11. Ix JH, ve ark. Nicotinamide and lanthanum carbonate in CKD: the COMBINE trial. J Am Soc Nephrol 2019;30:1096–108. · 12. Kestenbaum B, ve ark. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8. · 18. Edmonston D, ve ark. Higher versus lower phosphate targets in in-center hemodialysis (HiLo). J Am Soc Nephrol 2025;36:2445–55.

CKD-MBD — Mineral ve Kemik Bozukluğu

Sekonder hiperparatiroidinin doğuşu · PTH hedefleri · kalsimimetikler ve EVOLVE · etelkalsetid · paratiroidektomi · damar kalsifikasyonu · KBH'de kırık ve osteoporoz tedavisi · KDIGO'nun yeni çerçevesi

CKD-MBD · 1

Sekonder Hiperparatiroidi Nasıl Doğar?

Şekli Okumak — Zincirin HalkalarıNefron kaybı → nefron başına fosfat yükü artar → FGF-23 yükselir (ilk yükselen belirteç; aynı dönemde Klotho azalır ve FGF-23 direnci gelişir) → 1α-hidroksilaz baskılanınca kalsitriol düşer → bağırsaktan kalsiyum emilimi ile VDR ve CaSR ifadesi azalır, hipokalsemi gelişir → PTH belirgin yükselir, paratiroid bezi önce hiperplazik, sonra nodüler, en sonunda özerk hâle gelir. PTH fosfatı attırarak dengeyi bir süre korur; bedelini kemik öder.

Üç Sonuç ve Dar KoridorYüksek döngülü kemik (osteitis fibroza sistika; PTH ve ALP yüksek) · düşük döngülü kemik (adinamik kemik hastalığı, osteomalazi — çoğu kez aşırı baskılamanın iyatrojenik sonucu) · damar ve kapak kalsifikasyonu (düz kas hücresi PiT-1 taşıyıcıları aracılığıyla osteoblast benzeri fenotipe döner).
Tedavi dar bir koridorda yürür: PTH'yi çok serbest bırakırsanız yüksek döngü, çok baskılarsanız adinamik kemik. KDIGO bu nedenle tek bir hedef sayı yerine eğilimi izlemeyi ve normalin 2–9 katı gibi geniş bir aralığı önerir.

CKD-MBD · 2

KDIGO — Hedefler ve 2025'te Değişen Çerçeve

2017 güncellemesinin özü²¹
· Fosfat: yükselmiş fosfatı "normale doğru düşürün" — sayısal hedef yok
· Kalsiyum: erişkinde hiperkalsemiden kaçının; hafif, asemptomatik hipokalsemiyi tedavi etmek zorunda değilsiniz
· PTH: diyalizde normal üst sınırın yaklaşık 2–9 katı; tek ölçüm yerine eğilimi izleyin
· Kalsiyumlu bağlayıcıların kullanımını kısıtlayın
· Kemik biyopsisinin yeri: tanı belirsizse ve tedaviyi değiştirecekse
· Antirezorptif tedavi ve transplant kemik hastalığı bölümleri yeniden yazıldı

2025 Controversies Conference²²
Ekim 2023'te toplanan panel, 2017 önerilerinin mevcut kanıtla büyük ölçüde tutarlı kaldığı sonucuna vardı — yani yeni bir kılavuz yayımlanmadı.
Asıl yenilik kavramsaldır: eski üç bölümlü çerçeve (biyokimyasal bozukluklar / kemik hastalığı / damar kalsifikasyonu) yerine iki klinik sendrom önerildi:
1 · KBH ile ilişkili osteoporoz (artmış kırık riski)
2 · KBH ile ilişkili kardiyovasküler hastalık (damar ve kapak kalsifikasyonu, sol ventrikül hipertrofisi)
Vurgu: kişiselleştirilmiş yönetim.

Neden Bu Değişiklik Önemli?Eski çerçeve hekimi laboratuvar değerlerini düzeltmeye yönlendiriyordu. Yeni çerçeve ise soruyu değiştiriyor: "Bu hastanın kırık riski mi yüksek, kalsifikasyon riski mi?" Çünkü aynı PTH değeri iki hastada bambaşka anlamlara gelir. Uyarı: bu bir kılavuz değil, bir uzlaşı raporudur; bugün için bağlayıcı öneriler hâlâ 2017 güncellemesindedir.

21. Ketteler M, ve ark. Executive summary of the 2017 KDIGO CKD-MBD Guideline Update. Kidney Int 2017;92:26–36. · 22. Ketteler M, ve ark. CKD-MBD: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2025;107:405–23.

CKD-MBD · 3

Kalsimimetikler — EVOLVE ve Sonrası

EVOLVE · NEJM 2012 — Birincil Sonlanım NegatifOrta-ağır sekonder hiperparatiroidili 3883 hemodiyaliz hastası (medyan iPTH 693 pg/mL; 10.–90. persentil 363–1694), sinakalset ya da plasebo koluna randomize edildi; 64 aya kadar izlendi. Birincil bileşik sonlanım (ölüm, miyokard infarktüsü, kararsız angina nedeniyle yatış, kalp yetmezliği, periferik damar olayı) sinakalsette 938/1948 (%48,2), plaseboda 952/1935 (%49,2); düzeltilmemiş göreli hazard 0,93 (%95 GA 0,85–1,02); p = 0,11. Hipokalsemi ve gastrointestinal advers olaylar sinakalsette anlamlı olarak daha sıktı.¹³

EVOLVE Kırık Çözümlemesi · JASN 2015Önceden belirlenmiş ikincil çözümleme: klinik kırık plaseboda 255/1935 (%13,2), sinakalsette 238/1948 (%12,2). Düzeltilmemiş tedavi amaçlı göreli hazard 0,89 (%95 GA 0,75–1,07). Bazal özelliklere ve çoklu kırıklara göre düzeltildiğinde 0,83 (%95 GA 0,72–0,98); önceden belirlenmiş gecikme sansürlemesiyle 0,72 (%95 GA 0,58–0,90); eş girişimlere (paratiroidektomi, nakil, ticari sinakalset) göre sansürlendiğinde 0,71 (%95 GA 0,58–0,87). Etki yaşlı hastalarda daha belirgindi.¹⁴

Metodoloji Dersi — Bu Slaytın Asıl KonusuEVOLVE'da plasebo kolundaki hastaların önemli bir bölümü ticari sinakalset kullanmaya başladı ya da paratiroidektomi/nakil oldu. Bu "kol geçişi" tedavi amaçlı çözümlemede etkiyi sistematik olarak küçültür. Düzeltilmiş ve sansürlenmiş çözümlemeler daha büyük bir yarar gösteriyor — ama bunlar önceden belirlenmiş olsalar bile ikincildir ve kanıt değeri birincil sonlanımdan düşüktür. Doğru okuma: "sinakalset kırığı azaltır" demek yerine, "birincil sonlanım negatiftir; kırıkta olası bir yarar sinyali vardır ve bu hipotez üretir" demek dürüst olandır.

CKD-MBD · 4

Etelkalsetid — İntravenöz Kalsimimetik

Etelkalsetid Plaseboya Karşı · JAMA 2017İki paralel faz 3 çalışma, toplam 1023 hemodiyaliz hastası (çalışma A n = 508, çalışma B n = 515); ortalama yaş 58,2 ± 14,4, %60,4 erkek. 20.–27. haftalarda PTH'de > %30 azalma: çalışma A'da 188/254 (%74,0) karşılık plaseboda 21/254 (%8,3); fark %65,7 (%95 GA 59,4–72,1; p < 0,001). Çalışma B'de 192/255 (%75,3) karşılık 25/260 (%9,6); aynı fark. PTH ≤ 300 pg/mL'ye ulaşma: çalışma A'da %49,6 karşılık %5,1; çalışma B'de %53,3 karşılık %4,6.²⁰

Etelkalsetid Sinakalsete Karşı · JAMA 2017PTH > 500 pg/mL olan 683 hemodiyaliz hastası, 164 merkezde, çift kör çift-taklit tasarımla IV etelkalsetid (n = 340) ya da oral sinakalset (n = 343) koluna 26 hafta boyunca randomize edildi. 20.–27. haftalarda PTH'de > %30 azalma: etelkalsetid 232/340 (%68,2), sinakalset 198/343 (%57,7); fark −%10,5 (%95 GA −17,5 ile −3,5); eşdeğerlik için p < 0,001, üstünlük için p = 0,004. PTH'de > %50 azalma: %52,4 karşılık %40,2 (p = 0,001). En sık advers etki kan kalsiyumunda düşme (%68,9 karşılık %59,8).¹⁹

Klinik KonumEtelkalsetid diyaliz seansında damar yolundan verilir — bu, oral sinakalsetin en büyük sorununu (bulantı-kusma ve uyumsuzluk) ortadan kaldırır ve hap yükünü azaltır. Bedeli daha sık ve daha derin hipokalsemidir; kalsiyumu yakın izleyin ve gerekirse kalsitriol/diyalizat kalsiyumunu ayarlayın. Ancak dikkat: her iki çalışmanın da sonlanımı PTH düzeyidir — ölüm, kırık ya da kardiyovasküler olay değil. Etelkalsetidin sert sonlanım üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

19. Block GA, ve ark. Etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in hemodialysis. JAMA 2017;317:156–64. · 20. Block GA, ve ark. Etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone: two randomized trials. JAMA 2017;317:146–55.

CKD-MBD · 5

Paratiroidektomi — Ne Zaman ve Ne Kazandırır?

Endikasyonlar
Tıbbi tedaviye (D vitamini analogları + kalsimimetikler) dirençli ağır sekonder hiperparatiroidi; genellikle iPTH kalıcı olarak > 800–1000 pg/mL
Dirençli hiperkalsemi ve/veya hiperfosfatemi
İlerleyici kemik ağrısı, kırık, kalsifilaksi
Dirençli kaşıntı · kalsimimetik intoleransı
Tersiyer hiperparatiroidi (nakil sonrası)

Ameliyat sonrası tehlike
Aç kemik sendromu: derin, uzun süreli hipokalsemi. Risk göstergeleri yüksek preoperatif PTH ve yüksek alkalen fosfataz.
Yönetim: preoperatif kalsitriol yüklemesi, postoperatif yüksek doz kalsiyum + aktif D vitamini, magnezyum replasmanı, sık kalsiyum izlemi — haftalar sürebilir.

Paratiroidektomi Kalsimimetiğe Karşı · Int J Med Sci 2026Çok merkezli kayıt ağında (2010–2024), iPTH > 600 pg/mL olan son dönem böbrek yetmezliği hastaları. 1:1 eğilim skoru eşlemesi sonrası 22.580 hasta (her kolda 11.290), 7 yıla kadar izlem. Paratiroidektomi kalsimimetiğe göre: tüm nedenlere bağlı ölüm HR 0,914 (%95 GA 0,860–0,972); hafif bilişsel bozukluk HR 0,646 (%95 GA 0,436–0,955); sepsis HR 0,844 (%95 GA 0,765–0,930). Majör kardiyak olay, kırık ve malignitede fark yoktu.²³ Sınır: gözlemsel; eğilim eşlemesi cerrahiye uygunluk yanlılığını gideremez.

Ağır ve Geç Kalınmış Olgu · Kidney Int Rep 2026Ağır dirençli sekonder hiperparatiroidi nedeniyle paratiroidektomi yapılan 740 diyaliz hastası; Sagliker sendromu (kraniyofasiyal deformite) sıklığı %9,5 (n = 70). İlişkili etkenler: uzun diyaliz süresi (OR 1,21), ALP > 315 U/L (OR 4,14; p < 0,001), hipoalbüminemi, kapak kalsifikasyonu (OR 2,11) ve aort kalsifikasyonu (OR 2,14). Medyan 81 aylık izlemde Sagliker sendromu bağımsız olarak daha yüksek tüm nedenlere bağlı ölümle (HR 1,71; %95 GA 1,01–2,89; p = 0,045) ve kardiyovasküler ölümle (HR 2,44; %95 GA 1,17–5,06; p = 0,018) ilişkiliydi.²⁴ Ders: geciken sekonder hiperparatiroidi yalnızca kemiği değil, sağkalımı da bozar.

23. Hou YC, ve ark. Parathyroidectomy versus calcimimetics in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Int J Med Sci 2026;23:2277–89. · 24. Li X, ve ark. Risk factors and long-term survival outcomes of Sagliker syndrome after parathyroidectomy. Kidney Int Rep 2026;11:106632.

CKD-MBD · 6

KBH'de Kırık — ve Denosumab Uyarısı

Diyaliz Hastasında Denosumab · JAMA 2024 — Bu Slaytın En Önemli VerisiDiyalize bağımlı, 65 yaş üstü kadın hastalarda (2013–2020) denosumab 60 mg (n = 1523) ile oral bifosfonat (n = 1281) başlananlar karşılaştırıldı. Ağır hipokalsemi (albümine göre düzeltilmiş kalsiyum < 7,5 mg/dL ya da acil bakım gereksinimi): denosumab kolunda 607/1523, bifosfonat kolunda 23/1281. 12 haftalık ağırlıklandırılmış kümülatif sıklık %41,1 karşılık %2,0; risk farkı %39,1 (%95 GA 36,3–41,9); risk oranı 20,7 (%95 GA 13,2–41,2). Çok ağır hipokalsemi (< 6,5 mg/dL ya da acil bakım): %10,9 karşılık %0,4; risk oranı 26,4 (%95 GA 9,7–449,5).²⁵

Pratikte ne yapmalı?
Diyaliz hastasında denosumab mutlak kontrendike değildir — ama bir "reçete edip unut" ilacı da değildir.
Zorunlu önlemler:
· Başlamadan önce kalsiyum, PTH ve 25(OH)D'yi düzeltin
· Yüksek PTH (yüksek döngülü kemik) varsa risk katlanır — önce onu tedavi edin
· Enjeksiyondan sonra ilk 2–4 hafta sık kalsiyum ölçümü
· Profilaktik kalsiyum + aktif D vitamini planlayın
· Bırakma sonrası rebound kırık riskini unutmayın — ilaç kesilecekse plan gerekir

Kırık yükü ve seçenekler²⁶²⁸
KBH'de kırık hızı yaşa göre eşleştirilmiş kontrollerin 4 katından fazla, diyaliz hastalarında 8 katına kadar çıkabilir.
Bifosfonatlar: böbrekten atılır; eGFR < 30'da veri sınırlıdır ve adinamik kemikte sakıncalıdır.
Denosumab: böbrekten bağımsız farmakokinetik — avantaj; hipokalsemi — dezavantaj.
Romosozumab: anabolik + antirezorptif; kardiyovasküler güvenlik kaygısı KBH nüfusunda özellikle önemlidir.
Teriparatid: düşük döngülü kemikte kavramsal olarak çekici; veri azdır.
Hiçbirinin diyaliz hastasında kırık azalttığını gösteren randomize kanıt yoktur.

25. Bird ST, ve ark. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA 2024;331:491–9. · 26. Schietzel S, Huynh-Do U. Medical fracture prevention in chronic kidney disease: evidence and pragmatic guidance. J Clin Med 2025;14:8145. · 28. Kanbay M, ve ark. Fracture risk and bone fragility in chronic kidney disease. Kidney Int Rep 2026;11:106662.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Diyaliz hastasında mineral izlem şeması · gizli fosfat kaynakları · iki olgu · altı sınav sorusu · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Pratik · 1

Gizli Fosfat — Hastaya Ne Söylemeli?

Emilimi en yüksek: inorganik katkılar
Gıda katkısı olarak eklenen fosfat neredeyse tamamen emilir (organik fosfatta bu oran %40–60'tır).
Etiketten aranacak kodlar: E338–E341, E343, E450–E452 ("fosforik asit", "sodyum/potasyum polifosfat", "trisodyum fosfat").
Türkiye'de sık kaynaklar: işlenmiş et ürünleri (sucuk, salam, sosis, jambon), eritme peynir ve krem peynir, hazır çorbalar, kolalı içecekler, hazır hamur işleri, dondurulmuş panelenmiş ürünler, bazı protein tozları.

Emilimi en düşük: bitkisel fosfat
Baklagil, tahıl ve kuruyemişteki fosfat fitat biçimindedir ve insanda fitaz enzimi bulunmaz; bu yüzden emilimi düşüktür.
Sonuç: "fosfat yüksek, mercimeği kes" önerisi yanlıştır — hastanın protein alımını bozar, malnütrisyon ve sarkopeni riskini artırır.
Doğru öncelik sırası: önce katkı maddelerini kes, sonra hayvansal kaynakları ayarla, bitkisel kaynakları en son ve en az kısıtla.

Fosfat-Protein İkilemiDiyaliz hastasında protein gereksinimi yüksektir (1,0–1,2 g/kg/gün) ama proteinli gıdalar aynı zamanda fosfat kaynağıdır. Çözüm kısıtlama değil, fosfat/protein oranını düşürmektir: oranı düşük gıdaları (yumurta akı, taze et) tercih edin, katkılı ürünlerden kaçının ve bağlayıcı dozunu öğünün fosfat içeriğine göre ayarlamayı öğretin. Fosfatı düşürmek uğruna hastayı malnütre etmek, ölüm riskini azaltmaz — artırır.

Diyaliz Hastasında İzlem Şeması (pratik öneri)Her ay: kalsiyum, fosfat · 3 ayda bir: iPTH, alkalen fosfataz · 6–12 ayda bir: 25(OH)D · Yılda bir (veya klinik gerekçeyle): lateral abdominal grafi (aort kalsifikasyonu) ve ekokardiyografi (kapak kalsifikasyonu). Tek bir ölçüme değil, eğilime karar verin — KDIGO'nun en sık atlanan önerisi budur.²¹

21. Ketteler M, ve ark. Executive summary of the 2017 KDIGO CKD-MBD Guideline Update. Kidney Int 2017;92:26–36.

Olgu 2

Olgu — Diyaliz Hastasında Yükselen PTH

Öykü

57 yaşında erkek, 6 yıldır haftada 3 kez hemodiyaliz. Kalsiyum asetat 3×667 mg ve kalsitriol 0,5 μg haftada 3 kez alıyor. Son aylarda yaygın kemik ağrısı ve dirençli kaşıntı tanımlıyor.

Laboratuvar (prediyaliz)

Ca²⁺ 10,9 mg/dL (albümin 3,8) · Fosfat 7,2 mg/dL · iPTH 1180 pg/mL · ALP 412 U/L · 25(OH)D 18 ng/mL · HCO₃⁻ 20 mmol/L. Lateral abdominal grafide belirgin aort kalsifikasyonu.

Soru 1 · Mevcut tedavide hangi iki hata var?

Soru 2 · iPTH 1180 pg/mL ve ALP 412 U/L. Ne yaparsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu — Diyaliz Hastasında Yükselen PTH — Cevaplar

Cevap 11 · Kalsiyum temelli bağlayıcı, hiperkalsemi varlığında sürdürülüyor. Ca²⁺ 10,9 mg/dL ve belirgin damar kalsifikasyonu var; KDIGO erişkinde hiperkalsemiden kaçınmayı ve kalsiyumlu bağlayıcıların kullanımını kısıtlamayı önerir.²¹ Bağlayıcı kalsiyumsuz bir seçeneğe (sevelamer karbonat ya da demir temelli) çevrilmelidir — sevelamer aynı zamanda bikarbonat desteği de sağlar.
2 · Kalsitriol, hiperkalsemi ve hiperfosfatemi varken veriliyor. Aktif D vitamini hem kalsiyum hem fosfat emilimini artırır; bu tabloda kesilmeli ya da askıya alınmalıdır.

Cevap 2Hedef aralık normal üst sınırın 2–9 katıdır; 1180 pg/mL bunun çok üzerindedir ve ALP 412 U/L ile birlikte yüksek döngülü kemik hastalığını gösterir. Kalsitriol hiperkalsemi nedeniyle kullanılamayacağına göre sıradaki adım kalsimimetiktir: oral sinakalset ya da seansta verilen IV etelkalsetid. Etelkalsetid baş başa çalışmada sinakalsete üstün bulunmuştur (PTH'de > %30 azalma %68,2 karşılık %57,7; üstünlük p = 0,004)¹⁹ ve uyum sorununu ortadan kaldırır; bedeli daha derin hipokalsemidir. Kalsimimetik ayrıca hiperkalsemiyi de düzeltecektir — bu hastada çifte kazanç.

19. Block GA, ve ark. Etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in hemodialysis. JAMA 2017;317:156–64. · 21. Ketteler M, ve ark. Executive summary of the 2017 KDIGO CKD-MBD Guideline Update. Kidney Int 2017;92:26–36.

Olgu 2 · devam

Olgu — Dirençli Hiperparatiroidi

Özet57 yaşında erkek, 6 yıldır hemodiyaliz · Ca²⁺ 10,9 mg/dL · Fosfat 7,2 mg/dL · iPTH 1180 pg/mL · ALP 412 U/L · 25(OH)D 18 ng/mL · HCO₃⁻ 20 mmol/L · belirgin aort kalsifikasyonu

Soru 3 · Altı ay sonra PTH hâlâ 950 pg/mL, hasta kalsimimetiği bulantı nedeniyle bırakmış. Sırada ne var?

Soru 4 · Hastanın 25(OH)D'si 18 ng/mL. Bunu tedavi eder misiniz, neden?

Olgu 2 · devam · Cevaplar

Olgu — Dirençli Hiperparatiroidi — Cevaplar

Cevap 1Paratiroidektomi gündemdedir: tıbbi tedaviye dirençli ağır sekonder hiperparatiroidi, kemik ağrısı, dirençli kaşıntı ve kalsimimetik intoleransı — dördü de endikasyondur. Gözlemsel veriler paratiroidektomiyi kalsimimetikle karşılaştırdığında ölüm (HR 0,914), hafif bilişsel bozukluk (HR 0,646) ve sepsis (HR 0,844) açısından üstünlük düşündürmektedir²³ — ancak bu veri gözlemseldir ve cerrahiye uygunluk yanlılığı taşır. Ameliyat öncesi mutlaka ALP'ye bakın: 412 U/L yüksektir ve ciddi aç kemik sendromu riskini işaret eder — preoperatif kalsitriol yüklemesi, postoperatif yoğun kalsiyum desteği ve uzun süreli yakın izlem planlanmalıdır.

Cevap 2Evet. Nütrisyonel D vitamini eksikliği (kolekalsiferol ile) düzeltilmelidir; bu, aktif D vitamini tedavisinden ayrı bir sorundur. Kolekalsiferol kalsiyum ve fosfatı aktif D vitamini kadar yükseltmez, çünkü 1α-hidroksilasyon basamağı hâlâ FGF-23 tarafından denetlenmektedir. Ayrıca paratiroidektomi planlanıyorsa ameliyat öncesi D vitamini deposunu doldurmak aç kemik sendromunun şiddetini azaltmaya yardımcı olur. Eşlik eden metabolik asidoz (HCO₃⁻ 20 mmol/L) da düzeltilmelidir; asidoz kemik tamponlanmasını artırarak kemik kaybına katkıda bulunur.

23. Hou YC, ve ark. Parathyroidectomy versus calcimimetics in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Int J Med Sci 2026;23:2277–89.

Kendini Sına · 1

Sorular (1–3)

1. 29 yaşında bir kadında rastlantısal olarak Ca²⁺ 11,0 mg/dL, PTH 48 pg/mL (normal 15–65), 24 saatlik idrar kalsiyumu 62 mg/gün bulundu. Annesinde de "kalsiyum yüksekliği" öyküsü var. Tanı ve yaklaşım nedir?

2. Akciğer kanserli bir hastada Ca²⁺ 14,2 mg/dL, PTH < 5 pg/mL, fosfat 2,1 mg/dL. İlk 24 saatte tedavi sıranız nedir?

3. Serum fosfatı, kronik böbrek hastalığında hangi GFR düzeyine kadar normal kalır ve bu neden önemlidir?

Kendini Sına · 1 · Cevaplar

Sorular (1–3) — Cevaplar

Cevap 1Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH). Genç yaş, aile öyküsü, tesadüfi saptanma, normal-düşük PTH ve çok düşük idrar kalsiyumu tabloyu kurar. FE-Ca hesaplanmalı; FHH'de genellikle < 0,01'dir. Güncel kohortta ROC ile bulunan eşik 24 saatlik idrar kalsiyumu < 3,71 mmol/gün (≈ 149 mg/gün) idi.⁴ En kritik nokta: bu hastayı paratiroidektomiye göndermeyin — cerrahi iyileştirmez. CASR (gerekirse GNA11, AP2S1) genetik testi istenmelidir.

Cevap 2Laboratuvar PTHrP aracılı humoral malignite hiperkalsemisini gösteriyor (PTH baskılı, fosfat düşük — PTHrP fosfatüriktir).
1 · İzotonik salin ile agresif volüm genişletme — her tedavinin ilk adımı; hiperkalsemi nefrojenik diabetes insipidus yaparak hastayı hipovolemik kılar ve bu kısır döngüyü besler.
2 · Zoledronik asit 4 mg IV (en az 15 dakikada) — malignitede seçilecek tedavi; 10. günde tam yanıt %88,4.³ Ancak etkisi 24–48 saatte başlar.
3 · Bu gecikmeyi köprülemek için kalsitonin (4–8 IU/kg, 6–12 saatte bir) — 4–6 saatte etki eder ama taşifilaksi nedeniyle 48 saat sonra işe yaramaz.
4 · Kıvrım diüretiği yalnızca övolemi sağlandıktan sonra ve rutin olarak değil.

Cevap 3Yaklaşık 35 mL/dk/1,73 m²'ye kadar normal kalır. Önemi şudur: fosfat normalken bile eksen çoktan bozulmuştur — sıra FGF-23 ↑ → kalsitriol ↓ → PTH ↑ → (en son) fosfat ↑ ve kalsiyum ↓ biçimindedir. Yani normal serum fosfatı, normal mineral metabolizması anlamına gelmez. Bu nedenle erken evrede izlem için PTH ve alkalen fosfataz fosfattan daha erken uyarı verir. Bu dengeyi korumanın bedeli kronik olarak yüksek FGF-23 ve PTH'dir; her ikisi de kemik ve kardiyovasküler hastalıkla ilişkilidir.

3. Major P, ve ark. Zoledronic acid is superior to pamidronate in hypercalcemia of malignancy: pooled analysis. J Clin Oncol 2001;19:558–67. · 4. Kou L, ve ark. Clinical and genetic profile of Chinese familial hypocalciuric hypercalcemia type 1. Endocrine 2026;91(1).

Kendini Sına · 2

Sorular (4–6)

4. EVOLVE çalışmasının birincil sonucunu ve kırık çözümlemesini nasıl yorumlarsınız?

5. HiLo çalışması fosfat hedefleri konusunda bize ne öğretti?

6. Diyaliz hastasında osteoporoz için denosumab başlamadan önce hangi önlemleri alırsınız ve neden?

Kendini Sına · 2 · Cevaplar

Sorular (4–6) — Cevaplar

Cevap 4EVOLVE'da sinakalset, 3883 hemodiyaliz hastasında birincil bileşik kardiyovasküler sonlanımı değiştirmedi (%48,2 karşılık %49,2; göreli hazard 0,93; %95 GA 0,85–1,02; p = 0,11).¹³ Önceden belirlenmiş kırık çözümlemesinde tedavi amaçlı analizde fark yoktu (HR 0,89; 0,75–1,07) ama bazal özelliklere göre düzeltildiğinde 0,83 (0,72–0,98), eş girişimlere göre sansürlendiğinde 0,71 (0,58–0,87) bulundu.¹⁴ Doğru yorum: plasebo kolundaki hastaların ticari sinakalsete geçmesi ve paratiroidektomi/nakil olması etkiyi seyreltmiştir; düzeltilmiş analizler bir yarar sinyali gösterir ama bunlar ikincildir ve hipotez üretir — kanıt değildir.

Cevap 5Hiçbir şey öğretemedi — ve bunu bilmek önemli. Yüksek (≥ 6,5 mg/dL) ile düşük (< 5,5 mg/dL) fosfat hedefini karşılaştıran pragmatik çalışma, planlanan 4400 hasta yerine yalnızca 793 hasta alabildiği ve iki kol arasında yeterli fosfat ayrışması sağlanamadığı için erken sonlandırıldı; birincil hiyerarşik bileşik sonlanımda kazanma oranı 0,97 (%95 GA 0,55–1,71) bulundu.¹⁸ Bu bir "negatif sonuç" değil, "yanıtsız soru"dur. Bugün için fosfat düşürmenin sert sonlanımı iyileştirdiğine dair randomize kanıt yoktur.

Cevap 6Diyalize bağımlı yaşlı kadınlarda denosumab sonrası ağır hipokalsemi 12 haftada %41,1, oral bifosfonatta %2,0 bulunmuştur (risk oranı 20,7; %95 GA 13,2–41,2); çok ağır hipokalsemi %10,9 karşılık %0,4.²⁵
Önlemler: (1) başlamadan önce kalsiyum, PTH ve 25(OH)D'yi düzeltin; (2) yüksek PTH varsa önce onu tedavi edin — yüksek döngülü kemik riski katlar; (3) enjeksiyondan sonra ilk 2–4 hafta sık kalsiyum ölçümü; (4) profilaktik kalsiyum + aktif D vitamini planlayın; (5) ilaç kesilecekse rebound kırık riski için önceden plan yapın. Denosumabın böbrekten atılmaması hem avantajı hem de bu riskin kaynağıdır.

13. Chertow GM, ve ark (EVOLVE). Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367:2482–94. · 14. Moe SM, ve ark. Effects of cinacalcet on fracture events in hemodialysis: the EVOLVE trial. J Am Soc Nephrol 2015;26:1466–75. · 18. Edmonston D, ve ark. Higher versus lower phosphate targets in in-center hemodialysis (HiLo). J Am Soc Nephrol 2025;36:2445–55. · 25. Bird ST, ve ark. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA 2024;331:491–9.

Özet · 1

Eve Götürülecek Mesajlar (1–5)

1 · Hangi kalsiyumu ölçtüğünüzü bilinPlazma kalsiyumunun %45'i proteine bağlıdır; etkin olan iyonize fraksiyondur. Albümin düzeltmesi KBH evre 3–5'te geçerli olmayabilir. Akut alkaloz iyonize kalsiyumu düşürür, asidoz yükseltir — total kalsiyum değişmeden.

2 · Hiperkalsemide PTH her şeyi ikiye bölerPTH yüksek/uygunsuz normal → primer hiperparatiroidi veya FHH (ayrım: FE-Ca). PTH baskılı → malignite (PTHrP) veya granülomatöz hastalık (kalsitriol). FHH'yi tanımak, gereksiz bir ameliyatı önler.

3 · Hiperkalsemi tedavisinde sıra değişmezÖnce sıvı (hiperkalsemi nefrojenik DI yapıp hastayı hipovolemik kılar ve döngüyü besler) · sonra bifosfonat (24–48 saatte etki) · gecikmeyi kalsitonin köprüler (4–6 saat, ama 48 saatte taşifilaksi) · dirençli olguda denosumab · kalsitriol aracılıysa steroid.

4 · Hipokalsemiyi fosfata bakarak bölünFosfat yüksek → PTH yok ya da işlemiyor (hipoparatiroidizm, psödohipoparatiroidizm, KBH) ya da fosfat yükü var. Fosfat normal/düşük → D vitamini ekseni bozuk ya da kalsiyum bir yere gitti (pankreatit, aç kemik). Her iki kolda da magnezyumu ölçün.

5 · Kronik hipoparatiroidizmde hedef "normal kalsiyum" değildirPTH yokken distal kalsiyum geri emilimi de yoktur; fazla verilen kalsiyum idrara gider ve böbreği harcar. Hedef: normalin alt sınırı + semptomsuzluk. Palopegteriparatid 52 haftada idrar kalsiyumunu 376'dan 195 mg/güne indirdi ve eGFR'yi ortalama 9,3 mL/dk/1,73 m² artırdı.⁸⁹

Özet · 2

Eve Götürülecek Mesajlar (6–10)

6 · FGF-23 en erken bozulan halkadırBozulma sırası: FGF-23 ↑ → kalsitriol ↓ → PTH ↑ → (en son) fosfat ↑ ve kalsiyum ↓. Serum fosfatı GFR ≈ 35 mL/dk/1,73 m²'ye kadar normal kalır; normal fosfat, normal mineral metabolizması demek değildir.

7 · Fosfatta asıl düşman katkı maddesidirİnorganik katkı fosfatı neredeyse tamamen emilir; bitkisel fosfat (fitat) en az emilir. Önce katkıları kesin, bitkisel kaynakları en son kısıtlayın — fosfat uğruna hastayı malnütre etmeyin. Bağlayıcı öğünle birlikte alınmalıdır.

8 · Fosfat hedefinin randomize kanıtı yokturKestenbaum'un gözlemsel çalışması¹² 20 yıldır dayanağımız; HiLo¹⁸ yetersiz alım ve yetersiz ayrışma nedeniyle erken kapandı ve soruyu yanıtsız bıraktı. Negatif sonuç ile başarısız çalışma aynı şey değildir. Tenapanor gibi yeni ajanlar da yalnızca fosfat sonlanımıyla değerlendirilmiştir.¹⁵¹⁶¹⁷

9 · CKD-MBD dar bir koridorda yürürPTH'yi çok bırakırsanız yüksek döngülü kemik, çok baskılarsanız adinamik kemik. KDIGO tek bir sayı yerine normal üst sınırın 2–9 katını ve eğilimi önerir.²¹ EVOLVE¹³ birincil sonlanımda negatiftir; etelkalsetid sinakalsete PTH'de üstündür¹⁹ ama sert sonlanım verisi yoktur.

10 · Diyaliz hastasında denosumaba dikkat12 haftalık ağır hipokalsemi sıklığı %41,1 karşılık oral bifosfonatta %2,0 (risk oranı 20,7).²⁵ Başlamadan önce kalsiyum, PTH ve 25(OH)D'yi düzeltin; ilk 2–4 hafta sık ölçüm yapın. KDIGO'nun 2025 çerçevesi artık KBH ile ilişkili osteoporoz ve KBH ile ilişkili kardiyovasküler hastalık ayrımını öneriyor.²²

12. Kestenbaum B, ve ark. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8. · 13. Chertow GM, ve ark (EVOLVE). Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367:2482–94. · 15. Block GA, ve ark. Tenapanor in hyperphosphatemia on maintenance hemodialysis: randomized phase 3 trial (BLOCK). J Am Soc Nephrol 2019;30:641–52. · 16. Block GA, ve ark. Tenapanor for long-term serum phosphate control in maintenance dialysis (PHREEDOM). Kidney360 2021;2:1600–10. · 17. Pergola PE, ve ark. Tenapanor and phosphate binders as dual-mechanism treatment (AMPLIFY). J Am Soc Nephrol 2021;32:1465–73. · 18. Edmonston D, ve ark. Higher versus lower phosphate targets in in-center hemodialysis (HiLo). J Am Soc Nephrol 2025;36:2445–55. · 19. Block GA, ve ark. Etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in hemodialysis. JAMA 2017;317:156–64. · 21. Ketteler M, ve ark. Executive summary of the 2017 KDIGO CKD-MBD Guideline Update. Kidney Int 2017;92:26–36. · 22. Ketteler M, ve ark. CKD-MBD: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2025;107:405–23. · 25. Bird ST, ve ark. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA 2024;331:491–9.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Aktif D vitamini (kalsitriol, alfakalsidol)	Günlük ya da aralıklı (pulse) verilebilir. Fosfat kontrol altına alınmadan başlatmayın — aksi hâlde Ca×P çarpımını ve kalsifikasyonu artırırsınız. Nütrisyonel D vitamini eksikliği (kolekalsiferol) bundan ayrı bir sorundur ve ayrıca düzeltilir.	Hiperkalsemi ve hiperfosfatemi, aşırı PTH baskılanmasıyla adinamik kemik hastalığı. İzlem: kalsiyum ve fosfat başlangıçta 2 haftada bir, sonra aylık; PTH 3 ayda bir.	Genel ödeme kapsamındadır. Parikalsitol ayrı ve daha kısıtlayıcı koşullara tabidir (SUT 4.2.9.C): enjektabl formda düzeltilmiş Ca < 9,5, P < 5,5 mg/dL ve PTH > 300 pg/mL aranır.
Magnezyum preparatları	Parenteral: magnezyum sülfat %15 ampul 10 mL (≈ 6 mmol). Ağır/semptomatik olguda 1–2 g IV, 15–60 dakikada; torsades'te 2 g bolus. Replasman günlere yayılmalıdır — hızlı bolus verilen magnezyumun büyük kısmı idrarla kaybedilir. Oral formlarda ishal doz sınırıdır.	Parenteral: kızarma, hipotansiyon, derin tendon reflekslerinin kaybı (ilk uyarı bulgusu), ağır olguda solunum paralizisi. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılır ve düzey izlenir. Oral: ishal, karın ağrısı.	Genel ödeme kapsamındadır. Ürün ve güç bazında farklılık olabileceğinden güncel TİTCK listesi doğrulanmalıdır.
Allopurinol / febuksostat	Allopurinol 100 mg (eGFR düşükse 50 mg) ile başlanıp ürik asit hedefine göre 2–4 haftada bir artırılır — düşük başla, yavaş yüksel. Gut atağı sırasında başlatmayın; başlarken 3–6 ay kolşisin profilaksisi ekleyin.	DRESS / allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (yüksek başlangıç dozu ve KBH risk faktörü; *HLA-B5801** ile ilişkili), döküntü, transaminaz artışı, sitopeni. Azatiyoprin ile birlikte kullanılmaz — ölümcül miyelosupresyon. Febuksostatta kardiyovasküler güvenlik tartışması vardır.	Gut ve taş hastalığı endikasyonlarında ödeme kapsamındadır. Asemptomatik hiperürisemide böbreği korumak amacıyla kullanım, hem kanıtla hem de geri ödemeyle desteklenmez — CKD-FIX ve PERL çalışmaları negatiftir.

Türkiye Pratiği · CKD-MBD

CKD-MBD İlaçları — Uygulama, Yan Etki ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Fosfor bağlayıcılar (sevelamer, lantanum)	Öğünle birlikte alınır; öğün dışı alınırsa etkisizdir. Doz öğünün fosfat içeriğine göre ayarlanır. Sevelamer diğer oral ilaçlardan 1 saat önce / 3 saat sonra. Lantanum çiğnenir.	Sevelamer: GİS yakınması, yüksek hap yükü. Lantanum: dokuda birikim. Kalsiyumlu bağlayıcıda hiperkalsemi ve damar kalsifikasyonu — toplam elementer kalsiyum < 1500 mg/gün.	SUT 4.2.9.B. Önce diğer fosfor düşürücülerin en az 3 ay kullanılmış olması şart. Sonra şu ölçütlerden biri: Ca×P ≥ 72; veya PTH < 100 pg/mL ile adinamik kemik; veya Kt/V > 1,4 iken düzeltilmiş Ca×P > 55; veya Kt/V > 1,4 iken PTH ≥ 300 pg/mL. Her reçetede son 1 ay içindeki fosfor değeri yazılır; fosfor < 3,5 mg/dL ise kesilir. Sevelamer ve lantanum kombine kullanılamaz.
Parikalsitol	Enjektabl form HD seansında venöz hattan bolus; başlangıç genellikle PTH/80 µg. Oral form PD'de günlük ya da haftada 3 kez.	Hiperkalsemi ve hiperfosfatemi, aşırı PTH baskılanmasıyla adinamik kemik hastalığı. İzlem: Ca ve P ilk ay 2 haftada bir, sonra aylık; PTH 3 ayda bir.	SUT 4.2.9.C. Enjektabl (HD): diyalizat kalsiyumu 1,25 mmol/L kullanılmasına rağmen düzeltilmiş Ca < 9,5 ve P < 5,5 mg/dL ve PTH > 300 pg/mL. Kesme: Ca > 10,2 veya P > 6 mg/dL. Oral: yalnızca evre 5 KBH + periton diyalizi; 3 aylık aktif D vitaminine rağmen PTH > 500 pg/mL. Tetkikler 3 ayda bir tekrarlanır.
Sinakalset	Oral, günde tek doz, yemekle birlikte veya hemen sonra. 30 mg ile başlanır, 2–4 haftada bir titre edilir.	Hipokalsemi (parestezi, kramp, uzun QT), bulantı-kusma (en sık bırakma nedeni), adinamik kemik. EVOLVE'da hipokalsemi ve GİS olayları plaseboya göre anlamlı olarak daha sıktı.	SUT 4.2.9.Ç. Nefroloji uzmanı raporu; nefroloji uzmanı veya diyaliz sertifikalı uzman hekimlerce reçete edilir. Başlama: HD veya PD altında düzeltilmiş Ca ≥ 8,5 mg/dL ve PTH ≥ 700 pg/mL. Kesme: düzeltilmiş Ca ≤ 8,4 mg/dL veya PTH < 400 pg/mL. Rapor ve reçetede en fazla 3 ay öncesine ait Ca ve PTH değerleri belirtilir.

Kaynakça

Kaynaklar (1–14)

Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3144–3152. doi:10.1210/jc.2014-1001
Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):135–141. doi:10.1210/jc.2004-0842
Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2):558–567. doi:10.1200/JCO.2001.19.2.558
Kou L, Song A, Nie M, et al. Clinical and genetic profile of Chinese familial hypocalciuric hypercalcemia type 1 (FHH1): a retrospective study. Endocrine. 2026;91(1). doi:10.1007/s12020-026-04595-7
Charoenngam N, Wattanachayakul P, Mannstadt M. CASRdb: a publicly accessible comprehensive database for disease-associated calcium-sensing receptor variants. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(2):297–302. doi:10.1210/clinem/dgae769
Engin I, Tuna MM, Koroglu EY, et al. Clinical characteristics, mid-term outcomes and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: a multicentre retrospective cohort study. Endocrine. 2025;90(2):908–918. doi:10.1007/s12020-025-04380-y
Khan AA, Rubin MR, Schwarz P, et al. Efficacy and safety of parathyroid hormone replacement with TransCon PTH in hypoparathyroidism: 26-week results from the phase 3 PaTHway trial. J Bone Miner Res. 2023;38(1):14–25. doi:10.1002/jbmr.4726
Clarke BL, Khan AA, Rubin MR, et al. Efficacy and safety of TransCon PTH in adults with hypoparathyroidism: 52-week results from the phase 3 PaTHway trial. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(4):951–960. doi:10.1210/clinem/dgae693
Rejnmark L, Gosmanova EO, Khan AA, et al. Palopegteriparatide treatment improves renal function in adults with chronic hypoparathyroidism: 1-year results from the phase 3 PaTHway trial. Adv Ther. 2024;41(6):2500–2518. doi:10.1007/s12325-024-02843-8
Khan AA, Ali DS, Bilezikian JP, et al. Best practice recommendations for the diagnosis and management of hypoparathyroidism. Metabolism. 2025;171:156335. doi:10.1016/j.metabol.2025.156335
Ix JH, Isakova T, Larive B, et al. Effects of nicotinamide and lanthanum carbonate on serum phosphate and fibroblast growth factor-23 in CKD: the COMBINE trial. J Am Soc Nephrol. 2019;30(6):1096–1108. doi:10.1681/ASN.2018101058
Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):520–528. doi:10.1681/ASN.2004070602
EVOLVE Trial Investigators; Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012;367(26):2482–2494. doi:10.1056/NEJMoa1205624
Moe SM, Abdalla S, Chertow GM, et al. Effects of cinacalcet on fracture events in patients receiving hemodialysis: the EVOLVE trial. J Am Soc Nephrol. 2015;26(6):1466–1475. doi:10.1681/ASN.2014040414

Kaynakça

Kaynaklar (15–28)

Block GA, Rosenbaum DP, Yan A, Chertow GM. Efficacy and safety of tenapanor in patients with hyperphosphatemia receiving maintenance hemodialysis: a randomized phase 3 trial. J Am Soc Nephrol. 2019;30(4):641–652. doi:10.1681/ASN.2018080832
Block GA, Bleyer AJ, Silva AL, et al. Safety and efficacy of tenapanor for long-term serum phosphate control in maintenance dialysis: a 52-week randomized phase 3 trial (PHREEDOM). Kidney360. 2021;2(10):1600–1610. doi:10.34067/KID.0002002021
Pergola PE, Rosenbaum DP, Yang Y, Chertow GM. A randomized trial of tenapanor and phosphate binders as a dual-mechanism treatment for hyperphosphatemia in patients on maintenance dialysis (AMPLIFY). J Am Soc Nephrol. 2021;32(6):1465–1473. doi:10.1681/ASN.2020101398
Edmonston D, Isakova T, Dember LM, et al. Higher versus lower phosphate targets for patients undergoing in-center hemodialysis: a randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2025;36(12):2445–2455. doi:10.1681/ASN.0000000765
Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(2):156–164. doi:10.1001/jama.2016.19468
Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017;317(2):146–155. doi:10.1001/jama.2016.19456
Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int. 2017;92(1):26–36. doi:10.1016/j.kint.2017.04.006
Ketteler M, Evenepoel P, Holden RM, et al. Chronic kidney disease–mineral and bone disorder: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int. 2025;107(3):405–423. doi:10.1016/j.kint.2024.11.013
Hou YC, Zheng CM, Kuo KL, et al. Expanding outcomes beyond chronic kidney disease–mineral and bone disorder: a propensity score-matched analysis of parathyroidectomy versus calcimimetics in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Int J Med Sci. 2026;23(7):2277–2289. doi:10.7150/ijms.131653
Li X, Ren J, Zhao B, et al. Risk factors and long-term survival outcomes of Sagliker syndrome after parathyroidectomy in a Chinese cohort. Kidney Int Rep. 2026;11(8):106632. doi:10.1016/j.ekir.2026.106632
Bird ST, Smith ER, Gelperin K, et al. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA. 2024;331(6):491–499. doi:10.1001/jama.2023.28239
Schietzel S, Huynh-Do U. The conundrum of medical fracture prevention in chronic kidney disease — summary of the evidence and pragmatic clinical guidance. J Clin Med. 2025;14(22):8145. doi:10.3390/jcm14228145
Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987–1998. doi:10.1056/NEJMoa1714641
Kanbay M, et al. Fracture risk and bone fragility in chronic kidney disease. Kidney Int Rep. 2026;11(9):106662. doi:10.1016/j.ekir.2026.106662

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Minimal Değişiklik Hastalığı

Shalhoub'un T hücre hipotezinden anti-nefrin otoantikorlarına: çocukta ve erişkinde farklı seyreden bir podositopatinin tanısı, nüks yönetimi ve steroid tasarrufu

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

MDH'nin bir podositopati olduğunu ve "minimal değişiklik" adının yalnızca ışık mikroskopisini anlattığını açıklamak
Shalhoub hipotezinden anti-nefrin otoantikorlarına uzanan patogenez hikâyesini kurmak
Anti-nefrin otoantikorlarının sıklığını, hastalık aktivitesiyle ilişkisini ve klinik anlamını değerlendirmek
Sekonder MDH nedenlerini (Hodgkin, NSAİİ, alerji, solid tümör) tanımak ve ne zaman aramak gerektiğini bilmek
Çocukta biyopsi endikasyonlarını ve erişkinde biyopsinin neden zorunlu olduğunu savunmak
KDIGO terminolojisini (SSNS, SRNS, FRNS, SDNS, tam/kısmi remisyon, nüks) doğru kullanmak
Erişkin MDH'de akut böbrek hasarını (%25'e kadar) tanımak ve mekanizmasını tartışmak
Tromboz ve enfeksiyon risklerini çocuk-erişkin farkıyla birlikte niceliksel olarak bilmek
Çocukta ve erişkinde başlangıç steroid rejimlerini doz düzeyinde yazmak ve süre tartışmasını (PREDNOS, PROPINE, Cochrane) özetlemek
Steroid tasarrufu ajanlarını (siklofosfamid, CNI, rituksimab, MMF, levamizol) kanıt düzeyiyle sıralamak
Iijima RKÇ'sini ve rituksimab ile CNI'yı karşılaştıran gerçek dünya verisini yorumlamak
Steroide dirençli hastada FSGS ve genetik nedenleri ne zaman araştıracağınızı bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Tanım ve epidemiyoloji · patogenez: dolaşan faktörden anti-nefrine · sekonder nedenler · üç mikroskopi · klinik tablo ve laboratuvar · KDIGO terminolojisi

Temel Bilgiler · 1

Tanım ve Epidemiyoloji: Yaşa Göre Değişen Bir Hastalık

TanımMinimal değişiklik hastalığı (MDH), çocuklarda nefrotik sendromun en sık nedenidir (yaklaşık %80) ve erişkinlerde olguların %10–20'sini oluşturur. Adını, böbrek biyopsisinde ışık mikroskopisiyle glomerüllerin normal ya da normale yakın görünmesinden, buna karşın elektron mikroskopisinde podosit ayak çıkıntılarının füzyon veya silinmesinin bulunmasından alır.¹⁰

Çocukta epidemiyoloji

ISKDC çalışması: nefrotik sendromla başvuran 471 çocuğun 363'ünde (%77) altta yatan histolojik tanı MDH idi; 8 haftalık oral steroide yanıt veren 6 yaş altı hastalarda bu oran %94'tü.²
• Büyük çocuklarda MDH oranı giderek düşer; 8–16 yaş arasında tüm olguların yaklaşık %50'si. Azalan pay FSGS'ye kayar.
• İnsidans: 100.000'de 1,2–7 yeni olgu; kışın daha yüksek
• Toplumlar arası fark büyüktür: Birleşik Krallık'ta milyonda 1 kadar düşük, ABD'de milyonda 27'ye kadar
• Siyahilerde daha seyrektir — bu grupta nefrotik sendromun nedeni çok daha sık FSGS'dir

Erişkinde ve genel seyirde

• Erişkinde MDH çocuktakinden genel olarak daha nadirdir; insidansı da daha az iyi tanımlanmıştır
• Nefrotik sendromun diğer nedenleriyle karşılaştırıldığında MDH'de steroid sonrası remisyon oranı daha yüksek, uzun dönem böbrek sonuçları daha iyidir
• Buna karşın MDH önemli morbidite yaratır — özellikle yaşlı hastalarda akut böbrek hasarı ve tromboz gibi komplikasyonlar nedeniyle
• Hastaların büyük bölümü nüks eder; bu da tekrarlayan steroid kürleri veya alternatif immünsüpresif tedavi ve buna bağlı ciddi yan etkiler demektir
• Nadir ailesel MDH olguları bildirilmiştir; bunlar büyük olasılıkla primer MDH değil, yarık diyafram proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardır

2. International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978;13:159–65. · 10. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45.

Temel Bilgiler · 2

Patogenez: Elli Yıllık Bir Arayışın Sonu mu?^1,3

MDH patogenezinde hipotezlerin gelişimi ve anti-nefrin otoantikorlarının yeri (özgün şema⁴)

1. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet 1974;2:556–60. · 3. Watts AJB, Keller KH, Lerner G, ve ark. Discovery of autoantibodies targeting nephrin in minimal change disease supports a novel autoimmune etiology. J Am Soc Nephrol 2022;33:238–52. · 4. Hengel FE, Dehde S, Lassé M, ve ark. Autoantibodies targeting nephrin in podocytopathies. N Engl J Med 2024;391:422–33.

Temel Bilgiler · 2 · devam

Patogenez: Elli Yıllık Bir Arayışın Sonu mu? — Şeklin Okunuşu

Şekli Okumak — Hipotezin Yolculuğu1974 · Shalhoub hipotezi: MDH bir T hücre bozukluğudur. Dört gözleme dayanır — glomerülde immün birikimin olmaması, steroide hızlı yanıt, Hodgkin hastalığıyla birliktelik ve kızamık geçirirken remisyon.
Dolaşan faktör adayları: IL-4 ve IL-13 (Th2/atopi), IL-17 ve IL-23 (Th17) yüksek, IL-10 ve TGF-β düşük — yani Th17:Treg dengesizliği; TNF-α nefrini baskılar ve aktin iskeletini yeniden yapılandırır (ancak etanersept de MDH yapabilmektedir). Ayrıca hemopeksin, mikrobiyal ürünler (LPS→TLR-4, polyIC→TLR-3) ve podosit molekülleri (CD80, Angptl4, c-mip) öne sürülmüştür; hiçbiri insanda doğrulanamamıştır.
2021–2024 · anti-nefrin: dolaşan otoantikor yarık diyaframdaki nefrini hedef alır; biyopside podositle ilişkili noktasal IgG nefrinle birlikte yerleşir, farede aktif immünizasyon MDH benzeri fenotip oluşturur.

Şekildeki Sayılar — Hengel 2024Çok merkezli çalışma: 539 hasta (357 erişkin, 182 çocuk) ve 117 kontrol. Erişkin MDH'de 105 hastanın 46'sı (%44) anti-nefrin pozitif; primer FSGS'de 74 hastanın 7'si (%9); diğer glomerüler hastalıklarda yalnızca seyrek olgularda. Çocukta idiyopatik nefrotik sendromda 182 hastanın 94'ü (%52). İmmünsüpresyon almayan aktif hastalarda sıklık erişkinde %69, çocukta %90'dır.
Önemi: antikor düzeyleri hem tanıda hem izlemde hastalık aktivitesiyle korele; rekombinan nefrinle immünizasyon farede nefrotik sendrom, IgG'nin yarık diyaframa yerleşmesi, nefrin fosforilasyonu ve ağır iskelet değişiklikleri yapmıştır — yani bu bir belirteç değil, hastalığı yapan mekanizmanın kendisidir; rituksimabın etkinliği de böylece açıklanabilir hâle gelir.

Temel Bilgiler · 3

Sekonder MDH ve Tetikleyiciler^10,11

Kategori	Örnekler
İlaçlar	NSAİİ · interferon-α · lityum (nadir — genellikle kronik interstisyel nefrit yapar) · tamoksifen · antimikrobiyaller (ampisilin, rifampisin, sefiksim) · altın (nadir — genellikle membranöz nefropati yapar) · cilt beyazlatıcı ürünlerdeki cıva
Alerji	Polen · ev tozu · böcek sokmaları · zehirli meşe
Hematolojik	Hodgkin hastalığı · non-Hodgkin lenfoma · lösemi · hemofagositik sendrom · miyelodisplastik sendrom
Solid organ tümörleri	En sık akciğer, kolorektal, renal hücreli karsinom, timoma (nadir: pankreas, meme, mesane, over)
Diğer	Aşılamalar

Tetikleyiciler ve immün uyarı

İmmün sistemin uyarılması (enfeksiyon, atopik reaksiyon) hem başlangıç hem nüksle ilişkilendirilmiştir.
• Çocuklarda alevlenmelerin çoğu bir üst solunum yolu enfeksiyonuyla birlikte olur; son yıllarda SARS-CoV-2 ile ilişki bildirilmiştir
• Atopik bireylerde MDH riski daha yüksektir; polen, arı sokması ve besin alerjenlerine karşı atopik reaksiyonlar nüks tetikleyicisi olarak bildirilmiştir
• Bu klinik birliktelik alerjensiz diyetlerin gündeme gelmesine yol açtı; glutensiz diyet, elemental diyet veya cilt duyarsızlaştırması ile proteinüride azalma bildirilmiştir
• Aşılarla MDH başvurusu ve nüksleri arasında da ilişki öne sürülmüştür

Sekonder MDH'yi ne zaman düşünmeli

Sekonder MDH, idiyopatik MDH'den klinik olarak genellikle ayırt edilemez. Bu nedenle ayrım öyküyle ve hedeflenmiş taramayla yapılır:
• İlaç öyküsü — özellikle NSAİİ; MDH + akut interstisyel nefrit birlikteliği NSAİİ için tipiktir
• Erişkinde, özellikle ileri yaşta, lenfoma ve solid tümör taraması
• Hodgkin hastalığı: MDH nefrotik sendromu lenfomanın tanısından önce ortaya çıkabilir
• Genetik: nadir ailesel olgularda yarık diyafram genlerinde mutasyon; belirli HLA alelleri ve başka genler MDH riskini artırabilir

10. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45. · 11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Temel Bilgiler · 4

"Minimal" Olan Tam Olarak Ne? Işık Mikroskopisi ve İmmünfloresan¹⁰

Işık mikroskopisi

Hastalık adını buradan alır: glomerüler anormallik ya yoktur ya minimaldir.
• Ara sıra hafif mezangiyal matriks artışı ve hipersellülarite görülebilir
• Glomerüllerin <%10'unda global — ama segmental değil — glomerüloskleroz olabilir; bu, genç erişkinlerde görülen doğal glomerül yaşlanmasını yansıtabilir
• Az sayıda olguda fokal tübüler atrofi + segmental interstisyel fibroz
• Proksimal tübülde yağ ve hyalin damlacıkları

İmmünfloresan

İmmünglobulin veya kompleman birikimi nadiren bulunur; bulunursa mezangiyumla sınırlıdır.
IgM alt grubu: mezangiyal IgM birikimi olan küçük bir grup — bazı klinisyenlerce "IgM nefropatisi" adıyla ayrı bir antite sayılır ve daha kötü klinik sonuçla ilişkilendirilir. Önceleri "pasif tuzaklanma" ve patojenik olmayan sayılırdı; sonraki çalışmalar IgM'nin mezangiyal antijenlere yönelik olabileceğini ve proteinüriye katkıda bulunabileceğini düşündürdü.
C1q nefropatisi: mezangiyal C1q birikimi olan olgu serileri daha kötü sonuçla ilişkilendirilmiştir. Ancak uzun dönem prognozu belirleyenin C1q mı yoksa ışık mikroskopisindeki glomerülosklerozun varlığı mı olduğu tartışmalıdır — büyük olasılıkla ikincisi.

10. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45.

Temel Bilgiler · 4 (devam)

Elektron Mikroskopisi ve MDH–FSGS Tartışması¹⁰

Elektron mikroskopisi

Yaygın podosit ayak çıkıntısı silinmesi veya füzyonu gösterir.
• GBM normaldir
• Elektron-yoğun birikim yoktur
Kritik ayrım: ayak çıkıntısı füzyonu diğer nefrotik durumlarda da görülür. Bu bulgu, ışık mikroskopisinde glomerüler değişiklik olmaması koşuluyla MDH için patognomoniktir.
Yani MDH tanısı iki mikroskopinin birlikte okunmasıyla konur: ışık normal + EM'de yaygın silinme.

MDH mi FSGS mi — Aynı Hastalığın İki Evresi mi?Normal görünümlü glomerülleri olan ve immünsüpresyona yanıt vermeyen bir hastada podosit mutasyonuna bağlı herediter hastalık olabilir. Ayrıca bazı FSGS hastalarında glomerüllerin yalnızca küçük bir yüzdesi tutulur; örnekleme hatası nedeniyle ilk biyopside görülmeyebilir. Nitekim steroide dirençli MDH hastalarının sonraki biyopsilerinde sıklıkla FSGS bulgularına rastlanır. MDH ve FSGS'nin farklı hastalıklar mı yoksa aynı hastalığın farklı evreleri mi olduğu hâlâ tartışılmaktadır.

10. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45.

Temel Bilgiler · 5

Klinik Tablo ve Laboratuvar^6,10

Klinik bulgular

• Hızlı başlangıçlı gode bırakan ödem, alt ekstremitelerde belirgin — genellikle ilk bulgudur
• Bazı hastalarda iki taraflı periorbital ödem — sıklıkla alerjik bir süreç sanılır
• Ödem hafiften anazarkaya kadar değişir; plevral efüzyon ve asit eşlik edebilir. Bağırsak ödemi ishal olarak görünebilir
• Karın ağrısı ve bulantı sıktır. Ağrı genellikle künttür (masif asit ve bağırsak hipoperfüzyonu) ve albümin verilmesinden sonra geçer. Şiddetli ağrı peritonit veya akut pankreatit habercisi olabilir
• Kan basıncı genellikle normaldir; erişkin hastaların yaklaşık %20'si başvuruda hipertansiftir. Nükste hipovolemi ve renal hipoperfüzyona bağlı geçici renin aracılı hipertansiyon gelişebilir
• Hasta idrarda "köpüklenme" tarif edebilir. Makroskopik hematüri renal ven trombozu için uyarıcıdır
• Daha seyrek: beyaz tırnaklar (Muehrcke çizgileri) — klinik nüks dönemleriyle uyumlu; erişkinde ksantom ve göz kapağında ksantelazma

Laboratuvar imzası

• Nefrotik düzeyde proteinüri: erişkin ve adolesanda >3,5 g/24 saat veya UPCR >3 mg/mg; çocukta >50 mg/kg/24 saat, >40 mg/saat/m², >200 mg/mmol kreatinin veya UPCR >3 mg/mg
• MDH'de proteinüri yalnızca masif değil, aynı zamanda seçici olarak albüminüridir
• İdrar mikroskopisinde hyalin silendirler ve yağ cisimcikleri; hastaların %20'sinde mikroskopik hematüri
• Hipoalbüminemi <2,5 g/dL. MDH'de masif ödem genellikle albümin <2 g/dL olduğunda gelişir. Karaciğerde albümin üretimi artmıştır ve GİS kaybı azdır
• Hiperlipidemi evrensel bir bulgudur; proteinüri sürerse trigliserid ve VLDL de yükselir. Mekanizma: hepatik kolesterol-trigliserid sentezi artışı, lipoprotein lipaz aktivitesi azalması, PCSK9 ifadesinin değişmesi ve LCAT'ın idrarla kaybı. Proteinüri düzelince hiperlipidemi de geriler
• Hafif hiponatremi nükste sıktır — hiperlipidemiye bağlı psödohiponatremi olabilir. Total kalsiyum düşük, iyonize kalsiyum normaldir (tedavi gerekmez). D vitamini bağlayıcı proteinlerin idrarla kaybı D vitamini düşüklüğü yapar — özellikle steroid planlanıyorsa replasman düşünülmelidir

6. Waldman M, Crew RJ, Valeri A, ve ark. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445–53. · 10. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45.

Temel Bilgiler · 6

KDIGO Terminolojisi: Ortak Dil¹¹

Terim	Tanım
Nefrotik sendrom	Nefrotik düzeyde proteinüri (çocukta UPCR ≥2 mg/mg veya ≥200 mg/mmol veya dipstickte 3+; erişkinde ≥3,5 g/gün) ve ya hipoalbüminemi ≤3 g/dL ya da albümin bilinmiyorsa ödem
Tam remisyon	Çocuk: UPCR <0,2 mg/mg veya üç ve daha fazla ardışık ölçümde dipstick negatif/eser Erişkin: proteinürinin ≤0,20 g/gün'e inmesi ve serum albümin >3,5 g/dL
Kısmi remisyon	Çocuk: UPCR >0,2 ama <2 mg/mg ve mümkünse serum albümin ≥3 Erişkin: proteinürinin 0,21–3,4 g/gün aralığına inmesi ± başlangıca göre ≥%50 azalma
Nüks	Nefrotik düzeyde proteinürinin yeniden ortaya çıkması. Çocukta genellikle dipstickle değerlendirilir: 3 gün üst üste ≥3+ veya 7 gün ≥1+. Erişkinde >1 ay süren tam remisyondan sonra proteinürinin ≥3,5 g/gün olması
SSNS (steroide duyarlı)	Standart dozda prednizon/prednizolonun 4 haftası sonunda tam remisyon (çocuk)
IRNS (seyrek nükseden)	6 ayda bir nüks veya 12 ayda dörtten az nüks
FRNS (sık nükseden)	6 ayda iki veya daha fazla nüks, ya da 12 ayda dört veya daha fazla nüks
SDNS (steroide bağımlı)	Prednizon/prednizolon tedavisi sürerken (tam dozda veya azaltma sırasında) ya da kesildikten sonraki 15 gün içinde nüks
SRNS (steroide dirençli)	Çocuk: standart dozda günlük prednizon/prednizolonun 4 haftası sonunda tam remisyon olmaması Erişkin: 1 mg/kg/gün prednizona 16 hafta rağmen proteinürinin sürmesi
CNI'ya yanıtlı / dirençli SRNS	Yeterli doz ve düzeyde kalsinörin inhibitörüyle 6 ayda kısmi ve/veya 12 ayda tam remisyon = yanıtlı; 6 ayda kısmi remisyon yoksa = dirençli
Çoklu ilaca dirençli SRNS	Mekanizması farklı iki steroid tasarrufu ajanıyla standart dozlarda 12 ay tedaviye rağmen tam remisyon olmaması
Sekonder SRNS	Başlangıçta SSNS olan bir hastanın, sonraki bir nüksünde standart dozda günlük steroidin 4 haftasına yanıt vermemesi

11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Tanı, Biyopsi Kararı ve Komplikasyonlar

Çocukta biyopsi endikasyonları · erişkinde biyopsinin zorunluluğu · akut böbrek hasarı · enfeksiyon · tromboz

Tanı

Biyopsi: Çocukta İstisna, Erişkinde Kural

Çocuk: biyopsi rutin değildir

MDH çocuklarda idiyopatik nefrotik sendromun en sık tipi olduğu için 10 yaşından küçük çocuklarda böbrek biyopsisi rutin olarak yapılmaz — tedavi ampirik olarak steroidle başlatılır ve yanıt tanısal kabul edilir.
Başvuruda biyopsi düşünülmesi gereken atipik özellikler:
• Hipertansiyon
• Eritrosit silendirleri
• Makroskopik hematüri
• Böbrek işlev bozukluğu
• Steroide yanıtsızlık (4–6 haftalık kür)

Erişkin: biyopsi zorunludur

Erişkinde tanıyı koymak için böbrek biyopsisi gereklidir. Klinik ve patolojik bulgular dikkatle birlikte yorumlanmalıdır.
Neden zorunlu: erişkinde nefrotik sendromun ayırıcı tanısı geniştir — membranöz nefropati, FSGS, amiloidoz, diyabetik nefropati, lupus, hafif zincir hastalıkları. Bunların hiçbiri klinik olarak MDH'den güvenle ayrılamaz.
Tekrar biyopsi endikasyonları:
• 12–16 hafta steroide yanıt yoksa → FSGS veya genetik tarama
• Kalıcı akut böbrek hasarı
• Klinik seyirde açıklanamayan bozulma

Anti-Nefrin Serolojisi Biyopsinin Yerini Alır mı?Henüz hayır — ama yön o tarafa. Anti-nefrin otoantikorları immünsüpresyon almayan aktif MDH'li erişkinlerin %69'unda, çocukların %90'ında saptanıyor ve düzeyleri hastalık aktivitesiyle korele. İtalyan pediatrik serisinde biyopside yarık diyafram boyunca IgG saptanan steroide dirençli hastaların %92,3'ü ikinci sıra immünsüpresiflere yanıt verdi; antikor negatif olanlarda bu oran yalnız %20'ydi ve antikor pozitiflerin hiçbirinde böbrek yetmezliği gelişmedi.⁵ Bu, ileride biyopsi paterninden bağımsız bir "otoimmün podositopati" tanımına gidebilir; bugün için testler henüz rutin laboratuvarda yoktur.

5. Raglianti V, Angelotti ML, Cirillo L, ve ark. Anti-slit diaphragm antibodies on kidney biopsy identify pediatric patients with steroid-resistant nephrotic syndrome responsive to second-line immunosuppressants. Kidney Int 2024;106:1124–34.

Komplikasyonlar

Üç Komplikasyon: AKI, Enfeksiyon, Tromboz^6,10

Akut böbrek hasarı

Böbrek işlevi genellikle normaldir; ancak erişkinlerin %25'ine kadarında akut böbrek hasarı görülür.
• Oligüri olabilir; bazı hastalar diyaliz gerektirir ve bu bazen uzun sürer
• Risk faktörleri: ileri yaş, hipertansiyon öyküsü, daha ağır nefrotik sendrom
• MDH ile hastaneye yatan çocuklarda da görülür
• Mekanizma paradoksaldır: AKI intravasküler hacim azalmasına bağlanır — ama aşırı diüretik verilmedikçe intravasküler hacim azalmamıştır. Buna karşın AKI'li MDH hastalarının biyopsilerinin %60'a kadarında akut tübüler hasar vardır; bu iskemiyi düşündürür ama mekanizması bilinmiyor. Bir hipotez: nefrotik durum böbrekte güçlü vazokonstriktör endotelin-1 salınımına yol açıyor
Yönetim destekleyicidir; kalıcı AKI'de tekrar biyopsi düşünülmelidir

Komplikasyonlar

Enfeksiyon ve Tromboz^6,10

Enfeksiyon

Enfeksiyonlar MDH'nin sık komplikasyonudur: pediatrik hastaneye yatışların %19'unun nedeni ve pediatrik ölümlerin önemli bir bölümü.
Artmış duyarlılığın mekanizmaları:
• Kompleman sisteminin bozulması — özellikle alternatif yolda, faktör B ve I'nın idrarla kaybı
• Kalıcı hipogamaglobulinemi
• İmmünsüpresif yük
Klinik tablolar: pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyemi ve peritonit
Başlıca etkenler: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus türleri, Escherichia coli

Tromboz

Hiperkoagülabilite (antitrombin III ile protein C ve S azalması; fibrinojen ve faktör V, VII, VIII, X, XII artışı; trombosit agregabilitesinde artış) ile hipovolemi (ve buna bağlı trombositoz) birleşince risk yükselir.
• Risk membranöz nefropatidekinden düşüktür
• Erişkinde çocuktan daha sıktır
• Yatkınlık faktörleri: başvuruda nefrotik sendromun ağırlığı, eşlik eden enfeksiyon, erkek cinsiyet, santral venöz kateter
• Tablolar: pulmoner emboli, sagittal ven trombozu, renal ven trombozu, periferik venöz tromboz, daha seyrek arteriyel tromboz
Sayılar: nefrotik sendromlu çocukta tromboemboli olasılığı %2,8; erişkinde %26,7

Doğal Seyir ve Nüks Kalıpları

Remisyona süre · nüks oranları · sık nükseden ve steroide bağımlı hasta · erişkin serilerinin dürüst verisi

Doğal Seyir

Remisyona Süre ve Nüks: Çocuk ile Erişkin Aynı Hastalık Değil^2,6

Temel GözlemÇocuk ve erişkinlerde MDH klasik olarak normal böbrek işleviyle nefrotik sendrom şeklinde başvurur ve steroid tedavisi olmadan spontan remisyon seyrektir. Steroid genellikle remisyon sağlamada etkilidir; ancak remisyona ulaşma süresi erişkinde çocuktan uzundur.
• Çocukta: hastaların %50'si tedaviye başladıktan sonraki 8 gün içinde remisyona girer
• Erişkinde: remisyona ortanca süre 2 aydan uzundur (bazı serilerde 10 hafta) ve %25'i 3–4 ay sonunda hâlâ remisyona girmemiştir

Nüks kalıpları — çocuk

Hem çocukluk hem erişkin başlangıçlı MDH'li hastaların %75'e kadarında bir veya daha fazla nüks olur.
MDH'li çocuklarda üçe bölünür:
• %25 hiç nüks etmez
• %25 seyrek nükseder
• %50 çok sayıda nüks yaşar
Bu son grup, yılda en az dört nüks varsa sık nükseden (FRNS), nüks steroid azaltılırken veya kesildikten kısa süre sonra oluyorsa steroide bağımlı (SDNS) olarak sınıflanır.
Nüksler tedaviden sonra herhangi bir noktada olabilir.

2. International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978;13:159–65. · 6. Waldman M, Crew RJ, Valeri A, ve ark. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445–53.

Erişkin Serisi

Waldman Serisi: Erişkin MDH'nin Dürüst Portresi

95 erişkin MDH hastası, tek merkez⁶

Tek merkezde 95 erişkin MDH hastası:
• Günlük ve gün aşırı steroid arasında remisyon, remisyona süre, nüks oranı veya nükse süre açısından fark yoktu
• Hastaların dörtte birinden fazlası steroide dirençliydi
• %73'ünde en az bir nüks; %28'i sık nükseden. Sık nüksedenlerin önemli bir kısmı steroide bağımlı hâle geldi
• İkinci sıra ajanlar steroide bağımlı hastalarda, steroide dirençli hastalardan daha fazla remisyon sağladı ve bu remisyonların tam olma olasılığı daha yüksekti. Hiçbir tek ajan diğerlerine üstün bulunmadı
• 24 hastada akut böbrek yetmezliği: bu hastalar daha yaşlı, daha hipertansif, albümini daha düşük ve proteinürisi daha fazlaydı. İzlemde AKI geçirenlerin kreatinini geçirmeyenlerden yüksek kaldı
• Dört hasta SDBY'ye ilerledi; bunlar steroide yanıtsızdı ve tekrar biyopside FSGS saptandı

6. Waldman M, Crew RJ, Valeri A, ve ark. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445–53.

Tedavi: Destek ve Başlangıç Steroidi

Ödem ve antikoagülasyon · çocukta başlangıç rejimi ve süre tartışması · erişkinde başlangıç rejimi ve 16 hafta kuralı

Destek

Destek Tedavisi ve Komplikasyon Yönetimi¹¹

Ödem ve hacim

• Düşük sodyumlu diyet ödem kontrolünün temelidir
• Çocukta diüretik seyrek kullanılır — daha fazla hacim kaybı riski nedeniyle
• Erişkinde hücre dışı sıvı hacmini kontrol etmek için sık kullanılır; erişkinde tedavi öncesi hipovolemi daha az görülür
• Diüretiğe dirençli hastalarda sık olarak intravenöz albümin verilir — ancak yarar için kanıt azdır
• Diüretik direncinin bir nedeni: kıvrım diüretikleri yoğun biçimde albümine bağlanır; nefrotik sendromda idrarla kayıpları artar ve bu etkinliği azaltabilir

Antikoagülasyon, AKI, lipid

• Belirgin hipoalbüminemisi olan hastalarda (serum albümin <2 g/dL) profilaktik antikoagülasyon düşünülmelidir — özellikle nefrotik durumu daha uzun süren erişkinlerde
• AKI yönetimi destekleyicidir; kalıcı AKI'de tekrar biyopsi düşünülmelidir
• Hiperlipidemi tedavisi erişkinde çocuktan daha sık verilir — çünkü erişkinde remisyona süre uzundur. Statinler kolesterol düşürücü tedavinin temelidir; ancak trigliserid ve lipoprotein düzeyleri üzerine etkileri azdır
• Enfeksiyon profilaksisi: pnömokok ve influenza aşıları; canlı aşılar immünsüpresyon altında verilmez
• D vitamini replasmanı, özellikle steroid planlanıyorsa

Erişkinde Bekleme Seçeneği Var mı?MDH'li hastaların küçük bir bölümü kendiliğinden remisyona girer. Ancak immünsüpresyonu geciktirmenin akut böbrek hasarı ve steroid direnci riskini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle erişkin MDH'de — membranöz nefropatinin aksine — 6 aylık bir gözlem penceresi yoktur; tanı konduğunda tedavi başlanır. İki hastalık arasındaki bu fark, ders boyunca akılda tutulmalıdır.

11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Çocuk

Çocukta Başlangıç Tedavisi: Doz ve Süre Tartışması^12,13

KDIGO 2021 Başlangıç Rejimi (çocuk)İndüksiyon: günlük oral prednizon veya prednizolon 60 mg/m²/gün ya da 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün; adolesanda 80 mg/gün), 4–6 hafta.
Azaltma: oral prednizon 40 mg/m² veya 1,5 mg/kg gün aşırı, 4–6 hafta daha sürdürülür.
Nefrologların çoğu 2 mg/kg prednizonu tek sabah dozu olarak verir — günde üç doza bölmekle eşit etkinlik sağladığı, buna karşın daha az adrenal yetmezlik ve daha iyi uyum ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. MDH hastalarının %95'i steroide yanıt verir.

Çalışma	Karşılaştırma	Sonuç ve yorum
Alman APN	Uzatılmış (6 hafta) vs kısa (4 hafta) steroid	Uzatılmış kolda daha yüksek kalıcı remisyon oranı bildirildi
Southwest Pediatric Nephrology	Aynı karşılaştırma	Bu bulgu doğrulanamadı
Cochrane 2015	6 aylık vs 2–3 aylık prednizon kürü	1–17 yaş arası çocuklarda 6 aylık kür nüks riskini azaltmadı
PREDNOS	Standart (4 hafta, 40 mg/m² gün aşırı) vs uzun azaltma (12 hafta, 60 mg/m² gün aşırı başlayıp 2 haftada bir 10 mg/m² azaltma)	Nükse süre, nüks sayısı ve nüks kalıbında fark yok
PROPINE	Remisyondan sonra kısa (18 doz, 40 mg/m² gün aşırı) vs uzatılmış azaltma (72 günde altışar doz basamaklarla)	Sonuçlarda fark yok
Borovitz	Prednizon 1 mg/kg/gün + basamaklı azaltma vs standart rejim (2 mg/kg/gün, remisyona kadar, sonra 10–12 haftada yavaş azaltma)	Remisyon ve nüks oranları benzer — daha düşük dozla aynı sonuç

12. Hahn D, Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2015;3:CD001533. · 13. Webb NJA, Woolley RL, Lambe T, ve ark. Long term tapering versus standard prednisolone treatment for first episode of childhood nephrotic syndrome: PREDNOS randomised controlled trial and economic evaluation. BMJ 2019;365:l1800.

Çocuk

Süre Tartışmasının Sonucu ve Nüks Tedavisi^12,13

Sonuç2020 Cochrane güncellemesi: steroide duyarlı nefrotik sendromun ilk atağında prednizon tedavisini 2–3 ayın ötesine uzatmanın yararı yoktur. Bu, çocuk nefrolojisinde son on yılın en net pratik değişikliklerinden biridir: daha uzun steroid = daha fazla yan etki, aynı nüks oranı.
Nüks tedavisinde indüksiyon ve azaltma için üzerinde uzlaşılmış bir rejim yoktur. ISKDC önerisi: 60 mg/m²/gün yanıt alınana kadar (en fazla 4 hafta), ardından 40 mg/m²/gün haftada 3 ardışık gün, toplam 4 hafta.

Erişkin

Erişkinde Başlangıç Tedavisi: 16 Hafta Kuralı^6,11

Rejim

Erişkinde MDH steroid rejimlerini karşılaştıran çalışmalar sınırlıdır; rejimler çocuklardaki başarılı yaklaşımlardan uyarlanmıştır — genellikle biraz daha düşük dozla:
Oral prednizolon 1 mg/kg/gün (en fazla 80 mg/gün)
• Gün aşırı steroidin (prednizolon 2 mg/kg, en fazla 120 mg) günlük dozlamaya klinik üstünlüğü olduğuna dair iyi kanıt yoktur
• Metilprednizolon pulslarıyla indüksiyon daha hızlı yanıt ve daha az nüks sağlayabilir
• KDIGO: steroid tedavisinin süresi 6 aya kadar olmalıdır — ancak bu öneri çok düşük düzeyde kanıta dayanır

Süre ve azaltma kuralı

• Yüksek başlangıç dozu, tolere ediliyorsa, tam remisyon sağlandıktan sonra en az 2 hafta daha sürdürülür
• Tam remisyon sağlanamamışsa en fazla 16 hafta
• Ardından steroid 24 hafta boyunca azaltılır
• Steroid toksisitesi belirginse azaltma hızı ve toplam tedavi süresi kısaltılabilir
• 12–16 hafta sonunda yanıt yoksa: FSGS için genetik tarama veya tekrar biyopsi düşünülmelidir

Erişkinde Yanıt Neden Gecikiyor?Erişkinde remisyona ortanca süre 10 hafta; %25'i 3–4 ay sonunda remisyona girmiyor. Öne sürülen üç açıklama:
(1) Erişkinlere görece daha düşük doz steroid veriliyor
(2) Erişkinlerin daha büyük bir bölümünde ilk biyopside atlanmış FSGS var — bu da steroide dirençli olmaya daha yatkın
(3) Daha yeni çalışmalar azalmış nefron kütlesi ile steroide yanıt süresinin uzaması arasında ilişki göstermiştir
Pratik sonuç: erişkinde "yanıt vermedi" demeden önce 16 haftayı doldurun. Çocuktaki 4 hafta kuralını erişkine taşımak, gereksiz ilaç değişikliğine yol açar.

6. Waldman M, Crew RJ, Valeri A, ve ark. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445–53. · 11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Steroid Tasarrufu Ajanları ve Dirençli Hastalık

Siklofosfamid · kalsinörin inhibitörleri · rituksimab ve Iijima RKÇ'si · MMF · levamizol ve ACTH · algoritma

İkinci Sıra

Steroid Tasarrufu Ajanları: Kanıt Düzeyiyle

Ajan	Doz ve uygulama	Kanıt ve pratik yorum
Siklofosfamid	Oral, 8–12 hafta Kümülatif en fazla 168 mg/kg — ikinci kür verilmez	Onlarca yıldır kullanılıyor; eskiden en sık birinci sıra steroid tasarrufu ajanıydı. Kalıcı remisyon sağlayabilir — özellikle FRNS'de; SDNS'de etkinliği daha düşüktür. En sık yan etki kemik iliği baskılanması → haftalık tam kan sayımı, gerekirse doz ayarı veya kesme. Kümülatif doz sınırı gonadal toksisiteyi en aza indirmek içindir. Tedaviye başlamadan önce hasta remisyonda olmalıdır — özellikle siklofosfamidde, hemorajik sistit riskini azaltmak için.
Siklosporin	4–5 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş Hedef 12 saatlik çukur düzey 60–150 ng/mL Süre 12–24 ay	Remisyon oranı siklofosfamid ve klorambusille benzerdir. Uzun dönem etkinliğini sınırlayan şey, CNI kesildikten kısa süre sonra sık görülen nükstür. 3 yıldan uzun siklosporin alan MDH hastalarının üçte birine kadarında hafif-orta nefrotoksisite bildirilmiştir. Hedef düzeyler büyük ölçüde nakil deneyiminden uyarlanmıştır; MDH'de resmî olarak doğrulanmamıştır.
Takrolimus	0,1 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş Hedef çukur düzey 5–10 ng/mL	Etkinliği siklosporine benzer görünmektedir. Kozmetik yan etkileri (dişeti hiperplazisi, hirsutizm) daha azdır; buna karşılık hiperglisemi riski daha yüksektir. Remisyonu koruyan en düşük düzeyi hedefleyin, toksisiteden kaçının.

İkinci Sıra

Steroid Tasarrufu Ajanları: B Hücresi ve Diğerleri

Ajan	Doz ve uygulama	Kanıt ve pratik yorum
Rituksimab	Çocukta 375 mg/m², haftada bir, 4 hafta Erişkinde yaygın olarak 1 g × 2 (14 gün ara)	2021 KDIGO ve 2020 Cochrane güncellemesi rituksimabı steroid tasarrufu ajanı olarak öneriyor. Iijima RKÇ'si (çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, n=48): ortanca nükssüz dönem 267 gün vs 101 gün; HR 0,27 (%95 GA 0,14–0,53; p<0,0001).⁷ Başka bir RKÇ'de SDNS'li çocuklarda 12 aylık nükssüz sağkalım rituksimabda %90, takrolimusta %63,3. Genel olarak iyi tolere edilir; en sık advers olay infüzyon reaksiyonu. Ciddi komplikasyonlar: rituksimab ilişkili akciğer hasarı, kolit, multifokal lökoensefalopati, kalıcı hipogamaglobulinemi ve enfeksiyonlar.
MMF	Plazma düzeyi izlemi önerilir Hedef EAA >50 µg·saat/mL	Kontrolsüz çalışmalar yararlı etki düşündürdü ama RKÇ'lerde doğrulanmadı. Dorresteijn: MMF alanlarda siklosporine göre daha yüksek nüks riski (istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı). Daha büyük bir çapraz geçişli çalışmada MMF kolunda daha fazla nüks oldu; ancak plazma düzeyi yüksek olanlarda (EAA >50) seyir siklosporinle benzerdi. Nefrotoksik değildir — avantajı budur. Yan etkiler hafif ve doza bağlıdır (GİS, kemik iliği). Teratojeniktir — genç kadınlarda dikkat.
Levamizol	—	Bir RKÇ'de kalıcı remisyon %26 vs plasebo %6. Hindistan'dan gelen hastalarda Avrupa'dakilerden daha etkiliydi — nedeni SDNS'nin Avrupa'da daha sık olması mı, yoksa helmint enfeksiyonlarının MDH'yi tetiklemesi mi, bilinmiyor. Kullanımı sınırlıdır: bazı ülkelerde bulunmaz ve agranülositoz ile ANCA vasküliti ile ilişkilidir. Türkiye'de ruhsatlı değildir.
ACTH	—	ATLANTIS çalışması: FRNS ve SDNS'li çocuklarda ACTH tedavisi ile nüks önleyici tedavi verilmemesi arasında benzer nüks oranı. Çocuk MDH'sinde ACTH kullanımını destekleyen kanıt yoktur.

7. Iijima K, Sako M, Nozu K, ve ark. Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:1273–81.

Karşılaştırma

Rituksimab mı Kalsinörin İnhibitörü mü?

Hedef Çalışma Emülasyonu: Gerçek Dünya Verisi⁸İki prospektif nefrotik sendrom kohortundan 1–40 yaş arası, steroide duyarlı nefrotik sendromlu hastalar; izlemde ilk kez rituksimab veya CNI başlananlar. Randomizasyon, eğilim skorlarının örtüşme ağırlıklandırmasıyla taklit edildi.
372 katılımcı: 104 rituksimab, 268 CNI. Ortalama yaş 13,2; %61 erkek; %69'u daha önce steroid tasarrufu ilacı almıştı. Ortanca izlem 4,9 yıl.
• Nüks: rituksimab kolunda 58 hasta (%56), CNI kolunda 209 hasta (%78)
• Ancak ağırlıklandırılmış analizde nükse kadar geçen sürede anlamlı fark yoktu (HR 0,90; %95 GA 0,59–1,38)
• Nüks sayıları ve böbrek işlevi düşüşünde de fark yoktu
• Rituksimab alanlarda hipertansiyon gelişme riski daha düşüktü (HR 0,24; %95 GA 0,08–0,79)

Nasıl yorumlanmalı

Ham oranlar (%56 vs %78) ile ağırlıklandırılmış HR (0,90) arasındaki fark, dersin metodolojik mesajıdır: rituksimab alan hastalar başlangıçta farklı bir gruptu; eğilim skoru dengelenince fark kayboldu.
Bu, gözlemsel verinin randomize veriyi taklit edebileceğini ama yerini alamayacağını gösterir. Iijima RKÇ'si ise gerçekten randomizedir ve rituksimabın plaseboya üstünlüğünü nettir — ama CNI ile karşılaştırmamıştır.

Seçimi ne belirlemeli

Yazarların sonucu: steroid tasarrufu ajanı seçimi paylaşılan bir karar olmalıdır. Dikkate alınacaklar:
• İlaca özgü yan etkiler — CNI'da nefrotoksisite ve hipertansiyon, rituksimabda hipogamaglobulinemi ve enfeksiyon
• Maliyet ve erişim
• Tedavi süresi — CNI aylarca günlük ilaç, rituksimab birkaç infüzyon
• Uyum — günlük ilaç uyumu sorunlu olan adolesanda rituksimab pratik avantaj sağlar
• Gebelik planı — MMF teratojenik, siklofosfamid gonadotoksik

8. Robinson CH, Heath A, Greenbaum LA, ve ark. Steroid-sparing drugs in children and young adults with nephrotic syndrome: a target trial emulation. Nephrol Dial Transplant 2026;41:776–85.

Algoritma

Tedavi Algoritması: Çocuk ve Erişkin

MDH'de çocuk ve erişkin tedavi algoritması (özgün şema; KDIGO 2021 ve uzman görüşü temel alınmıştır¹¹)

11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Algoritma · devam

Tedavi Algoritması: Çocuk ve Erişkin — Şeklin Okunuşu

Çocuk kolu

1. sıra: prednizon 60 mg/m²/gün (2 mg/kg, en çok 60 mg) 4–6 hafta; ardından 40 mg/m² ya da 1,5 mg/kg gün aşırı 4–6 hafta. Biyopsi rutin değildir (<10 yaş).
Kalıcı remisyon ya da seyrek nüks → nüksler ilk başvurudaki gibi tedavi edilir. Sık nükseden/steroide bağımlı hastalıkta ya da yan etki varsa 2. sıra: takrolimus, siklofosfamid, rituksimab, MMF. Çocukta 4 haftada tam remisyon yoksa steroide dirençli nefrotik sendrom tanımı karşılanır.

Erişkin kolu

1. sıra: prednizolon 1 mg/kg/gün (en çok 80 mg). Biyopsi zorunludur. Steroid kontrendikeyse ya da hasta istemiyorsa takrolimus seçilir.
Nükseden ya da bağımlı hastalıkta 2. sıra: takrolimus, siklofosfamid, rituksimab, MMF. Erişkinde 12–16 haftada steroide yanıt yoksa dirençli kabul edilir.

Her İki Kolun Ortak SonuHer iki basamağa da direnç varsa genetik test ve/veya FSGS açısından tekrar biyopsi gerekir. 3. sıra dirençli MDH'de takrolimus, rituksimab, siklofosfamid ve MMF'dir; mekanizması farklı iki ajanla 12 ayın sonunda tam remisyon sağlanamazsa hastalık çoklu ilaca dirençli SRNS olarak adlandırılır.
Altın kural: herhangi bir steroid tasarrufu sağlayan ajana başlamadan önce hasta ideal olarak remisyonda olmalıdır.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete tablosu ve ambalajlar · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye Pratiği

Reçete: Türkiye'de Erişilebilir İlaçlar¹⁵

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Prednizolon	DELTACORTRİL 5 mg 20 tablet PREDNOL 4 mg ve 16 mg 20 tablet (metilprednizolon)	Çocuk: 60 mg/m²/gün (2 mg/kg, maks 60 mg) 4–6 hafta → 40 mg/m² gün aşırı 4–6 hafta Erişkin: 1 mg/kg/gün (maks 80 mg); remisyondan 2 hafta sonrasına kadar, remisyon yoksa en fazla 16 hafta; sonra 24 haftada azaltma	Tek sabah dozu tercih edilir — bölünmüş dozla eşit etkinlik, daha az adrenal yetmezlik, daha iyi uyum · kemik koruması (kalsiyum + D vitamini) · glisemi, TA, katarakt izlemi · çocukta büyüme takibi
Metilprednizolon (IV)	PREDNOL-L 20 · 40 · 250 mg IV ampul	İndüksiyonda puls uygulaması daha hızlı yanıt ve daha az nüks sağlayabilir	Hızlı infüzyonda aritmi, hipertansiyon, hiperglisemi · uzun süreli kullanımda avasküler nekroz
Takrolimus	PROGRAF 0,5 · 1 · 5 mg kapsül (1 mg 50 kapsül) ADVAGRAF uzatılmış salımlı kapsül	0,1 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş Hedef çukur düzey 5–10 ng/mL Süre 12–24 ay, sonra yavaş azaltma	Nefrotoksisite — kreatinin ve düzey izlemi · hiperglisemi riski siklosporinden yüksek · tremor, hiperkalemi, hipomagnezemi · CYP3A4 etkileşimleri (azoller, makrolidler, rifampisin, greyfurt) · kesildiğinde nüks sıktır
Siklosporin	SANDIMMUN NEORAL 25 · 50 · 100 mg kapsül (100 mg 50 kapsül) 100 mg/mL oral solüsyon	4–5 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş Hedef çukur düzey 60–150 ng/mL Remisyonu koruyan en düşük düzeyi hedefleyin	3 yıldan uzun kullanımda hastaların üçte birinde nefrotoksisite · hipertansiyon · dişeti hiperplazisi ve hirsutizm (adolesanda uyum sorunu) · hiperlipidemi · kas krampları
Siklofosfamid	ENDOXAN 50 mg draje ENDOXAN 500 mg ve 1 g IV flakon	Oral, 8–12 hafta Kümülatif en fazla 168 mg/kg — ikinci kür YOK	Haftalık tam kan sayımı zorunlu · gonadal toksisite — üreme çağındaki hastada fertilite koruması konuşulmalı · hemorajik sistit (bol hidrasyon; hasta remisyonda başlanmalı) · uzun dönemde malignite riski

15. Isaka Y, ve ark. Rituximab for relapsing nephrotic syndrome in adults: a randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2011–2019.

Türkiye Pratiği

Reçete: B Hücresi Hedefli, Destek ve Bulunmayanlar¹⁵

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Rituksimab	MABTHERA 500 mg/50 mL ve 100 mg/10 mL IV flakon TRUXIMA · MABSERA 500 mg/50 mL (biyobenzer)	Çocuk: 375 mg/m², haftada bir, 4 hafta Erişkin: 1 g × 2 (14 gün ara) CD19 ile B hücre takibi	HBsAg ve anti-HBc mutlaka taranmalı — reaktivasyon riski · infüzyon reaksiyonu için premedikasyon · kalıcı hipogamaglobulinemi ve enfeksiyon izlemi · canlı aşı yapılmaz · nadir: akciğer hasarı, kolit, PML · MDH endikasyonunda ruhsatlı değildir
Mikofenolat mofetil	CELLCEPT 500 mg 50 tablet · 250 mg kapsül MYFORTIC 180/360 mg (mikofenolik asit)	Erişkinde 1–2 g/gün, iki doza bölünmüş Mümkünse plazma düzeyi izlemi: EAA >50 µg·saat/mL	Teratojenik — genç kadında gebelik testi ve etkili kontrasepsiyon zorunlu · GİS yan etkileri ve kemik iliği baskılanması (doza bağlı) · nefrotoksik değildir — avantajı budur
Diüretik ve albümin	LASIX 40 mg tablet · 20 mg/2 mL ampul ALDACTONE 25/100 mg tablet %20 İnsan Albümini 50/100 mL flakon	Erişkinde ödem kontrolü için; çocukta seyrek Diüretik direncinde albümin + kıvrım diüretiği	Çocukta hacim kaybı riski nedeniyle dikkatli · albüminin yarar kanıtı azdır · hipokalemi ve hipovolemik AKI izlemi · hipoalbüminemide kıvrım diüretiğinin idrarla kaybı etkinliği azaltır
Bulunmayanlar	Türkiye'de ruhsatlı olmayan veya MDH endikasyonunda onaysız olanlar: levamizol (ruhsatlı değil; ayrıca agranülositoz ve ANCA vasküliti riski), ACTH jeli (ATLANTIS'te çocukta yarar gösterilmedi), klorambusil (pratik olarak erişilemez; siklofosfamid zaten tercih edilendir). Anti-nefrin antikor testi henüz rutin klinik laboratuvarlarda yoktur.

15. Isaka Y, ve ark. Rituximab for relapsing nephrotic syndrome in adults: a randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2011–2019.

Olgu 1 ve 2

Olgu 1 — "Altı Haftadır Steroid Alıyor, Düzelmedi"

34 yaşında kadın, biyopsiyle kanıtlı MDH

34 yaşında kadın. İki aydır ödem. Proteinüri 9,8 g/gün, albümin 1,9 g/dL, kreatinin 0,8 mg/dL. Biyopsi: ışık mikroskopisinde glomerüller normal, İF negatif, EM'de yaygın ayak çıkıntısı silinmesi → MDH. Prednizolon 1 mg/kg/gün başlandı. 6. hafta: proteinüri 8,1 g/gün, albümin 2,1 g/dL. Hasta ve aile "steroid işe yaramadı" diyor.

Soru: Tedaviyi değiştirir misiniz?

Olgu 1 ve 2 · Cevaplar

Olgu 1 — "Altı Haftadır Steroid Alıyor, Düzelmedi" — Cevaplar

Cevap 1Hayır — henüz steroide dirençli tanımını karşılamıyor.
(1) Erişkinde remisyona ortanca süre 10 haftadır; hastaların %25'i 3–4 ay sonunda hâlâ remisyona girmemiştir. Çocuktaki 4 hafta kuralı erişkine taşınmaz.
(2) KDIGO'ya göre erişkinde steroide direnç, 1 mg/kg/gün prednizona 16 hafta rağmen proteinürinin sürmesidir. Bu hasta 6. haftada.
(3) Ne yapılmalı: steroide devam; albümin 1,9 g/dL olduğu için profilaktik antikoagülasyonu tartışın (eşik <2 g/dL); tuz kısıtlaması, statin, D vitamini ve kemik koruması; pnömokok aşısı.
(4) 12–16. haftada hâlâ yanıt yoksa: tekrar biyopsi veya FSGS için genetik tarama — bu hastaların önemli bir kısmında ilk biyopside atlanmış FSGS vardır.

Olgu 2

Olgu 2 — İleri Yaşta Yeni Nefrotik Sendrom

63 yaşında erkek, 30 paket-yıl sigara

63 yaşında erkek, 30 paket-yıl sigara. Üç haftada gelişen anazarka. Proteinüri 11 g/gün, albümin 1,7 g/dL, kreatinin 2,4 mg/dL (bazal 0,9). Biyopsi: MDH; ek olarak akut tübüler hasar. Son 2 aydır bel ağrısı için düzenli diklofenak kullanıyor. Fizik muayenede sol supraklaviküler bölgede 2 cm'lik lenf nodu.

Soru: Bu hastada üç ayrı sorunu nasıl sıralarsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu 2 — İleri Yaşta Yeni Nefrotik Sendrom — Cevaplar

Cevap 1(1) NSAİİ'yi derhal kesin. NSAİİ hem sekonder MDH'nin en klasik ilaç nedenidir hem de hemodinamik AKI ve akut interstisyel nefrit yapar. Biyopsideki akut tübüler hasar bu tabloyla uyumludur.
(2) Lenf nodunu araştırın — Hodgkin hastalığı. MDH nefrotik sendromu, Hodgkin lenfomanın tanısından önce ortaya çıkabilir. İleri yaşta yeni MDH'de malignite taraması zorunludur: toraks-batın BT, lenf nodu biyopsisi, hematolojik değerlendirme. Solid tümörlerde en sık akciğer, kolorektal, renal hücreli karsinom ve timoma.
(3) AKI'yi yönetin. Erişkin MDH'de AKI %25'e kadar görülür; risk faktörleri bu hastada hepsi var: ileri yaş, hipertansiyon, ağır nefrotik sendrom. Yönetim destekleyicidir — aşırı diürezden kaçının; kalıcıysa tekrar biyopsi.
Kritik sıralama: malignite taraması tamamlanmadan yüksek doz immünsüpresyona başlamak, hem lenfomayı maskeler hem de onkolojik tedaviyi zorlaştırır. NSAİİ'nin kesilmesi tek başına remisyon sağlayabilir.

Olgu 3

Olgu 3 — Sık Nükseden Adolesan: Hangi Ajan?

Olgu14 yaşında kız. 6 yaşında MDH tanısı; steroide duyarlı. Son 12 ayda 5 nüks; her defasında steroide yanıt veriyor ama azaltma sırasında veya kesildikten 10 gün sonra nüksediyor. Şu ana kadar kümülatif steroid nedeniyle boy persentili düşmüş, akne ve kilo artışı var, hasta okulda görünümünden şikâyetçi. Anne "artık kortizon istemiyoruz" diyor. Böbrek işlevi normal, TA normal.

Soru: Bu hasta hangi tanımı karşılıyor ve hangi steroid tasarrufu ajanını seçersiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu 3 — Sık Nükseden Adolesan: Hangi Ajan? — Cevaplar

Cevap 1Tanım: Hem FRNS (12 ayda ≥4 nüks) hem SDNS (azaltma sırasında veya kesildikten sonraki 15 gün içinde nüks) karşılanıyor. Steroid tasarrufu ajanı endikasyonu kesindir.
Ajan seçiminde bu olguya özgü gerekçeler:
• Siklofosfamid: FRNS'de etkinliği iyi ama SDNS'de daha düşüktür ve 14 yaşında bir kızda gonadal toksisite ciddi bir sorundur → tercih edilmez
• Siklosporin: etkili, ama dişeti hiperplazisi ve hirsutizm — görünümünden zaten şikâyetçi bir adolesanda uyumu bozar; ayrıca uzun kullanımda nefrotoksisite
• Takrolimus: kozmetik yan etkisi daha az; ancak günlük ilaç + düzenli düzey ölçümü gerektirir — adolesan uyumu risklidir
• Rituksimab: bu olguda en güçlü seçenek. Iijima RKÇ'si tam olarak bu hasta grubunda (komplike FRNS/SDNS) yapıldı: ortanca nükssüz dönem 267 gün vs 101 gün, HR 0,27. Bir başka RKÇ'de SDNS'li çocuklarda 12 aylık nükssüz sağkalım %90 vs takrolimus %63,3. Birkaç infüzyon, günlük ilaç yok → uyum avantajı
• MMF: nefrotoksik değil ama etkinliği düşük ve teratojeniktir — üreme çağındaki genç kadında ayrıca danışmanlık gerektirir
Dürüst uyarı: gerçek dünya verisinde (n=372) rituksimab ile CNI arasında nükse kadar geçen sürede fark bulunmadı (HR 0,90); rituksimabın gösterilen avantajı daha düşük hipertansiyon riskiydi (HR 0,24). Bu nedenle karar paylaşılmalıdır: etkinlik benzerse maliyet, erişim, süre ve uyum belirleyici olur.
Uygulama kuralı: hangi ajanı seçerseniz seçin, hasta remisyondayken başlayın.

Sınav

Sorular 1–5

1. MDH'de elektron mikroskopisindeki ayak çıkıntısı silinmesi tek başına tanı koydurur mu?

2. Anti-nefrin otoantikorları MDH'de ne sıklıkta bulunur ve bu neden önemli?

3. Çocukta hangi durumlarda başvuruda böbrek biyopsisi düşünülmelidir?

4. Erişkin MDH'de akut böbrek hasarının sıklığı ve paradoksu nedir?

5. Nefrotik sendromda tromboemboli riski çocukta ve erişkinde nedir?

Sınav · Cevaplar

Sorular 1–3 — Cevaplar

Cevap 1Hayır. Ayak çıkıntısı füzyonu diğer nefrotik durumlarda da görülür. Bu bulgu, ışık mikroskopisinde glomerüler değişiklik olmaması koşuluyla MDH için patognomoniktir. Yani tanı iki mikroskopinin birlikte okunmasıyla konur: ışık normal + EM'de yaygın silinme + İF'de birikim yok (varsa mezangiyumla sınırlı).

Cevap 2Hengel 2024 çok merkezli çalışmasında (539 hasta): erişkin MDH'de %44 (46/105), çocuk idiyopatik NS'de %52 (94/182). İmmünsüpresyon almayan aktif hastalarda sıklık erişkinde %69, çocukta %90. Düzeyler hastalık aktivitesiyle korele. Önemli olmasının nedeni: rekombinan nefrinle immünizasyon farede nefrotik sendrom, IgG'nin yarık diyaframa yerleşmesi, nefrin fosforilasyonu ve ağır iskelet değişiklikleri yaptı — yani bu bir belirteç değil, hastalığı yapan mekanizmanın kendisi. Primer FSGS'de oran yalnız %9'dur.

Cevap 310 yaş altı çocukta biyopsi rutin yapılmaz. Biyopsiyi gerektiren atipik özellikler: hipertansiyon, eritrosit silendirleri, makroskopik hematüri, böbrek işlev bozukluğu ve 4–6 haftalık steroid kürüne yanıtsızlık. Erişkinde ise biyopsi zorunludur — ayırıcı tanı geniştir ve hiçbiri klinik olarak MDH'den güvenle ayrılamaz.

Sınav · Cevaplar

Sorular 4–5 — Cevaplar

Cevap 4Erişkinlerin %25'ine kadarında AKI görülür; bazıları diyaliz gerektirir ve bu uzayabilir. Risk faktörleri: ileri yaş, hipertansiyon öyküsü, daha ağır nefrotik sendrom. Paradoks: AKI intravasküler hacim azalmasına bağlanır ama aşırı diüretik verilmedikçe hacim azalmamıştır; buna karşın biyopsilerin %60'a kadarında akut tübüler hasar vardır. Bir hipotez, nefrotik durumun böbrekte güçlü vazokonstriktör endotelin-1 salınımına yol açmasıdır. Waldman serisinde AKI geçirenlerin izlemdeki kreatinini kalıcı olarak yüksek kaldı.

Cevap 5Çocukta %2,8, erişkinde %26,7. Risk membranöz nefropatidekinden düşüktür. Yatkınlık faktörleri: başvuruda nefrotik sendromun ağırlığı, eşlik eden enfeksiyon, erkek cinsiyet, santral venöz kateter. Tablolar: pulmoner emboli, sagittal ven trombozu, renal ven trombozu, periferik venöz tromboz. Profilaktik antikoagülasyon serum albümin <2 g/dL olduğunda düşünülmelidir. Makroskopik hematüri renal ven trombozu için uyarıcıdır.

Sınav

Sorular 6–10

6. Çocukta ilk atakta steroid süresini uzatmanın yararı var mı?

7. Erişkinde steroide direnç ne zaman tanımlanır ve o noktada ne yapılır?

8. Iijima RKÇ'sinin sonuçları nelerdir ve hangi hasta grubunda yapılmıştır?

9. Siklofosfamidin kümülatif doz sınırı nedir ve neden?

10. Gerçek dünya verisi rituksimab ile CNI'yı nasıl karşılaştırdı ve bu sonuç nasıl yorumlanmalı?

Sınav · Cevaplar

Sorular 6–8 — Cevaplar

Cevap 6Yok. Alman APN çalışması uzatılmış (6 hafta) kür lehine sonuç bildirdi ama Southwest Pediatric Nephrology bunu doğrulayamadı. Cochrane 2015: 6 aylık kür, 2–3 aylık küre göre nüks riskini azaltmadı. PREDNOS: nükse süre, nüks sayısı ve nüks kalıbında fark yok. PROPINE: kısa ve uzatılmış azaltma arasında fark yok. 2020 Cochrane güncellemesi: ilk atakta prednizonu 2–3 ayın ötesine uzatmanın yararı yoktur. Borovitz ayrıca 1 mg/kg/gün ile 2 mg/kg/gün arasında remisyon ve nüks farkı bulmadı.

Cevap 71 mg/kg/gün prednizona 16 hafta rağmen proteinürinin sürmesi. (Çocukta tanım çok daha kısadır: standart dozda günlük steroidin 4 haftası sonunda tam remisyon olmaması.) 12–16 hafta sonunda yanıt yoksa: FSGS için genetik tarama veya tekrar biyopsi. Erişkinde yanıtın gecikmesinin üç açıklaması: görece düşük steroid dozu, ilk biyopside atlanmış FSGS, ve azalmış nefron kütlesi.

Cevap 8Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü RKÇ; Japonya'da 9 merkez; komplike FRNS veya SDNS'li çocukluk başlangıçlı hastalar. Randomize edilen 52 hastadan 48'i tedaviyi aldı (24 rituksimab 375 mg/m² haftada bir × 4 hafta, 24 plasebo). Ortanca nükssüz dönem: 267 gün (rituksimab) vs 101 gün (plasebo); HR 0,27 (%95 GA 0,14–0,53; p<0,0001). En az bir ciddi advers olay rituksimabda %42, plaseboda %25 (p=0,36).

Sınav · Cevaplar

Sorular 9–10 — Cevaplar

Cevap 9168 mg/kg — ve ikinci kür verilmez. Sınırın amacı gonadal toksisiteyi en aza indirmektir. En sık yan etki kemik iliği baskılanmasıdır; bu nedenle haftalık tam kan sayımı ve gerektiğinde doz ayarı veya tedavinin kesilmesi önerilir. Etkinliği FRNS'de iyi, SDNS'de daha düşüktür. Hemorajik sistit riskini azaltmak için hasta remisyondayken başlanmalıdır.

Cevap 10Robinson ve ark., iki prospektif kohorttan 1–40 yaş arası 372 steroide duyarlı NS hastasında hedef çalışma emülasyonu yaptı (104 rituksimab, 268 CNI; ortanca izlem 4,9 yıl). Ham nüks oranları %56 vs %78 idi; ancak eğilim skoru ağırlıklandırmasından sonra nükse kadar geçen sürede anlamlı fark yoktu (HR 0,90; %95 GA 0,59–1,38). Nüks sayısı ve böbrek işlevi düşüşünde de fark yoktu. Rituksimab kolunda hipertansiyon riski daha düşüktü (HR 0,24; %95 GA 0,08–0,79). Metodolojik ders: ham oran farkı ile ağırlıklandırılmış HR arasındaki uçurum, rituksimab alan hastaların başlangıçta farklı bir grup olduğunu gösterir. Klinik ders: etkinlik benzerse seçim yan etki profili, maliyet, erişim, süre ve uyuma göre paylaşılan bir karar olmalıdır.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. MDH bir podositopatidir; "minimal değişiklik" adı yalnızca ışık mikroskopisini anlatır. Tanı, normal ışık mikroskopisi + EM'de yaygın ayak çıkıntısı silinmesi ile konur.
2. Çocukta nefrotik sendromun ~%80'i, erişkinde %10–20'si MDH'dir. Yaş büyüdükçe pay FSGS'ye kayar; 8–16 yaşta MDH oranı ~%50'ye iner.
3. Anti-nefrin otoantikorları elli yıllık "dolaşan faktör" arayışının en güçlü cevabıdır: tedavisiz aktif hastalıkta erişkinde %69, çocukta %90; düzeyler aktiviteyle korele; fare modelinde hastalığı oluşturuyor.
4. Sekonder nedenleri her erişkinde arayın: NSAİİ, Hodgkin hastalığı, solid tümörler, alerji, cıvalı kremler. MDH nefrotik sendromu lenfoma tanısından önce gelebilir.
5. Çocukta biyopsi istisna, erişkinde kuraldır. Çocukta biyopsiyi gerektiren atipik bulgular: hipertansiyon, eritrosit silendiri, makroskopik hematüri, böbrek işlev bozukluğu, steroide yanıtsızlık.
6. Erişkin MDH'de AKI %25'e kadar, tromboemboli %26,7 (çocukta %2,8). Albümin <2 g/dL'de profilaktik antikoagülasyonu tartışın; makroskopik hematüride renal ven trombozunu düşünün.
7. Çocukta remisyon 8 günde, erişkinde ortanca 10 haftada gelir. Erişkinde direnç tanımı 16 haftadır — çocuğun 4 hafta kuralını erişkine taşımayın.
8. Çocukta ilk atakta steroidi 2–3 ayın ötesine uzatmanın yararı yoktur (Cochrane 2020, PREDNOS, PROPINE). Daha uzun steroid = daha fazla yan etki, aynı nüks oranı.
9. Rituksimab komplike FRNS/SDNS'de plaseboya karşı kanıtlanmıştır (Iijima: 267 vs 101 gün, HR 0,27). Ancak CNI ile karşılaştırıldığında nüks farkı gösterilememiştir — seçim paylaşılan bir karardır.
10. Steroide dirençli hastada iki şey yapın: tekrar biyopsi (atlanmış FSGS) ve genetik tarama (podosit gen mutasyonları). Ve hangi ajanı seçerseniz seçin, hasta remisyondayken başlayın.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Minimal Değişiklik Hastalığı (2024–2026)

GÜNCELLEME · Erişkin Relapsing Nefrotik Sendromda Rituksimab — Randomize Kanıt GeldiJaponya, 13 merkez, çift kör randomize çalışma; erişkin sık relapslı / steroide bağımlı nefrotik sendrom, n=72 (36 rituksimab / 36 plasebo).
• 49. haftada relapssız kalma: %87,4 vs %38,0, p<0,001
• Relaps için HR 0,16 (%95 GA 0,05–0,46), p<0,001
• İnfüzyon reaksiyonu %40,6 vs %2,9 — sık, ama yönetilebilir.¹⁵
Önemi: erişkin MDH/relapsing nefrotik sendromda rituksimab yıllardır pediatrik verilerden ekstrapole edilerek kullanılıyordu. Bu çalışma, erişkinde de kalsinörin inhibitörüne ve tekrarlayan steroid kürlerine alternatif olarak randomize destek sağlar — özellikle steroid toksisitesi birikmiş, kemik ve metabolik yan etkileri olan hastada.

15. Isaka Y, ve ark. Rituximab for relapsing nephrotic syndrome in adults: a randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2011–2019.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet 1974;2:556–60.
International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978;13:159–65.
Watts AJB, Keller KH, Lerner G, ve ark. Discovery of autoantibodies targeting nephrin in minimal change disease supports a novel autoimmune etiology. J Am Soc Nephrol 2022;33:238–52.
Hengel FE, Dehde S, Lassé M, ve ark. Autoantibodies targeting nephrin in podocytopathies. N Engl J Med 2024;391:422–33.
Raglianti V, Angelotti ML, Cirillo L, ve ark. Anti-slit diaphragm antibodies on kidney biopsy identify pediatric patients with steroid-resistant nephrotic syndrome responsive to second-line immunosuppressants. Kidney Int 2024;106:1124–34.
Waldman M, Crew RJ, Valeri A, ve ark. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:445–53.
Iijima K, Sako M, Nozu K, ve ark. Rituximab for childhood-onset, complicated, frequently relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:1273–81.
Robinson CH, Heath A, Greenbaum LA, ve ark. Steroid-sparing drugs in children and young adults with nephrotic syndrome: a target trial emulation. Nephrol Dial Transplant 2026;41:776–85.

Willcocks LC, Qian W, Cader R, ve ark. A randomised, two-arm, double blind, placebo controlled phase III trial to assess the efficacy, safety, cost and cost-effectiveness of rituximab in treating de novo or relapsing nephrotic syndrome in patients with MCD/FSGS (TURING). BMC Nephrol 2024;25:253.
Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332–45.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
Hahn D, Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2015;3:CD001533.
Webb NJA, Woolley RL, Lambe T, ve ark. Long term tapering versus standard prednisolone treatment for first episode of childhood nephrotic syndrome: PREDNOS randomised controlled trial and economic evaluation. BMJ 2019;365:l1800.
Ravani P, Bertelli E, Gill S, ve ark. Clinical trials in minimal change disease. Nephrol Dial Transplant 2017;32(suppl 1):i7–i13.
Isaka Y, ve ark. Rituximab for relapsing nephrotic syndrome in adults: a randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2011–2019.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Fokal Segmental Glomerüloskleroz

Bir hastalık değil bir lezyon paterni: podosit biyolojisinden Columbia sınıflamasına, APOL1 (apolipoprotein L1)'den sparsentana, primer-sekonder ayrımından nakil sonrası nükse

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

FSGS'nin bir tanı değil, ortak bir lezyon paterni olduğunu ve bunun klinik sonuçlarını kavramak
Columbia sınıflamasının beş varyantını ve her birinin klinik karşılığını tanımak
Primer, genetik ve sekonder FSGS'yi klinik, laboratuvar ve elektron mikroskopi bulgularıyla ayırt etmek
APOL1 risk varyantlarının epidemiyolojik ve klinik anlamını, iki vuruş modelini açıklamak
Primer FSGS'de basamaklı tedavi kararlarını kanıt düzeyiyle vermek; steroid direncinde seçenekleri sıralamak
Kısmi remisyonun neden bir tedavi hedefi olduğunu sayısal olarak savunmak
Türkiye'de kullanılabilen ilaçları doz, ambalaj ve izlem kurallarıyla reçete edebilmek
Nakil sonrası nüksü öngörmek, önlemek ve tedavi etmek
Dört olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Podosit ve yarık diyaframın anatomisi · FSGS'nin lezyon olarak tanımı · Columbia sınıflaması · etiyolojik sınıflama · primer-sekonder ayrımı · biyopsi ve örnekleme kuralları

Temel Bilgiler · 1

Podosit: Bölünemeyen Hücre, Onarılamayan Bariyer²

FSGS nasıl oluşur? Üç adım

1. Podosit hasarı ve kaybı: nedeni ne olursa olsun (dolaşan faktör, genetik kusur, virüs, ilaç, mekanik gerilim) podosit bazal membrandan ayrılır.
2. Çıplak bazal membran: denüde alan parietal epitel hücreleriyle temas eder; sinesi (yapışıklık) oluşur.
3. Segmental skleroz: yapışıklık bölgesinde matriks birikir, kapiller lümen kapanır — geri dönüşsüz bir yara izi.
Parietal hücreler denüde alanı hızla örter ancak podosit rejenerasyonuna katkıları sınırlıdır; hatta glomerül tutamağına göç ederek sklerozun kendisine katkıda bulunabilirler.

İsmin ÇözümüFokal + Segmental + Skleroz
Fokal: glomerüllerin yalnızca bir kısmı tutulur (<%50). Segmental: tutulan glomerülün yalnızca bir bölümü etkilenir. Skleroz: lezyon matriks birikimi ve lümen kapanmasıdır. Üç kelimenin üçü de hastalığı değil, mikroskopta görüleni tanımlar — bu yüzden FSGS tek başına bir etiyolojik tanı değildir.

2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.

Temel Bilgiler · 2

Columbia Sınıflaması: Beş Varyant

Varyant	Histolojik tanım	Klinik karşılığı
Kollapsing	En az bir glomerülde segmental veya global kapiller kollaps + üstteki podositlerde belirgin hipertrofi ve hiperplazi	En kötü prognoz. Daha ağır proteinüri, daha ağır nefrotik sendrom, başvuruda daha düşük GFR. HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, interferon, pamidronat ve APOL1 yüksek riskli genotip ile ilişkili
Tip lezyonu	Sklerozan/hücresel lezyon tübüler kutupta (proksimal tübül çıkışının bitişiğinde)	En iyi prognoz. Minimal değişiklik hastalığına benzer: ani ve tam nefrotik sendrom (yaklaşık %90), biyopsiye kadar geçen süre kısa, kronik tübülointerstisyel hasar az; steroide yanıt görece iyi
Hücresel	En az bir glomerülde endokapiller hipersellülarite, sklerozdan önce	NOS'a göre daha ağır proteinüri ve daha yüksek nefrotik sendrom sıklığı. Erken lezyon olduğu düşünülür
Perihilar	Tutulan glomerüllerin >%50'sinde vasküler kutupta skleroz ve hiyalinoz	Adaptif (sekonder) FSGS'nin tipik paterni: obezite, azalmış nefron kütlesi, reflü, orak hücre, hipertansiyon. Genellikle glomerülomegali eşlik eder
NOS (başka türlü sınıflanamayan)	Yukarıdakilerin ölçütlerini karşılamayan segmental skleroz	En sık varyant. Heterojen bir gruptur; prognoz diğer klinik değişkenlerle belirlenir

Sınıflamanın HiyerarşisiVaryantlar dışlayıcı sırayla değerlendirilir: önce kollapsing aranır (bir tane bile yeterlidir), yoksa tip, yoksa hücresel, yoksa perihilar, hiçbiri yoksa NOS denir.¹ Bu sıra atlanırsa aynı biyopsi farklı patologlarca farklı adlandırılır.

Sınıflama Ne Yapar, Ne YapmazYapar: prognostik bilgi verir, etiyolojik olasılıkları daraltır (kollapsing → viral/APOL1/ilaç; perihilar → adaptif).
Yapmaz: primer ile sekonderi ayırmaz. Bu ayrım histolojiyle değil, klinik tablo ve elektron mikroskopisiyle yapılır.

1. D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43:368–382.

Temel Bilgiler · 3

Etiyolojik Sınıflama: Tedaviyi Belirleyen Ayrım^1,2

Kutu	Mekanizma ve klinik imza	Tedavi yönü
Primer	Dolaşan bir geçirgenlik faktörünün aracılık ettiği düşünülür (faktör kesin tanımlanmadı). Ani başlangıçlı tam nefrotik sendrom, hipoalbüminemi ve ödem vardır, EM'de yaygın (>%80) ayak çıkıntısı silinmesi	İmmünsüpresyon burada endikedir
Genetik	Podosit yapı ya da işlev genlerinde patojenik varyant: NPHS1 (nefrin), NPHS2 (podosin), INF2, TRPC6, ACTN4, WT1, COL4A3/4/5, mitokondriyal. Düşündüren bulgular: aile öyküsü, çocuk-genç başlangıç, sendromik bulgular, steroid direnci	İmmünsüpresyondan kaçının
Sekonder	Adaptif (hiperfiltrasyon): obezite, düşük doğum ağırlığı, tek böbrek, reflü, orak hücre, siyanotik kalp hastalığı, ileri nefron kaybı · viral: HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, CMV · ilaç: interferon, pamidronat, sirolimus, anabolik steroid, eroin, lityum, kalsinörin inhibitörü	Nedeni giderin + RAAS blokajı
Nedeni bilinmeyen	Genetik ya da tanımlanabilir bir sekonder neden yok; nefrotik sendrom da yok ve EM'de yaygın ayak çıkıntısı silinmesi görülmüyor. Bir kısmı henüz aydınlatılmamış genetik ya da sekonder nedenlerdir	Kılavuzlarda ayrı bir başlık; destek tedavisi

1. D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43:368–382. · 2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.

Temel Bilgiler · 3 · devam

Etiyolojik Sınıflama: Tedaviyi Belirleyen Ayrım — Şeklin Okunuşu

Neden Bu Kadar Önemli?Dört kutu aynı histolojiyi paylaşır ama tedavileri birbirine benzemez. Sekonder veya genetik FSGS'ye verilen yüksek doz steroid, yarar sağlamadan zarar verir; primer FSGS'de immünsüpresyonun geciktirilmesi ise geri dönüşsüz nefron kaybı demektir. Bu nedenle "FSGS" raporunu gören nefroloğun ilk işi tedaviye başlamak değil, hangi kutuda olduğunu belirlemektir.

Temel Bilgiler · 4

Primer mi, Adaptif Sekonder mi? Klasik Ayrım

Özellik	Primer FSGS	Adaptif (sekonder) FSGS
Başlangıç	Ani, haftalar içinde	Sinsi, aylar–yıllar
Proteinüri	Genellikle nefrotik düzeyde, nonselektif	Değişken; nefrotik düzeye çıksa bile daha az
Serum albümin	DÜŞÜK — hipoalbüminemi kuraldır	NORMAL — nefrotik düzeyde proteinüriye rağmen
Ödem	Var, sıklıkla belirgin	Yok veya bağımlı bölgelerde hafif
EM: ayak çıkıntısı silinmesi	Yaygın (>%80), difüz	Segmental ve sınırlı (genellikle <%50)
Işık mikroskopisi	Herhangi bir varyant; sıklıkla tip, hücresel, kollapsing	Perihilar patern + glomerülomegali
İmmünsüpresyon	Endikedir	Endike değildir; RAAS blokajı ve nedene yönelik tedavi

Obezite İlişkili FSGS — Klasik SeriOn beş obez hastalık (BKİ 35 ± 5,2) bir seride: biyopsi anında ortalama proteinüri 3,1 g/gün; izlemde %80'inde nefrotik düzeye çıkmış ama hiçbirinde ödem, hipoproteinemi veya hipoalbüminemi görülmemiştir. Karşılaştırılan idiyopatik FSGS grubunda proteinüri daha ağır (6,5 ± 4,2 g/gün) ve çoğunda biyokimyasal nefrotik sendrom vardı. Obez grupta tüm biyopsilerde glomerülomegali saptandı (ortalama glomerül çapı 256 µm'ye karşı 199 µm; p<0,001). Buna karşılık prognoz iyi değildi: %46'sı ilerleyici böbrek yetmezliği geliştirdi; 5 ve 10 yıllık böbrek sağkalımı %77 ve %51 bulundu.¹⁰

10. Praga M, Hernández E, Morales E, ve ark. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1790–1798.

Temel Bilgiler · 5

Biyopsi ve Örnekleme: FSGS Neden Kaçırılır?¹

Örnekleme hatası kaçınılmazdır

Lezyon tanımı gereği fokaldir — glomerüllerin bir kısmını tutar. Üstelik erken dönemde önce jukstamedüller (derin korteks) glomerülleri tutar.
Sonuç: yüzeyel kortekse ait, az sayıda glomerül içeren bir örnekte lezyon hiç görülmeyebilir ve rapor "minimal değişiklik hastalığı" olarak çıkabilir.
Pratik çıkarım: steroide dirençli "minimal değişiklik hastalığı" tanısı alan erişkinde altta yatan FSGS ihtimali her zaman düşünülmelidir.
Yeterlilik: tanısal güven için biyopside yeterli sayıda glomerül ve tercihen derin korteks örneklemesi gerekir; ışık mikroskopisinde seri kesitler incelenir.

Üç Mikroskopi, Üç Ayrı BilgiIşık mikroskopisi: segmental skleroz, varyant tipi, glomerülomegali, tübülointerstisyel fibroz oranı (IFTA) — prognozun ana belirleyicisi.
İmmünfloresan: tipik olarak sklerotik alanlarda IgM ve C3 tutulumu görülür; bu özgül olmayan tuzaklanmadır, immün kompleks hastalığı anlamına gelmez. Belirgin ve yaygın immün depozit varsa başka tanı aranır.
Elektron mikroskopisi: ayak çıkıntısı silinmesinin yaygınlığı — primer/sekonder ayrımının en güçlü tek bulgusu. Ayrıca bazal membran incelmesi veya lamellasyonu (Alport), depozitler (immün kompleks) burada görülür.

Ne Zaman Biyopsi Tanısal Olmayabilir?Küçük ve ekojen böbrekler, çok ileri IFTA, yetersiz glomerül sayısı, yalnız yüzeyel korteks örneklenmesi. İleri fibroz varlığında "global skleroz" görülür ve altta yatan patern ayırt edilemez — bu durumda tedavi kararı klinik veriyle verilir.

1. D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43:368–382.

Temel Bilgiler · 6

Klinik Tablo, Laboratuvar ve Epidemiyoloji²

Bulgu	Klasik bilgi
Proteinüri	Günde 1 g'ın altından 30 g'ın üzerine kadar değişir; tipik olarak nonselektif
Nefrotik sendrom	Primer formda kuraldır; adaptif formda proteinüri nefrotik düzeyde olsa bile sendrom tamamlanmaz
Hematüri	Mikroskopik hematüri sıktır; makroskopik hematüri beklenmez
Hipertansiyon	Hastaların önemli kısmında başvuruda vardır
Böbrek fonksiyonu	Başvuruda GFR azalması olguların %20–50'sinde bildirilmiştir
Serolojiler	Kompleman düzeyleri ve serolojik testler normaldir — anormallik başka tanı düşündürür
Tübüler bulgular	Bazı hastalarda glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri veya konsantrasyon defekti görülebilir (tübüler hasarın göstergesi)

Epidemiyolojik Çerçeve• Erişkinde nefrotik sendromun en sık primer glomerüler nedenlerinden biri; birçok ülkede biyopsi serilerinde payı artmaktadır.
• Erkeklerde kadınlara göre yaklaşık 1,5–2 kat daha sık.
• Siyah ırkta belirgin daha sık — bunun büyük bölümü APOL1 risk varyantlarıyla açıklanır.
• Primer glomerüler hastalıklar içinde son dönem böbrek yetmezliğine en sık ilerleyenlerden biridir.

Prognozun Klasik Belirleyicileri1. Proteinürinin düzeyi ve remisyona girip girmemesi — en güçlü belirleyici
2. Başvurudaki GFR
3. Biyopside tübülointerstisyel fibroz ve tübüler atrofi oranı
4. Histolojik varyant (kollapsing en kötü, tip en iyi)
5. Tedaviye yanıtsızlık ve nüks sıklığı

2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.

Patogenez: Dolaşan Faktör ve APOL1

Geçirgenlik faktörü arayışının kanıtı ve sınırları · suPAR tartışması · anti-nefrin antikorları · APOL1 risk varyantları ve iki vuruş modeli

Patogenez

Dolaşan Geçirgenlik Faktörü: Kanıt Klinikten Geliyor²

Kanıt 1 — Nakil sonrası nüks

Primer FSGS nedeniyle nakil olan hastalarda hastalık saatler ile günler içinde yeni böbrekte tekrarlayabilir; proteinüri bazen reperfüzyondan hemen sonra başlar.
Yeni böbrek sağlıklıdır; değişen tek şey alıcının dolaşımıdır.
Karşı kanıt yok: genetik FSGS'de nüks belirgin biçimde nadirdir — bu da faktörün varlığını destekler.

Kanıt 2 — Plazma değişimi yanıtı

Nakil sonrası nükste plazma değişimi veya immünadsorpsiyon ile proteinüri gerileyebilir; tedavi kesilince tekrar yükselebilir.
Anlamı: dolaşımda uzaklaştırılabilir, protein yapısında bir aracı vardır.
Uyarı: yanıt her hastada görülmez ve etkinin bir kısmı diğer eş zamanlı tedavilere ait olabilir.

Kanıt 3 — Ters nakil gözlemi

FSGS nüksü nedeniyle kaybedilen bir greftin çıkarılıp başka bir alıcıya nakledildiği olgularda proteinürinin gerilediği bildirilmiştir.
Yani hasar böbreğin kendisinde değil, ortamda.

Ama Faktör Hâlâ TanımlanamadıAdaylar arasında suPAR (çözünür ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörü), kardiyotrofin benzeri sitokin-1, anti-CD40 antikorları ve son yıllarda anti-nefrin antikorları sayılmıştır. suPAR'ın FSGS'ye özgü olmadığı ve GFR düştükçe yükseldiği gösterilmiş, tanısal belirteç olarak kullanımı kabul görmemiştir. Anti-nefrin antikorları özellikle minimal değişiklik hastalığında ve bazı FSGS olgularında saptanmış olup alan hızla gelişmektedir. Bugün için geçirgenlik faktörü testleri rutin klinik uygulamada güvenilir ve erişilebilir değildir — tanı hâlâ biyopsi ve klinik değerlendirmeyle konur.

2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.

Patogenez

APOL1: Evrimsel Bir Ödünleşmenin Böbrekteki Bedeli¹¹

Şekli OkumakEvrimsel avantaj: G1 ve G2 varyantları Trypanosoma brucei enfeksiyonuna (Afrika uyku hastalığı) karşı korur; bu nedenle Afrika kökenli popülasyonlarda yaygınlaşmıştır ve risk alelleri yalnızca Afrika kökenli kromozomlarda bulunur. Orak hücre–sıtma benzetmesi: enfeksiyona karşı koruyan varyant, taşıyıcısına başka bir hastalık riski getirir.
Böbrekteki bedel (resesif model, iki risk aleli): FSGS için olasılık oranı 17 kat (%95 GA 11–26), HIV ilişkili nefropati için 29 kat (%95 GA 13–68). İki risk aleli taşıyan kişide yaşam boyu FSGS riski ~%4; tedavisiz HIV enfeksiyonunda HIVAN riski ~%50.

Klinik Fenotipİki APOL1 risk aleli taşıyan FSGS hastalarında hastalık daha erken yaşta başlar (p=0,01) ve son dönem böbrek yetmezliğine daha hızlı ilerler (p<0,01); buna karşılık steroide duyarlılık farklı bulunmamıştır.⁴ Bu etki, FSGS olgularının %18'ini, HIVAN olgularının %35'ini açıklar.

Yalnızca FSGS DeğilAASK ve CRIC çalışmalarının birlikte analizinde, iki risk aleli taşıyanlarda birincil sonlanım %58,1'e karşı %36,6 (HR 1,88; p<0,001).⁵ APOL1 yalnızca FSGS'de değil, hipertansif nefroskleroz ve KBH ilerlemesinde de rol oynar.

İki Vuruş Modeliİki risk aleli tek başına genellikle yetmez; ikinci bir vuruş gerekir: viral enfeksiyon (HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19), interferon, lupus, ağır inflamasyon. İnterferona bağlı FSGS serisinde hastaların tamamı iki risk aleli taşıyordu.

4. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, ve ark. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:2129–2137. · 5. Parsa A, Kao WH, Xie D, ve ark. APOL1 risk variants, race, and progression of chronic kidney disease. N Engl J Med 2013;369:2183–2196. · 11. Not: Doz ve ambalaj bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi, endikasyon dışı kullanım onayı ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Sparsentan (Filspari) Türkiye'de ruhsatlı değildir.

Patogenez · devam

APOL1: Evrimsel Bir Ödünleşmenin Böbrekteki Bedeli — Şeklin Okunuşu

GÜNCELLEME · APOL1 Kanal İnhibisyonu¹¹Küçük moleküllü inaksaplin APOL1 kanal işlevini bloke eder. İki risk aleli taşıyan FSGS'li 16 hastalık faz 2a çalışmasında 13 haftada UPCR %47,6 azaldı (%95 GA −60,0 ila −31,3). Faz 2/3 sürüyor; Türkiye'de ruhsatlı değildir.

11. Not: Doz ve ambalaj bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi, endikasyon dışı kullanım onayı ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Sparsentan (Filspari) Türkiye'de ruhsatlı değildir.

Patogenez

Adaptif FSGS: Hiperfiltrasyondan Skleroza^2,10

İki farklı başlangıç, aynı son

A) Azalmış nefron kütlesi: oligomeganefroni, çok düşük doğum ağırlığı, tek böbrek agenezisi veya nefrektomi, böbrek displazisi, reflü nefropatisi, kortikal nekroz sekeli, ileri evre her böbrek hastalığı.
B) Başlangıçta normal nefron kütlesi ama artmış yük: obezite, hipertansiyon, siyanotik konjenital kalp hastalığı, orak hücre anemisi, vücut geliştiricilerde artmış kas kütlesi, ateroembolizm gibi akut damar tıkanıklıkları.
Ortak mekanizma: nefron başına filtrasyon yükü artar → glomerüler hipertrofi ve kapiller basınç artışı → podosit artan yüzeyi kaplayamaz → ayrılma ve segmental skleroz.

Podositin Mekanik SınırıGlomerül büyürken podosit sayıca artamaz; yalnızca yayılarak daha geniş bir yüzeyi örtmeye çalışır. Bir eşikten sonra örtme kapasitesi tükenir ve hücre bazal membrandan ayrılır. Adaptif FSGS'nin özü, immünolojik değil mekanik bir yetmezliktir — bu yüzden immünsüpresyon işe yaramaz.

Tedavi Nereye Yönelir?1. RAAS blokajı — efferent tonusu düşürüp glomerüler basıncı azaltır; adaptif FSGS'de temel tedavidir.
2. Kilo kaybı — obezite ilişkili formda proteinüriyi azaltır; bariatrik cerrahi seçilmiş hastalarda belirgin yarar sağlar.
3. SGLT2 inhibitörü — tübüloglomerüler geri bildirim üzerinden afferent tonusu artırır; proteinürik KBH'de böbrek koruyucu etkisi gösterilmiştir.
4. Tuz kısıtlaması ve kan basıncı kontrolü.
5. Varsa tetikleyicinin giderilmesi: ilacın kesilmesi, viral tedavinin başlanması, obstrüksiyonun giderilmesi.

Sık Yapılan Hataİleri evre herhangi bir böbrek hastalığında (IgA nefropatisi, diyabetik nefropati, reflü nefropatisi) biyopside FSGS lezyonu görülmesi yeni bir tanı değil, nefron kaybının beklenen sonucudur. Bu duruma "sekonder FSGS" deyip immünsüpresyon başlamak, klinikte en sık karşılaşılan yanlışlardan biridir.

2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411. · 10. Praga M, Hernández E, Morales E, ve ark. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1790–1798.

Tanı ve Ayırıcı Tanı

FSGS raporu geldikten sonraki karar akışı · genetik test endikasyonları · ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekenler · izlem parametreleri

Tanı

FSGS Raporu Geldi: Karar Akışı^1,2

Akışın KuralıSıra değişmez: önce sekonder nedenler dışlanır, sonra genetik olasılık değerlendirilir, en sonda primer tanısı konur. Primer FSGS bir dışlama tanısına yakındır ve bu nedenle yüksek doz steroid kararı, ancak bu iki adım tamamlandıktan sonra verilir.

Tanı

Genetik Test: Kimde, Hangi Panel, Ne Değişir?^3,4,5

Test Endikasyonları• Ailede FSGS, nefrotik sendrom, diyaliz veya açıklanamayan KBH öyküsü
• Konjenital veya infantil başlangıç (yaşamın ilk yılı)
• Çocuk ve genç erişkinde steroide dirençli nefrotik sendrom
• Sendromik bulgular: işitme kaybı ve göz bulguları (COL4A, Alport), genital anomali ve Wilms tümörü (WT1), kas-sinir tutulumu (mitokondriyal), immün yetmezlik
• Akraba evliliği
• Canlı verici adayı akraba değerlendirmesi
• Nakil sonrası nüks riskinin öngörülmesi istendiğinde

Sonuç Ne Değiştirir?1. Gereksiz immünsüpresyondan kaçınılır — genetik FSGS steroide ve kalsinörin inhibitörüne genellikle yanıtsızdır (bazı podosin varyantlarında kısmi yanıt bildirilmiştir).
2. Nakil sonrası nüks riski düşüktür — bu bilgi hastayı ve ekibi rahatlatır.
3. Aile taraması ve canlı verici seçimi güvenli hâle gelir.
4. Genetik danışmanlık ve gelecek gebelikler için yol gösterir.

Gen	Klinik özellik
NPHS1 (nefrin)	Konjenital nefrotik sendrom (Fin tipi); ilk aylarda ağır proteinüri
NPHS2 (podosin)	Çocukluk çağı steroide dirençli nefrotik sendromun en sık genetik nedeni; otozomal resesif
WT1	Denys-Drash ve Frasier sendromları: genital anomali, Wilms tümörü, gonadoblastom riski
INF2	Otozomal dominant; Charcot-Marie-Tooth nöropatisiyle birlikte olabilir
TRPC6, ACTN4	Otozomal dominant, erişkin başlangıçlı ailesel FSGS
COL4A3/4/5	FSGS paterni gösterebilir; hematüri, işitme kaybı ve aile öyküsü varsa mutlaka düşünülmeli — Alport spektrumu
Mitokondriyal (mtDNA, COQ2, COQ6)	Sağırlık, diyabet, miyopati, laktik asidoz; koenzim Q10 tedavisi bazı formlarda yararlıdır

Pratik NotPanel seçimi fenotipe göre yapılır; geniş nefrotik sendrom/FSGS panelleri COL4A genlerini de içermelidir. Negatif sonuç genetik nedeni dışlamaz — bilinen genler tablonun tamamını açıklamaz.

3. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–845. · 4. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, ve ark. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:2129–2137. · 5. Parsa A, Kao WH, Xie D, ve ark. APOL1 risk variants, race, and progression of chronic kidney disease. N Engl J Med 2013;369:2183–2196.

Tanı

Ayırıcı Tanı: FSGS Paternini Kim Taklit Eder?^1,2

Tablo	Neden karışır	Ayırt eden bulgu
Minimal değişiklik hastalığı	Işık mikroskopisi normal görünebilir; FSGS'de örnekleme hatası aynı görüntüyü verir	Steroide hızlı ve tam yanıt MDH lehine. Steroide dirençli erişkin MDH tanısında FSGS düşünülmelidir; gerekirse biyopsi tekrarı
Alport sendromu / ince bazal membran	Biyopside FSGS paterni raporlanabilir	Persistan mikroskopik hematüri, işitme kaybı, lentikonus, aile öyküsü; EM'de bazal membran incelmesi veya lamellasyonu; COL4A analizi
IgA nefropatisi (ileri evre)	Sekonder FSGS lezyonları baskın olabilir	İmmünfloresanda mezangiyal IgA birikimi
Membranöz nefropati (geç evre)	Sklerotik değişiklikler öne çıkabilir	İmmünfloresanda granüler IgG, EM'de subepitelyal depozitler, PLA2R
Diyabetik nefropati	Nodüler ve segmental skleroz	Bazal membran kalınlaşması, mezangiyal genişleme, hem afferent hem efferent arteriyoler hiyalinoz, retinopati
Hipertansif nefroskleroz	Perihilar skleroz ve glomerülomegali	Uzun hipertansiyon öyküsü, arteriyoler hiyalinoz ve intimal fibroz baskın; proteinüri genellikle daha az. APOL1 yüksek riskli genotipte iki tablo iç içedir
C1q nefropatisi ve IgM nefropatisi	Podositopati spektrumunda, benzer ışık mikroskopisi	İmmünfloresanda baskın C1q veya IgM birikimi; tanımları ve klinik anlamları tartışmalıdır

Bir Cümlelik KuralHematüri varsa Alport'u düşün
FSGS raporu olan, persistan mikroskopik hematürisi ve aile öyküsü bulunan hastada COL4A varyantı olasılığı yüksektir. Bu hastaya verilen yüksek doz steroid ve kalsinörin inhibitörü yarar sağlamaz, zarar verir; doğru tedavi RAAS blokajı ve aile taramasıdır.

Tedavi: Kanıt, Basamaklar ve Reçete

Destekleyici tedavi · birinci basamak steroid · steroid direncinde kalsinörin inhibitörü · NIH FSGS çalışması · sparsentan ve DUPLEX · remisyon tanımları ve Türkiye ürün bilgileri

Tedavi

Hedef Ne? Remisyon Tanımları ve Kısmi Remisyonun Değeri

Tanım	Ölçüt
Tam remisyon	Proteinüri < 0,3 g/gün (veya UPCR < 300 mg/g) + serum albüminin normalleşmesi + böbrek fonksiyonunun korunması
Kısmi remisyon	Proteinüri < 3,5 g/gün ve başlangıca göre > %50 azalma + kreatininin stabil kalması
Steroide dirençli	Yeterli dozda 16 haftalık steroid tedavisine rağmen remisyon yok
Steroide bağımlı	Doz azaltılırken veya kesildikten sonraki 2 hafta içinde nüks
Sık nükseden	6 ayda ≥ 2 veya 12 ayda ≥ 3–4 nüks

Yanıt Yavaş GelirPrimer FSGS'de steroide yanıt, minimal değişiklik hastalığındaki gibi haftalar içinde değil, aylar içinde ortaya çıkar. Bu nedenle direnç kararı için en az 16 hafta beklenmesi gerekir — erken vazgeçmek, yanıt verecek hastayı kaybetmektir. Buna karşılık yaşlıda, diyabetlide ve osteoporozlu hastada bu süre tolere edilemeyebilir; bu hastalarda daha kısa steroid veya doğrudan kalsinörin inhibitörü seçilir.

Kısmi Remisyon Neden Bir Hedeftir?Toronto Glomerülonefrit Kayıt Sistemi'nden 281 nefrotik FSGS hastasının medyan 65 aylık izleminde: 55 tam remisyon, 117 kısmi remisyon, 109 remisyon yok.⁶
Çok değişkenli analizde kısmi remisyon, kreatinin klirensi eğimini ve böbrek sağkalımını bağımsız olarak iyileştirdi — zamana bağımlı düzeltilmiş HR 0,48 (%95 GA 0,24–0,96; p=0,04).
Yüksek doz prednizon, hem tam hem kısmi remisyon oranını artırmakla ilişkiliydi.

Ama Nüks Sık ve ZararlıKısmi remisyona giren hastaların %56'sında nüks gelişti; nüks edenlerde böbrek fonksiyonu daha hızlı bozuldu ve böbrek sağkalımı kötüleşti.⁶
Sürekli remisyonla ilişkili bulunan iki değişken: kadın cinsiyet ve remisyon sırasında ulaşılan en düşük proteinüri düzeyi.
Pratik sonuç: hedef yalnız remisyona ulaşmak değil, proteinüriyi mümkün olan en düşük düzeye indirmek ve orada tutmaktır.

6. Troyanov S, Wall CA, Miller JA, ve ark. Focal and segmental glomerulosclerosis: definition and relevance of a partial remission. J Am Soc Nephrol 2005;16:1061–1068.

Tedavi

Basamaklar: Kime Ne Verilir?

Her hastaya — destekleyici

• RAAS blokajı (ACE inhibitörü veya ARB), tolere edilen en yüksek dozda
• Tuz kısıtlaması (< 5 g/gün) — RAAS blokajının etkisini belirleyen koşul
• Kan basıncı hedefi: proteinürik hastada sıkı kontrol
• Ödem yönetimi: kıvrım diüretiği, gerekirse tiyazid ekleme
• Dislipidemi: statin
• Tromboz riski: ağır hipoalbüminemide profilaksi bireysel değerlendirilir
• SGLT2 inhibitörü: proteinürik KBH'de böbrek koruyucu etkisi nedeniyle giderek standart hâle gelmektedir
• Aşılama, D vitamini ve kemik koruması

Primer FSGS — birinci basamak

Yüksek doz glukokortikoid:
• Prednizolon 1 mg/kg/gün (en çok 80 mg) veya 2 mg/kg gün aşırı (en çok 120 mg)
• En az 4 hafta, en çok 16 hafta tam dozda sürdürülür
• Tam remisyon sağlandıktan sonra yaklaşık 6 ay içinde kademeli azaltılır
• Yanıt alınamazsa 16. haftada steroide dirençli kabul edilir

Steroidin göreceli kontrendike olduğu hasta (kontrolsüz diyabet, ağır osteoporoz, psikiyatrik hastalık, morbid obezite, yaşlılık): doğrudan kalsinörin inhibitörüyle başlanabilir

Steroid direnci — ikinci basamak

Kalsinörin inhibitörü (tercih edilen):
• Siklosporin 3–5 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş; çukur düzey hedefi yaklaşık 100–175 ng/mL
• Takrolimus 0,05–0,1 mg/kg/gün; çukur düzey 5–10 ng/mL
• En az 12 ay sürdürülür; erken kesilirse nüks kuraldır. Azaltma 6–12 aya yayılır
• Düşük doz steroidle birlikte verilir

Alternatif: mikofenolat mofetil + yüksek doz deksametazon (CNI kullanılamıyorsa)
Rituksimab: primer FSGS'de kanıt sınırlı ve tutarsızdır; rutin önerilmez

NIH FSGS Çalışması — Ne Öğretti?Çocuk ve genç erişkinlerde steroide dirençli primer FSGS'de 12 aylık siklosporin ile mikofenolat + pulse oral deksametazon karşılaştırıldı (192 hasta alındı, 138'i randomize edildi: 72 siklosporin, 66 mikofenolat/deksametazon).⁷ En az kısmi remisyon için olasılık oranı 0,59 — anlamlı değil. 12. ayda tam veya kısmi remisyon: 33 siklosporin, 22 mikofenolat/deksametazon hastasında. Tedavi kesildikten sonraki 26 haftalık remisyon korunması açısından da fark yoktu. Sonuç: mikofenolat/deksametazon, siklosporine üstün bulunmadı; örneklem küçüklüğü orta düzey bir farkı gizlemiş olabilir. Bu nedenle CNI birinci sırada kalmaya devam etmektedir.

7. Gipson DS, Trachtman H, Kaskel FJ, ve ark. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int 2011;80:868–878.

Tedavi

Sparsentan ve DUPLEX Çalışması: Proteinüri mi, Fonksiyon mu?

Çalışma TasarımıSparsentan, çift etkili endotelin ve anjiyotensin reseptör antagonistidir. Faz 3 DUPLEX çalışmasında bilinen sekonder nedeni olmayan FSGS'li, 8–75 yaş arası hastalar 108 hafta boyunca sparsentan veya irbesartan (aktif kontrol) almak üzere randomize edildi.⁹
Toplam 371 hasta: 184 sparsentan, 187 irbesartan.

Sonuçlar — İki Yüzü Birlikte OkuyunProteinüri (ara analiz, 36. hafta): kısmi remisyon %42,0'ye karşı %26,0 (p=0,009); yanıt 108. haftaya kadar sürdü.
Birincil sonlanım — eGFR eğimi (108. hafta): gruplar arasında anlamlı fark yok. Toplam eğim farkı 0,3 mL/dk/1,73 m²/yıl (%95 GA −1,7 ile 2,4); kronik eğim farkı 0,9 (%95 GA −1,3 ile 3,0).

Bu Sonuç Nasıl Yorumlanmalı?1. Sparsentan, proteinüriyi irbesartandan daha çok azaltmaktadır ve bu etki kalıcıdır.
2. Ancak iki yıl içinde böbrek fonksiyonunun korunması açısından üstünlük gösterilememiştir. Aktif kontrolün (irbesartan) kendisinin etkili olması, FSGS'nin heterojenliği ve izlem süresi bu sonucu etkilemiş olabilir.
3. Proteinüri azalmasının uzun dönemde böbrek yararına dönüşüp dönüşmeyeceği, bu çalışmada kanıtlanmamıştır.
4. Türkiye'de sparsentan (Filspari) ruhsatlı değildir; erişim ancak özel yollarla mümkün olabilir.

Dersin Aldığı DersFSGS'de proteinüri hem hedef hem de vekil sonlanımdır. Vekil sonlanımdaki iyileşme, sert sonlanımda (eGFR eğimi, SDBY) yarara dönüşmedikçe tedaviyi standart hâline getirmez. Bu ayrımı hastaya da anlatmak gerekir: "proteinüriniz azaldı" ile "böbreğiniz korunacak" aynı cümle değildir.

9. Rheault MN, Alpers CE, Barratt J, ve ark. Sparsentan versus irbesartan in focal segmental glomerulosclerosis (DUPLEX). N Engl J Med 2023;389:2436–2445.

Reçete

Türkiye'de Kullanılabilen İlaçlar: Doz, Ambalaj, İzlem¹¹

Etken madde	Türkiye'de ürün ve ambalaj	Doz	Uyarılar ve izlem
Prednizolon	Deltacortril enterik 5 mg tablet (20 tablet)	1 mg/kg/gün, en çok 80 mg (veya 2 mg/kg gün aşırı, en çok 120 mg). 4–16 hafta tam doz; remisyonda ~6 ayda azalt	Kan şekeri, kan basıncı, kemik (D vitamini ve kalsiyum, gerekirse bifosfonat), göz (katarakt, glokom), enfeksiyon taraması; hepatit B serolojisi mutlaka bakılır. Gastrik koruma
Metilprednizolon	Prednol 4 mg ve 16 mg tablet	Prednizolon eşdeğeri hesaplanarak (4 mg metilprednizolon ≈ 5 mg prednizolon)	Aynı uyarılar; tablet gücüne göre doz ayarlaması kolaydır
Siklosporin	Sandimmun Neoral yumuşak jelatin kapsül 25 / 50 / 100 mg (50 kapsül); oral solüsyon	3–5 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş. Çukur düzey hedefi ~100–175 ng/mL. En az 12 ay, sonra 6–12 ayda azalt	Nefrotoksisite (doz bağımlı; kreatinin %30 artarsa doz azalt), hipertansiyon, hiperkalemi, hipomagnezemi, hirsutizm, diş eti hiperplazisi, tremor, dislipidemi. CYP3A4 etkileşimleri: greyfurt, azol antifungaller, makrolidler, rifampisin. Uzun kullanımda CNI nefrotoksisitesi için biyopsi gündeme gelebilir
Takrolimus	Prograf 0,5 / 1 / 5 mg kapsül; Advagraf uzatılmış salımlı	0,05–0,1 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş. Çukur düzey 5–10 ng/mL	Siklosporine benzer; diyabetojenik etki daha belirgin, kozmetik yan etki daha az. Aynı CYP3A4 etkileşimleri. Aç karnına, sabit saatlerde alınmalı
Mikofenolat mofetil	CellCept 500 mg film tablet (50 tablet), 250 mg kapsül; jenerikleri	750–1000 mg × 2/gün (yüksek doz deksametazonla birlikte veya CNI kullanılamadığında)	GİS intoleransı, sitopeniler (hemogram izlemi), enfeksiyon. Gebelikte kesin kontrendike — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon şart
Rituksimab	MabThera ve biyobenzerleri 100 mg/10 mL ve 500 mg/50 mL flakon	Protokole göre; primer FSGS'de rutin endikasyon değildir	İnfüzyon reaksiyonu, hepatit B reaktivasyonu (HBsAg ve anti-HBc taraması zorunlu), hipogamaglobulinemi, geç nötropeni
RAAS blokajı	Ramipril, perindopril, losartan, valsartan — çok sayıda ürün	Tolere edilen en yüksek doza kademeli titrasyon	Başlangıçtan 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum; kreatininde %30'a kadar artış kabul edilebilir. Gebelikte kontrendike
SGLT2 inhibitörü	Forxiga (dapagliflozin) 10 mg tablet; empagliflozin ürünleri	Dapagliflozin 10 mg/gün	Başlangıçta beklenen akut eGFR düşüşü; genital mikotik enfeksiyon, volüm kaybı. Geri ödeme koşulları kontrol edilmelidir

Özel Durumlar

Nakil sonrası nüks · kollapsing glomerülopati · APOL1 ve canlı verici · çocuk ve erişkin farkları

Özel Durum

Nakil Sonrası Nüks: Öngör, Önle, Erken Tedavi Et²

Risk ProfiliPrimer FSGS nedeniyle nakil olan hastalarda nüks oranı serilerde yaklaşık üçte bir düzeyindedir; ilk greftini nüksle kaybeden hastada ikinci greftte nüks riski çok daha yüksektir (bildirilen oranlar %75'e yaklaşır).
Riski artıranlar: çocuk veya genç yaşta başlangıç, ilk tanıdan SDBY'ye hızlı ilerleme (< 3 yıl), nefrektomi öyküsü, önceki greftte nüks, mezangiyal hipersellülarite.
Riski azaltan: genetik FSGS — dolaşan faktör olmadığı için nüks beklenmez (yine de nadir bildirimler vardır).

Klinik TabloProteinüri saatler–günler içinde başlayabilir; bazen reperfüzyondan hemen sonra. Erken biyopside ışık mikroskopisi normal görünebilir; tek bulgu elektron mikroskopisinde yaygın ayak çıkıntısı silinmesidir. Segmental skleroz haftalar–aylar sonra ortaya çıkar. Bu nedenle tanı için ışık mikroskopisinin normal olması beklenmez.

Yönetim

1. Nakil öncesi: yüksek riskli hastayı belirle, hastayı ve aileyi bilgilendir; genetik test tabloyu netleştirebilir. Canlı verici kararı bu bilgiyle verilmelidir.
2. Erken tanı: nakil sonrası ilk günlerden itibaren proteinüri izlemi (UPCR) — bekleyip görmek pahalıya mal olur.
3. Tedavi: plazma değişimi temel yaklaşımdır; yoğun ve erken uygulanır, yanıt alınırsa azaltılarak sürdürülür. Rituksimab ve yüksek doz kalsinörin inhibitörü sıklıkla eklenir. Bazı serilerde immünadsorpsiyon ve abatasept denenmiştir.
4. Destek: RAAS blokajı, tromboz riskinin yönetimi.
Kanıt düzeyi düşüktür — randomize çalışma yoktur; yaklaşım gözlemsel serilere ve uzman görüşüne dayanır. Buna rağmen erken başlanan plazma değişimiyle remisyon oranları belirgin daha iyidir.

2. D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.

Özel Durum

Kollapsing Glomerülopati ve APOL1'in Nakildeki Yeri^3,4

Kollapsing glomerülopati

Histoloji: kapiller tutamağın segmental veya global kollapsı + üstteki podositlerde hipertrofi, hiperplazi ve protein damlacıkları; belirgin tübülointerstisyel hasar ve mikrokistik tübül dilatasyonu.
Klinik: ağır nefrotik sendrom, hızlı GFR kaybı, tedaviye direnç — FSGS varyantları içinde en kötü seyirli olanıdır.
Nedenler: HIV (HIVAN), SARS-CoV-2 (COVAN), parvovirüs B19, CMV, EBV; interferon (α, β, γ), pamidronat; lupus; hemofagositik sendrom; ağır iskemi ve TMA.
Ortak payda: çoğu olguda yüksek interferon yanıtı ve APOL1 yüksek riskli genotip.
Tedavi: nedene yöneliktir — antiretroviral tedavi (HIVAN'da temel tedavi), ilacın kesilmesi, altta yatan hastalığın kontrolü. İdiyopatik formda steroid denenebilir ancak yanıt düşüktür.

APOL1 ve NakilVerici tarafı: iki APOL1 risk aleli taşıyan canlı vericilerde bağış sonrası böbrek fonksiyon kaybı riskinin arttığına dair veriler birikmiştir; kadavra vericilerde greft sağkalımı daha kısadır.
Alıcı tarafı: alıcının APOL1 genotipi greft sağkalımını belirgin etkilemez — risk böbreğin genotipiyle ilgilidir, alıcının değil. Bu gözlem, hastalığın böbrek içi bir mekanizmayla oluştuğunu destekler.
Pratik: Afrika kökenli canlı verici adaylarında APOL1 testi giderek yaygınlaşmaktadır. Türkiye'de risk alelleri toplum genelinde beklenmediğinden bu test rutin bir gereklilik değildir; ancak Afrika kökenli verici veya alıcıda gündeme gelebilir.

Çocuk ve Erişkin FarklarıÇocukta: steroide dirençli nefrotik sendromda genetik neden olasılığı yüksektir; genetik test erkenden istenir. Tedavi süresi ve dozlar kiloya göre ayarlanır.
Erişkinde: sekonder ve adaptif nedenler daha sık; obezite, hipertansiyon ve azalmış nefron kütlesi özellikle sorgulanır. Yaşlıda yüksek doz steroidin zararı yararını aşabilir.

Olgular, Kendinizi Sınayın ve Özet

Üç klinik olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Olgu 1

34 Yaşında Erkek — Üç Haftada Gelişen Ödem^6,7

Öykü

34 yaşında erkek, üç haftadır giderek artan bacaklarda ve göz kapaklarında şişlik, köpüklü idrar. Bilinen hastalığı yok, ilaç kullanmıyor, bitkisel ürün ve sporcu takviyesi öyküsü yok.
Muayene: TA 148/92 mmHg, BKİ 25,4 kg/m². Pretibiyal godé bırakan ödem ++, periorbital ödem.
Laboratuvar: kreatinin 1,3 mg/dL · albümin 2,1 g/dL · total kolesterol 340 mg/dL · UPCR 7,8 g/g · sedimentte 5–8 eritrosit/BA, dismorfik eritrosit yok · ANA, ANCA, anti-GBM negatif · C3 ve C4 normal · HBsAg, anti-HCV, anti-HIV negatif · serum ve idrar immünfiksasyonu normal.
Biyopsi: 22 glomerülün 4'ünde segmental skleroz, biri tübüler kutupta. İmmünfloresan: sklerotik alanlarda IgM ve C3. Elektron mikroskopisi: ayak çıkıntılarında yaygın (>%80) silinme, depozit yok. IFTA %10.

Soru: Tanınız, varyantınız ve tedavi planınız nedir?

6. Troyanov S, Wall CA, Miller JA, ve ark. Focal and segmental glomerulosclerosis: definition and relevance of a partial remission. J Am Soc Nephrol 2005;16:1061–1068. · 7. Gipson DS, Trachtman H, Kaskel FJ, ve ark. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int 2011;80:868–878.

Olgu 1 · Cevaplar

34 Yaşında Erkek — Üç Haftada Gelişen Ödem — Cevaplar

Cevap 1Tanı: primer FSGS, tip (tübüler kutup) varyantı. Primer olduğunu söyleten üç bulgu: (1) ani başlangıçlı tam nefrotik sendrom (ödem + hipoalbüminemi + ağır proteinüri), (2) serum albümini düşük, (3) EM'de yaygın ayak çıkıntısı silinmesi. Sekonder neden yok, aile öyküsü yok, serolojiler normal.

Tedavi:
1. Destekleyici: RAAS blokajı (kreatinin ve potasyum 1–2 hafta sonra kontrol), tuz kısıtlaması, kıvrım diüretiği, statin, hepatit B serolojisi (alındı).
2. Prednizolon 1 mg/kg/gün (80 mg) — en az 4, en çok 16 hafta tam dozda. Kemik koruması, gastrik koruma, kan şekeri izlemi.
3. İzlem: UPCR ve albümin ile aylık; yanıtın aylar alabileceği baştan söylenmeli.
4. Remisyonda ~6 ayda kademeli azaltma; 16. haftada yanıt yoksa steroide dirençli kabul edip kalsinörin inhibitörüne geçiş.

Prognoz notu: tip varyantı FSGS içinde en iyi prognozlu gruptur ve steroide yanıtı görece iyidir. Hedef tam remisyon; ulaşılamazsa kısmi remisyon da gerçek bir kazanımdır (böbrek sağkalımı için düzeltilmiş HR 0,48).

Olgu 2

52 Yaşında Kadın — Rastlantısal Saptanan Proteinüri

Öykü

52 yaşında kadın, iş yeri taramasında idrarda protein saptanmış. Yakınması yok; ödemi hiç olmamış. BKİ 41 kg/m², 10 yıldır hipertansiyon, uyku apnesi. Prematüre doğduğu (32. hafta) biliniyor.
Muayene: TA 152/94 mmHg, ödem yok.
Laboratuvar: kreatinin 1,5 mg/dL (eGFR 40) · albümin 4,1 g/dL · UPCR 4,2 g/g · sediment sessiz · serolojiler normal · HbA1c %5,8.
Ultrason: her iki böbrek 12 cm, parankim kalınlığı korunmuş.
Biyopsi: glomerülomegali; 26 glomerülün 5'inde perihilar segmental skleroz ve hiyalinoz. İmmünfloresan nonspesifik. Elektron mikroskopisi: ayak çıkıntısı silinmesi segmental ve sınırlı (~%30). IFTA %25.

Soru: Bu hastaya yüksek doz steroid başlar mısınız? Planınız nedir?

Olgu 2 · Cevaplar

52 Yaşında Kadın — Rastlantısal Saptanan Proteinüri — Cevaplar

Cevap 1Hayır. Bu adaptif (sekonder) FSGS'dir ve immünsüpresyon endike değildir.

Sekonder olduğunu söyleten beş bulgu: (1) sinsi başlangıç ve ödem yokluğu; (2) nefrotik düzeye yakın proteinüriye rağmen serum albümini normal; (3) perihilar patern + glomerülomegali; (4) EM'de silinme sınırlı ve segmental; (5) iki ayrı adaptif zemin: morbid obezite ve prematüriteye bağlı düşük nefron sayısı.

Plan:
1. RAAS blokajı — tolere edilen en yüksek doza titre et; tuz kısıtlaması olmadan etkisi sınırlı kalır.
2. Kilo yönetimi — yapılandırılmış program; uygun adayda bariatrik cerrahi proteinüriyi belirgin azaltabilir.
3. SGLT2 inhibitörü — proteinürik KBH'de böbrek koruyucu etkisi nedeniyle eklenir.
4. Kan basıncı kontrolü, uyku apnesinin tedavisi, nefrotoksinlerden kaçınma.
5. İzlem: UPCR ve eGFR eğimi.

Prognoz uyarısı: "sekonder" demek "iyi huylu" demek değildir. Obezite ilişkili FSGS serisinde hastaların %46'sı ilerleyici böbrek yetmezliği geliştirmiş, 10 yıllık böbrek sağkalımı %51 bulunmuştur. Bu hastanın IFTA'sı %25 ve eGFR'si 40 — yakın izlem ve agresif destekleyici tedavi gerekir.

Olgu 3

21 Yaşında Erkek — Steroide Dirençli "FSGS"

Öykü

21 yaşında erkek, dış merkezde biyopsiyle FSGS tanısı almış; 16 hafta 1 mg/kg prednizolon kullanmış, proteinüri hiç azalmamış. Şimdi siklosporin başlanması planlanıyor.
Öyküden ek bilgiler: çocukluğundan beri idrar tetkiklerinde kan varmış. Dayısı 40 yaşında diyalize girmiş, annesinin idrarında da "kan" olduğu söylenmiş. Son bir yıldır yüksek frekanslı işitme kaybı fark etmiş.
Laboratuvar: kreatinin 1,8 mg/dL · albümin 3,8 g/dL · UPCR 2,6 g/g · sedimentte bol dismorfik eritrosit ve akantositler · serolojiler normal.
Biyopsinin yeniden değerlendirilmesi: segmental skleroz mevcut; elektron mikroskopisinde bazal membranda incelme ve fokal lamellasyon, ayak çıkıntısı silinmesi sınırlı.

Soru: Siklosporin başlar mısınız? Tanınız nedir?

Olgu 3 · Cevaplar

21 Yaşında Erkek — Steroide Dirençli "FSGS" — Cevaplar

Cevap 1Hayır — bu hasta primer FSGS değil, büyük olasılıkla COL4A ilişkili hastalık (Alport spektrumu) ve FSGS onun sekonder lezyonudur.

Tabloyu çeviren bulgular: (1) çocukluktan beri persistan mikroskopik hematüri ve akantositler; (2) aile öyküsü — dayıda genç yaşta diyaliz, annede hematüri (X'e bağlı kalıtım paterniyle uyumlu); (3) yüksek frekanslı işitme kaybı; (4) albümin normal, tam nefrotik sendrom yok; (5) EM'de bazal membran incelmesi ve lamellasyonu, sınırlı ayak çıkıntısı silinmesi; (6) 16 haftalık yeterli steroide hiç yanıtsızlık.

Yapılacaklar:
1. COL4A3/COL4A4/COL4A5 genetik analizi (geniş panel).
2. Odyometri ve göz muayenesi (lentikonus, retinal noktalanma).
3. İmmünsüpresyonu durdur; steroidi kademeli azaltarak kes.
4. RAAS blokajı — Alport spektrumunda erken başlanan RAAS blokajı SDBY'yi geciktirir; tedavinin temelidir.
5. Aile taraması ve genetik danışmanlık; canlı verici adayı akrabalar mutlaka test edilmelidir.

Dersin özeti: FSGS bir lezyondur. Hematüri + aile öyküsü + işitme kaybı üçlüsü, "FSGS" raporunu bir anda başka bir hastalığa çevirir — ve tedaviyi tümüyle değiştirir.

Sınav

Soru 1–2

1. "FSGS bir tanı değil bir lezyon paternidir" cümlesini açıklayın ve klinik sonuçlarını sıralayın.

2. Columbia sınıflamasının beş varyantını sayın; en iyi ve en kötü prognozlu olanları ve değerlendirme sırasını belirtin.

Sınav · Cevaplar

Soru 1–2 — Cevaplar

Cevap 1FSGS, podosit hasarının ortak morfolojik sonucudur: nedeni ne olursa olsun podosit kaybı → çıplak bazal membran → parietal hücrelerle yapışıklık → segmental skleroz.
Dört etiyolojik grup aynı histolojiyi paylaşır: primer (dolaşan geçirgenlik faktörü), genetik (podosit genleri), sekonder (adaptif, viral, ilaç) ve nedeni bilinmeyen.
Klinik sonuçları: (1) "FSGS" raporu tek başına tedaviyi belirlemez; (2) yanlış grupta verilen immünsüpresyon yarar sağlamaz, zarar verir; (3) ayrım histolojiyle değil klinik tablo + elektron mikroskopisi ile yapılır; (4) ileri evre her böbrek hastalığında FSGS lezyonu görülebilir — bu yeni bir tanı değildir.

Cevap 2Beş varyant: kollapsing · tip · hücresel · perihilar · NOS.
Değerlendirme sırası dışlayıcıdır: önce kollapsing aranır (tek bir glomerül yeterlidir), yoksa tip, yoksa hücresel, yoksa perihilar, hiçbiri yoksa NOS.
En kötü prognoz: kollapsing — en ağır proteinüri, en düşük başvuru GFR'si, tedaviye direnç; HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, interferon, pamidronat ve APOL1 yüksek riskli genotiple ilişkili.
En iyi prognoz: tip lezyonu — minimal değişiklik hastalığına benzer biçimde ani ve tam nefrotik sendrom (yaklaşık %90), kısa öykü, az kronik hasar, steroide görece iyi yanıt.
Perihilar varyant, glomerülomegaliyle birlikte adaptif sekonder FSGS'nin tipik paternidir. NOS en sık görülen ve en heterojen gruptur.

Sınav

Soru 3–4

3. Primer FSGS'yi adaptif sekonder FSGS'den ayıran bulguları sıralayın. Hangisi en güçlüdür?

4. Dolaşan geçirgenlik faktörü hipotezinin kanıtları nelerdir? Bugün klinikte kullanılabilir bir testi var mıdır?

Sınav · Cevaplar

Soru 3–4 — Cevaplar

Cevap 3

	Primer	Adaptif sekonder
Başlangıç	Ani, haftalar	Sinsi, aylar–yıllar
Serum albümin	Düşük	Normal
Ödem	Var, belirgin	Yok veya hafif
EM: ayak çıkıntısı silinmesi	Yaygın, difüz (>%80)	Segmental, sınırlı
Işık mikroskopisi	Tip, hücresel, kollapsing olabilir	Perihilar + glomerülomegali
Tedavi	İmmünsüpresyon	RAAS blokajı, nedene yönelik

Cevap 9Tasarım: faz 3, bilinen sekonder nedeni olmayan FSGS, 8–75 yaş, 108 hafta; sparsentan (çift etkili endotelin + anjiyotensin reseptör antagonisti) ile irbesartan (aktif kontrol) karşılaştırıldı. 371 hasta (184 / 187).
Sonuçlar: 36. haftada proteinüride kısmi remisyon %42,0'ye karşı %26,0 (p=0,009), yanıt 108 hafta boyunca sürdü. Buna karşılık birincil sonlanım olan eGFR eğiminde anlamlı fark yok: toplam eğim farkı 0,3 mL/dk/1,73 m²/yıl (%95 GA −1,7 ile 2,4), kronik eğim farkı 0,9 (%95 GA −1,3 ile 3,0).
Yorum: sparsentan proteinüriyi belirgin azaltır; ancak iki yıllık izlemde böbrek fonksiyonunu korumada üstünlük gösterilememiştir. Aktif kontrolün kendisinin etkili olması, hastalığın heterojenliği ve izlem süresi bu sonuca katkıda bulunmuş olabilir. Vekil sonlanımdaki (proteinüri) kazanım, sert sonlanımda (eGFR eğimi) kanıtlanmadıkça tedaviyi standart hâline getirmez. Türkiye'de ruhsatlı değildir.

Cevap 10Öngörü — riski artıranlar: çocuk/genç yaşta başlangıç, tanıdan SDBY'ye hızlı ilerleme (< 3 yıl), nefrektomi öyküsü, önceki greftte nüks (ikinci greftte risk çok yüksektir), mezangiyal hipersellülarite. Nüks oranı primer FSGS'de yaklaşık üçte bir. Genetik FSGS'de nüks beklenmez — bu nedenle nakil öncesi genetik test hem prognostik hem de rahatlatıcıdır.
Tanıma: proteinüri saatler–günler içinde başlayabilir. Erken biyopside ışık mikroskopisi normal olabilir; tek bulgu EM'de yaygın ayak çıkıntısı silinmesidir. Bu nedenle nakil sonrası düzenli UPCR izlemi şarttır.
Tedavi: erken ve yoğun plazma değişimi temel yaklaşımdır; yanıt alınırsa azaltılarak sürdürülür. Rituksimab ve yüksek doz kalsinörin inhibitörü sıklıkla eklenir; immünadsorpsiyon ve abatasept seçilmiş olgularda denenmiştir. RAAS blokajı ve tromboz riskinin yönetimi destekleyici tedavinin parçasıdır.
Kanıt uyarısı: randomize çalışma yoktur; yaklaşım gözlemsel serilere dayanır — ancak erken başlama tutarlı biçimde daha iyi sonuçla ilişkilidir.

Özet

On Cümlede Ders

1. FSGS bir hastalık değil, podosit hasarının ortak lezyon paternidir; rapor tek başına tedaviyi belirlemez.
2. Podosit bölünemez; kaybedilen podosit yerine konamaz — bu, hastalığın ilerleyici doğasının biyolojik temelidir.
3. Columbia sınıflaması dışlayıcı sırayla uygulanır; kollapsing en kötü, tip en iyi prognozludur.
4. Her hastada üç soru sorulur: sekonder mi, genetik mi, primer mi? Sıra değişmez.
5. Primer-sekonder ayrımının en güçlü iki bulgusu serum albümini ve EM'de ayak çıkıntısı silinmesinin yaygınlığıdır.
6. APOL1 iki risk aleli FSGS riskini 17 kat artırır ama hastalık için genellikle ikinci bir vuruş gerekir.
7. Dolaşan geçirgenlik faktörünün kanıtı kliniktedir; rutin kullanılabilir bir testi yoktur.
8. Primer FSGS'de steroide yanıt aylar alır; direnç kararı 16 haftadan önce verilmez, sonra kalsinörin inhibitörüne geçilir ve en az 12 ay sürdürülür.
9. Kısmi remisyon gerçek bir kazanımdır (HR 0,48) ama nüks sıktır (%56) ve bağımsız bir kötü prognoz işaretidir.
10. "FSGS" raporu olan hastada hematüri + aile öyküsü + işitme kaybı varsa önce COL4A düşünün — immünsüpresyon değil, RAAS blokajı ve aile taraması gerekir.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43:368–382.
D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011;365:2398–2411.
Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–845.
Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, ve ark. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:2129–2137.

Not: Doz ve ambalaj bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi, endikasyon dışı kullanım onayı ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Sparsentan (Filspari) Türkiye'de ruhsatlı değildir.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Minimal değişiklik hastalığı, membranöz nefropati, IgA nefropatisi ve hızlı ilerleyen glomerülonefrit bu serinin kendi derslerinde ayrıntılı işlenecektir; nefrotik sendromun genel yönetimi ve ödem-tromboz profilaksisi nefrotik sendrom dersinde ele alınacaktır. Hiperfiltrasyonun genel çerçevesi için önceki serideki progresyon dersine, amiloidoz ve diyabetik nefropati için ilgili ek derslere bakınız. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının glomerüler hastalıklar ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Parsa A, Kao WH, Xie D, ve ark. APOL1 risk variants, race, and progression of chronic kidney disease. N Engl J Med 2013;369:2183–2196.
Troyanov S, Wall CA, Miller JA, ve ark. Focal and segmental glomerulosclerosis: definition and relevance of a partial remission. J Am Soc Nephrol 2005;16:1061–1068.
Gipson DS, Trachtman H, Kaskel FJ, ve ark. Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int 2011;80:868–878.
Ponticelli C, Rizzoni G, Edefonti A, ve ark. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int 1993;43:1377–1384.
Rheault MN, Alpers CE, Barratt J, ve ark. Sparsentan versus irbesartan in focal segmental glomerulosclerosis (DUPLEX). N Engl J Med 2023;389:2436–2445.
Praga M, Hernández E, Morales E, ve ark. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1790–1798.
Egbuna O, Zimmerman B, Manos G, ve ark. Inaxaplin for proteinuric kidney disease in persons with two APOL1 variants. N Engl J Med 2023;388:969–79.

Ders Sonu

Sorularınız?

FSGS raporu bir cevap değil, bir sorudur. Cevabı biyopsi raporunda değil; hastanın albümin değerinde, aile ağacında, ilaç listesinde ve elektron mikroskopisinde bulursunuz.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Membranöz Nefropati

Heymann nefritinden PLA2R'ye, biyopsi olmadan tanıdan antikor titresine göre tedaviye: MENTOR, STARMEN, RI-CYCLO ve anti-CD20'nin ötesi

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Membranöz nefropatinin podosit üstü in situ immün kompleks hastalığı olduğunu ve neden glomerülde iltihap görülmediğini açıklamak
Antijen haritasını (PLA2R, THSD7A, NELL1, Sema3B, EXT1/2, NCAM1) ve her birinin klinik karşılığını bilmek
Biyopsi olmadan tanı koyulabilecek hastayı tanımlamak ve bunun sınırlarını savunmak
Primer ile sekonder MN'yi immünfloresan ve elektron mikroskopi bulgularıyla ayırmak
Sekonder neden taramasını yaşa ve antijen tipine göre yapmak — özellikle NELL1 ve malignite ilişkisini
İmmünolojik remisyon ile klinik remisyon arasındaki zaman farkını anlatmak ve bunun tedavi kararına etkisini kurmak
KDIGO risk sınıflamasını (düşük–orta–yüksek–çok yüksek) uygulayıp tedavi kararını gerekçelendirmek
Tromboembolik riski albümin eşiğiyle hesaplamak ve profilaktik antikoagülasyon kararını tartışmak
MENTOR, STARMEN ve RI-CYCLO sonuçlarını sayısal olarak karşılaştırıp çelişkiyi uzlaştırmak
Ponticelli rejimini ve rituksimab protokollerini doz düzeyinde yazmak
Rituksimaba dirençli hastada obinutuzumab ve felzartamab verisini dürüstçe değerlendirmek
Türkiye'de erişilebilir ilaçları, ambalajlarını ve TSN-GOLD Türk kohortunun prognostik verisini bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Tanım ve terminoloji · deneysel modellerden insana · antijen haritası · primer ve sekonder nedenler · üç mikroskopi ve Ehrenreich-Churg evreleri · epidemiyoloji ve genetik

Temel Bilgiler · 1

Tanım: Podositin Altındaki Sessiz Savaş

TanımMembranöz nefropati (MN), immünglobulin G ve kompleman bileşenlerinin glomerüler kapiller duvarın podosit altındaki (subepitelyal) yüzeyinde baskın veya yalnızca orada biriktiği bir immün kompleks hastalığıdır. Birikimlerin yol açtığı podosit hasarı glomerüler geçirgenliği artırır; sonuç proteinüri ve çoğu hastada nefrotik sendromdur.^1,2

"Membranöz" sözcüğü ne anlatır?

Işık mikroskopisinde glomerüler kapiller duvarın kalınlaşmasını anlatır. Ancak bugün MN, immünfloresan ve elektron mikroskopisinde görülen yaygın, ince granüler subepitelyal birikimlerle tanımlanır.
Bu nedenle MN, proteinürili bir hastada glomerüllerde hipersellülarite ve iltihabi değişiklik olmaksızın bu birikimlerin gösterilmesiyle konan bir patolojik tanıdır.

Neden glomerülde iltihap yok?

Lökosit infiltrasyonu ve hipersellülarite yoktur. Nedeni mekaniktir: kompleman aktivasyonunun kemotaktik ürünleri filtrasyon kuvvetleriyle idrar boşluğuna sürüklenir; ayrıca araya giren bazal membran, immün adherans mekanizmalarının çalışmasını engeller.
Klinik karşılığı: MN tipik olarak sessiz sedimentli, nefritik bulgusu olmayan bir tablodur — aktif sediment görürseniz sekonder nedeni veya birlikte bulunan ikinci bir hastalığı düşünün.

Primer mi Sekonder miPrimer MN (eskiden "idiyopatik"), otoantikorların podositin kendi antijenini hedef aldığı organa özgü bir otoimmün hastalıktır ve tüm MN olgularının yaklaşık %75–80'ini oluşturur. Kalan %20–25 sekonderdir. Diyabetik olmayan beyaz erişkinlerde primer nefrotik sendromun en sık nedenidir; yaş aralığı geniştir, ergenlikte de ilk kez ortaya çıkabilir.

1. Ronco P, Debiec H. Lancet 2015;385:1983–92 · 2. Francis JM, Beck LH Jr, Salant DJ. Am J Kidney Dis 2016;68:138–47.

Temel Bilgiler · 2

Patogenez: In Situ İmmün Kompleks ve Subletal Podosit Hasarı

Membranöz nefropatide immün birikimin üç yolu ve podosit hasar kaskadı (özgün şema; deneysel ve insan verileri temel alınmıştır^3,4)

3. Beck LH Jr, Salant DJ. J Clin Invest 2014;124:2307–14 · 4. Debiec H, ve ark. N Engl J Med 2002;346:2053–60.

Temel Bilgiler · 2 · devam

Patogenez: In Situ İmmün Kompleks ve Subletal Podosit Hasarı — Şeklin Okunuşu

Şekli Okumak — Dört Adım1 · İçsel ("sabit") antijen: podositin bazal yüzeyinde duran transmembran protein — sıçanda megalin (Heymann nefriti), insanda PLA2R, THSD7A, NELL1 ve diğerleri.
2 · Dolaşan otoantikor: GBM'yi geçip antijene bağlanır; antijen–antikor kompleksi kapanıp dökülür, GBM'ye tutunur ve yıkıma direnir — haftalar-aylar kalarak subepitelyal birikimi oluşturur.
3 · Yerinde kompleman: antikorlar lokal kompleman düzenleyicilerini aşar; C5b-9 podosite subletal hasar verir (IgG4 anti-PLA2R lektin yolunu tetikler).
4 · Proteinüri: aktin iskeleti çöker, ayak çıkıntıları silinir, yarık diyaframlar yer değiştirir — sonuç ağır ve seçici olmayan proteinüridir.
C5b-9 kaskadı hücreyi öldürmez, işlevini bozar: oksidatif hasar → kalsiyum girişi → sitozolik fosfolipaz A₂ aktivasyonu → araşidonik asit metabolitleri ve sitokinler → endoplazmik retikulum stresi → DNA hasarı → ubikitin-proteazom sisteminde bozulma. Podosit ayrıca yeni matriks üretir; birikimlerin çevresine döşenen bu matriks "spike"ları ve GBM kalınlaşmasını yapar.

Diğer İki YolYerleştirilmiş antijen: katyonik sığır serum albümini (cBSA) GBM'nin negatif yüklü bölgelerine bağlanır ve dolaşan anti-BSA için hedef olur; insanda biberonla cBSA'ya maruz kalan çocuklarda gösterilmiştir, muhtemelen sınıf V lupus nefriti ve HBV ilişkili MN de bu yolu kullanır.
Alloimmün yol: nötral endopeptidaz (NEP) eksikliği olan annenin önceki gebelikte immünize olması ve transplasental geçen anti-NEP alloantikoru antenatal MN yapar. Aynı mantık nakil böbrekteki de novo MN ve allojenik kök hücre nakli sonrası kronik GVHH zemininde gelişen MN için de geçerlidir.

Temel Bilgiler · 3

Antijen Haritası: MN Artık Tek Bir Hastalık Değil

Antijen	Sıklık	Baskın IgG	Klinik karşılığı ve ayırt edici özellik
PLA2R	%70–80	IgG4	Primer MN'nin baskın otoimmün sistemi. Mannoz reseptörü ailesinden transmembran protein; podositteki işlevi bilinmiyor. Sekonder MN'de nadiren bulunur — bu yüzden ayırıcı tanıda değerlidir. Antijen ve antikor birikimde birlikte gösterilebilir.
THSD7A	%1–5	IgG4	Batı ülkelerinde ~%5; Japon hastalarda daha sık. PLA2R gibi podosit bazal yüzeyinde; birikime yeniden dağılır. Malignite birlikteliği bildirilmiştir.
NELL1	%5–10	IgG1	Olguların üçte birine kadarında malignite eşlik eder. Histolojisi özgündür: segmental veya tam olmayan kapiller ilmek boyanması (%93,4) ve IgG1 baskınlığı (%95,5). Ortalama yaş 66,8; PLA2R ve THSD7A negatif olguların %3,8'i.^5,6
Sema3B	nadir	IgG1	Erken çocukluk çağı MN olgularının bir kısmı; erişkinde nadiren.
PCDH7 · HTRA1	nadir	değişken	Yeni tanımlanan primer MN alt tipleri; PCDH7 ilişkili olgularda kompleman boyanması zayıf olabilir.
EXT1 / EXT2	—	—	Otoimmün zemine işaret eder: sınıf V lupus nefriti ve diğer otoimmün hastalıklar. Genç kadında MN görüldüğünde lupus için uyarıcıdır.
NCAM1 · TGFBR3	—	—	Lupus ilişkili MN'de IgG ile birlikte boyanabilir; NCAM1 nöropsikiyatrik lupusla ilişkilendirilmiştir.
NEP	çok nadir	IgG1	Antenatal MN — feto-maternal alloimmünizasyon. Kavramsal olarak tarihsel dönüm noktası.

Pratik ÇıkarımPatolog artık biyopsiyi antijen için boyayabilir. Çoğu merkez önce PLA2R boyar; negatifse örnek, diğer otoantijenler için özelleşmiş merkezlere gönderilebilir. Antijen, immün birikimin içinde yer aldığı için IgG ve C3 ile aynı ince granüler kapiller duvar paternini gösterir. Ayrıca aldoz redüktaz, süperoksit dismutaz 2 ve alfa-enolaz gibi hücre içi antijenlere reaktivite de saptanmıştır; bunlar podosit hasarının ilerlemesine katkıda bulunuyor olabilir.

5. Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74 · 6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76.

Temel Bilgiler · 4

Sekonder Membranöz Nefropati: Nedenler Haritası^1,7

Kategori	Sık	Seyrek
Otoimmün	Sınıf V lupus nefriti — birikimlerde EXT1/EXT2, NCAM1, TGFBR3 boyanması eşlik edebilir⁵	Romatoid artrit · otoimmün tiroid hastalığı · IgG4 ilişkili sistemik hastalık · kresentik GN (anti-GBM veya ANCA ilişkili) MN ile birlikte bulunabilir
Enfeksiyon	Hepatit B (endemik bölgelerde, karaciğer hastalığı olsun olmasın)	HCV · HIV · sifiliz · şistozomiyaz
Malignite	Solid tümörler: prostat, meme, akciğer, kolon, mide, böbrek⁸	Non-Hodgkin lenfoma · KLL · melanom
İlaç ve toksin	NSAİİ ve COX-2 inhibitörleri	Cıva içeren bileşikler (cilt beyazlatıcı kremler) · altın tuzları · D-penisilamin, busilamin
Diğer	—	Sarkoidoz · katyonik sığır serum albümini
Alloimmün	Allojenik kök hücre nakli sonrası graft-versus-host hastalığı · nakil böbrekte de novo MN · nötral endopeptidaza feto-maternal alloimmünizasyon

İlaca bağlı MN: zaman penceresi

İlaç kesildikten sonra genellikle düzelir; ancak düzelme süresi ilaca göre çok değişir:
• NSAİİ ve proton pompası inhibitörleri: bir hafta kadar kısa sürede
• Altın ve D-penisilamin gibi klasik ama artık az kullanılan ilaçlar: yıllar sürebilir
Pratik kural: ilaç ilişkili MN düşünüyorsanız ilacı kesip beklemek çoğu zaman en doğru "tedavi"dir.

MN'nin üzerine binen diğer hastalıklar

MN ile birlikte veya üzerine eklenmiş olarak bildirilen tablolar: IgA nefropatisi, FSGS, anti-GBM hastalığı, ANCA vasküliti, akut interstisyel nefrit ve diyabetik nefropati.
Klinik uyarı: MN'li bir hastada ani kreatinin yükselişi + aktif sediment görürseniz akla getirilecekler: renal ven trombozu, kresentik MN'ye dönüşüm (anti-GBM veya ANCA), ilaca bağlı interstisyel nefrit ve hemodinamik/volüm nedenleri.

1. Ronco P, Debiec H. Lancet 2015;385:1983–92 · 5. Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74 · 7. Alsharhan L, Beck LH Jr. Am J Kidney Dis 2021;77:440–53. · 8. Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, ve ark. Kidney Int 2006;70:1510–7. (n=240; standardize kanser insidans oranı erkekte 9,8, kadında 12,3)

Temel Bilgiler · 5

Üç Mikroskopi ve Ehrenreich-Churg Evreleri

Membranöz nefropatide elektron mikroskopi evreleri, immünfloresan imzası ve prognostik histoloji (özgün şema^7,9)

7. Alsharhan L, Beck LH Jr. Am J Kidney Dis 2021;77:440–53. · 9. Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2006;69:1641–8

Temel Bilgiler · 5 · devam

Üç Mikroskopi ve Ehrenreich-Churg Evreleri — Şeklin Okunuşu

Evre	Elektron mikroskopisi	Işık mikroskopisi karşılığı
I	Homojen subepitelyal birikimler, yer yer birleşebilir; üstteki ayak çıkıntıları silinmiş; GBM'de değişiklik yok	Normal görünür
II	Birikimlerin arasına bazal membran materyali döşenir	Gümüş boyasında "spike"lar; PAS'ta kapiller duvar düzgün kalınlaşmış
III	Spikelar uzar, birikimleri yeni bazal membran benzeri materyal sarar; birikimler GBM'nin içine alınır	Belirgin kapiller duvar kalınlaşması
IV	GBM belirgin kalınlaşmış; içine alınan birikimler lusenleşir, spikelar silikleşir ve "krater"ler oluşur — rezorbsiyon evresi	Kalın, düzensiz kapiller duvar

Temel Bilgiler · 5 · devam

Üç Mikroskopi ve Ehrenreich-Churg Evreleri — Şeklin Okunuşu

İmmünfloresan imzası

• Tüm kapiller duvarların dış yüzeyinde ince granüler IgG
• Aktif hastalıkta C3 (C3c) pozitif — süregiden birikimin göstergesi
• C5b-9 arandığında genellikle pozitif
• C1q yokluğunda C4d pozitifliği primer MN için tipiktir
• Kappa ve lambda eşittir; monoklonal IgG'ye bağlı MN çok seyrektir

Kötü prognoza işaret eden histoloji

• Fokal skleroz alanları ve azalmış podosit sayısı — sekonder FSGS'yi andırır; bu hastalarda seyir daha hızlı, tedavi yanıtı kötüdür
• Tübülointerstisyel hasar — şiddeti hem uzun dönem böbrek işleviyle hem de proteinüri düzeyiyle ilişkilidir
• Kronik değişiklikler başlangıç GFR'sini yansıtır, sonraki düşüş hızını değil

Evrelemenin SınırıEhrenreich-Churg evreleri hastalığın süresini yansıtır; klinik tabloyu ve sonucu öngörmez. Bu nedenle tedavi kararı evreye değil, klinik risk sınıflamasına dayandırılır.

Temel Bilgiler · 6

Primer mi Sekonder mi: Patolojinin Cevabı^2,5

Bulgu	Primer MN	Sekonder MN
İmmünfloresan mikroskopi
IgA ve IgM	Yok	IgA ve/veya IgM bulunabilir
IgG alt sınıfı	IgG4 baskın veya eş baskın	IgG1, IgG2 veya IgG3 baskın
Mezangiyal Ig boyanması	Yok	Bulunabilir — mezangiyal hipersellülarite varsa sınıf V lupusu ciddi düşünün
C1q	Negatif veya zayıf (<%20)	Pozitif — lupus ilişkili MN'de sık
PLA2R	Pozitif ve IgG ile birlikte yerleşir	Negatif; lupusta EXT1/EXT2, NCAM1, TGFBR3 IgG ile birlikte boyanabilir
Elektron mikroskopi
Birikim yerleşimi	Yalnızca subepitelyal ± nadiren mezangiyal/paramezangiyal	Subepitelyal ± mezangiyal ve subendotelyal
Tübüloretiküler inklüzyon	Nadiren bulunabilir	Endotel hücrelerinde varlığı lupus ilişkili MN'yi güçlü biçimde düşündürür

Sık Karşılaşılan Tuzak^6,10Bir kadında 20–50 yaş aralığında MN görüldüğünde lupus için yüksek şüphe eşiği gerekir. Bu tanıyı koymak özellikle zordur; çünkü bu hastaların çoğunda sistemik belirti yoktur ve SLE serolojik belirteçleri sıklıkla negatiftir. Membranöz (sınıf V) lupus, lupus nefriti olgularının küçük ama önemli bir bölümünü oluşturur; serilerde bildirilen oranlar biyopsi endikasyonuna ve popülasyona göre belirgin farklılık gösterir.

2. Francis JM, Beck LH Jr, Salant DJ. Am J Kidney Dis 2016;68:138–47. · 5. Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74 · 6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76. · 10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Temel Bilgiler · 7

Epidemiyoloji ve Genetik: Neden Artıyor?

Temel epidemiyoloji

• Her yaşta ve her etnik grupta görülür; primer MN erkeklerde kadınlardan iki kat sık ve çocuklarda nadirdir
• Pik insidans dördüncü ve beşinci dekatlardadır
• Çocukluk çağı MN'si daha sık sekonderdir (ör. HBV)
• Batı ülkelerinde tahmini yıllık insidans milyonda 8–10
• Ülkeler arası farklılık, biyopsi endikasyonundaki farkları yansıtıyor olabilir; ancak sosyoekonomik durum, etnisite ve çevre — özellikle hava kirliliği ile ilişkili gerçek farkları da gösterebilir

Genetik yatkınlık

Avrupa GWAS çalışması iki güçlü ilişki gösterdi: PLA2R1 geninde kodlamayan bir SNP ve HLA-DQA1'de bir başkası.
Her iki varyant için de homozigot olan bireylerde MN odds oranı ~80 — tıpta nadir görülen bir etki büyüklüğü.
PLA2R1'de eşsiz kodlayan varyant bulunmadı; risk alelinin düzenleyici bir bölgede yer alıp proteinin böbrekteki ifadesini artırdığı düşünülüyor.
Buna karşın primer MN ailesel bir hastalık değildir.

Çin Verisi: Hava Kirliliği ve MN Artışı^11,1211 yıllık, 71.151 nativ böbrek biyopsisi (2004–2014; 282 şehirde 938 hastane). Yaş ve bölge standardizasyonundan sonra IgA nefropatisi %28,1 ile birinci, MN %23,4 ile ikinci sıradadır.
• MN için düzeltilmiş odds 11 yıl boyunca yılda %13 arttı; diğer başlıca glomerülopatilerin oranları değişmedi
• Üç yıllık ortalama PM_2.5 maruziyeti şehirler arasında 6–114 µg/m³ (ortalama 52,6)
• PM_2.5 >70 µg/m³ olan bölgelerde her 10 µg/m³ artış MN riskini %14 artırdı (OO 1,14; %95 GA 1,10–1,18)

11. Xu X, ve ark. J Am Soc Nephrol 2016;27:3739–46 · 12. Stanescu HC, ve ark. N Engl J Med 2011;364:616–26.

Tanı: Biyopsi Ne Zaman Gerekmez

Klinik başvuru · anti-PLA2R serolojisi ve iki yöntemin farkı · biyopsisiz tanı ölçütleri · sekonder neden taraması ve malignite

Klinik

Nasıl Başvurur: Sessiz Sediment, Ağır Proteinüri^1,2

Tipik tablo

• Hastaların %70–80'i nefrotik sendromla başvurur: ödem, ağır proteinüri, hipoalbüminemi, hiperlipidemi
• %20–25'i asemptomatik, nefrotik olmayan proteinüri ile bulunur — genellikle rastlantısal
• Mikroskopik hematüri seyrektir (%5–10); makroskopik hematüri beklenmez
• Hipertansiyon başlangıçta genellikle yoktur
• Bazen ilk bulgu doğrudan bir komplikasyondur: derin ven trombozu, pulmoner emboli veya renal ven trombozu
• Sediment sessizdir — eritrosit silendiri görürseniz MN tanısını sorgulayın

Nefrotik olmayan grup: aldanmayın

Başvuruda <3,5 g/gün proteinüri, eritrosit silendiri yok, hipertansiyon yok, böbrek işlevi normal ve sekonder nedeni düşündüren sistemik bulgu yoksa prognoz genel olarak iyidir.
Ancak bu hastalar izlenmelidir: Toronto kayıt sisteminde nefrotik olmayan proteinüriyle gelen 108 hastanın %61’inde izlemde nefrotik düzeyde proteinüri gelişti — çoğunluğu ilk yıl içinde. Nefrotik düzeye geçenlerde kreatinin klirensi kaybı dört kat hızlıydı (−3,52 vs −0,93 mL/dk/yıl).¹³

1. Ronco P, Debiec H. Lancet 2015;385:1983–92 · 2. Francis JM, Beck LH Jr, Salant DJ. Am J Kidney Dis 2016;68:138–47. · 13. Hladunewich MA, Troyanov S, Calafati J, Cattran DC. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417–22 (Toronto GN Kayıt Sistemi, n=395; nefrotik olmayan 108 hastanın %61’i nefrotik düzeye ilerledi).

Klinik

Ayırıcı Tanı ve Nefrotik Olmayan Grubun Seyri

Nefrotik Sendromda Ayırıcı TanıNefrotik sendromla gelen erişkinde ayırıcı tanı: minimal değişiklik hastalığı, FSGS, MPGN yelpazesi (C3 glomerülopatileri ve immün kompleks GN dahil), amiloidoz, hafif zincir birikim hastalığı, lupus nefriti ve diyabetik nefropati. Nefrotik olmayan proteinüriyle gelen %20–25'lik grupta ayırıcı tanı daha da geniştir. Klinik ipuçları bir histolojik paterni öne çıkarabilir; ancak nefrotik sendromun altında MN olduğunun doğrulanması kural olarak biyopsi gerektirir — bir sonraki slayttaki istisna dışında.

GÜNCELLEME · İlerleme Oranı NetleştiNefrotik olmayan proteinüriyle gelen hastaların %61'i nefrotik sendroma ilerler: %70'i ilk yıl · %17'si 1–4. yıl · %14'ü 4. yıldan sonra. Bu yüzden izlem dört yıldan sonra da bırakılmaz; düşük riskli hastada iki yıl 3 ayda bir, sonra yılda iki kez.^13,14

13. Hladunewich MA, Troyanov S, Calafati J, Cattran DC. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417–22 (Toronto GN Kayıt Sistemi, n=395; nefrotik olmayan 108 hastanın %61’i nefrotik düzeye ilerledi). · 14. van den Brand JAJG, ve ark. J Am Soc Nephrol 2014;25:150–8 (Nijmegen kohortu, n=254; kısıtlayıcı tedavi stratejisiyle 10 yılda RRT %3, ölüm %10).

Tanı

Anti-PLA2R: Biyopsisiz Tanının Sınırları

Biyopsisiz Tanı Konabilecek Hasta^10,15,16Aşağıdakilerin tamamı varsa alternatif tanılar nadiren karşımıza çıkar ve tanı için biyopsi gerekmez:
(1) Proteinüri (nefrotik veya nefrotik düzeye yakın) · (2) hem ELISA hem de immünfloresan yöntemiyle ölçülmüş pozitif anti-PLA2R · (3) eGFR >60 mL/dk/1,73 m² · (4) otoimmün, enfeksiyöz ve malign nedenler için tarama negatif.
Ayrıca biyopsi yapılamadığında — örneğin antikoagülasyona kesintisiz devam gerekiyorsa — pozitif anti-PLA2R veya anti-THSD7A serolojisiyle tanı güvenle konabilir.

Negatif seroloji ne anlama gelmez

Anti-PLA2R ve anti-THSD7A negatifliği primer MN'yi DIŞLAMAZ.
• Hastalığın erken döneminde veya remisyonda seroloji negatif olsa da glomerüler PLA2R/THSD7A boyanması pozitif olabilir
• Hasta, primer MN'nin tüm özelliklerini taşıyıp diğer minör antijenlerden birine bağlı MN'ye sahip olabilir
• Anti-PLA2R negatif her olgu, malignite için daha titiz araştırılmalıdır

İki yöntem neden birlikte

ELISA nicel bir titre verir — izlemde ve risk sınıflamasında kullanılan sayı budur.
İndirekt immünfloresan (IFA) daha özgüldür ve düşük titrelerde doğrulama sağlar.
Biyopsisiz tanı kararı verilecekse iki yöntemin de pozitif olması istenir — çünkü burada yanlış pozitiflik, tedavi edilmesi gereken bir sekonder nedenin atlanması demektir.

Antikor Klinikten Önce Ortaya ÇıkarAnti-PLA2R antikorları, MN'nin klinik olarak saptanmasından aylar önce dolaşımda bulunabilir. Bu nedenle antikor, hastalığı yalnızca tanımakla kalmaz; immünolojik hastalık aktivitesini klasik laboratuvar parametreleri değişmeden önce gösterir.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 15. Bobart SA, De Vriese AS, Pawar AS, ve ark. Kidney Int 2019;95:429–38. · 16. Bobart SA, Han H, Tehranian S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2021;16:1833–9 (çok merkezli dış doğrulama, n=101).

Tarama

Sekonder Neden Taraması: Kime, Ne Kadar

Her hastada yapılacak temel tarama

• Ayrıntılı öykü ve fizik muayene (ilaç sorgusu: NSAİİ, PPİ, cilt beyazlatıcı krem)
• Kompleman profili (C3, C4) ve ANA · gerekirse anti-dsDNA, anti-Sm
• Hepatit B ve C serolojisi, HIV · endemik bölgede sifiliz
• Akciğer grafisi
• Gaitada gizli kan
• Kadınlarda mamografi · erkeklerde PSA + parmakla rektal muayene
• Yaşa uygun kanser taramalarının tamamlanmış olması

Taramayı genişletmeyi gerektiren durumlar

• Anti-PLA2R negatiflik — malignite için daha kapsamlı araştırma
• NELL1 pozitifliği — olguların üçte birine kadarında malignite
• 50 yaş üstü hasta veya kansere işaret eden semptom
• Sigara öyküsü, kilo kaybı, anemi, açıklanamayan sedimentasyon yüksekliği
• Belirgin mezangiyal boyanma, C1q pozitifliği, IgG1-3 baskınlığı, tübüloretiküler inklüzyon gibi histolojik sekonder işaretler

NELL1 ve Malignite^5,6Mayo Clinic ve Arkana serilerinde NELL1 ilişkili MN'nin özgün bir profili vardır: ortalama yaş 66,8, hafif erkek baskınlığı (%58,2), segmental/tam olmayan kapiller ilmek IgG boyanması (%93,4) ve IgG1 baskınlığı (%95,5). Bu hastaların %33'ünde eşzamanlı malignite saptanmıştır — PLA2R ve THSD7A pozitif MN'den anlamlı olarak yüksek.
Karar kuralı: anti-PLA2R ilişkili MN tanısı, altta yatan bir maligniteyi olasısız kılar ama dışlamaz. İmmünsüpresyonun kanser büyümesi ve tedavisi üzerindeki etkisi göz önüne alındığında, risk faktörü taşıyan her hastada rutin yaşa uygun taramanın ötesine geçmek gerekir.

5. Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74 · 6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76.

Doğal Seyir, Remisyon ve Risk Sınıflaması

Spontan remisyon · kısmi remisyonun değeri · immünolojik remisyon ile klinik remisyon arasındaki gecikme · KDIGO risk kategorileri

Doğal Seyir

Remisyon: Ulaşılabilir ve Ölçülebilir Hedef

Spontan remisyon¹⁹

Proteinüride spontan remisyon hastaların %30'una kadarında görülür.
Daha yüksek spontan remisyon olasılığıyla ilişkili yalnızca iki özellik gösterilebilmiştir: kadın cinsiyet ve başvuruda nefrotik olmayan proteinüri.
Metodolojik uyarı: doğal seyir çalışmalarına nefrotik olmayan hastaların alınması böbrek sağkalımı verilerinde yanlılık yaratmıştır. Tedavisiz hastaların bir serisinde 8 yılda böbrek sağkalımı %72 bildirilmiş; ancak hastaların üçte birinden fazlası başvuruda nefrotik değildi ve yarıdan fazlasının proteinürisi <5 g/gün idi. Buna rağmen 8 yılda SDBY oranı %25, 15 yılda yaklaşık %50'ydi.

Kısmi remisyon: küçümsenmeyecek hedef¹⁸

Toronto Glomerülonefrit Kayıt Sistemi, 348 nefrotik MN hastası, ortanca izlem 60 ay:
• Tam remisyon (TR) = proteinüri ≤0,3 g/gün · Kısmi remisyon (KR) = <3,5 g/gün ve tepe değerden %50 azalma
• Çok değişkenli analizde KR, eGFR eğimini ve böbrek yetmezliğinden sağkalımı bağımsız olarak öngördü (HR 0,08; %95 GA 0,03–0,19; p<0,001)¹⁸
• Tedaviye bağlı KR ile spontan KR'nin uzun dönem anlamı aynıdır
• KR'den nüks yüksektir (%47) ama sıklıkla geri dönüşlüdür

GÜNCELLEME · Doğal Seyir Sayıları^17,18Spontan tam remisyon %5–30, kısmi remisyon beş yılda %25–40. Tedavisiz nefrotik hastada SDBY: 5 yılda %14 · 10 yılda %35 · 15 yılda %41; nefrotik olmayanda 10 yılda yalnız %2. Erkek cinsiyet ve ileri yaş bağımsız risk faktörü değildir — risk büyük ölçüde hastalık şiddetiyle açıklanır. Bu 5/10/15 yıllık SDBY oranları birleştirilmiş doğal seyir serilerinden gelir; tek bir birincil künyeye bağlanamamıştır.

17. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, ve ark. J Am Soc Nephrol 2010;21:697–704 (n=328 konservatif izlenen nefrotik hasta; spontan remisyon %32, ortalama 14,7 ay). · 18. Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2004;66:1199–205 · 19. Cattran DC, ve ark. Kidney Int 1997;51:901–7.

Doğal Seyir

Böbrek Sağkalımı ve Doğal Seyir Sayıları

On Yıllık Böbrek Sağkalımı^18,19Tam remisyon: %100 · Kısmi remisyon: %90 · Remisyon yok: %45
Tam remisyondan nüks olguların yaklaşık %25–40'ında görülür; zamanlaması öngörülemez ve ilk remisyondan 20 yıl sonra bile bildirilmiştir. Ancak TR'den nüks eden hastaların çoğu yalnızca nefrotik olmayan düzeyde proteinüri geliştirir ve konservatif izlemle uzun dönem böbrek işlevini korur. Buna karşın yalnızca kısmi remisyona ulaşanlarda nüks oranı %50'ye kadar çıkar.
Bu veriler, TR ve KR'nin klinik çalışmalarda GFR düşüşü yerine kullanılabilecek daha kısa vadeli vekil sonlanımlar olabileceğini düşündürmektedir — çünkü MN'de GFR değişimi yıllar alır.

18. Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2004;66:1199–205 · 19. Cattran DC, ve ark. Kidney Int 1997;51:901–7.

Karar

Risk Sınıflaması ve Tedavi Kararı

Progresyon riskine göre membranöz nefropati tedavi algoritması (özgün şema; KDIGO ve uzman görüşü temel alınmıştır¹⁰)

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Karar · devam

Risk Sınıflaması ve Tedavi Kararı — Şeklin Okunuşu

Risk	Ölçütler	Karar
Tüm hastalar	Destek tedavisi: hedef TA <125/75 mmHg · ACEİ/ARB · diüretik · statin · diyette sodyum kısıtlaması (1,5–2 g/gün) · sigaranın bırakılması
Düşük	GFR korunmuş · proteinüri <3,5 g/gün · serum albümin >3,0 g/dL · asemptomatik	İzle
Orta	GFR korunmuş · 6 ay optimal destek tedavisine rağmen proteinüri 4–8 g/gün · ± anti-PLA2R >50 RU/mL	Rituksimab veya kalsinörin inhibitörü
Yüksek	GFR azalmış ve/veya 3–6 ay optimal destek tedavisine rağmen süregelen proteinüri >8 g/gün · albümin <2,5 g/dL · anti-PLA2R >150 RU/mL	Rituksimab veya siklofosfamid + steroid
Çok yüksek	Nefrotik sendromun yaşamı tehdit eden komplikasyonu · hızla bozulan böbrek işlevi · 12 ayda kreatininde >%30 artış	Sitotoksik ajan ilk sırada düşünülebilir

Antikor Titresini Nasıl Kullanmalıİmmünsüpresyonu başlatmak için eşik bir anti-PLA2R değeri yoktur. Titre varsa, tedaviyi başlatmadan ya da değiştirmeden önce artıyor mu azalıyor mu diye izlenir; karar her zaman klinik ölçütlerle birlikte verilir.

Karar · devam

Risk Sınıflaması ve Tedavi Kararı — Şeklin Okunuşu

GÜNCELLEME · Risk Sınıflaması Dörde Çıktı¹⁰Şemadaki üç kategoriye "çok yüksek risk" dördüncü kategori olarak eklenmiş; her kategoriye "en az iki ölçüt" kuralı ve sayısal eşikler getirilmiştir. Çok yüksek riskte gözlem penceresi yoktur. Tam ölçüt tablosu 5. bölümün sonundaki güncelleme slaytlarındadır.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

İzlem

İmmünolojik Remisyon Klinik Remisyondan Önce Gelir

Ruggenenti Serisi: Rituksimab Sonrası Antikor İzlemi²⁰132 primer MN hastası, rituksimab 375 mg/m², ortanca izlem 30,8 ay:
• 84 hasta tam veya kısmi remisyona ulaştı; 25'i remisyondan sonra nüks etti
• Başlangıçta antikor pozitif veya negatif olan hastaların sonuçları benzerdi
• Antikor pozitif 81 hastada remisyonu güçlü biçimde öngörenler: başlangıçta düşük titre (p=0,001) ve 6. ayda tam antikor tükenmesi (HR 7,90; %95 GA 2,54–24,60; p<0,001)
• 25 tam remisyonun tamamında, öncesinde tam anti-PLA2R tükenmesi vardı
• Ortalama olarak antikor titresinde %50 azalma, proteinüride eşdeğer azalmadan 10 ay önce gerçekleşti
• Antikorun yeniden ortaya çıkması nüksü öngördü (HR 6,54; %95 GA 1,57–27,40; p=0,01)
• Kalıcı antikor tükenmesi + tam remisyon sağlanan 18 hasta hiç nüks etmedi

GÜNCELLEME · İmmünolojik Remisyonun Tanımı^10,20İmmünolojik remisyon artık tedavinin ikinci hedefi olarak tanımlıdır: anti-PLA2R <2 RU/mL ve/veya indirekt immünfloresan testin negatifleşmesi. İzlem: proteinüri, kreatinin/eGFR ve albümin 1–3 ayda bir; antikor titresi 2–3 ayda bir.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 20. Ruggenenti P, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:2545–58.

İzlem

Antikor-Proteinüri Gecikmesinin Klinik Karşılığı

Klinikte ne anlama geliyor²⁰

• Tedaviye klinik yanıtın ilk kanıtı 3–4 aydan önce görünmeyebilir
• Antikor düşerken proteinüri hâlâ yüksekse bu başarısızlık değildir — podositin komplemana bağlı hasardan toparlanması ve birikim oluşumunun durması zaman alır
• Podosit kaybı yaygınlaşmışsa, immünolojik remisyona rağmen proteinüri sürer; glomerüloskleroz, tübüler atrofi ve interstisyel fibroz gelişebilir

Kötü prognoz belirteçleri

• Epitop yayılımı: PLA2R'nin immünodominant N-terminal epitobuna ek olarak başka bölgelerine karşı da antikor bulunması — bazı çalışmalarda kötü sonuçla ilişkili, bazılarında değil
• Hücre içi antijenlere karşı ek otoantikorlar — bağımsız kötü prognoz taşıyabilir
• İdrar α1-mikroglobulin, β2-mikroglobulin, IgM ve IgG birlikte ölçüldüğünde tek başına proteinüriden daha yüksek pozitif öngörü değeri taşır

20. Ruggenenti P, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:2545–58.

Destek Tedavisi ve Tromboembolik Risk

RAS blokajı ve hedefler · hiperlipidemi · venöz tromboemboli riski ve albümin eşiği · profilaktik antikoagülasyon kararı

Destek

Konservatif Tedavi: Hedefler ve Dürüst Kanıt¹⁰

Hedefler ve uygulama

• Proteinüri >1 g/gün olan hastada hedef kan basıncı 125/75 mmHg (klinik kontrendikasyon yoksa)
• ACEİ veya ARB proteinüriyi azaltır ve böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatır
• Düşük tuzlu diyet (1,5–2 g sodyum/gün) zorunludur — RAS blokajından en yüksek yararı ancak bu şekilde alırsınız
• Düşük riskli hastalar da (proteinüri <4 g/gün) ACEİ/ARB almalıdır: ek yarar olasılığı vardır, ciddi advers olay riski düşüktür
• Ödem yönetimi: kıvrım diüretiği, gerekirse tiyazid eklenmesi; volüm durumu dikkatle izlenir

RAS blokajı: kanıtın dürüst muhasebesi

Böbrek koruyucu büyük çalışmaların hiçbiri MN'ye odaklanmamıştır. İkincil analizlerde MN hasta sayısı azdır; bazı serilerde anlamlı düzelme, bazılarında mütevazı bir etki (<%30 proteinüri azalması) bildirilmiştir.
Pratik kural: RAS blokajı etkili olacaksa, yararı erken — genellikle tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bu süre, immünsüpresyon kararından önce beklenen 6 aylık gözlem penceresinin ilk yarısına denk gelir.

GÜNCELLEME · SGLT2 İnhibitörleri¹⁰Destek tedavisi listesine SGLT2 inhibitörleri eklenmiştir. Ancak MN'li nefrotik hastalarda resmî çalışma yoktur; bazı uzmanlar obezitesi olmayan hastada bu ajanları kullanmamaktadır. SGLT2 inhibitörlerinin böbrek yararı genel KBH popülasyonunda gösterilmiştir; nefrotik MN’ye özgü randomize veri yoktur.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Destek

Hiperlipidemi ve Kardiyovasküler Risk

Hiperlipidemi ve Kardiyovasküler Risk^10,21Nefrotik düzeyde proteinüride kardiyovasküler risk açıkça artar: koroner olay ve ölüm hızlarında üç ila beş kat artış. Belirgin proteinürisi olan hastalarda neredeyse her zaman belirgin hiperlipidemi vardır.
Öneri: özellikle proteinüri nefrotik düzeyde kalıyorsa, LDL kolesterolü <100 mg/dL'ye (2,6 mmol/L) indirecek statin kullanılır — bu öneri kanıtlanmış değil, gerekçelendirilmiş bir uygulamadır. RAS blokajı ve lipid kontrolü, progresyon riski yüksek nefrotik MN hastalarında erken başlatılmalıdır.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 21. Ordoñez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ, Fireman BH. Kidney Int 1993;44:638–42. (n=142 nefrotik hasta vs eşleştirilmiş kontrol; Mİ için düzeltilmiş RR 5,5; %95 GA 1,6–18,3)

Tromboz

Venöz Tromboemboli: Albümin Eşiği ve Antikoagülasyon Kararı

Lionaki Çalışması: İki Kohortun Havuzlanması²²Biyopsiyle kanıtlanmış MN — Glomerular Disease Collaborative Network (n=412) ve Toronto Glomerülonefrit Kayıt Sistemi (n=486), toplam n=898:
• 65 hastada (%7,2) en az bir venöz tromboembolik olay — iki kayıt arasında anlamlı fark yok
• Olayların çoğu ilk klinik değerlendirmeden sonraki iki yıl içinde; VTE'ye ortanca süre 3,8 ay
• Yaş, cinsiyet, proteinüri ve immünsüpresif tedaviye göre düzeltildiğinde tek bağımsız öngörücü tanıdaki hipoalbüminemi idi
• Serum albümininde her 1,0 g/dL azalma VTE riskini 2,13 kat artırdı
• Riskin en yüksek olduğu eşik: albümin <2,8 g/dL

Profilaktik antikoagülasyon: karar

• Hiçbir zaman randomize kontrollü çalışma yapılmamıştır; bu nedenle uzlaşı yoktur ve olayı öngörebilen bir laboratuvar testi yoktur
• Retrospektif kohortlardan gelen tromboz riski ile atriyal fibrilasyonda varfarin çalışmasından (ATRIA) gelen kanama riski birleştirilerek bir karar analizi geliştirilmiştir
• Bu analize göre albümin <2,0–2,5 g/dL ve ATRIA ölçütlerine göre düşük-orta kanama riski taşıyan hastalarda varfarinin yararı riskini aşıyor görünmektedir
• Bağımsız bir retrospektif kohort, nefrotik sendromda düşük molekül ağırlıklı heparin ile alternatif bir rejimi desteklemiştir

Uygulamadaki güçlükler

• Nefrotik sendromda kanama riskini niceliklendirmek zordur; hipoalbüminemi hem varfarinin hem de bazı DMAH formülasyonlarının kararlılığını etkiler
• Doğrudan oral antikoagülanların bu hasta grubundaki güvenliği konusunda veri çok azdır
• Arteriyel trombotik ve kardiyovasküler olay riski de anlamlıdır; hastalığın erken döneminde bu olayların hızı SDBY hızına eşit veya onu aşabilir
• Pratik: ağır hipoalbüminemi + düşük kanama riski = profilaksiyi ciddi biçimde tartış; karar hasta ile paylaşılmalıdır

22. Lionaki S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51.

İmmünsüpresif Tedavi: Kanıtın Anatomisi

Ne zaman başlanır · steroid tek başına neden işe yaramaz · Ponticelli rejimi · MENTOR, STARMEN, RI-CYCLO · kalsinörin inhibitörleri ve MMF

Endikasyon

İmmünsüpresyon Ne Zaman Başlanır

Temel Kural¹⁰Özgül immünsüpresif ilaç tedavisi ancak iki koşul birlikte varsa düşünülür: (1) hastada süregelen nefrotik düzeyde proteinüri (>4 g/gün) vardır ve (2) maksimum antihipertansif-antiproteinürik tedaviye rağmen en az 6 aylık gözlem süresince proteinüri başlangıç değerinin %50'sinden fazlası düzeyinde seyretmeyi sürdürür — yani %50'yi aşan bir azalma sağlanamamıştır. Proteinüri başlangıca göre %50'den fazla azaldıysa immünsüpresyon başlanmaz; destek tedavisiyle izleme devam edilir.

Altı ayı kısaltmayı gerektiren durumlar

• Nefrotik sendroma bağlı ağır, engelleyici veya yaşamı tehdit eden semptomlar
• 12 ay içinde serum kreatininde >%30 artış — KDIGO'ya göre çok yüksek riskli hasta tanımı
• Yüksek proteinüri (>8 g/gün) + hipoalbüminemi + kalıcı veya yükselen anti-PLA2R titresi → gözlem 3 aya indirilebilir
• Tromboz gibi yaşamı tehdit eden komplikasyon

"GFR bozuldu" demeden önce dışlayın

Kötüleşen GFR'nin hastalık progresyonuna bağlı olduğu belgelenmelidir — bir komplikasyona değil:
• Renal ven trombozu
• Kresentik MN varyantına dönüşüm (anti-GBM veya ANCA)
• İlaçlara bağlı hemodinamik veya volüm değişiklikleri
• İlaca bağlı interstisyel nefrit
²⁰Düşük ve/veya düşmekte olan anti-PLA2R titresi spontan remisyon olasılığını artırır; çok yüksek titre ise erken girişim için bir gerekçe olabilir.

GÜNCELLEME · Gözlem ve İmmünsüpresyon Sınırları^10,20PLA2R ilişkili MN'de 3 aylık gözlemin yeterli olabileceği düşünülmektedir. İmmünsüpresyon genel olarak VERİLMEZ: kreatinin >3,5 mg/dL ya da eGFR <30 (3 aydan uzun) · ultrasonda böbrek <8 cm · biyopside ağır fibroz/atrofi/glomerüloskleroz · ağır enfeksiyon.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 20. Ruggenenti P, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:2545–58.

Endikasyon

İleri Evre Hastalıkta ve Gözlem Süresinde Sınırlar

İleri Evre Böbrek Hastalığında^10,14eGFR <30 mL/dk/1,73 m² olan hastalar immünsüpresif tedaviden yarar görme olasılığı daha düşük olan gruptur — özellikle MN'nin seyri yavaş ilerleyici olmuşsa ve histopatoloji belirgin interstisyel fibroz ve glomerüler obsolesans gösteriyorsa. Bu hastalarda konservatif tedavi en iyi seçenek olabilir.
Ayrıca: kortikosteroid ve/veya sitotoksik ve rituksimab tedavisiyle birlikte kemik koruması ve Pneumocystis jirovecii profilaksisi verilmelidir.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 14. van den Brand JAJG, ve ark. J Am Soc Nephrol 2014;25:150–8 (Nijmegen kohortu, n=254; kısıtlayıcı tedavi stratejisiyle 10 yılda RRT %3, ölüm %10).

Klasik

Steroid Tek Başına Neden Olmaz — ve Ponticelli Rejimi

Kortikosteroid monoterapisi

Primer MN'de üç randomize kontrollü çalışma, kortikosteroidlerin proteinüri, hastalık ilerleme hızı veya böbrek sağkalımı üzerinde anlamlı uzun dönem yararlı etkisi olmadığını gösterdi.
Sonuç: MN tedavisinde oral kortikosteroidin tek ajan olarak kullanılması önerilmez.
Tek istisna Japon popülasyonu olabilir: uzun dönem gözlemsel çalışmalar steroid monoterapisiyle hem proteinüride hem böbrek işlevinin korunmasında düzelme bildirmiştir.

Ponticelli siklik rejimi^23,24

6 ay, ay ay:
• 1., 3. ve 5. aylar: metilprednizolon 1 g IV, 3 gün ardından oral prednizon 0,5 mg/kg/gün, 27 gün
• 2., 4. ve 6. aylar: oral sitotoksik ajan — siklofosfamid (veya klorambusil), 1 ay
Sonuç: tedavi edilen hastaların yaklaşık %80'inde tam veya kısmi remisyon; destek tedavisine göre hem progresyon hızı hem böbrek sağkalımı anlamlı iyileşti. Advers olay azdı; ancak 2 yıl içinde %30'unda nüks görüldü.
Asyalı (Doğu Hint) hastalarda aynı rejimle benzer sonuçlar elde edilmiştir. Klorambusil yerine siklofosfamid tercih edilir — güvenlik profili daha iyidir.

23. Ponticelli C, ve ark. Kidney Int 1995;48:1600–4 · 24. Ponticelli C, ve ark. J Am Soc Nephrol 1998;9:444–50.

Güvenlik

Siklofosfamidin Bedeli — ve Kime Saklanmalı

GÜNCELLEME · Modifiye Ponticelli Rejimi¹⁰Yukarıdaki şema orijinal rejimdir. Güncel modifiye rejimde steroid dozu düşüktür: metilprednizolon 250–500 mg/gün × 3 gün (1 g değil), ardından prednizon 0,5 mg/kg/gün × 28 gün. Siklofosfamid 2 mg/kg/gün, en fazla 200 mg; titrasyon hedefi lenfosit <700/µL, lökosit >3500/µL; >75 yaşta doz %25 azaltılır.

Siklofosfamidin Bedeli — Sayılarla• Bozulan böbrek işlevi olanlarda güvenli kullanım doz ayarlamasına rağmen güçtür. GFR'de >%20 düşüş olan hastaları alan bir çalışmada²⁵ steroid + klorambusil, plasebo veya siklosporine göre sınırda daha iyi koruma sağladı ama ciddi advers olay oranı ve çalışmadan çıkma yüksekti.
• Kreatinin >1,5 mg/dL olan 65 yüksek riskli hastada 12 ay oral siklofosfamid + steroid: çoğu kısmi remisyona ulaştı ve 5 yıllık böbrek sağkalımı iyiydi; ancak katılımcıların üçte ikisinde kemik iliği baskılanması ve enfeksiyon gibi tedaviye bağlı komplikasyon gelişti.
• Malignite riski:²⁷ MN literatüründeki veriler, kanser insidansının daha önce düşünülenden çok daha düşük bir maruziyet düzeyinde arttığını düşündürmektedir — malign neoplazm sayısı toplam siklofosfamid maruziyeti 10–20 g (yaklaşık 100 mg/gün, 6 ay) kadar düşük düzeylerde artmaktadır.
Karar: sitotoksik ajanlar, progresyon riski en yüksek veya nefrotik sendromun yaşamı tehdit eden komplikasyonu olan hastalarla sınırlandırılmalıdır.

Birlikte Verilmesi GerekenlerSitotoksik ajan ve/veya yüksek doz steroid alan hastada: kemik koruması (kalsiyum, D vitamini, gerekirse bifosfonat), Pneumocystis jirovecii profilaksisi (trimetoprim-sulfametoksazol), gastrik koruma, hemorajik sistit için bol hidrasyon, üreme çağındaki hastada fertilite koruması ve tedavi öncesi tüberküloz taraması — STARMEN'de siklofosfamid kolunda iki hastada TB reaktivasyonu görülmüştür.²⁶

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 25. Howman A, Chapman TL, Langdon MM, ve ark. Lancet 2013;381:744–51. · 26. Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98. · 27. van den Brand JAJG, van Dijk PR, Hofstra JM, Wetzels JFM. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1066–73. (n=272; siklofosfamid alanlarda kanser insidansı 1000 hasta-yılında 21,2 vs 4,6; düzeltilmiş IR 3,2; %95 GA 1,0–9,5)

MENTOR

Rituksimab mı Siklosporin mi: MENTOR

Tasarım²⁸Primer MN'de en büyük RKÇ, n=130. Alınma ölçütleri: proteinüri ≥5 g/24 saat, ölçülmüş kreatinin klirensi ≥40 mL/dk/1,73 m², en az 3 aydır RAS blokajı altında.
Rituksimab kolu: 1000 mg IV, 14 gün arayla iki infüzyon; kısmi yanıtta 6. ayda tekrar. Siklosporin kolu: 3,5 mg/kg/gün başlangıç, 12 ay; hedef çukur düzey 125–175 ng/mL. İzlem 24 ay.

Sonlanım	Rituksimab (n=65)	Siklosporin (n=65)	Yorum
12. ayda TR veya KR	39 (%60)	34 (%52)	Risk farkı 8 puan (%95 GA −9 ila 25); p=0,004 non-inferiorite
24. ayda TR veya KR	39 (%60)	13 (%20)	Risk farkı 40 puan (%95 GA 25–55); p<0,001 hem non-inferiorite hem üstünlük
Anti-PLA2R düşüşü	Rituksimabda daha hızlı, daha büyük ve daha uzun süreli		İmmünolojik yanıt klinik üstünlüğün mekanizmasını açıklıyor
Ciddi advers olay	11 (%17)	20 (%31)	p=0,06 — istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı
Kreatinin klirensi	Rituksimab kolunda remisyondaki hastalarda tüm zaman noktalarında daha yüksek		Böbrek işlevinin daha iyi korunması

Nasıl Okunmalı12. ayda iki ilaç eşit; asıl fark 24. ayda ortaya çıkıyor. Siklosporin kesildikten sonra nüksler geliyor; rituksimabın B hücre tükenmesi ise 12 aylık tedavi döneminin çok ötesine uzanan bir immünsüpresyon sağlıyor. Ders: MN'de tedaviyi 12. aydaki remisyon oranına bakarak seçmeyin; 24. aya bakın.

28. Fervenza FC, ve ark. N Engl J Med 2019;381:36–46.

Karşılaştırma

STARMEN ve RI-CYCLO: Çelişkinin Çözümü

Çalışma	Karşılaştırma	Birincil sonuç	Kritik yorum
STARMEN n=86²⁶	6 ay siklik steroid + siklofosfamid vs takrolimus (6 ay tam doz + 3 ay azaltma) + 6. ayda tek doz 1 g rituksimab	24. ayda TR/KR: %83,7 vs %58,1 (RR 1,44; %95 GA 1,08–1,92) 24. ayda TR: %60 vs %26 (2,36; 1,34–4,16) İmmünolojik yanıt 3. ayda %77 vs %45, 6. ayda %92 vs %70	Takrolimus süresi kısa ve rituksimab tek doz. Bu nedenle çalışma, rituksimabın değil bu özgül rejimin yetersizliğini gösterir. Siklofosfamid kolunda lökopeni ve enfeksiyon daha fazlaydı; iki hastada tüberküloz reaktivasyonu.
RI-CYCLO n=74²⁹	Rituksimab (1 g, 1. ve 15. gün) vs 6 ay siklik steroid-siklofosfamid	12. ayda TR: %16 vs %32 (OO 0,4; %95 GA 0,13–1,23) 12. ayda TR/KR: %62 vs %73 (OO 0,61; 0,23–1,63) 24. ayda TR olasılığı 0,42 vs 0,43; TR/KR 0,83 vs 0,82	Bu bir pilot çalışmadır; ne daha fazla yarar ne daha az zarar sinyali verdi. Ciddi advers olay %19 vs %14. Gerçek karşılaştırma için küresel bir non-inferiorite çalışması gerekir.

Üç Çalışmayı Uzlaştırmak(1) MENTOR rituksimabı siklosporinle karşılaştırdı ve 24. ayda üstün buldu. (2) STARMEN rituksimabı tek doz ve kısa takrolimusla birlikte kullandı; siklofosfamide yenildi. (3) RI-CYCLO rituksimabı doğrudan siklofosfamidle karşılaştırdı; 24. ayda fark bulamadı — ama güç düşüktü.
Sentez: rituksimab, siklofosfamide karşı kesin üstünlük göstermemiştir; kesin gösterdiği şey siklosporine üstünlüğüdür. Buna rağmen kılavuz ve uzman görüşü rituksimabı ilk sırada önermeye devam eder — çünkü infertilite ve geç malignite gibi uzun dönem advers etkiler bu çalışmalarda yakalanamaz. Bu, "etkinlik eşitse güvenlik karar verir" ilkesinin klasik bir örneğidir.

26. Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98. · 29. Scolari F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:972–82.

Diğer Ajanlar

Kalsinörin İnhibitörleri ve Mikofenolat: Yer ve Sınırlar

Siklosporin ve takrolimus

• Siklosporin proteinüriyi hem immünsüpresif etkiyle hem doğrudan podosit üzerindeki etkisiyle azaltır
• Steroide dirençli MN'de tek kör RKÇ (n=51): 26 hafta siklosporin + düşük doz prednizon vs plasebo + prednizon → 26. haftada TR/KR %75 vs %22 (p<0,001)³⁰; ancak tedavi kesildikten sonraki 6 ay içinde %38 nüks
• Ağır proteinüri + ilerleyici GFR kaybı olan RKÇ'de¹⁹ hem proteinüri hem GFR kaybı hızı azaldı; etki kesildikten sonra 2 yıla kadar sürdü
• 12 aylık kullanımda TR/KR %84'e çıkar; remisyon 1–2 mg/kg gibi düşük dozlarla korunabilir — ama düzey <100 ng/mL'ye düşerse nüks sıktır
• Takrolimus monoterapisi (RKÇ, n=48; 12 ay + 6 ay azaltma): remisyon olasılığı 12. ayda %82 vs %24, 18. ayda %94 vs %35. Ancak ilaç kesildikten sonra remisyondaki hastaların yaklaşık yarısında nefrotik sendrom yineledi³¹

CNI kullanırken üç kural

(1) Düşük başla, yavaş artır. Nefrotoksisite hem doza hem süreye bağlıdır. Bir çalışmada 3,5 mg/kg/gün ile başlanıp yavaş artırıldığında toksisite azaldı; 5 mg/kg/gün ile başlanan çalışmada advers olay daha fazlaydı.
(2) Riskli hastada kullanma. GFR normalin <%40'ı ise, hızla bozuluyorsa veya biyopside belirgin interstisyel/vasküler patoloji varsa nefrotoksisite riski artar.
(3) Kısa kullanım = nüks. 6–12 aylık maruziyet sonrası nüks sıktır; daha uzun süre ve düşük idame dozu kısmi remisyonu koruyabilir. Ancak hiçbir CNI çalışması, proteinüri remisyonunun korunmasının böbrek sağkalımını uzattığını doğrulayacak kadar uzun sürmemiştir.
Diğer yan etkiler: hipertansiyon, dişeti hiperplazisi, gastrointestinal yakınmalar, kas krampları.

Mikofenolat Mofetil: MN'de Yeri Yok¹⁰MMF ile yapılan çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. En iyimser çalışmada bile — prednizonla kombine kullanıldığında — başlangıç yanıtı yüksek olmasına karşın aylar içinde nüks oranı %50'ye yaklaşmıştır. Siklofosfamid alan tarihsel kontrol grubuyla karşılaştırıldığında MMF'nin ne etkinlik ne de tolere edilebilirlik açısından yararı gösterilebildi. CNI tedavisine MMF eklenmesi de etkinliği veya nüks oranını iyileştirmemektedir.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 19. Cattran DC, ve ark. Kidney Int 1997;51:901–7. · 30. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, ve ark. Kidney Int 2001;59:1484–90. · 31. Praga M, Barrio V, Fernández-Juárez G, Luño J. Kidney Int 2007;71:924–30.

Yeni Ajanlar

Rituksimaba Dirençli Hasta: Ne Var, Ne Yok

Ajan	Hedef	Veri	Dürüst değerlendirme
Obinutuzumab	Tip II anti-CD20 (glikomühendislikli)	Gao 2026, n=94 (başlangıç 32 · refrakter 32 · kurtarma 30): 24. ayda klinik remisyon %95,7 (TR %28,7, KR %67,0). Anti-PLA2R pozitif 79 hastanın %68,4'ünde tam immünolojik remisyon (<2 U/mL).³² Tian 2026, n=25 (20 rituksimaba dirençli, 5 nüks): 2×1 g IV, ~6. ayda 1 g ek doz. Ortanca 9 ay izlemde %80 TR/KR; remisyona süre 4 ay. Kötü yanıtla ilişkili: yüksek bazal proteinüri (p=0,001) ve kreatinin (p=0,03).³³	Veriler gözlemsel, tek merkezli ve ağırlıklı olarak Çin kaynaklıdır; randomize kontrol yoktur. Sinyal güçlüdür ama kanıt düzeyi MENTOR'unkinin çok altındadır. Rituksimaba dirençli hastada makul bir seçenektir; ilk sıra tedavi değildir.
Felzartamab	Anti-CD38 (plazma hücresi + NK)	M-PLACE faz 1b/2a, n=31 (16 mg/kg, 9 infüzyon): immünolojik yanıt (anti-PLA2R'de ≥%50 azalma) 26 hastanın 20'sinde (%76,9); kısmi proteinüri remisyonu yalnız %34,6. Advers olay %87,1 — infüzyon reaksiyonu %29, hipogamaglobulinemi %25,8.³⁴ Bergamo 2026, n=10 (rituksimaba dirençli): 12. ayda 24 saatlik proteinüri başlangıçla aynı. Anti-PLA2R geçici olarak azaldı ama hiç tükenmedi.³⁵	Mekanizma açıklaması öğreticidir: felzartamab NK hücrelerini, B hücrelerini ve antijenle karşılaşmamış geçiş B hücrelerini derin ve kalıcı biçimde azalttı; ancak CD20 eksprese eden bellek B hücrelerini, plazmablastları ve plazma hücrelerini etkilemedi. Nefritojenik otoantikoru üreten hücreler tüketilemeyince proteinüri düzelmedi.

32. Gao Q, ve ark. Front Immunol 2026;17:1825745. · 33. Tian L, ve ark. Open Med 2026;21:20261440. · 34. Rovin BH, ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2635–47. · 35. Trillini M, ve ark. Kidney Int Rep 2026;11:106468.

Yeni Ajanlar

Kompleman İnhibisyonu ve ACTH

Ajan	Hedef	Veri	Dürüst değerlendirme¹⁰
Kompleman inhibisyonu	C5, MASP-2, faktör B, C3	16 haftalık ekulizumab RKÇ etkisizlik nedeniyle erken sonlandırıldı; ancak proteinüri nedeniyle yeterli dozlama sorgulanmıştır, sonuç kesin sayılmaz. Devam eden çalışmalar: iptakopan (faktör B), narsoplimab (MASP-2), pegsetakoplan (C3).	Kompleman ürünleri primer ve sekonder MN glomerüllerinde bulunsa da komplemanın tedavi hedefi olduğunu gösteren klinik çalışma verisi henüz yoktur. Kavramsal çekicilik: etkili immünsüpresyon otoantikoru düşürene kadar geçen erken fırsat penceresinde podositi korumak.
ACTH	Bilinmiyor (steroid dışı)	Küçük RKÇ'de sitotoksik + steroid rejimiyle karşılaştırıldığında remisyon oranı aynı (%80 vs %90), nüks daha düşüktü (%14 vs %30). Doz artırım çalışmasında doğal ACTH jeli proteinüriyi maruziyetle orantılı azalttı.	Sentetik formla yapılan randomize olmayan bir çalışmada yanıt oranı çok daha düşük, advers olay insidansı %95'e yakın bulundu ve yazarlar bu ajanın MN'de kullanılmamasını önerdi. Etkili formülasyon daha büyük bir RKÇ'de değerlendirilmeden standart tedavi sayılamaz.

GÜNCELLEME · Anti-Rituksimab Antikorları³⁶Yanıtsızlığın gözden kaçan bir nedeni: rituksimab kimerik bir antikordur ve ilaca karşı antikor (HACA) gelişebilir — MN serilerinde %23–47 sıklıkta. Bu, obinutuzumabın dirençli olgudaki başarısını açıklayabilir. Ayrıntı 5. bölümün sonundaki güncelleme slaytlarındadır.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 36. Boyer-Suavet S, Andreani M, Lateb M, ve ark. Neutralizing anti-rituximab antibodies and relapse in membranous nephropathy treated with rituximab. Front Immunol 2020;10:3069.

Sekonder MN, Nakil ve Özel Gruplar

HBV ilişkili MN · sınıf V lupus · malignite ilişkili MN · ilaç kesilmesi · nakilde nüks ve de novo MN · gebelik ve çocuk

Sekonder

Sekonder MN: Tedavi Altta Yatana Yöneliktir^1,7

HBV ilişkili MN

HBV'nin endemik olduğu ülkelerde sık bir sekonder nedendir; karaciğer hastalığı olsun olmasın görülebilir. Kronik taşıyıcı erişkin ve çocukları etkiler (HBsAg, HBcAg ve genellikle HBeAg pozitif).
Anti-PLA2R antikorlarının HBV ilişkili MN'de bulunduğu iyi belgelenmiştir — yani pozitif seroloji HBV'yi dışlamaz.
• Çocuklarda: genellikle nefrotik sendromla başvurur ve selim seyreder
• Erişkinlerde: ilerleyici GFR kaybı daha sık sonuçtur
Tedavi: antiviral tedavi esastır. Türkiye'de entekavir 0,5 mg 30 tb (Quantavir, Hednavir, Fortevir) veya tenofovir disoproksil 245 mg 30 tb (Ovirproksil, Tenribel, Tenoviral). Antiviral + takrolimus kombinasyonunu değerlendiren kontrollü bir çalışma önerilmiştir.

Malignite, ilaç ve lupus

Malignite ilişkili MN:⁸ erişkinde yaşa bakılmaksızın önemli bir sekonder nedendir ve bazı hastalarda tümör başvuruda henüz belirgin değildir. Tedavi, tümörün tedavisidir; proteinüri sıklıkla tümör kontrolüyle geriler.
İlaca bağlı MN: ilacın kesilmesiyle düzelir. NSAİİ ve PPİ'de bir hafta kadar hızlı, altın ve D-penisilaminde yıllar alabilir.
Sınıf V lupus nefriti:^5,6 MN paterni gösterir ama tedavisi lupusun tedavisidir. Ayırt edici bulgular: mezangiyal boyanma, C1q pozitifliği, IgG1-3 baskınlığı, tübüloretiküler inklüzyon, EXT1/EXT2 pozitifliği. Genç kadında anti-PLA2R negatif MN gördüğünüzde lupusu ısrarla arayın — seroloji sıklıkla negatiftir.

Nakil: Nüks ve De Novo MNNüks MN: nakil böbrekte MN nüksü, özellikle anti-PLA2R pozitif hastalarda beklenir ve nakil öncesi yüksek titre nüks riskini artırır. Erken nüks histolojik olarak sessiz olabilir; proteinüri geliştiğinde biyopsi gerekir. Tedavide rituksimab en sık kullanılan yaklaşımdır.
De novo MN: alloimmün bir mekanizmadır — alıcının, vericiden gelen podosit antijenlerine karşı geliştirdiği alloantikorlarla açıklanır. Anti-PLA2R genellikle negatiftir; kronik antikor aracılı rejeksiyonla birlikte bulunabilir. Nüks ile de novo ayrımı, PLA2R boyanması ve nakil öncesi serolojiyle yapılır ve tedaviyi değiştirir.

1. Ronco P, Debiec H. Lancet 2015;385:1983–92 · 5. Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74 · 6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76. · 7. Alsharhan L, Beck LH Jr. Am J Kidney Dis 2021;77:440–53. · 8. Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, ve ark. Kidney Int 2006;70:1510–7. (n=240; standardize kanser insidans oranı erkekte 9,8, kadında 12,3)

Güncelleme · Ağustos 2026

Risk Sınıflaması: Dört Kategori ve Sayısal Eşikler^10,19

Kategori	Ölçütler — en az ikisi karşılanmalı	Yaklaşım
ÇOK YÜKSEK	• Serum kreatinin ≥1,5 mg/dL (≥133 µmol/L) veya yaşa uyarlanmış eGFR'de düşüş — aktif MN'ye bağlı olduğu düşünülen • Son iki yılda eGFR'de ≥%25 azalma — aktif MN'ye bağlı • Ağır, engelleyici veya yaşamı tehdit eden nefrotik sendrom: albümin <2,5 g/dL + dirençli ödem, ya da tromboembolik olay	Gözlem penceresi YOK. Kontrendikasyon olmadıkça immünsüpresyon geciktirilmeden başlanır
YÜKSEK	3–6 aylık gözlem sonunda: • Başka nedenle açıklanamayan eGFR'de ≥%25 azalma (gözlem süresince herhangi bir zamanda) • Gözlem sonunda proteinüri >8 g/gün, ya da düzelme belirtisi olmayan kalıcı nefrotik sendrom (proteinüri >3,5 g/gün + albümin <3,5 g/dL) • Antikor pozitifse: seri titreler ≥150 RU/mL ve düşmüyor, ya da ≥150'ye yükseliyor	Gecikmeden immünsüpresyon
ORTA	• eGFR normal veya stabil (başlangıca göre <%10 azalma) • Gözlem sonunda proteinüri 4–8 g/gün aralığında kalıcı • Antikor pozitifse: titre <150 ama ≥50 RU/mL, stabil veya altı ayda <%25 artış	Gözlem süresindeki gidişe göre: proteinüri artıyorsa tedavi · stabilse tedavi önerilir ama iyi giden hastada beklenebilir · azalıyorsa immünsüpresyon verilmez
DÜŞÜK	• eGFR normal veya stabil (<%10 azalma) • Gözlem sonunda proteinüri <4 g/gün • Antikor pozitifse: titre <50 RU/mL veya 3–6 ayda ≥%25 azalma	İmmünsüpresyon gerekmez; destek tedavisi ve izlem

Paradigma Bozulursa Ne YapmalıÜç parametre — proteinüri, eGFR ve anti-PLA2R — genellikle birlikte hareket eder ve antikordaki değişiklik klinik parametreleri önceler. Bu düzen bozulursa (ör. eGFR düşerken antikor titresi de düşüyorsa) önce alternatif nedenleri dışlayın: üzerine eklenen hastalık, RAS blokerlerinin hemodinamik etkisi, renal ven trombozu.
Sınıflamanın sınırı: hastaların çoğu bu kategorilere düzgün oturur; ancak istisnalar vardır ve klinik muhakeme gerekir.

10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 19. Cattran DC, ve ark. Kidney Int 1997;51:901–7.

Güncelleme · Ağustos 2026

MAJESTY: Obinutuzumab Artık Randomize Kanıt

Tasarım³⁷Faz 3, çok merkezli, randomize; n=142. Alınma: optimize destek tedavisine rağmen UPCR ≥5 g/g (≥3 ay) veya ≥4 g/g (≥6 ay); eGFR veya kreatinin klirensi ≥40 mL/dk/1,73 m².
Obinutuzumab: 1 g IV — 1. gün, 2. hafta, 24. hafta, 26. hafta · Takrolimus: 0,05 mg/kg/gün, hedef çukur 5–7 ng/mL, 12 ay, ardından 8 haftada azaltma.
Başlangıç: ortanca proteinüri ~9,0 g/gün · albümin 2,8 g/dL · eGFR 85–89 · anti-PLA2R pozitifliği %75–81 (ortanca titre 73 ve 93 RU/mL).

Sonlanım (104. hafta)	Obinutuzumab	Takrolimus	Not
Tam remisyon (birincil)	26/71 (%37)	4/70 (%6)	Düzeltilmiş fark 31 puan (%95 GA 18–44); p<0,001
Tam veya kısmi remisyon	%51	%13	Anlamlı tedavi etkisi
Tam remisyon süresi (ortanca)	105 hafta	55 hafta	İki kattan uzun
Nüks	%12	%58	CNI kesildikten sonraki klasik nüks sorunu
Yüksek titrede (≥175 RU/mL) immünolojik remisyon	%69	%13	Bu alt grupta tam remisyon %40 vs %0
Kaçış (escape) tedavisi	%28	%61	Takrolimus kolunun üçte ikisi ek tedavi aldı
Grade ≥3 advers olay	16 (%22)	13 (%19)	Ciddi advers olay %17 vs %14; her iki kolda kaçış tedavisi sırasında birer ölüm

37. Fervenza FC, Hou FF, Hao CM, ve ark. Obinutuzumab or tacrolimus in primary membranous nephropathy (MAJESTY). N Engl J Med 2026;395:959–71.

Güncelleme · Ağustos 2026

MAJESTY Nasıl Okunmalı — ve Türkiye'de Durum

Hiyerarşik Test Nerede Durdu³⁷eGFR'de kalıcı ≥%30 azalma sonlanımında anlamlı tedavi etkisi gösterilemedi; sabit sıralı hiyerarşik test bu noktada durdu ve sonraki sonlanımlar resmî olarak anlamlılık açısından test edilmedi.
Bu ne demek: obinutuzumab remisyon indüksiyonunda takrolimusa üstündür — bu kesindir. Ancak böbrek işlevini koruduğu bu çalışmada gösterilememiştir. MN'de GFR değişimi yıllar aldığından bu beklenen bir sınırlılıktır; yine de "obinutuzumab böbreği korur" cümlesi bu veriyle kurulamaz.

Klinik yerleşimi

• Orta riskli ve böbrek işlevi normal/normale yakın yüksek riskli hastada artık birinci sıra seçeneklerden biridir
• Rituksimab ile obinutuzumabı doğrudan karşılaştıran çalışma yoktur; anti-CD20 kullanılacaksa ikisi de makul seçimdir
• Rituksimaba dirençli hastadaki etkinliği retrospektif çalışmalarla da destekleniyor³⁶ — ve anti-rituksimab antikorları bunun mekanizmasını açıklayabilir (bir sonraki slayt)
• Advers olaylar: infüzyon ilişkili reaksiyonlar, solunum yolu enfeksiyonları, nötropeni

Türkiye gerçeği

Obinutuzumab Türkiye'de membranöz nefropati endikasyonunda ruhsatlı değildir. Onkolojik endikasyonlarda GAZYVA adıyla ruhsatlıdır; MN'de kullanımı endikasyon dışı onay gerektirir.
MAJESTY rejimi: 1 g IV — 1. gün, 2. hafta, 24. hafta, 26. hafta.
Uygulama uyarıları: HBsAg ve anti-HBc taraması zorunlu · infüzyon reaksiyonu için premedikasyon · nötropeni ve hipogamaglobulinemi izlemi · canlı aşı yapılmaz.
Pratik sonuç: Türkiye'de birinci sıra anti-CD20 hâlâ rituksimabtır; obinutuzumab dirençli olguda gündeme gelir.

36. Boyer-Suavet S, Andreani M, Lateb M, ve ark. Neutralizing anti-rituximab antibodies and relapse in membranous nephropathy treated with rituximab. Front Immunol 2020;10:3069. · 37. Fervenza FC, Hou FF, Hao CM, ve ark. Obinutuzumab or tacrolimus in primary membranous nephropathy (MAJESTY). N Engl J Med 2026;395:959–71.

Sentez

Dört Randomize Çalışma Tek Ölçekte^26,28,29,37

26. Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98. · 28. Fervenza FC, ve ark. N Engl J Med 2019;381:36–46. · 29. Scolari F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:972–82. · 37. Fervenza FC, Hou FF, Hao CM, ve ark. Obinutuzumab or tacrolimus in primary membranous nephropathy (MAJESTY). N Engl J Med 2026;395:959–71.

Sentez · devam

Dört Randomize Çalışma Tek Ölçekte — Şeklin Okunuşu

Çalışma	Hasta ve zaman	Tam + kısmi remisyon oranları
MENTOR	n=130 · 24. ay	Rituksimab %60 — siklosporin %20
STARMEN	n=86 · 24. ay	Takrolimus + rituksimab %58 — steroid + siklofosfamid %84
RI-CYCLO	n=74 · 24. ay	Rituksimab %83 — steroid + siklofosfamid %82
MAJESTY	n=142 · 104. hafta	Obinutuzumab %51 — takrolimus %13

Bu Şekil Nasıl OkunmazBu bir çapraz karşılaştırma değildir. Dört çalışmanın alınma ölçütleri, başlangıç proteinürisi, izlem süresi ve remisyon tanımları birbirinden farklıdır; MAJESTY’nin birincil sonlanımı tam remisyondur (%37 vs %6) ve buradaki çubuk tam+kısmi remisyonu gösterir. Şeklin amacı çalışmaları yarıştırmak değil, kontrol kollarının ne kadar farklı olduğunu görmenizi sağlamaktır: siklosporin kolu %20’de kalırken siklofosfamid kolu %82–84’e çıkar. Bu yüzden “rituksimab üstündür” cümlesi hangi karşılaştırmacıya karşı olduğu söylenmeden anlamsızdır.

Güncelleme · Ağustos 2026

Böbrek İşlevi Bozuk Hastada: Anti-CD20 mu, Sitotoksik mi?

Uzmanlar arasındaki ayrılık

Böbrek işlevi normal veya normale yakın yüksek/çok yüksek riskli hastada uzlaşı var: anti-CD20 antikoru tercih edilir — daha az tedaviye bağlı toksisite, CNI'ya göre daha uzun süreli remisyon ve daha düşük nüks.
Böbrek işlevi bozuk veya hızla bozulan hastada görüş ayrılığı vardır:
• Bir grup: böbrek işlevi ne olursa olsun anti-CD20 verir. Yanıt aylar aldığı için düşük doz siklofosfamid + düşük doz steroid ya da bir CNI ile birleştirir. Bu kombinasyonlar randomize çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
• Diğer grup: siklofosfamid + steroid verir — gerekçe, bozulan böbrek işlevinde aciliyetin yüksek olması ve sitotoksik tedavinin daha hızlı yanıt oluşturabilmesidir.
Her durumda: hızlı böbrek işlevi kaybında kresentik GN, akut aşırı duyarlılık interstisyel nefriti ve akut bilateral renal ven trombozu araştırılmalıdır.

UK Membranous Trial — tam veri²⁵

n=108; başlangıç kreatinin <3,4 mg/dL ve önceki iki yılda eGFR'de en az %20 düşüş. Üç kol: destek + 6 ay dönüşümlü steroid/klorambusil, destek + 12 ay siklosporin, yalnız destek.
Birincil sonlanım — eGFR'de ek olarak en az %20 düşüş:
• Steroid/klorambusil: %58
• Yalnız destek: %84
• Siklosporin: %81 — destekten farksız
SDBY: steroid/klorambusil 1 hasta · destek 4 · siklosporin 6
Advers olay: steroid/klorambusil ve siklosporin kollarında benzer; ancak steroid/klorambusil alanlarda yalnız desteğe göre daha fazla ciddi advers olay (başlıca lökopeni ve anemi).
Klorambusil yerine siklofosfamid eşit etkili ve daha az toksik kabul edilir — bu yüzden tercih edilen odur.

25. Howman A, Chapman TL, Langdon MM, ve ark. Lancet 2013;381:744–51.

Güncelleme · Ağustos 2026

Anti-CD20 ile Sitotoksik Tedavi: Kanıtın Muhasebesi

Kanıtın Dürüst MuhasebesiAnti-CD20 ile sitotoksik tedaviyi doğrudan karşılaştıran büyük randomize çalışma yoktur. Elde olanlar: RI-CYCLO²⁹ (pilot, fark yok), STARMEN²⁶ (tek doz rituksimab + kısa takrolimus, siklofosfamide yenildi) ve bir sistematik derleme ve meta-analiz — bu son çalışma orta ve yüksek riskli hastalarda rituksimab ile siklofosfamid+steroidin etkinlik ve güvenliğini karşılaştırılabilir bulmuştur. Tercih, etkinlik farkından değil, uzun dönem güvenlikten doğar.

26. Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98. · 29. Scolari F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:972–82.

Güncelleme · Ağustos 2026

Rituksimab: Uzun Dönem Sonuçlar ve İlaca Karşı Antikorlar

Uzun dönem: retrospektif seri (n=159)³⁸

Başlangıç: ortanca eGFR 54,6, proteinüri 9,2 g/gün, %76 anti-PLA2R pozitif; yarısı daha önce immünsüpresyon almış.
• 140 hasta (%88) tam veya kısmi remisyona ulaştı; %12 yanıtsız
• Tam remisyona ortanca süre 22,6 ay · kısmi remisyona 6,8 ay
• Tahmini böbrek sağkalımı 5 yılda %97 (%95 GA 94–100), 10 yılda %95,4 (91,2–99)
• Ortanca 62,6 aylık izlemde SDBY 7/159 (%4,4)
• Yanıtsızlığın bağımsız belirleyicileri: önceden immünsüpresyon almış olmak ve interstisyel fibroz/tübüler atrofi ≥%25
Dikkat: yanıtsızlık %12; MENTOR'daki ~%40'ın çok altında — seçilmiş, gözlemsel bir seridir.

Anti-rituksimab antikorları (HACA)

Rituksimab kimeriktir; ilaca karşı antikor gelişebilir.
MN'li 74 hastalık uluslararası çok merkezli seri:³⁹ 35'inde (%47) HACA; ortanca saptanma 9 ay. Klinik remisyon 6. ayda %31 vs %56, 12. ayda %54 vs %87. Nüks %63 vs %29 (p=0,036) ve nüks daha erken (22 vs 32 ay). 9. ve 12. ay ile yeniden uygulama öncesi ölçüm, ARA pozitiflerin %88'ini yakalar.
Fransız serisi (n=44):³⁶ anti-rituksimab antikoru 10 hastada (%23). Bunlarda 6. ayda B hücre geri dönüşü daha hızlı (75 vs 2 hücre/µL; p=0,006) ve nüks fazlaydı.
Antikorlar 10 hastanın 8'inde rituksimabın aktivitesini nötralize etti; yalnızca 2 hastada hümanize monoklonal antikorlarla çapraz reaksiyon verdi.

Klinikte Ne YapmalıRutin HACA ölçümü önerilmez. İki durumda bakılır: rituksimaba iyi yanıt vermeyen ve B hücre tükenmesi kısa süreli olan hasta.
Pratik çıkarım: rituksimaba dirençli veya nükseden hastada hümanize bir anti-CD20 (obinutuzumab, ofatumumab) mantıklı bir alternatiftir. Fransız serisinde anti-rituksimab antikoru olan üç hasta ofatumumab ile başarıyla tedavi edildi³⁶; 74 hastalık seri de bu hastalarda obinutuzumab veya ofatumumab önerir³⁹. Bu mekanizma obinutuzumab verilerinin neden işe yaradığını açıklar.

36. Boyer-Suavet S, Andreani M, Lateb M, ve ark. Neutralizing anti-rituximab antibodies and relapse in membranous nephropathy treated with rituximab. Front Immunol 2020;10:3069. · 38. Vargas-Brochero MJ, Lafaut E, Radhakrishnan Y, ve ark. Long-term outcome of adult patients with membranous nephropathy treated with rituximab. Kidney Int Rep 2025;10:2630–41. · 39. Allinovi M, Teisseyre M, Accinno M, ve ark. Anti-rituximab antibodies occurrence and clinical outcomes in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Int Rep 2025;10:2621–9.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete tablosu ve ambalajlar · TSN-GOLD Türk kohortu · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye Pratiği

Reçete: Türkiye'de Erişilebilir İlaçlar

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
Rituksimab	MABTHERA 500 mg/50 mL IV flakon TRUXIMA 500 mg/50 mL flakon (biyobenzer) MABSERA 500 mg/50 mL flakon	MENTOR protokolü: 1000 mg IV, 14 gün arayla 2 doz; kısmi yanıtta 6. ayda tekrar Alternatif: 375 mg/m², haftada bir, 4 hafta	HBsAg ve anti-HBc mutlaka taranmalı — reaktivasyon riski · infüzyon reaksiyonu için premedikasyon · hipogamaglobulinemi izlemi · canlı aşı yapılmaz · MN endikasyonunda ruhsatlı değildir, endikasyon dışı kullanım onayı gerekir
Siklofosfamid	ENDOXAN 50 mg draje ENDOXAN 500 mg ve 1 g IV flakon	Ponticelli: 2., 4. ve 6. aylarda oral 2–2,5 mg/kg/gün, 30 gün Kümülatif dozu kayıt altında tutun	Kümülatif 10–20 g'dan itibaren malignite riski artar · gonadal toksisite — üreme çağındaki hastada fertilite koruması konuşulmalı · hemorajik sistit (bol hidrasyon) · lökopeni izlemi · GFR'ye göre doz azaltımı
Metilprednizolon	PREDNOL-L 250 mg IV ampul PREDNOL 4 mg ve 16 mg 20 tablet	Ponticelli: 1., 3. ve 5. aylarda 1 g IV × 3 gün, ardından oral prednizolon 0,5 mg/kg/gün × 27 gün	Tek başına steroid MN'de etkisizdir — yalnızca sitotoksikle birlikte · kemik koruması ve PCP profilaksisi eşlik etmelidir · glisemi ve TA izlemi
Prednizolon	DELTACORTRİL 5 mg 20 tablet	Oral idame ve azaltma basamaklarında	Gastrik koruma · uzun kullanımda katarakt, osteoporoz, adrenal baskılanma
Takrolimus	PROGRAF 0,5 · 1 · 5 mg kapsül (1 mg 50 kapsül) ADVAGRAF uzatılmış salımlı kapsül	0,05–0,1 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş Hedef çukur düzey 5–7 ng/mL En az 12 ay; sonra yavaş azaltma	Nefrotoksisite — GFR <%40 ise veya hızla bozuluyorsa kaçının · hiperglisemi, tremor, hiperkalemi, hipomagnezemi · CYP3A4 etkileşimleri (azoller, makrolidler, rifampisin) · kesildiğinde nüks oranı %50'ye yakın
Siklosporin	SANDIMMUN NEORAL 25 · 50 · 100 mg kapsül (100 mg 50 kapsül) 100 mg/mL oral solüsyon	Düşük başla: 3,5 mg/kg/gün, iki doza bölünmüş MENTOR hedefi 125–175 ng/mL Remisyonda 1–2 mg/kg ile idame	Nefrotoksisite doza ve süreye bağlı · düzey <100 ng/mL'ye düşerse nüks · hipertansiyon, dişeti hiperplazisi, hirsutizm, kas krampları · lipid yükselmesi

Türkiye Pratiği

Reçete: Destek Tedavisi ve Ruhsat Durumu

İlaç	Türkiye ürünü ve ambalaj	Doz şeması	Uyarılar
ACEİ / ARB	Ramipril, perindopril, valsartan, losartan — çok sayıda jenerik	Tolere edilen en yüksek doza titre edilir Hedef TA <125/75 mmHg	Düşük tuzlu diyet olmadan etkisi sınırlıdır · kreatinin ve potasyum 1–2 hafta sonra kontrol · gebelikte kontrendike
Antikoagülan	COUMADIN 5 mg 28 tablet CLEXANE enoksaparin 4000–6000 anti-Xa IU kullanıma hazır enjektör	Albümin <2,0–2,5 g/dL ve düşük-orta kanama riskinde profilaksi tartışılır Varfarinde INR 2–3	RKÇ yoktur; karar hastayla paylaşılmalıdır · hipoalbüminemi varfarin ve bazı DMAH formülasyonlarının kararlılığını bozar · DOAK verisi çok azdır
Statin	Atorvastatin, rosuvastatin — çok sayıda jenerik	LDL hedefi <100 mg/dL	Nefrotik sendromda kas yan etkileri için uyanık olun; CNI ile birlikte kullanımda miyopati riski artar
Ruhsatsız	Türkiye'de MN endikasyonunda ruhsatlı olmayanlar: obinutuzumab (Gazyva — onkolojik endikasyonlarda ruhsatlı), felzartamab (hiçbir endikasyonda ruhsatlı değil), ACTH jeli, iptakopan/narsoplimab/pegsetakoplan (MN endikasyonunda çalışma aşamasında). Klorambusil de Türkiye'de pratik olarak erişilebilir değildir; siklofosfamid zaten tercih edilendir.

Türkiye Verisi

TSN-GOLD Kohortu: Global Sklerotik Glomerül Oranı

Tasarım ve Sonuç⁴⁰Türk Nefroloji Derneği Glomerüler Hastalıklar Çalışma Grubu (TSN-GOLD) kayıt sisteminden, biyopsiyle kanıtlanmış 322 idiyopatik MN hastası (tanıda eGFR <15 mL/dk/1,73 m² olanlar dışlandı). Ortanca izlem 60 ay (ÇAA 48–72).
GSGR = global sklerotik glomerüllerin toplam glomerüllere oranı (%). Histopatolojik parametreler Böbrek Patolojisi Atlası'na göre yarı nicel derecelendirildi; TA/İF derece 0 (<%5), 1 (%5–25), 2 (%26–50), 3 (>%50); eksüdatif değişiklik = sklerotik olmayan glomerüllerin ≥%25'inde intrakapiller lökosit birikimi ve hyalin.
Birincil bileşik sonlanım: eGFR'de ≥%50 azalma, eGFR <15'e ilerleme, diyaliz başlanması veya nakil → 30 hastada (%9,3).

Ana bulgular

• ROC analizinde GSGR eşiği %15,7 (EAA 0,956; duyarlılık %93,3; özgüllük %82,7)
• GSGR ≥%15,7 olanlarda olay oranı %35,1, altında olanlarda %1,2 (p<0,001)
• Çok değişkenli analizde bağımsız öngörücüler: yüksek GSGR, eksüdatif değişiklikler ve immünsüpresif tedaviye yanıt
• Bu ilişkiler tüm tedavi alt gruplarında ve çoklu model özelliklerinde korundu

Anti-PLA2R'ye dair uyarı

Bu kohortta anti-PLA2R pozitifliği daha yüksek bazal proteinüriyle ilişkiliydi; ancak böbrek sonuçlarıyla bağımsız ilişkisi bulunmadı.
Yorum: antikor titresi hastalık aktivitesini izlemekte vazgeçilmezdir — ama başlangıçtaki pozitiflik durumu, tek başına uzun dönem prognozu belirlemez. Histoloji, özellikle kronik hasar yükü, prognozu hâlâ güçlü biçimde taşımaktadır.
Pratik: biyopsi raporunda global sklerotik glomerül oranını ve eksüdatif değişiklikleri isteyin — Türk verisiyle doğrulanmış bir eşiğiniz var.

40. Tunca O, Türkmen A, Eren N, ve ark. (TSN-GOLD Çalışma Grubu). Sci Rep 2026;16:1.

Olgu 1 ve 2

Olgular: Karar Anları

Olgu 1 — "Biyopsi yapmasak olur mu?"

52 yaşında erkek. Üç aydır ödem. Proteinüri 6,8 g/gün, albümin 2,6 g/dL, kreatinin 0,9 mg/dL (eGFR 96), sediment sessiz. ANA negatif, C3-C4 normal, HBsAg/anti-HCV/HIV negatif, akciğer grafisi normal, PSA normal, gaitada gizli kan negatif. Anti-PLA2R: ELISA 187 RU/mL, IFA pozitif. Hasta antikoagülan kullanmıyor ve biyopsiden çekiniyor.

Soru: Biyopsi yapmadan tedaviye başlar mısınız?

Olgu 2 — "PLA2R negatif geldi"

69 yaşında erkek, 40 paket-yıl sigara. Nefrotik sendrom; proteinüri 9,2 g/gün, albümin 2,1 g/dL. Anti-PLA2R negatif (ELISA ve IFA). Biyopsi: membranöz patern; IF'de segmental, tam olmayan kapiller ilmek IgG boyanması, IgG1 baskın, PLA2R negatif, C1q negatif, mezangiyal boyanma yok. Patolog ek boyama öneriyor.

Soru: Sıradaki adımınız ne?

Olgu Cevabı

Olgu 1 ve 2 — Cevaplar

Olgu 1 — Biyopsisiz Tanı KararıEvet — dört ölçütün tamamı karşılanıyor: proteinüri nefrotik düzeyde, iki yöntemle anti-PLA2R pozitif, eGFR >60, sekonder tarama negatif. Bu hastada tanı için biyopsi gerekmez.
Ancak tedaviye hemen başlamazsınız. Önce optimal destek tedavisi: ACEİ/ARB titrasyonu, tuz kısıtlaması (1,5–2 g/gün), statin, ödem yönetimi. Albümin 2,6 g/dL olduğu için profilaktik antikoagülasyonu ciddi biçimde tartışın (Lionaki eşiği <2,8; VTE'ye ortanca süre 3,8 ay)²².
Altı ay sonra proteinüri %50'den az azaldıysa ve titre düşmediyse → orta-yüksek risk → rituksimab. Titre yükseliyor ve proteinüri 8 g'ı aşıyorsa gözlemi 3 aya kısaltabilirsiniz.

Olgu 2 — PLA2R Negatif Yaşlı HastaNELL1 boyaması isteyin ve malignite taramasını genişletin. Bu histolojik profil NELL1 ilişkili MN'nin klasik imzasıdır⁶: segmental/tam olmayan kapiller ilmek boyanması (%93,4) ve IgG1 baskınlığı (%95,5); ortalama yaş 66,8.
NELL1 pozitif MN olgularının %33'ünde eşzamanlı malignite vardır. Bu hastada rutin yaşa uygun taramanın ötesine geçin: toraks-batın BT, üst ve alt GİS endoskopisi, hematolojik değerlendirme.
Kritik karar: malignite taraması tamamlanmadan immünsüpresyona başlamayın — immünsüpresyon hem kanser büyümesini hem de onkolojik tedaviyi etkiler. Tümör bulunursa tedavi tümörün tedavisidir; proteinüri sıklıkla tümör kontrolüyle geriler.

6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76. · 22. Lionaki S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51.

Olgu 3

Olgu 3 — "Antikor düştü ama proteinüri hâlâ yüksek"

Olgu44 yaşında kadın. Anti-PLA2R pozitif primer MN. Altı ay destek tedavisine rağmen proteinüri 7,4 g/gün, albümin 2,4 g/dL, eGFR 88 → rituksimab 1000 mg × 2 (14 gün ara) verildi.
4. ay kontrolü: anti-PLA2R 142 → 18 RU/mL (%87 azalma), CD19 <1/µL. Ancak proteinüri 6,9 g/gün, albümin 2,5 g/dL — neredeyse değişmemiş. Hasta ve yönlendiren hekim "tedavi işe yaramadı, değiştirelim" diyor.

Soru: Tedaviyi değiştirir misiniz? Sıradaki adım ne olmalı?

Olgu Cevabı

Olgu 3 — Cevap

Olgu 3 — Antikor Düştü, Proteinüri SürüyorHayır — bu bir başarısızlık değil, beklenen bir zaman farkıdır.
(1) Fizyolojik gerekçe:²⁰ Ruggenenti serisinde antikor titresindeki %50 azalma, proteinüride eşdeğer azalmadan ortalama 10 ay önce gerçekleşmiştir. Antikor kaybolduktan sonra podositin kompleman aracılı hasardan toparlanması ve birikimlerin rezorbe olması aylar alır. Klinik yanıtın ilk kanıtı 3–4 aydan önce görünmeyebilir.
(2) Ne yapılmalı: destek tedavisini sürdürün, antikoru ve proteinüriyi 3 ayda bir izleyin, albümin 2,5 g/dL olduğu için antikoagülasyon kararını gözden geçirin. 6. ayda antikor tükenmişse (<2 RU/mL) prognoz iyidir — bekleyin.
(3) Ne zaman endişelenmeli: 6. ayda antikor tam tükenmemişse — çünkü Ruggenenti'de 25 tam remisyonun tamamında öncesinde tam antikor tükenmesi vardı; 6. aydaki tam tükenme remisyonu HR 7,90 ile öngörüyordu. Bu durumda rituksimabın ikinci kürü düşünülür.
(4) Rejim değiştirilecekse: iki rejim arasında immün sistemin toparlanması için 2–3 ay bırakmak uygundur.
(5) Uyarı: bu süreçte proteinüri artar ve kreatinin yükselirse önce renal ven trombozunu, kresentik dönüşümü ve ilaç ilişkili interstisyel nefriti dışlayın.

20. Ruggenenti P, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:2545–58.

Sınav

Sorular 1–5

1. Primer membranöz nefropatide glomerülde neden lökosit infiltrasyonu ve hipersellülarite görülmez?

2. Hangi antijen malignite ile en güçlü ilişkiyi gösterir ve histolojik imzası nedir?

3. Hangi hastada biyopsi yapmadan MN tanısı konabilir?

4. Kısmi remisyonun prognostik değeri nedir?

5. MENTOR çalışmasında rituksimabın siklosporine üstünlüğü hangi zaman noktasında ortaya çıktı ve neden?

Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar (1–3)

1.Kompleman aktivasyonunun kemotaktik ürünleri filtrasyon kuvvetleriyle idrar boşluğuna sürüklenir; ayrıca araya giren bazal membran, immün adherans mekanizmalarının çalışmasını engeller. Birikimler podositin altında, yani kan tarafından ayrılmış bir bölmededir.

2.NELL1.⁶ Olguların %33'ünde eşzamanlı malignite. İmza: segmental veya tam olmayan kapiller ilmek IgG boyanması (%93,4) ve IgG1 baskınlığı (%95,5); ortalama yaş 66,8. PLA2R ve THSD7A negatif olguların %3,8'ini oluşturur.

3.Dördü birlikte olmalıdır:¹⁵ (1) proteinüri, (2) hem ELISA hem IFA ile pozitif anti-PLA2R, (3) eGFR >60 mL/dk/1,73 m², (4) otoimmün, enfeksiyöz ve malign nedenler için tarama negatif. Ayrıca biyopsi yapılamadığında (ör. kesintisiz antikoagülasyon) pozitif seroloji tanı koydurur. Negatif seroloji primer MN'yi dışlamaz.

6. Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76. · 15. Bobart SA, De Vriese AS, Pawar AS, ve ark. Kidney Int 2019;95:429–38.

Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar (4–5)

4.Toronto kayıt sisteminde¹⁸ (n=348) kısmi remisyon, eGFR eğimini ve böbrek yetmezliğinden sağkalımı bağımsız olarak öngördü (HR 0,08; %95 GA 0,03–0,19). On yıllık böbrek sağkalımı: TR %100, KR %90, remisyon yok %45. Tedaviye bağlı ve spontan kısmi remisyonun uzun dönem anlamı aynıdır.

5.24. ayda.²⁸ 12. ayda TR/KR %60 vs %52 (yalnız non-inferiorite); 24. ayda %60 vs %20 (risk farkı 40 puan, p<0,001 üstünlük). Neden: siklosporin kesildikten sonra nüksler gelir; rituksimabın B hücre tükenmesi 12 aylık tedavi döneminin ötesine uzanan bir immünsüpresyon sağlar. Anti-PLA2R düşüşü rituksimabda daha hızlı, daha büyük ve daha uzun süreliydi.

18. Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2004;66:1199–205 · 28. Fervenza FC, ve ark. N Engl J Med 2019;381:36–46.

Sınav

Sorular 6–10

6. STARMEN çalışması rituksimabın işe yaramadığını mı gösterdi?

7. Venöz tromboemboli riskinin tek bağımsız öngörücüsü nedir?

8. Felzartamab çalışmalarının çelişkisi nasıl açıklanır?

9. TSN-GOLD Türk kohortunda hangi histolojik eşik prognostik bulundu?

10. Tedavi altındaki bir hastada kreatinin hızla yükseldi. Bunu "hastalık ilerledi" diye yorumlamadan önce neleri dışlamalısınız?

Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar (6–8)

6.Hayır.^26,29 STARMEN'de takrolimus yalnızca 6 ay tam doz kullanıldı ve rituksimab tek 1 g doz olarak 6. ayda eklendi. Bu rejim, siklik steroid-siklofosfamide yenildi (24. ayda TR/KR %58,1 vs %83,7). Çalışma, rituksimabın değil bu özgül rejimin yetersizliğini gösterir. RI-CYCLO'da tam doz rituksimab siklofosfamidle karşılaştırıldığında 24. ayda fark bulunmadı (TR/KR 0,83 vs 0,82).

7.Tanı anındaki hipoalbüminemi.²² Lionaki serisinde (n=898) VTE sıklığı %7,2; VTE'ye ortanca süre 3,8 ay. Yaş, cinsiyet, proteinüri ve immünsüpresyona göre düzeltildikten sonra serum albümininde her 1,0 g/dL azalma riski 2,13 kat artırdı. Riskin en yüksek olduğu eşik: albümin <2,8 g/dL. Profilaktik antikoagülasyon için hiçbir zaman RKÇ yapılmamıştır.

8.M-PLACE'de^34,35 (n=31) anti-PLA2R'de ≥%50 azalma %76,9 sağlandı ama kısmi proteinüri remisyonu yalnız %34,6'ydı. Bergamo çalışmasında (n=10, rituksimaba dirençli) 12. ayda proteinüri başlangıçla aynıydı. Mekanizma: felzartamab NK hücrelerini, B hücrelerini ve geçiş B hücrelerini derin biçimde azalttı; ancak CD20 eksprese eden bellek B hücrelerini, plazmablastları ve plazma hücrelerini etkilemedi — yani nefritojenik otoantikoru üreten hücreleri tüketemedi. Antikor geçici olarak düştü, hiç tükenmedi.

22. Lionaki S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51. · 26. Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98. · 29. Scolari F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:972–82. · 34. Rovin BH, ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2635–47. · 35. Trillini M, ve ark. Kidney Int Rep 2026;11:106468.

Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar (9–10)

9.Global sklerotik glomerül oranı (GSGR) ≥%15,7.⁴⁰ 322 idiyopatik MN hastası, ortanca izlem 60 ay. ROC'de EAA 0,956 (duyarlılık %93,3, özgüllük %82,7). Bu eşiğin üstünde olay oranı %35,1, altında %1,2 (p<0,001). Bağımsız öngörücüler: yüksek GSGR, eksüdatif değişiklikler ve immünsüpresif tedaviye yanıt. Anti-PLA2R pozitifliği daha yüksek bazal proteinüriyle ilişkiliydi ama böbrek sonuçlarıyla bağımsız ilişkisi yoktu.

10.Dört tanıyı: (1) renal ven trombozu — MN'de klasik; (2) kresentik MN varyantına dönüşüm (anti-GBM veya ANCA — bu antikorları isteyin); (3) ilaçlara bağlı hemodinamik veya volüm değişiklikleri (aşırı diürez, RAS blokajı, NSAİİ); (4) ilaca bağlı akut interstisyel nefrit. Kötüleşen GFR'nin hastalık progresyonuna bağlı olduğu belgelenmelidir — çünkü bu belge, sitotoksik tedaviye geçiş kararının dayanağıdır.

40. Tunca O, Türkmen A, Eren N, ve ark. (TSN-GOLD Çalışma Grubu). Sci Rep 2026;16:1.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. MN, podositin kendi yüzeyinde yerinde oluşan immün komplekslerin hastalığıdır; birikimler dolaşımdan gelip takılmaz. Glomerülde iltihap yoktur çünkü kemotaktik ürünler idrar boşluğuna sürüklenir.
2. PLA2R %70–80 ile baskın antijendir; ama artık MN tek bir hastalık değil, antijenle tanımlanan bir hastalıklar ailesidir. NELL1 maligniteye, EXT1/EXT2 lupusa işaret eder.
3. Dört ölçüt birlikteyse biyopsisiz tanı mümkündür: proteinüri + iki yöntemle pozitif anti-PLA2R + eGFR >60 + sekonder tarama negatif. Negatif seroloji tanıyı dışlamaz.
4. Sekonder MN tüm olguların %20–25'idir. En sık dördü: lupus, hepatit B, malignite, ilaçlar. Sekonder MN'de tedavi, altta yatanın tedavisidir.
5. Spontan remisyon %30'a kadar görülür — bu yüzden 6 aylık optimal destek tedavisi penceresi bir gecikme değil, bir tanı aracıdır.
6. Kısmi remisyon bile hedeftir: on yıllık böbrek sağkalımı TR %100, KR %90, remisyon yok yalnızca %45.
7. İmmünolojik remisyon klinik remisyondan ortalama 10 ay önce gelir. Antikor düşerken proteinüri sürüyorsa tedaviyi değiştirmeyin — izleyin.
8. MENTOR rituksimabı siklosporine karşı 24. ayda üstün gösterdi (%60 vs %20). Siklofosfamide karşı kesin üstünlük gösterilememiştir; rituksimab yine de uzun dönem güvenlik gerekçesiyle ilk sırada tercih edilir.
9. Albümin <2,8 g/dL tromboembolik riskin eşiğidir; her 1 g/dL azalma riski 2,13 kat artırır ve olayların çoğu ilk aylarda olur. Antikoagülasyon kararı hastayla paylaşılmalıdır.
10. Türk verisi kendi eşiğini üretmiştir: GSGR ≥%15,7 olan hastalarda olay oranı %35,1'e karşı %1,2. Biyopsi raporunda global sklerotik glomerül oranını ve eksüdatif değişiklikleri isteyin.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Ronco P, Debiec H. Lancet 2015;385:1983–92
Francis JM, Beck LH Jr, Salant DJ. Am J Kidney Dis 2016;68:138–47.
Beck LH Jr, Salant DJ. J Clin Invest 2014;124:2307–14
Debiec H, ve ark. N Engl J Med 2002;346:2053–60.
Sethi S, ve ark. Kidney Int 2020;97:163–74
Caza TN, ve ark. Kidney Int 2021;99:967–76.
Alsharhan L, Beck LH Jr. Am J Kidney Dis 2021;77:440–53.
Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, ve ark. Kidney Int 2006;70:1510–7. (n=240; standardize kanser insidans oranı erkekte 9,8, kadında 12,3)
Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2006;69:1641–8
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
Xu X, ve ark. J Am Soc Nephrol 2016;27:3739–46
Stanescu HC, ve ark. N Engl J Med 2011;364:616–26.
Hladunewich MA, Troyanov S, Calafati J, Cattran DC. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1417–22 (Toronto GN Kayıt Sistemi, n=395; nefrotik olmayan 108 hastanın %61’i nefrotik düzeye ilerledi).
van den Brand JAJG, ve ark. J Am Soc Nephrol 2014;25:150–8 (Nijmegen kohortu, n=254; kısıtlayıcı tedavi stratejisiyle 10 yılda RRT %3, ölüm %10).
Bobart SA, De Vriese AS, Pawar AS, ve ark. Kidney Int 2019;95:429–38.
Bobart SA, Han H, Tehranian S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2021;16:1833–9 (çok merkezli dış doğrulama, n=101).
Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, ve ark. J Am Soc Nephrol 2010;21:697–704 (n=328 konservatif izlenen nefrotik hasta; spontan remisyon %32, ortalama 14,7 ay).
Troyanov S, ve ark. Kidney Int 2004;66:1199–205
Cattran DC, ve ark. Kidney Int 1997;51:901–7.
Ruggenenti P, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:2545–58.
Ordoñez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ, Fireman BH. Kidney Int 1993;44:638–42. (n=142 nefrotik hasta vs eşleştirilmiş kontrol; Mİ için düzeltilmiş RR 5,5; %95 GA 1,6–18,3)
Lionaki S, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:43–51.
Ponticelli C, ve ark. Kidney Int 1995;48:1600–4
Ponticelli C, ve ark. J Am Soc Nephrol 1998;9:444–50.
Howman A, Chapman TL, Langdon MM, ve ark. Lancet 2013;381:744–51.
Fernández-Juárez G, ve ark. Kidney Int 2021;99:986–98.
van den Brand JAJG, van Dijk PR, Hofstra JM, Wetzels JFM. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1066–73. (n=272; siklofosfamid alanlarda kanser insidansı 1000 hasta-yılında 21,2 vs 4,6; düzeltilmiş IR 3,2; %95 GA 1,0–9,5)
Fervenza FC, ve ark. N Engl J Med 2019;381:36–46.
Scolari F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2021;32:972–82.
Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, ve ark. Kidney Int 2001;59:1484–90.
Praga M, Barrio V, Fernández-Juárez G, Luño J. Kidney Int 2007;71:924–30.
Gao Q, ve ark. Front Immunol 2026;17:1825745.
Tian L, ve ark. Open Med 2026;21:20261440.
Rovin BH, ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2635–47.
Trillini M, ve ark. Kidney Int Rep 2026;11:106468.
Boyer-Suavet S, Andreani M, Lateb M, ve ark. Neutralizing anti-rituximab antibodies and relapse in membranous nephropathy treated with rituximab. Front Immunol 2020;10:3069.
Fervenza FC, Hou FF, Hao CM, ve ark. Obinutuzumab or tacrolimus in primary membranous nephropathy (MAJESTY). N Engl J Med 2026;395:959–71.
Vargas-Brochero MJ, Lafaut E, Radhakrishnan Y, ve ark. Long-term outcome of adult patients with membranous nephropathy treated with rituximab. Kidney Int Rep 2025;10:2630–41.
Allinovi M, Teisseyre M, Accinno M, ve ark. Anti-rituximab antibodies occurrence and clinical outcomes in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Int Rep 2025;10:2621–9.
Tunca O, Türkmen A, Eren N, ve ark. (TSN-GOLD Çalışma Grubu). Sci Rep 2026;16:1.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

IgA Nefropatisi ve IgA Vasküliti

Dört vuruş hipotezinden 2026'nın çok hedefli tedavisine: galaktoz eksik IgA1, MEST-C, risk hesaplayıcıları, endotelin ve kompleman blokajı, APRIL/BAFF inhibisyonu

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, KDIGO 2025 IgAN kılavuzu ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Dört vuruş (four-hit) patogenezini ve her vuruşun hangi ilaçla hedeflendiğini eşleştirmek
IgA nefropatisinin beş klinik tablosunu tanımak ve her birinde biyopsi kararını savunmak
Oxford MEST-C skorunu okumak ve prognostik ağırlığını sayısal olarak kullanmak
Proteinürisi 1 g/gün altında olan hastanın da yüksek riskli olabileceğini RaDaR verisiyle göstermek
Uluslararası IgAN Risk Tahmin Aracını klinikte doğru kullanmak ve sınırlarını bilmek
Destek tedavisini doz düzeyinde yazmak: RAS blokajı, SGLT2 inhibitörü, kan basıncı ve sodyum hedefleri
STOP-IgAN ve TESTING çalışmalarının neden zıt göründüğünü ve gerçekte ne söylediklerini açıklamak
Nefecon, sparsentan, atrasentan, iptakopan, atasisept, sibeprenlimab verilerini karşılaştırmak
KDIGO 2025'in iki kollu tedavi mantığını bir hastada uygulamak
Kresentik IgAN, makroskopik hematüriye bağlı AKI, nefrotik sendrom ve gebelikte yönetimi yazmak
Türkiye'de hangi ilacın erişilebilir olduğunu ve pratikte ne yapılacağını bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Tanım ve epidemiyoloji · IgA immün sistemi ve mukozal köken · dört vuruş patogenezi · beş klinik tablo · immünfloresan, ışık ve elektron mikroskopisi · Oxford MEST-C · ayırıcı tanı · doğal seyir

Temel Bilgiler · 1

Tanım: Morfolojiyle Değil, İmmün Reaktanla Tanımlanan Hastalık

IgA nefropatisi (IgAN), yaygın mezangiyal IgA birikimi ile karakterize mezangiyal proliferatif glomerülonefrittir. 1968'de Jean Berger tarafından, immünfloresanın böbrek biyopsisine girmesiyle tanımlandı¹
Glomerüler hastalıklar içinde eşsiz konumu: başka hiçbir morfolojik özellikle değil, bir immün reaktanın varlığıyla tanımlanır. Işık mikroskopisi değişkendir; normale yakın glomerülden kresentik nekrotizan GN'ye kadar uzanır.
Biyopsi yapılan ülkelerde en sık primer glomerüler hastalık paternidir — Batı ülkelerinde ve özellikle Doğu Asya'da. Gerçek sıklık, ülkenin idrar tarama ve biyopsi eşiğine bağlıdır: Japonya'da okul taraması nedeniyle çok daha erken evrede yakalanır.
Tek bir hastalık değildir: muhtemelen farklı yaralanma mekanizmalarına verilen ortak bir yanıttır. Bu, tedavi yanıtındaki değişkenliği de açıklar.
Tanı biyopsisiz konamaz. Klinik tablo ne kadar tipik olursa olsun (üst solunum yolu enfeksiyonuyla eşzamanlı makroskopik hematüri, genç erkek), mezangiyal IgA gösterilmeden tanı konmaz.

Sayılarla IgAN• Böbrek biyopsilerinde IgA baskın: Asya %30–40, Avrupa %20–25, Kuzey Amerika %10–15
• Erkek/kadın oranı Batı'da 2:1, Asya'da ~1:1
• Pik yaş 2.–3. dekad
• Tanıdan 20 yıl sonra yaklaşık dörtte biri son dönem böbrek hastalığında, %20'sinde ilerleyici fonksiyon kaybı²
• Erken ve hafif evrede yakalananlarda 20 yılda evre 4–5 KBH riski ~%5 — ancak %40'ında proteinüri artar

Sınav NotuSerum IgA düzeyi hastaların yalnızca üçte birinde yüksektir ve tanısal değeri yoktur. Kompleman düzeyleri çoğunlukla normaldir. Deride IgA birikimi de tanı koydurmaz.

1. Berger J, Hinglais N. Les dépôts intercapillaires d'IgA-IgG. J Urol Nephrol 1968;74:694–5. · 2. Pitcher D, Braddon F, Hendry B ve ark. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:727–38.

Temel Bilgiler · 2

IgA İmmün Sistemi: Sorun Böbrekte Değil³²

IgA vücudun en bol immünglobulinidir ve esas olarak mukozal savunmada görevlidir. İki alt sınıfı vardır: IgA1 ve IgA2. Yalnızca IgA1'in menteşe (hinge) bölgesi ve buraya bağlı O-bağlı şekerler vardır — IgAN'in tüm hikâyesi bu menteşedir.
Mukozal yol: mukozaya antijen sunumu → MALT plazma hücrelerinde polimerik IgA → epitelden geçip sekretuvar IgA olarak mukozaya salınır.
Dolaşımdaki yol: kemik iliği kökenli, çoğunlukla monomerik IgA1; karaciğerde hepatosit asialoglikoprotein reseptörleri ve Kupffer hücresi Fcα reseptörleriyle temizlenir.
IgAN'de mukozal tipte polimerik IgA1 sistemik dolaşıma kaçar — ya doğrudan MALT'tan ya da mukozal lenfositlerin kemik iliğine göçüyle. Mezangiyal IgA baskın olarak polimerik IgA1'dir.
İki kanıt: (1) IgAN'li hastaya nakilden sonra hastalığın düzenli olarak nüksetmesi; (2) IgA birikimli kadaverik böbrek IgAN'siz alıcıya nakledildiğinde IgA'nın hızla kaybolması — sorun böbrekte değil, konağın IgA immün sistemindedir.
Bağırsak mikrobiyotası ve genetik: genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, riskli allellerin büyük kısmının bağırsak epitel bariyeri, inflamatuvar bağırsak hastalığı riski ve mukozal IgA üretim ağı ile ilgili genlerde toplandığını gösterdi³

MENTEŞEIgA1'in menteşe bölgesinde O-galaktozilasyon azalır → galaktoz eksik IgA1 (gd-IgA1). IgA2'nin menteşesi yoktur, bu yüzden IgA2 hastalığa karışmaz.

Neden Herkes Hastalanmıyor?Yüksek gd-IgA1 düzeyi, IgAN'li hastaların etkilenmemiş akrabalarında da bulunur. Yani gd-IgA1 gerekli ama yeterli değildir; hastalık için ikinci bir vuruş — otoantikor yanıtını tetikleyen bir olay — gerekir.

Yüksek IgA Yeterli DeğilMiyelomdaki monoklonal IgA veya AIDS'teki poliklonal IgA yüksekliği, nadiren mezangiyal IgA birikimine yol açar. Belirleyici olan IgA'nın miktarı değil, fizikokimyasal özelliğidir.

3. Kiryluk K, Li Y, Scolari F ve ark. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy. Nat Genet 2014;46:1187–96. · 32. Gharavi AG ve ark. Nat Genet 2011;43:321–7.

Temel Bilgiler · 3

Dört Vuruş Modeli — ve Her Vuruşun İlacı

Dört vuruş modeli ve güncel tedavi hedefleri (özgün şema; KDIGO 2025 IgAN kılavuzunun iki kollu tedavi kavramı temel alınmıştır⁴)

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

Temel Bilgiler · 3 · devam

Dört Vuruş Modeli — ve Her Vuruşun İlacı — Şeklin Okunuşu

Vuruş	Ne olur	Bugün hangi ilaç hedefler
1 · gd-IgA1 artışı	Mukozal kökenli, galaktoz eksik polimerik IgA1 dolaşıma geçer (MALT ve bağırsak mikrobiyotası)	Hedefli salınımlı budesonid (Nefecon) — Peyer plaklarındaki mukozal B hücrelerini baskılar
2 · Otoantikor	IgG (ve IgA) sınıfı anti-gd-IgA1 antikorları menteşedeki açık epitopu tanır; B hücresi BAFF ve APRIL bağımlıdır	APRIL/BAFF blokajı (sibeprenlimab, atasisept, telitasisept) · anti-CD38 (felzartamab) · sistemik kortikosteroid
3 · İmmün kompleks	gd-IgA1 + IgG kompleksleri büyüktür, karaciğerce temizlenemez ve dolaşımda birikir	Doğrudan hedefleyen onaylı ajan yok
4 · Mezangiyal birikim	Mezangiyal hücre aktivasyonu; alternatif ve lektin yolu aktivasyonu (C3, properdin, C5b-9, C4d)	Kompleman blokajı (iptakopan — faktör B)

Hasarın Yayılması ve İkinci KolMezangiyal sitokinler bazal membranı geçerek podosit hasarı (S) yapar; inflamatuvar hücre alımı endokapiller proliferasyona (E) ve kresente (C) yol açar. Süzülen polimerik IgA ve sitokinler tübül epitelini aktive ederek tübülointerstisyel inflamasyon ve fibrozu (T) başlatır — bu noktadan sonra süreç jenerik progresyondur ve RAS blokajı, SGLT2 inhibitörü ve endotelin A blokajı ile yönetilir.
KDIGO 2025'in temel kavramı: patojenik IgA üretimini azaltan tedavi ile var olan nefron kaybının sonuçlarını yöneten tedavi birlikte verilir.

Temel Bilgiler · 4

Beş Klinik Tablo^4,8

Tablo	Sıklık	Özellikler ve klinik karar
Tekrarlayan makroskopik hematüri	Genç erişkinlerde en tipik	Üst solunum yolu (veya gastrointestinal, üriner) enfeksiyonla eşzamanlı (senkron) — ilk 24–72 saatte. Post-enfeksiyöz GN'de arada 2–3 haftalık latent dönem vardır (asenkron). Ataklar genellikle birkaç günde düzelir; atak sayısı kötü prognoz göstergesi değildir.
İzole mikroskopik hematüri ± hafif proteinüri	En sık saptanma biçimi	Rutin idrar tetkikinde asemptomatik kişide. Tanı konursa 7–10 yıllık prognoz iyidir; ancak %40'ında proteinüri artar, %5'inde GFR kaybolur — bu yüzden uzun süreli (10 yıldan uzun) izlem gerekir.
Kronik böbrek hastalığı: hipertansiyon, proteinüri, GFR düşüklüğü	Sık	Tanı anında zaten böbrek yetmezliği ve hipertansiyonu olan, genellikle daha yaşlı hasta. Uzun süredir tanınmamış hastalık. Hızlanmış hipertansiyon %5. Klinik olarak diğer KBH nedenlerinden ayırt edilemez; tanıyı biyopsi koyar.
Nefrotik sendrom	Seyrek	İki farklı senaryo: (1) IgAN + minimal değişiklik hastalığı birlikteliği — ani başlangıç, EM'de yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi, ışık mikroskopisi normal, steroide tam ve hızlı yanıt; (2) yapısal hasarın eşlik ettiği nefrotik sendrom — steroide yanıtsız.
Akut böbrek hasarı	Seyrek	İki mekanizma ayırt edilmelidir: (1) makroskopik hematüriye bağlı — eritrosit silindirleriyle tübül tıkanması ve akut tübüler hasar; genellikle destekle düzelir; (2) kresentik IgAN — nekrotizan GN, hızlı ilerleyen seyir. 5 gün içinde düzelmezse biyopsi.

Kresentik IgAN Terimini Doğru KullanınStabil böbrek fonksiyonu olan hipertansif bir hastanın biyopsisinde az sayıda kresent görülebilir ve bu hastalarda prognoz çoğu kez iyidir. Kresentik IgAN terimi bu hastalar için kullanılmamalıdır; terim, hızla kötüleşen böbrek fonksiyonu + yaygın kresent tablosuna saklanmalıdır. Bu ayrım, gereksiz agresif immünsüpresyonu önler.

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54. · 8. Sevillano AM, Gutiérrez E, Yuste C ve ark. Remission of Hematuria Improves Renal Survival in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:3089–99.

Temel Bilgiler · 5

Patoloji: Üç Mikroskopinin Söyledikleri

İmmünfloresan — tanı koydurucu

Yaygın mezangiyal IgA hastalığın tanımlayıcı bulgusudur.
• C3 olguların %90'ına kadar eşlik eder
• IgG %40, IgM %40
• Properdin %75–100, faktör H %30–90 → alternatif yol aktivasyonu
• MBL %17–25, glomerüler ve arteriyolar C4d → lektin yolu; daha ağır hasarla ilişkili⁵
• Mezangiyal C5b-9 sık
• C1q tipik olarak YOKTUR — klasik yol aktive değildir
• Kapiller duvarda IgA: IgA vaskülitinde daha sık; IgAN'de kötü prognoz göstergesi
• Hastaların ~üçte birinde mezangiyumda sekretuvar IgA → daha ağır hastalık

Işık mikroskopisi — değişken, tanı koydurmaz

IgA birikimleriyle topografik olarak örtüşmez.
• Neredeyse normal glomerülden
• Mezangiyal hücre ve matriks artışı (tipik) — yaygın veya segmental
• Endokapiller hiperselülarite
• Fokal segmental nekrotizan GN + ekstrakapiller proliferasyon (nadir)
• Fokal segmental veya global skleroz → hastalığın süresini gösterir
• Preglomerüler damarlarda duvar hiyalinozu ve subintimal fibroz, hafif hipertansiyonda bile
• Uzun süreli hastalıkta interstisyel fibroz ve tübüler atrofi — diğer ilerleyici glomerüler hastalıklardan farksız

Elektron mikroskopisi

• Elektron yoğun birikimler, IgA'nın yerleşimiyle örtüşür
• Tipik olarak mezangiyal ve paramezangiyal alanlarla sınırlı
• Subepitelyal ve subendotelyal birikimler de görülebilir
• Hastaların üçte birine kadarında fokal bazal membran incelmesi
• Yaygın incelme varsa eşlik eden ince bazal membran nefropatisi düşünülmelidir
• MDH birlikteliğinde: yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi + mezangiyal IgA

Sınav Notu — C1qLupus nefriti (özellikle ISN/RPS sınıf II ve III) ile IgAN ayrımı zorlanabilir. C1q birikimi lupus nefritinde vardır, IgAN'de yoktur — tek başına en kullanışlı ayırt edici bulgudur. Tam ev (full-house) paterni de lupusu düşündürür.

5. Espinosa M, Ortega R, Sánchez M ve ark. Association of C4d deposition with clinical outcomes in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:897–904.

Temel Bilgiler · 6

Oxford MEST-C Sınıflaması

Harf	Lezyon	Skorlama ve klinik anlam
M	Mezangiyal hiperselülarite	M0 ≤%50, M1 >%50 glomerülde mezangiyal alanda >3 hücre. Proteinüri ve GFR kaybıyla ilişkili.
E	Endokapiller hiperselülarite	E0 yok, E1 var. Yalnızca immünsüpresyon ALMAYAN hastalarda prognostiktir — tedaviyle geri döner. Aktif, tedavi edilebilir lezyon göstergesi.
S	Segmental skleroz	S0 yok, S1 var. Podosit hasarı bulguları eşlik ediyorsa (podositopatik varyant) ayrı bir alt grup olabilir; steroide yanıt daha iyi olabilir.
T	Tübüler atrofi / interstisyel fibroz	T0 %0–25, T1 %26–50, T2 >%50. En güçlü prognostik belirteç; kronik, geri dönüşsüz hasarı gösterir.
C	Kresent (hücresel/fibroselüler)	C0 yok, C1 <%25, C2 ≥%25 glomerülde. 2016 güncellemesiyle eklendi⁶. Biyopsi raporu artık MEST-C olarak verilmelidir.

Geçerlilik KoşuluMEST-C skorunun geçerli olması için biyopside en az 8 glomerül bulunmalıdır. Bunun altında skor güvenilir değildir ve raporda belirtilmelidir.

Neden Önemli?Biyopsi anındaki MEST skoru + klinik veri, hastayı 2 yıl boyunca klinik olarak izlemekle elde edeceğiniz öngörü gücünün aynısını sağlar⁶. Yani histoloji, iki yıllık bekleyişi satın alır — ve erken tedavi kararına imkân verir.

Sık Yapılan HataMEST-C skorunu tedavi seçmek için tek başına kullanmak. Skor prognostiktir, prediktif değildir: hangi hastanın hangi ilaca yanıt vereceğini söylemez. Tedavi kararı, optimize destek tedavisi sonrası kalıcı proteinüriye göre verilir.

6. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC ve ark. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int 2017;91:1014–21.

Temel Bilgiler · 7

Ayırıcı Tanı: Mezangiyal IgA Her Zaman IgAN Değildir³⁴

Mezangiyal IgA birikimi yapan durumlar	Ayırt ettiren bulgu
IgA vasküliti (Henoch-Schönlein)	Palpabl purpura, artralji, karın ağrısı; kapiller duvarda IgA daha sık; histoloji aynı olabilir — ayrım kliniktir
Lupus nefriti	C1q pozitifliği, tam ev paterni, düşük C3/C4, ANA ve anti-dsDNA
Alkolik karaciğer hastalığı	Sirotik glomerüloskleroz; klinik ve laboratuvar bağlamı; genellikle sessiz
IgA monoklonal gamopatisi	Serum/idrar immünfiksasyonda monoklonal bant, hafif zincir kısıtlılığı (IF'de kappa/lambda)
Şistozomal nefropati	Endemik bölge öyküsü, eozinofili, parazitolojik inceleme
IgA baskın stafilokok ilişkili GN (APIGN)	Ayrı slayt gerektirecek kadar kritik — aşağıda

Hematüride Nonglomerüler Nedenleri DışlayınÖzellikle 40 yaş üstünde taş ve malignite araştırılmalıdır (Ders 02). Genç erişkinde izole mikrohematüride en önemli ayırıcı tanı ince bazal membran nefropatisidir; tekrarlayan makroskopik hematüri Alport sendromu ve MPGN'de de görülür (Ders 20).

IgA Baskın Postenfeksiyöz GN — Kaçırılmaması Gereken TanıKim? Daha yaşlı hasta · diyabet başlıca risk faktörü · belgelenmiş stafilokok enfeksiyonu (deri, kemik, endokardit, damar erişimi)
Klinik: akut böbrek hasarı, ödem, hipokomplementemi (düşük C3)
Patoloji: yaygın endokapiller hiperselülarite + belirgin nötrofil infiltrasyonu · IF'de C3 boyanması IgA'dan daha güçlü · EM'de subepitelyal hörgüçler (humps)
Neden önemli? Tedavi immünsüpresyon değil, enfeksiyonun eradikasyonudur; steroid vermek zararlıdır. Prognoz kötüdür.³³

IgAN'de Uzun Süreli Remisyonda IgA KaybolabilirHem çocuklarda hem erişkinlerde, uzun süreli klinik remisyon sonrası mezangiyal IgA birikimlerinin kaybolduğu belgelenmiştir. Tekrar biyopside IgA bulunmaması, önceki tanıyı geçersiz kılmaz.

33. Nasr SH ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1236–40 · 34. Satoskar AA ve ark. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50.

Doğal Seyir ve Risk Değerlendirmesi

RaDaR kohortunun sarsıcı verisi · zaman-ortalamalı proteinürinin gücü · Uluslararası IgAN Risk Tahmin Aracı · hematürinin prognostik yeri

Doğal Seyir

RaDaR: "Düşük Riskli" Hasta Diye Bir Şey Var mı?²

Pitcher 2023 — UK RaDaR IgAN kohortu (n=2299 erişkin + 140 çocuk)Biyopsiyle kanıtlı IgAN + proteinüri >0,5 g/gün veya eGFR <60. Medyan izlem 5,9 yıl; çalışma süresince hastaların %50'si böbrek yetmezliğine ulaştı veya öldü.
• Medyan böbrek sağkalımı: 11,4 yıl (%95 GA 10,5–12,5)
• Böbrek yetmezliği/ölüm yaşı ortalama 48 — hastaların çoğu tanıdan sonra 10–15 yıl içinde
• Tanıdaki yaş ve eGFR'ye göre, yıllık eGFR kaybı ≤1 mL/dk/1,73 m² düzeyinde tutulmadıkça hastaların neredeyse tamamı yaşamları içinde böbrek yetmezliğine ulaşma riski taşıyor
• Zaman-ortalamalı proteinüri 0,44–0,88 g/g olanların %30'u ve <0,44 g/g olanların yaklaşık %20'si 10 yıl içinde böbrek yetmezliğine ulaştı
• Klinik çalışma popülasyonunda: başlangıca göre zaman-ortalamalı proteinüride her %10 azalma → böbrek yetmezliği/ölüm için HR 0,89 (0,87–0,92)

Kavramsal sonuç: geleneksel olarak "düşük riskli" kabul ettiğimiz, proteinürisi 1 g/gün altındaki hastalar dahi 10 yıl içinde yüksek böbrek yetmezliği hızına sahiptir. Bu bulgu, KDIGO 2025'te proteinüri hedefinin <0,5 g/gün, ideal olarak <0,3 g/gün'e indirilmesinin ve daha liberal biyopsi politikasının gerekçesidir⁴
Klinik dile çevirisi: 25 yaşında, eGFR 70, proteinüri 0,7 g/gün olan bir hastaya "takip edelim" demek, ona 50'li yaşlarında diyaliz teklif etmektir. Yaş ne kadar gençse, kümülatif risk o kadar yüksektir.
Kardiyovasküler yük de unutulmamalı: bir İsveç çalışmasında IgAN'li hastalar hastalığı olmayanlardan ortalama 6 yıl daha erken ölmüştür; ölümlerin çoğu kardiyovasküler kökenlidir.

2. Pitcher D, Braddon F, Hendry B ve ark. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:727–38. · 4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

Risk

Risk Belirteçleri ve Uluslararası IgAN Risk Tahmin Aracı⁹

Barbour 2019 — International IgAN Prediction ToolTüretme n=2781, dış doğrulama n=1146; toplam 3927 hasta; Avrupa, Kuzey Amerika, Çin ve Japonya kohortları.
Sonlanım: eGFR'de %50 azalma veya son dönem böbrek hastalığı.
Değişkenler: biyopside eGFR, sistolik ve diyastolik kan basıncı, proteinüri (g/gün), yaş, ırk (beyaz/Çinli/Japon veya ırksız model), biyopside RAS blokeri kullanımı, biyopside veya öncesinde immünsüpresyon kullanımı, ve MEST M, E, S, T skorları.
• C istatistiği klinik modelde 0,78 → tam modellerde 0,82 (ırklı) ve 0,81 (ırksız)
• Dış doğrulamada C 0,81–0,82, R²_D %35,3 — mükemmel kalibrasyon

Aracın İki Kritik Sınırı1. Yalnızca biyopsi anındaki verilerle kullanılır; biyopsiden uzak bir zamanda alınan verilerle valide edilmemiştir.
2. Tedavi etkisini modellemez — tedavisiz doğal seyri değil, o kohorttaki standart bakımı yansıtır. Bir ilacın yararını öngörmek için kullanılamaz.

Tanı anında prognostik	İzlem sırasında güvenilir
eGFR düşüklüğü Hipertansiyon Proteinüri düzeyi Yaş (ileri yaş kötü) MEST-C: M1, E1, S1, T1–T2, C1–C2 Hiperürisemi · sigara · yüksek VKİ Kapiller duvarda IgA · mezangiyumda sekretuvar IgA	Yalnızca iki değişken: 1. Hipertansiyon 2. Zaman-ortalamalı proteinüri Proteinüri kalıcı olarak <0,2–0,3 g/gün ve kan basıncı normal ise ilerleme riski düşüktür. Kalıcı hematüri de bağımsız risk belirtecidir; hematürinin remisyonu, proteinürisi devam edenlerde bile daha iyi böbrek sonuçlarıyla ilişkilidir⁸

Eve GötürülecekPrognozu belirleyen şey bir andaki proteinüri değil, zaman içindeki toplam proteinüri yüküdür. Bu yüzden tedavi hedefi bir kerelik düşüş değil, kalıcı olarak düşük tutmaktır.

8. Sevillano AM, Gutiérrez E, Yuste C ve ark. Remission of Hematuria Improves Renal Survival in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:3089–99. · 9. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H ve ark. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med 2019;179:942–52.

Destek Tedavisi: Tedavinin Yarısı

Kan basıncı ve proteinüri hedefleri · RAS blokajı · SGLT2 inhibitörleri ve DAPA-CKD · yaşam tarzı, sodyum, sigara · reçete tablosu

Destek

KDIGO 2025 Hedefleri ve Bileşenler⁴

Bileşen	Hedef ve uygulama
Proteinüri	<0,5 g/gün, ideal olarak <0,3 g/gün — 2021 kılavuzundaki 1 g/gün eşiğinden aşağı çekildi⁴. Ölçüm 24 saatlik idrarda tercih edilir (spot ölçüm IgAN'de daha az güvenilir).
Kan basıncı	Sistolik <120 mmHg (standardize ölçümle, tolere edilirse). IgAN'de poliklinik ölçümleri gerçek yükü olduğundan düşük gösterir — bu nedenle ambulatuvar ölçüm önerilir⁴.
RAS blokajı	ACE inhibitörü veya ARB, maksimum tolere edilen dozda. İki kontrollü çalışma ACE inhibitörlerini birinci seçenek olarak destekler¹⁰. İkili RAS blokajı (ACEi + ARB) önerilmez — ek yarar yok, hiperkalemi ve AKI riski artar.
SGLT2 inhibitörü	Diyabet olmasa da standart tedavinin parçası (aşağıda). eGFR ≥20 mL/dk/1,73 m² ise başlanır, başlandıktan sonra düşük eGFR'de sürdürülür.
Sodyum	<2 g/gün sodyum (≈5 g tuz). Yüksek sodyum alımı RAS blokajının antiproteinürik etkisini büyük ölçüde iptal eder. Uyum 24 saatlik idrar sodyumu ile doğrulanır.
Yaşam tarzı	Sigara bırakma (bağımsız progresyon faktörü) · kilo kontrolü · düzenli egzersiz · kardiyovasküler risk yönetimi (statin) · nefrotoksiklerden kaçınma (NSAİİ).
Klinik çalışmaya yönlendirme	KDIGO, uygun her hastanın klinik araştırmaya yönlendirilmesini açıkça önerir.

Neden 3–6 Ay Optimize Etmek Şart?STOP-IgAN'de 6 aylık yoğun destek optimizasyonu sonrası hastaların önemli bir kısmında proteinüri kendiliğinden 0,75 g/gün altına indi ve bu hastalar randomize edilmedi. Yani destek tedavisi tek başına hastaların bir bölümünü tedavi eder — ve gereksiz immünsüpresyondan kurtarır. Bu yüzden hastalığa özgü tedavi kararı, optimize destek tedavisinden 3–6 ay sonra verilir.

Artık ÖnerilmeyenlerBalık yağı (omega-3): kanıt zayıf; KDIGO 2021'den itibaren desteklenmiyor. Güvenlidir ama etkinliği gösterilmemiştir.
Dipiridamol ve varfarin: iki randomize çalışma çelişkili; önerilmiyor.
Glutensiz diyet: mukozal antijen yükünü azaltmak amacıyla denenmiş; böbrek fonksiyonunu koruduğu gösterilmemiştir.
Profilaktik antibiyotik: yeri yoktur.

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54. · 10. Praga M, Gutiérrez E, González E ve ark. Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial. J Am Soc Nephrol 2003;14:1578–83.

Destek

SGLT2 İnhibitörleri: Artık Standart¹²

DAPA-CKD IgAN alt grubu (Wheeler 2021) — n=270

eGFR 25–75 mL/dk/1,73 m², idrar albümin/kreatinin 200–5000 mg/g; 137 dapagliflozin 10 mg vs 133 plasebo; medyan izlem 2,1 yıl. 254'ü (%94) biyopsiyle doğrulanmış.
Başlangıç: ortalama yaş 51,2, eGFR 43,8, medyan UACR 900 mg/g.
• Birincil sonlanım (eGFR'de ≥%50 kalıcı düşüş, SDBY veya böbrek/kardiyovasküler ölüm): 6/137 (%4) vs 20/133 (%15) — HR 0,29 (0,12–0,73)
• Ortalama eGFR kayıp hızı: −3,5 vs −4,7 mL/dk/1,73 m²/yıl
• UACR'de plaseboya göre %26 azalma
• İlacı bıraktıran advers olaylar benzer; ciddi advers olay dapagliflozin kolunda daha az

Pratik uygulama

• RAS blokajı optimize edildikten sonra eklenir; diyabet varlığı şart değildir
• Başlangıç eGFR eşiği: ≥20 mL/dk/1,73 m²; başlandıktan sonra eGFR düşse de diyalize kadar sürdürülür
• Başlangıçta eGFR'de 3–5 mL/dk'lık akut düşüş (dip) beklenir ve normaldir — ilacı kestirmez; 3–4 hafta sonra kontrol
• Genital mikotik enfeksiyon konusunda hasta bilgilendirilir; hijyen önerileri verilir
• Hastalık günü kuralı: ağır kusma, ishal, uzun açlık, ameliyat öncesi geçici olarak kesilir (ötoglisemik ketoasidoz riski)
• Diüretikle birlikte başlanırken volüm durumu gözden geçirilir
• EMPA-KIDNEY çalışması da IgAN hastalarını içeren geniş KBH popülasyonunda böbrek yararını doğrulamıştır

Türkiye'de Erişilebilir SGLT2 İnhibitörleriDapagliflozin — FORZİGA 10 mg film kaplı tablet, 28 tablet (90 tabletlik ambalaj da vardır) · günde 1×10 mg · jenerikleri mevcuttur
Empagliflozin — JARDIANCE 10 mg film kaplı tablet, 30 tablet · günde 1×10 mg
Uyarı: ketoasidoz (öglisemik olabilir), volüm açığı, ürogenital enfeksiyon, nadiren Fournier gangreni. Tip 1 diyabette kullanılmaz.

12. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV ve ark. A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021;100:215–24.

Kortikosteroid ve Klasik İmmünsüpresyon

STOP-IgAN ve TESTING'in karşılaştırmalı okuması · doz azaltmanın hikâyesi · bireysel yanıt tahmini · mikofenolat, siklofosfamid, hidroksiklorokin, tonsillektomi

Kortikosteroid

İki Büyük Çalışma, İki Farklı Sonuç — Neden?

STOP-IgAN (Rauen 2015) — n=162 · Almanya

6 aylık yoğun destek optimizasyonu sonrası proteinürisi hâlâ ≥0,75 g/gün olanlar randomize edildi: destek tedavisi vs destek + immünsüpresyon (eGFR ≥60 ise steroid; <60 ise siklofosfamid→azatiyoprin + prednizolon), 3 yıl.
Başlangıç: eGFR ~60, proteinüri ~1,7 g/gün.
• Tam klinik remisyon: %5 vs %17 (p=0,01) — immünsüpresyon lehine
• eGFR'de ≥15 mL/dk düşüş: %28 vs %26 (p=0,75) — fark yok
• Yıllık eGFR kaybında fark yok
• Daha fazla ağır enfeksiyon, bozulmuş glukoz toleransı, >5 kg kilo alımı; 1 hasta sepsisten öldü
• 10 yıla kadar izlemde de fark yok (n=149, medyan 7,4 yıl): birleşik sonlanım HR 1,20 (0,75–1,92); SDBY 17 vs 20^13,14,15

TESTING (Lv 2022) — n=503 · Asya ağırlıklı

Proteinüri ≥1 g/gün, eGFR 20–120; en az 3 ay optimize destek sonrası. Oral metilprednizolon vs plasebo. Avustralya, Kanada, Çin, Hindistan, Malezya (67 merkez).
Başlangıç: yaş 38, eGFR 61,5, proteinüri 2,46 g/gün. Ortalama izlem 4,2 yıl.
• Birincil sonlanım (eGFR'de %40 düşüş, böbrek yetmezliği veya böbrek hastalığına bağlı ölüm): %28,8 vs %43,1 — HR 0,53 (0,39–0,72), p<0,001
• Böbrek yetmezliği: %19,5 vs %27,2 — HR 0,59 (0,40–0,87), p=0,008
• 11 ikincil sonlanımın 9'u tedavi lehine
• Ciddi advers olay: %10,9 vs %2,8 — esas olarak tam doz kolunda (%16,2 vs %3,2)

TESTING'in Doz Hikâyesi — Mutlaka BilinmeliÇalışma tam dozla başladı: metilprednizolon 0,6–0,8 mg/kg/gün (maks 48 mg), aylık 8 mg azaltma. İlk 262 hasta randomize edildikten sonra ciddi enfeksiyon fazlalığı saptandı (ölümcül olanlar dâhil) ve protokol değiştirildi: 0,4 mg/kg/gün (maks 32 mg), aylık 4 mg azaltma + Pneumocystis profilaksisi.
Azaltılmış dozda da yarar korundu: tam doz HR 0,58 (0,41–0,81), azaltılmış doz HR 0,27 (0,11–0,65) (heterojenite p=0,11). Bugün önerilen rejim, azaltılmış doz + profilaksidir.

13. Rauen T, Eitner F, Fitzner C ve ark. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy. N Engl J Med 2015;373:2225–36. · 14. Rauen T, Wied S, Fitzner C ve ark. After ten years of follow-up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy. Kidney Int 2020;98:1044–52. · 15. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA ve ark. Effect of Oral Methylprednisolone on Decline in Kidney Function or Kidney Failure in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA 2022;327:1888–98.

Sentez

Çelişki Nasıl Çözülür ve Kime Steroid?

Fark	Açıklama
Destek tedavisinin derinliği	STOP-IgAN'de 6 ay boyunca zorunlu, protokole bağlı yoğun optimizasyon yapıldı ve bu, sonraki steroid yararını büyük ölçüde ortadan kaldırdı. Birçok eski pozitif steroid çalışmasında RAS blokajı optimize edilmemiş, hatta bazılarında geçici olarak kesilmişti.
Risk düzeyi	TESTING'de proteinüri 2,46 g/gün, STOP-IgAN'de 1,7 g/gün. Yarar, mutlak riskin yüksek olduğu hastada ortaya çıkar.
Etnik yapı	TESTING ağırlıklı olarak Asyalı; STOP-IgAN Avrupalı. Steroid yararının özellikle yüksek riskli Asyalı hastalarda belirgin olduğu düşünülmektedir. 2026'da yayımlanan farmakogenomik analizde, sitidin deaminaz (CDA) yakınındaki rs477155 GG genotipi daha yüksek tam proteinüri remisyonuyla ilişkili bulundu (OR 2,5)¹⁶

Bireysel Yanıt Tahmini — TESTING İkincil Analizi (2026)483 katılımcıda, tedavi etkisini değiştiren değişkenlerle (eGFR, yaş, proteinüri, RAS blokeri dozu, etnisite, biyopsi-kayıt arası süre, sistolik KB, cinsiyet, VKİ, MEST-C T ve C skorları) bireysel mutlak risk azalması (ARR) modellendi.
• Ortalama ARR %16,1; ancak bireysel ARR −%10 ile +%40 arasında değişiyor
• Tahmini ARR >%10 olanlarda gözlenen ARR %24; ≤%10 olanlarda −%5 (yani yarar yok)
• Yarar beklenen hastayı tedavi etme politikası, rastgele tedaviye göre kısıtlı ortalama sağkalım süresini 1028 → 1194 gün uzattı
• Advers olay sıklığı ARR tertillerinde benzerdi — yani düşük yarar beklenen hasta yalnızca zarar görüyor¹⁷

Kortikosteroid Reçetesi — KDIGO 2025Kime? Optimize destek tedavisinden 3–6 ay sonra proteinüri hâlâ >1 g/gün ve eGFR >30 mL/dk/1,73 m² olan, ilerleme riski yüksek hasta — ve yalnızca advers olaylar ayrıntılı konuşulduktan sonra.

Rejim (azaltılmış doz, TESTING):
Metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün (maks 32 mg/gün), 2 ay; sonra aylık 4 mg/gün azaltarak toplam 6–9 ay.
Alternatif: prednizolon 1 mg/kg/gün 2 ay, sonra aylık 0,2 mg/kg/gün azaltma.
Zorunlu eşlik eden tedaviler: Pneumocystis profilaksisi (TMP-SMX), kemik koruması (D vitamini ± kalsiyum, gerekirse bifosfonat), mide koruması, glisemi izlemi, latent TB/HBV/HCV/HIV taraması (tedavi öncesi).

Türkiye ürünleri: PREDNOL tablet 4 mg 20 tablet ve 16 mg 20 tablet (metilprednizolon) · DELTACORTRIL 5 mg 20 tablet (prednizolon)

Steroidden Kaçınılacak HastalareGFR <30 (ve dikkatle 30–50) · VKİ >30 · diyabet · latent enfeksiyon (TB, HIV, HBV, HCV) · aktif peptik ülser · kontrolsüz psikiyatrik hastalık · ağır osteoporoz · sekonder IgAN.

16. Xu LL, Zhou XJ, Bi W ve ark. Genetic Determinants of Steroid Responsiveness in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2026;37:1248–60. · 17. Canney M, Shan S, Er L ve ark. A secondary analysis of the TESTING trial predicted individual patient response to corticosteroid treatment in IgA nephropathy. Kidney Int 2026;109:738–49.

Hedefli Tedavi

Nefecon: Mukozal Kaynağı Hedeflemek

NefIgArd (Lafayette 2023) — Faz 3, n=364, 20 ülke, 132 merkezPrimer IgAN, eGFR 35–90, kalıcı proteinüri (UPCR ≥0,8 g/g veya ≥1 g/24 saat) optimize RAS blokajına rağmen. 9 ay Nefecon 16 mg/gün veya plasebo; ardından 15 ay ilaçsız izlem (toplam 2 yıl). Destek tedavisi boyunca sürdü.
• Birincil sonlanım — 2 yıllık zaman ağırlıklı ortalama eGFR: fark +5,05 mL/dk/1,73 m² (%95 GA 3,24–7,38), p<0,0001
• Nefecon −2,47 vs plasebo −7,52 mL/dk/1,73 m²
• Proteinüride kalıcı azalma — ilaç kesildikten sonra da sürdü
• En sık advers olaylar: periferik ödem %17 vs %4, hipertansiyon %12 vs %3, kas krampı %12 vs %4, akne %11 vs %1, baş ağrısı %10 vs %8. Tedaviyle ilişkili ölüm yok.¹⁸
• Çin kohortu (n=62): zaman ağırlıklı ortalama eGFR farkı +9,6; %30 eGFR düşüşü/böbrek yetmezliği %9 vs %30, HR 0,21 (0,04–0,73)¹⁹

Farmakolojik MantıkBudesonidin ilk geçiş metabolizması %90'ın üzerindedir. Hedefli salınımlı formülasyon ilacı distal ileumda, Peyer plaklarının bulunduğu bölgede açar. Böylece mukozal B hücrelerine yüksek lokal doz verilirken sistemik steroid maruziyeti sınırlanır — 1. vuruşa doğrudan müdahale.

Sistemik Steroid Etkisi Tamamen Yok mu?Hayır. Periferik ödem, hipertansiyon, akne ve kas krampı gibi advers olay profili glukokortikoid etkisini yansıtır. Tedavi kesildikten sonra adrenal yetmezlik bildirilmiştir; 9 aylık kürün sonunda hasta bu açıdan değerlendirilmelidir.

Kullanım16 mg/gün, aç karnına (kahvaltıdan en az 1 saat önce), 9 ay. Kür sonunda kesilir; kürlerin tekrarı konusunda veri sınırlıdır.
Türkiye'de ruhsatlı değildir; erişim ancak yurt dışı ilaç temini yoluyla mümkündür. ABD ve AB'de IgAN'de onaylıdır ve KDIGO 2025'te patojenik IgA üretimini azaltan iki seçenekten biri olarak yer alır.

18. Lafayette R, Kristensen J, Stone A ve ark. Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2-year results from a randomised phase 3 trial. Lancet 2023;402:859–70. · 19. Zhang H, Lafayette R, Wang B ve ark. Efficacy and Safety of Nefecon in Patients with IgA Nephropathy from Mainland China: 2-Year NefIgArd Trial Results. Kidney360 2024;5:1881–92.

Diğer Ajanlar

Klasik İmmünsüpresifler: Çoğu Negatif

Ajan	Kanıt	Bugünkü yeri ve Türkiye ürünü
Mikofenolat mofetil	Beyaz hastalarda 3 çalışma negatif; Çinli hastalarda proteinüride azalma ve GFR korunması gösterildi. Etnik farkın nedeni belirsiz. Bir Çin çalışmasında MMF + steroid alan 32 hastanın 4'ü Pneumocystis pnömonisinden öldü.	KDIGO 2025: yalnızca Çinli hastalarda patojenik IgA üretimini azaltan bir seçenek olarak yer alır; Çinli olmayan hastalarda önerilmez. CELLCEPT 500 mg tablet, 50 tablet · steroid azaltıcı olarak seçilmiş olgularda
Siklofosfamid → azatiyoprin	Kötü prognozlu hastalarda prednizolonla kombine edildiğinde fonksiyonu koruduğu bildirildi (kan basıncı kontrolü yetersizdi). Aynı rejim STOP-IgAN'de etkisizdi ve bir hasta pulmoner sepsisten öldü. Azatiyoprin eklemek ek yarar sağlamadı, yan etkiyi artırdı.	Orta riskli IgAN'de önerilmez. Yeri yalnızca kresentik/hızlı ilerleyen IgAN'dir. ENDOXAN 50 mg draje · IMURAN 50 mg 100 tablet
Siklosporin	Tek randomize çalışmada proteinüri azaldı ama kreatinin klirensi de düştü — değişiklik immünmodülatuvar değil, hemodinamik görünüyor.	Önerilmez. SANDIMMUN NEORAL 25/50/100 mg, 50 kapsül (başka endikasyonlarda)
Rituksimab	Yüksek riskli erişkinlerde açık etiketli çalışmada 2×1 g uygulaması gd-IgA1 düzeylerini ve otoantikorları düşürmedi; 1 yılda proteinüriyi etkilemedi.	Önerilmez. Uzun ömürlü plazma hücreleri CD20 taşımaz — mekanistik açıklama budur.
Hidroksiklorokin	Liu 2019, faz 2 RKÇ, n=60 (30 HCQ / 30 plasebo), optimize RAAS blokajı üzerine 6 ay. Proteinüride değişim −%48,4 vs +%10,0 (p<0,001); 6. ayda proteinüri 0,9 vs 1,9 g/gün (p=0,002). Ciddi advers olay yok. Uzun dönem böbrek sonlanımı bilinmiyor.²⁰	Kılavuz önerisi değil; ancak ucuz, erişilebilir ve güvenli olduğu için, ileri tedavilere erişimi olmayan ortamlarda ek antiproteinürik seçenek olarak düşünülebilir. GFR'ye göre 100–400 mg/gün. PLAQUENIL 200 mg 30 film tablet · yıllık göz muayenesi gerekir
Tonsillektomi	Tonsillit makroskopik hematüri ataklarını tetikliyorsa atak sıklığını azaltır. Japonya'da steroid pulsuyla kombine kullanılır; Batı kohortlarında böbrek sonlanımına yararı gösterilememiştir.	Rutin önerilmez. Yalnızca tekrarlayan tonsillit tedavisi endikasyonu varsa yapılır.

20. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF ve ark. Effects of Hydroxychloroquine on Proteinuria in IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial. Am J Kidney Dis 2019;74:15–22.

Yeni Ajanlar: Üç Sınıf, Üç Hedef

Endotelin A reseptör blokajı (sparsentan, atrasentan) · alternatif kompleman yolu (iptakopan) · APRIL/BAFF ve B hücresi (atasisept, sibeprenlimab, felzartamab) · KDIGO 2026 yorumu ve algoritma

Endotelin

Endotelin A Reseptör Blokajı²⁴

PROTECT — sparsentan vs irbesartan (n=404)

İkili endotelin-anjiyotensin reseptör antagonisti 400 mg/gün vs irbesartan 300 mg/gün; 18 ülke, 134 merkez. Proteinüri ≥1 g/gün, maksimize RAS blokajına rağmen.
• 36. hafta proteinüri: −%49,8 vs −%15,1 → gruplar arası %41 azalma (p<0,0001)^21,35
• 110 haftada kronik eGFR eğimi: −2,7 vs −3,8 mL/dk/1,73 m²/yıl → fark 1,1 (0,1–2,1), p=0,037
• Toplam 2 yıllık eğim farkı 1,0 (−0,03–1,94), p=0,058
• 110. haftada proteinüri sparsentanla %40 daha düşük
• Birleşik böbrek yetmezliği sonlanımı: %9 vs %13 (RR 0,7; 0,4–1,2)
• Ağır ödem, kalp yetmezliği veya hepatotoksisite olgusu bildirilmedi²²

ALIGN — atrasentan vs plasebo (n=404)

Seçici endotelin A reseptör antagonisti 0,75 mg/gün; 20 ülke, 133 merkez. Ana tabaka n=340; ayrıca SGLT2 inhibitörü alan keşifsel tabaka n=64.
• 36. hafta ara analizi: UPCR'da geometrik ortalama değişim −%38,1 vs −%3,1; fark −36,1 puan (−44,6 – −26,4), p<0,001²³
• 2,5 yıllık nihai analiz (2026): 136. haftada eGFR değişimi −7,5 vs −9,9 mL/dk/1,73 m²; fark 2,4 (−0,1 – 4,8), p=0,057; tedavi sonu (132. hafta) farkı 2,6 (0,1–5,0); toplam eGFR eğimi farkı 1,4 (0,5–2,3) mL/dk/yıl
• SGLT2i tabakasında 136. haftada fark 9,1 (3,0–15,2) mL/dk/1,73 m² — endotelin blokajı SGLT2i'nin üzerine ekleniyor
• Sıvı retansiyonu: %14 vs %12; yeni güvenlik sinyali yok³⁵

Sınıf Etkileri ve UyarılarSıvı retansiyonu ve ödem sınıfın ana yan etkisidir (eski nonselektif endotelin blokerlerinde kalp yetmezliği sorunu vardı; selektif ERA'larda çok daha az). Anemi/hemodilüsyon, karaciğer enzim yüksekliği (sparsentan için ABD'de risk değerlendirme programı ve düzenli ALT/AST izlemi gerekir) ve gebelikte kesin kontrendikasyon (embriyo-fetal toksisite) — doğurganlık çağındaki kadınlarda güvenilir kontrasepsiyon ve düzenli gebelik testi zorunludur.
Sparsentan aynı zamanda ARB'dir, bu yüzden mevcut ACEi/ARB kesilerek geçilir. Atrasentan saf ERA'dır, RAS blokajının üzerine eklenir.
İkisi de Türkiye'de ruhsatlı değildir (sparsentan ABD ve AB'de IgAN'de onaylıdır).

21. Heerspink HJL, Radhakrishnan J, Alpers CE ve ark. Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis (PROTECT). Lancet 2023;401:1584–94. · 22. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL ve ark. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results. Lancet 2023;402:2077–90. · 23. Heerspink HJL, Jardine M, Kohan DE ve ark. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;392:544–54. · 24. Heerspink HJL, Jardine MJ, Kohan DE ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2·5-year results. Lancet 2026;407:2387–401. · 35. Heerspink HJL, Jardine MJ, Kohan DE ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2

Kompleman ve B Hücresi

Kompleman Blokajı ve APRIL/BAFF İnhibisyonu

Ajan	Hedef	Çalışma	Sonuç
İptakopan	Kompleman faktör B (alternatif yol), oral	APPLAUSE-IgAN faz 3	200 mg günde 2 kez vs plasebo, optimize destek üzerine; ana popülasyon n=443, ara analiz n=250. 9. ayda 24 saatlik UPCR plaseboya göre %38,3 daha düşük (%95 GA 26,0–48,6; p<0,001). Beklenmeyen güvenlik bulgusu yok; enfeksiyon riskinde artış gözlenmedi. Doğu Asya alt grubunda benzer: −%38,0; hematüride de düzelme^25,26 Kapsüllü bakteri aşıları (meningokok, pnömokok, Hib) gereklidir
Atasisept	TACI-Fc füzyon proteini: BAFF + APRIL blokajı, subkütan	ORIGIN 3 faz 3	150 mg haftada 1 kez evde subkütan vs plasebo; ara analiz n=203. 36. haftada UPCR'da azalma %45,7 vs %6,8; geometrik ortalama fark 41,8 puan (28,9–52,3), p<0,001. Advers olay %59,3 vs %50,0, çoğu hafif-orta²⁷
Sibeprenlimab	Seçici APRIL monoklonal antikoru, subkütan	VISIONARY faz 3	400 mg 4 haftada bir vs plasebo, 100 hafta; n=510, ara analiz n=320. 9. ayda UPCR −%50,2 vs +%2,1 → plaseboya göre %51,2 daha düşük (%96,5 GA 42,9–58,2), p<0,001 — bugüne kadarki en büyük proteinüri etkisi. 48. haftada APRIL %95,8, gd-IgA1 %67,1 azaldı. Ciddi advers olay %3,5 vs %4,4; ölüm yok. Ayrı bir alt çalışmada COVID-19 aşı ve enfeksiyon yanıtlarının korunduğu, B hücre alt gruplarında anlamlı bozulma olmadığı gösterildi^28,29
Felzartamab	Anti-CD38 (plazma hücresi), intravenöz	IGNAZ faz 2a	n=54; 4 kol (plasebo, 2/5/9 doz). 9. ayda UPCR değişimi: plasebo −%5,7; 2 doz −%12,5; 5 doz −%12,8; 9 doz −%29,5; Japon açık etiketli kol −%44,8. Etki tedavi bitiminden 18 ay sonra da sürdü (24. ayda 9 doz kolunda −%44,5). eGFR düşüşü felzartamabla daha az. Advers olaylar ağırlıklı olarak derece 1–2³⁰
Telitasisept	BAFF + APRIL, subkütan	Çin faz 3	Çin'de IgAN'de geliştirilmekte; faz 2 verilerinde belirgin proteinüri azalması. Küresel veri henüz sınırlıdır.

Bu Tabloyu Okurken Üç Uyarı1. Bu çalışmaların çoğu ön tanımlı ara analizdir ve birincil sonlanım proteinüridir; eGFR eğimi verileri henüz olgunlaşmamıştır. Proteinüri, IgAN'de valide bir vekil sonlanımdır ama kesin böbrek yararı eşdeğeri değildir.
2. Hiçbiri birbiriyle doğrudan karşılaştırılmamıştır; popülasyonlar ve başlangıç proteinürileri farklıdır — yüzdeleri yan yana koyup sıralama yapmak yanıltıcıdır.
3. Kombinasyon tedavisinin güvenliği ve ek yararı henüz bilinmemektedir; KDIGO 2026 yorumu bu belirsizliği açıkça vurgular³¹.

25. Perkovic V, Barratt J, Rovin B ve ark. Alternative Complement Pathway Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;392:531–43. · 26. Zhang H, Perkovic V, Barratt J ve ark. Iptacopan in Patients With IgA Nephropathy From East Asia. Kidney Int Rep 2026;11:117–28. · 27. Lafayette R, Barbour SJ, Brenner RM ve ark. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;394:647–57. · 28. Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V ve ark. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy — Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med 2025;394:635–46. · 29. McCafferty K, Barratt J, Suzuki Y ve ark. Humoral Response to COVID-19 Vaccines and Infection during Sibeprenlimab Treatment of IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2026;21:1365–75. · 30. Floege J, Lafayette R, Barratt J ve ark. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a study assessing the efficacy and safety of felzartamab for IgA nephropathy. Kidney Int 2025;108:695–706. · 31. Rovin BH, Barratt J, Cook HT ve ark. Complement inhibitors and B cell-modifying agents for IgA nephropathy — a KDIGO commentary. Kidney Int 2026;110:502–7.

Algoritma

KDIGO 2025: İki Kollu Tedavi

KDIGO 2025 IgAN kılavuzunun iki kollu tedavi kavramının şematik özeti (özgün şema)^4,31

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54. · 31. Rovin BH, Barratt J, Cook HT ve ark. Complement inhibitors and B cell-modifying agents for IgA nephropathy — a KDIGO commentary. Kidney Int 2026;110:502–7.

Algoritma · devam

KDIGO 2025: İki Kollu Tedavi — Şeklin Okunuşu

Algoritmanın Üç BasamağıGiriş: biyopsiyle kanıtlı IgA nefropatisi — sekonder nedenler dışlanmış, MEST-C skorlanmış, risk aracı hesaplanmış.
3–6 ay optimize destek tedavisi: maksimum RAS blokajı + SGLT2 inhibitörü + kan basıncı <120 mmHg + sodyum <2 g/gün + sigaranın bırakılması. Hedef proteinüri <0,5 g/gün (ideal <0,3) ve stabil eGFR; ulaşıldıysa izlem sürdürülür.
Proteinüri hâlâ >0,5–1 g/gün ise ilerleme riski sürüyor demektir ve iki kol birlikte devreye girer.

Algoritma · devam

KDIGO 2025: İki Kollu Tedavi — Şeklin Okunuşu

Kol A — Patojenik IgA üretimini azalt

Hedefli salınımlı budesonid (Nefecon) 16 mg/gün, 9 ay; veya azaltılmış doz sistemik kortikosteroid (metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün, 6–9 ay) + Pneumocystis profilaksisi; veya yalnızca Çinli hastalarda mikofenolat mofetil.
Faz 3 gelişimde: APRIL/BAFF blokajı (sibeprenlimab, atasisept), kompleman faktör B blokajı (iptakopan), anti-CD38 (felzartamab).

Kol B — Nefron kaybının sonuçlarını yönet

RAS blokajı maksimum tolere edilen dozda (tek ajan) · SGLT2 inhibitörü — diyabet olmasa da · ikili endotelin-anjiyotensin blokajı (sparsentan) ya da seçici endotelin A blokajı (atrasentan), RAS blokajının yerine veya üzerine · yaşam tarzı, sodyum kısıtlaması ve kardiyovasküler risk yönetimi.
Bu kol asla bırakılmaz; A kolu bittikten sonra da sürer.

Özel Durumlar

Kresentik IgAN ve hızlı ilerleyen seyir · makroskopik hematüriye bağlı akut böbrek hasarı · nefrotik sendrom ve MDH birlikteliği · gebelik · nakil ve nüks · IgA vasküliti

Akut Seyir

Akut Böbrek Hasarı: İki Ayrı Tablo, İki Ayrı Tedavi⁴

Kresentik / hızlı ilerleyen IgAN

Tanım: hızla kötüleşen böbrek fonksiyonu + biyopside nekrotizan GN ve yaygın hücresel/fibroselüler kresent. Stabil fonksiyonlu hastadaki az sayıda kresent bu tanımın dışındadır.
Neden agresif davranılır? Tedavisiz hastalar hızla son dönem böbrek hastalığına ilerler; risk-yarar dengesi burada yoğun immünsüpresyon lehinedir.
Rejim: kresentik nefritlerdeki gibi kortikosteroid + siklofosfamid; plazma değişimi eklenmiş serilerde bildirilmiştir.
Dürüst veri: erken klinik yanıt iyi olsa da orta dönem sonuçlar hayal kırıklığıdır: bir seride 5 yıllık böbrek sağkalımı yalnızca %30 ve immünsüpresyon alan ve almayan hastalar arasında fark gösterilememiştir. Randomize çalışma yoktur; rejimin hangi bileşeninin zorunlu olduğu bilinmemektedir.
Dolaşan ANCA pozitifliği olan alt grup, diğer ANCA ilişkili kresentik nefritler gibi immünsüpresyona daha iyi yanıt verebilir — bu yüzden ANCA bakılmalıdır.

Makroskopik hematüriye bağlı AKI

Mekanizma: tübüllerin eritrositlerle tıkanması + serbest hem kaynaklı akut tübüler epitel hasarı. Işık mikroskopisinde glomerüler değişiklikler minimal olabilir.
Klinik: makroskopik hematüri atağıyla eşzamanlı kreatinin yükselmesi; genellikle yaşlı hastada, uzun süren atakta ve antikoagülan kullananda daha ağır.
Tedavi: destek tedavisi — agresif hidrasyon, nefrotoksiklerin kesilmesi, gerekirse antikoagülan gözden geçirilmesi. İmmünsüpresyonun yeri yoktur ve zararlıdır.
Biyopsi kararı: IgAN tanısı bilinen hastada, destek ve hidrasyona rağmen böbrek fonksiyonu kötüleşmeye başladıktan en az 5 gün sonra düzelme yoksa biyopsi yapılır — kresentik IgAN'i veya başka bir AKI nedenini dışlamak için.
Prognoz: çoğu düzelir; ancak bazı hastalarda kalıcı GFR kaybı olur — bu yüzden atak sonrası kreatinin takibi gerekir.

Yatak Başı AyrımMakroskopik hematüri atağıyla gelen AKI'de: idrar sedimentinde bol dismorfik eritrosit ve eritrosit silindirleri her ikisinde de olabilir. Ayırt ettiren, zaman seyridir: hematüri geçtikten sonra kreatinin düzelmeye başlıyorsa tübüler tıkanma; hematüri geçtiği hâlde kreatinin yükselmeye devam ediyorsa kresentik IgAN düşünülmeli ve biyopsi geciktirilmemelidir.

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

Özel Durumlar

Nefrotik Sendrom, Gebelik ve Nakil⁴

Durum	Yönetim
Nefrotik sendrom + minimal glomerüler hasar	EM'de yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi, ışık mikroskopisi normale yakın, yalnızca mezangiyal IgA. Bu hastalar IgAN ve MDH'nin birlikteliği olarak kabul edilir. MDH'deki gibi yüksek doz kortikosteroid denenmesi haklıdır ve yanıt tam ve hızlıdır. Bu, IgAN için verilen steroidden farklı bir endikasyondur — karıştırılmamalıdır. Tedavi sonrası IgA birikimleri kalmaya devam eder.
Nefrotik sendrom + yapısal hasar	Steroide yanıtsızdır. Yönetim, yaşa uygun nefrotik sendrom ayırıcı tanısı + genel nefrotik sendrom desteği (ödem, dislipidemi, tromboz profilaksisi) + IgAN'e yönelik iki kollu tedavidir.
Gebelik	Gebelik öncesi danışmanlık şarttır. Risk belirleyicileri: eGFR, proteinüri ve kan basıncı. RAS blokerleri, SGLT2 inhibitörleri, mikofenolat, siklofosfamid ve endotelin reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir ve gebelik planından önce kesilir. Kan basıncı için metildopa, labetalol, nifedipin; gerekirse kortikosteroid ve azatiyoprin kullanılabilir. Preeklampsi ile IgAN alevlenmesini ayırmak zordur; sFlt-1/PlGF oranı yardımcı olabilir (Ders 42).
Nakil — nüks	IgAN'li hastalar genç ve az komorbiditeli oldukları için ideal nakil adaylarıdır. Mezangiyal IgA birikimi hastaların %60'ına kadarında nükseder (canlı verici %30, kadaverik %23 havuzlanmış serilerde) ve risk nakil süresiyle artar. Greft sonucu ilk 10 yılda etkilenmez; bundan sonra nüks hızlanmış greft kaybına yol açabilir. Canlı vericilik caydırılmamalıdır; ancak akrabalarda herhangi bir idrar anormalliği varsa ayrıntılı değerlendirme, gerekirse biyopsi yapılmalıdır. Nükste tedavi: çoğu klinisyen destek tedavisini optimize eder. Kayıt verileri, kortikosteroidin uzun süre sürdürülmesi ve immünsüpresyonda MMF bulunmasının greft sonucunu iyileştirdiğini düşündürmektedir. Kresentik nükste primer kresentik IgAN gibi tedavi edilmiştir, ancak başarı kanıtı zayıftır.
Çocuklar	Erişkinlerden farkı: daha sık makroskopik hematüri, daha iyi kısa dönem prognoz, ancak kümülatif yaşam boyu risk yüksek. Randomize kanıt sınırlıdır; KDIGO 2025'te çocuklara ilişkin öneriler büyük ölçüde değişmemiştir. Uzun süreli izlem zorunludur.

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

IgA Vasküliti

IgA Vasküliti (Henoch-Schönlein Purpurası)

Tanım: IgA içeren immün komplekslerin küçük damarlarda birikimiyle giden sistemik vaskülit. Böbrek tutulumunda histoloji IgA nefropatisinden ayırt edilemez — ayrım tamamen kliniktir. Kapiller duvarda IgA birikimi IgAV'de daha sıktır.
Klasik dörtlü: palpabl purpura (özellikle alt ekstremite ve kalçalar, trombositopeni olmadan) · artralji/artrit · karın ağrısı (intestinal vaskülit; invajinasyon riski) · nefrit.
Epidemiyoloji: çocukluk çağının en sık vaskülitidir; sıklıkla üst solunum yolu enfeksiyonunu izler. Erişkinde daha nadir ama çok daha ağır seyreder: daha sık ve daha ağır böbrek tutulumu, daha yüksek son dönem böbrek hastalığı riski.
Tanı: klinik kriterlerle konur; tüm hastalara biyopsi yapılmaz. Deri biyopsisi lökositoklastik vaskülit + IgA gösterir. Böbrek biyopsisi endikasyonu: belirgin proteinüri, böbrek fonksiyon bozukluğu veya hızlı ilerleyen seyir.
Böbrek izlemi: nefrit, döküntüden haftalar sonra ortaya çıkabilir. Bu yüzden tanı anında böbrek bulgusu olmayan hastada da en az 6 ay idrar ve kan basıncı izlemi gerekir.

TedaviDeri, eklem ve karın bulguları: genellikle destekleyici; ağır karın tutulumunda kortikosteroid semptomları kısaltır.
Profilaktik kortikosteroid, nefriti önlemek veya tedavi etmek için yararlı bulunmamıştır — çocuk çalışmalarında bu net olarak gösterilmiştir.
Nefrit varsa: yönetim IgA nefropatisindekiyle aynı ilkelere dayanır — RAS blokajı, kan basıncı kontrolü, proteinüri hedefi. Ağır/kresentik nefritte kortikosteroid ± siklofosfamid; kanıt düzeyi düşüktür.
KDIGO 2025'te IgAV nefriti için büyük klinik çalışma bulunmadığından öneriler büyük ölçüde değişmemiştir.

Sınav NotuErişkinde palpabl purpura + nefrit gördüğünüzde ayırıcı tanıda IgA vasküliti, kriyoglobulinemik vaskülit (HCV!), ANCA ilişkili vaskülit ve ilaç ilişkili vaskülit vardır. Kompleman düşüklüğü kriyoglobulinemiyi, ANCA pozitifliği ANCA vaskülitini düşündürür; IgA vaskülitinde kompleman normaldir.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Erişilebilir ilaçlar ve gerçekçi bir tedavi şeması · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye

Türkiye'de Gerçekçi Bir Tedavi Şeması^4,31

Basamak	İlaç ve doz	Türkiye ürünü ve notlar
1 — RAS blokajı	Ramipril 2,5 → 10 mg/gün Lizinopril 10 → 40 mg/gün Losartan 50 → 100 mg/gün Valsartan 80 → 320 mg/gün Maksimum tolere edilen doza titre edilir	Geniş jenerik seçenek, geri ödemeli. Başlangıçtan 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum; kreatininde <%30 artış kabul edilebilir. İkili blokaj yapılmaz.
2 — SGLT2 inhibitörü	Dapagliflozin 10 mg/gün Empagliflozin 10 mg/gün	FORZİGA 10 mg, 28 tablet (jenerikleri var) · JARDIANCE 10 mg, 30 tablet Diyabet olmayan KBH endikasyonunda geri ödeme koşulları güncel mevzuata göre kontrol edilmelidir.
3 — Kan basıncı ve sodyum	Hedef sistolik <120 mmHg Sodyum <2 g/gün	Ek ajan gerekirse dihidropiridin dışı KKB (antiproteinürik), tiyazid/tiyazid benzeri, uzun etkili KKB. 24 saatlik idrar sodyumu ile uyum doğrulanır.
4 — Seçilmiş hastada kortikosteroid	Metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün (maks 32 mg), 2 ay; sonra aylık 4 mg azaltarak 6–9 ay	PREDNOL tablet 4 mg (20 tablet) ve 16 mg (20 tablet) Zorunlu: tedavi öncesi TB/HBV/HCV/HIV taraması · TMP-SMX profilaksisi · D vitamini ± bifosfonat · PPI · glisemi izlemi DELTACORTRIL 5 mg 20 tablet (prednizolon alternatifi)
5 — Ek seçenekler	Hidroksiklorokin 100–400 mg/gün (GFR'ye göre) MMF 1,5–2 g/gün (seçilmiş olgu)	PLAQUENIL 200 mg 30 tablet — yıllık göz muayenesi CELLCEPT 500 mg 50 tablet — gebelikte kesin kontrendike, doğurganlık çağında gebelik önleme programı
6 — Kresentik/RPGN	Metilprednizolon pulsu 500–1000 mg × 3 gün, ardından oral prednizolon 1 mg/kg/gün + siklofosfamid (oral 2 mg/kg/gün veya aylık IV pulse)	PREDNOL-L flakon · ENDOXAN 50 mg draje / flakon Gonad koruma, mesna, lökosit izlemi, PCP profilaksisi
Ruhsatsız ajanlar	Nefecon · sparsentan · atrasentan · iptakopan · atasisept · sibeprenlimab	Hiçbiri Türkiye'de IgAN endikasyonunda ruhsatlı değildir. Erişim ancak yurt dışı ilaç temini veya klinik araştırma yoluyla mümkündür. Uygun hastaları klinik araştırmaya yönlendirmek, KDIGO'nun açık önerisidir.

Olgular

Olgu 1 ve Olgu 2^4,9

Olgu 1 — 24 yaşında erkek. İki yıldır, her üst solunum yolu enfeksiyonunun ilk gününde 2–3 gün süren makroskopik hematüri. Ataklar dışında idrarda 15–20 eritrosit/BBA, proteinüri 0,3 g/gün, kreatinin 0,9 mg/dL, KB 118/74. Biyopsi: mezangiyal IgA, M1E0S0T0C0.

Olgu 2 — 41 yaşında kadın. Kreatinin 1,6 mg/dL (eGFR 40), proteinüri 2,8 g/gün, KB 148/92. Biyopsi: M1E0S1T1C0. Altı ay boyunca ramipril 10 mg + dapagliflozin 10 mg, KB 124/76, sodyum kısıtlaması yapıldı. Kontrolde proteinüri 1,9 g/gün, eGFR 37.

Yanıtı görmek için olgu kutusuna tıklayın

4. Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54. · 9. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H ve ark. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med 2019;179:942–52.

Olgular · Cevaplar

Olgu 1 ve Olgu 2 — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: Klasik tekrarlayan makroskopik hematüri tablosu, düşük risk profili. Hemen immünsüpresyon veya steroid gerekmez. Ancak RaDaR verisi bu hastayı rahatlatıcı bulmamamız gerektiğini söylüyor: 24 yaşında bir hastanın yaşam boyu kümülatif riski yüksektir. Yapılacaklar: RAS blokajı başlanır (proteinüri 0,3 g/gün olsa bile, çünkü hedef <0,3 ve genç yaş), sodyum kısıtlaması, sigara içiyorsa bıraktırma, kan basıncı hedefi <120. En az 10 yıl, 6 aylık aralıklarla izlem — bu hastaların %40'ında proteinüri artacaktır. Tonsillektomi endikasyonu yoktur (tekrarlayan tonsillit tedavisi gerektirmedikçe).

Cevap 2Yanıt: Optimize destek tedavisine rağmen proteinüri >1 g/gün, eGFR >30 — hastalığa özgü tedavi endikasyonu vardır (KDIGO 2025, Kol A). Öncelikle Nefecon düşünülür ama Türkiye'de erişilemez. Uygulanabilir seçenek: azaltılmış doz metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün (≈28–32 mg), 2 ay, sonra aylık 4 mg azaltarak toplam 6–9 ay + TMP-SMX profilaksisi + kemik ve mide koruması. Tedavi öncesi TB, HBV, HCV, HIV taraması ve glisemi değerlendirmesi. Hasta VKİ >30, diyabetik veya latent enfeksiyonluysa steroidden kaçınılır. Kol B (ramipril + dapagliflozin) kesilmez, sürdürülür. Alternatif/ek: klinik araştırmaya yönlendirme; erişim yoksa hidroksiklorokin düşünülebilir.

Olgular

Olgu 3 — Kaçırılmaması Gereken Tanı⁷

Olgu 3 — 58 yaşında erkek, tip 2 diyabetli, üç haftadır sol ayakta enfekte ülser. Kreatinin 3,4 mg/dL (bir ay önce 1,1), proteinüri 4 g/gün, ödem, C3 düşük. Biyopsi: yaygın endokapiller hiperselülarite ve bol nötrofil; IF'de C3 > IgA; EM'de subepitelyal hörgüçler.

Yanıtı görmek için olgu kutusuna tıklayın

7. Nasr SH, Share DS, Vargas MT ve ark. Acute poststaphylococcal glomerulonephritis superimposed on diabetic glomerulosclerosis. Kidney Int 2007;71:1317–21.

Olgular · Cevaplar

Olgu 3 — Kaçırılmaması Gereken Tanı — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: Bu IgA nefropatisi değildir. Tablo IgA baskın stafilokok ilişkili postenfeksiyöz glomerülonefrit (APIGN)'tir: ileri yaş, diyabet, aktif stafilokok enfeksiyonu, AKI, hipokomplementemi, nötrofilik endokapiller proliferasyon, C3 boyanmasının IgA'dan güçlü olması ve subepitelyal hörgüçler tanıyı koyar. Tedavi immünsüpresyon değil, enfeksiyonun eradikasyonudur (uygun antibiyotik, gerekirse cerrahi debridman) + destek tedavisi. Steroid vermek zararlıdır. Prognoz kötüdür; birçok hastada kalıcı böbrek hasarı kalır.

Kendinizi Sınayın · 1

Sorular 1–5

1. IgA1'in hangi yapısal özelliği IgAN patogenezinin merkezindedir?

2. Serum IgA yüksekliği tanı koydurur mu?

3. MEST-C'de hangi lezyon yalnızca immünsüpresyon almayanlarda prognostiktir?

4. MEST-C skoru için biyopside en az kaç glomerül gerekir?

5. Lupus nefritini IgAN'den ayıran tek en kullanışlı IF bulgusu?

Kendinizi Sınayın · 1 · Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar

Cevap 1Menteşe (hinge) bölgesi ve buradaki O-bağlı şekerler. IgA2'nin menteşesi yoktur; bu yüzden IgA2 hastalığa karışmaz.

Cevap 2Hayır. Hastaların yalnızca üçte birinde yüksektir ve tanısal değeri yoktur. Tanı biyopsiyle konur.

Cevap 3E — endokapiller hiperselülarite. Tedaviyle geri döndüğü için immünsüprese hastalarda prognostik gücünü kaybeder.

Cevap 4En az 8 glomerül. Daha azında skor güvenilir değildir.

Cevap 5C1q birikimi. Lupusta klasik yol aktivasyonu vardır; IgAN'de C1q tipik olarak yoktur.

Kendinizi Sınayın · 2

Sorular 6–10

6. KDIGO 2025'in proteinüri hedefi nedir?

7. TESTING'de doz neden azaltıldı ve yarar korundu mu?

8. DAPA-CKD IgAN alt grubunda birincil sonlanım için hazard oranı kaçtı?

9. ALIGN'da SGLT2i alan tabakada 136. haftada eGFR farkı neydi?

10. IgA baskın postenfeksiyöz GN'yi düşündüren beş bulgu?

Kendinizi Sınayın · 2 · Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar

Cevap 6<0,5 g/gün, ideal olarak <0,3 g/gün ve stabil eGFR. 2021'deki 1 g/gün eşiğinden aşağı çekilmiştir.

Cevap 7Tam dozda ciddi (bazen ölümcül) enfeksiyon fazlalığı saptandı; doz 0,4 mg/kg/güne indirildi ve PCP profilaksisi eklendi. Yarar korundu: azaltılmış dozda HR 0,27 (0,11–0,65).

Cevap 8HR 0,29 (0,12–0,73) — %4 vs %15. SGLT2 inhibitörü artık standart destek tedavisinin parçasıdır.

Cevap 99,1 mL/dk/1,73 m² (3,0–15,2) atrasentan lehine — endotelin blokajı SGLT2 inhibisyonunun üzerine ek yarar sağlıyor.

Cevap 10İleri yaş · diyabet · aktif stafilokok enfeksiyonu · hipokomplementemi (düşük C3) · C3 boyanmasının IgA'dan güçlü olması ve EM'de subepitelyal hörgüçler. Tedavi enfeksiyonun eradikasyonudur, steroid değil.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. IgAN, bir morfolojiyle değil bir immün reaktanla tanımlanan tek glomerüler hastalıktır; tanı biyopsisiz konmaz.
2. Patogenez dört vuruştur ve 2026 itibarıyla her vuruşun karşısına bir ilaç konulmuştur.
3. Sorun böbrekte değil, IgA immün sistemindedir — nakil deneyleri bunu kanıtlar.
4. "Düşük riskli" kategorisi büyük ölçüde bir yanılsamadır: proteinürisi 0,44 g/g altındaki hastaların bile ~%20'si 10 yılda böbrek yetmezliğine ulaşır.
5. İzlemde prognozu belirleyen iki değişken vardır: hipertansiyon ve zaman-ortalamalı proteinüri. Bir andaki değer değil, zaman içindeki yük önemlidir.
6. MEST-C prognostiktir, prediktif değildir; tedavi kararını optimize destek sonrası kalıcı proteinüri verir.
7. STOP-IgAN ile TESTING çelişmez: yoğun destek tedavisi steroid yararının çoğunu ortadan kaldırır; yarar yüksek riskli hastada ortaya çıkar — ve bireysel yarar −%10 ile +%40 arasında değişir.
8. SGLT2 inhibitörü artık destek tedavisinin standart parçasıdır (DAPA-CKD IgAN: HR 0,29).
9. KDIGO 2025'in yeni kavramı iki kollu tedavidir: patojenik IgA üretimini azaltan kol + nefron kaybının sonuçlarını yöneten kol, birlikte.
10. Türkiye'de yeni ajanların hiçbiri ruhsatlı değildir; ancak maksimum RAS blokajı + SGLT2i + sıkı KB ve sodyum kontrolü + seçilmiş hastada azaltılmış doz steroid ile çok şey yapılabilir. Uygun hastayı klinik araştırmaya yönlendirin.

Dersin TeziIgA nefropatisi, uzun süre "izlenen" bir hastalıktı. 2026'da artık tedavi edilen bir hastalıktır — ve tedavinin ilk adımı, hastanın gerçek yaşam boyu riskini doğru hesaplamaktır.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · IgA Nefropatisi (2024–2026)

GÜNCELLEME · Üç Ayrı Mekanizma, Üç Faz 3 Çalışma — IgAN Tedavisi Yeniden Yazılıyor1) Alternatif kompleman yolu — iptakopan (APPLAUSE-IgAN): faz 3, n=443 (ara analiz 250 hasta), iptakopan 200 mg 2×1 po. 9. ayda 24 saatlik UPCR plaseboya göre %38,3 daha düşük (%26,0–48,6), p<0,001. Enfeksiyon riskinde artış gözlenmedi.³⁶
2) Endotelin A reseptörü — atrasentan (ALIGN): faz 3, ana katman 340 hasta (ara analiz 270), atrasentan 0,75 mg/gün. 36. haftada UPCR −%38,1 vs −%3,1; gruplar arası fark −36,1 puan (−44,6 ile −26,4), p<0,001. Sıvı retansiyonu %11,2 vs %8,2 — ilacı kestirmedi, ciddi kalp yetmezliği görülmedi.³⁷
3) APRIL — sibeprenlimab (VISIONARY): faz 3, n=510, sibeprenlimab 400 mg sc/4 hafta (ara analiz 320 hasta). 9. ayda UPCR −%50,2 vs +%2,1; fark −%51,2 (%42,9–58,2), p<0,001. 48. haftada APRIL −%95,8, galaktoz eksik IgA1 −%67,1. Ölüm yok; ciddi advers olay %3,5 vs %4,4.³⁸

GÜNCELLEME · Bu Sonuçlar Nasıl Okunmalı?Üçünün de primer sonlanımı proteinüridir, eGFR eğimi değil. Proteinüri IgAN'de kabul görmüş bir vekil (surrogate) sonlanımdır; ancak asıl soru olan böbrek yetmezliğine ilerlemeyi geciktirme, iki yıllık eGFR eğimi sonuçlarıyla yanıtlanacaktır. Üçü de ara analizle raporlanmıştır.
Pratik çerçeve: bu ajanlar optimize edilmiş destek tedavisinin (maksimum tolere edilen RASi + SGLT2i + kan basıncı ve tuz kontrolü) üzerine eklenir, onun yerine geçmez. Maliyet, geri ödeme ve uzun dönem güvenlik Türkiye pratiğinde belirleyici olacaktır.
Ayrıca: diyabeti olmayan proteinürik KBH'de finerenonun eGFR eğimini yavaşlattığını gösteren FIND-CKD'nin önceden tanımlanmış keşfedici analizi, glomerüler hastalıklarda ns-MRA'ları da gündeme getirmiştir.³⁹

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzIgA nefropatisi ve IgA vaskülitinde artık hastalığa özgü tam bir KDIGO kılavuzu vardır (2025): risk sınıflaması, optimize destek tedavisi, hedefe yönelik budesonid, SGLT2i ve immünsüpresyonun konumu.⁴⁰ Kılavuz, bu slayttaki üç faz 3 çalışmanın tamamını kapsamaz — iptakopan, atrasentan ve sibeprenlimabın yeri bir sonraki güncellemede tanımlanacaktır.

36. Perkovic V, Barratt J, Rovin B, ve ark. Alternative complement pathway inhibition with iptacopan in IgA nephropathy (APPLAUSE-IgAN). N Engl J Med 2025;392:531–543. · 37. Heerspink HJL, ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). N Engl J Med 2025;392:544–554. · 38. Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, ve ark. Sibeprenlimab in IgA nephropathy — interim analysis of a phase 3 trial (VISIONARY). N Engl J Med 2026;394:635–646. · 39. Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545. · 40. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Berger J, Hinglais N. Les dépôts intercapillaires d'IgA-IgG. J Urol Nephrol 1968;74:694–5.

Pitcher D, Braddon F, Hendry B ve ark. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:727–38.

Kiryluk K, Li Y, Scolari F ve ark. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy. Nat Genet 2014;46:1187–96.

Floege J, Barratt J, Cook HT ve ark. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of IgAN and IgAV. Kidney Int 2025;108:548–54.

Espinosa M, Ortega R, Sánchez M ve ark. Association of C4d deposition with clinical outcomes in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:897–904.

Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC ve ark. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int 2017;91:1014–21.

Nasr SH, Share DS, Vargas MT ve ark. Acute poststaphylococcal glomerulonephritis superimposed on diabetic glomerulosclerosis. Kidney Int 2007;71:1317–21.

Sevillano AM, Gutiérrez E, Yuste C ve ark. Remission of Hematuria Improves Renal Survival in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:3089–99.

Barbour SJ, Coppo R, Zhang H ve ark. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med 2019;179:942–52.
Praga M, Gutiérrez E, González E ve ark. Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial. J Am Soc Nephrol 2003;14:1578–83.
Coppo R, Peruzzi L, Amore A ve ark. IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of ACE inhibitors in children and young people with IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:1880–8.
Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV ve ark. A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021;100:215–24.
Rauen T, Eitner F, Fitzner C ve ark. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy. N Engl J Med 2015;373:2225–36.
Rauen T, Wied S, Fitzner C ve ark. After ten years of follow-up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy. Kidney Int 2020;98:1044–52.
Lv J, Wong MG, Hladunewich MA ve ark. Effect of Oral Methylprednisolone on Decline in Kidney Function or Kidney Failure in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA 2022;327:1888–98.
Xu LL, Zhou XJ, Bi W ve ark. Genetic Determinants of Steroid Responsiveness in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2026;37:1248–60.

Kaynaklar

Kaynaklar (devam)

Canney M, Shan S, Er L ve ark. A secondary analysis of the TESTING trial predicted individual patient response to corticosteroid treatment in IgA nephropathy. Kidney Int 2026;109:738–49.
Lafayette R, Kristensen J, Stone A ve ark. Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2-year results from a randomised phase 3 trial. Lancet 2023;402:859–70.
Zhang H, Lafayette R, Wang B ve ark. Efficacy and Safety of Nefecon in Patients with IgA Nephropathy from Mainland China: 2-Year NefIgArd Trial Results. Kidney360 2024;5:1881–92.
Liu LJ, Yang YZ, Shi SF ve ark. Effects of Hydroxychloroquine on Proteinuria in IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial. Am J Kidney Dis 2019;74:15–22.
Heerspink HJL, Radhakrishnan J, Alpers CE ve ark. Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis (PROTECT). Lancet 2023;401:1584–94.
Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL ve ark. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results. Lancet 2023;402:2077–90.
Heerspink HJL, Jardine M, Kohan DE ve ark. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;392:544–54.
Heerspink HJL, Jardine MJ, Kohan DE ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2·5-year results. Lancet 2026;407:2387–401.

Perkovic V, Barratt J, Rovin B ve ark. Alternative Complement Pathway Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;392:531–43.
Zhang H, Perkovic V, Barratt J ve ark. Iptacopan in Patients With IgA Nephropathy From East Asia. Kidney Int Rep 2026;11:117–28.
Lafayette R, Barbour SJ, Brenner RM ve ark. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med 2025;394:647–57.
Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V ve ark. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy — Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med 2025;394:635–46.
McCafferty K, Barratt J, Suzuki Y ve ark. Humoral Response to COVID-19 Vaccines and Infection during Sibeprenlimab Treatment of IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2026;21:1365–75.
Floege J, Lafayette R, Barratt J ve ark. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a study assessing the efficacy and safety of felzartamab for IgA nephropathy. Kidney Int 2025;108:695–706.
Rovin BH, Barratt J, Cook HT ve ark. Complement inhibitors and B cell-modifying agents for IgA nephropathy — a KDIGO commentary. Kidney Int 2026;110:502–7.
Gharavi AG ve ark. Nat Genet 2011;43:321–7.

Nasr SH ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1236–40
Satoskar AA ve ark. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50.
Heerspink HJL, Jardine MJ, Kohan DE ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2
Perkovic V, Barratt J, Rovin B, ve ark. Alternative complement pathway inhibition with iptacopan in IgA nephropathy (APPLAUSE-IgAN). N Engl J Med 2025;392:531–543.
Heerspink HJL, ve ark. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). N Engl J Med 2025;392:544–554.
Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, ve ark. Sibeprenlimab in IgA nephropathy — interim analysis of a phase 3 trial (VISIONARY). N Engl J Med 2026;394:635–646.
Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545.
KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Membranoproliferatif GN ve C3 Glomerülopati

Tip I-II-III sınıflamasının terk edilişinden Mayo sınıflamasına, C3 baskınlık ölçütünden kompleman inhibisyonu çağına: iptakopan, pegsetakoplan ve hastalığa özgü tedavinin doğuşu

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

MPGN'nin bir hastalık değil bir yaralanma paterni olduğunu ve eski tip I-II-III sınıflamasının neden terk edildiğini anlatmak
Mayo sınıflamasının üç yolunu (immün kompleks/monoklonal · kompleman · hiçbiri) ayırt etmek
İmmünfloresana bakarak üç yoldan hangisinde olduğunuzu tek bakışta belirlemek
C3 baskınlık ölçütünü (C3 boyanması diğer tüm immünreaktanlardan en az iki kademe güçlü) doğru uygulamak
Yoğun birikim hastalığı (DDD) ile C3 glomerülonefriti (C3GN) arasındaki farkı elektron mikroskopisiyle kurmak
Alternatif yol düzensizliğinin mekanizmalarını (C3NeF, faktör H, CFHR5, kazanılmış ve genetik) açıklamak
C3G'de serolojik ve genetik panelin hangi testleri içerdiğini ve hangi sırayla istendiğini bilmek
Postenfeksiyöz GN ile C3G ayrımını yapmak ve tekrar biyopsinin yerini savunmak
MMF + steroid verisini (Caravaca-Fontán) ve ekulizumabın sınırlarını değerlendirmek
APPEAR-C3G ve VALIANT sonuçlarını sayısal olarak karşılaştırmak
Monoklonal gamopati ilişkili MPGN'yi tanımak ve klona yönelik tedaviyi savunmak
Nakil sonrası nüks riskini ve Türkiye'de erişilebilir tedavileri bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

MPGN bir patern midir hastalık mı · eski ve yeni sınıflama · üç patogenetik yol · histoloji ve çift kontur · C3 glomerülopati tanımı · alternatif yol biyolojisi · klinik tablolar

Temel Bilgiler · 1

Sınıflama Devrimi: Ultrastrüktürden Etyolojiye^1,2

Eski sınıflama (terk edildi)

Ultrastrüktürel özelliklere dayanıyordu:
• MPGN tip I: mezangiyal + subendotelyal birikimler
• MPGN tip II (= yoğun birikim hastalığı, DDD): mezangiyal + intramembranöz, çok elektron-yoğun birikimler
• MPGN tip III: subendotelyal + intramembranöz + subepitelyal birikimler

Neden çöktü? Aynı ultrastrüktürel görünümdeki olguların bir kısmında immünglobulin + kompleman, bir kısmında yalnızca kompleman birikiyordu — yani sınıflama, tedaviyi belirleyen asıl ayrımı görmüyordu.
Eski yayınlar (DDD dışında) immün kompleks ve kompleman aracılı MPGN'yi bir arada içerdiği için epidemiyoloji, tedavi ve nakil verileri yorumlanamaz hâle gelmiştir.

EpidemiyolojiMPGN, yüksek gelirli ülkelerde azalmaktadır (muhtemelen enfeksiyon hastalıklarının daha iyi kontrolü sayesinde); ancak Güney Amerika, Asya ve Afrika'da nefrotik sendromla başvuran hastalarda hâlâ sıktır.
• Yüksek gelirli ülkelerde insidans yılda milyonda 1–2'den az
• MPGN paterni gösteren biyopsilerin yalnızca %4–5'inin altında C3 glomerülonefriti vardır — yani MPGN gördüğünüzde en olası neden hâlâ immün komplekstir

1. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis — a new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366:1119–31. · 2. Fervenza FC, Sethi S, Glassock RJ. Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: does it exist? Nephrol Dial Transplant 2012;27:4288–94.

Temel Bilgiler · 2

Mayo Sınıflaması: Etyolojiye Dayalı Güncel Çerçeve^1,2

Mayo sınıflaması (güncel)

MPGN'yi iki geniş patogenetik yola ayırır:
1. Glomerülde immün kompleks veya monoklonal immünglobulin birikimi — komplemanla birlikte veya değil
2. Kompleman sisteminin düzensizliğine bağlı kompleman birikimi

Üçüncü bir yol da tanımlanmıştır: immün kompleks veya kompleman birikimi olmaksızın MPGN paterni — kronik trombotik mikroanjiyopati veya kronik endotel hasarı zemininde (iyileşme fazındaki HÜS/TTP, APS, POEMS, radyasyon nefriti, nakil glomerülopatisi).

"Membranoproliferatif glomerülonefrit" ve "mezangiyokapiller glomerülonefrit" terimleri, bir tanı adı olarak kullanılmamalıdır — bunlar birer patern adıdır.

Neden Bu Ayrım Her Şeyi DeğiştirirYol 1'de tedavi altta yatan nedene yöneliktir (antiviral, antibiyotik, lupus tedavisi, klon tedavisi). Yol 2'de tedavi kompleman sistemine yöneliktir. Yol 3'te immünsüpresyonun yeri yoktur; tedavi endotel hasarının nedenine yöneliktir. Aynı ışık mikroskobu görüntüsü, üç tamamen farklı tedavi yolu demektir.

Temel Bilgiler · 3

Üç Yol — ve İmmünfloresanın Kararı^1,2

MPGN paterninin üç patogenetik yolu ve immünfloresan imzaları (özgün şema; Mayo sınıflaması temel alınmıştır¹)

Temel Bilgiler · 3 · devam

Üç Yol — ve İmmünfloresanın Kararı — Şeklin Okunuşu

Yol	İmmünfloresan imzası	Nedenler
1 · İmmün kompleks	İmmünglobulin + C3 birlikte, poliklonal (kappa = lambda)	Kronik enfeksiyon (HCV, HBV, endokardit, şant, apse, lepra, malarya) · otoimmün hastalık (SLE, Sjögren, RA). Viral olguda IgM + C3, kappa/lambda eşit, C1q negatif; bakteriyel olguda IgG boyanması IgM ve C3'ten güçlüdür
1b · Monoklonal immünglobulin	Tek hafif zincir (kappa veya lambda) kısıtlılığı ve tek ağır zincir alt tipi	PGNMID, amiloidoz, fibriler GN, immünotaktoid glomerülopati, MIDD. Çoğunda serumda paraprotein saptanmaz → MGRS
2 · Kompleman (C3 glomerülopati)	Baskın C3, immünglobulin yok ya da çok az — ölçüt: C3 boyanmasının diğer tüm immünreaktanlardan (IgG, IgM, IgA, C1q) en az iki kademe güçlü olması	CFH, CFI, CFHR5 mutasyonları · C3/CFB kazanç mutasyonları · C3NeF, C4NeF · anti-CFH/anti-CFI/anti-CFB antikorları · monoklonal gamopati. Elektron mikroskopisiyle DDD ve C3GN olarak ikiye ayrılır
3 · Hiçbiri	Ne immünglobulin ne kompleman — kronik endotel hasarı / kronik TMA	HÜS/TTP iyileşme fazı · antifosfolipid sendromu · POEMS · radyasyon nefriti · kemik iliği nakli · ilaç ilişkili TMA · orak hücre hastalığı · polisitemi · disfibrinojenemi · nakil glomerülopatisi

Pratik KuralMPGN paterni bir tanı değil, bir sorudur: "bu paterni ne yaptı?" Cevabı immünfloresan verir, tedaviyi de bu cevap belirler.

Temel Bilgiler · 4

MPGN Paterni Yapan Nedenler^1,2

Kategori	Mekanizma	Örnekler
İmmün kompleks — enfeksiyon	Kronik antijenemiye bağlı immün kompleks birikimi	Viral: hepatit C (en sık), hepatit B; nadiren Puumala hantavirüsü Bakteriyel: endokardit, enfekte ventrikülo-atriyal şant, visseral apseler, lepra, meningokok menenjiti, tüberküloz, Propionibacterium acnes, Mycoplasma, Coxiella burnetii, Nocardia, Brucella Parazit/diğer: malarya, şistozomiyaz, leishmaniasis
İmmün kompleks — otoimmün	Otoimmün hastalığa bağlı immün kompleks birikimi	Sistemik lupus eritematozus (İF'de sık full-house) · Sjögren sendromu (%80'inde tip II monoklonal kriyoglobulinemi ve düşük C4; HCV dışı kriyoglobulineminin en sık nedenlerinden) · romatoid artrit (IgM baskın olabilir) · indiferansiye bağ dokusu hastalığı · primer sklerozan kolanjit · Graves hastalığı
Monoklonal immünglobulin	Monoklonal gamopatiye bağlı monoklonal immünglobulin birikimi	Plazma hücresi veya B hücresi hastalığı · PGNMID, amiloidoz, fibriler GN (DNAJB9 pozitif), immünotaktoid glomerülopati, monoklonal immünglobulin birikim hastalığı (MIDD) Çoğunda rutin serum elektroforezi ve immünfiksasyonla paraprotein saptanmaz → MGRS
Kompleman aracılı	Alternatif yol düzensizliği	Mutasyonlar: CFH, CFI, CFHR5 (düzenleyici proteinler); C3, CFB (aktivasyon proteinleri — kazanç mutasyonu) Otoantikorlar: C3 nefritik faktör, C4 nefritik faktör, anti-CFH, anti-CFI, anti-CFB Monoklonal gamopati (özellikle 50 yaş üstünde)
Ne immünglobulin ne kompleman	Kronik endotel hasarı ve iyileşme	HÜS/TTP iyileşme fazı · antifosfolipid (antikardiyolipin) antikor sendromu · POEMS sendromu · radyasyon nefriti · kemik iliği nakli ilişkili nefropati · ilaç ilişkili TMA · orak hücre anemisi ve polisitemi · disfibrinojenemi ve diğer protrombotik durumlar · nakil glomerülopatisi
İdiyopatik	Yukarıdakilerin hiçbiri yok	Giderek küçülen bir kategori. "İdiyopatik MPGN" tanısı, yeterli inceleme yapılmadığının göstergesi olabilir — kriyoglobulin, paraprotein, kompleman paneli ve genetik inceleme tamamlanmadan bu tanı konulmamalıdır.

Temel Bilgiler · 5

Histoloji: Çift Kontur Nasıl Oluşur?¹

Işık mikroskopisi: glomerülde lobülasyon artışı, mezangiyal matriks ve hücre artışı, kapiller duvarda kalınlaşma ve çift kontur (tramvay rayı) oluşumu.
Çift kontur nasıl oluşur? Subendotelyal birikimler ve hücresel elemanlar (mezangiyal hücre uzantıları, monositler) bazal membranla endotel arasına girer (mezangiyal interpozisyon); bunun üzerine yeni bazal membran yapılır. Gümüş boyasında iki paralel çizgi olarak görünür — biri eski, biri yeni GBM.
Elektron mikroskopisi ayrımı yapar: birikimlerin yeri (mezangiyal, subendotelyal, intramembranöz, subepitelyal) ve yoğunluğu tanıyı belirler.
Tübüloretiküler inklüzyonlar (endotel hücresinde) yüksek interferon ortamını gösterir: lupus ve HIV'i düşündürür.
Subepitelyal birikimler de varsa eşlik eden bir membranöz nefropati düşünülmeli; bu durumda ekzostozin 1/ekzostozin 2 ilişkili membranöz nefropati akla gelmelidir.

İmmünfloresan Paterninden EtyolojiyeIgM + C3 + kappa ve lambda eşit, C1q negatif → viral enfeksiyon (özellikle HCV)
IgG boyanması IgM ve C3'ten güçlü → bakteriyel enfeksiyon
Full-house (IgG+IgA+IgM+C1q+C3) + kappa ve lambda → lupus nefriti
IgM baskın → romatoid artrit, primer Sjögren sendromu
Tek hafif zincir kısıtlılığı → monoklonal immünglobulin ilişkili
Yalnızca baskın C3 → C3 glomerülopati

Gizli Monoklonal BirikimlerBazı monoklonal gamopatili hastalarda glomerüler immünglobulin birikimleri standart immünfloresanla saptanamaz; ancak pronaz ile doku sindirimi sonrası görünür hâle gelir. Bu nedenle C3G tanısı konulan her hastada monoklonal gamopati taraması yapılmalıdır.

1. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis — a new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366:1119–31.

Temel Bilgiler · 6

C3 Glomerülopati: Tanım ve İki Alt Tip^4,8

Tanımlayıcı ÖlçütC3 glomerülopatinin tanımlayıcı özelliği, immünhistolojide glomerülde C3 varlığıdır (genellikle C3c'ye karşı antikorla gösterilir). Çoğu olguda C3, kapiller duvarlarda ve mezangiyumda bulunur; DDD'de ayrıca Bowman kapsülü ve tübüler bazal membranlarda da görülebilir.
Duyarlılık-özgüllük dengesi en iyi ölçüt: baskın C3 boyanması ve C3 boyanma yoğunluğunun diğer herhangi bir immünreaktandan (IgG, IgM, IgA, C1q) en az iki kademe (order of magnitude) güçlü olması. Buna "C3 baskın glomerülonefrit" denir.
İpucu: C3c zayıf görünüyorsa, C3d'ye karşı antikorlar tanıya yardımcı olabilir (C3c parçalanınca oluşan C3d glomerülde bağlı kalır).

Tuzak: "C3 Baskın" Her Zaman C3 Glomerülopati Değildirİki kademe kuralını karşılayan her biyopsi C3 glomerülopati sayılmaz. Ayırıcı tanıda mutlaka dışlanması gerekenler: (1) iyileşme dönemindeki postenfeksiyöz GN — immünglobulin kaybolur, C3 aylarca kalır; (2) C4 glomerülopati — nadir; C4d baskın, C3 negatif (lektin yolu); (3) maskelenmiş monotipik immünglobulin birikimi — parafin dokuda pronaz sindirimi yapılmadıkça immünglobulin görünmez. Genç bir hastada C3 baskın GN görüldüğünde ilk soru "enfeksiyon geçirdi mi?", ileri yaşta ise "monoklonal gamopati var mı?" olmalıdır.

4. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F ve ark. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:539–51. · 8. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6:494–9.

Temel Bilgiler · 7

C3 Glomerülopatinin İki Alt Tipi: DDD ve C3GN^8,9

Yoğun birikim hastalığı (DDD)

Tanımlayıcı EM bulgusu: GBM'nin osmiofilik yoğun dönüşümü — bazal membranın kendisinin sürekli, çok elektron-yoğun bir bant hâline gelmesi. Benzer değişiklikler Bowman kapsülü ve tübüler bazal membranlarda da görülür; mezangiyumda büyük elektron yoğunlukları bulunur.
Prevalans: milyonda 2–3; klasik olarak çocuk ve genç erişkin hastalığı. Ancak 2009'daki bir New York serisinde erişkin hastaların %39'u 60 yaş üstündeydi.
Histolojik patern dağılımı: mezangiyal proliferatif %45 · membranoproliferatif %25 · kresentik %18 · akut proliferatif-eksüdatif %12
Serum C3 düşüklüğü: ~%80 · C3NeF çoğu hastada pozitif ve yarıdan fazlasında klinik seyir boyunca kalıcıdır

C3 glomerülonefriti (C3GN)

Elektron-yoğun materyal GBM'yi genişletir ama DDD'deki kadar belirgin yoğunluk yoktur; bazı olgularda immün kompleks MPGN'yi andıran subendotelyal ve mezangiyal ayrı birikimler görülür. DDD ile ayrım bazen öznel ve net olmayabilir.
Oran: Fransız serisinde C3GN:DDD ≈ 2:1; Birleşik Krallık ve İrlanda'da ≈ 3:1 ve C3 glomerülopati insidansı yılda milyonda 1–2.
C3GN hastaları daha yaşlıdır (Fransız serisinde ortalama tanı yaşı 30).
Histoloji: %71'inde MPGN paterni; diğerlerinde mezangiyal proliferatif veya endokapiller hiperselülarite. Kresentler %50'yi aşarsa kresentik GN denir.
Serum C3 düşüklüğü: ~%50 · C3NeF %40–60

Her İkisinde de GörülebilirSubepitelyal hörgüç benzeri birikimler — postenfeksiyöz GN'dekilerle özdeş — hem DDD'de hem C3GN'de görülebilir. Anlamı belirsizdir; hastalığın enfeksiyöz alevlenmelerinde daha sık olabilir. Bu bulgu, C3G ile postenfeksiyöz GN ayrımını zorlaştıran başlıca nedendir.

8. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6:494–9. · 9. Nasr SH, Valeri AM, Appel GB ve ark. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:22–32.

Temel Bilgiler · 8

Alternatif Yol: Sürekli Çalışan Motor ve Bozulan Fren⁸

Alternatif kompleman yolu ve C3 glomerülopatide düzensizlik mekanizmaları (özgün şema)

8. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6:494–9.

Temel Bilgiler · 8 · devam

Alternatif Yol: Sürekli Çalışan Motor ve Bozulan Fren — Şeklin Okunuşu

Şekli Okumak — Motor ve FrenMotor: alternatif yol sıvı fazda sürekli, düşük düzeyde çalışır ("tick-over"). C3 → C3b → C3 konvertazı C3bBb (properdinle stabilize edilir) → C5 konvertazı C3bBbP → C5b-9. C3b üretimi kendi kendini besleyen bir pozitif geri besleme döngüsü kurar.
Fren: faktör H (faktör I ve MCP ile birlikte) C3b amplifikasyonunu baskılar ve konvertazı parçalar. Faktör H ilişkili proteinler (CFHR5 gibi) C3b'ye bağlanır ama amplifikasyona izin vererek freni zayıflatır.

A · Amplifikasyonu artıranlar (fren sağlam)

C3 nefritik faktör (C3NeF): alternatif yol C3 konvertazına karşı otoantikor — konvertazı stabilize eder ve yıkımını engeller.
C3 ve CFB kazanç mutasyonları · anti-faktör B antikorları.

B · Faktör H işlevi bozuk

Faktör H eksikliği (çok seyrek) · anti-faktör H otoantikoru · anormal faktör H ilişkili proteinler (CFHR5 nefropatisi) · CFH-CFHR lokusunda kopya sayısı değişimleri · CFI mutasyonları.

Neden Böbrek, Neden Glomerül?Alternatif yol sıvı fazda sürekli çalışır ve glomerüler bazal membranın kendi yüzey düzenleyicisi yoktur — korunması tamamen dolaşımdaki faktör H'ye bağlıdır. Bu nedenle sistemik bir alternatif yol düzensizliği önce ve en çok glomerülde C3 birikimi olarak görünür. Aynı mantık atipik HÜS'te endotel için geçerlidir.

Temel Bilgiler · 9

Klinik Tablolar ve Sistemik Eşlikçiler^9,12

Tablo	Klinik özellikler
Yoğun birikim hastalığı (DDD)	Neredeyse tüm hastalarda proteinüri, genellikle hematüriyle birlikte. Nefrotik düzeyde proteinüri üçte ikisinde; açık nefrotik sendrom serilere göre %12–65. Kuzey Amerika'dan 98 hastalık seride %20'si hiçbir sorun fark etmemiş, hastalık rutin muayenede saptanmıştır. Birçok hastada akut nefritik sendrom bulguları; bazı olgularda tamamen düzelen akut böbrek hasarı atakları. Erişkinde başvuruda böbrek fonksiyon kaybı sıktır. Hastaların yaklaşık yarısında klinik başlangıç öncesinde akut enfeksiyon vardır. Prognoz kötüdür: %50'si tanıdan sonraki 10 yıl içinde son dönem böbrek hastalığına ulaşır; genç kadınlar özellikle yüksek riskli görünmektedir.
DDD'nin sistemik eşlikçileri	Oküler drusen: Bruch membranı içinde, retina pigment epitelinin altında kompleman içeren debris birikimleri. Yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna benzer; ancak DDD'de ikinci dekad kadar erken görülebilir. Tam görme kaybı nadirdir ama geç dönemde hem periferik hem santral görme etkilenebilir. Böbrek ve göz hastalığının şiddeti arasında korelasyon yoktur. Kazanılmış parsiyel lipodistrofi (APL): yüz, kollar ve gövdenin üst kısmından simetrik yağ dokusu kaybı. DDD hastalarının küçük bir bölümünde görülür.
C3 glomerülonefriti	Klinik tablo daha az tanımlıdır. Fransız serisinde: %27 nefrotik sendrom, üçte ikisinde mikrohematüri, üçte birinde başvuruda hipertansiyon. SDBY'ye ilerleme hızı DDD ile benzerdir.
CFHR5 nefropatisi (Kıbrıs)	Birkaç yüzyıl önce Kıbrıs'ta ortaya çıkmış spesifik bir CFHR5 mutasyonuna bağlı; bilinen tek belirgin coğrafi kümelenmedir. • Genç hastalarda ana bulgu mikrohematüri (%90); %20'sinde sıklıkla üst solunum yolu enfeksiyonuyla ilişkili makroskopik hematüri atakları — IgA nefropatisini taklit eder • Proteinüri yaşla artar: 50 yaş üstü erkeklerin %80'inde, kadınların %20'sinde • Belirgin cinsiyet farkı: SDBY'ye ulaşan 18 hastanın %78'i erkek • Serum C3 düzeyi tipik olarak NORMALDİR — normal C3, C3 glomerülopatiyi dışlamaz
Laboratuvar özeti	Klasik yolun erken bileşenleri (C1q ve C4) genellikle normaldir — bu, C3G'yi lupus ve kriyoglobulinemiden ayırmada temel bulgudur. C3NeF özgül bir serolojik belirteç değildir ve ölçüm yöntemleri standardize edilmemiştir.

9. Nasr SH, Valeri AM, Appel GB ve ark. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:22–32. · 12. Gale DP, de Jorge EG, Cook HT ve ark. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5 in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet 2010;376:794–801.

Tanısal Yol: Paternden Etyolojiye

İmmünfloresanla üçe ayırma · serolojik ve genetik panel · postenfeksiyöz GN ile C3G ayrımı · tekrar biyopsinin yeri

Panel

C3 Glomerülopatide Serolojik ve Genetik Değerlendirme^4,11

Her hastada istenecekler

• Serum C3 ve C4 düzeyleri
• C3 nefritik faktör
• CH50 (klasik yol hemolitik testi) ve AH50 (alternatif yol hemolitik testi)
• Faktör H ve faktör I düzeyleri
• Serum paraprotein taraması (serum/idrar immünfiksasyon + serbest hafif zincir)
• CFHR5 nefropatisi genetik mutasyon testi
• Anti-faktör H otoantikorları

Olguya göre düşünülecekler

• Serum faktör B ve C5 düzeyleri
• C3 ve C5 aktivasyon belirteçleri: C3d, Bb, çözünür C5b-9
• Anti-faktör B otoantikorları
• Kompleman düzenleyici gen mutasyonları: CFH, CFI, CD46 (MCP)
• Aktivasyon protein genleri: C3, CFB
• CFH-CFHR lokusunda kopya sayısı değişimi değerlendirmesi

Bu ikinci grup testler, kompleman konusunda deneyimli laboratuvarlarda ve uzman görüşü alınarak yapılmalıdır.

Panel Seçiminde Üç Kural1. Klinik senaryoya göre seçin. Örneğin: C3G'li ve serum C3 düşük ama C3NeF negatif olan hastada anti-CFH otoantikorları mutlaka bakılmalıdır.
2. Ailesel olgularda genetik mutasyon araştırması öncelik kazanır.
3. Erişkin her hastada dolaşan paraprotein aranmalıdır. Altta yatan malignite olmaksızın paraproteini saptanan C3G hastası MGRS olarak sınıflandırılır — ve tedavisi tamamen değişir.
Not: monoklonal gamopati ile C3 glomerülopati arasında, özellikle 50 yaş üstünde, belirgin bir ilişki vardır. Bazı olgularda monoklonal immünglobulinin kendisi C3NeF gibi davranabilir.

4. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F ve ark. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:539–51. · 11. Leung N, Bridoux F, Batuman V ve ark. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15:45–59.

Ayırıcı Tanı

Postenfeksiyöz GN mi, C3 Glomerülopati mi?^8,14

Sorun nedir? Postenfeksiyöz GN'de de serum C3 belirgin düşük olabilir ve glomerüller immünglobulin olmaksızın C3 ile boyanabilir. Her ikisinde de subepitelyal hörgüçler görülebilir. Yani histoloji ve seroloji tek başına ayırmaya yetmez.
Ayrımı çoğu zaman yalnızca izlem yapar: glomerülonefritin klinik olarak düzelip düzelmediğini görmek. Postenfeksiyöz GN'de C3 iki ay içinde normalleşir; C3 glomerülopatide düşük kalır.
Kavramsal bir öneri: postenfeksiyöz GN, C3 glomerülopatinin kendini sınırlayan bir formu olarak düşünülebilir. "Atipik postenfeksiyöz GN" tanısı konulan hastaların önemli bir kısmının aslında C3 glomerülopatisi olduğu gösterilmiştir.
Yardımcı test: anti-faktör B otoantikorları akut postenfeksiyöz GN'li çocukların yüksek bir oranında geçici olarak saptanabilir (Ders 14). Doğrulanırsa, başvuru anında PSGN ile C3G'yi ayırmanın bir yolu olabilir.
Kriyoglobulinemi de ayırıcı tanıda yer almalıdır: olgular belirgin C3 boyanmasıyla ve yalnızca seyrek IgG boyanmasıyla gidebilir.

Tekrar Biyopsinin Yeriİlk böbrek biyopsisinde C3 baskın GN görülmeyebilir; sonraki biyopsilerde ortaya çıkabilir. Bu nedenle atipik klinik seyri olan olgularda tekrar biyopsi yararlıdır.
Ayrıca bir çalışmada kresent varlığı kötü böbrek sonuçlarıyla ilişkili bulunmuş; aynı çalışmada lupus nefritindekilere benzer aktivite ve kroniklik skorları hastalık progresyonuyla korelasyon göstermiştir.

Karar KuralıNefritik sendrom + izole düşük C3 ile gelen hastada:
• C3 2 ay içinde normalleşirse → postenfeksiyöz GN
• C3 bir aydan uzun düşük kalırsa → biyopsi + tam kompleman paneli + genetik
• Normal C3, C3 glomerülopatiyi dışlamaz — CFHR5 nefropatisinde C3 tipik olarak normaldir

8. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6:494–9. · 14. Chauvet S, Berthaud R, Devriese M ve ark. Anti-Factor B Antibodies and Acute Postinfectious GN in Children. J Am Soc Nephrol 2020;31:829–40.

İmmün Kompleks MPGN: Altta Yatanı Tedavi Et

Enfeksiyon ilişkili · otoimmün ilişkili · monoklonal gamopati ilişkili MPGN ve MGRS kavramı

Tedavi

Nedene Göre Tedavi^10,11

Neden	Tedavi ilkesi
Hepatit C	Doğrudan etkili antiviraller (Ders 14): evre 4–5 KBH'de elbasvir/grazoprevir veya glekaprevir/pibrentasvir, 12 hafta; sofosbuvir içeren rejimler de 2019'dan beri eGFR <30 ve diyalizde doz ayarı gerektirmez (FDA etiketi; diyalizde sofosbuvir/velpatasvir SVR12 %95, J Hepatol 2019). Ağır kriyoglobulinemik tutulumda (nefrotik proteinüri, hızlı ilerleyen seyir, sistemik vaskülit) DAA ile birlikte rituksimab; hayatı tehdit eden vaskülitte ayrıca plazma değişimi ve yüksek doz steroid. Kalıcı virolojik yanıt böbreği her zaman kurtarmaz.
Hepatit B	Entekavir veya tenofovir, böbrek fonksiyonuna göre dozlanarak. Replikatif enfeksiyonda immünsüpresyondan kaçınılır. Tedavi HBeAg kaybolana kadar sürdürülür.
Kronik bakteriyel enfeksiyon	Odak kontrolü: uygun antibiyotik + enfekte şant/kateter/protezin çıkarılması, apse drenajı, kapak cerrahisi. Enfeksiyon aktifken immünsüpresyon verilmez. Erken başlanırsa böbrek fonksiyonu geri gelebilir.
Otoimmün (SLE, Sjögren, RA)	Altta yatan hastalığın tedavisi. Lupus nefriti sınıf IV MPGN paterni gösterebilir → lupus nefriti algoritması (Ders 12). Sjögren ilişkili kriyoglobulinemik MPGN'de rituksimab etkilidir.
Monoklonal gamopati (MGRS)	Klona yönelik tedavi — nefrolojik değil hematolojik tedavi. Plazma hücresi klonu varsa bortezomib temelli, B hücresi klonu varsa rituksimab temelli rejimler. Hematolojik yanıt böbrek yanıtını belirler. MGRS tanısı, "malignite yok" diye tedaviyi ertelemek için değil, tam tersine tedaviye gerekçe oluşturmak için konur.
Kronik TMA / endotel hasarı	İmmünsüpresyonun yeri yoktur. Altta yatan protrombotik durum, ilaç, radyasyon veya nakil glomerülopatisi hedeflenir; tedavi büyük ölçüde nefroprotektiftir.
Neden bulunamadı	Tüm inceleme negatifse ve proteinüri ile böbrek fonksiyon kaybı sürüyorsa, C3G'deki gibi immünsüpresif yaklaşım düşünülebilir — ancak önce kriyoglobulin, paraprotein ve kompleman panelinin eksiksiz yapıldığından emin olun.

Tek Cümlelik İlkeİmmün kompleks MPGN'de tedavi glomerülü değil, glomerüle immün kompleks gönderen kaynağı hedefler. Her hastada nefroprotektif paket (RAS blokajı, kan basıncı, sodyum kısıtlaması, statin) bunun üstüne eklenir.

10. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS ve ark. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol 2009;20:2055–64. · 11. Leung N, Bridoux F, Batuman V ve ark. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15:45–59.

C3 Glomerülopati: Klasik Tedavi

Destek tedavisi · KDIGO tartışmalar konferansı basamakları · MMF + steroid verisi · ekulizumabın sınırları

Basamaklar

KDIGO Tartışmalar Konferansı: Basamaklı Yaklaşım

Hastalık düzeyi	Tanım ve öneri
Tüm hastalar	Optimal kan basıncı kontrolü + RAS blokajı + nefroprotektif paket
Orta düzey hastalık	Tanım: destek tedavisine rağmen proteinüri >500 mg/24 saat veya biyopside orta düzeyde inflamasyon veya kreatininde yeni artış Öneri: prednizon veya mikofenolat mofetil
Ağır hastalık	Tanım: proteinüri >2 g/24 saat veya biyopside ağır hastalık veya ilerleyici kreatinin artışı Öneri: pulse metilprednizolon + diğer immünsüpresifler
Monoklonal gamopati varsa	Hematolojik sürecin tedavisi — B hücresine veya plazma hücresine yönelik tedaviler böbrek hastalığında düzelme sağlayabilir

Denenmiş ve Yetersiz BulunanlarRAS blokajı (destek olarak yararlı, hastalığa özgü değil) · kortikosteroid ve diğer immünsüpresifler · antikoagülanlar · plazma değişimi. Hiçbiri için randomize kanıt yoktur; ayrıca birçok çalışmada DDD, MPGN'nin diğer formlarıyla bir arada incelendiği için DDD'ye özgü çıkarım yapmak güçtür.

Caravaca-Fontán 2020 — İspanyol çok merkezli kohort (n=97)35 nefroloji bölümü; 81 C3GN + 16 DDD; 1995–2018.
42 hasta kortikosteroid + MMF aldı.
• Remisyon %79, böbrek yetmezliği %14
• Diğer immünsüpresifler: remisyon %24, böbrek yetmezliği %59
• Ekulizumab: remisyon %33, böbrek yetmezliği %67
• Konservatif izlem: remisyon %18, böbrek yetmezliği %65
Önemli ayrıntılar:
• Üstünlük hem kompleman anormalliği hem otoantikoru olan hastalarda gözlendi
• Kompleman genlerinde patojenik varyantı olanlar yalnızca kısmi remisyona ulaştı; tam remisyon otoantikor aracılı formlarda sıktı
• Remisyon olmamasının ana belirleyicisi başlangıç proteinürisiydi
• Tedavi kesildikten sonra remisyona ulaşanların %33'ünde nüks; daha uzun MMF tedavisi daha düşük nüks riskiyle ilişkiliydi^3,4

3. Caravaca-Fontán F, Díaz-Encarnación MM, Lucientes L ve ark. Mycophenolate Mofetil in C3 Glomerulopathy and Pathogenic Drivers of the Disease. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1287–98. · 4. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F ve ark. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:539–51.

Ekulizumab

Anti-C5: Neden Yetmedi?^3,13

Mantık: C3G'de glomerüldeki C3 birikimi sonrasında C5 aktivasyonuna yol açar. Bu nedenle anti-C5 antikoru ekulizumab ile tedavi eden çok sayıda olgu serisi yayımlanmıştır.
Sonuç karışıktır: bazı hastalarda klinik düzelme görülmüş, bazılarında görülmemiştir; bir kısmında tekrar biyopside glomerüler inflamasyonda azalma saptanmıştır.
Kimde daha çok işe yarayabilir? Hızlı ilerleyen hastalığı ve glomerüler kresentleri olan hastalar tedaviye yanıt açısından daha olasıdır.
Çok öğretici bir gözlem: tekrar biyopsi yapılan hastalarda glomerülde IgG-kappa bulunmuştur — bu, monoklonal ekulizumabın kendisinin glomerüldeki C5'e bağlanmasıyla açıklanmaktadır. Yani biyopsideki yeni immünglobulin, hastalığın değil tedavinin izidir.
KDIGO tartışmalar konferansının sonucu: "Veriler, hızlı ilerleyen hastalığın tedavisinde ekulizumabı birinci basamak ajan olarak önermek için yetersizdir."⁴

Neden Anti-C5 Yetersiz Kaldı? — Mekanistik AçıklamaC3 glomerülopatide asıl sorun C5'in aşağısında değil, C3'ün düzeyinde ve yukarısındadır.
Glomerülde biriken madde C3 ve parçalarıdır; C5b-9 ikincil bir olaydır. Anti-C5 tedavisi membran atak kompleksini engeller ama C3 birikimini durdurmaz.
Bu mantık, bir sonraki bölümün tüm gerekçesidir: rasyonel tedavi, C3 aktivasyonunun kendisini — yani faktör B'yi veya doğrudan C3'ü — inhibe etmelidir.

Kompleman İnhibisyonunun Ortak KuralıTerminal yolu veya alternatif yolu bloke eden her ilaç için:
Kapsüllü bakterilere karşı aşılama zorunludur — meningokok (ACWY + B), pnömokok, Haemophilus influenzae tip b.
Aşı en az 2 hafta önce yapılmalı; acil başlanması gerekiyorsa antibiyotik profilaksisi eklenmelidir. Hastaya uyarı kartı verilir.

Kompleman İnhibisyonu Çağı

APPEAR-C3G ve iptakopan · VALIANT ve pegsetakoplan · dolaylı karşılaştırma · ilk hastalığa özgü tedaviler

İptakopan

APPEAR-C3G: Faktör B İnhibisyonu

Kavanagh 2025 — APPEAR-C3G, faz 3, n=74, 18 ülke, 35 merkez18–60 yaş, biyopsiyle doğrulanmış C3 glomerülopati. Dahil olma ölçütleri: taramada serum C3 <77 mg/dL, iki ölçümde UPCR ≥1,0 g/g, eGFR ≥30, ve meningokok + pnömokok aşılaması.
Oral iptakopan 200 mg günde 2 kez vs plasebo, 6 ay çift kör; ardından 6 ay açık etiketli dönemde herkes iptakopan aldı. Her iki kol da destek tedavisi (RAAS blokajı) ve immünsüpresyon almaya devam etti; randomizasyon steroid/mikofenolik asit kullanımına göre tabakalandı.
Birincil sonlanım — 6. ayda 24 saatlik UPCR'da göreli azalma:
• İptakopan: başlangıç geometrik ortalama 3,33 g/g → 6. ayda 2,17 g/g (−%30,2)
• Plasebo: 2,58 g/g → 2,80 g/g (+%7,6)
• Plaseboya göre göreli azalma %35,1 (%95 GA 13,8–51,1), p=0,0014
Güvenlik: tedaviyle ortaya çıkan advers olay %79 vs %67, çoğu hafif-orta; ölüm yok, advers olay nedeniyle tedavi bırakma yok, meningokok enfeksiyonu yok; ciddi advers olay 3 (%8) vs 1 (%3)⁵

Neden faktör B?

İptakopan, faktör B'yi hedefleyerek yalnızca alternatif yolu seçici olarak inhibe eder — klasik ve lektin yolları korunur.
Proksimal inhibisyon: C3 konvertazının oluşumunu engeller, yani C3 birikiminin kendisini durdurur. Bu, ekulizumabın (terminal, C5 düzeyinde) mekanistik sınırını aşar.
Oral kullanım — infüzyon gerektirmez.

Dürüst okuma

• n=74 — hastalık ultra nadir olduğu için küçük; güven aralıkları geniş
• Birincil sonlanım proteinüridir; eGFR üzerindeki uzun dönem etki henüz gösterilmemiştir
• Yalnızca erişkin kohortu tamamlanmıştır
• Tüm hastalar zaten destek tedavisi ve immünsüpresyon alıyordu — yani etki bunların üstüne eklenen etkidir

Pegsetakoplan

VALIANT: Doğrudan C3 İnhibisyonu

Fakhouri 2025 — VALIANT, faz 3, n=124Adölesan ve erişkinler; C3 glomerülopati VEYA primer immün kompleks MPGN; nativ böbrek hastalığı olanlar ve nakil sonrası nüks edenler dâhil. Pegsetakoplan (C3 ve C3b inhibitörü) vs plasebo, 1:1.
Birincil sonlanım — 26. haftada UPCR'nun başlangıca göre log-dönüşümlü oranı:
• Pegsetakoplan: −%67,2 (%95 GA −74,9 – −57,2) · Plasebo: +%2,9 (−8,6 – 15,9)
• Plaseboya göre göreli azalma %68,1 (%95 GA 57,3–76,2)
Hiyerarşik test edilen beş ikincil sonlanımdan ikisi anlamlı:
• Birleşik böbrek sonlanımı (eGFR stabilizasyonu + UPCR'da ≥%50 azalma): %49 vs %3
• UPCR'da en az %50 azalma: %60 vs %5
Dürüst nokta: değerlendirilebilir biyopsisi olan 69 hastada C3G histolojik indeksinin aktivite skorundaki değişim gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi; sonraki sonlanımlar (C3 boyanmasında azalma, eGFR değişimi) resmî olarak test edilmedi.
Güvenlik: advers olaylar plasebodan fazla değil; kapsüllü bakterilere bağlı ciddi enfeksiyon olmadı; 1 hasta COVID-19 pnömonisinden öldü; greft rejeksiyonu veya kaybı görülmedi⁶

İki Çalışmanın Dolaylı KarşılaştırmasıBaş başa randomize çalışma yoktur. Benzer tasarımlı iki faz 3 çalışmanın verileriyle yapılan dolaylı karşılaştırmada (Bucher ve MAIC yöntemleri): 6. ayda pegsetakoplan, iptakopana göre UPCR'da anlamlı olarak daha büyük azalma sağladı (ortalama fark −%50,90; %95 GA −67,34 – −26,18; p<0,001); UPCR <1 g/g'ye inen, UPCR'da ≥%50 azalma sağlayan ve birleşik böbrek sonlanımına ulaşan hasta oranları da anlamlı olarak daha yüksekti. eGFR değişiminde ise iki tedavi arasında anlamlı fark bulunmadı. Yarar 12. ayda da korundu⁷.
Dolaylı karşılaştırmalar hipotez üretir, hiyerarşi kurmaz: popülasyonlar (VALIANT'a immün kompleks MPGN ve nakil hastaları da alındı), başlangıç proteinürileri ve sonlanım zamanları farklıdır.

6. Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G ve ark. Trial of Pegcetacoplan in C3 Glomerulopathy and Immune-Complex MPGN (VALIANT). N Engl J Med 2025;393:2210–20. · 7. Dixon BP, Bomback AS, Rich C ve ark. Pegcetacoplan Versus Iptacopan for the Treatment of Patients with C3 Glomerulopathy: Indirect Treatment Comparisons. Adv Ther 2026;43:3385–402.

Algoritma

MPGN Paterni: Baştan Sona Karar Yolu⁴

MPGN paterninde tanıdan tedaviye karar yolu (özgün şema)

4. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F ve ark. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:539–51.

Algoritma · devam

MPGN Paterni: Baştan Sona Karar Yolu — Şeklin Okunuşu

Şekli Okumak — Üç Kol, Tek GirişGiriş: biyopside MPGN paterni görüldüğünde önce immünfloresana bakılır; eş zamanlı panel istenir — HBV, HCV, HIV · ANA, anti-dsDNA, C3, C4 · romatoid faktör ve kriyoglobulin (37 °C'de taşınarak) · SPEP/UPEP + serbest hafif zincir · kan kültürü.
İmmünglobulin + C3, poliklonal → nedeni bulup tedavi edin: HCV'de doğrudan etkili antiviral (± rituksimab), HBV'de entekavir/tenofovir, kronik bakteriyel enfeksiyonda odak kontrolü, otoimmün hastalıkta altta yatanın tedavisi.
İmmünglobulin + C3, monoklonal (tek hafif zincir kısıtlılığı) → hematolojiyle ortak değerlendirme (kemik iliği, görüntüleme, klon tipi) ve klona yönelik tedavi; plazma hücresi klonunda bortezomib temelli rejim.
Baskın C3 (≥2 kademe) → C3 glomerülopati: elektron mikroskopisiyle DDD/C3GN ayrımı, kompleman paneli ve genetik inceleme, zorunlu paraprotein taraması ve postenfeksiyöz GN'nin dışlanması.

C3 Glomerülopatide Basamaklı TedaviHepsinde: kan basıncı kontrolü + RAS blokajı + nefroprotektif paket. Orta düzey (proteinüri >0,5 g/gün): prednizon ya da mikofenolat mofetil. Ağır (proteinüri >2 g/gün, ağır biyopsi bulguları, ilerleyici kreatinin artışı): pulse metilprednizolon + immünsüpresif. Paraprotein varsa: klona yönelik tedavi.
2025–2026: iptakopan (oral faktör B inhibitörü) ve pegsetakoplan (C3/C3b) ile ilk pozitif faz 3 sonuçlar alınmıştır; her ikisinde de kapsüllü bakteri aşıları zorunludur ve Türkiye'de C3G endikasyonunda ruhsatlı değildirler.

Nakil, Nüks ve Özel Durumlar

Nakil sonrası nüks riski · çocuk hasta · CFHR5 nefropatisi · nefrotik sendrom yönetimi

Özel Durumlar

Nakil, Çocuk Hasta ve Nefrotik Sendrom^4,8

Durum	Yönetim
Nakil	SDBY'ye ilerleyen hastalar için makul bir seçenektir — özellikle bu hastaların çoğu çocuk ve genç erişkin olduğu için. Ancak nüks hastaların çoğunda görülür ve C3 glomerülopatinin nakil sonrası nüks oranı, diğer primer glomerülonefritlerden yüksektir. Nakil öncesi yapılacaklar: tam kompleman paneli ve genetik inceleme (nüks riskini öngörmek için), paraprotein taraması, canlı verici adayında aile taraması (ailesel form şüphesinde). Nüks yönetimi: destek tedavisinin optimizasyonu; seçilmiş olgularda kompleman inhibisyonu. VALIANT çalışmasına nakil sonrası nüks eden hastalar da alınmış ve greft rejeksiyonu veya kaybı görülmemiştir.
Çocuk hasta	DDD klasik olarak çocuk ve genç erişkin hastalığıdır. Çocukta özel dikkat gerektirenler: büyüme, kemik sağlığı ve uzun süreli steroid maruziyeti; aşılamanın eksiksiz tamamlanması; oküler muayene (drusen) ve lipodistrofi açısından değerlendirme. Pegsetakoplan adölesanları da içeren çalışmada test edilmiştir; iptakopan çalışmasının erişkin kohortu tamamlanmıştır.
CFHR5 nefropatisi	Kıbrıs kökenli ailesel form. Serum C3 normaldir — bu nedenle "C3 normal, C3G olamaz" akıl yürütmesi yanlıştır. Klinik olarak IgA nefropatisini taklit eder (enfeksiyonla eşzamanlı makroskopik hematüri). Belirgin erkek baskınlığı vardır. Aile taraması ve genetik danışmanlık esastır; canlı vericilik kararında kritik önem taşır.
Nefrotik sendrom yönetimi	İmmünolojik tedaviden bağımsız olarak: sodyum kısıtlaması + loop diüretik (ödem), maksimum tolere edilen RAS blokajı (proteinüri), statin (dislipidemi), tromboz profilaksisi değerlendirmesi (albümin <2,0–2,5 g/dL ve ek risk faktörleri varsa), D vitamini ve enfeksiyon açısından dikkat.
İzlem	Aktif dönemde ayda bir: kreatinin/eGFR, UPCR, idrar sedimenti, albümin, C3 ve C4. Remisyonda 3–6 ayda bir. C3 düzeyi hastalık aktivitesini her zaman yansıtmaz — özellikle CFHR5 nefropatisinde normaldir. Proteinüri ve eGFR eğimi daha güvenilir izlem araçlarıdır.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Erişilebilir tedaviler ve reçete tablosu · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye

Türkiye'de Erişilebilir Tedaviler^5,6

Ajan	Doz ve endikasyon	Türkiye ürünü, izlem ve uyarılar
Mikofenolat mofetil	1,5–2 g/gün, ikiye bölünmüş — C3G'de kortikosteroidle birlikte; en az 12–24 ay sürdürülür	CELLCEPT 500 mg, 50 tablet (jenerikleri mevcut) Gebelikte kesin kontrendike; GİS intoleransı, sitopeni; hemogram izlemi. Erken kesme nüksün ana nedenidir — İspanyol kohortunda remisyona ulaşanların %33'ünde kesme sonrası nüks.
Prednizolon	0,5–1 mg/kg/gün başlangıç, kademeli azaltma; ağır olguda önce pulse metilprednizolon	DELTACORTRIL 5 mg 20 tablet · PREDNOL 4/16 mg 20 tablet · PREDNOL-L 250/500 mg flakon D vitamini ± bifosfonat, PPI, glisemi ve kemik izlemi, PCP profilaksisi değerlendirmesi
Ekulizumab	Standart aHÜS şeması; C3G'de seçilmiş, hızlı ilerleyen ve kresentik olgularda denenmiştir	SOLIRIS 300 mg/30 mL konsantre infüzyon çözeltisi, 1 flakon Meningokok (ACWY + B), pnömokok ve Hib aşıları zorunlu — en az 2 hafta önce; acilse antibiyotik profilaksisi. Hastaya uyarı kartı verilir. C3G'de birinci basamak olarak önerilmez.
DAA (HCV ilişkili MPGN)	Elbasvir/grazoprevir veya glekaprevir/pibrentasvir, 12 hafta	MAVİRET 100/40 mg 84 tablet Sofosbuvir için eski eGFR <30 kısıtı 2019'da kalktı (FDA); DAA öncesi HBsAg ve anti-HBc; nakilde CNI düzeyi izlemi
Antiviral (HBV ilişkili)	Entekavir 0,5 mg/gün veya tenofovir, böbreğe göre doz ayarıyla	QUANTAVİR / HEDNAVİR / FORTEVİR 0,5 mg 30 tb · OVİRPROKSİL / TENRİBEL / TENOVİRAL 245 mg 30 tb
Rituksimab	Kriyoglobulinemik MPGN ve B hücre klonu ilişkili MGRS'de: 375 mg/m² haftada bir × 4 veya 1 g × 2	MABTHERA 500 mg/50 mL flakon (biyobenzerleri mevcut) HBsAg ve anti-HBc taraması + gerekirse antiviral profilaksi; hipogamaglobulinemi
RAS blokajı	Maksimum tolere edilen dozda — her hastada	Geniş jenerik seçenek. Kan basıncı hedefi ve sodyum <2 g/gün ile birlikte; uygun hastada SGLT2 inhibitörü değerlendirilir.
İptakopan · Pegsetakoplan	İptakopan 200 mg ×2/gün oral · pegsetakoplan subkütan infüzyon	C3 glomerülopati endikasyonunda Türkiye'de ruhsatlı değildir. Erişim ancak yurt dışı ilaç temini veya klinik araştırma yoluyla mümkündür. Her ikisinde de kapsüllü bakteri aşıları zorunludur.

5. Kavanagh D, Bomback AS, Vivarelli M ve ark. Oral iptacopan therapy in patients with C3 glomerulopathy (APPEAR-C3G): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2025;406:1587–98. · 6. Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G ve ark. Trial of Pegcetacoplan in C3 Glomerulopathy and Immune-Complex MPGN (VALIANT). N Engl J Med 2025;393:2210–20.

Olgular

Olgu 1 ve Olgu 2

Olgu 1 — 52 yaşında erkek. Ödem, kreatinin 2,1 mg/dL, proteinüri 5,4 g/gün, mikroskopik hematüri. C3 düşük, C4 belirgin düşük, romatoid faktör yüksek. Biyopsi: MPGN paterni; İF'de IgM + C3, kappa ve lambda eşit, C1q negatif; EM'de subendotelyal birikimler ve çift kontur.

Olgu 2 — 19 yaşında kadın. Bir yıldır proteinüri ve mikrohematüri. Kreatinin 1,3 mg/dL, proteinüri 2,8 g/gün. C3 42 mg/dL (düşük), C4 normal. ANA, anti-dsDNA, HBsAg, anti-HCV negatif; SPEP/UPEP normal. Biyopsi: MPGN paterni; İF'de yalnızca güçlü C3, immünglobulinler negatif; EM'de mezangiyal ve subendotelyal elektron-yoğun birikimler, GBM'de belirgin osmiofilik dönüşüm yok.

Yanıtı görmek için olgu kutusuna tıklayın

Olgular · Cevaplar

Olgu 1 ve Olgu 2 — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: Bu tablo kriyoglobulinemik MPGN'dir ve ilk akla gelmesi gereken hepatit C'dir. C4'ün C3'ten daha belirgin düşük olması + yüksek RF klasik yolun aktivasyonunu ve kriyoglobulinemiyi gösterir; İF'de IgM baskınlığı ve poliklonal hafif zincirler viral immün kompleks paternidir.
Yapılacaklar: anti-HCV ve HCV RNA; kriyoglobulin (kan 37 °C'de taşınmalı ve santrifüjlenmelidir — soğuyan örnekte yalancı negatiflik); HCV negatifse Sjögren sendromu (anti-Ro/La, tükürük bezi) ve monoklonal gamopati araştırılmalıdır — Sjögren, HCV dışı kriyoglobulineminin en sık nedenlerindendir.
Tedavi: HCV pozitifse 12 hafta DAA; nefrotik düzeyde proteinüri + böbrek fonksiyon kaybı olduğu için DAA ile birlikte rituksimab. eGFR düşüklüğü artık rejim seçimini kısıtlamaz: glekaprevir/pibrentasvir ya da sofosbuvir içeren rejim kullanılabilir.

Cevap 2Yanıt: C3 glomerülonefriti (C3GN) — C3 glomerülopatinin DDD dışı alt tipi. Tanıyı koyan: baskın C3 (diğer immünreaktanlardan en az iki kademe güçlü) + izole düşük C3, normal C4 (alternatif yol) + EM'de DDD'nin osmiofilik yoğun dönüşümünün olmaması.
Tamamlanacak panel: C3NeF, CH50 ve AH50, faktör H ve faktör I düzeyleri, anti-faktör H antikoru, CFHR5 mutasyon testi, serum paraprotein taraması. C3 düşük ama C3NeF negatifse anti-CFH antikorları mutlaka bakılmalıdır. Ailesel öykü varsa genetik inceleme.
Tedavi: proteinüri >2 g/gün → ağır hastalık kategorisi. RAS blokajı + kortikosteroid + MMF (İspanyol kohortunda remisyon %79, böbrek yetmezliği %14). MMF en az 12–24 ay sürdürülmelidir — erken kesme nüksün başlıca nedenidir. Türkiye'de iptakopan ve pegsetakoplan bu endikasyonda ruhsatlı değildir; uygunsa klinik araştırmaya yönlendirilir.

Olgular

Olgu 3 — Erişkinde MPGN: Paraproteini Aradınız mı?^10,11

Olgu 3 — 64 yaşında erkek. Kreatinin 2,6 mg/dL, proteinüri 4,1 g/gün, hematüri. C3 hafif düşük, C4 normal. Biyopsi: MPGN paterni; İF'de IgG3 ve kappa boyanması, lambda negatif; C3 eşlik ediyor. Serum ve idrar immünfiksasyonu normal; serbest hafif zincir oranı normal; kemik iliğinde %4 plazma hücresi.

Üç Olgunun Ortak DersiÜç hastanın da biyopsi raporunda aynı cümle yazıyordu: "membranoproliferatif glomerülonefrit paterni". Üçünün tanısı, tedavisi ve prognozu tamamen farklıydı. Ayrımı yapan tek şey immünfloresan ve onu izleyen doğru panel oldu.

Olgular · Cevaplar

Olgu 3 — Erişkinde MPGN: Paraproteini Aradınız mı? — Cevaplar

Cevap 3Yanıt: Monoklonal immünglobulin birikimli proliferatif glomerülonefrit (PGNMID) — ve serumda paraprotein saptanamadığı, altta yatan açık malignite bulunmadığı için MGRS (böbrek önemi olan monoklonal gamopati) kategorisindedir.
Tanıyı koyan: İF'de tek ağır zincir alt tipi (IgG3) + tek hafif zincir (kappa) kısıtlılığı. Bu hastaların çoğunda rutin serum elektroforezi ve immünfiksasyonla monoklonal protein saptanmaz — bu, tanıyı dışlamaz.
Önemli uyarı: bazı monoklonal gamopatili hastalarda glomerüler immünglobulin birikimleri standart immünfloresanla görülmez; pronaz ile doku sindirimi sonrası ortaya çıkar. Patoloğa bu soruyu sormak gerekir.
Tedavi: klona yönelik tedavi — hematoloji ile ortak karar. Plazma hücresi klonunda bortezomib temelli, B hücresi klonunda rituksimab temelli rejimler. "Malignite yok" gerekçesiyle tedaviyi ertelemek yanlıştır: MGRS tanısı, klonun böbreğe zarar verdiğini gösterir ve tedaviye gerekçe oluşturur. Hematolojik yanıt, böbrek yanıtını belirler.

Kendinizi Sınayın · 1

Sorular 1–5

1. Eski MPGN tip I-II-III sınıflaması neden terk edildi?

2. C3 baskınlık ölçütü nedir?

3. DDD'yi C3GN'den ayıran tanımlayıcı elektron mikroskopi bulgusu nedir?

4. C3 nefritik faktör nedir ve ne yapar?

5. Serum C3 normal olan bir hastada C3 glomerülopati olabilir mi?

Kendinizi Sınayın · 1 · Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar

Cevap 1Ultrastrüktürel özelliklere dayanıyordu; ancak aynı ultrastrüktürel görünüm hem immünglobulin + kompleman hem de yalnızca kompleman birikimiyle ortaya çıkabiliyordu. Yani sınıflama, tedaviyi belirleyen asıl ayrımı görmüyordu.

Cevap 2İmmünfloresanda baskın C3 boyanması ve C3 boyanma yoğunluğunun diğer herhangi bir immünreaktandan (IgG, IgM, IgA, C1q) en az iki kademe güçlü olması. Buna "C3 baskın glomerülonefrit" denir.

Cevap 3GBM'nin osmiofilik yoğun dönüşümü — bazal membranın kendisinin sürekli, çok elektron-yoğun bir bant hâline gelmesi. Aynı değişiklik Bowman kapsülü ve tübüler bazal membranlarda da görülebilir.

Cevap 4Alternatif yol C3 konvertazına (C3bBb) karşı bir otoantikordur. Konvertazı stabilize ederek yıkımını engeller ve C3b amplifikasyonunun sürekli devam etmesine yol açar. DDD'de çoğu hastada pozitiftir; C3GN'de %40–60.

Cevap 5Evet. CFHR5 nefropatisinde (Kıbrıs) serum C3 tipik olarak normaldir. Ayrıca C3GN hastalarının yalnızca yarısında C3 düşüktür. Normal C3, C3 glomerülopatiyi dışlamaz.

Kendinizi Sınayın · 2

Sorular 6–10

6. Postenfeksiyöz GN ile C3G'yi ayıran en güvenilir ölçüt nedir?

7. İspanyol kohortunda kortikosteroid + MMF ile elde edilen sonuçlar neydi?

8. Ekulizumab C3G'de neden yetersiz kaldı?

9. APPEAR-C3G ve VALIANT'ın birincil sonlanım sonuçları nelerdi?

10. Erişkinde MPGN paterni saptandığında atlanmaması gereken tek tetkik hangisidir?

Kendinizi Sınayın · 2 · Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar

Cevap 6Zaman: postenfeksiyöz GN'de C3 2 ay içinde normalleşir ve glomerülonefrit klinik olarak düzelir; C3 glomerülopatide hipokomplementemi kalıcıdır. Postenfeksiyöz GN, C3 glomerülopatinin kendini sınırlayan bir formu olarak düşünülebilir. Anti-faktör B antikorları (PSGN'de geçici) yardımcı olabilir.

Cevap 7Remisyon %79, böbrek yetmezliği %14 — diğer immünsüpresiflerle %24/%59, ekulizumabla %33/%67, konservatif izlemle %18/%65. Kompleman geni varyantı olanlar yalnızca kısmi remisyona ulaştı; tam remisyon otoantikor aracılı formlarda sıktı. Kesme sonrası %33 nüks.

Cevap 8Asıl sorun C5'in aşağısında değil, C3 düzeyinde ve yukarısındadır. Anti-C5 membran atak kompleksini engeller ama C3 birikimini durdurmaz. KDIGO: "Veriler, hızlı ilerleyen hastalıkta ekulizumabı birinci basamak önermek için yetersizdir."

Cevap 9APPEAR-C3G (iptakopan, faktör B, n=74): 6. ayda UPCR'da plaseboya göre %35,1 göreli azalma (p=0,0014).
VALIANT (pegsetakoplan, C3/C3b, n=124): 26. haftada %68,1 göreli azalma; birleşik böbrek sonlanımı %49 vs %3. Her ikisinde de birincil sonlanım proteinüridir; uzun dönem eGFR etkisi henüz gösterilmemiştir.

Cevap 10Monoklonal gamopati taraması (serum ve idrar immünfiksasyonu + serbest hafif zincir). PGNMID ve diğer MGRS formları MPGN paterniyle gider; İF'de tek hafif zincir kısıtlılığı aranmalıdır. Gerekirse patologdan pronaz sindirimi istenmelidir. Tedavi tamamen değişir: klona yönelik tedavi.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. MPGN bir hastalık değil bir paterndir. "Membranoproliferatif glomerülonefrit" bir tanı adı olarak kullanılmamalıdır; doğru soru "bu paterni ne yaptı?"dır.
2. Cevabı immünfloresan verir: poliklonal İg + C3 → immün kompleks · tek hafif zincir → monoklonal · baskın C3 → C3 glomerülopati · hiçbiri → kronik endotel hasarı.
3. C3 baskınlık ölçütü: C3 boyanması diğer tüm immünreaktanlardan en az iki kademe güçlü.
4. DDD ile C3GN'yi elektron mikroskopisi ayırır: GBM'nin osmiofilik yoğun dönüşümü DDD'yi tanımlar; ayrım bazen öznel olabilir.
5. Normal C3, C3 glomerülopatiyi dışlamaz (CFHR5 nefropatisi); C1q ve C4 genellikle normaldir — bu, lupus ve kriyoglobulinemiden ayırır.
6. Erişkinde MPGN görüldüğünde paraprotein aranması zorunludur — hatta gerekirse patologdan pronaz sindirimi istenmelidir. MGRS'de tedavi klona yöneliktir.
7. İmmün kompleks MPGN'de tedavi glomerülü değil kaynağı hedefler: HCV'de DAA, HBV'de antiviral, bakteriyel odakta odak kontrolü, otoimmünde altta yatan hastalık.
8. C3G'de bugünkü klasik omurga kortikosteroid + MMF'dir (remisyon %79) ve erken kesmek nüksün ana nedenidir.
9. Ekulizumab yetersiz kaldı çünkü sorun C5'in aşağısında değil; rasyonel hedef C3 aktivasyonunun kendisidir.
10. 2025–2026 dönüm noktasıdır: iptakopan (faktör B) ve pegsetakoplan (C3/C3b) ile C3 glomerülopatide ilk pozitif faz 3 sonuçlar elde edilmiştir — ancak birincil sonlanım proteinüridir, böbrek fonksiyonu üzerindeki uzun dönem etki henüz bilinmemektedir.

Dersin TeziYarım yüzyıl boyunca MPGN, bir görüntünün adıydı. Bugün o görüntünün arkasında üç ayrı hastalık mekanizması olduğunu biliyoruz — ve ilk kez, bu mekanizmalardan birine doğrudan müdahale edebilen ilaçlarımız var.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · MPGN ve C3 Glomerülopatisi (2024–2026)

GÜNCELLEME · C3G ve İmmün Kompleks MPGN'de İlk Pozitif Faz 3 — VALIANTPegsetakoplan (C3 ve C3b inhibitörü) vs plasebo; faz 3, n=124. Popülasyon geniş tutuldu: C3 glomerülopatisi ve primer immün kompleks MPGN, hem nativ böbrek hem de nakil sonrası nüks, adolesan ve erişkin.
• 26. haftada UPCR değişimi −%67,2 (−74,9 ile −57,2) vs +%2,9; plaseboya göre %68,1 göreli azalma (%57,3–76,2)
• Bileşik renal sonlanım (eGFR stabilizasyonu ve UPCR'de ≥%50 azalma): %49 vs %3
• UPCR'de ≥%50 azalma: %60 vs %5
• Biyopsi yapılabilen 69 hastada C3G histolojik indeks aktivite skorunda anlamlı fark saptanmadı; sonraki sonlanımlar (C3 boyanmasında azalma, eGFR değişimi) hiyerarşik testte resmî olarak sınanmadı
• Güvenlik: kapsüllü bakteri enfeksiyonu görülmedi; 1 hasta COVID-19 pnömonisinden öldü; allogreft rejeksiyonu veya kaybı olmadı.¹⁵

GÜNCELLEME · Nasıl Yorumlamalı?Güçlü yanı: bu hastalıkta ilk kez bir faz 3 çalışma proteinüride büyük ve tutarlı bir azalma göstermiştir; üstelik nakil nüksü olan hastaları da kapsamaktadır — bu grup için daha önce hiçbir randomize kanıt yoktu.
Zayıf yanı: primer sonlanım proteinüridir; histolojik aktivite skoru düzelmemiştir ve izlem 26 haftadır. eGFR üzerindeki etki ve kalıcılık henüz gösterilmemiştir. Meningokok, pnömokok ve H. influenzae tip b aşılaması zorunludur.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzMPGN ve C3 glomerülopatisinde temel metin KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzudur: immün kompleks MPGN ile C3G ayrımı, altta yatan nedenin (enfeksiyon, otoimmünite, monoklonal gamopati) araştırılması zorunluluğu, MMF temelli tedavi ve kompleman inhibitörlerinin seçilmiş olgulardaki yeri.¹⁶ Kılavuz, bu derste özetlenen VALIANT sonuçlarından öncedir.

15. Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G, ve ark. Trial of pegcetacoplan in C3 glomerulopathy and immune-complex MPGN (VALIANT). N Engl J Med 2025;393:2210–2220. · 16. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis — a new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366:1119–31.

Fervenza FC, Sethi S, Glassock RJ. Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: does it exist? Nephrol Dial Transplant 2012;27:4288–94.

Caravaca-Fontán F, Díaz-Encarnación MM, Lucientes L ve ark. Mycophenolate Mofetil in C3 Glomerulopathy and Pathogenic Drivers of the Disease. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1287–98.

Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F ve ark. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:539–51.

Kavanagh D, Bomback AS, Vivarelli M ve ark. Oral iptacopan therapy in patients with C3 glomerulopathy (APPEAR-C3G): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2025;406:1587–98.

Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G ve ark. Trial of Pegcetacoplan in C3 Glomerulopathy and Immune-Complex MPGN (VALIANT). N Engl J Med 2025;393:2210–20.

Dixon BP, Bomback AS, Rich C ve ark. Pegcetacoplan Versus Iptacopan for the Treatment of Patients with C3 Glomerulopathy: Indirect Treatment Comparisons. Adv Ther 2026;43:3385–402.

Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6:494–9.

Nasr SH, Valeri AM, Appel GB ve ark. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:22–32.

Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS ve ark. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol 2009;20:2055–64.

Leung N, Bridoux F, Batuman V ve ark. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15:45–59.

Gale DP, de Jorge EG, Cook HT ve ark. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5 in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet 2010;376:794–801.

Bomback AS, Smith RJ, Barile GR ve ark. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–56.

Chauvet S, Berthaud R, Devriese M ve ark. Anti-Factor B Antibodies and Acute Postinfectious GN in Children. J Am Soc Nephrol 2020;31:829–40.

Fakhouri F, Bomback AS, Ariceta G, ve ark. Trial of pegcetacoplan in C3 glomerulopathy and immune-complex MPGN (VALIANT). N Engl J Med 2025;393:2210–2220.

KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Lupus Nefriti

ISN/RPS sınıflamasından modifiye NIH aktivite-kroniklik indeksine, Euro-Lupus'tan belimumab, voklosporin ve obinutuzumaba: üçlü tedavi çağı ve steroidi en aza indirme hedefi

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, KDIGO 2024 lupus nefriti kılavuzu ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

ISN/RPS sınıflamasını altı sınıfıyla ve klinik karşılıklarıyla ezbersiz anlatmak
Modifiye NIH aktivite ve kroniklik indeksini okumak ve tedavi kararına çevirmek
"Full-house" paterni, C1q ve tübüloretiküler inklüzyonların tanısal anlamını açıklamak
Sınıflamaya girmeyen tabloları tanımak: lupus podositopatisi, pauci-immün kresentik GN, lupus vaskülopatisi, APS nefropatisi
Tam ve kısmi böbrek yanıtı tanımlarını ve 1. yılda proteinüri <0,7–0,8 g/gün hedefinin neden en iyi öngörücü olduğunu savunmak
Euro-Lupus ve NIH siklofosfamid rejimlerini ve ALMS çalışmasını sayısal olarak karşılaştırmak
Steroid yükünü azaltma stratejilerini (RITUXILUP, AURORA, REGENCY) uygulamak
BLISS-LN, AURORA-1 ve REGENCY sonuçlarını karşılaştırıp üçlü tedavi kararı vermek
İdame süresi, tedaviyi kesme kararı ve tekrar biyopsinin yerini belirlemek
Sınıf V (membranöz) lupus nefritini, gebeliği, APS'yi ve nakli yönetmek
Türkiye'de erişilebilir ilaçları ürün adı, doz ve ambalajıyla yazmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

SLE'de böbrek tutulumu ve biyopsi kararı · patogenez · ISN/RPS sınıflaması · immünfloresan imzası · modifiye NIH aktivite ve kroniklik indeksi · sınıflamaya girmeyen tablolar

Temel Bilgiler · 1

SLE'de Böbrek Tutulumu ve Biyopsi Kararı^7,14

Lupus nefriti (LN), SLE'nin en önemli organ tutulumlarından biridir ve morbidite-mortaliteyi doğrudan belirler. Böbrek tutulumu çoğu hastada hastalığın ilk 5 yılında ortaya çıkar.
Sınıflama ölçütlerinde ağırlığı: EULAR/ACR 2019 ölçütlerinde ISN/RPS sınıf II veya V 8 puan, sınıf III veya IV 10 puan değerindedir — tek başına sınıflandırmaya yetecek ağırlıktadır.
Böbrek tutulumu sessiz başlar. Bu yüzden her SLE hastasında düzenli idrar analizi (sediment dâhil), protein/kreatinin oranı ve kreatinin izlemi gerekir.
Otoantikorlar: anti-dsDNA ve anti-C1q aktiviteyle ilişkilidir. LN hastalarının %18'e kadarında ANCA pozitiftir — proliferatif LN'de membranözden daha sık ve daha kötü başlangıç böbrek fonksiyonuyla ilişkilidir.
Düşük C4: aktiviteyi gösterebileceği gibi genetik C4 eksikliğini de yansıtabilir — yorumlarken dikkat edilmelidir.

Böbrek Biyopsisi EndikasyonlarıAşağıdakilerden biri varsa biyopsi yapılmalıdır:
• Proteinüri ≥0,5 g/gün (veya UPCR ≥0,5 g/g)
• Açıklanamayan böbrek fonksiyon bozukluğu
• Aktif idrar sedimenti (dismorfik eritrosit, eritrosit silindiri)
Biyopsi yalnızca tanı koymaz — sınıfı, aktiviteyi ve kroniklik derecesini belirler; bunların üçü de tedavi kararını değiştirir.

Neden Serolojiye Güvenemeyiz?Anti-dsDNA ve kompleman düzeyleri histolojik sınıfı öngörmez. Aynı serolojik profile sahip iki hastadan biri sınıf II, diğeri sınıf IV olabilir; tedavileri tamamen farklıdır. Serolojiyle sınıf tahmin etmeye çalışmak, LN'de en sık yapılan kavramsal hatadır.

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4. · 14. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J ve ark. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024;83:15–29.

Temel Bilgiler · 2

Patogenez: Apoptotik Hücreden İmmün Komplekse^14,15

Lupus nefriti patogenezi ve güncel tedavi hedefleri (özgün şema)

14. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J ve ark. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024;83:15–29. · 15. Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, ve ark. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers 2020;6:7.

Temel Bilgiler · 2 · devam

Patogenez: Apoptotik Hücreden İmmün Komplekse — Şeklin Okunuşu

Şekli Okumak — Dört Basamak1 · Klirens bozukluğu: apoptotik hücrelerin temizlenmesi bozulur ve nükleer otoantijenler açığa çıkar — nükleozom (DNA-histon), kromatin, küçük nükleer RNP'ler; antijen benzeşimi de tetikleyici olabilir.
2 · İnterferon-α imzası: IFN-α salınımı artar; antijen sunan hücre üretimini artırır, otoreaktif B hücrelerinin plazma hücresine farklılaşmasını hızlandırır ve T yardımcı hücre gelişimini destekler.
3 · Otoantikor üretimi: anti-dsDNA, anti-nükleozom, anti-C1q, anti-Sm, anti-RNP. Otoantikor sayısı ve tipi soya göre değişir; çoklu otoantikor ile anti-RNP birlikteliği daha güçlü interferon imzasıyla ilişkilidir.
4 · Glomerüler hasar: immün komplekslerin mezangiyal, subendotelyal ya da subepitelyal birikimi ve klasik yol kompleman aktivasyonu; yerleşim yeri sınıfı belirler.

Temel Bilgiler · 2 · devam

Patogenez: Apoptotik Hücreden İmmün Komplekse — Şeklin Okunuşu

Birikim Yeri → SınıfYalnızca mezangiyal birikim → sınıf I (immünfloresanda görülür, ışık mikroskopisi normal) ve sınıf II (mezangiyal hiperselülarite).
Subendotelyal birikim (kana bakan yüz, inflamatuvar hücreye erişilebilir) → proliferatif sınıf III ve IV: nefritik tablo, hematüri, GFR kaybı.
Subepitelyal birikim (podosit tarafı, inflamatuvar hücreden uzak) → sınıf V membranöz: nefrotik tablo, sessiz sediment, korunmuş GFR.
Bugün hedeflenen basamaklar: B ve plazma hücresi → belimumab (BAFF), rituksimab ve obinutuzumab (CD20), daratumumab (CD38), CD19 CAR-T · interferon yolu → anifrolumab (tip I IFN reseptörü) · T hücresi ve podosit → kalsinörin inhibitörleri (takrolimus, voklosporin), hem immünolojik hem doğrudan podosit iskeleti üzerinden antiproteinürik.

Temel Bilgiler · 3

ISN/RPS Sınıflaması⁸

Sınıf	Tanım	İdrar bulguları	Klinik ve prognoz
I — Minimal mezangiyal	Işık mikroskopisinde normal glomerül; İF'de mezangiyal immün birikim	Genellikle normal	Böbrekle ilgili bulgu yok; böbrek prognozu mükemmel*
II — Mezangiyal proliferatif	Mezangiyal hiperselülarite (hilus dışı mezangiyal alanda matriksle tam çevrili ≥4 çekirdek) + mezangiyal birikim	Mikroskopik hematüri; varsa düşük düzeyde proteinüri	Böbrek fonksiyonu korunmuş; hipertansiyon seyrek; prognoz mükemmel*
III — Fokal	Segmental veya global, aktif endokapiller/ekstrakapiller veya inaktif GN; <%50 glomerül; mezangiyal ve subendotelyal birikim	Mikroskopik hematüri; proteinüri	Hipertansiyon olabilir; böbrek yetmezliği ve nefrotik sendrom nadir değil; prognoz değişken
IV — Diffüz	Aynı lezyonlar; ≥%50 glomerül; mezangiyal ve subendotelyal birikim	Mikroskopik hematüri; proteinüri	Hipertansiyon; böbrek yetmezliği ve nefrotik sendrom sık; prognoz değişken
V — Membranöz	GBM kalınlaşması + subepitelyal ve mezangiyal birikim; tek başına veya III/IV ile birlikte olabilir	Yüksek düzeyde proteinüri; mikroskopik hematüri olabilir	Böbrek fonksiyonu korunmuş; nefrotik sendrom sık; prognoz iyi* Anti-PLA2R negatiftir
VI — İleri sklerozan	≥%90 glomerül global sklerotik, rezidüel aktivite yok	Mikroskopik hematüri; proteinüri olabilir	Böbrek yetmezliği beklenir; immünsüpresyonun yeri yoktur

* Kritik DipnotSınıf I, II ve V için "prognoz iyi" ifadesi yalnızca proliferatif bir sınıfa dönüşüm olmadığı sürece geçerlidir. ISN/RPS sınıfı hastanın ömrü boyunca sabit değildir: sınıf II veya V hastalar proliferatif sınıfa dönüşebilir — bunun habercisi artan proteinüri ve idrar sedimentinin aktifleşmesidir. Tersine, tedaviyle aktif lezyonlar skarlaşarak kronik paterne geçer.

Temel Bilgiler · 4

İmmünfloresan ve EM İmzası^8,15

İmmünfloresan

• IgG genellikle baskın immünglobulindir
• "Full-house" paterni: IgG + IgA + IgM + C1q + C3 birlikte — lupus nefritini kuvvetle düşündürür
• Güçlü glomerüler C1q boyanması da LN'yi düşündürür — klasik yol aktivasyonunun göstergesi
• Fibrin boyanması aktif lezyonlara karşılık gelir; özellikle kresentlerde belirgindir
• LN'li hastaların yaklaşık %50'sinde — çoğunlukla proliferatif lezyonlularda — tübüler bazal membran boyunca immün agregatlar bulunur

Elektron mikroskopisi

• Elektron-yoğun birikimlerin dağılımı, İF'deki immünglobulin paternine karşılık gelir
• Bazı birikimler "parmak izi" (fingerprinting) denen organize alt yapıya sahiptir — kıvrımlı mikrotübüler veya fibriler yapılar
• Tübüloretiküler inklüzyonlar: endotel hücresinin endoplazmik retikulumunda tübüler yapılar — yüksek interferon ortamını yansıttığı düşünülür
• Aynı bulgu HIV enfeksiyonunda da görülür — klinik bağlam şarttır

Tübülointerstisyel ve Vasküler KompartmanOrijinal ISN/RPS sınıflaması tübülointerstisyel ve vasküler kompartmanı değerlendirmiyordu — oysa interstisyel ve vasküler hasar kötü böbrek sonuçlarına doğrudan katkı verir. Güncellenmiş ISN/RPS, glomerüler ve tübülointerstisyel lezyonlar için aktivite ve kroniklik skorlarını ve nakil biyopsilerindeki Banff sınıflamasına benzer vasküler lezyon derecelendirmesini içermektedir.
İnterstisyel inflamatuvar hücre infiltrasyonu (T hücresi, B hücresi, monosit) sıktır ve tübülit görülebilir.

8. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE ve ark. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified NIH activity and chronicity indices. Kidney Int 2018;93:789–96. · 15. Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, ve ark. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers 2020;6:7.

Temel Bilgiler · 5

Modifiye NIH Aktivite ve Kroniklik İndeksi⁸

Skor	AKTİVİTE (maks 24)	KRONİKLİK (maks 12)
Yok = 0 Hafif (<%25) = 1 Orta (%25–50) = 2 Ağır (>%50) = 3	Hücresel/fibroselüler kresent (×2) Fibrinoid nekroz (×2) Nötrofil / karyoreksis Endokapiller hiperselülarite Hiyalin birikimler (wire loop) İnterstisyel inflamasyon	Total glomeruloskleroz (segmental veya global) Fibröz kresent Tübüler atrofi İnterstisyel fibroz

Nasıl Hesaplanır?Her lezyon 0–3 arasında skorlanır. Kresent ve fibrinoid nekroz iki ile çarpılır — bu yüzden aktivite indeksinin üst sınırı 24, kroniklik indeksinin üst sınırı 12'dir.

İki Kritik EşikTedaviye rağmen tekrar biyopside kalıcı aktivite (aktivite indeksi >2), uzun dönem böbrek prognozunun kötü olacağını gösterir.
Yüksek kroniklik (kroniklik indeksi >6) da aynı şekilde kötü prognoz göstergesidir.
Pratik anlamı: tedavi sonrası klinik yanıt "tam" görünse bile histolojik aktivite sürüyor olabilir — bu, tekrar biyopsinin gerekçesidir.

Aktivite mi, Kroniklik mi? — Tedaviyi Belirleyen SoruYüksek aktivite + düşük kroniklik → agresif immünsüpresyondan en çok yarar görecek hasta
Düşük aktivite + yüksek kroniklik → immünsüpresyonun yararı sınırlı, zararı yüksek; öncelik nefroprotektif tedavi (RAS blokajı, kan basıncı, SGLT2 inhibitörü)
Sınıf VI (≥%90 global skleroz) → immünsüpresyonun yeri yoktur; renal replasman tedavisine hazırlık

Temel Bilgiler · 6

Sınıflamaya Girmeyen Dört Tablo^8,13

Tablo	Tanım ve histoloji	Klinik ve yönetim
Lupus podositopatisi	SLE hastalarının yaklaşık %1,3'ü. Biyopsi ya minimal değişiklik hastalığını taklit eder ya da hafif mezangiyal genişleme, proliferasyon ve segmental skleroz göstererek FSGS'yi taklit eder. EM'de yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi; subendotelyal/subepitelyal birikim yoktur.	Nefrotik sendrom, ± akut böbrek hasarı. Kortikosteroide genellikle hızlı ve tam yanıt verir — proliferatif LN rejimleri gereksizdir. Nüks sıktır.
Pauci-immün kresentik GN	ANCA ilişkili renal vaskülite benzer; immün birikim minimal veya yok, kresentler baskın.	SLE zemininde gelişir. Yönetim ANCA ilişkili kresentik GN gibidir (steroid + siklofosfamid veya rituksimab). LN hastalarının %18'e kadarında ANCA pozitifliği hatırlanmalıdır.
Lupus vaskülopatisi	Arteriyol lümeninin intramural immün birikimlerle daralması; fibrinoid değişiklik var, damar duvarında inflamasyon yok. İF'de arter duvarı boyunca C1q gösterilmesi, ışık mikroskopisindeki hiyalin birikimlerin immün kompleks olduğunu doğrular.	Gerçek vaskülitten (damar duvarı inflamasyonu) ayrılmalıdır. Kötü prognozla ilişkilidir.
APS nefropatisi / TMA	İntrarenal tromboz. SLE hastalarının yaklaşık %30'unda antifosfolipid antikorları saptanır; bunların yalnızca bir bölümünde tromboz veya gebelik kaybıyla tanımlanan antifosfolipid sendromu gelişir.	Tedavi antikoagülasyon + altta yatan lupusun immünsüpresyonudur — tek başına immünsüpresyon yetmez. Trombotik mikroanjiyopati ayrıca kompleman aracılı olabilir (Ders 23).

Sınav NotuNefrotik sendromla gelen bir SLE hastasında biyopsi minimal değişiklik hastalığı gibi geldiyse, bu "lupus dışı bir hastalık" değil, büyük olasılıkla lupus podositopatisidir. Tedavi ve prognoz proliferatif LN'den tamamen farklıdır.

8. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE ve ark. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified NIH activity and chronicity indices. Kidney Int 2018;93:789–96. · 13. Hu W, Chen Y, Wang S ve ark. Clinical-morphological features and outcomes of lupus podocytopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:585–92.

Tedavi Hedefleri ve Yanıt Tanımları^7,14

Tam ve kısmi böbrek yanıtı · 1. yıl proteinüri eşiğinin neden en iyi öngörücü olduğu · hidroksiklorokinin zorunluluğu

Hedef

Yanıt Tanımları: Hangi Sayıyı Kovalıyoruz?

Tanım	Ölçüt
Tam böbrek yanıtı	Proteinüri <0,5 g/gün (veya UPCR <0,5 g/g) + glomerüler hematüri ve eritrosit silindirlerinin kaybolması + normal veya stabil GFR
Kısmi yanıt	Proteinüride ≥%50 azalma ve subnefrotik düzeye inme + GFR'de stabilite veya düzelme Tam yanıt ölçütlerinden önce elde edilir
Gerçek hedef	Tedavinin 1. yılında proteinürinin <0,7–0,8 g/gün'e inmesi — uzun dönem böbrek sağkalımını en iyi öngören eşiktir ve artık faz 3 çalışmalara da girmiştir

Ayıltıcı GerçekTam böbrek yanıtı hastaların yalnızca %30–40'ında, 12 ay içinde sağlanır. Bu, LN tedavisindeki tüm yeni ilaç geliştirme çabasının gerekçesidir: geriye kalan %60–70 için elimizde yeterli seçenek yoktu.

Hidroksiklorokin: Herkese, Her ZamanSLE'li her hasta — böbrek tutulumu olup sistemik hastalığı olmayanlar dâhil — bir antimalaryal almalıdır.
Neden? Antimalaryaller TLR antagonistidir (özellikle TLR-7, -8 ve -9):
• Alevlenme sıklığını azaltır (LN alevlenmeleri dâhil)
• Organ hasarını azaltır
• İmmünsüpresyona yanıtı artırır
İzlem: retinal toksisite açısından düzenli göz muayenesi (başlangıçta ve sonrasında yıllık).
Türkiye: PLAQUENIL 200 mg, 30 film tablet · tipik doz 5 mg/kg/gün gerçek vücut ağırlığı üzerinden (genellikle 200–400 mg/gün)

İmmünsüpresyon Dışındaki AyaklarHer LN hastasında standart nefroprotektif paket uygulanır: RAS blokajı, kan basıncı hedefi, sodyum kısıtlaması, statin, sigara bırakma ve uygun hastada SGLT2 inhibitörü. İmmünsüpresyon bu paketin yerine değil, üstüne gelir.

Klasik Başlangıç Tedavisi

Steroid yükünü azaltma · Euro-Lupus'a karşı NIH siklofosfamid rejimi · ALMS: mikofenolat mı siklofosfamid mi

Siklofosfamid

Euro-Lupus: Daha Az Doz, Aynı Sonuç

ELNT (Houssiau 2002) — n=90, proliferatif LN, Avrupalı hastalarDüşük doz kol: IV siklofosfamid 500 mg sabit doz, 2 haftada bir, 6 doz (kümülatif 3 g) → ardından azatiyoprin
Yüksek doz kol (NIH): aylık 6 puls + 3 ayda bir 2 puls; doz lökositin en düşük (nadir) değerine göre artırılır → ardından azatiyoprin
Medyan izlem her iki kolda ~41 ay.
• Tedavi başarısızlığı: %16 (düşük doz) vs %20 (yüksek doz) — anlamlı fark yok
• Böbrek remisyonu: %71 vs %54 — anlamlı fark yok
• Böbrek alevlenmesi: %27 vs %29
• Ağır enfeksiyon atakları yüksek doz kolda iki kattan fazla (istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı)
• Serum kreatinin, albümin, C3, 24 saatlik proteinüri ve hastalık aktivite skorları her iki kolda da ilk yılda anlamlı düzeldi¹
5 ve 10 yıllık böbrek sonuçları da benzer bulunmuştur.

Genellenebilirlik

Euro-Lupus rejimi başlangıçta yalnızca Avrupalı hastalarda test edilmişti. Sonraki çalışmalar aynı remisyon oranlarının siyahi, Hispanik ve Güneydoğu Asyalı hastalarda da elde edildiğini gösterdi.
Bu nedenle kılavuzlar artık, siklofosfamid temelli bir rejim seçilecekse ilk tercih olarak düşük doz (Euro-Lupus) rejimini önermektedir.

Düşük Doz Kimde Yeterli Olmayabilir?

Düşük doz çalışmalarına şu hastalar alınmamıştır:
• Serum kreatinin ≥2,5 mg/dL olanlar
• Biyopside yaygın kresent veya nekroz bulunanlar
Bu hastalarda yüksek doz IV siklofosfamid (NIH protokolü: aylık 0,5–1 g/m², 6 ay) hâlâ bir seçenektir.

1. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D ve ark. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2002;46:2121–31.

Mikofenolat

ALMS: MMF ve Siklofosfamid Eşdeğerdir

ALMS indüksiyon fazı (Appel 2009) — n=370, sınıf III–V LNAçık etiketli, çok uluslu, iki fazlı çalışma. MMF (hedef 3 g/gün) vs IV siklofosfamid (0,5–1,0 g/m², aylık puls), 24 hafta. Her iki kol prednizon aldı (başlangıç en fazla 60 mg/gün, azaltılarak).
Birincil sonlanım: idrar protein/kreatinin oranında ön tanımlı azalma + serum kreatininde stabilite veya düzelme.
• Yanıt: 104/185 (%56,2) MMF vs 98/185 (%53,0) IVC — anlamlı fark yok
• İkincil sonlanımlar da benzer
• Ölüm: MMF kolunda 9, IVC kolunda 5
• Advers olay, ciddi advers olay ve enfeksiyon oranlarında anlamlı fark yok
Sonuç: çalışma, MMF'nin siklofosfamide üstün olduğunu göstermek olan birincil amacına ulaşamadı²

2. Appel GB, Contreras G, Dooley MA ve ark. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis (ALMS). J Am Soc Nephrol 2009;20:1103–12.

Mikofenolat · Pratik

MMF Pratikte: Doz, İzlem ve Uzun Dönem²

Pratikte Ne Anlama Geldi?"Üstün değil" "eşdeğer" demektir — ve eşdeğerlik, gonadal toksisitesi olmayan oral bir ilacı tercih edilebilir kılar.
MMF'nin avantajı: amenore riski siklofosfamidden düşüktür — doğurganlığını korumak isteyen genç kadın hastada belirleyici.
MMF'nin dezavantajı: gastrointestinal yan etkiler daha sık; gebelikte kesin kontrendike.
Mortalite veya ağır enfeksiyonda MMF ile iyileşme gösterilmemiştir.

Doz ve İzlemProliferatif LN'de başlangıç MMF dozu 2–3 g/gün; intoleransta azaltılır.
Mikofenolik asit düzey izlemi pratikte yerleşmemiştir: AUC₀₋₁₂ doğru ölçüm sağlar ama pahalı ve uygulanması güçtür; çukur düzeyler toplam maruziyetle kötü korelasyon gösterir; AUC₀₋₄ önerilmiştir ama etkinlik ve toksisite hedefleri henüz tanımlanmamıştır.

Uzun Dönem ve Etnik FarkMMF ve siklofosfamidin uzun dönem böbrek sonuçları farklı değildir; bir çalışma MMF ile anlamlı olmayan bir alevlenme artışı bildirmiştir. Etnik ve coğrafi alt gruplar arasında yanıt farkları öne sürülmüş ancak doğrulanmamıştır. Bir Kore kohortunda remisyon oranları benzerken MMF grubunda daha fazla alevlenme ve daha yüksek SDBY insidansı bildirilmiştir.

2. Appel GB, Contreras G, Dooley MA ve ark. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis (ALMS). J Am Soc Nephrol 2009;20:1103–12.

Steroid

Steroid Yükünü Azaltmak: Sessiz Devrim^7,10

Çalışma / rejim	Steroid şeması	Sonuç
Klasik yaklaşım	1–3 gün ardışık IV metilprednizolon pulsu (puls başına 1000 mg'a kadar) → oral prednizon 1 mg/kg/gün, yavaş azaltma	Kümülatif steroid dozunda büyük değişkenlik ve yüksek toksisite yükü
ELNT (2002)	3 × 750 mg metilprednizolon pulsu → oral prednizolon 0,5 mg/kg/gün, 1 ay, sonra azaltma	Düşük doz siklofosfamidle birlikte klasik rejime eşdeğer sonuç
RITUXILUP	Rituksimab + 2 × 500 mg IV metilprednizolon → MMF ile idame; oral steroid YOK	Medyan 36 haftada %72 tam yanıt. İzlemde %22'sinde medyan 65 haftada alevlenme; %64'ü oral steroidsiz yönetildi
Voklosporin faz 2/AURORA	2 × 500 mg IV metilprednizolon → prednizon 20–25 mg/gün, 4 ayda 2,5 mg/gün'e indirilir	Faz 2'de 48. haftada tam böbrek yanıtı %49 vs %24 (plasebo)
REGENCY (2025)	Hedef prednizon: 12. haftada 7,5 mg/gün, 24. haftada 5 mg/gün	Bu düşük steroid zemininde bile obinutuzumab ile tam böbrek yanıtı %46,4 vs %33,1

Güncel Kılavuz ÖnerisiIV metilprednizolon toplam kümülatif doz 250–2500 mg (hastalık şiddetine göre) → oral prednizon 0,3–1 mg/kg/gün → 3–6 ay içinde ≤7,5 mg/gün'e indirilir.
Üç ders: (1) tüm LN hastalarına yüksek doz steroid gerekmeyebilir; (2) IV puls sonrası oral doz daha düşük başlatılabilir; (3) bazı rejimler tamamen steroid koruyucu olabilir.

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4. · 10. Condon MB, Ashby D, Pepper RJ ve ark. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids (RITUXILUP). Ann Rheum Dis 2013;72:1280–6.

Yeni Ajanlar ve Üçlü Tedavi

BLISS-LN ve belimumab · AURORA-1 ve voklosporin · REGENCY ve obinutuzumab · rituksimabın LUNAR paradoksu · anifrolumab ve CD19 CAR-T

Belimumab

BLISS-LN: Sert Sonlanımı İyileştiren İlk Biyolojik

Furie 2020 — BLISS-LN, faz 3, n=448, 104 hafta, 21 ülke, 107 merkezBiyopsiyle kanıtlı aktif LN; IV belimumab 10 mg/kg vs plasebo, standart tedavinin üstüne (MMF veya siklofosfamid-azatiyoprin).
Birincil sonlanım (104. hafta, birincil etkin böbrek yanıtı): UPCR ≤0,7 + eGFR alevlenme öncesi değerin %20'sinden fazla altına düşmemiş veya ≥60 + kurtarma tedavisi yok
• %43 vs %32 — OO 1,6 (%95 GA 1,0–2,3), p=0,03
Ana ikincil sonlanım (tam böbrek yanıtı): UPCR <0,5 + eGFR alevlenme öncesi değerin %10'undan fazla altına düşmemiş veya ≥90 + kurtarma tedavisi yok
• %30 vs %20 — OO 1,7 (1,1–2,7), p=0,02
Böbrekle ilişkili olay veya ölüm riski: HR 0,51 (0,34–0,77), p=0,001
Güvenlik profili önceki belimumab çalışmalarıyla uyumlu³

Neden önemli?

Proteinüri yanıtı LN çalışmalarında sık kullanılan bir vekil sonlanımdır. BLISS-LN, böbrekle ilişkili olay veya ölüm gibi sert bir birleşik sonlanımda da anlamlı yarar gösteren ilk büyük biyolojik çalışmadır (HR 0,51).
Yarar, hem MMF hem de siklofosfamid-azatiyoprin zemininde gözlenmiştir.

Uygulama ve Türkiye

IV belimumab 10 mg/kg: 0., 2. ve 4. haftalarda, sonra 4 haftada bir, en az 24 ay.
Subkütan formülasyon (200 mg haftada bir) da vardır.
Türkiye: BENLYSTA 120 mg IV infüzyonluk çözelti için toz, 1 flakon (400 mg flakon da bulunmaktadır).
Uyarılar: enfeksiyon riski, infüzyon reaksiyonları, depresyon/intihar düşüncesi bildirimi; canlı aşı yapılmaz; tedavi öncesi HBV, TB taraması.

3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F ve ark. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis (BLISS-LN). N Engl J Med 2020;383:1117–28.

Voklosporin

AURORA-1: Kalsinörin İnhibisyonunun Dönüşü

Rovin 2021 — AURORA 1, faz 3, n=357, 27 ülke, 142 merkezSınıf III, IV veya V (tek başına veya III/IV ile birlikte) LN. Oral voklosporin 23,7 mg günde 2 kez vs plasebo; her iki kolda MMF 1 g günde 2 kez + hızla azaltılan düşük doz oral steroid.
Birincil sonlanım (52. hafta tam böbrek yanıtı): UPCR ≤0,5 mg/mg + stabil böbrek fonksiyonu (eGFR ≥60 veya başlangıca göre >%20 doğrulanmış düşüş yok) + kurtarma tedavisi yok + 44–52. haftalarda günde ≤10 mg prednizon eşdeğeri
• %41 (73/179) vs %23 (40/178) — OO 2,65 (1,64–4,27), p<0,0001
• Ciddi advers olay: %21 vs %21 — dengeli
• En sık ciddi enfeksiyon pnömoni: %4 vs %4
• Ölüm: 1 (<%1) voklosporin vs 5 (%3) plasebo; hiçbiri tedaviyle ilişkili görülmedi⁴

4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM ve ark. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1). Lancet 2021;397:2070–80.

Voklosporin · Uyarılar

Kalsinörin İnhibitörü: İki Uyarı ve Türkiye⁴

İki Uyarı1. Hemodinamik etki: kalsinörin inhibitörleri afferent arteriyol vazokonstriksiyonu yaparak GFR'de erken, geri dönüşümlü bir düşüş ve proteinüride hemodinamik azalma yaratır. Proteinüri düşüşünün ne kadarının immünolojik, ne kadarının hemodinamik olduğu tartışmalıdır.
2. Uzun dönem nefrotoksisite: klasik CNI'lerde kronik nefrotoksisite bilinen bir sorundur. Voklosporinde bu risk AURORA uzatma fazıyla değerlendirilmektedir; histolojik düzelme verisi henüz sınırlıdır.

İndüksiyon-İdame Ayrımının SilinmesiAURORA'nın tasarımı indüksiyon ve idame arasında ayrım yapmadı: düşük doz steroidin azaltılması dışında hastalar 12 ay boyunca aynı ilaçları aynı dozda aldı.
Bu, LN tedavisinde kavramsal bir değişimdir: yeni çalışmalar artık "indüksiyon + idame" yerine sürekli üçlü tedavi modelini kullanmaktadır.

TürkiyeVoklosporin (Lupkynis) Türkiye'de ruhsatlı değildir.
Alternatif CNI: takrolimus — MMF ile kombine "çoklu hedef" tedavisi olarak özellikle Çin kohortlarında etkili bulunmuştur.
PROGRAF 1 mg, 50 kapsül · hedef çukur düzey genellikle 4–6 ng/mL · kreatinin, potasyum, magnezyum, glisemi ve kan basıncı izlemi zorunludur.

4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM ve ark. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1). Lancet 2021;397:2070–80.

Obinutuzumab

REGENCY: Tip II Anti-CD20 ve Düşük Steroid

REGENCY (2025) — faz 3, n=271, biyopsiyle kanıtlı aktif LNObinutuzumab 1000 mg (1. gün ve 2., 24., 26., 52. haftalar; bir şemada 50. hafta dozu da var) vs plasebo. Tüm hastalar MMF + oral prednizon: hedef 12. haftada 7,5 mg/gün, 24. haftada 5 mg/gün.
Birincil sonlanım (76. hafta tam böbrek yanıtı): UPCR <0,5 + eGFR başlangıç değerinin en az %85'i + ara olay yok (kurtarma tedavisi, tedavi başarısızlığı, ölüm, erken çıkma)
• %46,4 vs %33,1 — düzeltilmiş fark 13,4 puan (%95 GA 2,0–24,8), p=0,02
Anahtar ikincil sonlanımlar (76. hafta):
• Tam böbrek yanıtı + 64–76. haftalarda prednizon ≤7,5 mg/gün: %42,7 vs %30,9 (fark 11,9 puan; 0,6–23,2; p=0,04)
• UPCR <0,8, ara olay yok: %55,5 vs %41,9 (fark 13,7 puan; 2,0–25,4; p=0,02)
• Beklenmeyen güvenlik sinyali yok; ancak ciddi advers olaylar — esas olarak enfeksiyonlar ve COVID-19 ilişkili olaylar — obinutuzumab kolunda daha sık⁵

Neden Rituksimab Değil de Obinutuzumab?

Rituksimab, LUNAR⁹ çalışmasında başarısız oldu: MMF + steroid üzerine eklendiğinde 1. yılda tam böbrek yanıtında fark yaratmadı.
Obinutuzumab tip II, glikomühendislikle geliştirilmiş anti-CD20'dir: doku düzeyinde daha derin ve daha eksiksiz B hücre deplesyonu sağlar. REGENCY'nin pozitif sonucu, LUNAR'ın başarısızlığının hedefin değil, deplesyonun derinliğinin sorunu olduğunu düşündürmektedir.

Diğer yaklaşımlar

Anifrolumab (tip I interferon reseptör blokeri): SLE'de onaylıdır; LN'de faz 3 çalışmaları sürmektedir. Patogenezdeki IFN-α imzasını doğrudan hedefler.
CD19 CAR-T: 15 hastalık öncü seride (8'i ağır SLE) tek infüzyonla tüm SLE hastalarında DORIS remisyonu ve tüm hastalarda immünsüpresif tedavinin tamamen kesilmesi; ortalama B hücre aplazisi 112±47 gün; 10 hastada derece 1 sitokin salınım sendromu⁶. Kontrollü çalışmalar gereklidir.

5. Furie R, Rovin BH, Garg JP ve ark. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis (REGENCY). N Engl J Med 2025;392:1471–83. · 6. Müller F, Taubmann J, Bucci L ve ark. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med 2024;390:687–700. · 9. Rovin BH, Furie R, Latinis K ve ark. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis (LUNAR). Arthritis Rheum 2012;64:1215–26.

Algoritma

KDIGO 2024: Sınıf III/IV Başlangıç Tedavisi

Proliferatif lupus nefritinde güncel başlangıç tedavisi (özgün şema; KDIGO 2024 lupus nefriti kılavuz güncellemesi temel alınmıştır⁷)

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4.

Algoritma · devam

KDIGO 2024: Sınıf III/IV Başlangıç Tedavisi — Şeklin Okunuşu

Bileşen	İçerik
Giriş	Biyopsiyle kanıtlı aktif sınıf III veya IV (± sınıf V) lupus nefriti; aktivite ve kroniklik indeksi skorlanmış olmalıdır. Sınıf VI'da immünsüpresyon verilmez.
1 · Glukokortikoid (azaltılmış yük)	IV metilprednizolon 250–750 mg/gün × 1–3 gün (şiddete göre; kümülatif 250–2500 mg) → oral prednizolon 0,3–0,8 mg/kg/gün (en çok 60 mg) → 12–16 haftada ≤7,5 mg/gün
2 · Omurga immünsüpresif (birini seçin)	MMF 2–3 g/gün (ya da eşdeğer mikofenolik asit) — oral, gonad koruyucu · düşük doz IV siklofosfamid (Euro-Lupus) 500 mg, 2 haftada bir, toplam 6 doz · ağır olguda (kreatinin ≥2,5 mg/dL, yaygın kresent veya nekroz) yüksek doz IV siklofosfamid (NIH) 0,5–1 g/m², aylık, 6 doz
3 · Üçüncü ajan (KDIGO 2024'ün yeniliği)	Belimumab 10 mg/kg/ay + MMF ya da siklofosfamid-azatiyoprin, 24 ay · kalsinörin inhibitörü + düşük doz MMF (voklosporin 23,7 mg 2×1 ya da takrolimus), 12 ay — özellikle nefrotik düzey proteinüride · obinutuzumab REGENCY sonrası seçenek olarak gündemdedir
Her hastaya, her zaman	Hidroksiklorokin ~5 mg/kg/gün (yıllık göz muayenesiyle) + nefroprotektif paket: RAS blokajı, kan basıncı hedefi, sodyum kısıtlaması, statin, aşılar, kemik koruması, Pneumocystis profilaksisi

Hedef ve Hedefe UlaşılamazsaHedef: birinci yılın sonunda proteinüri <0,7–0,8 g/gün ve stabil GFR.
Ulaşılamıyorsa: tedaviye uyumu sorgulayın, ilaç düzeyine bakın, üçüncü ajanı değiştirin ya da ekleyin, tekrar biyopsiyi düşünün.

İdame, Kesme Kararı ve Tekrar Biyopsi

Azatiyoprin mi mikofenolat mı · idame süresi · immünsüpresyonu kesme kararı · tekrar biyopsinin yeri · alevlenme yönetimi

İdame

İdame: Hangi İlaç, Ne Kadar Süre?^7,11,12

Ajan	Doz, yeri ve Türkiye ürünü
Mikofenolat mofetil	1–2 g/gün (indüksiyon dozunun yaklaşık yarısı). Çoğu kılavuzda tercih edilen idame ajanı; alevlenme önlemede azatiyoprinden üstün bulunmuştur. CELLCEPT 500 mg, 50 tablet · gebelikte kesin kontrendike — gebelik planından en az 6 hafta önce azatiyoprine geçilir
Azatiyoprin	1,5–2 mg/kg/gün. Euro-Lupus rejiminin idame ayağıdır. Gebelikte kullanılabilir — gebelik planlayan hastada ilk seçenek. IMURAN 50 mg, 100 tablet · başlamadan önce TPMT/NUDT15 değerlendirmesi ve düzenli hemogram
Kalsinörin inhibitörü	MMF veya azatiyoprine yanıtsız/intoleran hastada, özellikle kalıcı proteinüride. PROGRAF 1 mg, 50 kapsül (takrolimus) · uzun süreli kullanımda kronik nefrotoksisite riski
Belimumab	BLISS-LN tasarımında 24 ay sürdürülmüştür; idame fazının doğal parçası olarak düşünülebilir. BENLYSTA 120 mg IV flakon
Hidroksiklorokin	Süresiz sürdürülür — idamenin kesilmeyen tek ayağıdır. PLAQUENIL 200 mg, 30 tablet

Ne Kadar Süre?En az 3 yıl, tam böbrek yanıtına ulaşıldıktan sonra. Birçok hastada daha uzun sürdürülür.
Erken kesme, alevlenmenin en sık nedenidir — ve her alevlenme kalıcı nefron kaybı bırakır.
Glukokortikoidler: hedef, idame döneminde ≤5 mg/gün prednizon veya tamamen kesilmesidir.

İmmünsüpresyonu Kesme KararıKesmeyi düşünmeden önce:
• En az 3 yıl tam klinik remisyon
• Proteinüri kalıcı olarak <0,5 g/gün, sediment sessiz, GFR stabil
• Seroloji (anti-dsDNA, C3/C4) stabil
Bazı merkezler kesme kararını tekrar biyopsideki histolojik aktiviteye dayandırmaktadır: bir yaklaşımda aktivite indeksi 0 ise immünsüpresyon kesilmiş, ≥1 ise sürdürülmüştür.
Kesme sonrası ilk 12 ay yakın izlem şarttır — alevlenmeler bu dönemde yoğunlaşır.

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4. · 11. Houssiau FA, D'Cruz D, Sangle S ve ark. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis (MAINTAIN Nephritis Trial). Ann Rheum Dis 2010;69:2083–9. · 12. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM ve ark. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis (ALMS maintenance). N Engl J Med 2011;365:1886–95.

Tekrar Biyopsi

Tekrar Biyopsi: Klinik Yanıt Histolojik Yanıt Değildir⁷

Ne zaman düşünülmeli?

• Kalıcı veya kötüleşen proteinüri, optimize tedaviye rağmen
• Açıklanamayan GFR kaybı
• Böbrek alevlenmesi — sınıf değişimi olabilir
• İmmünsüpresyonu kesme kararı öncesi (protokol biyopsisi)
• Nefrotik sendrom gelişen sınıf II veya V hastada proliferatif dönüşüm şüphesi
• Beklenmedik klinik seyir — başka bir tanı (TMA, APS nefropatisi, ilaç ilişkili AİN, lupus podositopatisi) olabilir

Ne öğretir?

Klinik ve histolojik yanıt sıklıkla ayrışır.
Senaryo 1: klinik tam yanıt, ama tekrar biyopside aktivite indeksi >2 → uzun dönem prognoz kötü; immünsüpresyonu erken kesmek yanlış olur
Senaryo 2: kalıcı proteinüri, ama biyopside aktivite yok, kroniklik indeksi >6 → immünsüpresyonu artırmak yalnızca zarar verir; öncelik nefroprotektif tedavidir
Senaryo 3: sınıf değişimi (II veya V → III veya IV) → tedavi rejimi baştan kurulur

Alevlenme YönetimiAlevlenme tanımı: proteinüride anlamlı artış, sedimentin yeniden aktifleşmesi ve/veya GFR kaybı — genellikle serolojik aktiviteyle birlikte.
Yaklaşım: (1) uyumu ve ilaç düzeyini sorgula · (2) enfeksiyon, ilaç toksisitesi, TMA ve gebeliği dışla · (3) biyopsiyi düşün — sınıf değişmiş olabilir · (4) ilk tedaviye iyi yanıt vermişse aynı rejim tekrarlanabilir; vermemişse ajan değiştirilir veya üçüncü ajan eklenir.
Her alevlenme kroniklik indeksini artırır ve geri dönüşsüz nefron kaybı bırakır — bu yüzden alevlenmeyi önlemek, tedavi etmekten değerlidir.

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4.

Özel Durumlar

Sınıf V membranöz lupus nefriti · gebelik · antifosfolipid sendromu · nakil · çocuk ve etnik farklar

Sınıf V

Membranöz Lupus Nefriti (Sınıf V)^7,14

Saf sınıf V, proliferatif sınıflardan farklı davranır: böbrek fonksiyonu korunmuş, nefrotik sendrom sık, sediment sessiz veya hafif aktif, prognoz genellikle iyidir — proliferatif dönüşüm olmadığı sürece.
Anti-PLA2R negatiftir. Membranöz patern + PLA2R pozitifliği primer membranöz nefropatiyi düşündürür; SLE ile birlikteliği rastlantısal olabilir. IgG alt sınıfı da yardımcıdır: primer MN'de IgG4 baskındır, sekonder (lupus dâhil) MN'de baskın değildir.
Tedavi eşiği proteinüridir:
• Subnefrotik proteinüri, normal GFR → antiproteinürik ve nefroprotektif tedavi + hidroksiklorokin; immünsüpresyon şart değil
• Nefrotik düzeyde proteinüri → immünsüpresyon endikedir
Seçenekler: MMF + glukokortikoid · kalsinörin inhibitörü (takrolimus veya voklosporin; AURORA-1'e saf sınıf V hastaları da alınmıştır) · siklofosfamid · rituksimab (dirençli olguda).
Sınıf V + III/IV birlikteliğinde tedavi proliferatif sınıfa göre yapılır — membranöz bileşen tedaviyi hafifletmez.

Nefrotik Sendromun Kendi KomplikasyonlarıSınıf V'te immünsüpresyon kadar önemli olan, nefrotik sendromun yönetimidir:
• Ödem: sodyum kısıtlaması + loop diüretik
• Proteinüri: maksimum tolere edilen RAS blokajı
• Dislipidemi: statin
• Tromboz profilaksisi: albümin <2,0–2,5 g/dL, ek risk faktörleri ve özellikle antifosfolipid antikor pozitifliği varsa antikoagülasyon değerlendirilir — SLE'de tromboz riski ayrıca yüksektir

Sınav NotuNefrotik sendromlu bir SLE hastasında biyopsi membranöz patern gösterdi ve anti-PLA2R pozitif geldi. Bu durumda tanı büyük olasılıkla lupus nefriti sınıf V değil, eşlik eden primer membranöz nefropatidir; tedavi primer MN algoritmasına göre planlanır.

Özel Durumlar

Gebelik, Antifosfolipid Sendromu ve Nakil^7,14

Durum	Yönetim
Gebelik planlaması	Gebelik en az 6 ay tam remisyondan sonra planlanmalıdır. Öncesinde: aPL antikorları (lupus antikoagülanı, anti-kardiyolipin, anti-β2GPI), anti-Ro/SSA ve anti-La/SSB (neonatal lupus ve konjenital kalp bloğu riski), böbrek fonksiyonu ve proteinüri değerlendirilir. Kesilecek ilaçlar: mikofenolat (≥6 hafta önce), siklofosfamid, RAS blokerleri, SGLT2 inhibitörleri, voklosporin. Sürdürülecekler: hidroksiklorokin (kesinlikle kesilmez), azatiyoprin, takrolimus, düşük doz prednizolon. Aspirin 100–150 mg/gün, 12–16. haftadan itibaren preeklampsi profilaksisi için.
Gebelikte alevlenme ayrımı	Preeklampsi mi lupus alevlenmesi mi? Ayırt eden bulgular: aktif sediment ve eritrosit silindiri (lupus), düşen kompleman ve yükselen anti-dsDNA (lupus), ürik asit yüksekliği ve karaciğer enzimleri (preeklampsi). sFlt-1/PlGF oranı yardımcı olabilir (Ders 42). Bazal değerler olmadan ayrım postpartuma kalabilir.
Antifosfolipid sendromu	SLE hastalarının %30'unda antifosfolipid antikorları bulunur ve intrarenal tromboz yapabilir. Tedavi antikoagülasyon + altta yatan lupusun immünsüpresyonudur — tek başına immünsüpresyon yetersizdir. Katastrofik APS: antikoagülasyon + yüksek doz steroid + plazma değişimi ± IVIG; dirençli olguda rituksimab veya ekülizumab bildirilmiştir. Uyarı: tripl aPL pozitifliği olan hastalarda DOAK yerine varfarin tercih edilir.
Nakil	LN'ye bağlı SDBY'de nakil sonuçları diğer nedenlerle benzerdir. Nüks %2–11, genellikle hafif seyirlidir ve greft kaybı nadirdir. Zamanlama: nakil öncesi serolojik ve klinik olarak sessiz dönem beklenir; aktif ekstrarenal lupusta ertelenir. aPL pozitifliği greft trombozu riskini artırır — perioperatif antikoagülasyon planlanmalıdır. Hidroksiklorokin nakil sonrası da sürdürülebilir.
Çocuk ve etnik farklar	Çocukluk çağı LN'si daha agresif seyreder: daha sık proliferatif sınıf, daha yüksek SDBY riski; kümülatif steroid maruziyeti büyüme ve kemik sağlığı açısından ayrıca önemlidir. Siyahi ve Hispanik hastalarda daha ağır hastalık ve daha kötü böbrek sonuçları bildirilmiştir; Euro-Lupus rejiminin bu gruplarda da etkili olduğu gösterilmiştir. Sosyoekonomik erişim farkları sonuçların önemli bir belirleyicisidir.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Erişilebilir ilaçlar ve reçete tablosu · destekleyici tedaviler · üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Türkiye

Reçete Tablosu ve Türkiye Ürünleri⁷

Ajan	Doz	Türkiye ürünü, izlem ve uyarılar
Metilprednizolon (IV puls)	250–750 mg/gün × 1–3 gün (kümülatif 250–2500 mg, şiddete göre)	PREDNOL-L 250 mg / 500 mg flakon Hiperglisemi, hipertansiyon, psikoz, enfeksiyon; puls sırasında elektrolit ve kan basıncı izlemi
Prednizolon (oral)	0,3–0,8 mg/kg/gün (maks 60 mg) → 12–16 haftada ≤7,5 mg/gün; idamede ≤5 mg veya kesme	DELTACORTRIL 5 mg, 20 tablet · PREDNOL 4 mg / 16 mg, 20 tablet D vitamini ± kalsiyum, bifosfonat değerlendirmesi, PPI, glisemi ve kemik izlemi
Mikofenolat mofetil	İndüksiyon 2–3 g/gün; idame 1–2 g/gün (ikiye bölünmüş)	CELLCEPT 500 mg, 50 tablet (jenerikleri mevcut) Gebelikte kesin kontrendike — gebelik önleme programı zorunlu; GİS intoleransı, sitopeni; hemogram izlemi
Siklofosfamid (Euro-Lupus)	500 mg IV, 2 haftada bir × 6 doz (kümülatif 3 g)	ENDOXAN 50 mg draje / flakon Mesna + hidrasyon, hemogram (en düşük [nadir] değer 10–14. gün), gonad koruma (GnRH analoğu / sperm-ooisit dondurma), geç malignite riski
Siklofosfamid (NIH)	0,5–1 g/m² IV aylık × 6 — ağır olguda (kreatinin ≥2,5 mg/dL, yaygın kresent/nekroz)	Aynı ürün; GFR'ye göre doz azaltımı; lökositin en düşük (nadir) değerine göre titrasyon

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4.

Türkiye · 2

Reçete Tablosu (devam): İdame ve Biyolojikler⁷

Ajan	Doz	Türkiye ürünü, izlem ve uyarılar
Azatiyoprin	1,5–2 mg/kg/gün — idame; gebelik planında tercih	IMURAN 50 mg, 100 tablet TPMT/NUDT15 değerlendirmesi; allopurinol ile birlikte kullanımda doz ¼'e indirilir; hemogram ve karaciğer enzimi izlemi
Takrolimus	Başlangıç 0,05–0,1 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş; hedef çukur 4–6 ng/mL	PROGRAF 1 mg, 50 kapsül Kreatinin, K, Mg, glisemi, kan basıncı izlemi; CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin)
Belimumab	10 mg/kg IV: 0., 2., 4. hafta → 4 haftada bir, en az 24 ay	BENLYSTA 120 mg IV flakon (400 mg da mevcut) Tedavi öncesi HBV ve TB taraması; canlı aşı yapılmaz; infüzyon reaksiyonu, enfeksiyon, depresyon bildirimi
Rituksimab	1 g × 2 doz (15 gün ara) veya 375 mg/m² haftada bir × 4 — dirençli olgu	MABTHERA 500 mg/50 mL flakon (biyobenzerleri mevcut) HBsAg ve anti-HBc taraması + gerekirse antiviral profilaksi; hipogamaglobulinemi; PML (çok nadir)
Hidroksiklorokin	~5 mg/kg/gün gerçek vücut ağırlığı (genellikle 200–400 mg/gün) — süresiz	PLAQUENIL 200 mg, 30 film tablet Yıllık retina taraması (OCT/görme alanı); QT uzaması; G6PD'de dikkat
Voklosporin	23,7 mg günde 2 kez (AURORA-1 rejimi)	Türkiye'de ruhsatlı değildir. Yerine takrolimus temelli çoklu hedef tedavi kullanılabilir.
Obinutuzumab (LN'de)	1000 mg; 1. gün ve 2., 24., 26., 52. hafta	LN endikasyonunda Türkiye'de ruhsatlı değildir (hematolojik endikasyonlarda Gazyvaro mevcuttur).

7. Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4.

Destek

Unutulan Yarı: Profilaksi ve Nefroproteksiyon^7,14

Enfeksiyon profilaksisi ve tarama

LN hastalarının önemli bir kısmı hastalıktan değil, enfeksiyondan kaybedilir.
Tedavi öncesi zorunlu tarama: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, latent TB (IGRA veya PPD + akciğer grafisi), gebelik testi
Pneumocystis profilaksisi: yüksek doz steroid + siklofosfamid/rituksimab alanlarda TMP-SMX (alerjide atovakon veya dapson — G6PD kontrolüyle)
HBsAg veya anti-HBc pozitifse: rituksimab ve yoğun immünsüpresyon öncesi antiviral profilaksi (entekavir veya tenofovir)
Aşılar: pnömokok, influenza, COVID-19, HBV, HPV, zoster (inaktive) — tercihen immünsüpresyon öncesi; canlı aşılar immünsüpresyon altında kontrendikedir

Nefroproteksiyon ve organ koruma

RAS blokajı: maksimum tolere edilen dozda — proteinürisi olan her hastada
Kan basıncı: hedef <130/80 (tolere edilirse <120 sistolik)
SGLT2 inhibitörü: stabil, kalıcı proteinürisi olan ve aktif immünsüpresyon gerektirmeyen hastada değerlendirilir
Sodyum <2 g/gün, sigara bırakma, kilo kontrolü
Statin: kardiyovasküler risk yüksektir — SLE bağımsız bir risk faktörüdür
Kemik koruması: D vitamini ± kalsiyum; uzun süreli steroidde bifosfonat ve DXA
Over koruması: siklofosfamid öncesi GnRH analoğu veya gamet dondurma seçenekleri konuşulmalı

İzlem TakvimiAktif dönemde ayda bir: kreatinin/eGFR, idrar analizi ve sediment, UPCR, albümin, hemogram, karaciğer enzimleri, anti-dsDNA, C3/C4, ilaç düzeyi (CNI kullanılıyorsa).
Remisyonda 3 ayda bir, ardından 6 ayda bir. Proteinüri ve sediment, serolojiden daha güvenilir izlem araçlarıdır.

Olgular

Olgu 1 ve Olgu 2

Olgu 1 — 26 yaşında kadın, 2 yıldır SLE. Son 3 ayda ödem ve halsizlik. Kreatinin 1,6 mg/dL (bazal 0,7), proteinüri 3,9 g/gün, idrarda dismorfik eritrosit ve eritrosit silindiri. C3 ve C4 düşük, anti-dsDNA yüksek. Biyopsi: sınıf IV LN; aktivite indeksi 12, kroniklik indeksi 2.

Olgu 2 — 38 yaşında kadın, 6 yıldır bilinen sınıf IV LN. Üç yıl önce indüksiyon almış, MMF 1,5 g/gün ile idamede. Kreatinin 1,9 mg/dL (iki yıldır yavaş yükseliyor), proteinüri 1,4 g/gün, idrar sedimenti sessiz, C3/C4 normal, anti-dsDNA negatif.

Yanıtı görmek için olgu kutusuna tıklayın

Olgular · Cevaplar

Olgu 1 ve Olgu 2 — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: Yüksek aktivite, düşük kroniklik — agresif immünsüpresyondan en çok yarar görecek profil.
Plan: IV metilprednizolon 500 mg × 3 gün → oral prednizolon 0,5 mg/kg/gün, 12–16 haftada ≤7,5 mg/gün'e azaltma + omurga ajan olarak MMF 2–3 g/gün (genç kadın, doğurganlık koruması) veya Euro-Lupus siklofosfamid + üçüncü ajan olarak belimumab 10 mg/kg/ay (BLISS-LN) veya takrolimus + düşük doz MMF.
Zorunlu eşlikçiler: hidroksiklorokin ~5 mg/kg/gün, RAS blokajı, TB/HBV/HCV/HIV taraması, TMP-SMX profilaksisi, D vitamini ± bifosfonat, aşılar, gebelikten korunma danışmanlığı.
Hedef: 1. yılda proteinüri <0,7–0,8 g/gün ve stabil GFR.

Cevap 2Yanıt: Bu tablo aktif lupus nefriti gibi görünmüyor. Sessiz sediment + normal kompleman + negatif anti-dsDNA, immünolojik aktivitenin devam etmediğini düşündürür.
Yapılması gereken: tekrar biyopsi. Büyük olasılıkla düşük aktivite + yüksek kroniklik (kroniklik indeksi >6) bulunacaktır. Bu durumda immünsüpresyonu artırmak yalnızca zarar verir.
Öncelik nefroprotektif tedavidir: maksimum RAS blokajı, kan basıncı <130/80, sodyum kısıtlaması, SGLT2 inhibitörü, statin, hidroksiklorokinin sürdürülmesi.
Ayırıcı tanıda ayrıca: CNI nefrotoksisitesi (kullanılıyorsa), APS nefropatisi / TMA, hipertansif nefroskleroz ve ilaç ilişkili interstisyel nefrit düşünülmelidir.

Olgular

Olgu 3 — Nefrotik Sendromlu Her SLE Hastası Sınıf V mi?¹³

Olgu 3 — 31 yaşında kadın, yeni tanı SLE (artrit, malar döküntü, ANA 1/1280, anti-dsDNA pozitif). Bir hafta içinde hızla gelişen ödem. Proteinüri 9,2 g/gün, albümin 1,8 g/dL, kreatinin 1,1 mg/dL, idrar sedimenti sessiz. Biyopsi: ışık mikroskopisinde glomerüller normale yakın; İF'de yalnızca hafif mezangiyal IgG ve C3; EM'de yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi, subendotelyal veya subepitelyal birikim yok.

Üç Slaytta Öğrenilen KuralLupus nefritinde tedavi kararı üç bilgiye dayanır: (1) ISN/RPS sınıfı, (2) aktivite indeksi, (3) kroniklik indeksi. Serolojiye veya proteinüri düzeyine tek başına dayanan kararlar, üç olgunun üçünde de yanlış tedaviye götürürdü.

13. Hu W, Chen Y, Wang S ve ark. Clinical-morphological features and outcomes of lupus podocytopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:585–92.

Olgular · Cevaplar

Olgu 3 — Nefrotik Sendromlu Her SLE Hastası Sınıf V mi? — Cevaplar

Cevap 3Yanıt: Lupus podositopatisi — SLE hastalarının yaklaşık %1,3'ünü oluşturan, ISN/RPS sınıflamasına girmeyen bir tablo. Biyopsi minimal değişiklik hastalığını taklit eder.
Neden sınıf V değil? Sınıf V'te tanımlayıcı bulgu subepitelyal immün birikim ve GBM kalınlaşmasıdır; burada yoktur. Nefrotik sendromun mekanizması immün kompleks değil, doğrudan podosit hasarıdır.
Tedavi: minimal değişiklik hastalığındaki gibi yüksek doz kortikosteroid (prednizolon 1 mg/kg/gün) — yanıt genellikle hızlı ve tamdır. Proliferatif LN rejimleri (siklofosfamid, yoğun MMF) gereksizdir.
Uyarı: nüks sıktır; nükste steroid koruyucu ajan (CNI, MMF, rituksimab) eklenebilir. Ayrıca hidroksiklorokin başlanır ve nefrotik sendromun kendi komplikasyonları (tromboz profilaksisi, dislipidemi) yönetilir.

Kendinizi Sınayın · 1

Sorular 1–5

1. Sınıf III ile sınıf IV lupus nefritini ayıran tek ölçüt nedir?

2. "Full-house" paterni nedir ve ne düşündürür?

3. Modifiye NIH indeksinde hangi iki lezyon iki ile çarpılır?

4. Uzun dönem böbrek sağkalımını en iyi öngören tedavi hedefi nedir?

5. Euro-Lupus rejiminde kümülatif siklofosfamid dozu nedir ve sonuçları neydi?

Kendinizi Sınayın · 1 · Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar

Cevap 1Tutulan glomerül yüzdesi: sınıf III <%50, sınıf IV ≥%50. Lezyonun niteliği (aktif endokapiller/ekstrakapiller veya inaktif) ve birikim yeri (mezangiyal + subendotelyal) aynıdır.

Cevap 2İmmünfloresanda IgG + IgA + IgM + C1q + C3'ün birlikte boyanması. Lupus nefritini kuvvetle düşündürür. Özellikle güçlü C1q boyanması, IgA nefropatisi ve enfeksiyon ilişkili GN'den ayırmada kritiktir.

Cevap 3Hücresel/fibroselüler kresentler ve fibrinoid nekroz. Bu yüzden aktivite indeksinin üst sınırı 24, kroniklik indeksinin üst sınırı 12'dir.

Cevap 4Tedavinin 1. yılında proteinürinin <0,7–0,8 g/gün'e inmesi. Tam yanıt tanımındaki <0,5 g/gün eşiğinden farklıdır ve artık faz 3 çalışmalara da girmiştir.

Cevap 5500 mg IV, 2 haftada bir, 6 doz = kümülatif 3 g. NIH yüksek doz rejimiyle karşılaştırıldığında tedavi başarısızlığı %16 vs %20, remisyon %71 vs %54 — anlamlı fark yok; ağır enfeksiyon yüksek doz kolunda iki kattan fazla.

Kendinizi Sınayın · 2

Sorular 6–10

6. BLISS-LN'nin en değerli sonucu neydi?

7. AURORA-1'de voklosporinin etki büyüklüğü neydi ve iki uyarı nedir?

8. Rituksimab LUNAR'da başarısızken obinutuzumab REGENCY'de neden başarılı oldu?

9. Tekrar biyopside hangi iki eşik kötü prognoz gösterir?

10. Gebelik planlayan LN hastasında hangi ilaçlar kesilir, hangileri sürdürülür?

Kendinizi Sınayın · 2 · Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar

Cevap 6Böbrekle ilişkili olay veya ölüm için HR 0,51 (0,34–0,77), p=0,001. Birincil etkin böbrek yanıtı %43 vs %32; tam böbrek yanıtı %30 vs %20. Sert sonlanımı iyileştirdiği gösterilen ilk büyük biyolojiktir.

Cevap 752. haftada tam böbrek yanıtı %41 vs %23; OO 2,65 (1,64–4,27), p<0,0001. Uyarılar: (1) CNI'lerin hemodinamik GFR ve proteinüri etkisi, (2) uzun dönem kronik nefrotoksisite sorusu.

Cevap 8Obinutuzumab tip II, glikomühendislikle geliştirilmiş anti-CD20'dir ve doku düzeyinde daha derin B hücre deplesyonu sağlar. REGENCY'de 76. haftada tam böbrek yanıtı %46,4 vs %33,1 (fark 13,4 puan, p=0,02) — üstelik çok düşük steroid zemininde.

Cevap 9Tedaviye rağmen aktivite indeksi >2 ve kroniklik indeksi >6. Birincisi yetersiz tedaviyi, ikincisi geri dönüşsüz hasarı gösterir; ikisi de uzun dönem böbrek prognozunu kötüleştirir.

Cevap 10Kesilir: mikofenolat (≥6 hafta önce), siklofosfamid, RAS blokerleri, SGLT2 inhibitörleri, voklosporin.
Sürdürülür: hidroksiklorokin (kesinlikle kesilmez), azatiyoprin, takrolimus, düşük doz prednizolon. Ayrıca aspirin 100–150 mg/gün, 12–16. haftadan itibaren. Gebelik en az 6 ay tam remisyondan sonra planlanır.

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. Serolojiyle sınıf tahmin edilmez. Proteinüri ≥0,5 g/gün, açıklanamayan GFR kaybı veya aktif sediment varsa biyopsi yapılır.
2. Sınıfı belirleyen tek kural birikimin yeridir: mezangiyal → I–II, subendotelyal → III–IV (nefritik), subepitelyal → V (nefrotik).
3. ISN/RPS sınıfı sabit değildir — sınıf II veya V proliferatif sınıfa dönüşebilir; habercisi artan proteinüri ve aktifleşen sedimenttir.
4. Biyopsi yalnızca sınıfı değil, aktivite ve kroniklik indeksini de verir; tedavi kararı bu üçünün birlikte okunmasıyla verilir.
5. Hedef bir sayıdır: 1. yılda proteinüri <0,7–0,8 g/gün. Tam yanıt hastaların yalnızca %30–40'ında 12 ayda sağlanır.
6. Siklofosfamid seçilecekse önce Euro-Lupus (düşük doz) rejimi; MMF ile siklofosfamid eşdeğerdir (ALMS) ve MMF doğurganlığı daha iyi korur.
7. Son on yılın sessiz devrimi yeni bir ilaç değil, steroid dozunun düşürülmesidir: IV puls sonrası 0,3–0,8 mg/kg, 3–6 ayda ≤7,5 mg/gün.
8. KDIGO 2024'ün yeniliği üçlü tedavidir: steroid + omurga immünsüpresif + üçüncü ajan (belimumab, CNI veya anti-CD20).
9. Klinik yanıt histolojik yanıt değildir. Tekrar biyopsi, hem gereksiz immünsüpresyonu hem de erken kesmeyi önler.
10. Hastaların önemli bir kısmı lupustan değil enfeksiyondan kaybedilir — tarama, profilaksi ve aşılar tedavinin ayrılmaz parçasıdır. Hidroksiklorokin herkese, süresiz.

Dersin TeziLupus nefritinde artık soru "remisyona ulaşabilir miyiz" değil; "remisyona, hastayı steroide ve enfeksiyona kurban etmeden ulaşabilir miyiz" sorusudur. Üçlü tedavi çağının tüm mantığı budur.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Lupus Nefriti (2024–2026)

GÜNCELLEME · Obinutuzumab Faz 3'te Kazandı — REGENCYBiyopsi kanıtlı aktif lupus nefriti, n=271 (135 obinutuzumab / 136 plasebo). Her iki kol da mikofenolat mofetil ve hızlı azaltılan oral prednizon aldı (hedef: 12. haftada 7,5 mg/gün, 24. haftada 5 mg/gün).
• 76. haftada tam renal yanıt (UPCR <0,5, eGFR ≥ bazalin %85'i, araya giren olay yok): %46,4 vs %33,1; düzeltilmiş fark 13,4 puan (2,0–24,8), p=0,02
• Prednizon ≤7,5 mg/gün ile tam renal yanıt: %42,7 vs %30,9; fark 11,9 puan (0,6–23,2), p=0,04
• UPCR <0,8 (araya giren olay olmadan): %55,5 vs %41,9; fark 13,7 puan (2,0–25,4), p=0,02
Bedeli: obinutuzumab kolunda ciddi advers olaylar daha sık — başlıca enfeksiyonlar ve COVID-19 ilişkili olaylar.¹⁶

GÜNCELLEME · Klinik AnlamıTip II anti-CD20 olan obinutuzumab, rituksimabın (LUNAR) faz 3'te başaramadığını başarmıştır: daha derin ve daha kalıcı B hücre tükenmesi sağlar ve CD20'ye bağlanma bölgesi farklı olduğu için anti-rituksimab antikorlarından etkilenmez. Steroid azaltımıyla birlikte elde edilen yanıt, bu çalışmanın en pratik yanıdır: lupus nefritinde artık hedef, yalnızca remisyon değil düşük steroidle remisyondur. Enfeksiyon profilaksisi (Pneumocystis, HBV reaktivasyonu taraması, aşılama) bu rejimde ihmal edilemez.

16. Furie RA, Rovin BH, Garg JP, ve ark. Efficacy and safety of obinutuzumab in active lupus nephritis (REGENCY). N Engl J Med 2025;392:1471–1483.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D ve ark. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2002;46:2121–31.

Appel GB, Contreras G, Dooley MA ve ark. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis (ALMS). J Am Soc Nephrol 2009;20:1103–12.

Furie R, Rovin BH, Houssiau F ve ark. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis (BLISS-LN). N Engl J Med 2020;383:1117–28.

Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM ve ark. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1). Lancet 2021;397:2070–80.

Furie R, Rovin BH, Garg JP ve ark. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis (REGENCY). N Engl J Med 2025;392:1471–83.

Müller F, Taubmann J, Bucci L ve ark. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med 2024;390:687–700.

Rovin BH, Ayoub IM, Chan TM ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105:31–4.

Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE ve ark. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified NIH activity and chronicity indices. Kidney Int 2018;93:789–96.

Rovin BH, Furie R, Latinis K ve ark. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis (LUNAR). Arthritis Rheum 2012;64:1215–26.

Condon MB, Ashby D, Pepper RJ ve ark. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids (RITUXILUP). Ann Rheum Dis 2013;72:1280–6.

Houssiau FA, D'Cruz D, Sangle S ve ark. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis (MAINTAIN Nephritis Trial). Ann Rheum Dis 2010;69:2083–9.

Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM ve ark. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis (ALMS maintenance). N Engl J Med 2011;365:1886–95.

Hu W, Chen Y, Wang S ve ark. Clinical-morphological features and outcomes of lupus podocytopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:585–92.

Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J ve ark. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024;83:15–29.

Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, ve ark. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers 2020;6:7.

Furie RA, Rovin BH, Garg JP, ve ark. Efficacy and safety of obinutuzumab in active lupus nephritis (REGENCY). N Engl J Med 2025;392:1471–1483.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

Kresentik GN'nin üç immünopatolojik sınıfı, ANCA ilişkili vaskülit, anti-GBM hastalığı ve immün kompleks kresentik GN: nefrolojinin en acil dersi

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Hızlı ilerleyen glomerülonefriti tanımlamak ve acil biyopsi kararını geciktirmeden vermek
Kresentin nasıl oluştuğunu ve hücresel–fibrosellüler–fibröz evrelerinin tedavi penceresini nasıl belirlediğini açıklamak
Üç immünopatolojik sınıfı (pauci-immün, lineer, granüler) immünfloresanla ayırmak
PR3-ANCA ile MPO-ANCA'nın genetik olarak ayrı hastalıklar olduğunu ve relaps riski farkını bilmek
İndüksiyonda rituksimab ile siklofosfamid arasında hasta bazında seçim yapmak
PEXIVAS'ın iki ayrı sonucunu — plazma değişimi ve düşük doz steroid — ayrı ayrı yorumlamak
Avakopanın yerini ve steroid tasarrufunun neden asıl kazanç olduğunu savunmak
İdame tedavisinde rituksimab–azatioprin karşılaştırmasını ve süreyi sayısal olarak bilmek
Diyalizle gelen hastada tedavi edip etmeme kararını renal risk skoru ve histolojiyle gerekçelendirmek
Anti-GBM hastalığında prognozu belirleyen tek değişkeni ve tedavi üçlüsünü uygulamak
Çift pozitif (anti-GBM + ANCA) hastanın neden ayrı davrandığını açıklamak
İmmün kompleks kresentik GN'yi (IgA, lupus, enfeksiyon ilişkili) tanımak ve tedavisini ayırmak
İndüksiyon sırasında enfeksiyon profilaksisini ihmal etmemek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Tanım ve aciliyet · kresent nasıl oluşur · hücreselden fibröze giden yol · üç immünopatolojik sınıf · klinik tablo ve acil biyopsi

Temel Bilgiler · 1

Kresent Nasıl Oluşur — ve Tedavi Penceresi Neden Dardır?

Basamak	Ne olur	Geri dönüş
Kapiller duvarda yırtık	Fibrinoid nekroz — kresentin başlangıç olayı	—
Bowman boşluğuna kaçış	Fibrinojen boşluğa geçip fibrine dönüşür; makrofaj ve T hücresi göç eder	—
Hücresel kresent	Parietal epitel proliferasyonu + göçmüş inflamatuvar hücreler	Geri dönüşlü
Fibrosellüler kresent	Bowman kapsülünde yırtık oluşur, fibroblast göçü başlar	Kısmen geri dönüşlü
Fibröz kresent	Kollajen ve skar; glomerül kaybı	Geri dönüşsüz

Tedavi PenceresiHücresel evreden fibröz evreye geçiş günler–haftalar içinde olur; bu nedenle tedavi penceresi hücresel evrededir. Kresent glomerülün değil Bowman boşluğunun hastalığıdır ve bir kez fibröze döndüğünde hiçbir ilaç geri getirmez. Biyopsi raporundaki fibröz kresent oranı, kaybedilen zamanın ölçüsüdür.

Temel Bilgiler · 1 · devam

Kresent Nasıl Oluşur — ve Tedavi Penceresi Neden Dardır? — Şeklin Okunuşu

Tanım ve AciliyetHızlı ilerleyen glomerülonefrit (HİGN) klinik bir tanımdır: günler–haftalar içinde böbrek işlevinin ilerleyici kaybı + nefritik sediment (dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri) ± proteinüri. Histolojik karşılığı kresentik glomerülonefrittir — klasik olarak glomerüllerin %50'sinden fazlasında kresent. İkisi her zaman örtüşmez: kresentsiz hızlı ilerleme de, hızlı ilerlemeyen kresent de olur. Karar klinikle verilir, biyopsi onu sınıflar.

Temel Bilgiler · 2

Üç İmmünopatolojik Sınıf: İmmünfloresan Kararı Verir

	Tip 1 · Lineer	Tip 2 · Granüler	Tip 3 · Pauci-immün
İmmünfloresan	Düz çizgi (GBM boyunca IgG)	Benekli/granüler (IgG, IgA, C3)	Boyanma yok veya çok az
Hastalık	Anti-GBM hastalığı (Goodpasture)	IgA nefropatisi · lupus nefriti · enfeksiyon ilişkili GN · kriyoglobulinemi · MPGN · membranöz üzerine eklenen	ANCA ilişkili vaskülit (GPA, MPA, EGPA) · ANCA negatif pauci-immün
Sıklık (erişkin HİGN)	yaklaşık %10–15	yaklaşık %25–40	en sık, yaklaşık %50–60
Serolojik test	anti-GBM antikoru (ELISA)	ANA, anti-dsDNA, C3/C4, kriyoglobulin, HBV/HCV, kan kültürü	ANCA (PR3 ve MPO ELISA + IIF)
Kompleman	normal	sıklıkla düşük (lupus, IRGN, kriyo)	normal
Akciğer tutulumu	alveoler kanama sık	seyrek	alveoler kanama, nodül, kavite
Tedavi omurgası	Plazma değişimi + siklofosfamid + steroid	Altta yatana yönelik	Rituksimab veya siklofosfamid + steroid ± avakopan
Nüks	çok seyrek	hastalığa göre	sık — idame zorunlu

Dördüncü Bir Grup Var: Çift PozitifHastaların bir bölümünde hem anti-GBM hem ANCA pozitiftir. 538 çift pozitif hastanın sistematik derlemesinde: %91,8 akut böbrek yetmezliği, ortanca başvuru kreatinini 873 µmol/L (≈9,9 mg/dL), %50,7 alveoler kanama; ANCA ağırlıklı olarak MPO (%72,1). Bir yıllık genel / renal / relapssız sağkalım %64,8 / %38,7 / %71,1.⁴ Bu yüzden HİGN şüphesinde her iki test birden istenir — biri pozitif çıkınca diğeri iptal edilmez.

4. Philip R, ve ark. Autoimmun Rev 2021;20:102885.

Temel Bilgiler · 3

İlk 24 Saat: Ne İstenir, Ne Beklenir, Ne Beklenmez

Hemen istenecekler

• ANCA (PR3 + MPO, ELISA ve IIF)
• Anti-GBM antikoru
• ANA, anti-dsDNA, C3 ve C4
• Kriyoglobulin (37 °C'de taşınmalı)
• HBV, HCV, HIV · kan kültürü · ekokardiyografi (endokardit)
• Serbest hafif zincir + immünfiksasyon
• Taze idrar sedimenti — kendiniz bakın
• Akciğer görüntülemesi ve oksijenasyon

Biyopsi: ne zaman ve neden

Aynı gün veya ertesi gün planlanmalıdır. Biyopsi üç şeyi verir:
(1) immünfloresanla sınıfı
(2) kresent yüzdesi ve evresi (hücresel mi fibröz mü)
(3) kronisite — tübüler atrofi, interstisyel fibroz, global skleroz oranı
Biyopsi tedaviyi geciktirmez: klinik tablo tipik ve seroloji güçlüyse ampirik pulse steroid biyopsiden önce başlanabilir.

Beklenmeyecek olanlar

ANCA'nın negatif gelmesi pauci-immün HİGN'yi dışlamaz (ANCA negatif pauci-immün grup vardır).
Anti-GBM titresinin düşük olması hastalığı dışlamaz; klinik tablo güçlüyse tedaviye başlanır.
Kompleman normalliği lupus veya IRGN'yi tamamen dışlamaz.
Proteinürinin nefrotik düzeyde olmaması beklenendir — HİGN nefritik bir sendromdur.

Pulmoner-Renal Sendrom: Ayrı Bir AciliyetHemoptizi, açıklanamayan anemi, akciğer grafisinde yaygın infiltrat ve artmış DLCO dörtlüsü diffüz alveoler kanamayı düşündürür. Bu tabloda tedavi kararı biyopsiyi beklemez. Ayırıcı tanı: ANCA ilişkili vaskülit, anti-GBM hastalığı, çift pozitiflik, lupus, antifosfolipid sendromu, kriyoglobulinemi, ilaç (propiltiyourasil, hidralazin, levamizolle kirletilmiş kokain). Çift pozitif hastaların %50,7'sinde alveoler kanama bildirilmiştir.⁴

4. Philip R, ve ark. Autoimmun Rev 2021;20:102885.

ANCA İlişkili Vaskülit

PR3 ve MPO iki ayrı hastalık · indüksiyon: rituksimab mı siklofosfamid mi · PEXIVAS'ın iki sonucu · avakopan · idame ve süre · diyalizle gelen hasta

ANCA · 1

PR3 ve MPO: Aynı Hastalığın İki Yüzü Değil, İki Ayrı Hastalık^18,19

Genom Çapında İlişkilendirme Çalışması1233 keşif + 1454 doğrulama hastası. ANCA ilişkili vaskülitte genetik ilişki, klinik sendroma (GPA vs MPA) değil ANCA tipine göre ayrıştı:
• PR3-ANCA: HLA-DP (p=6,2×10⁻⁸⁹), SERPINA1 (α1-antitripsin; p=5,6×10⁻¹²), PRTN3 (proteinaz-3 geni; p=2,6×10⁻⁷)
• MPO-ANCA: HLA-DQ (p=2,1×10⁻⁸)
Yani hedef antijeni kodlayan gen ve onun inhibitörünü kodlayan gen, hastalığın kendisiyle ilişkili çıktı — bu, ANCA'nın epifenomen değil patojenik olduğunun en güçlü genetik kanıtıdır.¹⁸

PR3-ANCA (çoğunlukla GPA)

• Daha genç hasta, daha granülomatöz tutulum (üst solunum yolu, orbita, akciğer nodül/kavite)
• Relaps daha sık: bir seride %35 vs %12 (p<0,001)
• Aynı seride SDBY riski artmış: alt-HR 3,1 (1,1–8,5)¹⁹
• İdame süresi uzun tutulur

MPO-ANCA (çoğunlukla MPA)

• Daha yaşlı hasta, sinsi başlangıç, tanı anında daha fazla kronik hasar
• Biyopside daha çok skleroz ve interstisyel fibroz
• Relaps daha seyrek, ama başlangıçtaki böbrek hasarı daha ağır olabilir
• Türkiye ve Asya kohortlarında MPO baskınlığı bildirilmiştir

Pratik SonuçANCA tipi yalnız bir laboratuvar etiketi değil; idame süresini ve relaps izlemini belirleyen bir prognostik değişkendir. Tanı anında "GPA mı MPA mı" sorusundan önce "PR3 mü MPO mu" sorusu cevaplanmalıdır.²⁷

18. Lyons PA, ve ark. N Engl J Med 2012;367:214–223. · 19. Aljuhani M, ve ark. Rheumatol Int 2021;41:965–972. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

ANCA · 2

İndüksiyon: Rituksimab mı, Siklofosfamid mi?^8,9

RAVE — N Engl J Med 2010

n=197; rituksimab 375 mg/m²/hafta ×4 vs oral siklofosfamid.
Primer sonlanım (6. ayda prednizonsuz remisyon): %64 vs %53 — noninferiorite p<0,001.
Relapslı hastalık alt grubunda rituksimab üstün: %67 vs %42 (p=0,01)
Advers olay profili benzer.⁸

RITUXVAS — N Engl J Med 2010

n=44 (3:1), yeni tanı ve renal tutulumlu hastalar; rituksimab + 2 doz siklofosfamid vs IV siklofosfamid.
12. ayda sürekli remisyon %76 vs %82 — fark yok (p=0,68).
Ciddi advers olay %42 vs %36.⁹
Örneklem küçüktür; ağır böbrek tutulumunda rituksimabın tek başına yeterliliği bu çalışmayla kanıtlanmış sayılmaz.

Hasta Bazında Seçim — Karar Kuralı

Durum	Tercih	Gerekçe
Relapslı hastalık	Rituksimab	RAVE alt grubunda üstün (%67 vs %42)⁸
Doğurganlık korunması istenen genç hasta	Rituksimab	Gonadal toksisite yok
Önceden yüksek kümülatif siklofosfamid	Rituksimab	Malignite ve infertilite riski birikimlidir
Çok ağır böbrek tutulumu / diyaliz bağımlı	Siklofosfamid (± rituksimab)	Bu grup RAVE'e alınmamıştı; kanıt sınırlı²⁷
Hipogamaglobulinemi, kronik enfeksiyon	Siklofosfamid	Rituksimab sonrası uzamış B hücre tükenmesi
Gebelik planı yakın	Bireysel karar	Her ikisinde de zamanlama kritiktir

8. Stone JH, ve ark. N Engl J Med 2010;363:221–232. · 9. Jones RB, ve ark. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis (RITUXVAS). N Engl J Med 2010;363:211–220. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

ANCA · 3

PEXIVAS: Bir Çalışma, İki Ayrı Cevap¹⁰

TasarımAğır ANCA ilişkili vaskülitte (böbrek tutulumu veya alveoler kanama) 2×2 faktöriyel randomize çalışma, n=704. İki soru aynı anda soruldu: (1) plazma değişimi ekleyelim mi? (2) düşük doz glukokortikoid yeterli mi?

Soru 1 · Plazma Değişimi — NEGATİFÖlüm veya son dönem böbrek yetmezliği: %28,4 (plazma değişimi) vs %31,0 (kontrol); HR 0,86, p=0,27.
Yani rutin plazma değişiminin yararı gösterilemedi.¹⁰
Ama kontrast: daha eski MEPEX çalışmasında (n=137, kreatinin >500 µmol/L) 3. ayda diyalizden bağımsız sağkalım %69 vs %49 (p=0,02), 12. ayda SDBY riski %43'ten %19'a inmişti.¹¹
Uzlaştırma: PEXIVAS daha geniş ve daha az ağır bir popülasyon aldı. Bugünkü konum: plazma değişimi rutin değildir; diffüz alveoler kanama, çok ağır/diyaliz bağımlı böbrek yetmezliği ve anti-GBM birlikteliği seçilmiş endikasyonlar olarak kalır.²⁷

Soru 2 · Düşük Doz Steroid — POZİTİFDüşük doz glukokortikoid rejimi, standart doza noninferior bulundu.
Ciddi enfeksiyon düşük doz grubunda anlamlı olarak daha az: IRR 0,69.¹⁰
Bu, çalışmanın asıl pratik kazancıdır ve bugün her kılavuza girmiştir: ilk haftalarda hızlı azaltılan bir steroid şeması artık standarttır, cesaret işi değildir.
Sık yapılan hata: "PEXIVAS negatifti" denip steroid sonucunun da göz ardı edilmesi. Çalışmanın iki kolu ayrı ayrı okunur.

10. Walsh M, ve ark. N Engl J Med 2020;382:622–631. · 11. Jayne DRW, ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

ANCA · 4

Avakopan: Asıl Kazanç Remisyon Değil, Steroidin Kendisi¹²

ADVOCATE — Faz 3n=331. Avakopan (oral C5a reseptör antagonisti) + standart indüksiyon vs azaltılan prednizon + standart indüksiyon.
• 26. haftada remisyon: %72,3 vs %70,1 — noninferior (p<0,001)
• 52. haftada sürekli remisyon: %65,7 vs %54,9 — üstün (p=0,007)¹²
Mekanizma: C5a, nötrofili hem hazırlar (priming) hem çeker; C5aR bloke edilince ANCA'nın tetiklediği nötrofil aktivasyonu kırılır. C5 inhibisyonundan farklıdır: membran atak kompleksi ve meningokok savunması korunur.

GÜNCELLEME · Gerçek Yaşam VerisiPazarlama sonrası çok merkezli seri, n=92 — bunların %23'ü başlangıçta eGFR <15, %10'u diyalizdeydi (yani ADVOCATE'e alınmayacak ağırlıkta hastalar).
26. haftada remisyon %90, 52. haftada %84. eGFR ortalama +12 (26. hafta) ve +20 mL/dk/1,73 m² (52. hafta) arttı.
Hastaların %20'sinde advers olay nedeniyle ilaç kesildi.¹³
Yorum: gözlemsel ve seçilmiş bir kohorttur, ama ağır böbrek tutulumunda da kullanılabilirliğe dair ilk anlamlı klinik veriyi sunar.

Pratik Notlar ve Türkiye• Doz: 30 mg 2×1 po · Karaciğer enzimleri izlenir (transaminaz yüksekliği sınıf uyarısıdır); ağır karaciğer hastalığında kullanılmaz
• CYP3A4 etkileşimleri (güçlü indükleyici/inhibitörler) gözden geçirilmelidir
• Steroidi tamamen sıfırlamaz: ADVOCATE'te de başlangıçta pulse steroid verilmiştir; avakopan idame oral steroidi ortadan kaldırır
• Türkiye'de erişim ve geri ödeme sınırlıdır; endikasyon ve başvuru süreci merkez bazında değişir. Hastaya vaat etmeden önce erişimi doğrulayın.

12. Jayne DRW, ve ark. N Engl J Med 2021;384:599–609. · 13. Zonozi R, ve ark. Real-world experience with avacopan in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Kidney Int Rep 2024;9:1783–1791.

ANCA · 5

Tek Şekilde Tedavi Algoritması²⁷

Basamak	İçerik
Steroid omurgası	Pulse metilprednizolon + hızla azaltılan düşük doz oral steroid
Rituksimab tercih edilir	Relapslı hastalık · doğurganlık kaygısı · daha önce yüksek kümülatif siklofosfamid almış hasta
Siklofosfamid tercih edilir	Çok ağır böbrek tutulumu ya da diyaliz gereksinimi · hipogamaglobulinemi · rituksimaba engel bir durum
Her iki kolda	Avakopan (erişilebiliyorsa — oral steroid gereksinimini ortadan kaldırır) + profilaksi: Pneumocystis, HBV taraması, aşılama
Plazma değişimi	Rutin değildir; alveoler kanama, çok ağır böbrek tutulumu ve eşlik eden anti-GBM pozitifliğinde düşünülür
İdame	Rituksimab, en az 18 ay; PR3 pozitifliği, relaps öyküsü ya da kalıcı ANCA varlığında 36 aya uzatılır

27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

ANCA · 5 · devam

Tek Şekilde Tedavi Algoritması — Şeklin Okunuşu

Şemanın Üç Kritik Noktası1. Steroid artık düşük doz ve hızlı azaltılan bir omurgadır — PEXIVAS'ın kalıcı katkısı budur.¹⁰
2. Plazma değişimi kutusu şemanın kenarındadır, ortasında değil: rutin değil, seçilmiş endikasyondur.
3. İdame kutusu şemanın parçasıdır — indüksiyonla tedavi bitmez; relaps riski bu hastalığın tanımlayıcı özelliğidir.

Şemada Görünmeyen Ama Kararı Değiştiren ŞeyBiyopsideki kroniklik. Aynı kreatinin değeriyle gelen iki hastadan biri hücresel kresent, diğeri global skleroz taşıyor olabilir; algoritma ikisinde de aynı görünür ama beklenti tamamen farklıdır. Bu yüzden biyopsi, tedavi kararının hem başlangıcı hem de hastayla yapılacak konuşmanın zeminidir.²⁰

10. Walsh M, ve ark. N Engl J Med 2020;382:622–631. · 20. Brix SR, ve ark. Kidney Int 2018;94:1177–1188.

ANCA · 6

İdame: Hangi Ajan, Ne Kadar Süre?^14,15,16,17

Çalışma	Popülasyon	Karşılaştırma	Sonuç
MAINRITSAN NEJM 2014	n=115, yeni tanı veya relapslı, remisyonda	Rituksimab 500 mg (0, 14. gün, 6., 12., 18. ay) vs azatioprin	28. ayda majör relaps %5 (rituksimab) vs %29 (azatioprin); HR 6,61 (1,56–27,96), p=0,002; ciddi advers olay benzer¹⁴
MAINRITSAN uzatma Ann Intern Med 2020	n=97, 18 aylık idameyi tamamlamış	Ek 18 ay rituksimab vs plasebo	28. ayda relapssız sağkalım %96 vs %74 (HR 7,5; p=0,008); majör relapssız sağkalım %100 vs %87 (p=0,009)¹⁵
RITAZAREM (indüksiyon) Ann Rheum Dis 2020	n=188, relapslı hastalık	Rituksimab ile yeniden indüksiyon	4. ayda remisyon %90 (171/188); 4 ölüm, 27 hastada ciddi advers olay¹⁶
RITAZAREM (idame) Ann Rheum Dis 2023	n=170 (85/85), relapslı hastalık	Rituksimab vs azatioprin idamesi	Relaps riski HR 0,41 (0,27–0,61), p<0,001; ciddi advers olay %22 vs %36¹⁷

Sentez — Üç Cümle1. İdamede rituksimab azatioprinden üstündür; bu hem yeni tanı hem relapslı popülasyonda gösterilmiştir.
2. İdameyi 18 aydan 36 aya uzatmak relapsı belirgin azaltır — yani "bir buçuk yıl bitti, kesiyoruz" refleksi yanlıştır.
3. RITAZAREM'de rituksimab kolunda ciddi advers olay daha azdı (%22 vs %36) — yani süre uzatmanın bedeli otomatik olarak toksisite değildir.

Süre Kararını Bireyselleştiren EtkenlerUzun idame lehine: PR3-ANCA, relapslı hastalık öyküsü, üst solunum yolu/granülomatöz tutulum, ANCA'nın kalıcı pozitifliği veya yeniden yükselmesi, B hücrelerinin erken geri gelmesi.
Kısa idame lehine: MPO-ANCA, ilk atak, ağır kronik böbrek hasarı (ilerlemesi olası ama relapsı seyrek), tekrarlayan enfeksiyon, hipogamaglobulinemi.
İzlem: her vizitte IgG düzeyi, CD19 sayımı ve ANCA; her dozdan önce enfeksiyon taraması.²⁷

14. Guillevin L, ve ark. N Engl J Med 2014;371:1771–1780. · 15. Charles P, ve ark. Ann Intern Med 2020;173:179–187. · 16. Smith RM, ve ark. Rituximab as therapy to induce remission after relapse in ANCA-associated vasculitis (RITAZAREM). Ann Rheum Dis 2020;79:1243–1249. · 17. Smith RM, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:937–944. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

ANCA · 7

Diyalizle Gelen Hasta: Tedavi Edilir mi?^20,21

Renal Risk SkoruEğitim kohortu n=115, doğrulama n=90. Üç değişkenle üç risk grubu: normal glomerül yüzdesi, tübülointerstisyel hasar ve tanı anındaki eGFR.
36. ayda son dönem böbrek yetmezliği oranı: düşük risk %0 · orta risk %26–27 · yüksek risk %68–78.²⁰
Yani "yüksek risk" bile mutlak kayıp demek değildir: yüksek risk grubunun yaklaşık dörtte biri böbrek işlevini korumaktadır.

GÜNCELLEME · Skorun Doğrulanması109 Japon hastada (%90,8 MPO-ANCA pozitif) 2024'te revize edilen ANCA böbrek risk skoru (AKRiS), SDBY öngörüsünde eski skordan daha iyi performans gösterdi: AUC 0,82 vs 0,76.²¹ MPO baskın kohortlarda da geçerli olması, Türkiye pratiği için doğrudan anlamlıdır.

Karar ÇerçevesiTedaviyi destekleyen bulgular: biyopside hücresel kresent baskın, sklerotik glomerül oranı düşük, interstisyel fibroz sınırlı; hastalık süresi kısa; ekstrarenal aktif tutulum var (akciğer, sinir, cilt) — bu durumda böbrek kurtarılamasa bile hayat kurtarmak için immünsüpresyon gerekir.
Tedaviden kaçınmayı destekleyenler: biyopside baskın global skleroz ve fibröz kresent, ağır kronik hasar, aylardır süren tablo, ileri yaş + ciddi komorbidite + aktif enfeksiyon.
MEPEX verisi, ağır renal vaskülitte plazma değişimiyle 3. ayda diyalizsiz sağkalımı %49'dan %69'a çıkarmıştı¹¹ — bu grup, plazma değişiminin hâlâ tartışıldığı yerdir.

Hastaya Nasıl Anlatılır"Böbreğinizin geri dönme ihtimali yüzde yirmi–otuz; ama tedavi vermezsek akciğer ve damar tutulumu ilerleyebilir ve bu hayati risk taşır." — Karar, böbrek beklentisi ile immünsüpresyonun enfeksiyon riski arasında paylaşılan bir karardır. Biyopsi bu konuşmanın en güçlü aracıdır; skor, konuşmayı sayısallaştırır.

11. Jayne DRW, ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188. · 20. Brix SR, ve ark. Kidney Int 2018;94:1177–1188. · 21. Yamashita A, ve ark. Ren Fail 2026;48:2678630.

Anti-GBM Hastalığı

Goodpasture antijeni · prognozu belirleyen tek değişken · tedavi üçlüsü · çift pozitiflik · imlifidaz

Anti-GBM · 1

Prognozu Belirleyen Tek Değişken: Başvuru Kreatinini¹

Klasik Seri — 25 Yıllık İzlem71 hasta; hepsi plazma değişimi + prednizolon + siklofosfamid aldı. Bir yıllık hasta ve renal sağkalım, başvuru kreatinine göre:

Başvuru durumu	n	1 yıllık hasta sağkalımı	1 yıllık renal sağkalım
Kreatinin <500 µmol/L (<5,7 mg/dL)	19	%100	%95
Kreatinin ≥500 µmol/L, diyaliz gerekmiyor	13	%83	%82
Başvuruda diyaliz gerekiyor	39	%65	%8

En Sert BulguBiyopside %100 kresent olan ve diyaliz gerektiren hastaların tamamı diyalize bağımlı kaldı.¹
Pratik sonuç: anti-GBM hastalığında tedavi kararı saatlerle ölçülür. Anti-GBM testinin sonucunu beklemek bile bazen çok geçtir; klinik tablo ve sediment uyumluysa tedaviye başlanır, test doğrulama için kullanılır.

Antijen: Alfa-3(IV) ZinciriGoodpasture antijeninin moleküler klonlanmasıyla, hasta serumlarıyla reaktif 26-kDa molekülün tip IV kollajenin alfa-3 zinciri (COL4A3, 2q36–2q37) olduğu gösterildi.²
Epitop, altıgen NC1 yapısı içinde gizlidir (kriptik); sigara, hidrokarbon, enfeksiyon veya litotripsi gibi tetikleyicilerin bu yapıyı açığa çıkardığı düşünülür. Aynı alfa-3 zinciri akciğer alveol bazal membranında da bulunur — pulmoner-renal sendromun anatomik açıklaması budur.

1. Levy JB, ve ark. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042. · 2. Turner N, ve ark. Molecular cloning of the human Goodpasture antigen demonstrates it to be the alpha 3 chain of type IV collagen. J Clin Invest 1992;89:592–601.

Anti-GBM · 2

Tedavi Üçlüsü ve Çift Pozitif Hasta^3,4,7

Klasik Üçlü — Hepsi Birden, Gecikmeden1. Plazma değişimi — günlük veya gün aşırı, antikor negatifleşene kadar (tipik 14 seans); alveoler kanama varsa taze donmuş plazma ile replasman
2. Siklofosfamid — oral 2 mg/kg/gün (yaş ve böbrek işlevine göre azaltılır) veya IV pulse
3. Glukokortikoid — pulse metilprednizolon ardından oral prednizolon, azaltılarak
Üçü birlikte verilir; biri eksik bırakılırsa rejim beklenen etkiyi sağlamaz.²⁸

Çağdaş Seri — Tablo Değişmedi2003–2023 arası tek üniversite hastanesinden 27 hasta: başvuruda ortalama kreatinin 11,95±10,18 mg/dL, %92,6 renal replasman tedavisi gerekti, %33,3 alveoler kanama, %29,6 aynı zamanda ANCA pozitif. Biyopside (n=15) %80 kresentik GN, ortalama kresent yükü %60,9.
RRT gerektiren hastaların yalnız %18,5'i böbrek işlevini geri kazandı; %66,7 SDBY'ye ilerledi. 1 ve 5 yıllık hasta sağkalımı %85,2 ve %74,1.⁷

Çift Pozitif (anti-GBM + ANCA): Neden Ayrı?Dört Avrupa merkezinden 568 ANCA, 41 tek pozitif anti-GBM ve 37 çift pozitif hastanın karşılaştırması:
• Çift pozitif hastalar anti-GBM'e benzer ağırlıkta böbrek tutulumu ve akciğer kanaması gösterdi
• Ancak diyalizden kurtulma oranları tek pozitif anti-GBM'den daha yüksekti
• Nüks davranışı bambaşka: tek pozitif anti-GBM hastalarında hiç nüks görülmezken, çift pozitif ve ANCA hastalarının yaklaşık yarısında nüks saptandı (ortanca izlem 4,8 yıl)³
Klinik çıkarım: çift pozitif hasta anti-GBM gibi tedavi edilir (plazma değişimi dahil) ama ANCA gibi izlenir — yani idame tedavisi alır ve uzun süre takip edilir. Tek pozitif anti-GBM'de idame gerekmez.

Nüks Etmeyen Hastalık — Bir İstisnaAnti-GBM hastalığı tek atak yapar; antikor kaybolduktan sonra nüks çok seyrektir. Bu yüzden nakil mümkündür — koşul: anti-GBM antikorunun en az 6 ay negatif kalması. Alport sendromlu hastada nakil sonrası gelişen de novo anti-GBM hastalığı ise ayrı bir tablodur (konak alfa-3 zincirini hiç görmemiştir).

3. McAdoo SP, ve ark. Kidney Int 2017;92:693–702. · 4. Philip R, ve ark. Autoimmun Rev 2021;20:102885. · 7. Catarina Oliveira A, ve ark. Nefrologia (Engl Ed) 2026;46:501522. · 28. KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Anti-GBM · 3

İmlifidaz: IgG'yi Altı Saatte Kesen Enzim^5,6

GÜNCELLEME · GOOD-IDES-01 (Faz 2a)Beş Avrupa ülkesinde 17 merkez, tek kollu açık çalışma. 15 erişkin anti-GBM hastası, hepsinde eGFR <15 mL/dk; 10'u başvuruda diyalize bağımlıydı. Tek doz imlifidaz 0,25 mg/kg (Streptococcus pyogenes kaynaklı IgG-parçalayan endopeptidaz, IdeS) + standart siklofosfamid/kortikosteroid.
• İnfüzyondan 6 saat sonra tüm hastalarda anti-GBM antikor düzeyi referans aralığın altına düştü
• 6. ayda hastaların %67'si (10/15) diyalizden bağımsızdı; tarihsel kontrol kohortunda bu oran %18 (9/50) idi (p<0,001)⁵

Nasıl Okunmalı — Dürüst DeğerlendirmeBu bir faz 2a, tek kollu, 15 hastalık çalışmadır ve karşılaştırma tarihsel kontrol ile yapılmıştır. Tarihsel kontroller, tedavi standardındaki iyileşmeler ve hasta seçimi nedeniyle sistematik olarak olumsuz görünme eğilimindedir. Randomize doğrulama yapılmamıştır.
Yine de mekanizma kesindir: IgG'yi saatler içinde parçalayan tek ajandır; plazma değişiminin günler süren işini altı saate indirir. Türkiye'de anti-GBM endikasyonunda ruhsatlı değildir.

Rebound: Asıl Sorun Antikorun Geri GelmesiAynı kohortun 6 aylık izleminde 10 hastada otoantikor rebound gelişti; bu hastalarda 6. ayda eGFR daha düşüktü (11 vs 34 mL/dk/1,73 m², p=0,055). Diyalizde kalan hastalarda rebound sırasında EB/EA epitop oranı daha yüksekti (0,8 vs 0,5; p=0,047).⁶
Klinik anlamı: imlifidaz var olan antikoru temizler ama üretimi durdurmaz — bu yüzden siklofosfamid/steroid ile birlikte verilmesi zorunludur. Kohortta 6 hasta ANCA için de çift pozitifti; ANCA rebound'u %50'sinde görüldü.

5. Uhlin F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2022;33:829–838. · 6. Tyrberg L, ve ark. Using imlifidase to elucidate the characteristics and importance of anti-GBM antibodies produced after start of treatment. Nephrol Dial Transplant 2023;39:45–54.

İmmün Kompleks Kresentik GN

Kresentik IgA nefropatisi · kresentik lupus nefriti · enfeksiyon ilişkili · tedavi kresente değil hastalığa yöneliktir

İmmün Kompleks · 1

Kresentik IgA Nefropatisi: Tanım Kresent Sayısı Değil, Hız²²

KDIGO Tanımının Test EdilmesiTek merkezde izlenen 1677 IgA nefropatili hastada, KDIGO'nun hızlı ilerleyen IgA nefropatisi tanımı (≤3 ayda eGFR'de ≥%50 düşüş) test edildi.
• Bu tanımı karşılayan hasta oranı: %2,3 (39/1677)
• RPIgAN, son dönem böbrek hastalığı için bağımsız risk faktörü: HR 3,99 (2,25–7,09), p<0,001
• RPIgAN hastalarının yalnızca %25,6'sında ≥%50 kresent vardı
• Kresent yüzdesi ile SDBY riski arasında bu grupta anlamlı ilişki yoktu (log-rank p=0,27)²²

Ezber Bozan SonuçKDIGO tanımı, kresent oranından bağımsız olarak prognostik değer taşımaktadır. Yani "kresent %50'nin altında, o hâlde kresentik değil" demek klinik olarak yanlıştır.
Doğru refleks: IgA nefropatili hastada üç ayda eGFR yarıya inmişse, biyopside kresent oranı ne olursa olsun bu hızlı ilerleyen hastalıktır ve acil değerlendirilir.
Ayırıcı tanı önce yapılır: makroskopik hematüriye bağlı akut tübüler hasar (kendi kendini sınırlar, immünsüpresyon gerektirmez), ilaç ilişkili AİN, eşlik eden ANCA vasküliti.

TedaviGerçek kresentik/hızlı ilerleyen IgA nefropatisinde tedavi, pauci-immün vaskülitten ödünç alınmıştır: pulse metilprednizolon + siklofosfamid, ardından idame. Randomize kanıt zayıftır ve gözlemsel serilerde 5 yıllık böbrek sağkalımı yaklaşık %30 düzeyindedir.
KDIGO 2025 IgAN/IgAV kılavuzu bu grubu ayrı ele alır; destek tedavisi (RASi, SGLT2i) hiçbir zaman terk edilmez.³⁰ Ayrıntı: G6 dersi.

22. Yu B, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2022;37:2429–2437. · 30. KDIGO 2025 IgAN/IgAV. Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

İmmün Kompleks · 2

Kresentik Lupus Nefriti ve Diğer Nedenler^23,24

Kresent, Lupusta Aktivite İndeksinin Ağır Toplarından BiriNIH'de 102 lupus nefritli hastanın prospektif değerlendirmesiyle aktivite ve kroniklik indeksleri tanımlandı; her iki indeks de klinik öngörücülerin üzerine anlamlı prognostik katkı sağladı.²³
65 ağır lupus nefritli hastanın izleminde hücresel kresent ile interstisyel fibrozun birlikteliği özellikle kötü prognozla ilişkiliydi; serum kreatinini, hematokrit ve ırk en güçlü bağımsız klinik öngörücülerdi.²⁴
Modifiye NIH aktivite indeksinde kresent ve fibrinoid nekroz ×2 çarpanı taşır — yani aynı puan ağırlığında değildir.

Granüler İmmünfloresan Gördüğünüzde Ayırıcı Tanı

Tablo	Ayırt eden bulgu
Lupus nefriti (sınıf III/IV ± V)	Full-house boyanma, C1q, tübüloretiküler inklüzyon, düşük C3 ve C4
IgA nefropatisi / IgA vasküliti	Mezangiyal IgA baskın, C3 (+), C1q yok
Enfeksiyon ilişkili GN	Subepitelyal hörgüç, aktif enfeksiyon odağı, izole C3 düşüklüğü
Kriyoglobulinemik GN	C4 belirgin düşük, HCV, EM'de parmak izi yapılar
Membranoproliferatif GN / C3G	Çift kontur; C3 baskınsa C3 glomerülopatisi
Monoklonal gamopati ilişkili	Monotipik hafif zincir — sFLC ve immünfiksasyon

Ortak kural: enfeksiyon aktifken immünsüpresyon verilmez; önce odak temizlenir.

Bu Grubun Tek Cümlelik Kuralıİmmün kompleks kresentik GN'de tedavi kresente değil, kresenti yapan hastalığa yöneliktir. Lupusta KDIGO 2024 lupus nefriti algoritması²⁹, IgA'da KDIGO 2025 IgAN kılavuzu³⁰, enfeksiyon ilişkili GN'de odak kontrolü ve antimikrobiyal tedavi esastır. Kresent yalnızca aciliyeti ve hasarın derecesini gösterir; tedavi seçimini immünfloresan ve seroloji belirler.

23. Austin HA, ve ark. Prognostic factors in lupus nephritis: contribution of renal histologic data. Am J Med 1983;75:382–391. · 24. Austin HA, ve ark. Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis: contributions of clinical and histologic data. Kidney Int 1994;45:544–550. · 29. KDIGO 2024 Lupus Nefriti. Kidney Int 2024;105(1S):S1–S69. · 30. KDIGO 2025 IgAN/IgAV. Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

İmmün Kompleks · 3

İndüksiyon Sırasında Enfeksiyon: Asıl Ölüm Nedeni^25,26

RAVE Post Hoc AnaliziRAVE çalışmasının 197 hastasında ciddi enfeksiyonların analizi: 22 ciddi enfeksiyonun 18'i (%82) ilk 6 ay içinde görüldü; en sık odak solunum yolu (%68).
Cox regresyonunda trimetoprim-sülfametoksazol profilaksisi, hem rituksimab hem siklofosfamid/azatioprin gruplarında ciddi enfeksiyon riskinde anlamlı düşüşle ilişkiliydi.²⁵

Profilaksi Paketi• Pneumocystis jirovecii: trimetoprim-sülfametoksazol 80/400 mg günlük veya 160/800 mg haftada 3 gün; böbrek işlevine göre doz ayarı ve potasyum/kreatinin izlemi gerekir. Alerjide alternatifler değerlendirilir.
• HBV taraması (HBsAg, anti-HBc) — rituksimab öncesi zorunludur; anti-HBc pozitifliğinde antiviral profilaksi
• Tüberküloz değerlendirmesi
• Aşılama: pnömokok, influenza, mümkünse tedaviden önce
• Kemik koruması ve gastrik koruma
• Siklofosfamidde mesna ve kümülatif doz takibi
• IgG düzeyi izlemi (rituksimab idamesinde)

Kanıtın Dürüst Durumu2000–2020 arasını tarayan bir kapsam derlemesinde 19 çalışma (2 randomize, 17 kohort) dahil edildi; TMP-SMX en sık değerlendirilen strateji oldu. Kılavuzlar ANCA ilişkili vaskülitte PJP profilaksisi için TMP-SMX'i koşullu olarak önerse de, sağlam kanıt hâlâ sınırlıdır ve çalışmaların çoğunda karıştırıcı faktörler yeterince kontrol edilmemiştir.²⁶
Buna rağmen pratik konum nettir: ilk 6 ay yüksek risk dönemidir ve profilaksinin beklenen zararı, beklenen yararının çok altındadır.²⁷

25. Odler B, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:681–687. · 26. Cao B, ve ark. Infection prophylaxis among patients with antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) vasculitis: a scoping review. Clin Rheumatol 2024;43:2765–2781. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete tablosu · erişim gerçeği · üç olgu · on soru · eve götürülecek on mesaj · kaynakça

Türkiye Pratiği

Reçete ve Erişim

Ajan	Türkiye ürünü / ambalaj	Doz ve not
Metilprednizolon (pulse)	PREDNOL-L 250 mg ampul	500–1000 mg/gün IV × 3 gün; PEXIVAS sonrası oral idame hızlı azaltılır
Prednizolon (oral)	DELTACORTRİL 5 mg 20 tb · PREDNOL 4/16 mg 20 tb	Düşük doz şema: hızlı azaltma, ciddi enfeksiyon IRR 0,69¹⁰
Rituksimab	MABTHERA / TRUXIMA / MABSERA 500 mg/50 mL flakon	İndüksiyon 375 mg/m²/hafta × 4; idame 500 mg belirli aralıklarla. HBV taraması zorunlu
Siklofosfamid	ENDOXAN 50 mg draje · 500 mg / 1 g flakon	Oral 2 mg/kg/gün veya IV pulse; yaş ve eGFR'ye göre azalt; mesna, kümülatif doz takibi
Azatioprin	İMURAN 50 mg 100 tb	İdamede 2 mg/kg/gün; TPMT ve allopurinol etkileşimi
Mikofenolat mofetil	CELLCEPT 500 mg 50 tb	Seçilmiş idame ve lupus nefritinde; teratojenik
Trimetoprim-sülfametoksazol	BACTRIM FORTE 800/160 mg	PJP profilaksisi; böbrek işlevine göre doz, potasyum izlemi
Plazma değişimi	Merkez bazlı	Anti-GBM'de zorunlu; ANCA'da seçilmiş endikasyon; alveoler kanamada TDP ile replasman
Avakopan	Erişim ve geri ödeme sınırlı	30 mg 2×1 po; karaciğer enzimi izlemi; hastaya vaat etmeden önce erişimi doğrulayın
İmlifidaz	Anti-GBM endikasyonunda ruhsatlı değil	Faz 2a verisi; yalnızca literatür bilgisi⁵

Türkiye Gerçeği — Üç Pratik Nokta1. ANCA ve anti-GBM testlerinin sonuç süresi merkeze göre değişir; acil tabloda testi beklemek tedaviyi geciktirmemelidir. Hangi laboratuvarın kaç saatte sonuç verdiğini önceden bilin.
2. Plazma değişimi için kateter ve aferez ekibi organizasyonu genellikle en uzun basamaktır; anti-GBM şüphesinde bu süreç tanı kesinleşmeden başlatılır.
3. MPO baskınlığı Türkiye ve Asya kohortlarında bildirilmiştir; bu, daha yaşlı ve daha kronik hasarlı bir hasta profili anlamına gelir — biyopsideki kroniklik, tedavi kararının merkezindedir.²¹

5. Uhlin F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2022;33:829–838. · 10. Walsh M, ve ark. N Engl J Med 2020;382:622–631. · 21. Yamashita A, ve ark. Ren Fail 2026;48:2678630.

Olgu 1

Olgu 1 — "Hemoptizi ve Kreatinin 6,4"

Olgu58 yaşında erkek, sigara içiyor. On gündür halsizlik, dört gündür hemoptizi. Hb 7,8 g/dL, kreatinin 6,4 mg/dL (iki ay önce 1,0). İdrarda dismorfik eritrosit ve eritrosit silendiri, proteinüri 1,8 g/gün. Akciğer grafisinde bilateral yamalı infiltrat. C3 ve C4 normal. Hasta oligürik, oksijen ihtiyacı artıyor.

İlk 6 saatte hangi yaklaşım doğrudur?

ANCA ve anti-GBM sonuçlarını bekleyip ona göre tedavi başlanması
Böbrek biyopsisi yapılıp patoloji sonucuna göre karar verilmesi
ANCA ve anti-GBM'in birlikte istenmesi, pulse metilprednizolonun hemen başlanması, plazma değişimi organizasyonunun başlatılması, biyopsinin aynı gün planlanması
Yalnız destek tedavisi ve diyaliz

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu 1 — "Hemoptizi ve Kreatinin 6,4" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. Pulmoner-renal sendromda tedavi kararı seroloji veya biyopsiyi beklemez. Her iki antikor birlikte istenir: çift pozitiflik seyrek değildir — bir çağdaş anti-GBM serisinde hastaların %29,6'sı aynı zamanda ANCA pozitifti.⁷ Anti-GBM hastalığında prognoz başvuru kreatininiyle belirlenir; diyaliz gerektiren hastalarda bir yıllık renal sağkalım %8'dir.¹ Alveoler kanama, plazma değişiminin kalan güçlü endikasyonlarındandır.²⁷

1. Levy JB, ve ark. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042. · 7. Catarina Oliveira A, ve ark. Nefrologia (Engl Ed) 2026;46:501522. · 27. KDIGO 2024 ANCA. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

Olgu 2

Olgu 2 — "Diyalize Girdi, Tedavi Verelim mi?"

Olgu72 yaşında kadın. Üç aydır iştahsızlık, kilo kaybı, artralji. Kreatinin 8,9 mg/dL, hiperkalemi nedeniyle acil hemodiyalize alındı. MPO-ANCA pozitif (yüksek titre), anti-GBM negatif. Akciğer normal, alveoler kanama yok. Biyopsi: 18 glomerülün 11'inde kresent — 8'i hücresel, 3'ü fibrosellüler; global skleroz 2 glomerül; interstisyel fibroz/tübüler atrofi %20.

Ne yaparsınız?

Yaş ve diyaliz bağımlılığı nedeniyle immünsüpresyon verilmemesi, kronik diyaliz programına alınması
İndüksiyon tedavisinin başlanması (pulse steroid + siklofosfamid veya rituksimab), profilaksi paketiyle birlikte
Yalnız düşük doz steroid
Plazma değişimi ve başka hiçbir şey

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu 2 — "Diyalize Girdi, Tedavi Verelim mi?" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: B. Biyopsi iyi haber veriyor: kresentlerin çoğu hücresel (geri dönüşlü evre), global skleroz az, IFTA yalnız %20. Renal risk skorunda 36. ayda SDBY oranı düşük riskte %0, orta riskte %26–27, yüksek riskte %68–78'dir²⁰ — yani yüksek risk grubunda bile hastaların yaklaşık dörtte biri böbrek işlevini korur. MEPEX'te ağır renal vaskülitte 3. ayda diyalizsiz sağkalım %49'dan %69'a çıkmıştı.¹¹ Ayrıca: immünsüpresyonun amacı yalnız böbrek değildir — tedavisiz bırakılan sistemik vaskülit hayati organ tutulumu yapar. Profilaksi (PJP, HBV taraması, aşı) baştan planlanır.²⁵

11. Jayne DRW, ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188. · 20. Brix SR, ve ark. Kidney Int 2018;94:1177–1188. · 25. Odler B, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:681–687.

Olgu 3

Olgu 3 — "On Sekiz Ay Doldu, Kesiyor muyuz?"

Olgu41 yaşında erkek. İki yıl önce PR3-ANCA pozitif granülomatöz polianjiit (sinüs tutulumu, akciğer nodülü, kresentik GN) tanısı; rituksimab ile indüksiyon, ardından 18 aylık rituksimab idamesi tamamlandı. Şu an kreatinin 1,2 mg/dL, sediment sessiz, PR3-ANCA düşük titrede pozitif olmayı sürdürüyor, CD19 sayısı yeni yükselmeye başlamış. Hasta "ilaçtan kurtulmak" istiyor.

Nasıl bir öneri yaparsınız?

İdameyi kesmek; hasta remisyonda ve süre tamamlandı
Azatioprine geçmek
İdameyi 36 aya uzatmayı önermek, riskleri ve yararı paylaşarak karar vermek
Steroidi tekrar başlatmak

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu 3 — "On Sekiz Ay Doldu, Kesiyor muyuz?" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. Bu hastada relaps riskini artıran üç etken bir arada: PR3-ANCA (bir seride relaps %35 vs %12, p<0,001)¹⁹, granülomatöz tutulum, ANCA pozitifliğinin sürmesi ve B hücrelerinin geri gelmesi. İdameyi 18 aydan 36 aya uzatan randomize çalışmada 28. ayda relapssız sağkalım %96 vs %74 (HR 7,5; p=0,008), majör relapssız sağkalım %100 vs %87 (p=0,009) bulunmuştur.¹⁵ Azatioprine geçmek geriye adım olur: idamede rituksimab azatioprinden üstündür (MAINRITSAN'da majör relaps %5 vs %29)¹⁴ ve RITAZAREM'de ciddi advers olay bile daha azdı (%22 vs %36).¹⁷ Karar paylaşılır; IgG düzeyi ve enfeksiyon öyküsü tartıya konur.

14. Guillevin L, ve ark. N Engl J Med 2014;371:1771–1780. · 15. Charles P, ve ark. Ann Intern Med 2020;173:179–187. · 17. Smith RM, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:937–944. · 19. Aljuhani M, ve ark. Rheumatol Int 2021;41:965–972.

Sınav

On Soru (1–3)

1. RAVE çalışmasında rituksimabın siklofosfamide açık üstünlük gösterdiği alt grup hangisidir?

Yeni tanı hastalık
Relapslı hastalık
Diyaliz bağımlı hastalar
Alveoler kanaması olanlar

2. PEXIVAS çalışmasının plazma değişimi kolunda ölüm veya SDBY sonucu ne oldu?

%28,4 vs %31,0; HR 0,86; p=0,27 — fark yok
%18 vs %35; belirgin yarar
Plazma değişimi zararlı bulundu
Çalışma erken sonlandırıldı

3. ADVOCATE çalışmasında avakopanın prednizona üstünlük gösterdiği zaman noktası ve sonuç nedir?

26. hafta; %72,3 vs %70,1 (üstün)
52. hafta; %65,7 vs %54,9 (üstün, p=0,007)
12. hafta; fark yok
104. hafta; %80 vs %60

Sınav · Cevaplar

On Soru (1–3) — Cevaplar

Cevap 1B. n=197; 6. ayda prednizonsuz remisyon genel olarak %64 vs %53 (noninferiorite p<0,001), ancak relapslı hastalıkta %67 vs %42 (p=0,01).⁸

Cevap 2A. n=704, 2×2 faktöriyel. Aynı çalışmanın diğer kolunda düşük doz glukokortikoid noninferior bulundu ve ciddi enfeksiyon daha azdı (IRR 0,69).¹⁰

Cevap 3B. n=331. 26. haftada noninferiorite (%72,3 vs %70,1; p<0,001), 52. haftada sürekli remisyonda üstünlük (%65,7 vs %54,9; p=0,007).¹²

8. Stone JH, ve ark. N Engl J Med 2010;363:221–232. · 10. Walsh M, ve ark. N Engl J Med 2020;382:622–631. · 12. Jayne DRW, ve ark. N Engl J Med 2021;384:599–609.

Sınav

On Soru (4–6)

4. Anti-GBM hastalığında başvuruda diyaliz gerektiren hastalarda bir yıllık renal sağkalım nedir?

5. Tek pozitif anti-GBM hastalarını çift pozitif (anti-GBM + ANCA) hastalardan ayıran en belirgin klinik davranış farkı nedir?

Alveoler kanama sıklığı
Başvuru kreatinini
Nüks davranışı
Yaş dağılımı

6. GOOD-IDES-01 çalışmasında imlifidaz sonrası anti-GBM antikorunun referans aralığın altına inme süresi ve 6. ayda diyalizden bağımsızlık oranı nedir?

24 saat; %40
6 saat; %67 (tarihsel kontrolde %18)
72 saat; %90
6 saat; %30

Sınav · Cevaplar

On Soru (4–6) — Cevaplar

Cevap 4A. 71 hastalık klasik seride: kreatinin <500 µmol/L olanlarda renal sağkalım %95; ≥500 ama diyalizsiz %82; diyaliz gerektirenlerde %8. Biyopside %100 kresent + diyaliz ihtiyacı olanların tamamı diyalize bağımlı kaldı.¹

Cevap 5C. 568 ANCA, 41 tek pozitif anti-GBM ve 37 çift pozitif hastanın karşılaştırmasında: tek pozitif anti-GBM'de hiç nüks görülmezken, çift pozitif ve ANCA hastalarının yaklaşık yarısında nüks saptandı.³ Bu yüzden çift pozitif hasta idame tedavisi alır.

Cevap 6B. n=15, hepsinde eGFR <15, 10'u diyalizde. Tek doz 0,25 mg/kg imlifidaz + standart tedavi; 6. ayda 10/15 diyalizsiz, tarihsel kontrolde 9/50 (p<0,001).⁵ Faz 2a, tek kol, tarihsel kontrol — kanıt düzeyi buna göre okunur.

1. Levy JB, ve ark. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042. · 3. McAdoo SP, ve ark. Kidney Int 2017;92:693–702. · 5. Uhlin F, ve ark. J Am Soc Nephrol 2022;33:829–838.

Sınav

On Soru (7–8)

7. ANCA ilişkili vaskülitte PR3 ve MPO alt gruplarının genetik olarak ayrı olduğunu gösteren çalışmada PR3-ANCA ile ilişkili bulunan üç lokus hangileridir?

HLA-DQ, CTLA4, PTPN22
HLA-DP, SERPINA1, PRTN3
HLA-DR, FCGR3B, IL10
APOL1 (apolipoprotein L1), MYH9, HLA-B

8. İdame tedavisini 18 aydan 36 aya uzatan randomize çalışmada 28. ayda relapssız sağkalım nasıl değişti?

%96 vs %74 (HR 7,5; p=0,008)
%80 vs %75; fark yok
%60 vs %55
Uzatma zararlı bulundu

Sınav · Cevaplar

On Soru (7–8) — Cevaplar

Cevap 7B. n=1233 + 1454. PR3-ANCA: HLA-DP (p=6,2×10⁻⁸⁹), SERPINA1 (p=5,6×10⁻¹²), PRTN3 (p=2,6×10⁻⁷). MPO-ANCA: HLA-DQ (p=2,1×10⁻⁸). Genetik ayrışma klinik sendroma değil ANCA tipine göredir.¹⁸

Cevap 8A. n=97; majör relapssız sağkalım da %100 vs %87 (p=0,009).¹⁵ Relapslı hastalıkta RITAZAREM idame kolunda rituksimab azatioprine üstündü (HR 0,41) ve ciddi advers olay daha azdı (%22 vs %36).¹⁷

15. Charles P, ve ark. Ann Intern Med 2020;173:179–187. · 17. Smith RM, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:937–944. · 18. Lyons PA, ve ark. N Engl J Med 2012;367:214–223.

Sınav

On Soru (9–10)

9. ANCA ilişkili glomerülonefritte renal risk skoruna göre 36. ayda SDBY oranları hangi aralıktadır?

Düşük %10, orta %40, yüksek %90
Düşük %0, orta %26–27, yüksek %68–78
Tüm gruplarda %50 civarı
Skor SDBY'yi öngörmez

10. KDIGO'nun hızlı ilerleyen IgA nefropatisi tanımı ve bu tanımın kresent oranıyla ilişkisi nedir?

≥%50 kresent; tanım kresent oranına dayanır
≤3 ayda eGFR'de ≥%50 düşüş; hastaların yalnız %25,6'sında ≥%50 kresent vardı ve kresent oranı prognozu değiştirmedi
6 ayda kreatinin ikiye katlanması
Nefrotik düzeyde proteinüri

Sınav · Cevaplar

On Soru (9–10) — Cevaplar

Cevap 9B. Üç değişken: normal glomerül yüzdesi, tübülointerstisyel hasar, tanı anındaki eGFR.²⁰ Revize edilen skor (AKRiS) Japon kohortunda doğrulandı: AUC 0,82 vs 0,76.²¹

Cevap 10B. 1677 hastalık kohortta RPIgAN oranı %2,3; SDBY için bağımsız risk faktörü (HR 3,99; 2,25–7,09; p<0,001); kresent yüzdesiyle SDBY riski arasında bu grupta anlamlı fark yoktu (log-rank p=0,27).²²

20. Brix SR, ve ark. Kidney Int 2018;94:1177–1188. · 21. Yamashita A, ve ark. Ren Fail 2026;48:2678630. · 22. Yu B, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2022;37:2429–2437.

Özet

On Cümlede Ders

HİGN bir tanı değil, bir aciliyet tanımıdır: günler–haftalar içinde işlev kaybı + nefritik sediment. Karar klinikle verilir, biyopsi onu sınıflar.
Tedavi penceresi hücresel kresent evresindedir; fibröz kresent kaybedilen zamanın ölçüsüdür.
Her HİGN şüphesinde ANCA ve anti-GBM birlikte istenir — biri pozitif çıkınca diğeri iptal edilmez.⁴
PR3 ve MPO genetik olarak ayrı hastalıklardır;¹⁸ PR3'te relaps daha sık (%35 vs %12) ve idame daha uzun tutulur.¹⁹
İndüksiyonda relapslı hastalıkta rituksimab üstündür (%67 vs %42);⁸ ağır böbrek tutulumunda kanıt hâlâ sınırlıdır.
PEXIVAS iki ayrı cevap verdi: rutin plazma değişimi hayır; düşük doz steroid evet — ve enfeksiyonu azalttı (IRR 0,69).¹⁰
Avakopanın asıl kazancı remisyon oranı değil, steroidin kendisidir; 52. haftada sürekli remisyonda üstündür (%65,7 vs %54,9).¹²
İdamede rituksimab azatioprinden üstündür ve 36 aya uzatmak relapsı belirgin azaltır (%96 vs %74).^14,15,17
Diyalizle gelen hasta otomatik olarak kaybedilmiş değildir: biyopsideki hücresel/fibröz oranı ve risk skoru kararı verdirir; yüksek risk grubunda bile dörtte biri işlevini korur.²⁰
İndüksiyon döneminde asıl ölüm nedeni hastalık değil enfeksiyondur: ciddi enfeksiyonların %82'si ilk 6 ayda; profilaksi tedavinin parçasıdır.²⁵

4. Philip R, ve ark. Autoimmun Rev 2021;20:102885. · 8. Stone JH, ve ark. N Engl J Med 2010;363:221–232. · 10. Walsh M, ve ark. N Engl J Med 2020;382:622–631. · 12. Jayne DRW, ve ark. N Engl J Med 2021;384:599–609. · 14. Guillevin L, ve ark. N Engl J Med 2014;371:1771–1780. · 15. Charles P, ve ark. Ann Intern Med 2020;173:179–187. · 17. Smith RM, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:937–944. · 18. Lyons PA, ve ark. N Engl J Med 2012;367:214–223. · 19. Aljuhani M, ve ark. Rheumatol Int 2021;41:965–972. · 20. Brix SR, ve ark. Kidney Int 2018;94:1177–1188. · 25. Odler B, ve ark. Ann Rheum Dis 2023;82:681–687.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (ANCA vasküliti)	IV infüzyon; premedikasyon zorunlu (parasetamol + antihistaminik + metilprednizolon). İlk infüzyon yavaş başlatılıp tolerasyona göre hızlandırılır. Öncesinde HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, HIV, tüberküloz taraması; anti-HBc pozitifse antiviral profilaksi. Canlı aşı yapılmaz; aşıları önceden tamamlayın.	İnfüzyon reaksiyonu, hipogamaglobulinemi ve geç nötropeni (IgG'yi izleyin), enfeksiyon, hepatit B reaktivasyonu, çok nadir PML. Pneumocystis profilaksisi (TMP-SMX) düşünülmelidir.	SUT 4.2.1.C-2. Ödenen endikasyon: siklofosfamide dirençli ya da siklofosfamid verilemeyen ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'da, glukokortikoidle kombine. Romatoloji, klinik immünoloji veya nefroloji uzmanlarından en az birinin bulunduğu 1 ay süreli sağlık kurulu raporu; bu uzmanlarca reçete edilir. 6 aydan önce tekrar kullanılamaz; sonraki her kullanım için yeni sağlık kurulu raporu gerekir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça (1–15)

Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042.
Turner N, Mason PJ, Brown R, ve ark. Molecular cloning of the human Goodpasture antigen demonstrates it to be the alpha 3 chain of type IV collagen. J Clin Invest 1992;89:592–601.
McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, ve ark. Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int 2017;92:693–702.
Philip R, Dumont A, Martin Silva N, ve ark. ANCA and anti-glomerular basement membrane double-positive patients: a systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2021;20:102885.
Uhlin F, Szpirt W, Kronbichler A, ve ark. Endopeptidase cleavage of anti-glomerular basement membrane antibodies in severe kidney disease: an open-label phase 2a study. J Am Soc Nephrol 2022;33:829–838.
Tyrberg L, ve ark. Using imlifidase to elucidate the characteristics and importance of anti-GBM antibodies produced after start of treatment. Nephrol Dial Transplant 2023;39:45–54.
Catarina Oliveira A, ve ark. Anti-glomerular basement membrane disease: a contemporary case series from a large university hospital center. Nefrologia (Engl Ed) 2026;46:501522.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, ve ark. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221–232.
Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, ve ark. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211–220.
Walsh M, Merkel PA, Peh CA, ve ark. Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2020;382:622–631.
Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N, ve ark. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2021;384:599–609.
Zonozi R, ve ark. Real-world experience with avacopan in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Kidney Int Rep 2024;9:1783–1791.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, ve ark. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014;371:1771–1780.
Charles P, Perrodeau É, Samson M, ve ark. Long-term rituximab use to maintain remission of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2020;173:179–187.

Kaynaklar

Kaynakça (16–30) ve Not

Smith RM, Jones RB, Specks U, ve ark. Rituximab as therapy to induce remission after relapse in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2020;79:1243–1249.
Smith RM, Jones RB, Specks U, ve ark. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2023;82:937–944.
Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, ve ark. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214–223.
Aljuhani M, ve ark. Antibody subtypes and titers predict clinical outcomes in ANCA-associated vasculitis. Rheumatol Int 2021;41:965–972.
Brix SR, Noriega M, Tennstedt P, ve ark. Development and validation of a renal risk score in ANCA-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2018;94:1177–1188.
Yamashita A, ve ark. Validation study of the antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) kidney risk score in Japanese patients with ANCA-associated glomerulonephritis. Ren Fail 2026;48:2678630.
Yu B, ve ark. Rapidly progressive IgA nephropathy: clinicopathological characteristics and outcomes assessed according to the revised definition of the KDIGO 2021 guideline. Nephrol Dial Transplant 2022;37:2429–2437.
Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, ve ark. Prognostic factors in lupus nephritis: contribution of renal histologic data. Am J Med 1983;75:382–391.
Austin HA, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis: contributions of clinical and histologic data. Kidney Int 1994;45:544–550.
Odler B, ve ark. Risk factors for serious infections in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2023;82:681–687.
Cao B, ve ark. Infection prophylaxis among patients with antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) vasculitis: a scoping review. Clin Rheumatol 2024;43:2765–2781.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024;105(1S):S1–S69.
KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(4S):S1–S71.

Glomerüler Hastalıklar Serisi

Sorularınız?

Bu ders ile glomerüler hastalıklar serisi tamamlanmıştır — G1'den G14'e, 14 ders.

Nefroloji Ders Serisi · 2026

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Enfeksiyon ve Glomerüler Hastalık

Poststreptokoksik nefritten stafilokok çağına: IgA baskın IRGN, endokardit nefriti, anti-faktör B otoantikorları, HBV ve HCV'nin doğrudan etkili antiviral çağı, APOL1 (apolipoprotein L1) ve COVID-19

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Enfeksiyonun glomerülü vurduğu sekiz mekanizmayı ve her birine örnek mikroorganizmayı eşleştirmek
"Post-enfeksiyöz"den "enfeksiyon ilişkili"ye geçişin neden bir terminoloji değil bir paradigma değişimi olduğunu anlatmak
Poststreptokoksik GN'de latent dönemi, serolojiyi ve üç immünfloresan paternini (yıldızlı gök, çelenk, mezangiyal) tanımak
IgA baskın enfeksiyon ilişkili GN ile IgA nefropatisini altı bulguyla ayırt etmek ve tedavi farkını savunmak
Endokardit ilişkili GN'de ANCA pozitifliğinin yarattığı tuzağı tanımak ve immünsüpresyon kararını doğru vermek
Anti-faktör B otoantikorlarıyla PSGN ile C3 glomerülopatiyi ayırmak
HBV ilişkili membranöz nefropati ve MPGN'de antiviral tedaviyi doz düzeyinde yazmak
HCV kriyoglobulinemik GN'de doğrudan etkili antivirallerin nereye kadar yettiğini ve rituksimabın yerini bilmek
APOL1 risk allellerinin HIVAN, COVID-19 ve malarya nefropatisindeki ortak rolünü açıklamak
Şant nefriti, sifiliz, lepra, şistozomiyaz ve malarya nefropatilerini tanımak
Türkiye'de erişilebilir antiviral ve antibiyotik seçeneklerini ürün adıyla yazmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Sekiz patogenetik mekanizma · poststreptokoksik GN'nin klasik tablosu · IgA baskın enfeksiyon ilişkili GN · endokardit ve şant nefriti · HBV, HCV, HIV · parazitik nefropatiler

Temel Bilgiler · 1

Sekiz Mekanizma — ve Neden Tedavi Farklı^12,13

Enfeksiyon ilişkili glomerüler hasarın sekiz mekanizması ve tedaviye yansıması (özgün şema)

12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50. · 13. Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83:792–803.

Temel Bilgiler · 1 · devam

Sekiz Mekanizma — ve Neden Tedavi Farklı — Şeklin Okunuşu

Grup	Mekanizmalar	Örnekler
A · İmmün kompleks	1. Dolaşan immün kompleksin tutulması · 2. yerinde (in situ) kompleks oluşumu · 3. nefritojenik antijen birikimi	Streptokok: anti-SPEB ve anti-NAPlr; subepitelyal birikimlerde SPEB gösterilmesi; NAPlr'nin plazmin aktivitesiyle birlikte birikmesi
B · Süperantijen	4. Süperantijen MHC sınıf II'ye doğrudan bağlanır → T hücre ve poliklonal B hücre aktivasyonu	Stafilokok enterotoksinleri; TCR Vβ repertuvarının seçici aktivasyonu → poliklonal IgG ve IgA yanıtı
C · Doğrudan etki	5. Böbrek hücresinin doğrudan enfeksiyonu · 6. doğrudan hücre hasarı	HIV ve parvovirüs B19 glomerüler epiteli enfekte eder; HBV mezangiyal proliferasyonu ve tip IV kollajen üretimini artırır. Konak genetiği (APOL1 risk alelleri) etkiyi büyütür
D · Kriyoglobulin ve kompleman	7. Kriyoglobulin üretimi · 8. kompleman aktivasyonu	HCV: E2 zarf proteinine karşı IgM romatoid faktör. Streptokok: düşük C3, lektin birikimi, serumda anti-faktör B otoantikorları

Tedavi Kararı Mekanizmaya BağlıdırA ve B (aktif enfeksiyon sürüyor) → tedavi enfeksiyonun eradikasyonudur; immünsüpresyon kontrendikedir.
C ve D (virüs kalıcı) → tedavi antiviraldir; kriyoglobulinemik ağır tutulumda antiviral ile B hücre deplesyonu birlikte verilir.
Terminoloji: klasik tabloda enfeksiyon geçmiştir ve nefrit sonra gelir (çocuk, streptokok, 1–3 haftalık latent dönem). Bugünkü tipik erişkin hastada ise enfeksiyon hâlâ sürmektedir (yaşlı, diyabetik, stafilokok, latent dönem yok) — bu nedenle "post-enfeksiyöz" yerine enfeksiyon ilişkili GN (IRGN) denir. Ayrım akademik değildir: birinde enfeksiyon bitmiştir ve steroid tartışılabilir, diğerinde enfeksiyon sürer ve steroid zararlıdır.

Temel Bilgiler · 2

Poststreptokoksik GN: Patogenez ve Epidemiyoloji

Nefritojenik suşlar: A grubu β-hemolitik streptokok — deri (M tipleri 49, 55, 57, 60) veya üst solunum yolu (M tipleri 1, 2, 4, 12). C grubu S. zooepidemicus da (pastörize edilmemiş süt salgınları) etken olabilir.
İki nefritojenik antijen: NAPlr (nefrit ilişkili plazmin reseptörü; gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz) ve SPEB (streptokoksik pirojenik ekzotoksin B) ile daha immünojenik öncüsü zSPEB. Bir Japon çalışmasında iyileşme dönemi serumlarının %92'sinde anti-NAPlr antikoru saptandı.
Kompleman: C1q normal, C3 düşük → baskın olarak alternatif yol aktivasyonu. Streptokoklar C1q'yu bağlayan ve IgG'yi parçalayan "evazin"ler üretir; bu yüzden klasik yol aktive olmaz. Bir seride 18 PSGN hastasının 7'sinde mezangiyal MBL birikimi gösterilmiştir (lektin yolu) — ancak MBL eksikliğinde de PSGN gelişebilir.
Otoimmün bileşen: ilk haftada hastaların %35'inde romatoid faktör ve kriyoglobulin; ağır olgularda anti-C1q antikorları; nadiren ANCA ve anti-DNA. Streptokoksik nöraminidazın IgG'den siyalik asidi koparması, anti-IgG reaktivitesini tetikleyebilir.

Epidemiyolojik KaymaDüşük gelirli ülkeler: insidans 100.000'de 9,3–28,5
Yüksek gelirli ülkeler: 100.000 kişi-yılında 0,2–0,6 — erken antibiyotik kullanımı sayesinde
• Çocukta tipik yaş 2–14, erkek/kadın 2:1
• Nefrit riski: boğaz enfeksiyonunda %5, M tip 49 ile deri enfeksiyonunda %25
• Genetik yatkınlık: HLA-DR4 ve HLA-DR1; sporadik olguların kardeşlerinde klinik veya subklinik hastalık riski %38
• Avustralya'da olguların %95'inden fazlası uzak bölgelerdeki yerli topluluklarda^1,17

Zengin Ülkede Kim Hastalanıyor?PSGN artık çocuk hastalığı olmaktan çıkıp yaşlı ve komorbiditeli erişkinin hastalığına dönüşmüştür: diyabet, alkolizm, malignite. Bu kayma, bir sonraki slaytların tümünü anlamlandırır.

1. Rodríguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094–104. · 17. VanDeVoorde RG. Pediatr Rev 2015;36:3–12.

Temel Bilgiler · 3

PSGN: Klinik, Seroloji ve Üç İmmünfloresan Paterni¹

Bulgu	Çocuk	Yaşlı/düşkün erişkin
Mikroskopik hematüri	%100	%100
Makroskopik hematüri	%30	daha az
Hipertansiyon	%80	%80–86
Ödem	%80–90	sık
Oligüri	%25–40	sık
Nefrotik sendrom	%2	%20
Böbrek fonksiyon bozukluğu	seyrek	%83
Konjestif kalp yetmezliği	seyrek	%43
Kresentli hızlı ilerleme	<%1 (her iki grupta)
SDBY riski	<%1 (10–20 yıl izlem)	mortalite %30'a kadar

Seroloji ve Latent DönemLatent dönem: deri enfeksiyonundan sonra 2–4 hafta, boğaz enfeksiyonundan sonra 7–10 gün
Kültür pozitifliği: epidemide %10–70, sporadik olguda %20–25 — çoğu zaman negatiftir
ASO boğaz kaynaklı olguların >%65'inde, anti-DNaz B impetigo sonrası olguların %73'ünde yüksek; streptozim paneli (anti-DNaz B + antihiyalüronidaz + ASO + antistreptokinaz) >%80 duyarlı
C3 ilk haftada >%90'ında düşük, hastalık düzeldikten sonra 2 ay içinde normale döner. C1 normal; C4 erken dönemde düşebilir.

Üç İmmünfloresan Paterni — Evreyi Gösterir1. Yıldızlı gök (starry sky): akut/subakut evre; kapiller duvar ve mezangiyumda dağınık güçlü C3, daha az IgG, %50'ye kadar IgM. IgA ve C1q minimal/yok.
2. Çelenk (garland): çok sayıda subepitelyal hörgüç + ağır proteinüri — aktif hastalık.
3. Mezangiyal: subakut-kronik dönem; birikimler temizlenirken baskın C3 kalır, immünglobulinler kaybolur.
EM: subepitelyal hörgüç (hump) — tipik ama patognomonik değil.

1. Rodríguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094–104.

PSGN · Biyopsi

PSGN — Biyopsi Kararı

Biyopsi Ne Zaman? — Dört Kırmızı BayrakPSGN'de rutin biyopsi gerekmez. Ancak: (1) oligüri 1 haftadan uzun sürüyorsa · (2) böbrek fonksiyon kaybı 2 haftadan uzun sürüyorsa · (3) hipokomplementemi 1 aydan uzun sürüyorsa (C3 glomerülopatiye dönüşüm) · (4) öncesinde enfeksiyon öyküsü yoksa, nefrotik düzeyde proteinüri varsa veya hasta erişkinse.

Temel Bilgiler · 4

IgA Baskın Enfeksiyon İlişkili GN — En Sık Yapılan Hata

Mekanizma: stafilokok enterotoksinleri süperantijen gibi davranarak antijen sunan hücrelerdeki MHC sınıf II moleküllerine doğrudan bağlanır → T hücre reseptörü Vβ bölgesini aktive eder → sitokin patlaması → poliklonal IgG ve IgA yanıtı (muhtemelen S. aureus hücre zarfı antijenine karşı)^2,12
Kim? Ortalama yaş 58; %41'e kadarı 65 yaş üstü; erkek baskınlığı. Komorbidite kuraldır: diyabet %65'e kadar, malignite, kalp hastalığı, alkol/madde kullanımı. Enfeksiyon devam etmektedir, geçmiş değildir.
Etken: yaklaşık %65 MRSA, %25 MSSA. En sık odak deri ve iç organlar (pnömoni, endokardit, osteomiyelit). S. epidermidis, streptokok, Klebsiella ve E. coli de bildirilmiştir.
Klinik: akut veya hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği; %50'sinde nefrotik düzeyde proteinüri; hematüri evrensel, %25'inde makroskopik. C3 düşüklüğü %55–70. Serum IgA hafif yüksek olabilir.
Patoloji: diffüz endokapiller/proliferatif GN %40–80; mezangiyal proliferatif %20–60; kresentik (≥%50 kresent) <%5, az sayıda kresent %35'e kadar; ANCA pozitifliği %22. İF'de zayıf-yoğun IgA + eş baskın C3; EM'de mezangiyal birikimler, %83'e kadar subepitelyal hörgüç.

Ayırt ettiren	IgA baskın IRGN	IgA nefropatisi
Yaş ve zemin	Yaşlı, diyabetik	Genç erişkin, sağlıklı
Enfeksiyon	Aktif, sürüyor (stafilokok)	Geçmiş; hematüri ile eşzamanlı mukozal enfeksiyon
C3	Düşük (%55–70)	Normal
Proteinüri	Ağır, sık nefrotik	Genellikle daha hafif
İF	IgA ile eş baskın C3; kappa ≥ lambda	IgA baskın, C3 daha zayıf
EM	Subepitelyal hörgüçler (%83'e kadar)	Mezangiyal/paramezangiyal birikimler; hörgüç yok
Global sklerotik glomerüller	IgA yok	IgA görülebilir
Tedavi	Antibiyotik; steroid KONTRENDİKE	Destek + seçilmiş hastada steroid

NotMezangiyal IgA birikimleri, enfeksiyon iyileştikten sonra da kalıcı olabilir; bu, altta yatan bir IgA immün kompleks hastalığı yatkınlığını düşündürür. Prognoz IgA nefropatisinden daha kötüdür — büyük ölçüde komorbiditeler nedeniyle.

2. Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N ve ark. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: a possible role of bacterial superantigen. Kidney Int 1995;47:207–16. · 12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50.

Temel Bilgiler · 5

Endokardit Nefriti ve Şant Nefriti^5,13

Endokardit ilişkili GN

Endokardit hastalarının yaklaşık üçte birinde AKI gelişir; üç nedenle: (1) glomerülonefrit, (2) böbrek embolisi (enfarkt, kortikal nekroz), (3) tedaviye bağlı interstisyel nefrit.
Patogenez: bakteriyel antijen içeren immün komplekslerin birikimi. Az virülan organizmalarla uzun süre tanınmamış endokardit immün kompleks oluşumuna yatkınlık yaratır. MRSA gibi bazı bakteriler süperantijen üretir.
Epidemiyoloji değişti: artık romatizmal kapak hastalıklı gençler değil; madde kullanıcıları, protez kapak ve kalp cihazı taşıyanlar, HIV/HCV'liler, diyabetikler ve sağlık bakımıyla ilişkili bakteremi.
Klinik: ateş, artralji, anemi, purpura. Osler nodülü, Janeway lezyonu ve splinter hemoraji nadirdir; tanı %38'e kadar otopside konabilir. En sık böbrek bulgusu AKI'dir.
Laboratuvar: C3 ve C4 düşüklüğü, RF yüksekliği, dolaşan immün kompleks ve tip III kriyoglobulin %50'de; ANCA %22.

Şant nefriti

Merkezi sinir sistemi şant enfeksiyonuyla ilişkili immün kompleks GN.
• Günümüzde kullanılan ventrikülo-peritoneal şantlarda nadirdir; eskiden kullanılan ventrikülo-atriyal şantların yaklaşık %6'sı enfekte olurdu
• Enfekte şantların %0,7–2'sinde GN gelişir; şantın takılmasından 2 ay – yıllar sonra
• Etken: S. epidermidis, S. aureus, Propionibacterium acnes; daha seyrek difteroidler, Pseudomonas, Serratia, Corynebacterium
• Klinik (çoğunlukla çocuk): tekrarlayan düşük dereceli ateş, artralji, kilo kaybı, anemi, döküntü, hepatosplenomegali, hipertansiyon, kafa içi basınç artışı bulguları. Sistemik enfeksiyon bulgusu hiç olmayabilir.
• Mikroskopik hematüri %90, sık nefrotik düzeyde proteinüri; RF yüksek, kriyoglobulinemi, C3 düşük, bazen PR3-ANCA pozitif
• Histoloji: MPGN paterni veya mezangiyal proliferatif GN, değişken kresent; subendotelyal ve mezangiyal IgM, IgG, C3
• Tedavi: antibiyotik + şantın hızla çıkarılması; gecikme böbrek prognozunu bozar. Diyaliz gerekirse hemodiyaliz tercih edilir (VP şantta peritonit → menenjit riski).
• Sonuç: yarıdan fazlasında tam iyileşme; %22 kalıcı idrar anormalliği, %6 SDBY

5. Boils CL, Nasr SH, Walker PD ve ark. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2015;87:1241–9. · 13. Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83:792–803.

Temel Bilgiler · 6

Viral Nedenler: Üç Virüs, Üç İmza Lezyon^9,12,18

Virüs	İmza lezyon	Mekanizma ve serolojik imza	Klinik notlar
HBV	Membranöz nefropati (kronik taşıyıcıda en sık) 2. sırada MPGN paterni Ayrıca: IgA nefropatisi, FSGS, AA amiloidoz, poliarteritis nodoza	Dolaşan immün kompleks; üç antijen farklı yerlerde birikir: HBeAg küçük ve katyonik → subepitelyal; HBcAg ve HBsAg büyük → subendotelyal ve mezangiyal. MPGN paterninde C3 ve C4 düşük	Çocukta 6–12 yaş, erkek baskın, böbrek fonksiyonu normal, anti-HBe serokonversiyonuyla sık spontan remisyon. Erişkinde ~%30 KBH'ye, %10 SDBY'ye ilerler. Primer MN'den ayrım: mezangiyal hiperselülarite + mezangiyal/subendotelyal birikim; IgG alt sınıfı IgG4 baskın değil
HCV	Kriyoglobulinemik MPGN Ayrıca: kriyoglobulinsiz MPGN, membranöz nefropati, fibriler ve immünotaktoid GN, kollapsing glomerülopati	Tip II kriyoglobulin: HCV E2 zarf proteinine karşı monoklonal IgM romatoid faktör. C4 belirgin düşük (C3'ten daha belirgin) + RF yüksek → klasik yol aktivasyonu	Meltzer triadı: purpura, artralji, halsizlik. Nefrotik sendrom, hipertansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu. Örnek alma tuzağı: kriyoglobulin için kan 37 °C'de taşınmalı ve santrifüjlenmelidir; soğutulan örnekte yalancı negatiflik olur
HIV	Kollapsing glomerülopati (HIVAN) Ayrıca: klasik FSGS, IgA nefropatisi, immün kompleks GN (lupus benzeri), minimal değişiklik	Podositlerde ve tübül epitelinde doğrudan viral etki + konak genetiği: APOL1 risk allelleri. Tübüler mikrokistler, endotelde tübüloretiküler inklüzyonlar	Klasik tablo: ağır proteinüri, hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği, hipertansiyon YOK, ultrasonda büyük ve ekojen böbrekler. Antiretroviral çağda HIVAN azaldı, histolojik yelpaze genişledi. Psödo-kreatinin artışı: dolutegravir, kobisistat (ve trimetoprim) tübüler sekresyonu bloke eder — GFR gerçekte düşmemiştir
Diğer virüsler	Parvovirüs B19: kollapsing glomerülopati, immün kompleks GN; nakilde EPO'ya dirençli ağır anemi + uygunsuz retikülosit yanıtı ipucudur; tedavi IVIG 2 g/kg, 5 güne bölünmüş. · CMV: nadiren diffüz proliferatif GN, kollapsing glomerülopati; nakilde immünsüpresyon azaltılır + valgansiklovir/gansiklovir. · EBV: olguların %10–15'inde hafif idrar bulguları. · Hepatit A: IgA nefropatisiyle zamansal ilişki; viral enfeksiyonla birlikte düzelir. · Dang humması: en sık AKI; diffüz endokapiller GN bildirilmiştir. · Hantavirüs: minimal değişiklik ve mezangiyal proliferatif GN (Ders 28).

9. Martin P ve ark. Kidney Int 2022;102:1228–37. · 12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50. · 18. Lin Z, Zhang X, Lai Y, ve ark. Glomerulonephritis, the most common extrahepatic manifestation caused by hepatitis B virus infection: possible pathogenesis and therapeutic approaches. J Med Virol 2025;97:e70731 (erişkin HBV ilişkili membranöz nefropatide %30 böbrek yetmezliğine ilerler).

Temel Bilgiler · 7

Parazitik ve Diğer Bakteriyel Nedenler^13,16

Etken	Böbrek tablosu
Plasmodium falciparum	Hastaların %25–50'sinde geçici hafif proteinüri ve mikrohematüri. Mezangiyal proliferatif GN (IgG, IgM, C3). Nefrotik sendromla gelenlerde FSGS ve en sık kollapsing glomerülopati — APOL1 risk allelleriyle ilişkili. Ağır formda AKI ve çoklu organ yetmezliği. Tedavi: IV artesunat 2,4 mg/kg (0., 12., 24. saat), ardından oral ACT.
Plasmodium malariae (kuartan malarya)	Yaşlanmış eritrositleri enfekte eder; daha hafif seyirlidir ama böbrek açısından daha kötüdür: 4–8 yaş çocukta steroide dirençli nefrotik sendrom ("tropikal nefrotik sendrom"). Biyopside MPGN paterni. Enfeksiyon tedavi edilse de, steroid verilse de SDBY'ye ilerler — süregelen otoimmün mekanizmalara bağlanır. İmmünsüpresyon endike değildir.
Şistozomiyaz (S. mansoni, S. haematobium)	S. mansoni: MPGN, FSGS, mezangiyal proliferatif GN, membranöz nefropati, AA amiloidoz. S. haematobium: ağırlıklı olarak üriner sistem (obstrüksiyon, fibroz, skuamöz hücreli mesane kanseri) ve tübülointerstisyel hastalık. Salmonella koenfeksiyonu immün kompleks GN yapar.
Filaryaz (W. bancrofti, O. volvulus)	Baskın lezyon mezangiyal proliferatif GN; daha seyrek MPGN veya eozinofil ağırlıklı endokapiller GN; nadiren amiloidoz ve kollapsing glomerülopati. Uyarı: tedaviyle parazit parçalandığında dolaşan immün kompleksler artar ve proteinüri/hematüri geçici olarak kötüleşebilir. Parazit eradike edilince böbrek hastalığı tipik olarak düzelir.
Visseral leishmaniasis	Diffüz proliferatif GN, mezangiyal proliferatif GN, MPGN; tübülointerstisyel tutulum ve amiloidoz belirgindir.

Diğer Bakteriyel NedenlerSifiliz: konjenital sifilizde nefrotik sendrom (doğumdan 4–12 hafta sonra anazarka). Edinsel sifilizde böbrek tutulumu nadirdir ve genellikle sekonder sifilizde görülür; en sık membranöz nefropati. Antibiyotiğe yanıt verir; MN'de nefrotik sendrom hızla düzelebilir, ancak remisyon 4–18 ayı bulabilir.

Lepra: dünyada 10–15 milyon hasta; %45'e kadarında glomerüler hastalık. Proliferatif GN ve membranöz nefropati benzer sıklıkta; otopside %4–31 amiloidoz. Çoklu ilaç tedavisinin 8. ayından sonra böbrek fonksiyon bozukluğu sıklığı %9'a iner.

Osteomiyelit ve apseler (intraabdominal, pelvik, plevral, dental): genellikle birkaç ay süren enfeksiyonda; en sık tablo nefrotik sendrom, kompleman genellikle normaldir. Erken antibiyotikle fonksiyon geri gelebilir.

Pnömokok: nadiren diffüz endokapiller GN ve MPGN; ayrıca nöraminidaz A'nın Thomsen-Friedenreich antijenini açığa çıkarmasıyla hemolitik üremik sendrom.

Campylobacter jejuni gastroenteriti: mezangiyal veya diffüz proliferatif GN.

13. Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83:792–803. · 16. Barsoum RS. Parasitic kidney disease: milestones in the evolution of our knowledge. Am J Kidney Dis 2013;61:501–13.

Erişkinde Enfeksiyon İlişkili GN

Nasr serisi: 109 yaşlı hasta · etken ve odak dağılımı · prognoz belirleyicileri · terminoloji ve tanı çerçevesi

Kanıt

Yaşlıda Enfeksiyon İlişkili GN: Prognoz Kötüdür³

Nasr 2011 — 65 yaş üstü, biyopsiyle kanıtlı PIGN (n=109)Erkek/kadın 2,8:1 · hastaların %61'inde immünsüpresif zemin (en sık diyabet veya malignite)
• En sık enfeksiyon odağı: deri, ardından pnömoni ve idrar yolu enfeksiyonu
• Etken: stafilokok %46, streptokok %16, alışılmadık gram-negatif organizmalar
• Hipokomplementemi %72 · ortalama tepe kreatinin 5,1 mg/dL · %46'sı akut diyaliz gerektirdi
• Işık mikroskopisi: diffüz proliferatif %53 · fokal %28 · mezangiyal %13
• IgA baskın PIGN: %17
• Sonuç (≥3 ay izlenen 72 hasta, ortalama 29 ay): tam iyileşme yalnızca %22 · kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu %44 · SDBY %33
• SDBY'yi öngören değişkenler: diyabet varlığı, biyopside yüksek kreatinin, başvuruda diyaliz, diyabetik glomeruloskleroz ve ileri tübüler atrofi/interstisyel fibroz³

3. Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM ve ark. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011;22:187–95.

Karşılaştırma

Çocuk PSGN'si ile Yaşlı Erişkin IRGN'si^1,3

Çocuk PSGN'si ile karşılaştırma

• 7–10 günde idrar çıkışı artar, semptomlar düzelir; seroloji 1 ayda normalleşir
• SDBY <%1 (10–20 yıllık izlem)
• İyileşmeden sonra hafif proteinüri (<500 mg/gün) ve mikrohematüri 1 yıla kadar sürebilir; uzun dönem prognozu etkilemez
• Makroskopik hematüri atakları kötü prognoz göstergesi değildir

Yaşlı erişkinde

• Böbrek fonksiyon bozukluğu %30–77
• Konjestif kalp yetmezliği %40
• Nefrotik düzeyde proteinüri %20
• Mortalite %30'a kadar
• Nefrotik başvuru ve kalıcı proteinüri uzun dönem prognozu kötüleştirir
• Altta yatan alternatif kompleman yolu düzensizliği ilerleyici hastalık riskini artırabilir ve C3 glomerülopatiye dönüşebilir

Eve GötürülecekYaşlı, diyabetik bir hastada akut böbrek hasarı + hematüri + düşük C3 gördüğünüzde, önce bir aktif enfeksiyon odağı arayın — ve bulana kadar aramaya devam edin. Deri, kemik, damar erişimi, kalp kapağı ve akciğer ilk bakılacak yerlerdir.

1. Rodríguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094–104. · 3. Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM ve ark. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011;22:187–95.

Kompleman: PSGN ile C3 Glomerülopati Sınırı

Neden ayırt etmek zorundayız · anti-faktör B otoantikorları · hangi hastada biyopsi ve genetik inceleme

Kompleman

Anti-Faktör B Otoantikorları: Yeni Ayırıcı Test

Chauvet 2020 — akut postenfeksiyöz GN (n=34) vs hipokomplementemik C3 glomerülopati (n=60)Başlangıçta C3 düşük olan 34 çocuk PSGN hastasında anti-kompleman otoantikor paneli tarandı ve Fransız ulusal C3G kayıt sistemiyle karşılaştırıldı.
• PSGN'li çocukların tamamında alternatif yol aktivasyonu vardı
• Anti-faktör B otoantikoru: PSGN'de 31/34 (%91) vs C3G'de 4/28 (%14)
• PSGN'de bu antikorlar geçicidir ve plazma C3 ile çözünür C5b-9 düzeyleriyle korelasyon gösterir
• Antikorların alternatif yol C3 konvertaz aktivitesini artırdığı deneysel olarak gösterildi — yani patojeniktirler
• Faktör B üzerinde kritik bağlanma bölgeleri tanımlandı; bunlardan biri hastalık şiddetiyle ilişkiliydi⁴
Aynı seride bu antikorların tanısal başarımı da hesaplanmıştır: anti-faktör B pozitifliği akut postenfeksiyöz GN'yi C3 glomerülopatiden %95 duyarlılık ve %82 özgüllükle ayırt etmiştir.

4. Chauvet S, Berthaud R, Devriese M ve ark. Anti-Factor B Antibodies and Acute Postinfectious GN in Children. J Am Soc Nephrol 2020;31:829–40.

Ayırıcı Tanı

PSGN mi, C3 Glomerülopati mi?⁴

Özellik	PSGN	C3 glomerülopati
C3 düşüklüğünün süresi	<2 ay, kendiliğinden normalleşir	Kalıcı
Anti-faktör B antikoru	%91, geçici	%14
C3 nefritik faktör	Beklenmez	Sık
Histoloji	Subepitelyal hörgüç, diffüz endokapiller GN, baskın C3	Morfolojik olarak ayırt edilemeyebilir — hörgüçler dâhil
Yoğun birikim hastalığı (DDD)	—	GBM ve TBM'de tanısal elektron-yoğun dönüşüm
Prognoz	Çocukta çok iyi	Kötü

Klinik Karar KuralıNefritik sendrom + düşük C3 ile gelen bir hastada C3 1 aydan uzun süre düşük kalırsa, tanı artık PSGN değil C3 glomerülopati olabilir: biyopsi yapın, kompleman genetiği ve fonksiyonel testleri (C3NeF, faktör H/I, MCP, anti-faktör H antikoru) isteyin.
"Atipik postenfeksiyöz GN" olarak adlandırılan olguların çoğunun aslında C3 glomerülopati olduğu bugün kabul edilmektedir.

4. Chauvet S, Berthaud R, Devriese M ve ark. Anti-Factor B Antibodies and Acute Postinfectious GN in Children. J Am Soc Nephrol 2020;31:829–40.

Endokardit İlişkili Glomerülonefrit

Boils serisi: 49 biyopsi · nekrotizan ve kresentik paternin baskınlığı · ANCA tuzağı · immünsüpresyon kararı ve prognoz

Kanıt

Boils Serisi: Endokarditte Patern Farklıdır⁵

Boils 2015 — biyopsi temelli en büyük endokardit ilişkili GN serisi (n=49)Erkek/kadın 3,5:1 · ortalama yaş 48 · en sık başvuru bulgusu akut böbrek hasarı
• Hastaların yarısından fazlasında önceden bilinen kalp anormalliği YOKTU
• Komorbiditeler: kapak hastalığı %30 · intravenöz madde kullanımı %29 · hepatit C %20 · diyabet %18
• Tutulan kapak: triküspit %43 · mitral %33 · aort %29
• Etken: stafilokok %53 · streptokok %23
• Hipokomplementemi %56 · ANCA %28
• Biyopsi paterni: nekrotizan ve kresentik GN %53 · endokapiller proliferatif GN %37
• C3 birikimi tüm olgularda belirgin; IgG birikimi olguların <%30'unda
• Çoğu hastada elektron mikroskopisinde immün birikim saptandı⁵
Yorum: genel enfeksiyon ilişkili GN'nin aksine, endokardit ilişkili GN'de en sık patern nekrotizan ve kresentik GN'dir — bu, klinik tabloyu ANCA vaskülitine benzetir.

5. Boils CL, Nasr SH, Walker PD ve ark. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2015;87:1241–9.

Karar

ANCA Tuzağı, Tedavi ve Prognoz⁵

ANCA Tuzağı — Dersin En Önemli Karar Noktası

Kresentik GN + ANCA pozitifliği gördüğünüzde otomatik olarak steroid + siklofosfamid başlamayın.
Hipokomplementemi varsa endokarditi düşünün.
Yapılacaklar: tekrarlanan kan kültürleri (en az 3 set, antibiyotik öncesi) · transtorasik + transözofageal ekokardiyografi · C3, C4, RF, kriyoglobulin · kültür negatifse Coxiella burnetii, Bartonella, Tropheryma whipplei serolojisi ve HACEK grubu için özel besiyeri.
Bartonella henselae endokarditi: konjenital kapak hastalığı ve kedi teması ile ilişkilidir.

Tedavi ve Prognoz

Temel tedavi uygun antibiyotiktir; genellikle endokarditi eradike eder ve serolojik anormallikleri düzeltir. Gerekirse kapak cerrahisi.
Ancak: mikrohematüri, proteinüri ve böbrek fonksiyon bozukluğu başarılı tedaviden aylar sonra bile sürebilir.
Prognoz: endokarditin genel mortalitesi %20; böbrek yetmezliği gelişenlerde %36. Hayatta kalanların yalnızca %32'sinde böbrek fonksiyonu tam düzelir.
İmmünsüpresyon, endokardit ilişkili kresentik GN'de kontrendike kabul edilmektedir. Kresentik olgularda steroidli/steroidsiz plazma değişimi denenmiştir; değeri doğrulanmamıştır.
Dolaşan immün kompleks düzeylerindeki azalma daha iyi sonuçla ilişkilidir.

5. Boils CL, Nasr SH, Walker PD ve ark. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2015;87:1241–9.

Hepatit B ve Hepatit C

HBV ilişkili membranöz nefropati ve MPGN · nükleozid/nükleotid analoglarının böbreğe göre dozlanması · HCV kriyoglobulinemik GN · doğrudan etkili antiviraller ve rituksimabın yeri

HBV

HBV: Tedavi Antiviraldir^12,18

Tedavi endikasyonu: HBeAg pozitif veya HBeAg negatif hastada HBV DNA >2000 IU ile birlikte glomerülonefrit. HBeAg'den anti-HBe'ye serokonversiyon ve HBV DNA düşüşü, hastaların %30–80'inde proteinüride anlamlı azalma sağlar.
İmmünsüpresyon, replikatif HBV enfeksiyonunda kaçınılması gereken tedavidir — viral replikasyonu uyarır. 12 klinik çalışmadan 317 hastanın retrospektif analizinde kombine antiviral + immünsüpresif tedavi alanların çoğunda proteinüri azalmış ve HBV DNA artmamıştır; yine de replikatif enfeksiyonda immünsüpresif ajanlardan kaçınmak en güvenli yoldur.
Anti-PLA2R pozitif membranöz nefropati + HBV birlikteliğinde: rituksimab ve siklofosfamid, nükleozid/nükleotid analoğuyla kalıcı virolojik yanıt sağlanana kadar ertelenmelidir.
İnterferon: yüksek serokonversiyon oranı ve kalıcı remisyon sağlar ama yan etkileri sık ve ağırdır; replikatif HBV + GN olan hastada kullanılmamalıdır. Kontrendikasyonları: ileri karaciğer hastalığı, lökopeni, trombositopeni, depresyon, gebelik.
HBV + HCV birlikte enfeksiyonda: HBV DNA ve HCV RNA ölçülerek hangi virüsün sorumlu olduğu belirlenir. HCV için verilen doğrudan etkili antiviraller HBsAg reaktivasyonu yapabilir — bu nedenle kombine enfeksiyonda ya her iki virüse etkili interferon ya da DAA + nükleozid/nükleotid analoğu birlikte verilir.
Kombine antiviral + immünsüpresyon yalnızca özel durumlarda (hızlı ilerleyen GN, ağır poliarteritis nodoza) yararlıdır; bu durumda immünsüpresyon kesildikten sonra en az 6 ay HBV DNA izlenmelidir.

12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50. · 18. Lin Z, Zhang X, Lai Y, ve ark. Glomerulonephritis, the most common extrahepatic manifestation caused by hepatitis B virus infection: possible pathogenesis and therapeutic approaches. J Med Virol 2025;97:e70731 (erişkin HBV ilişkili membranöz nefropatide %30 böbrek yetmezliğine ilerler).

HBV · Reçete

Nükleozid/Nükleotid Analogları: Böbreğe Göre Doz^12,18

Ajan	Doz ve böbreğe göre ayar
Entekavir Quantavir · Hednavir · Fortevir 0,5 mg, 30 tablet	KrKl ≥50: 0,5 mg/gün · 30–50: 0,25 mg/gün veya 0,5 mg/48 saat · 10–29: 0,15 mg/gün veya 0,5 mg/72 saat · <10 veya HD: 0,5 mg haftada bir Karaciğer fonksiyonu bozuk hastada laktik asidoz riski. Nakil hastalarında tedavi ve profilakside güvenle kullanılır.
Tenofovir disoproksil (TDF) Ovirproksil · Tenribel · Tenoviral 245 mg, 30 tablet	KrKl ≥50: 300 mg/gün · 30–49: 300 mg/48 saat · 10–39: 300 mg/72–96 saat · HD: haftada bir 300 mg Kemik yoğunluğunda azalma (osteomalazi) ve proksimal tübüler mitokondriyopati → Fanconi sendromu.
Tenofovir alafenamid (TAF)	KrKl ≥15: 25 mg/gün · <15 ve HD: diyaliz günlerinde diyaliz sonrası 25 mg 25 mg TAF, 300 mg TDF ile benzer HBV DNA düşüşü sağlar; TDF'den TAF'a geçen hastalarda kemik yoğunluğu ve idrar biyobelirteçleri düzelir. KrKl <10–15 olup diyalize girmeyen veya PD hastalarında yeterli veri yoktur.
Lamivudin	100 mg/gün; KrKl 30–49: ilk dozdan sonra 50 mg/gün · 15–29: 25 mg/gün · 5–14: 15 mg/gün · HD/PD: 10 mg/gün. Yıllık direnç oranı %20 — ikinci seçenektir.
Telbivudin · Adefovir	Bugün tercih edilmezler. Telbivudin: yıllık direnç %25; miyopati (kreatin kinaz yüksekliğinin kümülatif insidansı %84), periferik nöropati, laktik asidoz. Adefovir: yüksek direnç + doza bağlı nefrotoksisite ve Fanconi sendromu (ilaç kesildikten sonra aylarca sürebilir).

TercihEntekavir ve tenofovir birinci seçenektir — daha yüksek antiviral etkinlik ve daha düşük direnç. Tedavi HBe antijenemisi kayboluncaya kadar (genellikle 4–5 yıl veya daha uzun) sürdürülür; erken kesmek virüse bağlı karaciğer yetmezliği riskini artırır. İki nükleozid analoğuyla başlangıç kombinasyonunun monoterapiden üstün olduğuna dair ikna edici kanıt yoktur.

12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50. · 18. Lin Z, Zhang X, Lai Y, ve ark. Glomerulonephritis, the most common extrahepatic manifestation caused by hepatitis B virus infection: possible pathogenesis and therapeutic approaches. J Med Virol 2025;97:e70731 (erişkin HBV ilişkili membranöz nefropatide %30 böbrek yetmezliğine ilerler).

HCV

HCV: Doğrudan Etkili Antiviraller ve Rituksimabın Yeri

C-SURFER (Roth 2015) — elbasvir/grazoprevir

HCV genotip 1 + evre 4–5 KBH (n=224 randomize + 11 farmakokinetik kohort).
• %76'sı hemodiyalizde, %80'i tedavi almamış, %46'sı Afrika kökenli Amerikalı
• 12 hafta grazoprevir 100 mg + elbasvir 50 mg günde bir
• SVR12: %99 (115/116) — tarihsel interferon temelli kontrol %45
• Advers olay nedeniyle ilacı bırakan hasta: tedavi kolunda hiç yok
• En sık yan etkiler baş ağrısı, bulantı, yorgunluk — plasebo ile benzer⁶
Türkiye: güncel TİTCK listesinde (Ekim 2026) elbasvir/grazoprevir ürünü yok; glekaprevir/pibrentasvir (MAVİRET) kullanılabilir

EXPEDITION-4 (Gane 2017) — glekaprevir/pibrentasvir

HCV genotip 1–6 + evre 4–5 KBH veya diyaliz bağımlılığı (n=104), kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz).
• 12 hafta glekaprevir/pibrentasvir
• SVR12: %98 (102/104; %95 GA 95–100)
• Tedavi sırasında virolojik başarısızlık yok, tedavi sonrası relaps yok
• En sık yan etkiler: kaşıntı, yorgunluk, bulantı; ciddi advers olay %24 (ileri KBH popülasyonu)⁷
Türkiye: MAVİRET 100/40 mg, 84 tablet (3 tablet/gün, 12 hafta) · diyalizde doz ayarı gerekmez

6. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A ve ark. Grazoprevir plus elbasvir in patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4–5 chronic kidney disease (C-SURFER). Lancet 2015;386:1537–45. · 7. Gane E, Lawitz E, Pugatch D ve ark. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment. N Engl J Med 2017;377:1448–55.

HCV · Pratik

Üç Kural — ve Rituksimab Ne Zaman?^8,9

Üç Pratik Kural1. Rejim seçimi böbrek fonksiyonuna göredir: sofosbuvirin ana metaboliti (GS-331007) böbrekle atılır ve ileri KBH'de birikir; buna karşın FDA etiketi 2019'dan beri eGFR <30 ve diyalizde doz ayarı gerektirmez (diyalizde sofosbuvir/velpatasvir: n = 59, SVR12 %95; J Hepatol 2019). Evre 4–5 KBH ve diyalizde elbasvir/grazoprevir (genotip 1 ve 4) veya glekaprevir/pibrentasvir (pangenotipik) tercih edilir.
2. İlaç etkileşimleri: DAA'lar P-gp ve CYP3A4 üzerinden etkileşir — nakil hastasında takrolimus ve siklosporin düzeyleri yakından izlenmelidir; amiodaron + sofosbuvir kombinasyonunda ciddi bradikardi bildirilmiştir. Statinlerle etkileşim gözden geçirilmelidir.
3. HBV reaktivasyonu: DAA başlamadan önce HBsAg ve anti-HBc mutlaka bakılmalıdır; pozitifse profilaksi veya izlem planlanır.

Virüsü Temizlemek Her Zaman Böbreği KurtarmazHCV ilişkili kriyoglobulinemik glomerülonefritte DAA'larla kalıcı virolojik yanıt elde edilmesine rağmen böbrek tutulumu devam edebilir veya kötüleşebilir. Dokuz hastalık bir seride tüm hastalar SVR'ye ulaştı; ancak altısında glomerülonefrit sürdü veya kötüleşti, biri yeni glomerülonefrit geliştirdi; yalnızca ikisinde tam klinik yanıt alındı — ve sürenlerin üçte ikisi ek immünsüpresif tedavi gerektirdi⁸.
KDIGO 2022 HCV kılavuzu, kriyoglobulinemik GN'nin hafif-orta formlarında DAA ile başlanmasını; ağır (nefrotik, hızlı ilerleyen, sistemik vaskülitli) formlarında DAA ile birlikte rituksimab verilmesini önerir. Hayatı tehdit eden vaskülitte ayrıca plazma değişimi ve yüksek doz kortikosteroid düşünülür⁹.
Türkiye: MABTHERA 500 mg/50 mL flakon · tipik şema 375 mg/m² haftada bir, 4 hafta veya 1 g × 2 doz (15 gün ara); öncesinde HBV taraması ve profilaksisi zorunludur.

8. Obrișcă B, Jurubiță R, Sorohan B ve ark. Clinical outcome of HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis following treatment with direct acting antiviral agents. Clin Rheumatol 2019;38:3677–87. · 9. Martin P ve ark. Kidney Int 2022;102:1228–37.

HIV, COVID-19 ve APOL1

Tripanolitik varyantlardan kollapsing glomerülopatiye · HIVAN ve antiretroviral çağ · COVID-19 biyopsi serisi · ortak "ikinci vuruş" modeli

Genetik

APOL1: Tek Bir Model, Dört Farklı Virüs

Genovese 2010 — tripanolitik APOL1 varyantlarıAfrika kökenli Amerikalılarda kromozom 22'deki APOL1 geninde iki bağımsız dizi varyantı (G1 ve G2):
• FSGS: OO 10,5 (%95 GA 6,0–18,4)
• Hipertansiyona bağlanan SDBY: OO 7,3 (5,6–9,5)
• Varyantlar Afrika kromozomlarında sık, Avrupa kromozomlarında yok; her ikisi de pozitif seçilim izi taşıyan haplotipler içinde
• İn vitro yalnızca hastalıkla ilişkili ApoL1 varyantları Trypanosoma brucei rhodesiense'yi lizise uğratıyor — yani Afrika'da hayatta kalmayı sağlayan bir faktörün evrimi, bugünkü böbrek hastalığı yükünü açıklıyor olabilir¹⁰

İkinci Vuruş Modeliİki riskli allel tek başına yeterli değildir — taşıyıcıların çoğunda hastalık gelişmez. Hastalık için bir "ikinci vuruş" gerekir: interferon yanıtı doğuran bir uyaran.
Bilinen ikinci vuruşlar: HIV · SARS-CoV-2 · parvovirüs B19 · CMV · Plasmodium falciparum · interferon tedavisi · lupus.
Bu model, birbirinden çok farklı bu enfeksiyonların neden aynı histolojik tabloyu (kollapsing glomerülopati) ürettiğini açıklar.

10. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–5.

COVID-19 ve HIV

COVID-19 Biyopsi Serisi ve HIVAN'ın Bugünü^10,11

COVID-19 böbrek biyopsi serisi (May 2021) — n=284Uluslararası çok merkezli seri; tanılar pandemi öncesi 63.575 nativ ve 13.955 greft biyopsisiyle karşılaştırıldı. 107 Afrika kökenli Amerikalı ve Hispanik hastada APOL1 G1/G2 genotiplemesi yapıldı.
• Nativ biyopsi endikasyonu: AKI %45,4, proteinüri ± AKI %42,6
• En sık tanı: kollapsing glomerülopati %25,8
• Kollapsing olguların %91,7'sinde yüksek riskli APOL1 genotipi
• Pandemi öncesine göre ayrıca miyoglobin cast nefropatisi (%3,3) ve monoklonal IgG birikimli proliferatif GN (%1,7) arttı
• Kronik durumlar (diyabet, IgA nefropatisi, arteriyonefroskleroz) birincil tanı olarak azaldı
• Naklide en sık endikasyon AKI (%86,4), en sık tanı rejeksiyon (%61,4)
• Böbrekte doğrudan SARS-CoV-2 viral enfeksiyonu gösterilemedi — hasar dolaylıdır¹¹

HIVAN'ın Bugünkü YeriAntiretroviral tedavi çağında HIVAN sıklığı belirgin azaldı, buna karşılık histolojik yelpaze genişledi: klasik FSGS, IgA nefropatisi, immün kompleks GN (lupus benzeri), minimal değişiklik, membranöz nefropati.
Tedavinin omurgası antiretroviral tedavidir + RAS blokajı. Kresentik/ağır olgularda steroid tartışmalıdır ve kanıt düzeyi düşüktür.
Tenofovir dikkat: TDF proksimal tübüler toksisite ve Fanconi sendromu yapabilir; KBH'li HIV hastasında TAF tercih edilir.

10. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–5. · 11. May RM, Cassol C, Hannoudi A ve ark. A multi-center retrospective cohort study defines the spectrum of kidney pathology in Coronavirus 2019 Disease (COVID-19). Kidney Int 2021;100:1303–15.

Tanısal Yaklaşım ve Tedavi İlkeleri

Kompleman paternine göre ayırıcı tanı · biyopsi kararı · immünsüpresyon ne zaman kontrendike · Türkiye'de erişilebilir tedaviler

Algoritma

Enfeksiyon + Nefritik Sendrom: Tanısal Yol^12,13

Enfeksiyon ilişkili glomerülonefritte kompleman paternine dayalı tanısal yaklaşım (özgün şema)

12. Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50. · 13. Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83:792–803.

Algoritma · devam

Enfeksiyon + Nefritik Sendrom: Tanısal Yol — Şeklin Okunuşu

İlk PanelHematüri + proteinüri ± akut böbrek hasarı olan ve enfeksiyon düşündüren hastada ilk panel: C3, C4, ASO/anti-DNaz B, üç kez kan kültürü, HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, ANCA, ANA, romatoid faktör ve kriyoglobulin (37 °C'de taşınarak). Ayrımı yapan ilk ve en ucuz bilgi kompleman paternidir.

Kompleman paterni	Yorum ve olası tanılar
C3 düşük, C4 normal	Alternatif yol aktivasyonu: PSGN · IgA baskın IRGN · endokardit · şant nefriti · C3 glomerülopati. C3 bir aydan uzun süre düşük kalıyorsa C3 glomerülopatiyi düşünün.
C3 ve C4 birlikte düşük	Klasik yol aktivasyonu: HCV kriyoglobulinemik GN (C4 çok düşük) · HBV ilişkili MPGN · endokardit · lupus nefriti. Romatoid faktör yüksekliği + çok düşük C4 = kriyoglobulinemi.
Kompleman normal	IgA nefropatisi · IgA vasküliti · ANCA ilişkili vaskülit · anti-GBM hastalığı · apse veya osteomiyelit ilişkili GN. Normal kompleman enfeksiyonu dışlamaz.

Biyopsi Endikasyonu ve Altın KuralDört kırmızı bayrak: oligürinin bir haftadan uzun sürmesi · böbrek işlev kaybının iki haftadan uzun sürmesi · hipokomplementeminin bir aydan uzun sürmesi · enfeksiyon öyküsünün bulunmaması, nefrotik düzeyde proteinüri ya da erişkin hasta.
Tedavinin altın kuralı: enfeksiyon aktifken immünsüpresyon verilmez. Önce odak bulunur ve eradike edilir (antibiyotik, drenaj, şant/kateter çıkarılması, kapak cerrahisi); hasta bundan sonra yeniden değerlendirilir.

Türkiye

Tedavi Tablosu ve Türkiye Ürünleri^9,15

Durum	Tedavi	Türkiye ürünü ve notlar
Poststreptokoksik GN	Devam eden streptokok enfeksiyonunun kültürü ve tedavisi. Benzatin penisilin G tek doz IM: erişkinde 1,2 milyon ünite, küçük çocukta yarısı. Alternatif: oral penisilin / eritromisin / sefalosporin, 6 saatte bir, 7–10 gün. Nefritik sendrom yönetimi: sıvı ve sodyum kısıtlaması + loop diüretik; hipertansiyon için uzun etkili kalsiyum antagonisti.	DEPOSİLİN / PENADUR-L-A / BENZAPEN-LA 1.200.000 IU flakon · PENTİN-LA 2.400.000 IU Erişkinin %25–30'u diyaliz gerektirir, çocukta nadirdir. Kresentli PSGN'de pulse metilprednizolon yararlı olabilir; prognozu diğer nedenlere bağlı kresentik GN'den belirgin daha iyidir, ancak yarısından fazlasında kalıcı fonksiyon kaybı kalır.
IgA baskın IRGN / stafilokok ilişkili GN	Uygun antibiyotik + odak kontrolü (apse drenajı, enfekte kateter/protez çıkarılması, debridman). Destek tedavisi.	Kortikosteroid kontrendikedir ve bu ortamda sonucu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Enfeksiyon sürerken bile böbrek fonksiyonu düzelebilir. MRSA için vankomisin (AUC/MIC 400–600) veya daptomisin/linezolid; MSSA için sefazolin.
Endokardit ilişkili GN	Uygun uzun süreli parenteral antibiyotik; endikasyonda kapak cerrahisi.	İmmünsüpresyon kontrendike kabul edilir. Kresentik olgularda plazma değişimi ± steroid denenmiştir, değeri doğrulanmamıştır. Kan kültürü negatifse Coxiella, Bartonella, Tropheryma serolojisi.
Şant nefriti	Antibiyotik + enfekte şantın hızla çıkarılması (genellikle VP şantla değiştirilir).	Diyaliz gerekirse hemodiyaliz tercih edilir (VP şantta peritonit → menenjit riski). BOS kültürü şanttan alınır; düşük bakteri sayısı nedeniyle tekrarlanması gerekebilir.

9. Martin P ve ark. Kidney Int 2022;102:1228–37. · 15. Fabrizi F ve ark. G Ital Nefrol 2018;35(5).

devam

Tedavi Tablosu ve Türkiye Ürünleri (2/2)

Durum	Tedavi	Türkiye ürünü ve notlar
HBV ilişkili GN	Entekavir 0,5 mg/gün veya tenofovir (TDF 245 mg / TAF 25 mg), böbreğe göre doz ayarıyla. Süre: HBeAg kaybolana kadar (4–5 yıl+).	QUANTAVİR / HEDNAVİR / FORTEVİR 0,5 mg 30 tb · OVİRPROKSİL / TENRİBEL / TENOVİRAL 245 mg 30 tb İmmünsüpresyondan kaçının; zorunluysa kesildikten sonra ≥6 ay HBV DNA izlemi.
HCV ilişkili GN	Elbasvir/grazoprevir (genotip 1 ve 4) veya glekaprevir/pibrentasvir (pangenotipik), 12 hafta. Ağır kriyoglobulinemik tutulumda + rituksimab; hayatı tehdit eden vaskülitte + plazma değişimi ve yüksek doz steroid.	MAVİRET 100/40 mg 84 tablet (3 tb/gün; diyalizde doz ayarı gerekmez) MABTHERA 500 mg/50 mL flakon Sofosbuvir içeren rejimler eGFR <30 ve diyalizde de doz ayarsız kullanılabilir (FDA 2019). DAA öncesi HBsAg ve anti-HBc bakılmalı. Nakilde takrolimus/siklosporin düzeyi izlenmeli.
HIV ilişkili nefropati	Antiretroviral tedavi + RAS blokajı. Kollapsing tabloda steroidin yeri tartışmalıdır.	KBH'li hastada TDF yerine TAF; dolutegravir/kobisistat psödo-kreatinin artışı (GFR gerçekte düşmemiştir) akılda tutulmalı.
Parazitik	P. falciparum: IV artesunat 2,4 mg/kg (0., 12., 24. saat) → oral ACT 3 gün. Filaryaz: ivermektin, dietilkarbamazin, albendazol.	Malarya nefropatisinde immünsüpresyon endike değildir. P. malariae nefrotik sendromu tedaviye rağmen SDBY'ye ilerler. Antiparaziter tedavi sonrası proteinüri geçici olarak kötüleşebilir.

Olgular, Kendinizi Sınayın ve Özet

Üç olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Olgular

Olgu 1 ve Olgu 2^2,14

Olgu 1 — 67 yaşında erkek, tip 2 diyabet, 3 haftadır sakral bası yarası ve MRSA bakteremisi. Kreatinin 4,2 mg/dL (bazal 1,3), idrarda bol dismorfik eritrosit ve eritrosit silindiri, proteinüri 3,8 g/gün. C3 58 mg/dL (düşük), C4 normal, ANCA (MPO) zayıf pozitif. Biyopsi: diffüz endokapiller proliferatif GN; İF'de mezangiyal ve kapiller duvarda IgA ile eş baskın C3; EM'de subepitelyal hörgüçler.

Olgu 2 — 34 yaşında erkek, intravenöz madde kullanımı öyküsü. 6 haftadır ateş, halsizlik, kilo kaybı. Kreatinin 3,1 mg/dL, idrarda eritrosit silindiri, proteinüri 1,9 g/gün. C3 ve C4 düşük, RF yüksek, PR3-ANCA pozitif. Biyopsi: nekrotizan ve kresentik GN; İF'de belirgin C3, IgG zayıf.

Yanıtı görmek için olgu kutusuna tıklayın

2. Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N ve ark. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: a possible role of bacterial superantigen. Kidney Int 1995;47:207–16. · 14. Nasr SH, Share DS, Vargas MT ve ark. Acute poststaphylococcal glomerulonephritis superimposed on diabetic glomerulosclerosis. Kidney Int 2007;71:1317–21.

Olgular · Cevaplar

Olgu 1 ve Olgu 2 — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: IgA baskın enfeksiyon ilişkili glomerülonefrit. Tabloyu koyan altı bulgu: (1) yaşlı ve diyabetik zemin, (2) devam eden aktif stafilokok enfeksiyonu (latent dönem yok), (3) düşük C3 ve normal C4, (4) IgA ile eş baskın C3, (5) EM'de subepitelyal hörgüçler, (6) ağır proteinüri.
Zayıf MPO-ANCA pozitifliği tuzaktır — bu seride ANCA %22'ye kadar pozitif olabilir ve steroid + siklofosfamid endikasyonu değildir.
Tedavi: odak kontrolü (bası yarası debridmanı) + MRSA'ya yönelik uygun antibiyotik (vankomisin, AUC/MIC 400–600 hedefiyle veya daptomisin) + destek tedavisi. Kortikosteroid kontrendikedir. Prognoz komorbiditeler nedeniyle kötüdür; diyabetik glomeruloskleroz ve ileri tübüler atrofi SDBY'yi öngörür.

Cevap 2Yanıt: Bu tablo ANCA ilişkili vaskülit gibi görünmektedir ama muhtemelen değildir. Boils serisinde endokardit ilişkili GN'de en sık patern nekrotizan ve kresentik GN (%53), ANCA pozitifliği %28, hipokomplementemi %56, IV madde kullanımı %29 ve triküspit tutulumu %43'tür.
Yapılacaklar: antibiyotik öncesi en az 3 set kan kültürü, transtorasik ve transözofageal ekokardiyografi, kültür negatifse Coxiella burnetii, Bartonella ve Tropheryma whipplei serolojisi + HACEK için özel besiyeri.
Endokardit doğrulanırsa immünsüpresyon kontrendikedir; tedavi uzun süreli parenteral antibiyotik ± kapak cerrahisidir. Ayırt edici ipucu: ANCA vaskülitinde kompleman tipik olarak normaldir; burada düşüktür.

Olgular

Olgu 3 — Virüsü Temizlemek Yetti mi?⁸

Olgu 3 — 57 yaşında kadın, 15 yıllık kronik HCV enfeksiyonu (genotip 1). Bacaklarda palpabl purpura, artralji, halsizlik. Kreatinin 2,4 mg/dL (eGFR 22), proteinüri 4,6 g/gün, mikroskopik hematüri. C4 belirgin düşük, C3 hafif düşük, RF yüksek, kriyoglobulin pozitif (tip II). Biyopsi: kriyoglobulinemik MPGN. Hastaya 12 hafta elbasvir/grazoprevir verildi ve kalıcı virolojik yanıt sağlandı. Üçüncü ayda proteinüri 4,1 g/gün, kreatinin 2,7 mg/dL.

Örnek Alma Tuzağı — TekrarKriyoglobulin istenirken kan 37 °C'de taşınmalı, 37 °C'de pıhtılaştırılmalı ve ısıtılmış santrifüjde ayrılmalıdır. Soğuyan örnekte kriyoglobulin pıhtıda kalır ve sonuç yalancı negatif çıkar. Negatif sonuç, klinik tablo uyuyorsa tanıyı dışlamaz — tekrarlayın.

Olgular · Cevaplar

Olgu 3 — Virüsü Temizlemek Yetti mi? — Cevaplar

Cevap 1Yanıt: Kalıcı virolojik yanıt, böbrek tutulumunun düzeleceği anlamına gelmez. Dokuz hastalık bir seride tüm hastalar SVR'ye ulaştı; buna karşın altısında glomerülonefrit sürdü veya kötüleşti, biri yeni GN geliştirdi ve yalnızca ikisinde tam klinik yanıt alındı; sürenlerin üçte ikisi ek immünsüpresif tedavi gerektirdi.
Bu hasta ağır kriyoglobulinemik tutulum ölçütlerini karşılıyor (nefrotik düzeyde proteinüri + böbrek fonksiyon kaybı + sistemik vaskülit). KDIGO 2022 HCV kılavuzuna göre DAA ile birlikte rituksimab verilmelidir (375 mg/m² haftada bir × 4 veya 1 g × 2 doz). Hayatı tehdit eden vaskülit olsaydı ayrıca plazma değişimi ve yüksek doz kortikosteroid eklenirdi.
Rituksimab öncesi zorunlu: HBsAg ve anti-HBc taraması (reaktivasyon riski) ve gerekirse antiviral profilaksi.
Not: evre 4 KBH'de glekaprevir/pibrentasvir (Türkiye'de MAVİRET) en çok veriye sahip seçenektir; sofosbuvir içeren rejim de artık kontrendike değildir.

Kendinizi Sınayın · 1

Sorular 1–5

1. PSGN'de latent dönem deri ve boğaz enfeksiyonundan sonra kaç gündür?

2. PSGN'nin iki nefritojenik streptokok antijeni nedir?

3. PSGN'de C3 ne zaman normale döner? Dönmezse ne düşünülür?

4. Anti-faktör B otoantikorları PSGN ile C3G'yi nasıl ayırır?

5. IgA baskın IRGN'yi IgA nefropatisinden ayıran en güçlü üç bulgu?

Kendinizi Sınayın · 1 · Cevaplar

Sorular 1–5 — Cevaplar

Cevap 1Deri enfeksiyonundan sonra 2–4 hafta, boğaz enfeksiyonundan sonra 7–10 gün. IgA nefropatisinde ise hematüri enfeksiyonla eşzamanlıdır (latent dönem yoktur).

Cevap 2NAPlr (nefrit ilişkili plazmin reseptörü, gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz) ve SPEB (streptokoksik pirojenik ekzotoksin B) ile öncüsü zSPEB.

Cevap 32 ay içinde normalleşir. 1 aydan uzun süren hipokomplementemi C3 glomerülopatiyi düşündürür ve biyopsi endikasyonudur.

Cevap 4PSGN'li çocukların %91'inde (31/34), hipokomplementemik C3 glomerülopatili çocukların yalnızca %14'ünde (4/28) saptanır. PSGN'de geçicidir ve plazma C3 ile sC5b-9 düzeyleriyle korelasyon gösterir.

Cevap 5(1) Aktif, devam eden stafilokok enfeksiyonu · (2) düşük C3 ile IgA'ya eş baskın C3 boyanması · (3) EM'de subepitelyal hörgüçler. Ayrıca yaşlı/diyabetik zemin, ağır proteinüri ve global sklerotik glomerüllerde IgA bulunmaması.

Kendinizi Sınayın · 2

Sorular 6–10

6. Endokardit ilişkili GN'de en sık biyopsi paterni ve ANCA pozitifliği oranı?

7. Yaşlıda enfeksiyon ilişkili GN'de tam iyileşme oranı nedir?

8. HBV ilişkili glomerüler hastalıkta ilk basamak tedavi ve tercih edilen iki ajan?

9. Evre 4–5 KBH'de HCV tedavisinde hangi ajan kullanılmaz, hangileri tercih edilir?

10. COVID-19 böbrek biyopsi serisinde en sık tanı ve APOL1 ilişkisi?

Kendinizi Sınayın · 2 · Cevaplar

Sorular 6–10 — Cevaplar

Cevap 6Nekrotizan ve kresentik GN %53 (endokapiller proliferatif %37); ANCA %28, hipokomplementemi %56. Ayırt eden: ANCA vaskülitinde kompleman normaldir, endokarditte düşüktür.

Cevap 7Nasr serisinde ≥3 ay izlenen 72 hastanın yalnızca %22'si tam iyileşti; %44 kalıcı fonksiyon bozukluğu, %33 SDBY. Çocuk PSGN'sinde SDBY <%1'dir.

Cevap 8Antiviral tedavi — immünsüpresyon değil. Tercih: entekavir ve tenofovir (daha yüksek antiviral etkinlik, daha düşük direnç). Doz böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır; tedavi HBeAg kaybolana kadar sürer.

Cevap 9Güncel yanıt: kesin olarak kullanılmayan ajan yoktur. Eski öğreti "sofosbuvir kullanılmaz" idi; 2019'dan beri sofosbuvir içeren rejimler de eGFR <30 ve diyalizde doz ayarsız kullanılabilir (FDA; J Hepatol 2019). En çok veri: elbasvir/grazoprevir (C-SURFER, SVR12 %99) veya glekaprevir/pibrentasvir (EXPEDITION-4, SVR12 %98; diyalizde doz ayarı gerekmez).

Cevap 10Kollapsing glomerülopati %25,8; bu olguların %91,7'sinde yüksek riskli APOL1 genotipi. Böbrekte doğrudan SARS-CoV-2 enfeksiyonu gösterilememiştir — hasar dolaylıdır (ikinci vuruş / interferon yanıtı modeli).

Özet

Eve Götürülecek On Mesaj

1. Terminoloji değişti çünkü hastalık değişti: "post-enfeksiyöz" değil, çoğu zaman "enfeksiyon ilişkili" — enfeksiyon hâlâ sürmektedir.
2. Bugünkü tipik hasta yaşlı, diyabetik, stafilokok enfeksiyonu olan erişkindir; çocuk ve streptokok artık istisnadır.
3. Prognoz kötüdür: yaşlıda tam iyileşme %22, SDBY %33, mortalite %30'a kadar.
4. Kompleman paterni ilk ve en ucuz ayırıcı testtir: C3 düşük + C4 normal → alternatif yol; ikisi birlikte düşük → klasik yol (kriyoglobulinemi, lupus); normal → IgA nefropatisi, ANCA vasküliti.
5. C3 bir aydan uzun düşük kalıyorsa tanı artık PSGN değildir — C3 glomerülopati düşünün; anti-faktör B otoantikoru ayrımda yardımcıdır (%91 vs %14).
6. IgA baskın IRGN ile IgA nefropatisini ayırın: aktif enfeksiyon, düşük C3, eş baskın C3 ve subepitelyal hörgüçler ilkini gösterir — ve tedavi tamamen zıttır.
7. Kresent + ANCA gördüğünüzde otomatik immünsüpresyona geçmeyin: hipokomplementemi varsa endokarditi araştırın (kültür ×3 + TEE).
8. Altın kural: enfeksiyon aktifken immünsüpresyon verilmez. Önce odak kontrolü — antibiyotik, drenaj, şant/kateter çıkarılması, kapak cerrahisi.
9. Viral nedenlerde tedavi antiviraldir: HBV'de entekavir/tenofovir, HCV'de DAA, HIV'de antiretroviral. Ama HCV kriyoglobulinemik GN'de virüsü temizlemek her zaman yetmez — ağır tutulumda rituksimab eklenir.
10. APOL1 tek bir modeli açıklar: HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs ve P. falciparum farklı virüslerdir ama aynı histolojiyi — kollapsing glomerülopatiyi — üretirler; ortak payda konak genetiği ve interferon yanıtıdır.

Dersin TeziEnfeksiyon ilişkili glomerülonefritte en önemli tedavi kararı, hangi ilacı vereceğiniz değil, hangi ilacı vermeyeceğinizdir. Aktif enfeksiyon varken immünsüpresyondan kaçınmak, bu dersin tek cümlelik özetidir.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Enfeksiyon ve Glomerüler Hastalık (2024–2026)

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzEnfeksiyon ilişkili glomerülonefritte temel metin KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzudur: infeksiyon ilişkili GN'de öncelik immünsüpresyon değil, enfeksiyonun eradikasyonudur; HBV ilişkili membranöz nefropatide antiviral tedavi, HCV ilişkili kriyoglobulinemik GN'de doğrudan etkili antiviraller ± rituksimab, HIV ilişkili nefropatide antiretroviral tedavi ilk basamaktır.¹⁹
AKI tanımı ve evrelemesi için KDIGO AKI²⁰, uzun dönem izlem ve albüminüri temelli risk sınıflaması için KDIGO 2024 KBH kılavuzu kullanılır.²¹

GÜNCELLEME · Komşu Alandan Gelen Güncelleme: İlaç–İmmün Aracılı Böbrek HasarıEnfeksiyon ilişkili GN'nin en önemli ayırıcı tanılarından biri, ilaç ilişkili akut tübülointerstisyel nefrittir. Bu alanda 2026'da yayımlanan ADQI 34 konsensus belgesi, immün kontrol noktası inhibitörü ilişkili AKI için ilk uluslararası çerçeveyi çizmiştir: ICI alanların %20'sine kadar herhangi bir AKI, bunların yalnızca %2–5'i gerçek ICI-AKI; baskın histoloji akut tübülointerstisyel nefrit (%80–90); tanıdan sonraki ilk 3 gün içinde steroid daha yüksek iyileşmeyle ilişkili.²²
Neden burada? Ateş, döküntü, eozinofili ve akut böbrek yetmezliğiyle gelen hastada "enfeksiyon mu, ilaç mı, ilaç+enfeksiyon mu" sorusu bu dersin en sık sınav ve klinik tuzağıdır.

19. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 20. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 21. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 22. Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232).

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (diğer glomerüler hastalıklar)	Yukarıdakiyle aynı premedikasyon ve tarama. Membranöz nefropatide sık kullanılan şema 1000 mg × 2 (15 gün arayla) ya da 375 mg/m² × 4 (haftalık). CD19/CD20 sayımı ile B hücre tükenmesini doğrulayın; nefrotik hastada ilaç idrarla kaybedilebileceği için yanıt gecikebilir.	Yukarıdakiyle aynı. Ek olarak nefrotik sendromda tromboz riski zaten yüksektir; immünsüpresyon eklendiğinde enfeksiyon riski birleşir. İmmünglobulin düzeyini tedavi öncesi ve sonrasında ölçün.	SUT'ta membranöz nefropati, lupus nefriti, minimal değişiklik hastalığı ve FSGS için rituksimab ödeme hükmü doğrulanamadı. Bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı beklenir: başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir; gerekli belgeler talep formu, sağlık kurulu ya da ilaç kullanım raporu, bilgilendirilmiş onam, ilgili literatür ve epikrizdir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça

Rodríguez-Iturbe B, Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094–104.

Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N ve ark. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: a possible role of bacterial superantigen. Kidney Int 1995;47:207–16.

Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM ve ark. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011;22:187–95.

Chauvet S, Berthaud R, Devriese M ve ark. Anti-Factor B Antibodies and Acute Postinfectious GN in Children. J Am Soc Nephrol 2020;31:829–40.

Boils CL, Nasr SH, Walker PD ve ark. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2015;87:1241–9.

Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A ve ark. Grazoprevir plus elbasvir in patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4–5 chronic kidney disease (C-SURFER). Lancet 2015;386:1537–45.

Gane E, Lawitz E, Pugatch D ve ark. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment. N Engl J Med 2017;377:1448–55.

Obrișcă B, Jurubiță R, Sorohan B ve ark. Clinical outcome of HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis following treatment with direct acting antiviral agents. Clin Rheumatol 2019;38:3677–87.
Martin P, Awan AA, Berenguer MC ve ark. Executive Summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102:1228–37.
Genovese G, Friedman DJ, Ross MD ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–5.
May RM, Cassol C, Hannoudi A ve ark. A multi-center retrospective cohort study defines the spectrum of kidney pathology in Coronavirus 2019 Disease (COVID-19). Kidney Int 2021;100:1303–15.
Satoskar AA, Parikh SV, Nadasdy T. Epidemiology, pathogenesis, treatment and outcomes of infection-associated glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol 2020;16:32–50.
Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83:792–803.
Nasr SH, Share DS, Vargas MT ve ark. Acute poststaphylococcal glomerulonephritis superimposed on diabetic glomerulosclerosis. Kidney Int 2007;71:1317–21.

Fabrizi F, Lampertico P, Messa P. Direct-acting antiviral agents, hepatitis C and dialysis: an update. G Ital Nefrol 2018;35(5).
Barsoum RS. Parasitic kidney disease: milestones in the evolution of our knowledge. Am J Kidney Dis 2013;61:501–13.
VanDeVoorde RG. Pediatr Rev 2015;36:3–12.
Lin Z, Zhang X, Lai Y, ve ark. Glomerulonephritis, the most common extrahepatic manifestation caused by hepatitis B virus infection: possible pathogenesis and therapeutic approaches. J Med Virol 2025;97:e70731 (erişkin HBV ilişkili membranöz nefropatide %30 böbrek yetmezliğine ilerler).
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232).

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Diğer Glomerüler Hastalıklar

Kollapsing glomerülopatiden lipoprotein glomerülopatisine, obeziteye bağlı glomerülopatiden genetik podositopatilere: biyopside "bu ne?" dedirten grup

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kollapsing glomerülopatiyi klasik FSGS'ten ayırmak; APOL1 ve ikinci vuruş modelini açıklamak
Organize depozit hastalıklarını (fibriler, immünotaktoid, amiloid) fibril çapı, Kongo kırmızısı ve DNAJB9 ile ayırmak
C4 glomerülopatisini C3 glomerülopatisinden ayıran tek bulguyu bilmek
Lipoprotein glomerülopatisini tanımak ve ApoE mutasyonu ile fibrat tedavisinin mantığını kurmak
LCAT eksikliğini, fibronektin glomerülopatisini ve kollajenofibrotik glomerülopatiyi elektron mikroskopisi imzalarıyla tanımak
Obeziteye bağlı glomerülopatiyi primer FSGS'ten ayıran dört klinik farkı sayısal olarak bilmek
İdiyopatik nodüler glomerülosklerozu diyabetik nefropatiden ayırmak ve etiyolojik sorgulamayı yapmak
Genetik podositopatilerde (NPHS1, NPHS2, LMX1B, WT1, LAMB2) genetik testin verimini yaşa göre tahmin etmek
Genetik tanının tedaviyi nasıl değiştirdiğini — immünsüpresyondan vazgeçme kararını — gerekçelendirmek
Bu tabloların hangisinde altta yatan hastalığın aranması zorunlu olduğunu bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

"Diğer" ne demektir · biyopsiyi okuma sırası · organize depozit ailesi · elektron mikroskopisinin vazgeçilmezliği · genetik testin yeri

Temel Bilgiler · 1

"Diğer" Ne Demek? — Bu Dersin Sınırları

TanımBu ders, glomerüler hastalıkların altı büyük başlığının — minimal değişiklik hastalığı, FSGS, membranöz nefropati, IgA nefropatisi, lupus nefriti ve MPGN/C3 glomerülopatisi — dışında kalan tabloları toplar. Ortak özellikleri nadir olmaları değil; rutin ışık mikroskopisi ve immünfloresanın tek başına yetmemesidir. Hepsinde tanı ya elektron mikroskopisi, ya özel boya/immünhistokimya (Kongo kırmızısı, DNAJB9, C4d, tip III kollajen), ya da genetik test ile konur.

Neden ayrı bir ders

Bu tabloların çoğunda immünsüpresyon yararsız, bazılarında zararlıdır. Genetik FSGS'te steroid vermek, lipoprotein glomerülopatisinde siklofosfamid vermek yalnızca toksisite üretir. Yanlış tanı burada yalnızca akademik bir kusur değil, doğrudan tedavi hatasıdır.

Ne zaman akla gelmeli

• Nefrotik sendrom + atipik yaş (yenidoğan, ileri yaş)
• Aile öyküsü veya akraba evliliği
• İmmünsüpresyona yanıtsızlık
• Biyopside nodüler yapı ama diyabet yok
• Kongo kırmızısı negatif ama fibril var
• Ekstrarenal ipuçları: korneal bulanıklık, tırnak-patella, göz anomalisi, lipid profili bozukluğu

Bu derste olmayanlar

Amiloidoz (ek ders E1), C3 glomerülopatisi (G9), ince bazal membran nefropatisi ve Alport (G5), kriyoglobulinemik GN (G7), PGNMID ve MGRS (ders 07 ve E1), hızlı ilerleyen GN (G14) ayrı derslerde işlenmiştir. Burada onlara yalnızca ayırıcı tanı olarak değinilir.

Temel Bilgiler · 2

Biyopsiyi Okuma Sırası: Nerede "Diğer"e Sapılır?^5,7

5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146. · 7. Dasari S, ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56.

Temel Bilgiler · 2 · devam

Biyopsiyi Okuma Sırası: Nerede "Diğer"e Sapılır? — Şeklin Okunuşu

Basamak	Ne sorulur	Nereye götürür
1 · İmmünfloresan	İmmünglobulin var mı, hangi zincir — monotipik mi politipik mi?	Monotipik boyanma monoklonal immünglobulin ilişkili hastalıklara yönlendirir
2 · Kongo kırmızısı	Pozitif mi negatif mi?	Pozitif → amiloidoz. Negatifse inceleme sürdürülür
3 · Elektron mikroskopisi	Depozit organize mi? Fibril mi mikrotübül mü? Çap ölçülmelidir	Aşağıdaki dört paternden birine götürür
Fibril 10–30 nm, rastgele	—	Fibriler GN · DNAJB9 pozitif
Mikrotübül 30–50 nm, paralel	—	İmmünotaktoid glomerülopati — klon aranır
"Parmak izi" / kavisli yapı	—	Kriyoglobulinemi · lupus
Lümende köpüksü tıkaç	—	Lipoprotein glomerülopatisi
Depozit yok	Podosit ayak çıkıntısı silinmiş + aile öyküsü ya da genç yaş	Genetik podositopati — panel dizileme (NPHS1, NPHS2, WT1, LMX1B, LAMB2, INF2, COL4A)

Sınavda Çıkan CümleElektron mikroskopisi olmadan bu dersin yarısı tanınamaz. Fibril çapı (fibriler ~10–30 nm, immünotaktoid ~30–50 nm), dizilimi (rastgele vs paralel demetler) ve Kongo kırmızısı birlikte okunur. Türkiye'de çoğu merkezde EM erişimi sınırlıdır; şüpheli olguda örneği EM için ayırtmak biyopsi anında verilecek bir karardır — sonradan telafi edilemez.

Kollapsing Glomerülopati

Neden ayrı bir antite · APOL1 ve iki vuruş modeli · viral, ilaç ve interferon ilişkili biçimler · tedavi ve prognoz

Kollapsing Glomerülopati · 1

Neden Ayrı Bir Antite Gibi Davranır?^3,4

Histolojik TanımGlomerül kapiller yumağının segmental veya global kollapsı ve bunun üzerinde podositlerin hipertrofisi ve proliferasyonu (psödokresent görünümü), belirgin podosit dediferansiyasyonu (sinaptopodin ve WT1 kaybı, Ki-67 pozitifliği) ve eşlik eden ağır tübülointerstisyel hasar — mikrokistik tübül dilatasyonu tipiktir.

Klasik FSGS'ten Dört Fark

Özellik	Klasik FSGS	Kollapsing
Podosit	kaybolur	çoğalır
Proteinüri	nefrotik düzeyde	çoğu kez masif
Seyir	yıllar	aylar
Steroid yanıtı	%20–40	çok düşük

Etiyoloji Listesi — Her Olguda Taranmalı Viral: HIV (HIVAN), SARS-CoV-2 (COVAN), parvovirüs B19, CMV, EBV
İlaç: interferon (α, β, γ), yüksek doz pamidronat, anabolik steroid, kalsinörin inhibitörü
Otoimmün: SLE (kollapsing lupus podositopatisi), adult-onset Still
Hemodinamik/iskemik: TMA, renal arter darlığı, ateroembolizm
Genetik: APOL1 yüksek riskli genotip, mitokondriyal sitopatiler (COQ2, tRNA^Leu)
Malignite ve hemofagositik sendrom

Pratik KuralKollapsing patern bir tanı değil, bir uyarı işaretidir: "bu hastada ikinci bir neden var, bul." Biyopsi raporunda bu kelimeyi gördüğünüz anda viral seroloji, ilaç listesi ve — uygunsa — APOL1 genotipi gündeme gelir.

3. Markowitz GS, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:607–615. · 4. Markowitz GS, ve ark. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164–1172.

Kollapsing Glomerülopati · 2

APOL1 ve "İki Vuruş" Modeli^1,2

Tanımlayıcı ÇalışmaAfrika kökenli Amerikalılarda APOL1 genindeki iki risk varyantı (G1 ve G2) tanımlandı: FSGS ile ilişki OO 10,5 (%95 GA 6,0–18,4), hipertansiyona bağlı son dönem böbrek yetmezliği ile ilişki OO 7,3 (5,6–9,5). Risk varyantını taşıyan APOL1 proteini in vitro olarak Trypanosoma brucei rhodesiense'yi lize eder.¹
Evrimsel açıklama: bu varyantlar Afrika'da uyku hastalığına karşı koruduğu için seçilmiştir — böbrek hastalığı riski, bu korumanın bedelidir.

Tek Başına Yeterli Değil: İkinci VuruşYüksek riskli genotip (iki risk aleli) taşıyanların çoğunda böbrek hastalığı gelişmez. Hastalığın ortaya çıkması için ikinci bir uyaran gerekir:
• Viral: HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, CMV
• İnterferon — endojen (viral yanıt) veya eksojen (tedavi)
• Sistemik: lupus, orak hücre, preeklampsi
Ortak payda: interferon yolağının aktivasyonu. Bu, "COVAN neden HIVAN'a bu kadar benziyor" sorusunun da cevabıdır.

COVAN — Çok Merkezli Biyopsi SerisiCOVID-19 döneminde alınan 284 böbrek biyopsisi incelendi. Nativ biyopside en sık tanı kollapsing glomerülopatiydi (%25,8); bu hastaların %91,7'sinde yüksek riskli APOL1 genotipi vardı. Böbrekte doğrudan SARS-CoV-2 enfeksiyonu gösterilemedi — yani mekanizma viral invazyon değil, sistemik interferon yanıtıdır.²

Türkiye İçin NotAPOL1 G1/G2 varyantları Sahra altı Afrika kökenine özgüdür; Türkiye'deki genel popülasyonda pratik olarak beklenmez. Bu, yerli hastada kollapsing patern görüldüğünde APOL1'i değil, diğer nedenleri (ilaç, virüs, TMA, otoimmünite, mitokondriyal hastalık) aramanız gerektiği anlamına gelir. Göçmen hasta popülasyonunda ise akılda tutulmalıdır.

1. Genovese G, ve ark. Science 2010;329:841–845. · 2. May RM, ve ark. Kidney Int 2021;100:1303–1315.

Kollapsing Glomerülopati · 3

İlaca Bağlı Kollapsing FSGS: Geri Dönüşlü Olan Grup

GÜNCELLEME · İnterferon İlişkili Kollapsing FSGSTanımlayıcı seri: n=11 (7 kadın, ortalama yaş 48,2). Maruziyet: IFN-α (n=6; HCV veya melanom), IFN-β (n=3; multipl skleroz), IFN-γ (n=2; idiyopatik pulmoner fibroz).
İnterferon kesildiğinde 10 hastanın 9'unda (%90) böbrek işlevi düzeldi (1 tam, 2 kısmi remisyon); ortalama proteinüri 9,9 → 3,0 g/gün.³
Pratik: MS hastasında yeni başlayan ağır proteinüride önce IFN-β'yı sorgulayın. Bu tablo, immünsüpresyonla değil ilacı keserek tedavi edilir.

GÜNCELLEME · Pamidronat İlişkili Kollapsing FSGSKollapsing FSGS'in ilk kez bir ilaca bağlandığı seri: n=7 (6 multipl miyelom, 1 metastatik meme kanseri). Maruziyet: yüksek doz pamidronat 90–360 mg/ay IV, 15–48 ay. Başvuruda ortalama kreatinin 3,6 mg/dL, ortalama 24 saatlik proteinüri 12,4 g/gün.⁴
Klinik tuzak: miyelomlu hastada masif proteinüri görüldüğünde refleks tanı hafif zincir hastalığıdır. Oysa idrarda albümin baskınsa (dipstick ile UPCR uyumlu) ve serbest hafif zincir oranı normalse, akla bisfosfonat ilişkili podositopati gelmelidir. Zoledronat ile bildirilen tablo farklıdır: akut tübüler hasar.

Tedavi ve Prognoz — Dürüst TabloKollapsing glomerülopatide randomize çalışma yoktur. Yaklaşım: (1) nedeni bul ve kaldır (ilaç kes, viral yükü baskıla, TMA'yı tedavi et), (2) maksimum destek tedavisi (RAS blokajı, kan basıncı, SGLT2 inhibitörü), (3) altta yatan neden bulunamayan ve hızlı ilerleyen olguda steroid ± kalsinörin inhibitörü — kanıt düzeyi gözlemsel serilerle sınırlıdır. İkincil nedene bağlı kollapsing paternde immünsüpresyon genellikle yararsız, çoğu kez zararlıdır.²⁸

3. Markowitz GS, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:607–615. · 4. Markowitz GS, ve ark. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164–1172. · 28. KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Organize Depozit Hastalıkları

Fibriler GN ve DNAJB9 · immünotaktoid glomerülopati ve klon arayışı · C4 glomerülopatisi · ayırıcı tanı tablosu

Organize Depozitler · 1

Üç Kardeş: Amiloid, Fibriler GN, İmmünotaktoid^5,6,7

Özellik	Amiloidoz	Fibriler GN	İmmünotaktoid glomerülopati
Kongo kırmızısı	Pozitif (elmas yeşili çift kırılma)	Negatif	Negatif
Ultrastrüktür	fibril, 8–12 nm, rastgele	fibril, 10–30 nm, rastgele	mikrotübül, ~30–50 nm, içi boş, paralel demetler
Biyobelirteç	tiplendirme: kütle spektrometrisi	DNAJB9 (duyarlılık ve özgüllük %100)	yok — klon aranır
İmmünfloresan	monotipik hafif zincir (AL)	politipik IgG (sıklıkla IgG4), C3	sıklıkla monotipik IgG (IgG1)
Hematolojik hastalık	AL'de kural	disproteinemi %17, malignite %23	hematolojik malignite %38 (KLL %19)
Hipokomplementemi	seyrek	seyrek	%46
Prognoz	tipe bağlı	SDBY %44 (52 ay izlem)	SDBY %17, remisyon %50 (48 ay)

DNAJB9 Neden Oyunu DeğiştirdiGlomerüler proteomik analizde DNAJB9, fibriler GN glomerüllerinde dördüncü en bol protein olarak saptandı ve amiloid glomerüllerine göre 6 kattan fazla aşırı ifade edildi. Tüm fibriler GN hastalarında pozitif; sağlıklı glomerüllerde ve 19 farklı non-fibriler glomerüler hastalıkta negatif — yani %100 duyarlılık ve %100 özgüllük.⁷ Sonuç: DNAJB9 immünhistokimyası, EM'ye erişimi olmayan merkezde fibriler GN tanısını mümkün kılar.

Karar KuralıMikrotübüler depozit gördüyseniz, hematolojiyi arayın. İmmünotaktoid glomerülopatide serum M-protein %63, hematolojik malignite %38 oranındadır; en sık eşlikçi kronik lenfositer lösemidir.⁵ Tedavi glomerüle değil klona yöneliktir. Fibriler GN'de ise bu ilişki çok daha zayıftır ve tedavi hâlâ tartışmalıdır.

5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146. · 6. Nasr SH, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775–784. · 7. Dasari S, ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56.

Organize Depozitler · 2

Tek Ölçekte Fibril Çapı: Tanıyı Belirleyen Sayı^5,6,7

Bu Şekil Nasıl OkunmazAralıklar örtüşür. 10–12 nm bandında amiloid ile fibriler GN, 30 nm civarında fibriler GN ile immünotaktoid iç içe geçer. Çap tek başına tanı koydurmaz; Kongo kırmızısı, dizilim (rastgele vs paralel), içi dolu/boş olması ve immünfloresan monotipikliği birlikte okunur. İmmünotaktoid serisinde ortalama mikrotübül çapı 31 nm'dir⁵ — yani sınıra çok yakındır.

Pratik Sıra1. Kongo kırmızısı pozitif mi? → evet ise amiloidoz, tiplendirmeye geç
2. Negatifse EM: fibril mi mikrotübül mü, çap kaç?
3. İmmünfloresanda monotipiklik var mı?
4. DNAJB9 iste — pozitifse fibriler GN, tanı kesinleşir⁷
5. Monotipik veya mikrotübüler ise sFLC + immünfiksasyon + hematoloji

5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146. · 6. Nasr SH, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775–784. · 7. Dasari S, ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56.

Organize Depozitler · 3

İki Seri, İki Prognoz

İmmünotaktoid glomerülopati — en geniş klinikopatolojik-proteomik seri (n=16)

Proteinüri %100 · nefrotik sendrom %69 · böbrek yetmezliği %50 · mikrohematüri %80 · hipokomplementemi %46 · serum M-spike %63
Hematolojik malignite %38: KLL %19, lenfoplazmositik lenfoma %13, miyelom %13
Işık mikroskopisi paterni: MPGN %56 · membranöz %31 · proliferatif %13
Mikrotübül çapı ortalama 31 nm
48 ay izlem (n=12): remisyon %50 · kalıcı renal disfonksiyon %33 · SDBY %17⁵

Fibriler GN — tek merkez, 66 olgu (1993–2010)

Ortalama tanı yaşı 53 · %95 beyaz ırk · K/E 1,2:1
Altta yatan malignite %23, disproteinemi %17, otoimmün hastalık %15
Ortalama 52,3 ay izlem: tam/kısmi remisyon yalnızca %13 · kalıcı renal disfonksiyon %43 · SDBY %44
Nakil yapılan 14 hastanın %36'sında nüks⁶
Ders: fibriler GN, immünotaktoidden belirgin olarak daha kötü seyreder ve bugün için etkinliği kanıtlanmış bir tedavisi yoktur.

GÜNCELLEME · DNAJB9 Pozitif Fibriler GN — Türkiye'den Kohort2007–2025 arası 44 DNAJB9 pozitif hasta (50 biyopsi), medyan izlem 27 ay. Bileşik böbrek sonlanımı (kreatininin ikiye katlanması, diyaliz/nakil, evre 5 KBH veya ölüm) %52; diyaliz/nakil %40, ölüm %12.
Yeni prognostik belirteç: başlangıç serum C3 ≤134 mg/dL olanlarda böbrek sağkalımı %30,8; >134 mg/dL olanlarda %87,5.³⁰

5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146. · 6. Nasr SH, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775–784. · 30. Hurdogan O, ve ark. Clinicopathologic features and outcomes of patients with DNAJB9-positive fibrillary glomerulonephritis. Clin Kidney J 2026;19:sfag138.

Organize Depozitler · 4

C4 Glomerülopatisi: C3G'nin Az Bilinen Kardeşi⁸

Tanımİlk kez üç olguluk bir seride tanımlandı: glomerülde belirgin C4d boyanması, buna karşılık C1q, C3 ve immünglobulinlerin minimal veya hiç olmaması. Lazer mikrodiseksiyon ve kütle spektrometrisi, C4 spektrumlarının glomerülde C4d bölgesine lokalize olduğunu doğruladı.⁸
İki alt tip tanımlandı: C4 yoğun depozit hastalığı (EM'de DDD benzeri yoğun dönüşüm) ve C4 glomerülonefriti.

Mekanizma: Hangi Yol?C3 glomerülopatisi alternatif yolun disregülasyonudur. C4 glomerülopatisinde ise C4 aktivasyonu var ama C1q yok — bu, klasik yolun değil lektin yolunun (MBL, fikolinler, MASP) devrede olduğunu düşündürür. Bu ayrım terapötik olarak anlamlıdır: alternatif yol inhibitörleri (faktör B, C3) burada beklenen etkiyi göstermeyebilir.

Pratik Not — Türkiye GerçeğiC4d boyaması çoğu nefropatoloji laboratuvarında yalnızca nakil biyopsilerinde rutin olarak yapılır. Nativ böbrek biyopsisinde "C3 baskın olmayan, immünglobulin fakiri, açıklanamayan membranoproliferatif patern" gördüğünüzde C4d'yi özellikle istemeniz gerekir — aksi hâlde tanı konulamaz. Bugün için olgu sayısı çok azdır; tedavi verisi yoktur.

8. Sethi S, ve ark. C4 glomerulopathy: a disease entity associated with C4d deposition. Am J Kidney Dis 2016;67:949–953.

Lipid ve Matriks Hastalıkları

Lipoprotein glomerülopatisi ve ApoE · LCAT eksikliği · fibronektin glomerülopatisi · kollajenofibrotik glomerülopati

Lipid ve Matriks · 1

Lipoprotein Glomerülopatisi: Lümeni Tıkayan Yağ^9,10

Histolojik İmzaBelirgin şekilde genişlemiş glomerül kapiller lümenleri, içleri soluk, köpüksü, katmanlı (lameller) lipoprotein tıkaçlarıyla dolu. Yağ boyaları (Oil Red O, Sudan) pozitif. İmmünfloresan genellikle negatif veya zayıf ApoE/ApoB pozitifliği gösterir. Trombüs değildir — fibrin boyaları negatiftir; bu ayrım TMA'dan ayırmak için kritiktir.

Klinik TabloGenellikle Doğu Asya kökenli (Japonya, Çin) hastalarda bildirilmiştir; ancak dünya genelinde olgular vardır. Proteinüri (sıklıkla nefrotik düzeyde), yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği. Laboratuvarda serum ApoE düzeyi yüksek ve tip III hiperlipoproteinemi benzeri profil. Ksantom ve erken ateroskleroz beklenmez — bu, ailevi disbetalipoproteinemiden farkıdır.

Genetik: İki Klasik VaryantApoE-Sendai (Arg145Pro): ilk tanımlanan ve Japon hastalarda en sık görülen ApoE mutasyonu; üç hastada ekzon 4'te G>C nokta mutasyonu olarak gösterildi.⁹
ApoE2-Kyoto (Arg25Cys): 32 yaşında hemodiyaliz hastasında tanımlandı; rekombinan proteinin LDL reseptörüne bağlanma aktivitesi normal ApoE3'ün %10'una düştü. İlgi çekici bulgu: aynı mutasyonu taşıyan annede disbetalipoproteinemi vardı ama lipoprotein glomerülopatisi gelişmedi — yani mutasyon tek başına yeterli değil, ek faktörler gerekir.¹⁰

GÜNCELLEME · Tedavi: FibratApoE-Sendai heterozigot bir olguda, tanı anında yaşına göre belirgin artmış arteriyel sertlik saptandı (baPWV, 56 yaşındaki bir erkeğinkine eşdeğer). Fenofibrat + losartan kombinasyonuyla 3 ayda proteinüride belirgin azalma ve arteriyel sertlikte iyileşme elde edildi; üstelik bu etkiler serum ApoE düzeyi düşmeden görüldü.¹¹
Kanıt düzeyi: olgu bildirimi. Ancak mekanizma tutarlı olduğu için fibratlar bugün ilk basamak kabul edilir; immünsüpresyonun yeri yoktur.

9. Oikawa S, ve ark. J Am Soc Nephrol 1997;8:820–823. · 10. Matsunaga A, ve ark. Kidney Int 1999;56:421–427. · 11. Kato J, ve ark. BMC Nephrol 2024;25:171.

Lipid ve Matriks · 2

LCAT Eksikliği: Korneadan Böbreğe^14,15

Klasik ÜçlüLesitin–kolesterol açiltransferaz (LCAT), serbest kolesterolü esterleştirerek preβ-HDL'yi olgun α-HDL'ye dönüştüren enzimdir. Tam eksikliğinde (ailesel LCAT eksikliği, FLD) üç bulgu birlikte görülür:
• Korneal bulanıklık (diffüz, "arcus"tan farklı) · • Hemolitik anemi (anormal lipidli eritrosit membranı) · • Proteinüri ve ilerleyici böbrek yetmezliği
Laboratuvar: HDL-kolesterol çok düşük, serbest kolesterol/ester oranı bozuk, LpX varlığı.

Aynı Gen, İki FenotipFish-eye hastalığı, LCAT'ın yalnızca α-LCAT aktivitesini kaybettiği parsiyel formdur: korneal bulanıklık vardır ama böbrek tutulumu yoktur. Aynı ailede klasik FLD ile fish-eye hastalığının birlikte görüldüğü bildirilmiştir¹⁵ — bu, aynı gen lokusundaki farklı mutasyon yükünün fenotip spektrumunu nasıl belirlediğini gösterir.
Böbrek patolojisi: mezangiyal genişleme, GBM'de ve mezangiyumda lipid vakuolleri ve "kum taneciği" görünümü; EM'de kesiti farklı elektron yoğunluğundaki katmanlı yapılar.

GÜNCELLEME · İnsanda İlk Enzim ReplasmanıRekombinan insan LCAT'i (ACP-501) 0,3–9,0 mg/kg dozlarda, 7 aylık idame fazında 1–2 haftada bir infüze edildi. Sonuçlar: anemi düzeldi; ileri hastalığa rağmen böbrek işlevi genel olarak stabilize oldu veya iyileşti; HDL-kolesterol infüzyondan sonra 8–12 saatte normale yakın düzeye ulaştı — preβ-HDL'den olgun α-HDL'ye hızlı dönüşüm gözlendi.¹⁴
Kanıt düzeyi: insanda ilk uygulama (first-in-human), az sayıda hasta. Türkiye'de ruhsatlı değildir. Bugünkü pratik hâlâ destek tedavisi (RAS blokajı, kan basıncı, lipid yönetimi) ve gerektiğinde renal replasman tedavisidir.

14. Shamburek RD, ve ark. J Clin Lipidol 2016;10:356–367. · 15. Mahapatra HS, ve ark. Indian J Nephrol 2015;25:362–365.

Lipid ve Matriks · 3

Matriks Hastalıkları: Fibronektin ve Kollajen Tip III

Fibronektin depozitli glomerülopati (GFND)

Kalıtım: otozomal dominant, değişken penetrans
Klinik: proteinüri, mikroskopik hematüri, hipertansiyon; yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği — genellikle 2.–4. dekatta
Patoloji: lobüle, MPGN benzeri glomerüller; mezangiyum ve subendotelyal alanda masif PAS pozitif, Kongo kırmızısı negatif depozitler; fibronektin immünhistokimyası pozitif
Genetik: 15 akraba olmayan ailenin taranmasıyla FN1 geninde üç heterozigot missense mutasyon (W1925R, L1974R, Y973C) saptandı; bunlar çalışma grubundaki GFND olgularının %40'ını açıklıyordu. Mutant Hep-II fragmanlarının heparine, endotel hücresine ve podosite bağlanması azalmış, hücre iskeleti yeniden düzenlenmesi bozulmuştu.¹²

Kollajenofibrotik glomerülopati (kollajen tip III)

Kalıtım: otozomal resesif (önerilen)
Klinik: çocukluk veya erişkin başlangıçlı proteinüri, hipertansiyon, ilerleyici böbrek yetmezliği; serum prokollajen tip III peptidi yüksektir
Patoloji: mezangiyal matriste ve subendotelyal alanda fibriler tip III kollajen birikimi; fosfotungstik asit boyası ve tip III kollajen immünhistokimyası ile gösterilir; EM'de tipik çizgili (banded) 43–65 nm periyodisiteli kollajen fibrilleri
İlk tanımlayıcı seri n=10 çocuk; tırnak-patella sendromundan ayırt edilmesi gerektiği özellikle vurgulanmıştır — orada da GBM içinde kollajen fibrilleri vardır ama eşlik eden iskelet ve tırnak bulguları tanıyı verir.¹³

Ortak DersHer iki hastalıkta da immün kompleks yoktur, iltihap yoktur ve immünsüpresyonun yeri yoktur. Tedavi tamamen nefroprotektiftir: RAS blokajı, kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması, SGLT2 inhibitörü, ve son dönemde nakil. Nakilde nüks bildirilmemiştir (matriks proteini konakçı kaynaklı olduğu için) — bu, hastaya verilebilecek iyi bir haberdir.^28,29

12. Castelletti F, ve ark. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2538–2543. · 13. Gubler MC, ve ark. Collagen type III glomerulopathy: a new type of hereditary nephropathy. Pediatr Nephrol 1993;7:354–360. · 28. KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 29. KDIGO 2024 KBH. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Sık Olduğu Hâlde Gözden Kaçanlar

Obeziteye bağlı glomerülopati · idiyopatik nodüler glomerüloskleroz · her ikisinde de tedavi glomerülde değil hastanın yaşamında

Gözden Kaçanlar · 1

Obeziteye Bağlı Glomerülopati: Primer FSGS Değildir¹⁶

Tanımlayıcı Seri6818 böbrek biyopsisi tarandı. Obeziteye bağlı glomerülopati (BMI >30; n=71: 57 obezite ilişkili FSGS + 14 izole glomerülomegali) 50 idiyopatik FSGS olgusuyla karşılaştırıldı. Ortalama BMI 41,7 (30,9–62,7).
Biyopsi insidansı 1986–1990'da %0,2 iken 1996–2000'de %2,0'a çıktı — 10 kat artış (p=0,0001).¹⁶

Özellik	Obeziteye bağlı glomerülopati	İdiyopatik FSGS	p
Tam nefrotik sendrom	%5,6	%54	<0,001
Serum kreatininin ikiye katlanması	%14,3	%50	<0,001
Son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme	%3,6	%42	<0,001
Glomerül boyutu	glomerülomegali (kural)	normal/hafif artmış	—
Ayak çıkıntısı silinmesi	segmental, sınırlı	yaygın	—
Perihiler skleroz	baskın	değişken	—

Klinik SonuçNefrotik düzeyde proteinürisi olan obez hastada hipoalbüminemi ve ödem yoksa, tanı büyük olasılıkla primer FSGS değil ORG'dir — ve bu hastaya steroid vermek yanlıştır. Ayrımı yapan en pratik iki bulgu: (1) serum albümini normal, (2) biyopside glomerülomegali + sınırlı ayak çıkıntısı silinmesi. ORG çok daha yavaş ilerler ama iyi huylu değildir: tedavisiz bırakılırsa yıllar içinde böbrek yetmezliğine gider.

16. Kambham N, ve ark. Kidney Int 2001;59:1498–1509.

Gözden Kaçanlar · 2

Mekanizma ve Tedavi: Glomerül Büyüyor, Podosit Büyümüyor

Patogenez — Üç Basamak1. Obezite → artmış metabolik yük ve renal vazodilatasyon → hiperfiltrasyon ve glomerülomegali
2. Glomerül yüzey alanı büyür ama podosit sayısı artmaz — her podositin örtmesi gereken alan genişler
3. Podosit gerilir, ayak çıkıntıları silinir, sonunda bazal membrandan ayrılır → segmental skleroz
Eşlik eden kolaylaştırıcılar: leptin ve adiponektin dengesizliği, RAAS ve sempatik aktivasyon, insülin direnci, lipotoksisite, azalmış nefron kütlesi (düşük doğum ağırlığı, tek böbrek, obezite cerrahisi öncesi).

GÜNCELLEME · Podosit Yoğunluğu Prognozu Belirliyor46 ORG hastasında stereolojik yöntemle podosit yoğunluğu (relatif) ve podosit sayısı (mutlak) ölçüldü. Ortanca 4,1 yıl izlemde 18 hasta (%39) bileşik sonlanıma ulaştı (eGFR'de %30 azalma veya böbrek yetmezliği).
Düşük podosit yoğunluğu olan grup belirgin olarak daha kötü böbrek sağkalımı gösterdi; Cox analizinde podosit yoğunluğu, mutlak podosit sayısından bağımsız olarak böbrek sonlanımıyla ilişkiliydi.¹⁷
Kavramsal önemi: hastalığı belirleyen şey podosit kaybı değil, podosit ile glomerül boyutu arasındaki uyumsuzluktur. Bu, "kilo vermek neden işe yarıyor" sorusunun da cevabıdır — glomerül küçülünce oran düzelir.

Tedavi: Glomerüle Değil Hastaya1. Kilo kaybı — proteinüriyi azaltan en güçlü tek girişimdir (yaşam tarzı, obezite cerrahisi) · 2. RAS blokajı — maksimum tolere edilen dozda · 3. SGLT2 inhibitörü — hiperfiltrasyonu doğrudan hedefler · 4. GLP-1 reseptör agonisti — FLOW çalışmasında tip 2 diyabetli KBH hastalarında semaglutid primer böbrek sonlanımını HR 0,76 (0,66–0,88) ile azalttı; ORG'de doğrudan çalışma yoktur ama mekanizma (kilo + hemodinamik) örtüşür.³¹
İmmünsüpresyonun yeri yoktur.

17. Haruhara K, ve ark. Kidney Int 2024;106:496–507. · 31. Perkovic V, ve ark. N Engl J Med 2024;391:109–121.

Gözden Kaçanlar · 3

İdiyopatik Nodüler Glomerüloskleroz: Diyabetsiz Kimmelstiel-Wilson¹⁸

Tanımlayıcı SeriTek merkezde 5073 nativ böbrek biyopsisi tarandı; 23 olgu (%0,45) idiyopatik nodüler glomerüloskleroz olarak tanımlandı. Ortalama yaş 68,2; %78,3 erkek.
Klinik: başvuruda böbrek yetmezliği %82,6 (ortalama kreatinin 2,4 mg/dL), proteinüri >3 g/gün %69,6, tam nefrotik sendrom yalnızca %21,7.
Üç ortak payda: hipertansiyon %95,7 (ortalama 15,1 yıl) · sigara %91,3 (ortalama 52,9 paket-yılı) · hiperkolesterolemi %90.¹⁸

Ayırıcı Tanı: Nodül Gördüğünüzde Sıra1. Diyabetik nefropati — en sık; retinopati ve süre sorgulanır (diyabetin kendisi biyopsi öncesi bilinir)
2. Amiloidoz — Kongo kırmızısı
3. Hafif/ağır zincir birikim hastalığı (MIDD) — serbest hafif zincir oranı ve immünfiksasyon her yaşta istenir
4. Fibriler GN, immünotaktoid, kriyoglobulinemi — EM
5. Membranoproliferatif GN, kronik TMA
6. İdiyopatik nodüler glomerüloskleroz — bir dışlama tanısıdır, "sigara + hipertansiyon" bulununca konur

Prognoz ve Tek Etkili Girişimİzlemi olan 17 hastanın %35,3'ü (n=6) son dönem böbrek yetmezliğine ilerledi; medyan süre 26 ay.
Bağımsız iki progresyon belirleyicisi: sigaraya devam etmek ve ACE inhibitörü/ARB kullanmamak.¹⁸
Yani tedavi tektir ve reçetede değildir: sigarayı bıraktırmak. Bunu hastaya söylerken "isterseniz bırakın" değil, "bu hastalığın tedavisi budur" diye söyleyin. RAS blokajı eklenir; immünsüpresyon yoktur.

18. Markowitz GS, ve ark. Hum Pathol 2002;33:826–835.

Genetik Podositopatiler

NPHS1 ve NPHS2 · genetik testin yaşa göre verimi · LMX1B · WT1 · LAMB2 · podosit infolding glomerülopatisi

Genetik Podositopatiler · 1

Genetik Test Kime? — Verimi Yaş Belirler²¹

En Geniş Kohort1783 uluslararası steroid dirençli nefrotik sendrom (SRNS) ailesinde önce NPHS2 ve WT1 ekzon dizilemesi, ardından bilinen 27 SRNS geninin taranması yapıldı. Olguların %29,5'inde (526/1783) tek gen nedeni saptandı.²¹

21. Sadowski CE, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:1279–1289.

Genetik Podositopatiler · 1 · devam

Genetik Test Kime? — Verimi Yaş Belirler — Şeklin Okunuşu

Başlangıç yaşı	Tek gen nedeni
0–3 ay	%69,4
4–12 ay	%49,7
1–6 yaş	%25,3
7–12 yaş	%17,8
13–18 yaş	%10,8

Karar KuralıYaş küçüldükçe genetik testin verimi artar. Üç aylıktan küçük bir bebekte SRNS varsa, her 10 hastanın 7'sinde tek bir gen nedeni bulunur — bu hastada steroide devam etmek zaman ve toksisite kaybıdır.
Genetik test mutlak endikasyonları:
• Konjenital/infantil nefrotik sendrom (<1 yaş)
• Aile öyküsü veya akraba evliliği
• Sendromik bulgu (göz, iskelet, tırnak, genital, işitme)
• Steroid ve ikinci basamak tedaviye dirençli olgu — nakil öncesi
• Nakil planlanan her SRNS hastası (nüks riskini belirler)

Neden ÖnemliGenetik SRNS'de immünsüpresyon yanıtı yoktur; buna karşılık nakil sonrası nüks riski de belirgin olarak düşüktür. Yani genetik tanı iki karar birden verir: immünsüpresyonu kes ve nakle güvenle git.²⁸

28. KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Genetik Podositopatiler · 2

Yarık Diyaframın İki Kurucu Geni: NPHS1 ve NPHS2

NPHS1 — nefrin · Fin tipi konjenital nefrotik sendrom

Hastalık lokusunun 150 kb'lik kritik bölgesinin pozisyonel klonlanmasıyla nefrin geni bulundu; hastalıkla segrege olan dört farklı mutasyon tanımlandı. Nefrin, immünglobulin ailesinden 1241 aminoasitlik transmembran hücre adezyon molekülü olarak karakterize edildi.¹⁹
Klinik: intrauterin dönemde başlar — büyük plasenta, doğumda masif proteinüri, ağır ödem, enfeksiyon ve tromboz. İmmünsüpresyona yanıtsızdır. Yönetim: albümin desteği, beslenme, tiroksin, tromboz profilaksisi, nefrektomi ± diyaliz → nakil.
Nakilde özel risk: nefrini hiç görmemiş konakçıda greftin nefrinine karşı de novo anti-nefrin antikoru gelişip nefrotik sendrom tekrarlayabilir.

NPHS2 — podosin · Otozomal resesif SRNS

1q25–31'e haritalanan genin klonlanmasıyla podosin tanımlandı; otozomal resesif steroid dirençli nefrotik sendromlu ailelerde 10 farklı mutasyon (nonsense, frameshift, missense) hastalıkla segrege bulundu. Podosin, stomatin protein ailesine ait yeni bir integral membran proteinidir.²⁰
Klinik: çocukluk çağında (genellikle 3 ay–6 yaş) başlayan, steroide dirençli nefrotik sendrom; histoloji FSGS veya diffüz mezangiyal skleroz.
Pratik: Türkiye'de akraba evliliği sıklığı nedeniyle otozomal resesif podositopatiler beklenenden sık; SRNS'li her çocukta NPHS2 mutlaka panelde olmalıdır. R138Q en iyi bilinen patojenik varyantlardandır.

Bağlantı — Anti-nefrin AntikorlarıNefrin yalnızca genetik hastalığın değil, edinsel podositopatilerin de merkezindedir: erişkin minimal değişiklik hastalığında anti-nefrin otoantikorları saptanmıştır (bkz. G11 dersi). Aynı protein, bir tarafta mutasyonla, diğer tarafta otoantikorla hastalık yapar — podosit biyolojisinin en zarif örneklerinden biridir.

19. Kestilä M, ve ark. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1:575–582. · 20. Boute N, ve ark. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000;24:349–354.

Genetik Podositopatiler · 3

Ekstrarenal Bulgu Geni Söyler

Gen	Sendrom	Ekstrarenal ipucu	Böbrek patolojisi	Kritik nokta
LMX1B	Tırnak-patella sendromu	Displastik/yok tırnaklar, hipoplazik patella, iliak boynuz, glokom	FSGS; EM'de GBM içinde kollajen fibrilleri ("güve yeniği")	Ekstrarenal bulgusuz izole form vardır²³
WT1	Denys-Drash	Erkekte psödohermafroditizm, Wilms tümörü	Diffüz mezangiyal skleroz	Zink parmak bölgesi mutasyonu²⁵
WT1	Frasier	46,XY gonadal disgenezi, gonadoblastom; Wilms tümörü bildirilmemiştir	FSGS (mezangiyal skleroz değil)	İntron 9 donör splice mutasyonu → +KTS izoform kaybı²⁶
LAMB2	Pierson sendromu	Mikrokori (nokta pupil), göz anomalileri, nöromüsküler bulgular	Diffüz mezangiyal skleroz	Akraba evliliğinde beklenir²⁴
INF2	Charcot-Marie-Tooth ile ilişkili FSGS	Periferik nöropati (ayak düşmesi, pes cavus)	FSGS	Otozomal dominant; nörolojik muayene
COL4A3/4/5	Alport spektrumu	Sensörinöral işitme kaybı, lentikonus	GBM incelme/lameller bölünme	Ayrıntı: G5 dersi

GÜNCELLEME · Tırnak-Patellasız LMX1B NefropatisiBeş hastalık bir ailede, hiçbir ekstrarenal bulgu ve tipik GBM ultrastrüktürel bozukluğu olmaksızın otozomal dominant FSGS'e yol açan LMX1B mutasyonu (R246) tanımlandı. Ek 73 FSGS ailesinin taranmasıyla iki ailede daha aynı kodonda mutasyon saptandı.²³
Pratik sonuç: "tırnakları normal, o hâlde tırnak-patella değil" demek yanlıştır. LMX1B, erişkin başlangıçlı ailevi FSGS panellerinde mutlaka bulunmalıdır. Orijinal tanımlayıcı çalışmada üç bağımsız hastada de novo heterozigot LMX1B mutasyonu gösterilmişti.²²

Podosit İnfolding Glomerülopatisi — Tanımayı Bilmek YeterKendi merkezlerinden 4 yeni olgu ile literatürdeki 40 olgunun havuzlandığı derlemede (toplam 44): %79,5 kadın, %93,2 Doğu Asyalı, %63,6'sı Japonya kaynaklı. Ortalama yaş 42,0±12,5, ortalama proteinüri 3,06±3,2 g/gün. En sık eşlikçi bağ dokusu hastalıkları, özellikle SLE. İmmünsüpresif tedaviyle %45,4 tam, %34,1 kısmi yanıt; tüm ekzom dizilemede INF2 mutasyonları saptandı.²⁷
EM imzası: podosit sitoplazmasının GBM içine "girinti" yaparak mikrosferik ve mikrotübüler yapılar oluşturması.

22. Dreyer SD, ve ark. Mutations in LMX1B cause abnormal skeletal patterning and renal dysplasia in nail patella syndrome. Nat Genet 1998;19:47–50. · 23. Boyer O, ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:1216–1222. · 24. Zenker M, ve ark. Hum Mol Genet 2004;13:2625–2632. · 25. Pelletier J, ve ark. Cell 1991;67:437–447. · 26. Barbaux S, ve ark. Nat Genet 1997;17:467–470. · 27. Feng Y, ve ark. J Clin Med 2023;12:1088.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Tanıya erişim · üç olgu · on soru · eve götürülecek on mesaj · kaynakça

Türkiye Pratiği

Tanıya Erişim: Neyi İsteyebiliriz, Neyi İsteyemeyiz

Basamak	Türkiye'de durum	Pratik öneri
Işık mikroskopisi + immünfloresan	Yaygın	Standart; her biyopside yapılır
Kongo kırmızısı	Yaygın	Nodüler veya organize depozit şüphesinde mutlaka istenir
Elektron mikroskopisi	Sınırlı sayıda merkez	Biyopsi anında örnek ayrılmalıdır — glutaraldehite alınmayan doku sonradan EM'ye gönderilemez. Şüpheli olguda referans merkeze sevk planı önceden kurulmalı.
DNAJB9 immünhistokimyası	Seçili nefropatoloji merkezlerinde	Fibriler GN şüphesinde EM'ye alternatif; istenerek yapılır, rutin panelde yoktur
C4d (nativ böbrekte)	Genellikle yalnız nakil biyopsisinde rutin	İmmünglobulin fakiri membranoproliferatif paternde özellikle istenmelidir
Tip III kollajen / fibronektin immünhistokimyası	Çok sınırlı	Referans merkeze danışın; fosfotungstik asit boyası bazı merkezlerde yapılabilir
Genetik panel dizileme	Tıbbi genetik bölümleri aracılığıyla erişilebilir	SRNS, konjenital nefrotik sendrom, ailevi FSGS ve nakil öncesi değerlendirmede endikasyonu net kurulmuş istemle yapılır
Serbest hafif zincir (sFLC) ve immünfiksasyon	Yaygın	Nodüler veya organize depozit görülen her yaştaki hastada istenir
Rekombinan LCAT (ACP-501)	Ruhsatlı değil	Yalnızca literatür bilgisi; tedavi destek tedavisidir

Akraba Evliliği FaktörüTürkiye'de akraba evliliği sıklığı, otozomal resesif podositopatilerin (NPHS2, LAMB2, PLCE1, NPHS1) beklenenden daha sık görülmesi anlamına gelir. Steroide dirençli nefrotik sendromlu her çocukta aile ağacı çizilmelidir; akraba evliliği varsa genetik test ilk basamağa çekilir, ikinci basamak immünsüpresyon denemesinden önce gelir.

Olgu 1

Olgu 1 — "Biyopsi Kollapsing Dedi"

Olgu34 yaşında kadın. Sekiz yıldır relapsing-remitting multipl skleroz; dört yıldır interferon-β kullanıyor. Son üç ayda bacaklarda ödem. Kreatinin 2,1 mg/dL (bir yıl önce 0,8), 24 saatlik proteinüri 9,4 g, albümin 2,6 g/dL. Sediment: seyrek eritrosit, oval yağ cisimcikleri. ANA, ANCA, anti-GBM, HBV, HCV, HIV negatif. Biyopsi: kollapsing glomerülopati, ağır tübülointerstisyel hasar, mikrokistik tübül dilatasyonu.

Sırasıyla ne yaparsınız?

Yüksek doz steroid + takrolimus başlanması
İnterferon-β'nın kesilmesi, nöroloji ile alternatif tedavi planlanması, maksimum destek tedavisi
APOL1 genotiplemesi yapılıp sonuca göre karar verilmesi
Plazma değişimi

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu 1 — "Biyopsi Kollapsing Dedi" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: B. Kollapsing patern bir tanı değil bir uyarı işaretidir: ikincil neden aranır. Burada neden ortadadır — interferon. Tanımlayıcı seride IFN kesildiğinde 10 hastanın 9'unda (%90) böbrek işlevi düzelmiş, ortalama proteinüri 9,9 → 3,0 g/güne gerilemiştir.³ Bu hastada birinci basamak ilacı kesmektir; immünsüpresyon, neden ortadan kaldırılmadan verilirse yalnızca toksisite üretir. APOL1 bu hastada (Türkiye kökenli) beklenmez ve kararı değiştirmez; plazma değişiminin ise bu tabloda yeri yoktur.

3. Markowitz GS, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:607–615.

Olgu 2

Olgu 2 — "Nefrotik Düzeyde Proteinüri, Ama Ödem Yok"

Olgu46 yaşında erkek. Boy 174 cm, kilo 132 kg (BMI 43,6). Uyku apnesi, hipertansiyon. Rutin taramada proteinüri saptanmış. 24 saatlik proteinüri 4,8 g. Serum albümini 4,1 g/dL, ödem yok. Kreatinin 1,3 mg/dL, eGFR 62. Lipid profili yüksek. Serolojiler negatif, sFLC normal. Biyopsi: belirgin glomerülomegali, birkaç glomerülde perihiler segmental skleroz; EM'de ayak çıkıntısı silinmesi segmental ve sınırlı.

Tedavi planınız ne olmalı?

Prednizon 1 mg/kg/gün, 16 haftaya kadar
Rituksimab
Kilo kaybı programı + maksimum RAS blokajı + SGLT2 inhibitörü; immünsüpresyon yok
Kalsinörin inhibitörü

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu 2 — "Nefrotik Düzeyde Proteinüri, Ama Ödem Yok" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. Bu tablo obeziteye bağlı glomerülopatidir, primer FSGS değil. Ayırt eden bulgular: nefrotik düzeyde proteinüriye rağmen albümin normal ve ödem yok, glomerülomegali, perihiler skleroz, sınırlı ayak çıkıntısı silinmesi. Tanımlayıcı seride tam nefrotik sendrom ORG'de %5,6, idiyopatik FSGS'te %54'tür (p<0,001); SDBY'ye ilerleme %3,6'ya karşı %42'dir.¹⁶ Tedavi kilo kaybı, RAS blokajı ve SGLT2 inhibitörüdür; GLP-1 reseptör agonisti uygun hastada değerlendirilir.³¹ Steroid ve diğer immünsüpresifler bu hastada yalnızca zarar verir.

16. Kambham N, ve ark. Kidney Int 2001;59:1498–1509. · 31. Perkovic V, ve ark. N Engl J Med 2024;391:109–121.

Olgu 3

Olgu 3 — "Kongo Kırmızısı Negatif, Ama Fibril Var"

Olgu67 yaşında erkek. Altı aydır ödem ve halsizlik. Proteinüri 7,2 g/gün, albümin 2,4 g/dL, kreatinin 1,9 mg/dL, mikroskopik hematüri var. C3 68 mg/dL, C4 9 mg/dL (ikisi de düşük). Biyopsi: membranoproliferatif patern; immünfloresanda IgG ve C3, lambda hafif zincir kısıtlılığıyla; Kongo kırmızısı negatif. EM: içi boş, paralel demetler hâlinde dizilmiş mikrotübüler yapılar, çap ~34 nm.

Bir sonraki adım nedir?

Steroid + siklofosfamid ile glomerülonefrit tedavisi
Rituksimab monoterapisi
Hematoloji konsültasyonu: sFLC, immünfiksasyon, periferik yayma, akım sitometrisi ve kemik iliği ile klon aranması
Kompleman inhibitörü (ekulizumab)

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu 3 — "Kongo Kırmızısı Negatif, Ama Fibril Var" — Cevaplar

Cevap 1Doğru yanıt: C. Kongo kırmızısı negatif + paralel dizilimli, içi boş, 30–50 nm mikrotübüller + monotipik immünfloresan = immünotaktoid glomerülopati. En geniş seride serum M-spike %63, hipokomplementemi %46, hematolojik malignite %38 (KLL %19, lenfoplazmositik lenfoma %13, miyelom %13) bulunmuştur.⁵ Tedavi glomerüle değil klona yöneliktir; dolayısıyla önce klonun tanımlanması gerekir. Klon bulunmadan verilen nonspesifik immünsüpresyon hem etkisiz kalır hem de altta yatan hematolojik hastalığı maskeler.

5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146.

Sınav

On Soru (1–3)

1. Kongo kırmızısı negatif, rastgele dizilimli 18 nm fibriller içeren glomerülopatide tanıyı %100 duyarlılık ve özgüllükle koyan belirteç hangisidir?

C4d
DNAJB9
PLA2R
Fibronektin

2. APOL1 risk varyantlarının FSGS ile ilişkisinin etki büyüklüğü nedir?

OO 1,5
OO 3,2
OO 10,5
OO 25,0

3. COVID-19 döneminde alınan 284 böbrek biyopsisinde nativ biyopsideki en sık tanı ve bu hastalardaki yüksek riskli APOL1 oranı nedir?

Akut tübüler hasar; %40
Kollapsing glomerülopati %25,8; %91,7
Membranöz nefropati %18; %30
IgA nefropatisi %22; %55

Sınav · Cevaplar

On Soru (1–3) — Cevaplar

Cevap 1B. DNAJB9, fibriler GN glomerüllerinde dördüncü en bol protein; amiloide göre 6 kattan fazla aşırı ifade; 19 farklı non-fibriler glomerüler hastalıkta negatif.⁷

Cevap 2C. OO 10,5 (%95 GA 6,0–18,4); hipertansif SDBY için OO 7,3.¹

Cevap 3B. Ayrıca böbrekte doğrudan SARS-CoV-2 enfeksiyonu gösterilememiştir — mekanizma interferon aracılıdır.²

1. Genovese G, ve ark. Science 2010;329:841–845. · 2. May RM, ve ark. Kidney Int 2021;100:1303–1315. · 7. Dasari S, ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56.

Sınav

On Soru (4–5)

4. Obeziteye bağlı glomerülopatide tam nefrotik sendrom sıklığı, idiyopatik FSGS'e kıyasla nedir?

%5,6'ya karşı %54
%54'e karşı %5,6
İkisi de yaklaşık %30
%80'e karşı %60

5. İdiyopatik nodüler glomerülosklerozda progresyonun iki bağımsız belirleyicisi hangileridir?

Yaş ve cinsiyet
Proteinüri düzeyi ve hematüri
Sigaraya devam etmek ve RAS blokeri kullanmamak
Hiperkolesterolemi ve obezite

Sınav · Cevaplar

On Soru (4–5) — Cevaplar

Cevap 4A. Aynı seride SDBY'ye ilerleme %3,6'ya karşı %42 (p<0,001).¹⁶

Cevap 5C. Seride sigara %91,3 (ortalama 52,9 paket-yılı), hipertansiyon %95,7; 17 hastanın %35,3'ü medyan 26 ayda SDBY'ye ilerledi.¹⁸

16. Kambham N, ve ark. Kidney Int 2001;59:1498–1509. · 18. Markowitz GS, ve ark. Hum Pathol 2002;33:826–835.

Sınav

On Soru (6–8)

6. Steroid dirençli nefrotik sendromda tek gen nedeni saptama oranı, hastalık ilk üç ayda başladığında nedir?

%10,8
%25,3
%49,7
%69,4

7. Tırnakları ve patellası tamamen normal olan, otozomal dominant ailevi FSGS'li bir hastada hangi gen panelde mutlaka bulunmalıdır?

NPHS1
LMX1B
LAMB2
WT1

8. Frasier sendromunu Denys-Drash sendromundan ayıran patoloji ve genetik özellik nedir?

Frasier'de diffüz mezangiyal skleroz, zink parmak mutasyonu
Frasier'de FSGS, intron 9 donör splice mutasyonu (+KTS izoform kaybı)
İkisi de aynı; yalnız cinsiyet farklı
Frasier'de Wilms tümörü riski daha yüksek

Sınav · Cevaplar

On Soru (6–8) — Cevaplar

Cevap 6D. 1783 ailede genel oran %29,5; yaşa göre %69,4 (0–3 ay) → %10,8 (13–18 yaş).²¹

Cevap 7B. Ekstrarenal bulgu olmaksızın LMX1B (R246) mutasyonuna bağlı herediter FSGS tanımlanmıştır; 73 ek ailenin taranmasıyla iki ailede daha aynı kodonda mutasyon bulunmuştur.²³

Cevap 8B. Denys-Drash'ta zink parmak bölgesi mutasyonu ve diffüz mezangiyal skleroz; Frasier'de intron 9 splice mutasyonu, FSGS, gonadoblastom riski ve Wilms tümörünün bildirilmemiş olması.^25,26

21. Sadowski CE, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:1279–1289. · 23. Boyer O, ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:1216–1222. · 25. Pelletier J, ve ark. Cell 1991;67:437–447. · 26. Barbaux S, ve ark. Nat Genet 1997;17:467–470.

Sınav

On Soru (9–10)

9. Glomerül kapiller lümenlerini dolduran soluk, katmanlı, yağ boyalarıyla pozitif tıkaçlar ve yüksek serum ApoE düzeyi hangi tanıyı düşündürür; ilk basamak tedavi nedir?

Trombotik mikroanjiyopati; plazma değişimi
Lipoprotein glomerülopatisi; fibrat
Kriyoglobulinemi; rituksimab
Amiloidoz; klon yönelimli tedavi

10. Korneal bulanıklık, hemolitik anemi ve proteinürisi olan bir hastada HDL-kolesterol çok düşük bulundu. Tanı ve böbrek tutulumu göstermeyen kardeş fenotip nedir?

Tangier hastalığı; abetalipoproteinemi
Ailesel LCAT eksikliği; fish-eye hastalığı
Fabry hastalığı; Schindler hastalığı
Sitosterolemi; fitosterolemi

Sınav · Cevaplar

On Soru (9–10) — Cevaplar

Cevap 9B. Fibrin boyaları negatiftir (trombüs değildir). ApoE-Sendai ve ApoE2-Kyoto tanımlanmış varyantlardır; fenofibrat + losartan ile 3 ayda proteinüride belirgin azalma bildirilmiştir (olgu düzeyi kanıt).^9,10,11

Cevap 10B. Fish-eye hastalığı parsiyel LCAT eksikliğidir: korneal bulanıklık var, böbrek tutulumu yok. Aynı ailede her iki fenotipin birlikte görüldüğü bildirilmiştir.¹⁵ İnsanda ilk enzim replasman denemesinde anemi düzelmiş, böbrek işlevi stabilize olmuştur.¹⁴

9. Oikawa S, ve ark. J Am Soc Nephrol 1997;8:820–823. · 10. Matsunaga A, ve ark. Kidney Int 1999;56:421–427. · 11. Kato J, ve ark. BMC Nephrol 2024;25:171. · 14. Shamburek RD, ve ark. J Clin Lipidol 2016;10:356–367. · 15. Mahapatra HS, ve ark. Indian J Nephrol 2015;25:362–365.

Özet

On Cümlede Ders

Bu grubun ortak özelliği nadirlik değil, rutin ışık mikroskopisi ve immünfloresanın yetmemesidir; tanı EM, özel boya veya genetik testle konur.
Kollapsing patern bir tanı değil bir uyarı işaretidir: virüs, ilaç, interferon, TMA, otoimmünite veya APOL1 aranır.
İlaca bağlı kollapsing FSGS geri dönüşlüdür — interferon kesildiğinde 10 hastanın 9'unda böbrek işlevi düzelmiştir.³
Organize depozitte üç soru: Kongo kırmızısı? Fibril çapı? Monotipik mi? Mikrotübül görürseniz hematolojiyi arayın.⁵
DNAJB9, fibriler GN tanısını EM olmadan mümkün kılan %100 duyarlı ve özgül belirteçtir.⁷
Obez hastada nefrotik düzeyde proteinüri + normal albümin = ORG'dir, primer FSGS değildir; steroid verilmez.¹⁶
ORG'de hastalığı belirleyen şey podosit kaybı değil, podosit ile glomerül boyutu arasındaki uyumsuzluktur.¹⁷
Diyabetsiz nodüler glomerülosklerozda önce amiloidoz ve monoklonal gamopati dışlanır; geriye kalanın tedavisi sigarayı bıraktırmaktır.¹⁸
Genetik testin verimi yaşla ters orantılıdır: ilk üç ayda %69,4, adolesanda %10,8.²¹
Genetik tanı iki karar birden verdirir: immünsüpresyonu kes ve nakle güvenle git — çünkü nüks riski düşüktür.

3. Markowitz GS, ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:607–615. · 5. Nasr SH, ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146. · 7. Dasari S, ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56. · 16. Kambham N, ve ark. Kidney Int 2001;59:1498–1509. · 17. Haruhara K, ve ark. Kidney Int 2024;106:496–507. · 18. Markowitz GS, ve ark. Hum Pathol 2002;33:826–835. · 21. Sadowski CE, ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:1279–1289.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukokortikoid	Sabah tek doz (fizyolojik ritme uyar, adrenal baskılanmayı azaltır). Pulse metilprednizolon 30 dk–1 saatte infüze edilir. Kesme kademeli olmalıdır. Tedavi başında kemik, göz, şeker ve enfeksiyon planını birlikte yazın.	Hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz (3 ayı aşacaksa kalsiyum + D vitamini, risk yüksekse bifosfonat), katarakt ve glokom, aseptik kemik nekrozu, psikiyatrik etkiler, kilo alımı, enfeksiyon, adrenal yetmezlik. Uzun kullanımda Pneumocystis profilaksisi.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Eşlik eden profilaksi ilaçlarının (bifosfonat, TMP-SMX, mide koruyucu) kendi SUT koşulları vardır.
Rituksimab (ANCA vasküliti)	IV infüzyon; premedikasyon zorunlu (parasetamol + antihistaminik + metilprednizolon). İlk infüzyon yavaş başlatılıp tolerasyona göre hızlandırılır. Öncesinde HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, HIV, tüberküloz taraması; anti-HBc pozitifse antiviral profilaksi. Canlı aşı yapılmaz; aşıları önceden tamamlayın.	İnfüzyon reaksiyonu, hipogamaglobulinemi ve geç nötropeni (IgG'yi izleyin), enfeksiyon, hepatit B reaktivasyonu, çok nadir PML. Pneumocystis profilaksisi (TMP-SMX) düşünülmelidir.	SUT 4.2.1.C-2. Ödenen endikasyon: siklofosfamide dirençli ya da siklofosfamid verilemeyen ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'da, glukokortikoidle kombine. Romatoloji, klinik immünoloji veya nefroloji uzmanlarından en az birinin bulunduğu 1 ay süreli sağlık kurulu raporu; bu uzmanlarca reçete edilir. 6 aydan önce tekrar kullanılamaz; sonraki her kullanım için yeni sağlık kurulu raporu gerekir.
Siklofosfamid	IV pulse ya da oral. Bol hidrasyon ve IV kullanımda mesna. Doz yaşa ve eGFR'ye göre azaltılır (ileri yaş ve düşük eGFR'de belirgin doz azaltımı). Her kürden önce tam kan sayımı; en düşük (nadir) değer 10–14. günde beklenir.	Hemorajik sistit ve mesane kanseri (kümülatif doza bağlı), gonadal toksisite ve infertilite — üreme çağındaki hastaya tedavi öncesi gamet koruma seçeneği sunulmalıdır, miyelosupresyon, enfeksiyon, geç malignite. Pneumocystis profilaksisi önerilir.	Genel ödeme kapsamındadır; glomerüler hastalıkta yaygın kullanılır. Kullanım koşulları ürün ve endikasyona göre değişebileceğinden reçete öncesi güncel SUT doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kalsinörin inhibitörü (takrolimus, siklosporin)	Sabit saatlerde, çukur düzey (C0) hedefine göre titre edilir; kan örneği bir sonraki dozdan hemen önce alınır. Greyfurt suyu ve CYP3A4 etkileşimleri (azol antifungaller, makrolidler, rifampisin) dozu dramatik değiştirir. Kesilirken kademeli azaltın — ani kesme nüks yapar.	Nefrotoksisite (akut hemodinamik ve kronik interstisyel fibroz), hipertansiyon, hiperkalemi ve hipomagnezemi, tremor, hiperglisemi, hiperürisemi; siklosporinde ayrıca diş eti hiperplazisi ve hirsutizm. İzlem: kreatinin, K⁺, Mg²⁺, kan şekeri, ilaç düzeyi.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F, rapor ile). Nakil dışı glomerüler hastalık kullanımında ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; bu durumda TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Reçete öncesi güncel SUT ve rapor koşulları doğrulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil	Günde iki kez, aç karnına (yemekle emilim azalır). Antasit ve demir preparatlarıyla birlikte alınmamalı. İlk 3 ay 2 haftada bir, sonra aylık tam kan sayımı.	GİS yakınmaları (ishal en sık — dozu bölmek yardımcı olur), miyelosupresyon, enfeksiyon, nadiren PML. Gebelikte kontrendike ve güçlü teratojendir — doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon ve tedavi öncesi gebelik testi zorunludur.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır (EK-4/F). Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanım için ayrı bir SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir. Güncel SUT doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Kaynakça (1–16)

Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841–845.
May RM, Cassol C, Hannoudi A, ve ark. A multi-center retrospective cohort study defines the spectrum of kidney pathology in coronavirus 2019 disease (COVID-19). Kidney Int 2021;100:1303–1315.
Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD. Treatment with IFN-alpha, -beta, or -gamma is associated with collapsing focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:607–615.
Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, ve ark. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164–1172.
Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD, ve ark. Immunotactoid glomerulopathy: clinicopathologic and proteomic study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137–4146.
Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, ve ark. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775–784.
Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, ve ark. DnaJ heat shock protein family B member 9 is a novel biomarker for fibrillary GN. J Am Soc Nephrol 2018;29:51–56.
Sethi S, Quint PS, O'Seaghdha CM, ve ark. C4 glomerulopathy: a disease entity associated with C4d deposition. Am J Kidney Dis 2016;67:949–953.
Oikawa S, Matsunaga A, Saito T, ve ark. Apolipoprotein E Sendai (arginine 145→proline): a new variant associated with lipoprotein glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 1997;8:820–823.
Matsunaga A, Sasaki J, Komatsu T, ve ark. A novel apolipoprotein E mutation, E2 (Arg25Cys), in lipoprotein glomerulopathy. Kidney Int 1999;56:421–427.
Kato J, ve ark. Lipoprotein glomerulopathy with markedly increased arterial stiffness successfully treated with a combination of fenofibrate and losartan: a case report. BMC Nephrol 2024;25:171.
Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, ve ark. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2538–2543.
Gubler MC, Dommergues JP, Foulard M, ve ark. Collagen type III glomerulopathy: a new type of hereditary nephropathy. Pediatr Nephrol 1993;7:354–360.
Shamburek RD, Bakker-Arkema R, Auerbach BJ, ve ark. Familial lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency: first-in-human treatment with enzyme replacement. J Clin Lipidol 2016;10:356–367.
Mahapatra HS, Ramanarayanan S, Gupta A, Bhardwaj M. Co-existence of classic familial lecithin-cholesterol acyl transferase deficiency and fish eye disease in the same family. Indian J Nephrol 2015;25:362–365.
Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001;59:1498–1509.

Kaynaklar

Kaynakça (17–31) ve Not

Haruhara K, ve ark. Podocyte density as a predictor of long-term kidney outcome in obesity-related glomerulopathy. Kidney Int 2024;106:496–507.
Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D'Agati VD. Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol 2002;33:826–835.
Kestilä M, Lenkkeri U, Männikkö M, ve ark. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein—nephrin—is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1:575–582.
Boute N, Gribouval O, Roselli S, ve ark. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000;24:349–354.
Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, ve ark. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2015;26:1279–1289.
Dreyer SD, Zhou G, Baldini A, ve ark. Mutations in LMX1B cause abnormal skeletal patterning and renal dysplasia in nail patella syndrome. Nat Genet 1998;19:47–50.
Boyer O, Woerner S, Yang F, ve ark. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extrarenal involvement. J Am Soc Nephrol 2013;24:1216–1222.
Zenker M, Aigner T, Wendler O, ve ark. Human laminin beta2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities. Hum Mol Genet 2004;13:2625–2632.
Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, ve ark. Germline mutations in the Wilms' tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome. Cell 1991;67:437–447.
Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, ve ark. Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet 1997;17:467–470.
Feng Y, ve ark. Podocyte infolding glomerulopathy: a case series report and literature review. J Clin Med 2023;12:1088.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
Hurdogan O, ve ark. Clinicopathologic features and outcomes of patients with DNAJB9-positive fibrillary glomerulonephritis. Clin Kidney J 2026;19:sfag138.
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121.

Glomerüler Hastalıklar Serisi

Sorularınız?

Bir sonraki ders: G14 — Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

Nefroloji Ders Serisi · 2026

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Diyabetik Böbrek Hastalığı

Hiperfiltrasyondan dörtlü böbrek koruyucu tedaviye: patogenez, fenotipler, tanı kararı ve reçete düzeyinde güncel yönetim

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Terminolojideki değişimi (diyabetik nefropati → diyabetik böbrek hastalığı → diyabet ve KBH) ve albüminüri kategorilerini doğru kullanmak
Glomerüler hiperfiltrasyonu, tübüloglomerüler geri bildirim mekanizmasını ve SGLT2 inhibisyonunun buradaki yerini açıklamak
Nonalbüminürik diyabetik böbrek hastalığı fenotipini tanımak ve prognostik farkını bilmek
Klinik tanı kriterlerini uygulamak ve biyopsi gerektiren atipik özellikleri saymak; Renal Patoloji Derneği sınıflamasını kullanmak
RAS blokajı, SGLT-2 inhibitörü, GLP-1 reseptör agonisti ve finerenon için kanıtı, dozu ve kontrendikasyonları bilmek
Tedavi sonrası izlem takvimini, kabul edilebilir eGFR düşüşünü ve hiperkalemi yönetimini uygulamak
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Mogensen evreleri ve doğal seyir · hiperfiltrasyonun mekanizması · Kimmelstiel-Wilson lezyonu ve histolojik sınıflama · nondiyabetik böbrek hastalığını düşündüren bulgular

Temel Bilgiler · 1

Klasik Doğal Seyir: Mogensen Evreleri

Bu Model Bugün Ne Kadar Geçerli?Mogensen modeli tip 1 diyabet kohortlarından türetilmiştir ve öğretici bir iskelet sunar. Ancak bugün, özellikle tip 2 diyabette, hastaların önemli bir bölümü albüminüri gelişmeden GFR kaybeder (nonalbüminürik diyabetik böbrek hastalığı); bu fenotipte yaş, hipertansiyon ve makrovasküler hastalık daha baskındır. Bu nedenle tarama yalnız albüminüriye değil, albüminüri ve eGFR'ye birlikte dayanır.

Temel Bilgiler · 2

Patogenez: Hiperfiltrasyon Nereden Doğar?

Tübüler hipotez

Hiperglisemi → proksimal tübülde SGLT2 ile glukoz ve sodyum geri emilimi artar → maküla densaya ulaşan NaCl azalır → tübüloglomerüler geri bildirim "az filtrasyon var" diye yorumlar → afferent arteriyol genişler → glomerüler basınç ve GFR artar.
SGLT2 inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkisi tam olarak bu döngüyü tersine çevirmesiyle açıklanır: distale sodyum ulaşır, afferent tonus geri döner, glomerüler basınç düşer. Tedavi başlangıcındaki akut eGFR düşüşü bu mekanizmanın işaretidir.

Diğer Klasik Yollar• İleri glikasyon son ürünleri (AGE): matriks proteinlerini çapraz bağlar, RAGE üzerinden inflamasyon başlatır
• Poliol ve heksozamin yolları, protein kinaz C aktivasyonu
• Oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon
• Doku RAAS aktivasyonu ve TGF-β aracılı fibroz
• Podosit kaybı — proteinürinin ve geri dönüşsüzlüğün belirleyicisi

Metabolik HafızaErken dönemdeki glisemik kontrolün etkisi, kontrol sonradan bozulsa bile yıllarca sürer; tersi de doğrudur. Bu nedenle tanı anından itibaren iyi kontrol, sonraki dönemde yakalanamaz bir kazanımdır. Mekanizma olarak AGE birikimi ve epigenetik değişiklikler öne sürülmüştür.

Temel Bilgiler · 3

Klasik Histoloji ve Sınıflama

Bulgu	Açıklama
Bazal membran kalınlaşması	En erken ölçülebilir yapısal değişiklik; ışık mikroskopisinden önce elektron mikroskopisiyle görülür
Mezangiyal genişleme	Diffüz matriks artışı; GFR kaybıyla en iyi korele eden erken bulgulardan biri
Kimmelstiel-Wilson nodülü	Nodüler glomerüloskleroz — hastalığın simgesi, ancak patognomonik değildir
Hiyalinoz	Hem afferent hem efferent arteriyolde hiyalinoz görülmesi diyabet için görece özgüldür (hipertansiyonda ağırlıklı afferent)
Kapsüler damla ve fibrin şapka	Klasik ama sık olmayan bulgular
IFTA	Tübüler atrofi ve interstisyel fibroz — prognozu en iyi öngören bileşen

Patoloji SınıflamasıDiyabetik nefropati için yerleşik sınıflama glomerüler lezyonu dört sınıfa ayırır (I: yalnız bazal membran kalınlaşması · IIa-IIb: hafif/ağır mezangiyal genişleme · III: en az bir Kimmelstiel-Wilson nodülü · IV: yaygın glomerüloskleroz) ve ayrıca interstisyel ve vasküler lezyonları ayrı skorlar.

Nodüler Glomerülosklerozun Ayırıcı TanısıNodül gördüğünüzde diyabet dışında şunlar düşünülmelidir:
• Hafif zincir birikim hastalığı (LCDD) — Kongo kırmızısı negatif, immünfloresanda tek tip hafif zincir
• Amiloidoz — Kongo kırmızısı pozitif
• Fibriler glomerülonefrit
• İdiyopatik nodüler glomerüloskleroz — klasik olarak uzun süreli sigara ve hipertansiyon zemininde, diyabet olmadan
• Kronik membranoproliferatif patern

Nondiyabetik Böbrek Hastalığını Düşündüren Bulgular• Diyabet süresi kısa (tip 1'de < 5 yıl)
• Retinopati YOK — özellikle tip 1'de güçlü bir uyarıdır
• Aktif idrar sedimenti: dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri
• Hızlı GFR kaybı veya ani nefrotik sendrom başlangıcı
• Sistemik hastalık bulguları, monoklonal gamopati
• RAAS blokajına beklenmedik yanıt
Bu bulgular varlığında biyopsi gündeme gelir.

Terminoloji ve Tanımlar

Neden artık "mikroalbüminüri" demiyoruz?

Terminoloji

Üç Terim, Üç Farklı İddia^14,15

Terim	Ne anlama gelir / neden değişti
Diyabetik nefropati	Tarihsel tanım: tip 1 diyabette albüminüri + retinopati birlikteliği. "Aşikâr nefropati" (makroalbüminüri) ve "başlangıç nefropatisi" (mikroalbüminüri) alt başlıkları artık kullanılmıyor
Diyabetik böbrek hastalığı (DKD)	Diyabete atfedilen böbrek hastalığı. Altın standart histoloji: diyabetik glomerülopati, tübülointerstisyel değişiklikler, arteriyoler hyalinozis
Diyabet ve KBH	Histolojik doğrulama yoksa tercih edilen ifade — hastalığın klinik ve patolojik olarak heterojen olduğunun kabulü

Albüminüri kategorileri

A1 — Normal/hafif artmış: UACR <30 mg/g
A2 — Orta düzeyde artmış: UACR 30–299 mg/g (eski "mikroalbüminüri")
A3 — Ağır artmış: UACR ≥300 mg/g (eski "makroalbüminüri")
Spot idrar albümin/kreatinin oranı; sabah idrarı tercih edilir ama şart değil

Klasik glomerülopatinin bileşenleri

Glomerüler bazal membran kalınlaşması
Endotel hasarı
Mezanjiyal genişleme ve nodüller
Podosit kaybı

UnutmaAlbüminüri şiddeti terminolojiden bağımsız olarak çok değerlidir: hafiften ağıra uzanan bir spektrumu yansıtır ve arttıkça hem kardiyovasküler olay ve mortalite hem de KBH progresyonu riski artar.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1. · 15. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988–2014. JAMA 2016;316:602.

Patogenez

Her mekanizmanın bir ilacı var

Patogenez

Glomerüler Hemodinamik: İki Arteriyolün Kavgası^1,14

Afferent dilatasyon + efferent konstriksiyon = intraglomerüler hipertansiyon. RAS blokajı efferentten, SGLT-2 inhibisyonu afferentten çalışır — bu yüzden birbirini tamamlarlar.

Mnemonik"RAS efferenti gevşetir, SGLT2 afferenti kısar" — İkisi de aynı sonuca ulaşır: glomerüler kapiller basıncı düşürmek. Bu yüzden ikisini birlikte kullanmak mantıklıdır ve ikisinde de başlangıçta eGFR'de geçici düşüş beklenir.

1. Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556. · 14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

Patogenez

Tübüloglomerüler Geri Bildirim: Yanlış Alarm¹⁴

Diyabette proksimal tübül hipertrofiye olur; SGLT1 ve SGLT2 upregüle edilir. Orta düzey hiperglisemide (<180 mg/dL) glukoz, sodyum ve klor geri emilimi artar.
Sonuç: makula densaya solüt sunumu azalır. Makula densa bunu "GFR düşük" diye yorumlar ve afferent arteriyolü gevşetir.
Ayrıca proksimal sodyum geri emiliminin ATP maliyeti adenozin üretimini artırır; adenozin komşu afferent arteriyolü dilate eden bir parakrin faktördür.
Net etki: renal plazma akımı ↑, filtrasyon fraksiyonu ↑, GFR ↑ → hiperfiltrasyon.
SGLT2 inhibisyonu bu döngüyü tersine çevirir: distal solüt sunumu artar → geri bildirim normalleşir → afferent kasılır → başlangıçta eGFR düşer, uzun dönemde böbrek fonksiyonu korunur.

Sınav ve Klinik NoktasıGlomerüller skleroze oldukça renal plazma akımı kalan sağlam glomerüllere yönlenir ve onların tek nefron GFR'si daha da artar — yani hiperfiltrasyon yalnız erken dönem olayı değil, progresyonun kendini besleyen motorudur.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

Patogenez

Glomerüler Hiperfiltrasyon: Tanım ve Prognoz^14,16

Tanım ve sıklık

Genellikle GFR 120–140 mL/dk/1,73 m² (yaşa göre değişir); gençlerde 120–140, ileri yaşta 100–120
Sağlıklı yaşıtlara göre %20 veya daha yüksek GFR
Tip 1 DM (<10 yıl, ölçülmüş GFR): sıklık %11–67
Tip 2 DM: sıklık %6–23 — daha düşük olmasının nedeni ileri yaş, eşlik eden hipertansif glomerüloskleroz ve yaşa bağlı nefron kaybı

Tanımın Zayıf NoktasıNefron donanımı bireyler arasında 10 kata kadar farklılık gösterir; ayrıca GFR hiperglisemi ve protein yüklenmesi gibi geçici durumlardan etkilenir. Tek bir eşik herkes için doğru değildir.

Prognostik değer

Çalışma	Bulgu
Meta-analiz 10 çalışma, tip 1 DM ölçülmüş GFR	Hiperfiltrasyon → 11 yılda orta/ağır albüminüri riski OR 2,7 (%95 GA 1,2–6,1)
Tip 2 DM, n=600 ACEi öncesi/sonrası tekrarlı GFR	Yalnız ACEi'ye rağmen hiperfiltrasyonu süren hastalarda albüminüri riski arttı. Yıllık GFR kaybı: normalleşenlerde 2,4 vs sürenlerde 5,2 mL/dk/1,73 m²
Tip 1 DM, n=646 6 yıl izlem	Bazal eGFR ≥120 → hızlı eGFR kaybı (≥3 mL/dk/yıl) OR 5,0; eGFR <60'a inme OR 16,0

Klinik ÇıkarımHiperfiltrasyonun normalleşmesi, tedavinin işe yaradığının erken bir işareti olabilir. SDBY veya böbrek nedenli ölüm sonlanımlı çalışma yoktur.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1. · 16. DCCT/EDIC Araştırma Grubu, N Engl J Med 2011;365:2366 ve ilgili izlem analizleri; Fin ve Japon kohortları.

Patogenez

Metabolik, İnflamatuar ve Fibrotik Yollar^1,14

Metabolik

Hiperglisemi → ileri glikasyon son ürünleri (AGE) ve reaktif oksijen türleri.
Bunlar proinflamatuar ve profibrotik gen ekspresyonunu tetikleyen hücre içi sinyalleri aktive eder.

İnflamatuar

Doğal bağışıklık patogenezde anahtar rol oynar.
Mineralokortikoid reseptör aktivasyonu inflamatuar ve fibrotik kaskadları uyarır → finerenonun hedefi.

Fibrotik

İnterstisyel fibroz ve tübüler atrofi (IFTA) hastalık ilerledikçe belirginleşir.
IFTA derecesi ile böbrek fonksiyon kaybı arasında net bir ilişki vardır — ortak son yol.

Klinik İpucuTübülointerstisyel fibroz genellikle glomerüler lezyonlardan sonra gelişir ve ileri KBH ile SDBY'ye giden ortak son yoldur. Biyopsi raporunda IFTA yüzdesini okumadan prognoz konuşmayın.

Dört Mekanizma, Dört İlaç SınıfıHemodinamik → ACEi/ARB (efferent) ve SGLT-2i (afferent) · Metabolik → glisemik kontrol, SGLT-2i, GLP-1 RA · İnflamatuar/fibrotik → finerenon · Sistemik risk → KB kontrolü, statin, yaşam tarzı.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Hastalığın yüzü değişiyor: albüminüri azalıyor, eGFR düşüşü artıyor

Epidemiyoloji

Yük ve Değişen Fenotip¹⁹

%25–30

Diyabetlilerde KBH sıklığı (20 yıldır stabil)

≈%50

Biyopsi yapılanlarda saf diyabetik nefropati oranı

%10

Evre 3 KBH'de hastalığından haberdar olanlar

≈%40

SDBY hastaları içinde diyabete atfedilenler (ABD)

Fenotip kayması (1988–2014, ABD)¹⁵

Kalıcı UACR ≥30 mg/g: %20 → %15 (azaldı)
eGFR <60 mL/dk/1,73 m²: %10 → %15 (arttı)
Aynı dönemde diyabet sıklığı %6 → %11
Yorum: albüminüriyi bastırıyoruz ama nefron kaybını tam durduramıyoruz

Küresel eğilim

1990–2017: yaşa standardize insidans ~%10 azaldı, ancak DALY ~%20 ve mortalite ~%10 arttı.
SDBY insidansı en hızlı Afrika ve Batı Pasifik bölgelerinde ve düşük gelir gruplarında artıyor.
Diyabet ve KBH'li hastaların çoğu, renal replasman tedavisine ihtiyaç duymadan ölür.

Tip 1 DM UnutulmasınTip 2 DM tüm diyabetin %90–95'ini oluşturduğu için tip 1 verisi azdır. ~25.000 kişilik tip 1 DM kohortunda KBH sıklığı %27, ağır böbrek hastalığı (eGFR <45, diyaliz veya nakil) %11. Yani tip 1'de KBH sıklığı en az tip 2 kadar yüksektir.

15. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988–2014. JAMA 2016;316:602. · 19. Küresel yük verileri: GBD analizleri.

Epidemiyoloji

Risk Faktörleri ve Tip 1 – Tip 2 Farkı^15,16

Risk faktörleri

Hiperglisemi — insidan ve progresif hastalıkla doğrusal ilişki
Hipertansiyon — hiperglisemiye benzer doğrusal ilişki
Obezite — diyabet olmasa bile sekonder FSGS (obezite ilişkili glomerülopati) yapabilir
Sigara — diyabetten bağımsız olarak diyabetik glomerüloskleroza benzer nodüler skleroz yapabilir
Etnik köken — Siyahi, Hispanik ve Amerikan yerlisi popülasyonlarda albüminüri ve SDBY oranları daha yüksek
Düşük sosyoekonomik düzey — eşitsizliğin büyük bölümünü sağlığın sosyal belirleyicileri açıklıyor
Genetik yatkınlık ve akut böbrek hasarı (çift yönlü ilişki)

Tip 1 vs tip 2

Parametre	Tip 1	Tip 2
Yıllık albüminüri insidansı	%1,3–3,8	%3,8–12,7
UACR ≥30 (eGFR ≥60 iken)	%18 — benzer
eGFR <60 sıklığı	%14	%25

Gençlerde Başlayan Tip 2 DMObezite pandemisinin sonucu. Tanıdan 8 yıl sonra orta düzeyde albüminüri: gençlik başlangıçlı tip 2'de %20, tip 1'de %6. 16 yılda SDBY: tip 2'de %2,3 (ortalama 30 yaşında!), tip 1'de hiç yok. Albüminüri tip 2'de daha çok ilerliyor, daha az geriliyor.

15. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988–2014. JAMA 2016;316:602. · 16. DCCT/EDIC Araştırma Grubu, N Engl J Med 2011;365:2366 ve ilgili izlem analizleri; Fin ve Japon kohortları.

Klinik Seyir ve Fenotipler

Klasik doğrusal model neden çöktü?

Klinik Seyir

Üç Klasik Yanlış İnanış^14,15

Yanlış 1 — "Önce hiperfiltrasyon, sonra mikroalbüminüri, sonra GFR düşüşü"Bu tek yönlü doğrusal model artık geçerli değil. Diyabetik böbrek hastalığı klinik ve patolojik olarak heterojendir; yollar paralel ilerleyebilir, sıra atlanabilir.

Yanlış 2 — "Albüminüri geri dönmez"Orta düzeyde (A2) albüminürinin normale regresyonu sıktır; tip 1 diyabette ağır albüminüriye ilerlemekten daha sık görülür. Tip 2 diyabette de olur ama daha seyrektir.

Yanlış 3 — "Albüminüri yoksa böbrek hastalığı yoktur"Nonalbüminürik DKD gerçek ve sıktır (sonraki slayt). Üstelik albüminüri ve düşük eGFR'nin erken hastalığı yakalama duyarlılığı zayıftır; yeni biyobelirteçler araştırılıyor ancak klinik kullanımda değil.

Klinik Seyir

Nonalbüminürik Diyabetik Böbrek Hastalığı¹⁶

Sıklık ve özellikler

eGFR <60 olan tip 1 DM hastalarının %7–24'ü albüminürisiz
eGFR <60 olan tip 2 DM hastalarının %39–52'si albüminürisiz
Evre 4–5 KBH'li diyabetlilerin %27–30'u normoalbüminürik
Kadınlarda tutarlı olarak daha sık
İlişkili faktörler: RAS blokajı kullanımı, hipertansiyon, dislipidemi, sigara
Diyabetik retinopati daha az eşlik eder (%10–43 vs albüminüriklerde %22–62); makrovasküler hastalık sıklığı benzer

Progresyon ve risk

Kohort	Bulgu
DCCT/EDIC (tip 1 DM)	Yıllık eGFR kaybı: normoalbüminüri %1,2 · A2 %1,7 · A3 %5,7. SDBY'ye ulaşan 20 hastanın tamamı eGFR <60 olduğunda ağır albüminürikti
Fin tip 1 DM kohortu	SDBY: bazal orta/ağır albüminürisi olanların %63'ünde, albüminürisi olmayanların yalnız %1,3'ünde
Japon tip 2 DM kohortu	Normoalbüminürik + eGFR <60 grubunda eGFR eğimi, normoalbüminürik + eGFR ≥60 grubundan farklı değildi

En Kritik NoktaNonalbüminürik grupta eGFR düşüşü daha yavaş olsa da, kardiyovasküler olay ve tüm nedenli mortalite riski albüminürik grupla benzerdir. Bu hastalar "düşük riskli" değildir.

16. DCCT/EDIC Araştırma Grubu, N Engl J Med 2011;365:2366 ve ilgili izlem analizleri; Fin ve Japon kohortları.

Klinik Seyir

Asıl Sonlanım: Kardiyovasküler Olay ve Ölüm^11,13

Özellikle UACR <1000 mg/g veya eGFR >45 olan hastalarda kardiyovasküler olay ve ölüm, renal replasman tedavisi gereksiniminden daha sık görülür.
Albüminüri (30 mg/g'ın altındaki düzeyler dahil) ve düşük eGFR, kardiyovasküler risk üzerine bağımsız ve toplamsal etki gösterir.
Yüksek kardiyovasküler riskli hastalarda: albüminüride her 10 kat artış → olay ~2,5 kat; eGFR'de her yarıya inme → olay ~2 kat.
Normoalbüminürik KBH'li diyabetliler daha yavaş eGFR kaybeder, ancak kardiyovasküler olay ve mortalite riski albüminüriklerle benzerdir.

Pratik SonuçDiyabetik böbrek hastalığında tedavi hedefi yalnız "diyalizi geciktirmek" değildir. Seçtiğiniz ilaçların kardiyovasküler sonlanımı da düzeltmesi gerekir — SGLT-2 inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri ve finerenonun bu alandaki üstünlüğü tam olarak buradan gelir.

11. Agarwal R ve ark. Eur Heart J 2022;43:474 (FIDELITY). · 13. SGLT2i meta-analiz konsorsiyumu, Lancet 2022;400:1788.

Tanı ve Biyopsi Kararı

Ne zaman "diyabetiktir" deyip geçebiliriz, ne zaman biyopsi?

Tanı

Klinik Tanı: Üç Şart Birden¹⁴

1 · Kalıcı bulgu

Albüminüri ≥30 mg/gün (zamanlı toplama) veya ≥30 mg/g (spot UACR)
ve/veya eGFR <60 mL/dk/1,73 m² (kreatinin ve/veya sistatin C temelli)
≥3 ay kalıcılık doğrulanmalı — geçici anormallikler sıktır
Albüminüri tanı için şart değildir

2 · Süre veya retinopati

Tip 1 DM: A2 albüminüri ve hafif eGFR düşüşü için 5 yıl yeterlidir (özellikle kötü glisemi/KB kontrolüyle)
Tip 2 DM: tanı anında bile böbrek hastalığı olabilir — hasta yıllarca tanısız kalmış ve prediyabet döneminde maruz kalmıştır
Proliferatif retinopati DKD için yüksek öngörücü; retinopati yokluğu nondiyabetik hastalık lehinedir

3 · Alternatif neden yok

Aşağıdakilerden biri varsa varsayımsal DKD tanısı konmaz — sonraki slayt

Neden "Varsayımsal"?Altın standart biyopsidir ama hastaların çoğuna yapılmaz. Bu nedenle tanı klinik ve varsayımsaldır; biyopsi esas olarak alternatif tanı şüphesinde kullanılır. Kötü glisemik ve kan basıncı kontrolü öyküsü, tanıyı destekleyen ek bir unsurdur.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

Tanı

Biyopsi Düşündüren Atipik Özellikler^1,14

Tip 1 DM'nin ilk 5 yılında ağır (A3) albüminüri, veya tip 2 DM başlangıcından önce ağır albüminüri (başlangıç tarihi biliniyorsa)
İdrar sedimentinde eritrosit silendiri, dismorfik eritrosit veya lökosit silendiri
Böbrek tutulumu yapan başka bir sistemik hastalık (ör. sistemik lupus eritematozus)
Ani albüminüri artışı: 1–2 yıldan kısa sürede 5–10 kattan fazla kalıcı artış
Hızlı eGFR kaybı: yılda >5 mL/dk/1,73 m²

Nefrotik Sendrom NüansıDiyabet, yaygınlığı nedeniyle nefrotik sendromun en sık nedenidir; ancak diyabetlilerde nefrotik sendrom yine de seyrektir. 10–15 yıldan kısa süreli diyabette nefrotik düzeyde proteinüri atipiktir ve biyopsi düşündürür. Tip 1 DM'de A3 albüminüri, HbA1c >%9 gibi çok kötü kontrol yoksa genellikle 10. yıla kadar beklenmez.

Hematüri Nasıl Yorumlanır?Mikroskopik hematüri diyabetik böbrek hastalığında sıktır — özellikle UACR >1000 mg/g ve düşük eGFR'de. Ama eritrosit silendiri ve dismorfik eritrositler seyrektir; bunlar glomerülonefrit araştırmasını başlatmalıdır. Lökosit silendiri tübülointerstisyel hastalık düşündürür. Nefrotik düzey proteinüride oval yağ cisimcikleri ve lipid damlacıkları beklenir.

Tanı

Biyopsi Ne Buluyor? Seriler¹

Kısıtlı vs kısıtsız biyopsi politikası

Kısıtlı (yalnız nondiyabetik patoloji şüphesinde biyopsi): buna rağmen %29'unda yalnızca diyabetik böbrek hastalığı çıktı → klinik şüphemiz sık yanılıyor.

Kısıtsız (ağır albüminüri, düşük eGFR veya hematüri varsa biyopsi): %33'ünde biyopsi yapılmasa atlanacak alternatif tanı bulundu.

Tek merkez, n=611 biyopsi (¼'ü diyabetli)

⅓ yalnız klasik diyabetik glomerülopati
⅓ diyabetik glomerülopati + nondiyabetik hastalık
⅓ yalnız nondiyabetik hastalık

En sık nondiyabetik tanılar: akut tübüler nekroz %28, immün aracılı glomerüler hastalıklar %25, hipertansif nefroskleroz %18, FSGS %18 (neredeyse tümü sekonder)

En Önemli UyarıABD'de diyabetlilere yapılan biyopsilerin çoğu çok geç yapılıyor: medyan eGFR 20–30 mL/dk/1,73 m², medyan albüminüri 3000–5000 mg/g. Bu, nondiyabetik hastalığı olan diyabetlilerin ancak ileri evrede tanı almasına ve tedavi fırsatının kaçmasına yol açıyor.

Biyopsinin Prognostik DeğeriBiyopsi yalnız tanı koymaz: glomerüler hastalık sınıfı ve interstisyel fibroz derecesi SDBY'ye ilerleme hakkında bilgi verir.

1. Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556.

Patoloji

Renal Patoloji Derneği Sınıflaması¹

Sınıf	Tanım
Sınıf I	İzole GBM kalınlaşması: erkekte >430 nm, kadında >395 nm (9 yaş üstü). Mezanjiyal genişleme yok, glomerüllerin >%50'sinde global skleroz yok
Sınıf IIa	Hafif mezanjiyal genişleme
Sınıf IIb	Ağır mezanjiyal genişleme: kapiller lümenin ortalama alanından geniş genişleme alanları, toplam mezanjiyumun >%25'inde
Sınıf III	En az bir Kimmelstiel-Wilson lezyonu (nodüler interkapiller glomerüloskleroz) + global glomerüloskleroz <%50
Sınıf IV	İleri diyabetik glomerüloskleroz: diyabetik nefropatiye atfedilebilen global glomerüloskleroz >%50

Klasik glomerülopatinin gelişim sırası

1. GBM kalınlaşması — tip 1 DM tanısından 2 yıl kadar erken
2. Mezanjiyal genişleme (diffüz veya nodüler = Kimmelstiel-Wilson)
3. Podosit hasarı, glomerüloskleroz
4. Arteriyoler hyalinozis + arteriyoskleroz (hiperglisemi + hipertansiyon)
5. Tübülointerstisyel fibroz → ortak son yol
Mezanjiyal genişleme ve glomerüloskleroz her zaman paralel gitmez → farklı patogenez olabilir

Sınıflamanın sınırları

Prognoz: sınıf I ve IIa'da SDBY daha seyrek, sınıf IV'te daha hızlı. Ancak sınıf III'ün (nodüler) sınıf IIb'den (diffüz) daha kötü olup olmadığı net değil.

Sınıflamaya dahil edilmeyen önemli bulgular: fokal segmental skleroz, mezanjiyoliz, kapiller anevrizmalar, eksüdatif lezyonlar, ekstrakapiller hiperselülarite, tübülointerstisyel hastalık ve arteriyoler hasar.

1. Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556.

Patoloji

Tip 1 ve Tip 2 Diyabette Patoloji Aynı Değil¹

Tip 1 DM

Ağırlıklı olarak klasik diyabetik glomerülopati.

Albüminürisi <30 mg/gün olan tip 1 hastalarda yapılan araştırma biyopsileri de GBM kalınlaşması ve mezanjiyal genişleme gösterdi — özellikle GFR <90 olanlarda.

Tip 2 DM

Çok daha heterojen. Hastaların büyük bölümünde glomerüler tutulumdan çok vasküler ve tübülointerstisyel hastalık baskındır.

Nonalbüminürik tip 2 DM'de araştırma biyopsileri (n=8): 3 hastada klasik glomerülopati, 3 hastada baskın vasküler/tübülointerstisyel hastalık, 2 hastada hafif nonspesifik değişiklikler.
Buna karşılık orta düzeyde albüminürisi olan tip 2 hastaların 6'sının 5'inde tipik diyabetik glomerülopati vardı.

Klinik KarşılığıAlbüminürisi olmayan tip 2 diyabetlide "diyabetik nefropati" demek, patolojik olarak çoğu zaman yanlıştır — orada gördüğümüz tablo vasküler ve tübülointerstisyel hastalık olabilir. Bu, hem tedavi beklentisini hem de araştırma tasarımını değiştirir.

1. Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556.

Temel Tedavi ve RAS Blokajı

Otuz yıllık omurga: hâlâ ayakta

Temel Tedavi

Tüm Hastalarda Genel Önlemler¹⁴

Alan	Hedef ve uygulama
Kan basıncı	Hedef <130/80 mmHg. İlk ilaç: maksimum tolere edilen dozda ACEi VEYA ARB — ikisi asla birlikte kullanılmaz. Yoğun KB düşüşü, ağır albüminüride (≥300 mg/gün) KBH progresyonunu yavaşlatır
Kombinasyon	Çoğu hastada gerekir. Genellikle ACEi/ARB + dihidropiridin KKB; ancak ağır albüminüride nondihidropiridin KKB veya diüretik tercih edilebilir
Glisemi	HbA1c ≤%7 (bireyselleştirilir). Tip 1 DM'de yoğun kontrol DKD gelişimini önler. Düşük GFR'de hipoglisemi riski artar; bazı antidiyabetikler eGFR'ye göre azaltılır veya kesilir
Yaşam tarzı	Sağlıklı beslenme, düzenli egzersiz, gerekirse kilo verme, sigara bırakma
Lipid	Çoğu DKD hastası yüksek KV riskli → statin. SDBY'de yeni statin başlanmaz (yarar gösterilmemiştir); diyaliz öncesi başlanmışsa endikasyon varsa sürdürülebilir

Kullanılmayacak KombinasyonlarACEi + ARB ve renin inhibitörü (aliskiren) + ACEi/ARB: albüminüriyi daha çok düşürürler ama progresyonu veya ölümü önlemezler, hiperkalemi ve akut böbrek hasarını artırırlar. Kanıt sonraki slaytta.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

RAS Blokajı · Kanıt

Üç Temel Çalışma

Çalışma	Popülasyon ve rejim	Sonuç
Kaptopril çalışması² tip 1 DM	n=409; proteinüri ≥500 mg/gün, kreatinin ≤2,5 mg/dL. Kaptopril 25 mg 3×1 vs plasebo (KKB ve diğer ACEi dışlandı)	3 yılda ölüm veya SDBY %11 vs %21; kreatinin ikiye katlanması %12 vs %21; yıllık kreatinin klirensi kaybı %11 vs %17. Yarar hem hipertansif hem normotansif hastalarda görüldü
IDNT³ tip 2 DM	n=1715; 30–70 yaş, hipertansiyon, proteinüri ≥900 mg/gün, kreatinin ort 1,7 mg/dL. İrbesartan 75–300 mg vs amlodipin 2,5–10 mg vs plasebo	2,6 yılda kreatinin ikiye katlanması %17 vs %25 vs %24; SDBY %14 vs %18 vs %18 (anlamsız). KV sonlanım ve ölümde fark yok. İrbesartan ve amlodipin kollarında KB benzerdi → yarar ulaşılan kan basıncından bağımsız
RENAAL⁴ tip 2 DM	n=1513; albüminüri >300 mg/gün (medyan UACR ~1250 mg/g), kreatinin ort 1,9 mg/dL. Losartan 50→100 mg vs plasebo (ACEi dışlandı)	3,4 yılda SDBY %20 vs %26; kreatinin ikiye katlanması %22 vs %26; KY hospitalizasyonu %12 vs %17. Aktif karşılaştırıcı yoktu ve losartan kolunda KB daha düşüktü

Albüminüri Düzeyine Göre YararAğır (A3) albüminüri: ACEi/ARB diğer antihipertansiflerden üstün, böbrek yetmezliği riskini azaltır. · Orta (A2) albüminüri: A3'e ilerlemeyi önler ama böbrek yetmezliği/KV sonlanımda KKB veya diüretiklerden üstün değil. · Normoalbüminüri: diğer ajanlardan üstün değil. ACEi ile ARB arasında sonuç farkı yok; ARB'ler daha iyi tolere edilir.

2. Lewis EJ ve ark. N Engl J Med 1993;329:1456 · 3. Lewis EJ ve ark. N Engl J Med 2001;345:851 (IDNT) · 4. Brenner BM ve ark. N Engl J Med 2001;345:861 (RENAAL).

RAS Blokajı · Yasak

Neden Kombinasyon Yapmıyoruz?

VA NEPHRON-D⁵

n=1448 (ort eGFR 54, ort UACR 852 mg/g). Hepsine losartan 100 mg; üzerine lisinopril 10–40 mg vs plasebo.

Güvenlik nedeniyle medyan 2,2 yılda erken sonlandırıldı.
Primer sonlanım benzer: %18,2 vs %21
Akut böbrek hasarı %18 vs %11
Ağır hiperkalemi %9,9 vs %4,4

ONTARGET — DKD alt grubu¹⁸

n=3163 (ramipril + telmisartan vs ramipril tek).

SDBY veya kreatinin ikiye katlanması %5,3 vs %4,8 (kombinasyonda sayısal olarak daha kötü)
Ölüm %2,3 vs %2,2
Diyaliz gerektiren akut böbrek hasarı %1,4 vs %0,8

Aliskiren de Aynı Kapıya ÇıkıyorDirekt renin inhibitörü aliskirenin ACEi veya ARB'ye eklenmesi böbrek fonksiyonunu korumuyor, advers olayları artırıyor.¹⁷ Üçlü kural: ACEi + ARB yok, ACEi/ARB + aliskiren yok. Albüminüriyi daha çok düşürmek, hasta için daha iyi sonuç anlamına gelmiyor.

5. Fried LF ve ark. N Engl J Med 2013;369:1892 · 17. Parving HH ve ark. N Engl J Med 2012;367:2204 (ALTITUDE) · 18. Mann JFE ve ark. Lancet 2008;372:547 (ONTARGET).

RAS Blokajı · Reçete

ACE İnhibitörü ve ARB: Doz ve Ambalaj²⁰

Etken madde	Türkiye'de yaygın ürün	Doz aralığı (hedef: maksimum tolere edilen)	Not
Ramipril	Delix / Delix Protect 2,5–5–10 mg tablet	2,5 mg 1×1 → 10 mg/gün	Yaygın kullanılan ACEi; öksürük en sık bırakma nedeni
Perindopril	Coversyl 5–10 mg tablet	5 mg → 10 mg/gün	—
Lisinopril	Zestril / Rilace 5–10–20 mg tablet	10 → 40 mg/gün	VA NEPHRON-D'de kullanılan ACEi
Losartan	Cozaar / Sarilen / Loprin 50–100 mg tablet	50 mg → 100 mg/gün	RENAAL dozu 100 mg — yarım dozda bırakmayın
İrbesartan	Aprovel / Karvea 75–150–300 mg tablet	75–150 mg → 300 mg/gün	IDNT dozu 300 mg
Telmisartan	Micardis / Pritor 40–80 mg tablet	40 → 80 mg/gün	Uzun yarı ömür
Valsartan	Diovan 80–160–320 mg tablet	80–160 → 320 mg/gün	—

Uygulama KurallarıBaşlarken: 1–2 hafta içinde eGFR ve K⁺, 2–4 hafta içinde kan basıncı kontrolü · Gebelikte kesin kontrendike · Bilateral renal arter darlığında kullanılmaz · Volüm açığı, NSAİİ ve diüretik birlikteliği akut böbrek hasarı riskini artırır · Öksürük ACEi'ye özgüdür, ARB'ye geçilir · ACEi ve ARB birlikte verilmez.

20. Ambalaj bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon koşulları doğrulanmalıdır.

Böbrek Koruyucu Tedavi

SGLT-2 inhibitörü · GLP-1 reseptör agonisti · Finerenon

Böbrek Koruyucu Tedavi

Üç Sınıf, Bir Boşluk^13,14

SGLT-2 inhibitörü

Hemodinamik + metabolik.
Kalp yetmezliğinde birinci tercih.
eGFR <20'de başlanmaz.

GLP-1 RA

Metabolik + KV.
Obezite, insülin kullanımı, kötü glisemi varsa öne çıkar.
eGFR <15 ve diyalizde bile kullanılabilir.

Finerenon

Antiinflamatuar + antifibrotik.
Nonsteroidal MRA.
K⁺ >5 veya eGFR <25'te başlanmaz.

Kanıttaki Boşluk — Dürüst OlunHer üç sınıf için de plaseboya karşı yüksek kesinlikte kanıt vardır. Ancak: baş başa karşılaştıran çalışma yoktur ve iki veya üçünü birlikte kullanmanın tek ilaca üstünlüğünü hasta odaklı sonlanımlarla test eden çalışma da yoktur. Yalnız finerenon + empagliflozin kombinasyonunun albüminüri üzerine etkisini inceleyen bir çalışma vardır; böbrek fonksiyonu veya KV sonlanım için tasarlanmamıştır.

Yeri OlmayanlarDPP-4 inhibitörleri: böbrek hastalığının gelişimini veya ilerlemesini önlemez, kardiyovasküler yararı yoktur. · Yetersiz kanıt: diyette protein kısıtlaması, endotelin reseptör antagonistleri, bardoksolon metil, PKC inhibitörleri, fenofibrat, ürik asit düşürücüler, balık yağı.

13. SGLT2i meta-analiz konsorsiyumu, Lancet 2022;400:1788. · 14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

Böbrek Koruyucu Tedavi

İlk İlaç Seçimi Algoritması^7,9,14

Tip 2 diyabet ve böbrek hastalığında ilk böbrek koruyucu ilacın seçimi ve ardışık ekleme mantığı

Anahtar CümleUACR ≥30 mg/g olduğu sürece sıradaki böbrek koruyucu ilaç eklenir. Ayrıca zorlayıcı bir başka neden varsa (KY'de SGLT-2i, kötü glisemide GLP-1 RA) albüminüriden bağımsız olarak da eklenir.

7. Heerspink HJL ve ark. N Engl J Med 2020;383:1436 · 9. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020;383:2219. · 14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

SGLT-2 İnhibitörleri · Kanıt

Üç Büyük Çalışma ve Meta-Analiz

Çalışma	Popülasyon	Sonuç
CREDENCE⁶ n=4401	Diyabet, eGFR 30–89, UACR >300 mg/g (medyan 927), hepsi ACEi/ARB altında. Kanagliflozin 100 mg	Medyan 2,6 yıl: SDBY %5,3 vs %7,5 · kreatinin ikiye katlanması %5,4 vs %8,5 · KY hospitalizasyonu %4,0 vs %6,4 · KV ölüm %5,0 vs %6,4 · tüm nedenli ölüm %7,6 vs %9,1
DAPA-CKD⁷ n=4304	eGFR 25–75, UACR 200–5000 (medyan 950); ~2/3'ü tip 2 DM, %98'i ACEi/ARB altında. Dapagliflozin 10 mg	Medyan 2,4 yıl: tüm nedenli ölüm %4,7 vs %6,8 · SDBY %5,1 vs %7,5 · eGFR'de ≥%50 düşüş %5,2 vs %9,3. Yarar diyabetli ve diyabetsizde benzer → etki glisemiden bağımsız
EMPA-KIDNEY⁸ n=6609	eGFR 20–44 (albüminüriden bağımsız) veya 45–89 + UACR >200. Yalnız %46'sı diyabetli. Empagliflozin 10 mg	2 yıl: SDBY %3,3 vs %4,8 · eGFR <10'a kalıcı düşüş %3,5 vs %5,1 · eGFR'de ≥%40 kalıcı düşüş %10,9 vs %14,3. Ölüm ve nonfatal KV olayda fark yok
Meta-analiz¹³ 10 çalışma >70.000 hasta	Diyabetli ve diyabetsiz; medyan izlem 1,3–4,2 yıl	KBH progresyonu HR: eGFR <30 → 0,71 · 30–44 → 0,64 · 45–59 → 0,57 · ≥60 → 0,61. Rölatif yarar alt gruplarda benzer; mutlak yarar ileri evrede çok daha büyük (mutlak risk azalması eGFR <30'da %4,4, ≥60'ta %0,6). Albüminüri kategorilerinde de aynı örüntü

Üç Çalışmanın Ortak MesajıSGLT-2 inhibitörünün böbrek koruyucu etkisi diyabetten ve glisemik kontrolden bağımsızdır; ayrıca aterosklerotik hastalıkta majör KV olayları, kalp yetmezliğinde (düşük, hafif azalmış ve korunmuş EF) hospitalizasyon ve ölümü azaltır.

6. Perkovic V ve ark. N Engl J Med 2019;380:2295 · 7. Heerspink HJL ve ark. N Engl J Med 2020;383:1436 · 8. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med 2023;388:117 · 13. SGLT2i meta-analiz konsorsiyumu, Lancet 2022;400:1788.

SGLT-2 İnhibitörleri · Reçete

Doz, Ambalaj ve Güvenlik²⁰

Etken madde	Türkiye'de ürün	Böbrek koruma dozu	Kritik uyarılar
Dapagliflozin	Forziga 10 mg film kaplı tablet (28 tablet/kutu); jenerikleri mevcut	10 mg 1×1 doz artışı gerekmez	eGFR <20'de başlanmaz; başlanmışken düşerse sürdürülebilir · mikotik genital enfeksiyon · öglisemik diyabetik ketoasidoz · volüm açığı/hipotansiyon · cerrahi ve akut hastalıkta geçici kesilir
Empagliflozin	Jardiance 10 mg ve 25 mg film kaplı tablet; kombinasyon formları mevcut	10 mg 1×1	Aynı sınıf uyarıları · genital hijyen eğitimi verin · idrar yolu enfeksiyonu
Kanagliflozin	Türkiye'de ruhsatlı değil; yurt dışı: Invokana 100 mg	100 mg 1×1	CREDENCE'in ilacı · olası alt ekstremite amputasyon riski

Hasta Bilgilendirmesi1. İlk haftalarda eGFR'de düşüş beklenir ve iyi bir işarettir — panik yapıp ilacı kesmeyin.
2. Genital hijyen; kaşıntı/akıntı olursa başvurun.
3. Ciddi hastalık, uzun açlık, cerrahi öncesi geçici kesin ("hasta gün kuralı").
4. Diüretik alıyorsa hipotansiyon açısından dikkat; gerekirse diüretik dozu azaltılır.

Öglisemik KetoasidozKan şekeri normal veya hafif yüksekken ketoasidoz gelişebilir. Bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik olan SGLT-2i kullanan hastada kan şekeri normal diye ketoasidozu dışlamayın — keton bakın. Risk: uzun açlık, cerrahi, ağır enfeksiyon, çok düşük karbonhidratlı diyet, insülin dozunun aşırı azaltılması.

20. Ambalaj bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon koşulları doğrulanmalıdır.

Finerenon · Kanıt

FIDELIO, FIGARO ve Havuzlanmış Analiz

Çalışma	Popülasyon	Sonuç
FIDELIO-DKD⁹ n=5734	Tip 2 DM + ağır albüminüri VEYA orta albüminüri + retinopati. Hepsi maksimum/maksimum tolere edilen ACEi veya ARB altında. Finerenon 10–20 mg	Medyan 2,6 yıl: eGFR'de ≥%40 düşüş %16,9 vs %20,3 · kompozit KV sonlanım %13,0 vs %14,8 · tüm nedenli ölüm %7,7 vs %8,6 (anlamsız) · böbrek yetmezliği %7,3 vs %8,3 (anlamsız). Hiperkalemi %18,3 vs %9,0; ancak hiperkalemi nedeniyle ilaç bırakma yalnız %2,3 vs %0,9
FIGARO-DKD¹⁰ n=7437	Daha hafif böbrek hastalığı: orta albüminüri + eGFR 25–90, veya ağır albüminüri + eGFR >60	Kompozit KV sonlanım %12,4 vs %14,2 — esas olarak KY hospitalizasyonundaki azalmayla (%3,2 vs %4,4). Böbrek yetmezliği %1,2 vs %1,7 (anlamsız), ölüm %9,0 vs %10,1. Hiperkalemi %10,8 vs %5,3
FIDELITY¹¹ havuzlanmış	FIDELIO + FIGARO, medyan 3 yıl	Böbrek yetmezliği %3,9 vs %4,6 (HR 0,84; %95 GA 0,71–0,99) · KY hospitalizasyonu %3,9 vs %5,0 (HR 0,78; 0,66–0,92) · tüm nedenli ölüm %8,5 vs %9,4 (HR 0,89; 0,79–1,00)

Steroidal MRA ile FarkıSpironolakton ve eplerenon DKD'de hasta odaklı sonlanımlarda (KV hastalık, böbrek yetmezliği) kanıtlanmış yarar göstermemiştir ve hiperkalemi oranları daha yüksektir. Çoğunlukla nondiyabetik KBH'li hastalarda yapılan bir plasebo kontrollü çalışmada spironolakton alanların yaklaşık üçte ikisi eGFR düşüşü veya hiperkalemi nedeniyle ilacı 6 ay içinde bırakmıştır.

Tip 1 Diyabet — Mart 2026 GüncellemesiACEi/ARB altındaki ~250 tip 1 DM hastasında finerenon eklenmesi 6. ayda albüminüriyi plaseboya göre %25 azalttı; ancak hiperkalemiyi 4 kat artırdı. Tip 1 DM'de KV ve böbrek yetmezliği sonlanımlı çalışmalara ihtiyaç var. SGLT-2i ve GLP-1 RA tip 1 DM'de ya kontrendike ya da çalışılmamıştır.

9. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020;383:2219. · 10. Pitt B ve ark. N Engl J Med 2021;385:2252 · 11. Agarwal R ve ark. Eur Heart J 2022;43:474 (FIDELITY).

Finerenon · Reçete

Doz Basamakları ve Potasyum Yönetimi^9,14

Bilgi	Ayrıntı
Türkiye'de ürün	Kerendia 10 mg ve Kerendia 20 mg film kaplı tablet — 28 tablet/kutu
BAŞLATMA · potasyum	Serum K⁺ ≤4,8 mmol/L ise başlanır K⁺ >5,0 mmol/L ise başlanmaz
BAŞLATMA · eGFR ve doz	eGFR ≥60 → 20 mg/gün eGFR 25–<60 → 10 mg/gün eGFR <25 mL/dk/1,73 m² ise başlanmaz
İZLEM · doz artırma	K⁺ ≤4,8 → dozu artır (10 → 20 mg); 10 mg ile başlandıysa ilk değerlendirme 4. haftada
İZLEM · dozu sürdürme	K⁺ 4,9–5,5 → mevcut doz sürdürülür
İZLEM · duraklatma ve yeniden başlama	K⁺ >5,5 → ilaç duraklatılır; K⁺ ≤5,0'e dönünce 10 mg/gün ile yeniden başlanır

Hiperkalemi Riskini Azaltmak• Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum takviyelerini gözden geçirin
• Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ör. itrakonazol, klaritromisin, ritonavir) birlikte kullanılmaz
• Diyet potasyumu konusunda hastayı bilgilendirin
• Metabolik asidozu düzeltin
• Gerekirse potasyum bağlayıcı desteğiyle ilacı sürdürmeyi değerlendirin

Genel KuralHafif hiperkalemide (<5,5 mEq/L) mümkünse ACEi, ARB veya finerenonu azaltmadan/kesmeden yönetin. Kesmek zorunda kaldıysanız, güvenli olur olmaz yeniden başlayın.

KombinasyonFinerenon ile steroidal MRA (spironolakton/eplerenon) birlikte kullanılmaz. HFmrEF/HFpEF'i olan ve SGLT-2i alan, spironolakton kullanmayan hastada finerenon eklemek makuldür.

9. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020;383:2219. · 14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

GLP-1 RA · Kanıt

FLOW Çalışması ve Meta-Analiz

FLOW (n=3533)¹²

Tip 2 DM, HbA1c ort %7,8, eGFR 25–75 (ort 47), albüminüri (~2/3'ü UACR ≥300), maksimum tolere edilen ACEi/ARB altında. Haftalık SC semaglutid vs plasebo, medyan izlem 3,4 yıl.

%12,8 vs %15,8

Tüm nedenli ölüm

%7 vs %9,6

Kardiyovasküler ölüm

%9,3 vs %12,1

eGFR'de ≥%50 azalma

−5,6 vs −1,5 kg

Kilo değişimi

Çalışmanın sınırı — dürüst okuma

Başlangıçta hastaların yalnız %16'sı SGLT-2 inhibitörü alıyordu. Bu alt grupta primer kompozit sonlanımda gruplar arasında fark saptanmadı (%14,8 vs %13,9); ancak bu sonuç, SGLT-2i almayanlardakinden istatistiksel olarak farklı değildi (etkileşim anlamsız).
Advers olaylar semaglutidle daha az (%50 vs %54); ilacı bıraktıran advers olay hafif daha fazla (%13 vs %12) — çoğunlukla gastrointestinal.

Meta-analiz (10 çalışma, >67.000 hasta)

Kompozit böbrek sonlanımı %2,7 vs %3,3 (HR 0,82; %95 GA 0,73–0,93)
KV ölüm %4,2 vs %4,9 · nonfatal Mİ %5 vs %5,4 · nonfatal inme %2,5 vs %2,9 · KY hospitalizasyonu %3,2 vs %3,7 · tüm nedenli ölüm %6,7 vs %7,7
Bu 10 çalışmadan yalnız FLOW yüksek riskli KBH popülasyonunu hedefleyerek tasarlandı

Neden Semaglutid?DKD'de böbrek sonlanımı, kardiyovasküler olay ve tüm nedenli mortalite üçünde birden kanıtlanmış yararı olan tek GLP-1 reseptör agonistidir. DKD'si olmayan hastalarda diğer GLP-1 RA'ların da hiperglisemi, kilo ve KV risk azaltmada kanıtlanmış yararı vardır.

12. Perkovic V ve ark. N Engl J Med 2024;391:109 (FLOW) ve GLP-1 RA böbrek sonlanım meta-analizi.

GLP-1 RA · Reçete

Doz, Ambalaj ve Kontrendikasyonlar²⁰

Etken madde	Türkiye'de ürün	Doz şeması	Not
Semaglutid (tercih edilen)	Ozempic 0,25 mg / 0,5 mg / 1 mg enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem (1 kalem/kutu)	Başlangıç 0,25 mg/hafta SC → GİS toleransına göre 2–4 haftada bir 0,25 mg artışla → hedef 1 mg/hafta. 1 mg tolere edilmezse maksimum tolere edilen dozda kalınır	Düşük eGFR'de doz ayarı genellikle gerekmez. Glisemi/kilo hedefi için daha yüksek dozlar kullanılabilir
Dulaglutid	Trulicity 0,75 / 1,5 mg kullanıma hazır kalem	0,75 mg/hafta → 1,5 mg/hafta	eGFR <15 ve diyalizde doz ayarı gerekmez
Liraglutid	Victoza 6 mg/mL kalem	0,6 mg/gün → 1,2 → 1,8 mg/gün	Günlük uygulama; DKD'de haftalık semaglutid tercih edilir

Kontrendikasyon ve DikkatKaçının: pankreatit öyküsü · kişisel veya ailesel medüller tiroid kanseri ya da multipl endokrin neoplazi.
Dikkatli kullanın: gastroparezi · zayıf (düşük kilolu) hasta.
En sık yan etki gastrointestinal (bulantı, kusma, ishal) — yavaş titrasyon ve küçük porsiyonlarla azalır.

Hipoglisemi ve İnsülinGLP-1 RA'lar tek başına hipoglisemi yapmaz; ancak insülin veya sülfonilüre ile birlikte risk doğar. İleri KBH'de sülfonilüreden kaçının. GLP-1 RA başlanınca insülin dozu sıklıkla azaltılabilir veya kesilebilir — bu, kilo ve hipoglisemi açısından ek kazanç sağlar. Bu ajanlar çok düşük eGFR'de bile güçlü glisemik etkilerini korur.

20. Ambalaj bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon koşulları doğrulanmalıdır.

İzlem

Tedavi Sırasında İzlem Takvimi¹⁴

Durum	Ne zaman, ne bakılır
ACEi/ARB başlandı veya doz artırıldı	1–2 hafta içinde eGFR ve serum K⁺; 2–4 hafta içinde kan basıncı
SGLT-2i, finerenon veya GLP-1 RA başlandı	2–4 hafta sonra: kan basıncı, volüm durumu, eGFR, K⁺, UACR, yan etkiler. Bu sıklık, gerekirse üç ilacın 4–6 hafta içinde eklenmesini sağlar
Rejim stabilleştikten sonra	3–6 ayda bir: kan basıncı, volüm durumu, eGFR, K⁺, HbA1c, UACR
UACR >30 mg/g devam ediyor	Sıradaki böbrek koruyucu ilaç eklenir

Kreatinin Ne Kadar Yükselirse Kabul Edilebilir?Bazale göre %30–35'e kadar artış, ilk 2–4 ay içinde stabilleşiyorsa kabul edilebilir ve ilacı kesme nedeni değildir.

Kronik ACEi/ARB alan hastada eGFR 30'un altına düşerse ilacın kesilmesi gerekmez.

Riski Nasıl Sınıflarsınız?Böbrek yetmezliği riski KDIGO ısı haritası (eGFR × albüminüri) veya Böbrek Yetmezliği Risk Denklemi ile tahmin edilebilir. Yüksek/çok yüksek riskli hastada izlem sıklaştırılır ve üç ilaç hızlıca devreye sokulur; düşük riskli hastada daha seyrek izlem yeterlidir. İzlemin güç olduğu bölgelerde bazı uzmanlar birden fazla ilacı eş zamanlı başlatır.

14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.

Olgu Tartışmaları

Üç kurgusal hasta, üç farklı karar

Olgu 1

58 Yaşında Kadın — Tip 2 DM, Albüminüri, eGFR 48

Anamnez ve muayene 12 yıldır tip 2 diyabet, 8 yıldır hipertansiyon. Göz muayenesinde nonproliferatif diyabetik retinopati. Sigara içmiyor, VKİ 31 kg/m². İnsülin kullanmıyor; metformin 1000 mg 2×1. Kullandığı diğer ilaç: ramipril 5 mg 1×1, amlodipin 5 mg. Ofis TA 142/86 mmHg, ödem yok.

Laboratuvar

Kreatinin 1,25 mg/dL → eGFR 48 mL/dk/1,73 m²
UACR 680 mg/g (iki ölçümde kalıcı)
Serum K⁺ 4,6 mEq/L · HCO₃⁻ 23 mmol/L
HbA1c %8,2 · LDL 128 mg/dL
İdrar sedimenti: sakin, eritrosit silendiri yok
Hemoglobin 12,4 g/dL

Tartışma Soruları

1. Bu tablo diyabetik böbrek hastalığıyla uyumlu mu? Biyopsi gerekli mi?
2. Ramipril dozu uygun mu?
3. Hangi böbrek koruyucu ilacı önce eklersiniz ve neden?
4. İlacı başlattıktan sonra ne zaman, neye bakarsınız?
5. Dört hafta sonra UACR 410 mg/g. Ne yaparsınız?

Olgu 1 · Çözüm

Değerlendirme ve Plan

1. Tanı ve biyopsiKlinik tanı yeterli, biyopsi gerekmez. Üç şart da sağlanıyor: kalıcı albüminüri + eGFR düşüklüğü · 12 yıllık diyabet ve retinopati varlığı · atipik özellik yok (sediment sakin, albüminüri ani artmamış, eGFR kaybı yılda >5 mL/dk değil, sistemik hastalık yok).

2. RamiprilDoz yetersiz. Hedef maksimum tolere edilen dozdur → ramipril 10 mg 1×1'e çıkın. Kan basıncı da hedefin (<130/80) üzerinde. Amlodipin sürdürülebilir; ancak ağır albüminüri varlığında nondihidropiridin KKB veya diüretik de düşünülebilir.
1–2 hafta sonra eGFR ve K⁺ kontrolü.

Ek tedavilerLDL 128 mg/dL ve yüksek KV risk → statin başlanmalı. Kilo, beslenme ve egzersiz danışmanlığı; sigara sorgusu.

3. İlk böbrek koruyucu ilaçKalp yetmezliği ve ASKVH yok, UACR ≥30 → üç ajandan herhangi biri uygun.
Bu hastada obezite (VKİ 31), HbA1c %8,2 ve eGFR <45'e yakın olması GLP-1 RA lehine özelliklerdir; öte yandan SGLT-2 inhibitörü de tamamen uygundur ve daha kolay erişilir.
Örnek plan: Dapagliflozin 10 mg 1×1 (Forziga) ile başla → 4 hafta sonra değerlendir → UACR hâlâ ≥30 ise semaglutid ekle → sonra finerenon (K⁺ uygunsa).

4. İzlem2–4 hafta sonra: kan basıncı, volüm durumu, eGFR, K⁺, UACR, yan etkiler.
SGLT-2i sonrası eGFR'de erken düşüş beklenir; bazale göre %30–35'e kadar artan kreatinin, 2–4 ayda stabilleşiyorsa ilacı kesme nedeni değildir.

5. UACR 680 → 410 mg/gİyi bir yanıt, ama hedefe ulaşılmadı. UACR hâlâ ≥30 mg/g olduğu için sıradaki böbrek koruyucu ilaç eklenir. K⁺ 4,6 ve eGFR 48 olduğundan finerenon 10 mg 1×1 ile başlanabilir; 4 hafta sonra K⁺ ≤4,8 ise 20 mg'a çıkılır.

Olgu 2

46 Yaşında Erkek — "Diyabetik Nefropati" Diye Gönderildi

Anamnez 3 yıldır tip 2 diyabet (metformin, HbA1c %7,1). Göz muayenesi normal — retinopati yok. Altı ay önce rutin tetkikte UACR 300 mg/g imiş. Şimdi bacaklarında ödem ve köpüklü idrar yakınmasıyla başvurdu. TA 138/84 mmHg.
Bugün: UACR 4800 mg/g · 24 saatlik idrar proteini 5,2 g/gün · kreatinin 1,7 mg/dL (6 ay önce 0,9) · albümin 2,6 g/dL · idrar sedimentinde dismorfik eritrositler ve eritrosit silendiri · C3 düşük, C4 normal · ANA negatif.

Atipik olan ne?

1. Diyabet süresi yalnız 3 yıl
2. Retinopati yok
3. 6 ayda albüminüride 16 kat artış
4. 6 ayda kreatinin ikiye katlandı (eGFR kaybı yılda ≫5 mL/dk)
5. Eritrosit silendiri ve dismorfik eritrositler
6. Düşük C3 (kompleman tüketimi)

Tartışma Soruları

1. Bu hastaya biyopsi yapılmalı mı? Neden?
2. Diyabetik böbrek hastalığında hematüri hiç olmaz mı?
3. Biyopsiyi geciktirmenin bedeli nedir?
4. Biyopsi sonucu beklenirken ne yaparsınız?

Olgu 2 · Çözüm

Biyopsi Endikasyonu Nettir

1. Biyopsi ŞARTBeş atipik özellik var ve her biri tek başına bile biyopsi endikasyonudur:
• Kısa diyabet süresi + retinopati yokluğu (nondiyabetik hastalık lehine güçlü kanıt)
• 1–2 yıldan kısa sürede albüminüride >5–10 kat artış
• Yılda >5 mL/dk/1,73 m²'den hızlı eGFR kaybı
• Eritrosit silendiri / dismorfik eritrosit
• Düşük C3 → kompleman tüketen bir glomerülonefrit düşündürür

2. Hematüri NüansıMikroskopik hematüri diyabetik böbrek hastalığında sıktır — özellikle UACR >1000 mg/g ve düşük eGFR'de. Ancak eritrosit silendiri ve dismorfik eritrositler seyrektir ve glomerülonefrit araştırmasını başlatmalıdır. Lökosit silendiri ise tübülointerstisyel hastalık düşündürür.

3. Geciktirmenin BedeliABD verisinde diyabetlilere biyopsi genellikle medyan eGFR 20–30 mL/dk ve albüminüri 3000–5000 mg/g iken yapılıyor. Bu noktada nondiyabetik hastalık tanısı konsa bile tedavi fırsatı büyük ölçüde kaçmış oluyor.

Hatırlatma: yalnız alternatif tanı şüphesiyle biyopsi yapılan merkezlerde bile hastaların %29'unda yalnızca diyabetik böbrek hastalığı çıkmış; kısıtsız biyopsi yapılanların %33'ünde ise atlanacak bir alternatif tanı bulunmuş.

4. Biyopsi Beklerken• Maksimum tolere edilen ACEi/ARB (volüm durumuna dikkat)
• Kan basıncı ve ödem yönetimi, tuz kısıtlaması
• Nefrotik sendrom → statin, tromboemboli riski değerlendirmesi
• Sekonder neden taraması: hepatit B/C, HIV, ANA/ANCA, kriyoglobulin, protein elektroforezi ve serbest hafif zincir, PLA2R
• Biyopsi sonucu gelmeden immünsüpresif başlamayın

Olgu 3

71 Yaşında Kadın — eGFR 38, UACR 18 mg/g

Anamnez 18 yıldır tip 2 diyabet, hipertansiyon, dislipidemi. Retinopati yok. Sigara: 20 paket-yıl, 5 yıl önce bırakmış. Koroner arter hastalığı veya kalp yetmezliği öyküsü yok. İlaçları: metformin 1000 mg 2×1 (eGFR nedeniyle doz azaltılmış), amlodipin 10 mg, atorvastatin 40 mg.
Laboratuvar: kreatinin 1,42 mg/dL → eGFR 38 mL/dk/1,73 m² (1 yıl önce 44) · UACR 18 mg/g (iki ölçümde) · K⁺ 4,9 mEq/L · HbA1c %7,4 · Hb 11,8 g/dL · idrar sedimenti sakin · böbrek USG: bilateral 9,5 cm, ekojenite artmış, obstrüksiyon yok.

Tartışma Soruları

1. Bu hastada tanı nedir? Biyopsi gerekli mi?
2. Albüminürisi yok — düşük riskli midir?
3. ACEi/ARB başlar mısınız?
4. SGLT-2 inhibitörü başlar mısınız? Finerenon?
5. Metformin için ne yaparsınız?

İpucu

eGFR <60 olan tip 2 diyabetlilerin %39–52'si albüminürisizdir; kadınlarda daha sık; retinopati daha az eşlik eder. Bu grupta progresyon daha yavaş ama kardiyovasküler risk benzerdir.

Olgu 3 · Çözüm

Nonalbüminürik Fenotipte Karar

1. TanıNonalbüminürik diyabetik böbrek hastalığı. Biyopsi endikasyonu yok: seyir yavaş (1 yılda 44→38, yani ~6 mL/dk sınırda ama ani değil), sediment sakin, ani albüminüri artışı yok, sistemik hastalık yok. Patolojik olarak bu hastalarda sıklıkla vasküler ve tübülointerstisyel hastalık baskındır.

2. Düşük riskli mi? HAYIRNonalbüminürik grupta eGFR kaybı daha yavaştır, ancak kardiyovasküler olay ve tüm nedenli mortalite riski albüminürik grupla benzerdir. Ayrıca evre 4–5 KBH'li diyabetlilerin %27–30'u normoalbüminüriktir — yani bu hastalar SDBY'ye de gidebilir.

5. MetformineGFR 38 → doz azaltımıyla sürdürülebilir; eGFR <30'da kesilir. Akut hastalık, kontrastlı tetkik ve cerrahi öncesi geçici kesilir. Laktik asidoz riski açısından hasta bilgilendirilmeli.

3. ACEi / ARB?Normoalbüminüride (UACR <30) ACEi/ARB, kalsiyum kanal blokeri veya diüretiklerden üstün değildir — yani böbrek koruma amaçlı mutlak endikasyon yoktur.
Ancak bu hastada hipertansiyon var: kan basıncı hedefi <130/80. Amlodipin tek başına yetmiyorsa ACEi/ARB makul bir seçenektir; K⁺ 4,9 olduğu için başlangıçta 1–2 hafta sonra K⁺ kontrolü şart.

4. SGLT-2i ve finerenonSGLT-2 inhibitörü: UACR <30 grubunda tartışma var — bazı otoriteler eklemez; KDIGO ve ADA'ya uyanlar albüminüriden bağımsız başlatır. Bu hastada eGFR 1 yılda 44→38 düştüğü için başlatmak savunulabilir. eGFR 38 > 20 olduğundan başlanabilir.
Finerenon: onay dayanağı albüminürik popülasyondur; ayrıca K⁺ 4,9 sınırda — başlanacaksa yakın potasyum izlemi ve diyet düzenlemesi gerekir. Bu hastada öncelik SGLT-2 inhibitörüdür.

Kendinizi Sınayın

On soru · Soruya tıklayınca cevap açılır

Sınav · 1–2

Tanımlar ve Fenotip

1. Aşağıdakilerden hangisi A2 (orta düzeyde artmış) albüminüri tanımına uyar?

Spot UACR 18 mg/g
Spot UACR 145 mg/g
24 saatlik idrar proteini 900 mg/gün
Spot UACR 520 mg/g

2. eGFR <60 mL/dk/1,73 m² olan tip 2 diyabetli hastaların yaklaşık ne kadarı albüminürisizdir ve bu grubun kardiyovasküler riski nasıldır?

%5–10; kardiyovasküler risk belirgin düşük
%15–20; kardiyovasküler risk belirgin düşük
%39–52; kardiyovasküler risk albüminüriklerle benzer
%70'ten fazla; kardiyovasküler risk daha yüksek

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 1–2 · Cevaplar

Tanımlar ve Fenotip — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. A2 = UACR 30–299 mg/g (eski "mikroalbüminüri"). A1 <30, A3 ≥300 mg/g. Seçenek C toplam protein olduğu için albüminüri kategorisi için doğrudan kullanılamaz.

Cevap 2Doğru: C. Tip 2 diyabette eGFR düşük olanların %39–52'si nonalbüminüriktir (tip 1'de %7–24). eGFR kaybı daha yavaş seyreder, ancak kardiyovasküler olay ve tüm nedenli mortalite riski albüminürik grupla benzerdir.

Sınav · 3–4

Patogenez ve Biyopsi Kararı

3. SGLT-2 inhibitörü başlanan hastada ilk haftalarda eGFR düşmesinin mekanizması nedir?

Efferent arteriyol dilatasyonu
Makula densaya NaCl sunumunun artması → tübüloglomerüler geri bildirimin normalleşmesi → afferent arteriyol konstriksiyonu
Doğrudan tübüler toksisite
Volüm yüklenmesine bağlı hemodilüsyon

4. Tip 2 diyabetli hastalardan hangisinde böbrek biyopsisi düşünmelisiniz?

14 yıllık diyabet, proliferatif retinopati, UACR 950 mg/g, eGFR 52, sakin sediment
4 yıllık diyabet, retinopati yok, 8 ayda UACR 250 → 4200 mg/g, idrarda eritrosit silendiri
10 yıllık diyabet, nonproliferatif retinopati, UACR 60 mg/g, eGFR 71
16 yıllık diyabet, retinopati var, eGFR 3 yılda 62'den 55'e düşmüş, UACR 40 mg/g

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 3–4 · Cevaplar

Patogenez ve Biyopsi Kararı — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. SGLT-2 blokajı proksimal Na⁺, Cl⁻ ve glukoz geri emilimini azaltır; distal solüt sunumu artar, tübüloglomerüler geri bildirim normalleşir ve dilate afferent arteriyol kasılır. Sonuç: intraglomerüler basınç ve hiperfiltrasyon azalır — erken eGFR düşüşü beklenen ve olumlu bir bulgudur.

Cevap 4Doğru: B. Kısa diyabet süresi + retinopati yokluğu + 1–2 yıldan kısa sürede albüminüride >5–10 kat artış + eritrosit silendiri — dört ayrı atipik özellik. Diğer seçenekler klasik diyabetik böbrek hastalığı seyriyle uyumludur.

Sınav · 5–6

RAS Blokajı

5. IDNT çalışmasında irbesartanın amlodipine üstünlüğünün kan basıncından bağımsız olduğu sonucuna hangi gözlemle varılmıştır?

Plasebo kolunda kan basıncı daha düşüktü
İrbesartan ve amlodipin kollarında kan basıncı benzerdi, buna rağmen böbrek sonlanımı farklıydı
Kan basıncı hiçbir kolda ölçülmedi
İrbesartan kolunda kan basıncı çok daha düşüktü

6. ACE inhibitörü + ARB kombinasyonu ile ilgili doğru ifade hangisidir?

Albüminüriyi daha çok azaltır ve böbrek yetmezliğini önler
VA NEPHRON-D'de primer sonlanım iyileşti ancak hiperkalemi arttı
Albüminüriyi daha çok azaltır ama progresyonu/ölümü önlemez; akut böbrek hasarı ve hiperkalemiyi artırır
Yalnız eGFR <30 olan hastalarda önerilir

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 5–6 · Cevaplar

RAS Blokajı — Cevaplar

Cevap 5Doğru: B. İrbesartan ve amlodipin gruplarında kan basıncı benzerdi; kreatinin ikiye katlanması ise %17 vs %25 idi. Bu, RAS blokajının basınçtan bağımsız renoprotektif etkisinin en temiz kanıtlarındandır.

Cevap 6Doğru: C. VA NEPHRON-D güvenlik nedeniyle erken sonlandırıldı: primer sonlanım benzer (%18,2 vs %21) ama AKI %18 vs %11 ve ağır hiperkalemi %9,9 vs %4,4. Aynı şekilde aliskiren + ACEi/ARB de zararlıdır.

Sınav · 7–8

Böbrek Koruyucu Tedavi — Doz

7. Tip 2 diyabet ve KBH'li hastada SGLT-2 inhibitörü ile ilgili hangisi yanlıştır?

Dapagliflozin böbrek koruma için 10 mg/gün dozunda kullanılır ve doz artırımı gerekmez
eGFR <20 mL/dk/1,73 m² ise genellikle başlanmaz
İlaç başlandıktan sonra eGFR 20'nin altına düşerse mutlaka kesilmelidir
Mikotik genital enfeksiyon riskini artırır

8. eGFR 42 mL/dk/1,73 m² ve serum K⁺ 4,5 mEq/L olan tip 2 diyabetli hastada finerenon nasıl başlatılır?

20 mg 1×1 başlanır, 4 hafta sonra 10 mg'a düşülür
10 mg 1×1 başlanır; 4 hafta sonra K⁺ ≤4,8 ise 20 mg'a çıkılır
eGFR <45 olduğu için kontrendikedir
K⁺ 4,5 olduğu için kontrendikedir

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 7–8 · Cevaplar

Böbrek Koruyucu Tedavi — Doz — Cevaplar

Cevap 7Doğru (yanlış ifade): C. eGFR <20'de başlanmaz, ancak başlanmışken eGFR 20'nin altına düşerse ilaç güvenle sürdürülebilir. Ayrıca öglisemik ketoasidoz açısından uyanık olun.

Cevap 8Doğru: B. Başlatma: K⁺ ≤4,8 olduğu için başlanabilir; eGFR 25–<60 → 10 mg/gün (eGFR ≥60 → 20 mg/gün). 4 hafta sonra K⁺ ≤4,8 ise 20 mg'a çıkılır; K⁺ 4,9–5,5 ise doz sürdürülür. Başlanmayacak durumlar: K⁺ >5,0 veya eGFR <25. K⁺ >5,5 olursa ilaç duraklatılır; ≤5,0'e dönünce 10 mg ile yeniden başlanır.

Sınav · 9–10

İzlem ve GLP-1 Reseptör Agonistleri

9. ACE inhibitörü başlanan hastada 3 hafta sonra kreatinin 1,3'ten 1,65 mg/dL'ye yükseldi (%27 artış), K⁺ 4,9 mEq/L. Ne yaparsınız?

İlacı hemen kesin
İlacı yarı doza indirin ve 6 ay sonra kontrol edin
İlaca devam edin; artış %30–35 sınırının altında ve 2–4 ayda stabilleşmesi beklenir, izlemi sürdürün
Diyaliz için hazırlık yapın

10. FLOW çalışması ve GLP-1 reseptör agonistleri ile ilgili hangisi doğrudur?

Semaglutid yalnız albüminüriyi azaltmış, mortaliteye etkisi olmamıştır
Semaglutid tüm nedenli ölümü %12,8 vs %15,8 oranında azaltmıştır; DKD'de kanıtlanmış yararı olan tek GLP-1 RA'dır
GLP-1 RA'lar eGFR <30'da kontrendikedir
Pankreatit öyküsü GLP-1 RA için bir sorun değildir

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 9–10 · Cevaplar

İzlem ve GLP-1 Reseptör Agonistleri — Cevaplar

Cevap 9Doğru: C. Bazale göre %30–35'e kadar kreatinin artışı, ilk 2–4 ayda stabilleşiyorsa kabul edilebilir ve ilacı kesme nedeni değildir. Volüm durumunu, NSAİİ ve diüretik kullanımını gözden geçirin. Hafif hiperkalemi (<5,5) mümkünse ilacı kesmeden yönetilir.

Cevap 10Doğru: B. FLOW'da (n=3533, medyan 3,4 yıl) tüm nedenli ölüm %12,8 vs %15,8, KV ölüm %7 vs %9,6, eGFR'de ≥%50 azalma %9,3 vs %12,1. GLP-1 RA'lar eGFR <15 ve diyalizde bile doz ayarı olmadan kullanılabilir. Pankreatit öyküsü ve medüller tiroid kanseri/MEN öyküsünde kaçınılır.

Kapanış

Eve Götürülecek On Mesaj

Terminoloji: histolojik doğrulama yoksa "diyabet ve KBH"; albüminüri A1 <30 · A2 30–299 · A3 ≥300 mg/g.
Hiperfiltrasyon bir yanlış alarmın sonucudur: proksimal Na⁺ geri emilimi ↑ → makula densaya solüt ↓ → afferent dilatasyon. RAS blokajı efferentten, SGLT-2i afferentten aynı basıncı düşürür.
Klasik doğrusal model çöktü: albüminüri gerileyebilir, eGFR albüminüri olmadan düşebilir.
Nonalbüminürik DKD tip 2 diyabette eGFR düşük olanların yarısına yakınıdır; progresyon yavaş ama kardiyovasküler risk albüminüriklerle aynıdır.
Klinik tanı üç şart ister: kalıcı bulgu + yeterli süre/retinopati + alternatif nedenin dışlanması. Retinopati yokluğu nondiyabetik hastalık lehinedir.
Biyopsi düşündüren beş bulgu: erken A3 albüminüri · eritrosit/lökosit silendiri · sistemik hastalık · 1–2 yılda >5–10 kat albüminüri artışı · yılda >5 mL/dk eGFR kaybı.
Temel tedavi: KB <130/80, maksimum tolere edilen tek RAS blokeri, HbA1c ≤%7, statin, yaşam tarzı. ACEi + ARB ve aliskiren kombinasyonu yasak.
Tip 2 DM'de RAS blokajının üstüne SGLT-2i, GLP-1 RA ve finerenon eklenir; sıralama komorbiditeye göre — KY → SGLT-2i, ASKVH → SGLT-2i/GLP-1, obezite-insülin-kötü glisemi → GLP-1.
UACR ≥30 mg/g olduğu sürece sıradaki ilacı ekleyin; yüksek riskte üçünü 4–6 haftada devreye sokun.
İzlem: RAS blokerinde 1–2 hafta, diğerlerinde 2–4 hafta, sonra 3–6 ayda bir. Kreatininde %30–35'e kadar artış kabul edilebilir; hafif hiperkalemide ilacı kesmeden yönetin.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Diyabetik Nefropati (2024–2026)

GÜNCELLEME · Semaglutid: Diyabetik Böbrek Hastalığında Dördüncü Sütun — FLOWn=3533; eGFR 50–75 + UACR 300–5000, ya da eGFR 25–<50 + UACR 100–5000. Semaglutid 1,0 mg/hafta sc. Primer bileşik (böbrek yetmezliği, eGFR'de ≥%50 düşüş, böbrek/kardiyovasküler ölüm): 331 vs 410 olay; HR 0,76 (0,66–0,88), p=0,0003. Böbrek bileşeni HR 0,79 (0,66–0,94); MACE HR 0,82 (0,68–0,98), p=0,029; tüm nedenli ölüm HR 0,80 (0,67–0,95), p=0,01. Yıllık eGFR eğimi 1,16 mL/dk/1,73 m² daha yatık.²¹

GÜNCELLEME · Finerenonun Etkisi Glisemik Durumdan Bağımsız — INFINITYFIDELIO-DKD + FIGARO-DKD + FIND-CKD bireysel hasta verisi havuzlaması, n=14.574. Böbrek bileşik sonlanımı HR 0,76 (0,68–0,86); böbrek yetmezliği HR 0,85 (0,74–0,99); KV bileşik HR 0,80 (0,70–0,91); KY hospitalizasyonu HR 0,78 (0,66–0,92); tüm nedenli ölüm HR 0,88 (0,79–0,99). Etki büyüklüğü glisemik duruma, KBH etiyolojisine, bazal eGFR/albüminüriye ve SGLT2i kullanımına göre değişmiyor. Hiperkalemi finerenonla daha sık; ancak hastaneye yatışa yol açan hiperkalemi mutlak sıklığı düşük.²²
Sonuç: diyabetik böbrek hastalığında RASi + SGLT2i + ns-MRA + GLP-1 RA dörtlüsü, artık her biri sert sonlanımla desteklenen bir tedavi iskeletidir.

GÜNCELLEME · Kan Basıncı Hedefi — BPROADTip 2 diyabette SKB <120 hedefi, <140'a kıyasla kardiyovasküler olayı azalttı: n=12.821, HR 0,79 (0,69–0,90), p<0,001 (ulaşılan ortalama 121,6 vs 133,2 mmHg). Hipotansiyon ve hiperkalemi yoğun kolda daha sık.²³

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzDiyabetik böbrek hastalığında iki kılavuz birlikte kullanılır: KDIGO 2022 Diyabet kılavuzu (glisemik hedefler, metformin ve SGLT2i kullanımı, HbA1c yorumunun KBH'de sınırlılıkları)²⁴ ve KDIGO 2024 KBH kılavuzu (albüminüri temelli risk sınıflaması, RASi ve ns-MRA konumlandırması).²⁵ Her ikisi de bu derste özetlenen FLOW, FIND-CKD ve INFINITY sonuçlarının tamamını içermez — yeni ajanların konumu bir sonraki güncellemede netleşecektir.

21. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121. · 22. Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386. · 23. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167. · 24. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1–S127. · 25. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
ACE inhibitörü / ARB	Düşük dozla başlayıp hedef doza titre edin — etki doza bağımlıdır. 1–2 hafta sonra kreatinin ve K⁺ bakın. Kreatininde %30'a kadar artış beklenen ve kabul edilebilir hemodinamik yanıttır; kesmeyin, volüm ve NSAİİ'yi sorgulayın.	Hiperkalemi, akut eGFR düşüşü, öksürük, anjiyoödem. Gebelikte mutlak kontrendike — doğurgan kadına mutlaka söyleyin. Araya giren hastalık için 'sick day' kesme planı verin.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. SGLT2 inhibitörünün KBH endikasyonunda ödenebilmesi için hastanın RAAS inhibitörü altında olması SUT şartıdır — bu nedenle sıralama önemlidir.
SGLT2 inhibitörü (dapagliflozin, empagliflozin)	Günde tek doz, yemekten bağımsız. Başlangıçta eGFR'de 3–5 mL/dk geri dönüşlü düşüş beklenir — kesme nedeni değildir, 4–12 haftada düzelir. Diüretik alanda volümü gözden geçirin.	Genital mikotik enfeksiyon (en sık), volüm kaybı, nadiren öglisemik diyabetik ketoasidoz (cerrahi/açlıkta 3 gün önce kesin), çok nadir Fournier gangreni. Hipoglisemi yapmaz (insülin/sülfonilüre ile birlikte değilse).	SUT 4.2.74 (08.04.2026 değişikliği), sağlık kurulu raporu; raporda en az bir nefroloji uzmanı yer alır, reçeteyi tüm hekimler yazar. Koşul: RAAS inhibitörü altında ve ≥ 3 ay persistan proteinüri (idrar ACR ≥ 200 mg/g veya PCR > 300 mg/g) ve eGFR ≥ 20 (empagliflozin) / ≥ 25 (dapagliflozin) mL/dk/1,73 m². Bu fıkrada diyabet şartı yoktur. Diyabet endikasyonu ayrıdır (SUT 4.2.38, endokrinoloji uzman hekim raporu).
Finerenon	Günde tek doz. Başlatma: K⁺ ≤ 4,8 mmol/L ise başlanır, K⁺ > 5,0 ise başlanmaz; eGFR ≥ 60 → 20 mg/gün, eGFR 25–<60 → 10 mg/gün, eGFR < 25 ise başlanmaz. İzlem (4. haftada ve her doz değişiminde K⁺ ve eGFR): K⁺ ≤ 4,8 → doz artırılır (10 → 20 mg); K⁺ 4,9–5,5 → doz sürdürülür; K⁺ > 5,5 → duraklatılır, K⁺ ≤ 5,0'e dönünce 10 mg ile yeniden başlanır. Eşzamanlı diüretik potasyum riskini azaltır.	Hiperkalemi — Türkiye gerçek yaşam verisinde (FINE-TURK, n = 699) ilk 3 ayda K⁺ ≥ 5,0 %37,1; K⁺ ≥ 5,5 %7,3. Risk: bazal K⁺, eGFR, 20 mg ile başlamak. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmaz. İzlem: 4. hafta ve her doz artışında K⁺.	SUT'ta finerenona ait ödeme hükmü doğrulanamadı. Türkiye'de ruhsatlıdır (Kerendia 10/20 mg). Reçete öncesi güncel SUT ve geri ödeme listesi kontrol edilmeli; ödeme kapsamında değilse hasta önceden bilgilendirilmelidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
GLP-1 reseptör agonisti	Haftalık ya da günlük SC. Düşük dozla başlayıp kademeli artırın — bulantı büyük ölçüde titrasyon hızına bağlıdır. İğne tekniği ve bölge rotasyonu öğretilmelidir.	Bulantı-kusma, ishal (çoğu geçici), safra taşı, nadiren pankreatit. Medüller tiroid karsinomu ve MEN-2 öyküsünde kontrendike. Ameliyat ve sedasyon öncesi mide boşalmasında gecikme riski nedeniyle anestezi ekibini bilgilendirin.	Diyabet endikasyonunda SUT'ta ödeme koşulları ve rapor şartları vardır; KBH'ye özgü ayrı bir fıkra doğrulanamadı. Reçete öncesi güncel SUT'taki ilgili madde ve HbA1c/tedavi basamağı koşulları kontrol edilmelidir.

Kaynakça

Kaynaklar (1–10)

Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes (IDNT). N Engl J Med 2001;345:851.
Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy (RENAAL). N Engl J Med 2001;345:861.
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy (VA NEPHRON-D). N Engl J Med 2013;369:1892.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy (CREDENCE). N Engl J Med 2019;380:2295.
Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). N Engl J Med 2020;383:1436.
The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023;388:117.
Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020;383:2219.
Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes (FIGARO-DKD). N Engl J Med 2021;385:2252.

Kaynakça

Kaynaklar (11–18) ve Metodolojik Not

Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J 2022;43:474.
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109.
Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes. Lancet 2022;400:1788.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1.
Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988–2014. JAMA 2016;316:602.
DCCT/EDIC Research Group. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N Engl J Med 2011;365:2366.
Parving HH, Brenner BM, McMurray JJV, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes (ALTITUDE). N Engl J Med 2012;367:2204. [dipnotlarda 19]
Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (ONTARGET). Lancet 2008;372:547. [dipnotlarda 20]

Metodolojik NotKlinik yaklaşım, tanı algoritmaları ve tedavi omurgası, güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınarak derlenmiştir; sayısal sonuçlar ve çalışma verileri yukarıdaki birincil yayınlara dayanır. İlaç ambalaj ve doz bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon dışı kullanım koşulları mutlaka doğrulanmalıdır. Bu materyal eğitim amaçlıdır ve klinik kararın yerine geçmez.

GBD 2017 Chronic Kidney Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020;395:709–733.
Ambalaj bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon koşulları doğrulanmalıdır.
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121.
Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386.
Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167.
KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1–S127.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Ders Sonu

Sorularınız?

Diyabetik böbrek hastalığında bugün en büyük kayıp, elimizdeki dört ilaç sınıfını hastaya ulaştıramamaktan doğuyor. Tanıyı doğrulayın, biyopsi gerekiyorsa geciktirmeyin, tedaviyi basamaklandırın.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Sistemik Hastalıklar ve Böbrek

Fabry hastalığı · sarkoidoz · Sjögren sendromu · orak hücre nefropatisi · rezidüel böbrek fonksiyonu

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, ERS/ATS ve KDIGO kılavuzları ile güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, Sesli Anlatım ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Fabry hastalığını kimde arayacağını, hangi testle tanı koyacağını (erkek ve kadında farklı) ve tedaviyi kanıt düzeyinde bilmek
Fabry böbrek biyopsisini ve hidroksiklorokin fosfolipidozu ile ayrımını yapmak
Sarkoidozda kalsiyum metabolizmasının neden bozulduğunu ve granülomatöz interstisyel nefriti yönetmek
Sjögren sendromunda tübülointerstisyel baskınlığı ve distal renal tübüler asidozu tanımak, hipokalemik paraliziyi yönetmek
Orak hücre nefropatisinin medüller patofizyolojisini ve klinik spektrumunu kurmak; taşıyıcılığın (trait) böbrek riskini bilmek
Rezidüel böbrek fonksiyonunun sağkalıma katkısını sayısal olarak savunmak ve koruma stratejisi yazmak
Bu beş başlıkta Türkiye'de bulunan ürünlerle reçete düzeyinde tedavi planlamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Böbrek neden sistemik hastalıkların hedefi · Fabry hastalığının klasik tablosu · sarkoidozda kalsiyum ekseni · Sjögren ve tübüler tutulum · orak hücre nefropatisinin üç faktörü

Temel Bilgiler · 1

Böbrek Neden Sistemik Hastalıkların Ortak Hedefidir?

Dört yapısal neden

1. Yüksek kan akımı: kardiyak debinin %20–25'i böbreğe gider — dolaşımdaki her etken (immün kompleks, paraprotein, kristal, toksin, mikroorganizma) orantısız biçimde böbreğe uğrar.
2. Geniş filtrasyon yüzeyi: glomerül bir filtredir; filtre edilen ve edilemeyen her şey bariyerde birikir.
3. Metabolik yoğunluk: proksimal tübül, geri emdiği her molekülü hücre içine alır — depo hastalıklarında birikim burada başlar.
4. Konsantrasyon mekanizması: medulla hipertonik, hipoksik ve asidik bir ortamdır; bu üçlü bazı hastalıklarda doğrudan patojenik hâle gelir.

Klasik Tutulum PaternleriGlomerüler: immün kompleks (lupus, enfeksiyon), pauci-immün (vaskülit), depo (amiloidoz, Fabry), metabolik (diyabet)
Tübülointerstisyel: granülomatöz (sarkoidoz), lenfositik (Sjögren, IgG4), kristal, ilaç
Vasküler: TMA (skleroderma, APS, lupus), vaskülit, ateroembolizm
Fonksiyonel: RTA, konsantrasyon defekti, tuz kaybı — yapısal bozukluk olmadan ortaya çıkabilir

Tanıyı Hızlandıran SoruSistemik hastalığı olan bir hastada böbrek bulgusu çıktığında sorulacak soru şudur: "Bu bulgu hastalığın kendisinden mi, tedavisinden mi, yoksa hastanın genel durumundan mı kaynaklanıyor?" Lupusta nefrit ile kalsinörin inhibitörü toksisitesi, sarkoidozda granülomatöz nefrit ile hiperkalsemi, vaskülitte glomerülonefrit ile siklofosfamid sistiti bu üç kategoriye örnektir.

Temel Bilgiler · 2

Fabry Hastalığı: Klasik Tablo

Özellik	Klasik bilgi
Kalıtım	X'e bağlı; kadın taşıyıcılar da hastalanır (rastgele X inaktivasyonu) — "taşıyıcı" terimi yanıltıcıdır
Enzim ve birikim	α-galaktozidaz A eksikliği → globotriaosilseramid (Gb3) lizozomlarda birikir
Birikim yeri	Podosit, tübül epiteli, endotel, damar düz kası, kalp, sinir, kornea
Çocukluk bulguları	Akroparestezi (el-ayakta yakıcı ağrı, ateş ve egzersizle artar), hipohidroz, karın ağrısı ve ishal, ısıya dayanıksızlık
Deri ve göz	Anjiyokeratom (mayo bölgesi), kornea verticillata (yalnız yarık lamba ile görülür, görmeyi bozmaz)
Böbrek	Önce mikroalbüminüri ve konsantrasyon defekti, sonra proteinüri ve ilerleyici GFR kaybı; 3.–5. onyılda SDBY
Kalp ve beyin	Sol ventrikül hipertrofisi, aritmi; genç yaşta inme

Tanı — Cinsiyete Göre DeğişirErkekte: lökosit α-galaktozidaz A aktivitesi düşüktür; tanı için genellikle yeterlidir.
Kadında: enzim aktivitesi normal olabilir — bu nedenle GLA geninde genetik analiz zorunludur. Bu, en sık yapılan tanısal hatadır.
Destekleyici: plazma/idrar Gb3 ve lyso-Gb3; biyopside elektron mikroskopisinde zebra cisimcikleri (miyelin benzeri lameller inklüzyonlar).

Kimde Akla Gelmeli?• Açıklanamayan proteinüri + sol ventrikül hipertrofisi
• Genç yaşta inme veya nedeni bulunamayan KBH
• Çocuklukta başlayan yakıcı el-ayak ağrısı ve terleyememe öyküsü
• Ailede diyaliz veya genç yaşta kalp hastalığı kümelenmesi
Tanı bir kişide konduğunda aile taraması zorunludur — tek bir tanı, birden çok hastayı bulur.

Temel Bilgiler · 3

Sarkoidoz ve Sjögren: Tübülointerstisyumun İki Klasik Hastalığı

Sarkoidoz

Kalsiyum ekseni — asıl mekanizma: granülomdaki aktive makrofajlar kontrolsüz 1-α hidroksilaz üretir → kalsitriol artar → barsaktan kalsiyum emilimi ve kemik rezorpsiyonu artar.
Laboratuvar imzası: hiperkalsiüri (hiperkalsemiden daha sık), hiperkalsemi, PTH baskılı, 1,25(OH)₂D yüksek, 25(OH)D düşük-normal.
Böbrek sonuçları: nefrolitiazis, nefrokalsinoz, hiperkalsemik AKI, nefrojenik diyabetes insipidus.
Doğrudan tutulum: granülomatöz interstisyel nefrit — sessiz sediment, hafif proteinüri, ilerleyici kreatinin artışı.
Tedavi: kortikosteroide hızlı yanıt; D vitamini ve güneş maruziyeti kısıtlanır.

Sjögren sendromu

Baskın tutulum tübülointerstisyeldir, glomerüler değil: lenfositik (ağırlıklı CD4⁺ T hücre) interstisyel nefrit.
En klasik bulgu: distal (tip 1) renal tübüler asidoz — normal anyon açıklı hiperkloremik asidoz, uygunsuz yüksek idrar pH'ı (> 5,5), hipokalemi, nefrokalsinoz ve taş.
Diğer tübüler bulgular: nefrojenik diyabetes insipidus, Fanconi sendromu, hipokalemik paralizi ile başvurabilir.
Glomerüler tutulum (membranoproliferatif, membranöz) daha nadirdir ve sıklıkla kriyoglobulinemi eşlik eder.
İpucu: açıklanamayan hipokalemi ve asidozda ağız-göz kuruluğu sorgulanmalıdır.

Klasik EşleştirmeGranülom → kalsiyum · Lenfosit → asidoz
Sarkoidozda böbreği vuran şey çoğu zaman granülomun kendisi değil, ürettiği kalsitrioldür. Sjögren'de ise hasar doğrudan hücreseldir ve en erken bulgu asitleştirme yeteneğinin kaybıdır. İkisinde de sediment sessizdir ve proteinüri azdır — tübülointerstisyel hastalığın ortak imzası.

Temel Bilgiler · 4

Orak Hücre Nefropatisi: Medulla Neden Hedeftir?

Şeklin OkunuşuMedulla üç koşulu birlikte taşır: düşük pO₂, yüksek ozmolalite ve düşük pH. Üçü birlikte HbS polimerizasyonunu kolaylaştırır → vaza rekta tıkanır → medüller iskemi ve mikroenfarktlar. Aşağıdaki klinik bulguların tamamı bu tek mekanizmadan doğar.

Klinik Bulgular — Hepsi Aynı Mekanizmadan1. Hipostenüri: vaza rekta kaybı → medüller gradyan bozulur → idrar konsantre edilemez. Küçük yaşta başlar; hasta dehidratasyona çok duyarlıdır.
2. Hematüri: mikroskopik veya makroskopik; orak hücre taşıyıcılığında bile görülebilir.
3. Papiller nekroz: medüller iskeminin doğrudan sonucu.
4. Distal asitleştirme ve potasyum atılım defekti: tip 4 benzeri tablo.
5. Glomerüler tutulum: önce hiperfiltrasyon ve glomerülomegali, sonra albüminüri, ardından FSGS ve ilerleyici GFR kaybı.

İki Klasik Uyarı(1) Orak hücre hastasında kreatinin yanıltıcı düşüktür: hiperfiltrasyon ve artmış tübüler sekresyon nedeniyle "normal" kreatinin ileri GFR kaybını gizleyebilir. (2) Renal medüller karsinom — nadir ama çok agresif; genç, orak hücre taşıyıcısı bir hastada makroskopik hematüri ve yan ağrısı varsa mutlaka akla gelmelidir.

Fabry Hastalığı

Nadir ama tedavi edilebilir: kaçırmanın bedeli yüksektir

Temel

Fabry: X'e Bağlı Ama Kadınlar da Hastalanır

Genetik: Xq22.1'deki GLA geni mutasyonu → α-galaktozidaz A eksikliği → globotriaosilseramid (Gb3) ve deaçil türevi liso-Gb3 lizozomlarda birikir. 1000'den fazla mutasyon tanımlanmıştır; genotip-fenotip ilişkisi mükemmel değildir.
Kadınlar taşıyıcı değil, hastadır. Rastgele X inaktivasyonu (lyonizasyon) nedeniyle klinik ağırlık asemptomatikten erkek kadar ağıra kadar değişir. Kadınlarda enzim aktivitesi normal olabilir — bu yüzden kadında tanı genetik testle konur.
İki fenotip:
• Klasik (enzim aktivitesi <%1): çocuklukta akroparestezi, hipohidroz, anjiokeratom, kornea verticillata; 20–40 yaşlarda böbrek, kalp ve beyin tutulumu
• Geç başlangıçlı / rezidüel aktiviteli varyantlar: renal varyant (yalnızca böbrek; proteinüri ve SDBY) ve kardiyak varyant (yalnızca LVH/hipertrofik kardiyomiyopati taklidi). Klasik deri, göz ve ağrı bulguları yoktur — nefroloji polikliniğinde en çok bu grup kaçırılır.
Biriken madde nerede: podosit, tübül epiteli, glomerüler ve tübüler endotel, damar düz kası, kardiyomiyosit, nöron, kornea, ter bezi. Birikim tek başına açıklayıcı değildir: eşlik eden endotel disfonksiyonu, enflamasyon ve fibroz asıl hasar mekanizmalarıdır.

Sınav TuzağıErkekte plazma/lökosit α-Gal A aktivitesi tanı koydurur. Kadında normal enzim aktivitesi Fabry'yi DIŞLAMAZ — kadında tanı GLA gen dizilemesi ile konur. Bu ayrımı bilmemek, aile taramasında en sık yapılan hatadır.

Klinik

Sistem Sistem Fabry: Nelerin Sorulacağını Bilmek

Sistem	Bulgu	Klinik ipucu ve tuzak
Sinir (periferik)	Akroparestezi: el ve ayaklarda yanıcı ağrı; Fabry krizi	Ateş, sıcak, egzersiz ve stresle tetiklenir; çocuklukta başlar. Büyüme ağrısı, romatizmal ateş, fibromiyalji sanılır. Küçük lif nöropatisi — EMG normaldir
Ter bezi	Hipohidroz / anhidroz, sıcak intoleransı	Egzersizden ve sıcaktan kaçınma; çocukta okul beden dersinden kaçınma öyküsü
Deri	Anjiokeratom (mayo bölgesi, göbek, kasık, uyluk)	Klasik fenotipte tipik; geç başlangıçlı varyantlarda yoktur
Göz	Kornea verticillata (girdap keratopatisi), konjonktival ve retinal damar kıvrımlanması	Yarık lamba ile görülür, görmeyi bozmaz. Amiodaron ve hidroksiklorokin de aynı görünümü yapar
Böbrek	Albüminüri → proteinüri → eGFR kaybı → SDBY; erken dönemde hiperfiltrasyon ve konsantrasyon defekti	Sedimenti sessizdir; hipertansiyon geç ortaya çıkar. İdrarda lipid (malt haçı) görülebilir
Kalp	Sol ventrikül hipertrofisi (konsantrik), aritmi, ileti bozukluğu, kapak kalınlaşması	Açıklanamayan LVH'de Fabry taraması gerekir. MR'da bazal inferolateral geç gadolinyum tutulumu ve düşük T1 tipiktir
Beyin-damar	Genç yaşta inme/TİA, beyaz cevher lezyonları, dolikoektazi	Kriptojenik inmede genç hastada tarama listesindedir
Sindirim	Karın ağrısı, ishal, erken doyma, kilo alamama	İrritabl bağırsak sendromu tanısıyla yıllarca izlenebilir
Kulak	İşitme kaybı, tinnitus, vertigo	İlerleyici sensörinöral

Böbrek

Fabry Nefropatisi: Doğal Seyir ve Biyopsi

Doğal seyir

Çocukluk: hiperfiltrasyon, idrarı konsantre edememe, poliüri-polidipsi
Ergenlik: mikroalbüminüri (bazı hastalarda 10 yaşından önce)
20–30 yaş: aşikâr proteinüri (nefrotik düzeye çıkabilir)
30–50 yaş: eGFR kaybı → SDBY
Kadınlarda aynı seyir daha yavaş ve değişkendir ama SDBY gelişebilir

Biyopsi

Işık mikroskobu: podositlerde belirgin vakuolizasyon — köpüksü/berrak podositler; tübül epitelinde ve damar düz kasında da vakuoller; ilerlemiş olguda FSGS benzeri skleroz
Toluidin mavisi / yağ boyası: yarı ince kesitlerde lamellar birikimler
Elektron mikroskobu (tanısal): zebra cisimcikleri ve miyelin figürleri — konsantrik lamellar inklüzyonlar
İmmünfloresan: negatif (spesifik birikim yok)

Kritik Ayırıcı Tanı — Patoloğa Mutlaka YazınHidroksiklorokin, klorokin ve amiodaron ilaç kaynaklı fosfolipidoz yaparak elektron mikroskobunda ayırt edilemeyecek kadar benzer miyelin figürleri oluşturur. Aynı şey silikon ve bazı deterjan bileşikleri için de geçerlidir. Bu yüzden EM raporunda zebra cisimciği görülmesi tek başına Fabry tanısı koydurmaz — ilaç öyküsü sorgulanır ve enzim/genetik test ile doğrulanır. Tersi de doğrudur: lupus nefriti nedeniyle hidroksiklorokin alan hastada bu bulguyu Fabry sanmak klasik bir hatadır.

Tanı

Kimi Tarayalım, Hangi Testi İsteyelim?⁵

Test seçimi

Erkek: plazma veya lökosit α-Gal A aktivitesi → düşükse GLA dizilemesi ile doğrula
Kadın: doğrudan GLA dizilemesi — enzim aktivitesi normal olabilir
Liso-Gb3: tanıda destekleyici, taşıyıcı kadınlarda duyarlılığı enzimden yüksek; tedavi yanıtı ve uyum izleminde kullanılır
Kuru kan damlası (DBS): pratik tarama aracı; pozitiflik mutlaka doğrulanır
Biyopsi: tanı konmuş hastada evreleme, belirsiz olguda ayırt edici

Kimi tarayalım?

• Açıklanamayan KBH/SDBY, özellikle 50 yaş altı ve sedimenti sessiz proteinürik hasta
• Açıklanamayan sol ventrikül hipertrofisi / hipertrofik kardiyomiyopati fenotipi
• Genç yaşta kriptojenik inme
• Çocuklukta başlayan akroparestezi + hipohidroz
• Kornea verticillata (ilaç dışlandıktan sonra)
• Aile taraması: indeks olgu bulunduğunda zorunludur — X'e bağlı kalıtım haritası çıkarılır, genetik danışmanlık verilir

Diyaliz Popülasyonunda Tarama — Nakao 2003514 ardışık erkek hemodiyaliz hastasında plazma α-Gal A aktivitesi ölçüldü: 6 hasta (%1,2) düşük aktivite ve GLA missense mutasyonu taşıyordu. Altı hastanın beşinde anjiokeratom, akroparestezi, hipohidroz ve göz bulgusu yoktu; beşinde sol ventrikül hipertrofisi vardı. Bu çalışma renal varyant fenotipini tanımladı ve diyaliz popülasyonunda hedefe yönelik taramanın gerekçesini oluşturdu.

Bir Tanı Bir Aile DemektirFabry tanısı konan her hastada aile ağacı çıkarılır: erkek hastanın tüm kızları mutasyonu alır, oğulları almaz; kadın hastanın her çocuğunda risk %50'dir. Tarama, hastanın kendisinden çok henüz organ hasarı gelişmemiş akrabalara yarar sağlar — tedavinin en etkili olduğu grup budur.

5. Nakao S ve ark. Kidney Int 2003;64:801–7.

Kanıt

Enzim Replasman Tedavisi: Erken Verilirse İşe Yarar^1,2,4

Banikazemi 2007 — Klinik Sonlanım Çalışmasın=82 erişkin, hafif-orta böbrek hastalığı; 2:1 randomizasyon, agalsidaz beta 1 mg/kg 2 haftada bir, medyan 18,5 ay. Birincil sonlanım: ilk renal, kardiyak, serebrovasküler olay veya ölüme kadar geçen süre.
• Olay: plasebo 13/31 (%42) · agalsidaz beta 14/51 (%27)
• Niyet-tedavi (bazal proteinüri dengesizliğine göre düzeltilmiş): HR 0,47 (0,21–1,03), p=0,06 → birincil sonlanım sınırda negatif
• Protokole uyan hastalarda: HR 0,39 (0,16–0,93), p=0,034
• Bazal eGFR >55 mL/dk/1,73 m²: HR 0,19 (0,05–0,82), p=0,025 · bazal eGFR ≤55: HR 0,85 (0,32–2,3), p=0,75 (etkileşim p=0,09)
• İnfüzyonla ilişkili reaksiyon: tedavi kolunda %55, plasebo %23
Ders: geri döndürülemez organ hasarı gelişmeden başlanan tedavi belirgin biçimde daha etkilidir.

Eng 2001 (faz 3, plasebo kontrollü): agalsidaz beta 20 haftada böbrek, kalp ve deri kapiller endotelinde Gb3 birikimini temizledi — ancak bu çalışma klinik sonlanım göstermedi, histolojik/biyokimyasal bir çalışmadır. Bu ayrımı bilmek önemlidir.
Uzun dönem: on yıllık izlem verilerinde erken (böbrek hasarı sınırlıyken) başlanan tedavi, geç başlananla karşılaştırıldığında daha iyi renal seyirle ilişkilendirilmiştir.
ERT'nin sınırı: ileri fibroz geri dönmez; proteinüri >1 g/gün ve belirgin glomerüloskleroz varsa yanıt sınırlıdır. Bu yüzden ERT tek başına yeterli değildir — RAS blokajı ve proteinüri hedefi eşlik etmelidir.
Nötralizan antikorlar (özellikle klasik fenotipli erkeklerde) yanıtı azaltabilir; liso-Gb3'ün beklendiği gibi düşmemesi bu olasılığı akla getirir.

1. Eng CM ve ark. N Engl J Med 2001;345:9–16 · 2. Banikazemi M ve ark. Ann Intern Med 2007;146:77–86 · 4. Germain DP ve ark. J Med Genet 2017;54:288–96.

Reçete

Fabry Tedavisi: Türkiye Ürünleri ve Uygulama³

Tedavi	Ürün · ambalaj	Doz, endikasyon ve uyarılar
ERT — agalsidaz beta	Fabrazyme 35 mg infüzyonluk konsantre toz, 1 flakon	1 mg/kg IV, 2 haftada bir. İlk infüzyon hızı ≤0,25 mg/dk (15 mg/saat); tolere edilirse kademeli artırılır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon sıktır (ateş, titreme, bulantı, bronkospazm): antihistaminik ± parasetamol ± steroid ile ön ilaç, hız azaltma. Anaflaksi bildirilmiştir — ilk infüzyonlar donanımlı merkezde.
ERT — agalsidaz alfa	Replagal 1 mg/mL IV infüzyonluk konsantre, 1 × 3,5 mL flakon	0,2 mg/kg IV, 2 haftada bir, 40 dakikalık infüzyon. İnfüzyon reaksiyonu agalsidaz betaya göre daha az bildirilmiştir. İki ERT arasında doğrudan üstünlük gösteren yeterli kanıt yoktur.
Şaperon — migalastat	Galafold 123 mg sert kapsül, 14 kapsül	Gün aşırı 1 kapsül, aç karnına (öncesinde ve sonrasında 2'şer saat aç). Yalnızca uygun (amenabl) GLA mutasyonu olan hastalarda kullanılır — uygunluk doğrulanmış bir testle belirlenir. eGFR <30 mL/dk/1,73 m²'de önerilmez. Oral olması uyum açısından büyük avantajdır.
Nefroprotektif omurga	ACE inhibitörü veya ARB (tolere edilen en yüksek doz)	Her proteinürik Fabry hastasında zorunludur. Hedef: proteinüri <0,5 g/gün, kan basıncı <130/80 mmHg. ERT proteinüriyi tek başına yeterince azaltmaz.
Destek	Ağrı için karbamazepin/gabapentin · aritmi ve LVH için kardiyoloji · inme profilaksisi	Fabry ağrısı klasik analjeziklere yanıtsızdır; nöropatik ağrı ilaçları kullanılır. Sıcaktan ve dehidratasyondan kaçınma önerilir.

FACETS — Migalastat Kanıtı Nasıl Okunmalı?n=67; 6 ay çift kör, sonrasında açık etiketli. Birincil sonlanım (böbrek interstisyel kapillerinde Gb3 inklüzyonlarında ≥%50 azalma): migalastat 13/32 (%41) vs plasebo 9/32 (%28), p=0,30 — negatif.
Ancak uygun mutasyonu olan hastalarda 24 aya kadar yıllık eGFR değişimi −0,30 ± 0,66, ölçülen GFR −1,51 ± 1,33 mL/dk/1,73 m²; sol ventrikül kitle indeksi −7,7 g/m² (LVH varsa −18,6 g/m²) azaldı; ishal, reflü ve hazımsızlık şiddeti geriledi.
Yorum: birincil sonlanım karışık popülasyonda ölçüldüğü için negatiftir; ilacın yararı mutasyon uygunluğuna bağlıdır — hasta seçimi tedavinin kendisi kadar önemlidir.

3. Germain DP ve ark. N Engl J Med 2016;375:545–55.

İleri Evre

Fabry'de Diyaliz ve Nakil

Diyaliz: hem HD hem PD uygulanabilir; modalite seçimi Fabry'ye özgü değildir. Ancak Fabry hastalarının diyalizdeki sağkalımı diğer nedenlere göre daha kötüdür — çünkü kalp ve serebrovasküler tutulum böbrekten bağımsız olarak ilerler. ERT diyalizde de sürdürülür (enzim diyalizle uzaklaştırılmaz).
Nakil: tercih edilen tedavidir. Greftte Fabry nüksü çok nadirdir — nakledilen böbrek normal α-Gal A üretir. Ancak greft hastayı korumaz: kalp, beyin ve periferik sinir tutulumu devam eder, bu yüzden nakil sonrası ERT kesilmez.
Canlı verici uyarısı: aile bireyleri potansiyel verici olarak değerlendirilirken mutlaka Fabry açısından taranmalıdır — asemptomatik heterozigot bir kız kardeşin böbreğini almak hem vericiyi hem alıcıyı riske atar.
İzlem hedefleri: proteinüri (yıllık, tercihen 24 saatlik), eGFR, ekokardiyografi ve kardiyak MR, işitme testi, beyin MR, liso-Gb3 düzeyi. Tedavi yanıtı tek bir belirteçle değil, bu panelin bütünüyle değerlendirilir.

Fabry Bölümü Özeti1. Kadınlar hastadır; kadında tanı genetik testle konur. 2. Geç başlangıçlı renal ve kardiyak varyantlarda klasik deri-göz-ağrı bulguları yoktur. 3. Zebra cisimciği hidroksiklorokin ve amiodaronla karışır. 4. ERT erken başlandığında daha etkili görünmektedir (bazal eGFR >55 alt grubunda HR 0,19; alt grup analizidir, etkileşim p=0,09 — hipotez üreticidir). Birincil sonlanım niyet-tedavi analizinde sınırda negatiftir (HR 0,47; p=0,06). 5. Migalastat yalnızca uygun mutasyonda kullanılır ve eGFR <30'da önerilmez. 6. Bir tanı bir aile demektir.

Sarkoidoz ve Böbrek

En sık zarar granülomdan değil kalsiyumdan gelir

Çerçeve

Sarkoidoz Böbreğe Dört Yoldan Vurur

Yol	Tablo	Sıklık ve not
1 · Kalsiyum metabolizması (en sık)	Hiperkalsiüri · hiperkalsemi · nefrolitiazis · nefrokalsinoz · hiperkalsemik AKI ve nefrojenik Dİ	Hiperkalsiüri hiperkalsemiden yaklaşık 3 kat sıktır. Böbrek taşı, sarkoidozun ilk bulgusu olabilir
2 · Granülomatöz interstisyel nefrit (GİN)	Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği, hafif proteinüri, steril piyüri, sessiz sediment	Otopside sık, klinik olarak nadir. Steroide çok iyi yanıt verir — kaçırmanın bedeli yüksektir
3 · Glomerüler hastalık (nadir)	Membranöz nefropati (en sık bildirilen), IgA nefropatisi, MPGN, FSGS, kresentik GN	Nefrotik sendrom varsa glomerüler hastalık düşünülür; GİN nefrotik proteinüri yapmaz
4 · Tedaviye bağlı	Metotreksat, NSAİİ, kalsiyum-D vitamini takviyesi, TNF inhibitörleri	Sarkoidoz hastasında yeni böbrek bozukluğu görüldüğünde önce ilaç listesi gözden geçirilir
Ayrıca	Retroperitoneal lenfadenopatiye bağlı obstrüktif üropati	Nadir ama tamamen geri döndürülebilir — görüntülemede aranır

Klasik HataSarkoidozlu hastada osteoporoz veya steroid tedavisi nedeniyle refleks olarak kalsiyum + D vitamini takviyesi başlamak. Bu hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D üretimi düzensizdir; takviye hiperkalsemi ve nefrolitiazisi tetikleyebilir. Takviye öncesi serum kalsiyumu, 25(OH)D, 1,25(OH)₂D ve 24 saatlik idrar kalsiyumu değerlendirilir.

Mekanizma

Neden Kalsiyum Yükselir? Granülomdaki 1α-Hidroksilaz⁶

Mekanizma: granülom içindeki aktive makrofaj ve epiteloid hücreler 1α-hidroksilaz (CYP27B1) enzimini ekstrarenal ve düzensiz biçimde eksprese eder. Böbrekteki enzim PTH ve FGF23 ile sıkı denetlenirken granülomdaki enzim bu geri bildirimden bağımsızdır → 25(OH)D → 1,25(OH)₂D dönüşümü kontrolsüz artar.
Sonuç zinciri: 1,25(OH)₂D ↑ → bağırsaktan kalsiyum emilimi ↑ ve kemik rezorpsiyonu ↑ → hiperkalsiüri (önce) → hiperkalsemi (sonra) → PTH baskılanır.
Laboratuvar imzası: kalsiyum yüksek/normal-yüksek · PTH baskılı · 1,25(OH)₂D yüksek · 25(OH)D normal veya düşük · idrar kalsiyumu yüksek · ACE düzeyi yüksek olabilir (duyarlılık ve özgüllüğü sınırlıdır).
Bu tablo PTH ilişkili hiperkalsemiden (PTH yüksek) ve maligniteden (PTHrP yüksek, 1,25(OH)₂D düşük) net biçimde ayrılır; ancak lenfomada da aynı 1,25(OH)₂D aracılı tablo görülebilir.
Klinik karşılıkları: poliüri-polidipsi (hiperkalsemik nefrojenik Dİ), volüm kaybı ve prerenal AKI, nefrolitiazis (kalsiyum fosfat/oksalat), nefrokalsinoz ve kalıcı KBH.

Güneş ve Mevsim — Mahévas Serisinden Zarif Bir GözlemBöbrek sarkoidozlu 47 hastanın analizinde: haziran–eylül arasında tanı alan 22 hastanın 11'inde (%50) hiperkalsemi varken, yılın diğer aylarında tanı alan 25 hastanın yalnızca 4'ünde (%16) vardı (p<0,001).
Yorum: güneş ışığı 25(OH)D substratını artırır, granülomdaki denetimsiz enzim de onu 1,25(OH)₂D'ye çevirir. Pratik sonuç: hiperkalsemik sarkoidoz hastasına yaz aylarında güneşten korunma ve D vitamini takviyesinden kaçınma önerilir.

6. Mahévas M ve ark. Medicine (Baltimore) 2009;88:98–106

GİN

Granülomatöz İnterstisyel Nefrit: 47 Hastalık Seride Ne Görüldü?⁶

20,5

Tanıda ortanca eGFR (mL/dk/1,73 m²; aralık 4–93)

%66

Orta düzeyde proteinüri (ortanca 0,7 g/gün)

%32

Tanıda hiperkalsemi (>2,75 mmol/L)

37/47

Kazeifiye olmayan granülomatöz interstisyel nefrit

Diğer bulgular: mikroskopik hematüri %21,7 · aseptik lökositüri %28,7 · başvuruda ateş sık · erkek/kadın 1,76. On hastada granülom olmaksızın interstisyel nefrit vardı — yani granülom görülmemesi tanıyı dışlamaz.
Tedavi ve sonuç: tüm hastalara prednizon (ortanca 18 ay), 10 hastaya IV pulse metilprednizolon. eGFR: 20 ± 19 → 1. ayda 44 ± 24,7 → 1. yılda 47 ± 19,9 → son izlemde 49,1 ± 25 (hepsi p<0,001).
İki prognostik gösterge: 1) birinci aydaki tam yanıt, 1. yıl ve son izlemdeki tam yanıtla güçlü korelasyon gösterdi (p<0,01); 2) böbrek fonksiyonundaki düzelme, başlangıç histolojik fibroz skoruyla ters ilişkiliydi. Ayrıca başvuruda hiperkalsemi olması 1. yılda tam yanıtla ilişkiliydi (p=0,003).
Ancak: hastaların çoğunda kalıcı bir dereceye kadar böbrek yetmezliği kaldı. Nükslerin bir kısmı yalnızca böbrek (n=3), bir kısmı yalnızca böbrek dışı (n=10) ya da her ikisiydi (n=4) ve uzun süre sonra, kimi zaman ağır kardiyak veya santral sinir sistemi tutulumuyla ortaya çıktı.

Granülomatöz İnterstisyel Nefritin Ayırıcı TanısıBiyopside granülom görüldüğünde sarkoidoz tek olasılık değildir: tüberküloz ve diğer enfeksiyonlar (mantar, brusella), ilaçlar (allopurinol, NSAİİ, antibiyotikler, checkpoint inhibitörleri), granülomatozis ile polianjiit, IgG4 ilişkili hastalık, Crohn hastalığı, yabancı cisim ve idiyopatik. Kazeifikasyon varsa önce tüberküloz dışlanır — steroid vermeden önce bu adım atlanamaz.

6. Mahévas M ve ark. Medicine (Baltimore) 2009;88:98–106

Reçete

Sarkoidozda Böbrek Tutulumunun Tedavisi^6,7

Hedef	Tedavi · Türkiye ürünü · ambalaj	Doz ve uyarılar
GİN / hiperkalsemi — indüksiyon	Prednizolon — Deltacortril 5 mg, 20 tablet Ağır olguda metilprednizolon — Prednol-L 250 mg flakon (pulse)	0,5–1 mg/kg/gün (GİN'de tipik olarak 1 mg/kg), 4–8 hafta; ardından yanıtla azaltılır, toplam süre genellikle 12–18 ay. Yanıt hızlıdır: kreatinin ilk 1 ayda belirgin düzelir — 1. ay yanıtı uzun dönem sonucun en iyi göstergesidir. Profilaksi: kemik koruma (bifosfonat; kalsiyum-D takviyesinde dikkat), gastrik koruma, glisemi izlemi.
Hiperkalsemi — destek	İzotonik salin · güneşten korunma · D vitamini ve kalsiyum takviyesinin kesilmesi · diyette kalsiyum kısıtlaması	Tiyazid kullanmayın — idrar kalsiyumunu düşürüp serum kalsiyumunu yükseltir. Hidrasyonda dikkat: hiperkalsemik nefrojenik Dİ nedeniyle hasta hem hipovolemik hem poliüriktir. Bifosfonat ağır hiperkalsemide kullanılabilir (böbrek fonksiyonuna göre doz).
Steroide dirençli hiperkalsemi	Hidroksiklorokin — Plaquenil 200 mg, 30 film tablet · ketokonazol	Her ikisi de 1α-hidroksilaz aktivitesini azaltır. HKQ 200–400 mg/gün; retina taraması gerekir. Ketokonazol karaciğer toksisitesi ve ilaç etkileşimleri nedeniyle sınırlı kullanılır.
Steroid koruyucu	Metotreksat (haftalık) · Azatioprin — İmuran 50 mg, 100 tablet · Mikofenolat mofetil — CellCept 500 mg, 50 tablet	Steroid azaltılamıyorsa veya yan etki ağırsa. Metotreksat böbrek yetmezliğinde birikir ve kendisi nefrotoksik olabilir — GİN'de tercih edilmez; azatioprin (TPMT/NUDT15 sorgusu) veya MMF daha uygundur.
Dirençli hastalık	TNF-α inhibitörü (infliksimab) · seçilmiş olguda rituksimab	Kılavuzlarda dirençli sarkoidozda önerilir. Öncesinde latent tüberküloz taraması zorunludur.

Tedavi KararıBöbrek fonksiyonu bozuk her sarkoidoz hastası tedavi edilir. Yalnızca izole hiperkalsiürisi olan ve böbrek fonksiyonu normal hastada ise önce konservatif önlemler (sıvı, güneşten korunma, D vitamini/kalsiyum takviyesinin kesilmesi, diyet) denenir; taş veya nefrokalsinoz gelişiyorsa steroide geçilir.

6. Mahévas M ve ark. Medicine (Baltimore) 2009;88:98–106 · 7. Baughman RP ve ark. ERS klinik uygulama kılavuzu. Eur Respir J 2021;58:2004079.

Sjögren Sendromu ve Böbrek

Tübülün hastalığı: sediment sessiz, hasta hipokalemik

Patoloji

Sjögren'de Böbrek: Seyrek Ama Tedavi Edilebilir⁸

Mayo Kliniği Serisi — Maripuri 200940 yılda 7276 primer Sjögren hastasının 24'ü böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle biyopsi edildi:
• 17/24 (%71) birincil lezyon akut veya kronik tübülointerstisyel nefrit; bunların 11/17'si (%65) kronik TIN
• 2 hasta kriyoglobulinemik GN, 2 hasta FSGS, geri kalanı diğer glomerüler lezyonlar
• 20 hasta (%83) başlangıçta kortikosteroid aldı; 3 hasta izlemde rituksimab
• 12 aydan uzun izlenen 16 hastanın 14'ünde böbrek fonksiyonu korundu veya düzeldi (ortanca izlem 76 ay)
• Evre 4 KBH ile başvuran 7 hastanın hiçbiri evre 5'e ilerlemedi
Sonuç: Sjögren'de böbrek tutulumu klinik olarak seyrektir, ama tanı konduğunda immünsüpresif tedaviyle seyri değiştirilebilir — bu yüzden biyopsi eşiği düşük tutulmalıdır.

Patogenez: tübülointerstisyumda CD4⁺ T hücre ve plazma hücresi baskın lenfositik infiltrasyon — tükürük bezindekiyle aynı süreç. Yüksek IgG, poliklonal hipergamaglobulinemi ve anti-Ro/SSA, anti-La/SSB pozitifliği sıklıkla eşlik eder.
Klinik ipuçları: sedimenti sessiz, proteinürisi az (<1 g/gün), böbrek boyutları normal ya da küçük; hipokalemi ve normal anyon açıklı asidoz tabloya hâkimdir.
Glomerüler lezyon varsa (nefrotik proteinüri, aktif sediment, düşük C4) → kriyoglobulinemi ve lenfoma araştırılır: Sjögren'de MALT lenfoma riski artmıştır.

8. Maripuri S ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1423–31.

Sınav Klasiği

Distal (Tip 1) Renal Tübüler Asidoz: Mekanizmadan Tanıya

Mekanizma ve klinik

Mekanizma: toplayıcı kanalın α-interkale hücrelerinde H⁺-ATPaz kaybı (otoimmün); bazı olgularda anti-karbonik anhidraz II antikorları suçlanmıştır → idrar asidifiye edilemez
Laboratuvar üçlüsü:
• Hipokalemi (bazen çok ağır)
• Normal anyon açıklı (hiperkloremik) metabolik asidoz
• İdrar pH >5,5 (asidoza rağmen)
Klinik sonuçlar:
• Hipokalemik paralizi — Sjögren'in ilk bulgusu olabilir
• Nefrolitiazis ve nefrokalsinoz (hiperkalsiüri + hipositratüri + alkali idrar → kalsiyum fosfat taşı)
• Osteomalazi/kemik ağrısı, çocukta büyüme geriliği

Tanısal basamaklar

1. Kan gazı ve elektrolit: HCO₃⁻ ↓, Cl⁻ ↑, anyon açığı normal, K⁺ ↓
2. İdrar pH (taze örnek, hava temasından korunarak): asidoza rağmen >5,5
3. İdrar anyon açığı = (Na⁺ + K⁺) − Cl⁻ → pozitif (amonyum atılımı yetersiz). İshale bağlı asidozda negatiftir
4. İdrar kalsiyumu ↑, sitrat ↓; USG'de nefrokalsinoz
5. Şüphede kalınırsa asidifikasyon testi: furosemid+fludrokortizon (NH₄Cl testine göre daha iyi tolere edilir)
6. Etiyoloji: anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, ANA, RF, IgG, kuru göz/ağız sorgusu, tükürük bezi biyopsisi

Sık Karıştırılan ÜçlüTip 1 (distal): K⁺ düşük, idrar pH >5,5, taş/nefrokalsinoz var · Tip 2 (proksimal): K⁺ düşük, idrar pH asidoz derinleşince <5,5'e iner, Fanconi bulguları, taş yok ama osteomalazi var · Tip 4: K⁺ yüksek, idrar pH genellikle <5,5, hipoaldosteronizm/obstrüksiyon/diyabet zemininde. Sjögren tipik olarak tip 1 yapar, ancak proksimal tübül tutulumuyla tip 2/Fanconi de bildirilmiştir.

Reçete

Sjögren Böbrek Tutulumunda Tedavi

Hedef	İlaç · Türkiye ürünü · ambalaj	Doz ve notlar
Asidoz + hipokalemi + taş (üçünü birden)	Potasyum sitrat — Urocit-K 10 mEq (1080 mg), 100 tablet Potasyum sodyum hidrojen sitrat — Uralyt-U 300 g şişe (2,5 g ölçek)	Tercih edilen ajandır: alkali yükü asidozu düzeltir, potasyum açığını kapatır ve sitrat taş oluşumunu engeller. Tipik başlangıç 10 mEq 2–3×1, HCO₃⁻ ve K⁺'ya göre titre edilir. Potasyum klorür yerine sitrat tercih edilir — klorür asidozu düzeltmez.
Yalnızca alkali gerekiyorsa	Sodyum bikarbonat — Norm-Asidoz 1000 mg, 50 tablet · Anti-Asidoz 500 mg kapsül	1–2 mmol/kg/gün, bölünmüş dozlarda. Hedef HCO₃⁻ >22 mmol/L. Sodyum yükü ve hipertansiyon/ödem açısından izlenir; hipokalemi varsa önce potasyum sitrat tercih edilir.
Aktif interstisyel nefrit	Prednizolon — Deltacortril 5 mg, 20 tablet	0,5–1 mg/kg/gün, 4–8 hafta, sonra azaltılarak. Endikasyon: eGFR'de bozulma veya biyopside aktif (kronik olmayan) TİN. Kronik fibrotik TİN'de yarar sınırlıdır — biyopsi bu yüzden önemlidir.
Steroid koruyucu / dirençli	Azatioprin — İmuran 50 mg, 100 tablet · Mikofenolat mofetil — CellCept 500 mg, 50 tablet · Rituksimab — MabThera 500 mg/50 mL flakon	Rituksimab özellikle kriyoglobulinemik tutulumda ve dirençli olguda kullanılır. Öncesinde HBV taraması ve immünglobulin düzeyi.
Temel hastalık	Hidroksiklorokin — Plaquenil 200 mg, 30 film tablet	Eklem ve sistemik bulgular için; böbrek tutulumunu tek başına tedavi etmez. Retina taraması gerekir (yıllık, 5 yıldan sonra). Doz gerçek ağırlığa göre ≤5 mg/kg/gün.

Acil Durum: Hipokalemik ParaliziK⁺ <2,5 mmol/L ve kas güçsüzlüğü/solunum kası tutulumu varsa IV potasyum replasmanı (periferik damardan en çok 10 mEq/saat, monitörizasyonla) ve eş zamanlı magnezyum kontrolü. Asidoz düzeltilirken potasyum daha da düşer — bikarbonat vermeden önce potasyumu yerine koyun. Stabilizasyondan sonra oral potasyum sitrata geçilir ve etiyoloji araştırılır: Sjögren, bu hastanın tanısı olabilir.

Orak Hücre Nefropatisi

Medüllanın hastalığı: hipoksi, hipertonisite ve asidoz üçlüsü

Patofizyoloji

Neden Medülla? Üç Koşulun Kesişimi

Renal medülla, orak hücreleşme için ideal ortamdır: düşük pO₂ (vasa rektada oksijen ekstraksiyonu yüksek) + yüksek ozmolalite (hücre dehidratasyonu → HbS konsantrasyonu ↑) + düşük pH (Bohr etkisiyle oksijen afinitesi ↓). Üçü birlikte HbS polimerizasyonunu kolaylaştırır → vasa rekta tıkanır → medüller iskemi ve mikroenfarktlar.
İki ayrı yol izleyin:

Medüller yol

• Hipostenüri (idrarı konsantre edememe) — en erken ve en yaygın bulgu, çocuklukta başlar; enürezis ve dehidratasyona yatkınlık
• Papiller nekroz → makroskopik hematüri, kolik, obstrüksiyon
• Ağrısız hematüri (sıklıkla sol böbrekten — sol renal ven daha uzun seyirlidir)
• Tip 4 RTA benzeri tablo: hiperkalemi ve asidifikasyon defekti
• Renal medüller karsinom — nadir, çok agresif; genç hastada hematüri + kitle

Glomerüler yol

• Kronik anemi + NO aracılı vazodilatasyon → glomerüler hiperfiltrasyon (çocuklukta GFR yüksek)
• Hiperfiltrasyon + hemoliz ürünlerinin (serbest hemoglobin, hem) endotel hasarı → albüminüri
• FSGS (özellikle perihiler varyant) ve orak hücre glomerülopatisi (glomerülomegali, MPGN benzeri patern)
• İlerleyici eGFR kaybı → SDBY
• APOL1 (apolipoprotein L1) risk varyantları seyri ağırlaştırır

Klinik TuzakOrak hücre hastasında kan basıncı görece düşüktür ve kreatinin yanıltıcı biçimde düşük ölçülür (hiperfiltrasyon + azalmış kas kütlesi + artmış tübüler kreatinin sekresyonu). Yani normal kreatinin, normal böbrek anlamına gelmez; erken tanı için albüminüri taraması ve gerekirse sistatin C temelli değerlendirme kullanılır.

Epidemiyoloji

Ne Kadar Sık? Ve Taşıyıcılık Masum mu?^9,10

Hastalık — Guasch 2006 (n=300 erişkin)HbSS (n=184): artmış albümin atılımı %68 · makroalbüminüri %26
Diğer oraklaşan hemoglobinopatiler (SC, SD, S-β talasemi; n=116): artmış atılım %32 · makroalbüminüri %10
Albüminüri yaşla artar: 40 yaşında HbSS hastalarının %40'ı makroalbüminüriktir. HbSS'lilerin %21'inde böbrek yetmezliği vardı.
Kritik gözlem: albüminüri hemoglobin düzeyi, retikülosit, LDH veya kan basıncıyla ilişkili değildi — yani orak hücre glomerülopatisi yalnızca anemiye hemodinamik uyum değildir. Ayrıca böbrek yetmezliği gelişenlerde hipertansiyon beklenenin aksine seyrektir.

Taşıyıcılık (Sickle Cell Trait) — Naik 2014Beş büyük ABD kohortunda (ARIC, JHS, CARDIA, MESA, WHI) 15.975 Afrika kökenli Amerikalı; 1248 taşıyıcı, 14.727 taşıyıcı olmayan. Taşıyıcılarda:
• KBH: %19,2 vs %13,5 — OO 1,57 (1,34–1,84)
• Yeni gelişen KBH: %20,7 vs %13,7 — OO 1,79 (1,45–2,20)
• eGFR düşüşü (>3 mL/dk/yıl): %22,6 vs %19,0 — OO 1,32 (1,07–1,61)
• Albüminüri: %31,8 vs %19,6 — OO 1,86 (1,49–2,31)
Ders: orak hücre taşıyıcılığı böbrek açısından tamamen masum değildir; taşıyıcılarda da albüminüri taraması düşünülmelidir.

9. Guasch A ve ark. J Am Soc Nephrol 2006;17:2228–35 · 10. Naik RP ve ark. JAMA 2014;312:2115–25.

Tedavi

Tedavi: Yaptıklarımızın Kanıtı Ne Kadar Güçlü?¹⁵

Cochrane 2017 — Dürüst Bir MuhasebeOrak hücre hastalığında böbrek komplikasyonlarını önleme/azaltma amaçlı girişimleri değerlendiren sistematik derlemede yalnızca 2 randomize çalışma, toplam 215 katılımcı bulunabildi:
• Hidroksiüre vs plasebo (n=193, 9–18 aylık bebekler): GFR üzerine etki belirsiz (MD 0,58; %95 GA −14,60 – 15,76; çok düşük kanıt); ancak idrarı konsantre etme yeteneğini iyileştirebilir (MD 42,23 mOsm/kg; 12,14–72,32; düşük kanıt). Akut göğüs sendromu, ağrılı kriz ve hastaneye yatışta belirgin fark yok.
• ACE inhibitörü vs plasebo (n=22 erişkin, normotansif, mikroalbüminürik): proteinüride fark belirsiz (MD −49,00 mg/gün; −124,10 – 26,10; çok düşük kanıt).
Sonuç: 18 aydan büyük çocuklarda ve erişkinlerde randomize kanıt yoktur. Transfüzyon ve kombinasyon tedavilerini inceleyen çalışma bulunamadı.

Girişim	Ürün · ambalaj · doz	Gerekçe ve uyarılar
RAS blokajı	ACE inhibitörü veya ARB, tolere edilen dozda	Albüminüri saptandığında standart uygulamadır (kanıt zayıf, gerekçe patofizyolojik). Hiperkalemiye dikkat — bu hastalarda tip 4 RTA zemini vardır.
Hastalık modifiye edici	Hidroksiüre — Hydrea 500 mg, 100 kapsül	Genellikle 15–35 mg/kg/gün, hemogram ile titre edilir. HbF'yi artırır, kriz ve akut göğüs sendromunu azaltır. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılır; miyelosupresyon izlenir. Renal sonlanım kanıtı sınırlıdır.
Genel önlemler	Bol sıvı · dehidratasyondan kaçınma · enfeksiyon ve ağrı krizinin hızlı yönetimi	Hipostenüri nedeniyle bu hastalar gizlice hipovolemiktir; ateş, kusma ve sıcak havada AKI riski yüksektir.
Kaçınılacaklar	NSAİİ · gereksiz kontrast · aşırı diüretik	Ağrı krizinde NSAİİ sık kullanılır; medüller iskemi zemininde AKI ve papiller nekroz riskini artırır. Kısa süreli ve böbrek fonksiyonu izlenerek kullanılmalıdır.
İleri evre	Diyaliz · nakil · EPO ihtiyacı yüksek	Nakil sağkalımı diğer nedenlere göre daha düşüktür ama diyalizden üstündür. Greftte nüks bildirilmiştir. Anemi tedavisinde ESA dozu tipik olarak yüksektir.

Türkiye BağlamıOrak hücre hastalığı ülkemizde özellikle Çukurova (Adana, Mersin, Hatay) ve Antalya bölgelerinde yoğunlaşır. Bu bölgelerde açıklanamayan albüminüri, izole hematüri veya idrarı konsantre edememe ile gelen hastada hemoglobin elektroforezi düşünülmelidir; talasemi taşıyıcılığı ile birlikteliği de sıktır.

15. Roy NBA ve ark. Interventions for chronic kidney disease in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012380.

Rezidüel Böbrek Fonksiyonu

Bu bölüm, yukarıdaki sistemik hastalıklarda son dönem böbrek yetmezliğine ulaşan hastanın izlemini tamamlamak için buraya konmuştur; ayrıntılı diyaliz yeterliliği Ders 36 ve Ders 37'dedir.

Hastanın kendi böbreği, makinenin verdiğinden daha değerlidir

Tanım

Nedir, Nasıl Ölçülür?

Tanım: diyaliz tedavisi başladıktan sonra hastanın kendi böbreklerinin sürdürdüğü solüt ve sıvı atılımı. Anürik kabul etme eşiği pratikte <100 mL/gün idrardır.
Ölçüm — hemodiyalizde: iki seans arası (interdiyalitik) tam idrar toplama, dönemin başındaki ve sonundaki serum örnekleriyle birlikte. KRU (rezidüel üre klirensi) mL/dk olarak hesaplanır; rKt/V'ye çevrilebilir.
Ölçüm — periton diyalizinde: 24 saatlik idrar toplama ile üre ve kreatinin klirenslerinin ortalaması. Neden ortalama? Üre tübülden geri emilir (GFR'yi düşük gösterir), kreatinin sekrete edilir (yüksek gösterir); ikisinin ortalaması gerçek GFR'ye yaklaşır.
Ne zaman ölçelim: diyalize başlarken, ardından 3–6 ayda bir idrar çıkışı devam ettiği sürece. İdrar hacmi tek başına da izlenmelidir — hasta günlük idrarını not edebilir.
Kullanılmayacaklar: serum kreatinin temelli eGFR formülleri diyaliz hastasında geçersizdir; diyaliz kendisi kreatinini uzaklaştırır ve kas kütlesi azalmıştır.

Neden Bu Kadar İhmal Ediliyor?Çünkü ölçmek hastadan idrar toplamayı gerektirir ve rutin diyaliz akışına oturmaz. Oysa rezidüel fonksiyon, diyaliz reçetesini değiştiren tek ölçümdür: kuru ağırlık, ultrafiltrasyon hedefi, diyaliz sıklığı, sıvı ve potasyum kısıtlamasının katılığı ve ilaç dozları hep buna bağlıdır.

Kanıt · PD

CANUSA Yeniden Analizi: Renal ve Peritoneal Klirens Eşit Değildir¹²

Bargman 2001 — 601 Periton Diyalizi HastasıOrijinal CANUSA çalışması ve o dönemin kılavuzları, renal ve peritoneal klirenslerin eşdeğer ve toplanabilir olduğunu varsayıyordu. Zamana bağlı Cox modeliyle yapılan yeniden analiz bunu çürüttü:
• GFR'de her 5 L/hafta/1,73 m² artış → ölüm riskinde %12 azalma (RR 0,88; 0,83–0,94)
• Peritoneal kreatinin klirensi → sağkalımla hiçbir ilişki yok (RR 1,00; 0,90–1,10)
• Modele sıvı ölçütleri eklendiğinde: 24 saatlik idrar hacminde her 250 mL artış → ölüm riskinde %36 azalma (RR 0,64; 0,51–0,80)
• Bu eklendiğinde GFR'nin bağımsız etkisi kayboldu (RR 0,99; 0,94–1,04)
• Net peritoneal ultrafiltrasyon ve toplam sıvı çekimi sağkalımla ilişkili değildi
Yorum: mesele yalnızca sıvı çıkarmak ya da solüt temizlemek değildir; çalışan böbrek dokusunun kendisi —endokrin işlev, orta molekül temizliği, sürekli ve fizyolojik solüt atılımı— sağkalımı belirler.

Kılavuzlara EtkisiBu analiz, periton diyalizi yeterlilik hedeflerinin yeniden yazılmasına yol açtı: toplam Kt/V hedefine ulaşmak için rezidüel klirensi peritoneal klirensle serbestçe değiştirilebilir kabul etmek yanlıştır. Bugün rezidüel fonksiyonu olan hastada daha düşük peritoneal reçete kabul edilirken, anürik hastada hedefler yükselir.

12. Bargman JM, Thorpe KE, Churchill DN. J Am Soc Nephrol 2001;12:2158–62.

Kanıt · HD

NECOSAD-2: Kt/V Takıntısı Kime Uygun?¹³

0,44

Rezidüel Kt/V'de haftada 1 birim artış başına ölüm riski (p<0,0001)

0,76

Diyaliz Kt/V'sinde haftada 1 birim artış başına ölüm riski (p<0,01)

740

İncident hemodiyaliz hastası, prospektif çok merkezli

Başlangıç değerleri (3. ay): ortalama rezidüel Kt/V_üre 0,7/hafta (SS 0,6) · diyaliz Kt/V_üre 2,7/hafta (SS 0,8). Yani rezidüel katkı sayısal olarak küçük, etkisi orantısız biçimde büyük.
En öğretici bulgu: diyaliz Kt/V'sinin mortaliteye etkisi rezidüel fonksiyonun varlığına güçlü biçimde bağımlıydı. Düşük diyaliz dozu (<2,9/hafta) yalnızca anürik hastalarda anlamlı olarak daha yüksek mortaliteyle ilişkiliydi.
Ayrı bir mesaj: interdiyalitik kilo alımına oranla fazla ultrafiltrasyon, diyaliz dozundan bağımsız olarak mortalite artışıyla ilişkiliydi — agresif kuru ağırlık kovalamak zararlıdır ve rezidüel fonksiyonu da hızla kaybettirir.
Pratik çıkarım: rezidüel fonksiyonu olan hastada diyaliz dozu o fonksiyona göre ayarlanır; anürik hastada hedefler sıkılaştırılır. Kt/V tek başına bir kalite göstergesi değildir.

13. Termorshuizen F ve ark. (NECOSAD-2). J Am Soc Nephrol 2004;15:1061–70.

Neden Değerli

Ne Sağlar, Neyle Kaybedilir?

Rezidüel fonksiyonun sağladıkları

• Sürekli sıvı ve sodyum atılımı → daha az interdiyalitik kilo alımı, daha düşük UF hızı, daha az hipotansiyon
• Fosfat atılımı → daha az bağlayıcı, daha iyi KBH-MKB kontrolü
• Orta moleküller ve protein bağlı üremik toksinler (β₂-mikroglobulin, p-krezil sülfat, indoksil sülfat) — diyalizle zor temizlenen grup
• Endokrin işlev: eritropoetin (daha düşük ESA dozu), kalsitriol
• Potasyum atılımı → daha esnek diyet
• Daha iyi yaşam kalitesi, daha az kısıtlama, daha iyi beslenme
• İnkremental diyalizin ön koşulu

Kaybettiren faktörler (çoğu bizim elimizde)

• İntradiyalitik hipotansiyon ve agresif ultrafiltrasyon — en önemli değiştirilebilir neden
• Nefrotoksinler: NSAİİ, aminoglikozid, yüksek doz kontrast
• Tekrarlayan hipovolemi (aşırı kuru ağırlık düşürme)
• Biyouyumsuz membran, saf olmayan diyalizat (endotoksin)
• Enfeksiyon, sepsis, peritonit (PD'de)
• Obstrüksiyon, kontrol edilmeyen hipertansiyon, kalp yetmezliği
• PD'de yüksek glukozlu ve biyouyumsuz solüsyonlar
• Hızlı başlangıçlı yoğun HD reçetesi

Koruma Reçetesi1. UF hızını sınırlayın (tipik hedef <10–13 mL/kg/saat); interdiyalitik kilo alımını tuz kısıtlamasıyla azaltın — hipotansiyondan kaçınmanın en etkili yolu budur.
2. Tolere ediliyorsa ACE inhibitörü/ARB sürdürün (PD'de daha net veri vardır); kan basıncını kontrol edin.
3. Kıvrım diüretiği yüksek dozda idrar çıkışını sürdürebilir (klirensi artırmaz ama volüm yönetimini kolaylaştırır ve potasyum atılımına katkı sağlar).
4. NSAİİ ve gereksiz kontrasttan kaçının; aminoglikozid gerekiyorsa süreyi kısaltın.
5. Ultra saf diyalizat ve biyouyumlu membran kullanın; PD'de düşük glukoz yıkım ürünlü solüsyonları tercih edin.
6. Peritoniti ve sepsisi hızlı tedavi edin. 7. İdrar çıkışını her viziteyi sorun ve kaydedin.

Uygulama

İnkremental Diyaliz: Rezidüel Fonksiyonu Reçeteye Yazmak¹⁴

Mantık: böbrek yetmezliği kademeli ilerler; diyaliz reçetesi neden ilk günden tam doz olsun? İnkremental hemodiyaliz, haftada üçten az seansla (tipik olarak haftada 2 seans) ya da kısaltılmış süreyle başlayıp rezidüel fonksiyon azaldıkça dozu artırmayı öngörür. Periton diyalizinde bu yaklaşım zaten standarttır.
Aday seçimi (yaygın kabul gören eşikler): rezidüel üre klirensi >3 mL/dk ve idrar hacmi >500 mL/gün; ayrıca volüm yükü olmayan, iyi beslenen, kardiyak olarak stabil, izleme ve reçete değişikliğine uyum sağlayabilen hasta.
Olası yararlar: rezidüel fonksiyonun daha uzun korunması, damar erişiminin daha az kullanılması, daha az intradiyalitik semptom, daha iyi yaşam kalitesi ve maliyet avantajı.
Riskler ve engeller: yetersiz diyaliz (özellikle rezidüel fonksiyon beklenenden hızlı azalırsa), volüm ve potasyum yönetiminde hata, düzenli rezidüel fonksiyon ölçümü zorunluluğu, hasta ve ekip uyumu, mevcut merkez akışının yeniden düzenlenmesi.
Kanıt düzeyi: destekleyici verilerin çoğu retrospektif ve kayıt temellidir; pilot çalışmalar uygulanabilirliği göstermiştir. Geniş randomize çalışmalar hâlâ gereklidir — bu yüzden inkremental diyaliz seçilmiş hastada, yakın izlemle uygulanmalıdır.

Soru: Asit-baz ve elektrolit tablosunu adlandırın, tanıyı koyun ve ilk 6 saatte ne yapacağınızı sıralayın.

Olgu 3 · Cevaplar

39 Yaşında Kadın — Bacaklarını Hareket Ettiremiyor — Cevaplar

Cevap 1Tablo: hipokalemi + normal anyon açıklı (hiperkloremik) metabolik asidoz + alkali idrar (pH 6,4) → distal (tip 1) renal tübüler asidoz.
İdrar anyon açığı = (60 + 35) − 45 = +50 (pozitif) → amonyum atılımı yetersiz; ishale bağlı bikarbonat kaybı (negatif olurdu) dışlanır. Nefrokalsinoz, taş ve hipositratüri tabloyu tamamlar (alkali idrar + düşük sitrat → kalsiyum fosfat taşı).

Etiyoloji: primer Sjögren sendromu. Kuru göz-kuru ağız, yaygın diş çürüğü, kadın cinsiyet ve tip 1 RTA klasik birlikteliktir. İstenecekler: anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, ANA, RF, IgG düzeyi, kompleman ve kriyoglobulin, Schirmer testi, minör tükürük bezi biyopsisi.

İlk 6 saat — sıra önemlidir:
1. Önce potasyum, sonra alkali. K⁺ 1,9 mmol/L ve paralizi var → IV KCl, periferik damardan en çok 10 mEq/saat (santral yolla daha hızlı), sürekli EKG monitörizasyonu. Bikarbonatı önce verirseniz potasyum hücre içine kayar ve paralizi ile aritmi ağırlaşır.
2. Magnezyumu kontrol edin ve düzeltin — düşük Mg, potasyumun yerine konmasını engeller.
3. Solunum kası tutulumu ve aritmi açısından izleyin.
4. K⁺ güvenli aralığa geldiğinde oral potasyum sitrata geçin — Urocit-K 10 mEq, 100 tablet; 10 mEq 2–3×1. Potasyum sitrat üç sorunu birden çözer: asidoz, hipokalemi ve taş.
5. Böbrek fonksiyonu normal ve biyopsi endikasyonu yoksa immünsüpresyon zorunlu değildir; eGFR düşerse veya biyopside aktif interstisyel nefrit varsa prednizolon 0,5–1 mg/kg/gün.
6. Sistemik bulgular için romatolojiyle birlikte hidroksiklorokin (Plaquenil 200 mg, 30 tablet; ≤5 mg/kg/gün, yıllık retina taraması).
7. Uzun dönem: HCO₃⁻, K⁺, idrar sitratı ve kalsiyumu ile izlem; kemik yoğunluğu (osteomalazi riski) ve MALT lenfoma açısından farkındalık.

Cevap 9Masum değildir. Beş büyük ABD kohortunda 15.975 Afrika kökenli katılımcı (1248 taşıyıcı) meta-analiz edildi:
• KBH: %19,2 vs %13,5 — OO 1,57 (1,34–1,84)
• Yeni gelişen KBH: %20,7 vs %13,7 — OO 1,79 (1,45–2,20)
• eGFR düşüşü >3 mL/dk/yıl: OO 1,32 (1,07–1,61)
• Albüminüri: %31,8 vs %19,6 — OO 1,86 (1,49–2,31)
Tedavi kanıtı: Cochrane 2017'de yalnızca 2 randomize çalışma, 215 katılımcı bulunabildi. Hidroksiüre (9–18 aylık bebekler, n=193): GFR üzerine etki belirsiz (MD 0,58; −14,60–15,76), ancak idrarı konsantre etme yeteneğini iyileştirebilir (MD 42,23 mOsm/kg). ACEi (n=22 erişkin): proteinüride fark belirsiz (MD −49 mg/gün; −124,10–26,10).
Sonuç: erişkinde randomize kanıt yoktur; RAS blokajı ve hidroksiüre patofizyolojik gerekçeyle kullanılır. NSAİİ ve gereksiz kontrasttan kaçınmak, dehidratasyonu önlemek en somut önlemlerdir.

Cevap 10Periton diyalizi — CANUSA yeniden analizi (n=601): GFR'de her 5 L/hafta artış → ölüm riskinde %12 azalma (RR 0,88); peritoneal kreatinin klirensi ile ilişki yok (RR 1,00). İdrar hacminde her 250 mL artış → ölüm riskinde %36 azalma (RR 0,64); bu eklendiğinde GFR'nin bağımsız etkisi kayboldu. Peritoneal ultrafiltrasyon sağkalımla ilişkili değildi.
Hemodiyaliz — NECOSAD-2 (n=740): rezidüel Kt/V'de haftada 1 birim artış → RR 0,44 (p<0,0001); diyaliz Kt/V'sinde RR 0,76 (p<0,01). Düşük diyaliz dozu yalnızca anürik hastalarda mortaliteyi artırdı. Fazla ultrafiltrasyon bağımsız mortalite göstergesiydi.
Koruma stratejisi: UF hızını sınırla (<10–13 mL/kg/saat) ve tuz kısıtlamasıyla kilo alımını azalt · intradiyalitik hipotansiyondan kaçın · tolere ediliyorsa RAS blokajı sürdür · kıvrım diüretiğiyle idrar çıkışını destekle · NSAİİ, aminoglikozid ve gereksiz kontrasttan kaçın · ultra saf diyalizat ve biyouyumlu membran · peritonit/sepsisi hızlı tedavi et · idrar çıkışını her viziteyi sor ve kaydet; 3–6 ayda bir KRU ölç.
Uygulamaya dönüşü: KRU >3 mL/dk ve idrar >500 mL/gün olan seçilmiş hastada inkremental diyaliz düşünülebilir (yakın izlemle).

Özet

On Cümlede Ders

1. Fabry'de kadınlar taşıyıcı değil hastadır; kadında tanı enzimle değil genetik testle konur.
2. Geç başlangıçlı renal ve kardiyak varyantlarda klasik deri, göz ve ağrı bulguları yoktur — nefroloji polikliniğinde en çok bu grup kaçırılır.
3. Zebra cisimciği tek başına Fabry demek değildir: hidroksiklorokin ve amiodaron aynı görünümü yapar.
4. ERT erken başlandığında daha etkili görünmektedir (bazal eGFR >55 alt grubunda HR 0,19; alt grup analizidir, etkileşim p=0,09 — hipotez üreticidir). Birincil sonlanım niyet-tedavi analizinde sınırda negatiftir (HR 0,47; p=0,06). Bu, aile taramasının gerekçesidir.
5. Sarkoidoz böbreğe en sık granülomla değil kalsiyumla zarar verir; hiperkalsiüri hiperkalsemiden ~3 kat sıktır.
6. Sarkoidozda tiyazid ve refleks kalsiyum-D vitamini takviyesi iki klasik hatadır; güneş bile tabloyu değiştirir.
7. Granülomatöz interstisyel nefritte birinci ay yanıtı ve biyopsideki fibroz skoru uzun dönemi belirler; steroid öncesi tüberküloz dışlanır.
8. Sjögren tübülü vurur: sediment sessiz, proteinüri az, ama hasta hipokalemik ve asidotiktir. Distal RTA'da önce potasyum, sonra alkali.
9. Orak hücrede hedef medülladır; kreatinin yanıltıcı biçimde düşüktür ve taşıyıcılık bile KBH riskini artırır (OO 1,57).
10. Diyaliz hastasının kendi böbreği makineden daha değerlidir: idrar hacminde 250 mL artış ölüm riskini %36 azaltır. Onu çoğu zaman biz kaybettiririz.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Sistemik Hastalıklar ve Böbrek (2024–2026)

GÜNCELLEME · ANCA İlişkili Vaskülit: Kılavuz YenilendiKDIGO 2024 ANCA vasküliti kılavuzu; remisyon indüksiyonu (rituksimab / siklofosfamid seçimi), avakopan temelli glukokortikoid azaltma, plazma değişiminin daraltılmış endikasyonları, idame süresi ve nüks yönetimi başlıklarını kapsar.¹⁶ Ders 13'teki ANCA ilişkili vaskülit bölümü bu çerçeveye göre okunmalıdır.

GÜNCELLEME · Anti-GBM Hastalığında İmlifidaz — Mekanizma Doğrulandı, Sorular SürüyorGOOD-IDES-01: n=15 anti-GBM hastası, tek doz imlifidaz (IgG'yi parçalayan IdeS endopeptidazı) + standart tedavi, 6 ay izlem. İmlifidaz sonrası klasik yol aktivasyonu (C4d/C4) hızla azaldı; buna karşılık terminal kompleman aktivasyonu (sTCC) çalışma boyunca yüksek kaldı.¹⁷
Yorum: IgG'nin ortadan kaldırılması klasik yolu susturuyor ama terminal yolu susturmuyor — bu, anti-GBM hastalığında kombine terminal kompleman blokajının neden araştırıldığını açıklar. Örneklem 15 hastadır; hipotez üreten bir çalışmadır, pratik değiştirici değil.

GÜNCELLEME · ADPKD KılavuzuSistemik/kalıtsal hastalık başlığında ADPKD için artık KDIGO 2025 kılavuzu mevcuttur: tanı, prognoz sınıflaması, tolvaptan dahil tedaviler, intrakraniyal anevrizma taraması, karaciğer tutulumu, gebelik ve pediatrik yaklaşım.¹⁸

16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116. · 17. Tyrberg L, ve ark. Complement activation in anti-glomerular basement membrane disease before and after treatment with imlifidase. Clin Kidney J 2025;19:sfaf393. · 18. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease: executive summary. Kidney Int 2025;107:234–254.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
Plazma değişimi	Genellikle 1–1,5 plazma hacmi, günlük ya da gün aşırı. Yerine koyma sıvısı: kanama riski ya da yakın biyopsi varsa taze donmuş plazma, aksi hâlde albümin. ACE inhibitörü alanlarda albümin ile atipik reaksiyon bildirilmiştir.	Hipokalsemi (sitrat antikoagülasyonu — parestezi, uzun QT; kalsiyum infüzyonu hazır olmalı), koagülopati ve fibrinojen düşüşü, kateter komplikasyonları, alerjik reaksiyon, immünglobulin kaybı ve enfeksiyon.	Terapötik aferez SUT'un işlem hükümlerine tabidir ve endikasyon listesi sınırlıdır; endikasyon dışı kullanımda kurum onayı ve gerekçelendirme gerekir. Güncel SUT işlem listesi kontrol edilmelidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
İntravenöz immünglobulin	Yavaş infüzyonla başlanıp tolerasyona göre hızlandırılır. Öncesinde IgA düzeyi (IgA eksikliğinde anafilaksi riski) ve iyi hidrasyon. Sükroz içeren eski preparatlar ozmotik nefroza yol açabildiğinden sükrozsuz ürün tercih edilir.	İnfüzyon reaksiyonu, baş ağrısı, aseptik menenjit, tromboz (yüksek doz, yaşlı, immobil hastada), hemoliz, akut böbrek hasarı (ozmotik nefroz). İzlem: kreatinin, tam kan sayımı.	SUT'ta immünglobulin kullanımı endikasyona göre ayrıntılı koşullara ve rapor şartına bağlıdır. Nefrolojik endikasyonlarda ödeme kapsamı sınırlıdır; reçete öncesi ilgili SUT maddesi ve rapor koşulu doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (1/2)

Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, ve ark. Safety and efficacy of recombinant human α-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001;345:9–16.
Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, ve ark. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:77–86.
Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, ve ark. Treatment of Fabry's disease with the pharmacologic chaperone migalastat (FACETS). N Engl J Med 2016;375:545–555.
Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, ve ark. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet 2017;54:288–296.
Nakao S, Kodama C, Takenaka T, ve ark. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a renal variant phenotype. Kidney Int 2003;64:801–807.
Mahévas M, Lescure FX, Boffa JJ, ve ark. Renal sarcoidosis: clinical, laboratory, and histologic presentation and outcome in 47 patients. Medicine (Baltimore) 2009;88:98–106.
Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, ve ark. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J 2021;58:2004079.
Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, ve ark. Renal involvement in primary Sjögren's syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1423–1431.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (2/2) ve Not

Guasch A, Navarrete J, Nass K, Zayas CF. Glomerular involvement in adults with sickle cell hemoglobinopathies: prevalence and clinical correlates of progressive renal failure. J Am Soc Nephrol 2006;17:2228–2235.
Naik RP, Derebail VK, Grams ME, ve ark. Association of sickle cell trait with chronic kidney disease and albuminuria in African Americans. JAMA 2014;312:2115–2125.
Roy NBA, Fortin PM, Bull KR, ve ark. Interventions for chronic kidney disease in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012380.
Bargman JM, Thorpe KE, Churchill DN. Relative contribution of residual renal function and peritoneal clearance to adequacy of dialysis: a reanalysis of the CANUSA study. J Am Soc Nephrol 2001;12:2158–2162.
Termorshuizen F, Dekker FW, van Manen JG, ve ark. Relative contribution of residual renal function and different measures of adequacy to survival in hemodialysis patients (NECOSAD-2). J Am Soc Nephrol 2004;15:1061–1070.
Soi V, Faber MD, Paul R. Incremental hemodialysis: what we know so far. Int J Nephrol Renovasc Dis 2022;15:161–172.
Roy NBA ve ark. Interventions for chronic kidney disease in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012380.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.
Tyrberg L, ve ark. Complement activation in anti-glomerular basement membrane disease before and after treatment with imlifidase. Clin Kidney J 2025;19:sfaf393.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease: executive summary. Kidney Int 2025;107:234–254.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Türkiye'ye ait ürün adı, ambalaj ve dozaj bilgileri (Fabrazyme 35 mg flakon · Replagal 1 mg/mL 3,5 mL flakon · Galafold 123 mg 14 kapsül · Plaquenil 200 mg 30 tablet · Hydrea 500 mg 100 kapsül · Deltacortril 5 mg 20 tablet · İmuran 50 mg 100 tablet · CellCept 500 mg 50 tablet · Urocit-K 10 mEq 100 tablet · Norm-Asidoz 1000 mg 50 tablet) ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiş; içerik birincil literatür ve kılavuzlar üzerinden yeniden kurulmuştur.

Ders Sonu

Sorularınız?

Sedimenti sessiz olan böbrek hastalığı, hastalık olmadığı anlamına gelmez. Nadir hastalıkları aramayan bulamaz; diyaliz hastasının kendi böbreğini ise ancak korumaya çalışan korur.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Amiloidoz ve Fibriler Glomerülopatiler

Renal amiloidozdan monoklonal gamopatinin renal önemine: patoloji, evreleme, klon-yönelimli tedavi ve reçete düzeyinde pratik bilgi

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının Ağustos 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Amiloidozun ortak moleküler paydasını ve tiplendirmenin neden tedavi kararının kendisi olduğunu açıklamak
Renal amiloidozda birikim yerine göre dört farklı klinik fenotipi tanımak; kütle spektrometrisinin yerini bilmek
AA amiloidozda SAA hedefli tedaviyi, kolşisin ve IL-1/IL-6 blokajını doz düzeyinde uygulamak
AL amiloidozda Mayo 2004/2012 ve AL-ISS evrelemesini kullanmak, Dara-CyBorD rejimini yazabilmek ve yanıt eşiklerini izlemek
MGRS kavramını, klon-yönelimli tedavi mantığını ve PGNMID-IgG3 tartışmasını kavramak
Fibriler GN ile immünotaktoid glomerülopatiyi DNAJB9 üzerinden ayırmak; rituksimab protokolünü uygulamak
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Amiloid fibrilinin yapısı · Kongo kırmızısı ve yeşil çift kırılma · tiplendirmenin klasik kuralları · organ tutulum örüntüleri · fibriler ve immünotaktoid glomerülopatilerin yeri

Temel Bilgiler · 1

Amiloid Nedir? Protein Değil, Bir Yapı

Ortak yapısal tanım

Amiloid, kimyasal olarak farklı proteinlerin aynı yapıya katlanmasıyla oluşur:
• Çapraz β-tabaka düzeninde, dallanmayan, 8–12 nm çapında fibriller
• Elektron mikroskopisinde rastgele dizilmiş görünür
• Kongo kırmızısı ile boyanır ve polarize ışıkta elma yeşili çift kırılma verir
• Yapıya serum amiloid P bileşeni, glikozaminoglikanlar ve apolipoprotein E eşlik eder — bunlar fibrili proteolizden korur
Bugüne dek insanda 40'ı aşkın amiloidojenik protein tanımlanmıştır.

Neden Bu Tanım Önemli?Amiloidoz tek bir hastalık değil, ortak bir doku patolojisidir. Bu nedenle:
(1) "Amiloidoz" tanısı tek başına yetersizdir; tedaviyi belirleyen tiptir.
(2) Kongo kırmızısı pozitifliği tipi söylemez.
(3) Tedavi her zaman öncü proteinin üretimini azaltmaya yöneliktir: AL'de plazma hücre klonu, AA'da inflamasyon, ATTR'de karaciğer/transtiretin.

Klasik TuzakYaşlı hastada monoklonal gamopati sıktır. Amiloid görülen bir hastada saptanan M proteini, otomatik olarak AL amiloidoz anlamına gelmez — özellikle AA veya kalıtsal ATTR olasılığı varken. Bu nedenle dokudan tiplendirme (immünhistokimya, immünfloresan ve gerektiğinde kütle spektrometrisi) zorunludur; yanlış tiplendirme, gereksiz kemoterapi demektir.

Temel Bilgiler · 2

Klasik Amiloid Tipleri ve Organ Örüntüleri

Tip	Öncü protein ve kaynak	Klasik zemin	Baskın organ tutulumu
AL	İmmünglobulin hafif zinciri (λ > κ); plazma hücre klonu	Multipl miyelom, MGUS/MGRS, Waldenström	Böbrek (nefrotik sendrom), kalp (restriktif kardiyomiyopati), karaciğer, periferik ve otonom sinir, yumuşak doku. Makroglossi ve periorbital purpura tipiktir
AA	Serum amiloid A; karaciğerde akut faz yanıtı	Ailesel Akdeniz ateşi, romatoid artrit, spondiloartropati, kronik enfeksiyon (tüberküloz, bronşektazi), inflamatuvar barsak hastalığı	Böbrek baskın (proteinüri → nefrotik sendrom → SDBY), karaciğer ve dalak; kalp tutulumu görece nadir
ATTR (kalıtsal)	Mutant transtiretin; karaciğer	Otozomal dominant; bölgesel kümelenme gösteren mutasyonlar	Periferik ve otonom nöropati, kalp; böbrek tutulumu bazı varyantlarda
ATTRwt	Yabanıl tip transtiretin	İleri yaş (özellikle erkek); eskiden senil sistemik amiloidoz	Kalp (HFpEF), karpal tünel sendromu, lomber spinal stenoz; böbrek genellikle korunur
Aβ₂M	β₂-mikroglobulin	Uzun süreli diyaliz (özellikle düşük akımlı membran dönemi)	Karpal tünel, omuz ağrısı, kemik kistleri, destrüktif spondiloartropati
ALECT2	Lökosit kemotaktik faktör 2	Belirli etnik gruplarda daha sık	Böbrek: interstisyel baskın tutulum, az proteinüri, ilerleyici GFR kaybı

Klasik EşleştirmeAA → böbrek · AL → böbrek + kalp · ATTRwt → kalp
Nefrotik düzeyde proteinürisi olan ve uzun süreli inflamatuvar hastalığı bulunan hastada önce AA; proteinüriyle birlikte açıklanamayan kalp yetmezliği, düşük voltajlı EKG ve nöropati varsa AL; yaşlı erkekte izole kalp tutulumu ve karpal tünel öyküsü varsa ATTRwt düşünülür.

Temel Bilgiler · 3

Renal Amiloidozun Klasik Klinik İmzası

Klinik Bulgular• Proteinüri — çoğu kez nefrotik düzeyde, sediment sessiz
• İlerleyici GFR kaybı
• Böbrekler normal boyutta veya büyük — ileri böbrek yetmezliğine rağmen küçülmemesi klasik bir ipucudur
• Kan basıncı sıklıkla normal veya düşük (özellikle AL'de otonom tutulum ve kalp yetmezliği nedeniyle) — nefrotik hastada hipotansiyon uyarıcıdır
• Tübüler tutulum baskınsa: az proteinüri, nefrojenik diyabetes insipidus, RTA

Ne Zaman Akla Gelmeli?Açıklanamayan nefrotik sendrom + kalp yetmezliği; düşük voltajlı EKG ile birlikte duvar kalınlığı artışı; hepatomegali ve yüksek alkalen fosfataz; periferik-otonom nöropati; kilo kaybı; yaşa göre beklenmeyen hipotansiyon; uzun süreli FMF veya romatolojik hastalık öyküsü.

Tanının klasik basamakları

1. Doku: tutulan organ biyopsisi en yüksek verimi verir. Yağ aspirasyonu ve rektal biyopsi daha az invazivdir; negatif olması tanıyı dışlamaz.
2. Boyama: Kongo kırmızısı + polarize ışıkta elma yeşili çift kırılma.
3. Tiplendirme: immünfloresan/immünhistokimya; belirsizlikte lazer mikrodiseksiyon + kütle spektrometrisi altın standarttır.
4. Klonun araştırılması: serum ve idrar immünfiksasyonu, serbest hafif zincir oranı, kemik iliği.
5. Organ yükü: ekokardiyografi ve kardiyak belirteçler (NT-proBNP, troponin) — AL'de evrelemenin ve prognozun temelini oluşturur.
6. ATTR şüphesinde: kemik sintigrafisi (PYP/DPD) ve genetik analiz.

Temel Bilgiler · 4

Amiloid Olmayan Fibriler Depo Hastalıkları

	Amiloidoz	Fibriler glomerülonefrit	İmmünotaktoid glomerülopati
Fibril çapı	8–12 nm (rastgele)	16–24 nm (rastgele)	17–52 nm, mikrotübüler, paralel demetler ve içi boş
Kongo kırmızısı	POZİTİF	NEGATİF	NEGATİF
Belirteç	Tipe göre değişir	DNAJB9 — duyarlı ve özgül bir belirteçtir	Özgül belirteç yok
Klonal hastalık ilişkisi	AL'de kuraldır	Genellikle yok; hepatit C, malignite ve otoimmün hastalıkla ilişki bildirilmiştir	Sık: kronik lenfositik lösemi, lenfoma, monoklonal gamopati — hematolojik araştırma zorunludur
Klinik	Proteinüri, sessiz sediment, sistemik tutulum	Proteinüri (sıklıkla nefrotik), hematüri ve hipertansiyon sık, ilerleyici seyir	Proteinüri, hematüri; altta yatan hematolojik hastalığın seyrine bağlı

Klasik KuralBiyopside Kongo kırmızısı negatif fibriler depo görüldüğünde iş bitmez: fibril çapı ve düzeni elektron mikroskopisiyle ölçülmeli, DNAJB9 bakılmalı ve immünotaktoid düşünülüyorsa hematolojik malignite araştırılmalıdır. Bu ayrım tedaviyi tümüyle değiştirir: fibriler GN'de böbreğe yönelik yaklaşım, immünotaktoid glomerülopatide ise altta yatan klonun tedavisi önceliklidir.
Amiloid 8–12 nm (rastgele) · Fibriler GN 16–24 nm (rastgele) · İmmünotaktoid 17–52 nm, mikrotübüler, paralel demetler ve içi boş — çaplar örtüşür; ayrımı çap değil dizilim, DNAJB9 ve klonalite verir.

Amiloidoz: Moleküler Çerçeve

Ortak mekanizma, 42 farklı öncül protein, tamamen farklı tedaviler

Moleküler Çerçeve

Amiloid Nedir? Ortak Patolojik Payda

Bilinen 42 insan proteini amiloid oluşturabilir; bunların 14'ü sistemik, geri kalanı lokalize formlardır.¹
Ortak mekanizma: çözünür öncül proteinin konformasyon değiştirip antiparalel beta-tabaka yapısına geçmesi, oligomerizasyon ve çekirdeklenme (seeding) ile dallanmayan fibril oluşumu.
Doku tanısı: Kongo kırmızısı + polarize ışıkta elma-yeşili birefrenjans; EM'de 8–12 nm çapında, düz, dallanmayan, rastgele dizilimli fibriller.²
Fibril dışı ortak bileşenler: serum amiloid P komponenti (SAP), apolipoprotein E, glikozaminoglikanlar — SAP sintigrafisinin ve deneysel tedavilerin hedefi budur.

UnutmaAmiloid yükü ile organ disfonksiyonu doğrusal değildir: kardiyak AL amiloidozda az miktarda birikimle ağır disfonksiyon olur — dolaşan hafif zincirin doğrudan kardiyotoksisitesi vardır. Bu, tedavide "fibrili eritmek" yerine "üretimi kesmek" mantığının temelidir.

1. Buxbaum JN, Eisenberg DS, Fändrich M, et al. Amyloid nomenclature 2024: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid 2024;31:249. · 2. Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361.

Moleküler Çerçeve

Sistemik Amiloidoz Alt Tipleri^2,3

Tip	Öncül protein / zemin	Klinik imza
AL / AH / AHL	Monoklonal Ig hafif zincir (± ağır zincir)	Plazma hücre diskrazisi; böbrek + kalp + GİS + sinir. Renal amiloidozun %86'sı
ATTR	Transtiretin — yabani tip (wt) veya varyant (v)	ATTRwt: ileri yaş erkek, HFpEF, karpal tünel; ATTRv: nöropati + kardiyomiyopati. Böbrek nadiren
AA	Serum amiloid A (kronik enflamasyon)	FMF, RA, JIA, kronik enfeksiyon, obezite; böbrek tutulumu %97
ALECT2	Lökosit kaynaklı kemotaksin-2	Böbrek + karaciğer; etnik yatkınlık (Meksika kökenli, Mısır, Pencap). Nefrotik sendrom seyrek, kortikal interstisyel birikim
Herediter	AFib (en sık), AApoAI/AII/AIV/ACII, ALys, AGel	Otozomal dominant; renal amiloidozun ~%5'i. AFib: obliteratif glomerüler tutulum
Diyaliz ilişkili	Beta-2 mikroglobulin	Uzun süreli HD; karpal tünel, omuz, kemik kistleri. Böbrekte klinik önemi yok
İyatrojenik	İnsülin, GLP-1 analoğu, enfuvirtid, anakinra	Tekrarlayan SC enjeksiyon bölgesinde; yalnız anakinra ilişkili formda böbrek tutulumu bildirilmiş

Mnemonik"AL çoktur, AA bizde, ATTR kalpte, LECT2 haritada" — Biyopside amiloid gördüğünüzde bu dört olasılığı sırayla eleyin; kalanı için kütle spektrometrisi.

2. Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361. · 3. Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1515.

Renal Amiloidoz

Dört klinik fenotip, tek zorunlu adım: tiplendirme

Renal Amiloidoz

Epidemiyoloji: İki Seri, İki Farklı Tablo²

~%2

Native böbrek biyopsilerinde amiloidoz sıklığı

%50–80

AL amiloidozda böbrek tutulumu

%97

AA amiloidozda böbrek tutulumu

Biyopsi serisi (n=474)³

Ig ilişkili (AL/AH/AHL) %86
AA %7 · ALECT2 %3 · Herediter ~%5
Kompartman tutulumu: glomerül %97, damar %85, interstisyum %58, TBM %8

Kütle spektrometrisi ile tiplendirilenler

AL %58 · ALECT2 %19 · AA %15 · AH %5
Herediter: AFib %3.5, AGel %0.8, AApoCII %0.6
AL burada eksik temsil edilir: tanısı için spektrometri gerekmez

Sınav NoktasıCoğrafya tanıyı değiştirir: kaynak-kısıtlı ülkelerde AA > AL; ABD güneybatısında Meksika kökenlilerde amiloidozun yarısından fazlası ALECT2; Mısır'da ALECT2 ikinci sırada; İsveç'te herediter formlar yüksek.

Renal Amiloidoz

Dört Klinik Fenotip — Birikim Yeri Kaderi Belirler^2,3

Fenotip	Baskın birikim yeri	Klinik ve tipik zemin
Proteinüri / nefrotik sendrom	Glomerüler (mezanjiyum → kapiller duvar)	AL'de %75 proteinüri, ~2/3 nefrotik; ortalama 6.2 g/gün, 20 g/güne kadar çıkabilir. Sediment sakin, kreatinin normal olabilir. Nefrotiklerin ~%20'si SDBY'ye ilerler
Yavaş ilerleyen KBH, az/hiç proteinüri	Vasküler + tübülointerstisyel	AA'da tipik; AL'de vasküler sınırlı form %5–9 — daha düşük eGFR, daha az proteinüri. SDBY/eGFR>%40 düşüş için medyan 56 ay
Tübüler disfonksiyon	Yoğun tübüler birikim	Tip 1 (distal) RTA, arjinin vazopressin direncine bağlı poliüri; nadiren edinsel Fanconi sendromu (AL)
Kresentik GN / AKI	Kapiller ilmek rüptürü; intratübüler amiloid cast	AA'da bir seride %13 kresent (çoğu RA zemininde); AL/AHL'de %1.1. Nadiren amiloid cast nefropatisi ile AKI

Klinik İpucuİnterstisyel baskın birikim ALECT2 (kortikal), AApoAI Leu75Pro ve AApoAIV (medüller) için tipiktir. "Proteinürisiz ilerleyici KBH + Kongo pozitif biyopsi" gördüğünüzde bu üçlüyü hatırlayın.

Renal Amiloidoz

Biyopsi: Ne Görüyoruz?^2,3

Işık Mikroskopisi

Mezanjiyumda başlayıp kapiller ilmeklere yayılan asellüler, Kongo pozitif materyal.
PAS negatif/zayıf, gümüş negatif — diyabetik nodülden ayırımın anahtarı.

Kongo Kırmızısı

Polarize ışıkta elma-yeşili birefrenjans.
Floresan mikroskopla tarama duyarlılığı artırır — az miktarda depozit ışık mikroskopisinde atlanabilir.

Elektron Mikroskopisi

Düz, dallanmayan, rastgele dizilimli 8–12 nm fibriller.
Subepitelyal amiloid spikülleri = paralel dizilim; Ig kaynaklı formlarda daha sık.

İmmünofloresanın SınırıTek bir hafif zincirle yoğun, "bulaşık" (smudgy) boyanma AL için tanısaldır ama kütle spektrometrisi ile karşılaştırıldığında IF'nin duyarlılığı %85, özgüllüğü %92'dir. Yalancı pozitiflik en sık AA amiloidozda (nonspesifik Ig hapsolması) görülür — yani IF'ye dayanarak "AL" deyip kemoterapi başlatmak gerçek bir risktir.

Renal Amiloidoz

Tiplendirme Algoritması^2,3

Renal amiloidozda tiplendirme akışı — immünofloresan ilk basamak, kütle spektrometrisi doğrulayıcı altın standart

Algoritmanın Dört Basamağı1) Kongo kırmızısı (+) → amiloid var. 2) İmmünofloresan/İHK: tek hafif zincir kısıtlılığı → AL olasılığı. 3) IF belirsiz, politipik ya da klinik uyumsuz → lazer mikrodiseksiyon + kütle spektrometrisi (altın standart). 4) Klon araştırması (sFLC, immünfiksasyon, kemik iliği) her olguda paralel yürütülür; ATTR şüphesinde kemik sintigrafisi + genetik.

Klasik TuzakAmiloidoz referans merkezine "AL" tanısıyla gönderilen hastaların bir serisinde %10'u aslında herediter amiloidoz çıkmıştır. MGUS toplumda %3 sıklıkta — yani amiloidozlu bir hastada monoklonal protein bulunması, amiloidin o proteinden geldiğini kanıtlamaz.

Renal Amiloidoz

Destek Tedavi: Nefroloğun Sorumluluğu^2,25

Diyette sodyum ve protein kısıtlaması, kan basıncı kontrolü, dislipidemi tedavisi, ödem yönetimi, seçilmiş hastada antikoagülasyon.
Nefrotik sendromda tromboemboli riski yüksektir; albümin <2 g/dL ve ek risk faktörü varsa antikoagülasyon değerlendirilir.
SGLT2 inhibitörleri ATTR kardiyomiyopatisinde küçük retrospektif veride güvenli bulunmuştur; renal sonlanım verisi yoktur.

En Kritik UyarıAmiloidozlu hastada ACE inhibitörü / ARB ve diüretik dikkatle kullanılmalıdır: kardiyak tutulum ve otonom disregülasyon zemininde hipotansiyon ve diüretik intoleransı sıktır. AL ilişkili nefrotik sendromda RAS blokajının yararını gösteren veri yoktur; kardiyak amiloidoz veya otonom nöropati eşlik ediyorsa afterload düşüşü katastrofik olabilir.

Otonom Nöropatide ÇıkmazOrtostatik hipotansiyon için kullanılan midodrin, tuz tableti ve fludrokortizon üçlüsü; kardiyomiyopati veya nefrotik sendrom varlığında sıvı tutucu etkileri nedeniyle pratikte uygulanamaz. Genellikle midodrin + kompresyon çorabı ile sınırlı kalırsınız.

2. Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361. · 25. KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar Kılavuzu ile uyumlu yaklaşım.

Renal Amiloidoz

Diyaliz ve Böbrek Nakli: Sonuçlar²

AL Amiloidoz

Diyaliz: eski serilerde medyan sağkalım 8–26 ay; İngiltere'den 222 hastalık seride ortalama 39 ay.

Nakil (n=237, medyan 8.5 yıl izlem): nakilden itibaren medyan sağkalım 8.6 yıl. Tam/çok iyi kısmi hematolojik yanıtla 9 yıl vs daha az yanıtla 6.8 yıl. Medyan greft sağkalımı 7.8 yıl (8.3 vs 5.7 yıl).

n=60 seri: ölüme göre düzeltilmiş greft sağkalımı 1. yıl %98, 5. yıl %96; amiloid nüksü %22.
UNOS verisi: amiloidoza bağlı SDBY'de greft sağkalımı diğer nedenlerden daha kötü.

AA Amiloidoz

Diyaliz: 73 hastalık seride diyalizdeki medyan sağkalım 20 ay; 1. ve 2. yıl sağkalım %64 ve %56 (diyalizsizlerde %84 ve %74). Etiyolojiye (çoğu FMF ve tüberküloz) göre fark yok.

Nakil (n=86, 2008–2018): hasta sağkalımı 1. yıl %94, 5. yıl %86. Greft kaybı 1. yıl %10.5, 5. yıl %13. Allogreftte amiloid nüksü yalnız %6.

Nüks riski, nakil sonrası SAA düzeyi yüksek kalanlarda 3 kat fazla (n=48 seri).

Pratik SonuçAL amiloidozda nakil kararı hematolojik yanıta bağlıdır, böbrek fonksiyonuna değil. AA amiloidozda ise nakil sonrası başarı enflamasyonun kontrol altında tutulmasına bağlıdır — SAA'yı normal aralıkta tutamıyorsanız greft de risk altındadır.

2. Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361.

AA Amiloidoz

Hedef amiloid değil, serum amiloid A üretimidir

AA Amiloidoz

Doğal Seyir: SAA Hedefi Neden Her Şeydir?

Anahtar kohort: n=374⁴

Tanıdan itibaren medyan sağkalım 133 ay
Kötü prognoz belirteçleri: ileri yaş, düşük serum albümin, başlangıçta SDBY, izlemde yüksek SAA
Tedavi edilmezse ölüm nedenleri: SDBY, enfeksiyon, kalp yetmezliği, barsak perforasyonu, GİS kanaması

Prospektif SAP sintigrafi kohortu: n=80

Medyan SAA <10 mg/L tutulanlarda 10 yıllık sağkalım %90; yüksek kalanlarda %40
Hedefe ulaşanlarda amiloid yükü stabil veya geriledi; kreatinin ve proteinüri stabil/düzeldi

Tedavi HedefiSerum amiloid A'yı <10 mg/L (referans aralıkta) tutmak. SAA ölçümü yoksa CRP ile takip edin, ancak IL-6 blokajı altında CRP baskılanır — bu durumda CRP yanıltıcıdır.

UnutmaAA amiloidoz "sekonder amiloidoz" olarak anılırdı; terminoloji artık AA'dır. Zemin hastalık listesinde obezite de vardır (adipositlerde SAA sentezi) — idiyopatik sanılan olguların bir kısmı budur.

Sınav NoktasıFMF'de AA amiloidoz riski M694V homozigotluğunda en yüksektir; M680I daha az. Nadiren tek patojenik MEFV varyantı olanlarda da gelişebilir — yani "heterozigot, amiloidoz yapmaz" cümlesi yanlıştır.

4. Lachmann HJ ve ark. N Engl J Med 2007;356:2361 (374 hastalık sistemik AA amiloidoz kohortu).

AA Amiloidoz

Tedavi Omurgası: Zemin Hastalığa Göre Seçim

Zemin hastalık	Tercih edilen yaklaşım	Gerekçe / kanıt
RA, poliartiküler ve sistemik JIA	Tosilizumab (diğer biyolojik DMARD'lara tercih)	n=59 gözlemsel: tosilizumab ile SDBY'ye ilerleme %21 vs diğer bDMARD %64; SAA düşüşü daha belirgin
PsA, AS, İBH ilişkili artrit	Önce o hastalığın standart tedavisi (TNF inhibitörü, anti-IL-17); SAA yüksek kalırsa tosilizumaba geç	Tosilizumab bu formlarda artrit için etkisiz; ancak amiloidoz kontrolünde etkili bildirimler var
FMF	Kolşisin maksimum tolere edilen dozda; dirençli/yetersiz yanıtta IL-1 blokajı (anakinra, kanakinumab)	Kolşisin ve IL-1 antagonistleri ile FMF'de amiloidoz belirgin azalmıştır⁵
Kronik enfeksiyon	Enfeksiyonun eradikasyonu (antibiyotik, cerrahi)	Ek antienflamatuar tedavinin yeri yoktur
Multisentrik Castleman	Tosilizumab	Sistematik derlemede 14 hastanın 6'sında tam remisyon; alternatif immünsüpresiflerle remisyon yok
Unisentrik Castleman	Cerrahi rezeksiyon	Küratif; ileri birikimi durdurur
İdiyopatik / herediter SAA1	Tosilizumab (alternatif: anakinra)	11 hastalık idiyopatik AA kohortunda anakinra ile 9 hastada belirgin SAA düşüşü
Gut zemininde AA	Ürat düşürücü tedavi + kronik IL-1 inhibisyonu	Epizodik değil, artritteki gibi sürekli kullanım

Tosilizumab UyarısıDivertikülozis varlığında barsak perforasyonu riski artar — GİS hastalığı olanda dikkatli kullanın. Ayrıca CRP'yi baskıladığı için enfeksiyon bulgularını maskeler.

5. Ozen S ve ark. Ann Rheum Dis 2016;75:644.

AA Amiloidoz · Reçete

Kolşisin: Doz, Ambalaj, Tuzaklar²⁶

Bilgi	Ayrıntı
Türkiye'de form	Colchicum-Dispert 0,5 mg film tablet (50 tablet/kutu) · Kolsin 0,5 mg · yurt dışı: Colcrys 0,6 mg, Colchicine Opocalcium 1 mg
FMF'de doz	Erişkin başlangıç 1,0–1,5 mg/gün; yanıt yetersizse kademeli artışla maks 3 mg/gün. Tek doz veya bölünmüş verilebilir⁵
Amiloidoz varlığında	Maksimum tolere edilen doz hedeflenir (genellikle ≥2 mg/gün). Amiloidoz gelişmiş olsa bile kolşisin kesilmez — progresyonu yavaşlatır
Behçet zemininde AA	Kronik 0,6 mg × 2/gün etkili bildirilmiştir (gut profilaksisinden yüksek, FMF dozuna yakın)
Böbrek yetmezliği	eGFR 30–60: doz azalt ve yakın izle · eGFR <30: belirgin azaltım · Diyaliz hastasında genellikle ≤0,5 mg/gün; kolşisin diyalizle uzaklaştırılamaz
Kritik etkileşimler	Klaritromisin, eritromisin, siklosporin, verapamil, diltiazem, ritonavir, itrakonazol, greyfurt suyu (CYP3A4/P-gp) → ölümcül toksisite. Statinlerle miyopati riski artar
Yan etkiler	İshal ve karın ağrısı (doza bağlı, en sık), miyopati (CK yüksekliği), aksonal nöropati, kemik iliği baskılanması (uzun süreli/yüksek doz), nadiren azospermi
İzlem	Tam kan sayımı, CK, karaciğer ve böbrek fonksiyonları; SAA (yoksa CRP) ile etkinlik takibi

Doçentlik Düzeyi AyrıntıKolşisine gerçek direnç, maksimum tolere edilen dozda ≥6 ay boyunca ayda ≥1 atak olması demektir. Uyum sorunu ve düşük doz kullanımı, gerçek dirençten çok daha sık "sözde direnç" nedenidir — IL-1 blokajına geçmeden önce uyumu ve dozu doğrulayın.

5. Ozen S ve ark. Ann Rheum Dis 2016;75:644. · 26. Ambalaj ve doz bilgileri Türkiye ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel KÜB, SUT ve endikasyon dışı onay koşulları kontrol edilmelidir.

AA Amiloidoz · Reçete

Biyolojik Ajanlar: Doz ve Güvenlik²⁶

Etken madde	Türkiye'de ürün / ambalaj	Doz şeması	Dikkat edilecekler
Anakinra IL-1 reseptör antagonisti	Kineret 100 mg/0,67 mL kullanıma hazır enjektör — 28 enjektör/kutu	100 mg SC, günde 1 (erişkin). CrCl <30 mL/dk: gün aşırı uygulanabilir	Enjeksiyon yeri reaksiyonu çok sık (ilk 4 hafta) · nötropeni (aylık TKS) · ciddi enfeksiyon · uzun süreli kullanımda enjeksiyon yerinde iyatrojenik amiloidoz bildirilmiştir · canlı aşı yasak
Kanakinumab anti-IL-1β mAb	Ilaris 150 mg/mL enjeksiyonluk çözelti (1 mL flakon) · liyofilize 150 mg flakon formu	FMF'de erişkin: 150 mg SC / 4 haftada bir; yanıt yetersizse 300 mg'a çıkılabilir	Yarı ömrü ~26 gün → advers olayda ilacı geri alamazsınız · ciddi enfeksiyon, TB reaktivasyonu · nötropeni · canlı aşı yasak
Tosilizumab anti-IL-6R mAb	Actemra 162 mg/0,9 mL SC kullanıma hazır enjektör (4 enjektör/kutu) · IV 80/200/400 mg flakon	SC 162 mg haftada 1 (veya 2 haftada bir) · IV 8 mg/kg / 4 haftada bir. CrCl ≥30 mL/dk'da doz ayarı gerekmez	CRP'yi baskılar → enfeksiyonu maskeler · divertikülozda barsak perforasyonu · transaminaz yüksekliği, nötropeni, lipid artışı · TB ve hepatit taraması şart
TNF inhibitörleri etanersept, adalimumab, infliksimab	Etanersept 25/50 mg · adalimumab 40 mg kalem · infliksimab 100 mg flakon (biyobenzerleri mevcut)	Zemin hastalığın standart dozu	AS, PsA, JIA ve Crohn zemininde AA amiloidozda etkili bildirimler · TB taraması ve HBV serolojisi zorunlu · demiyelinizan hastalıkta kontrendike

Tüm Biyolojikler İçin Ortak KuralBaşlamadan önce: tüberküloz taraması (PPD/IGRA + akciğer grafisi), HBsAg / anti-HBc / anti-HCV / HIV, aşılamanın tamamlanması (canlı aşılar tedavi öncesi). SDBY ve diyaliz hastalarında bu ajanlar kullanılabilir; ancak enfeksiyon insidansı artar.

26. Ambalaj ve doz bilgileri Türkiye ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel KÜB, SUT ve endikasyon dışı onay koşulları kontrol edilmelidir.

AL Amiloidoz

Küçük klon, büyük hasar: tanıdan yanıt değerlendirmesine

AL Amiloidoz

Ne Zaman Aklınıza Gelmeli?^2,3

Nefroloji polikliniğinde uyarıcı işaretler

Albümin ağırlıklı nefrotik proteinüri + sakin sediment
Nefrotik sendromun eşlik ettiği açıklanamayan kalp yetmezliği
Duvar kalınlığı artmış ama EKG'de düşük voltaj ("psödohipertrofi")
Ortostatik hipotansiyon, erken doyma, ishal-kabızlık dönüşümü (otonom tutulum)
Açıklanamayan kilo kaybı, halsizlik, hepatomegali, ALP yüksekliği
Bilateral karpal tünel sendromu öyküsü

Spesifik ama nadir bulgular

Periorbital purpura (Valsalva/öksürük sonrası "rakun gözü")
Makroglossi — diş izli dil (~%10)
"Omuz yastığı" bulgusu, tırnak distrofisi, submandibular şişlik
Edinsel faktör X eksikliğine bağlı kanama

UnutmaBu bulgular spesifiktir ama duyarlılığı düşüktür; yokluğu tanıyı dışlamaz.

Sınav NoktasıTanıda hastaların ~%10'u miyelom kriterlerini (CRAB) karşılar; ayrıca ~%40'ı miyelom kriterini karşılamasa da kemik iliğinde ≥%10 plazma hücresi taşır. Buna karşılık izole AL amiloidozlu hastaların ileride miyeloma dönüşmesi <%1'dir.

AL Amiloidoz

Tanının Üç Bacağı^1,2

1 · Dokuda amiloid

Tutulan organ biyopsisi veya daha az invaziv bölge:
• Abdominal yağ aspirasyonu
• Kemik iliği biyopsisi
• Minör tükürük bezi
Yağ + kemik iliği kombinasyonu olguların büyük kısmında tanı koydurur; negatiflik dışlamaz, tutulan organa gidin

2 · Tip kanıtı

İmmünofloresan/İHK ile hafif zincir kısıtlılığı
Altın standart: lazer mikrodiseksiyon + kütle spektrometrisi
Tip kanıtlanmadan kemoterapi başlamayın

3 · Klon kanıtı

Serum + idrar immünfiksasyon ve serbest hafif zincir (sFLC) oranı
Kemik iliği aspirasyon/biyopsi: klonalite, akım sitometrisi, FISH — özellikle t(11;14)

dFLC Nedir?Tutulan (involved) ile tutulmayan (uninvolved) serbest hafif zincir arasındaki fark. Evrelemede, yanıt değerlendirmesinde ve tedavi değişikliği kararında kullanacağınız tek sayıdır — hasta dosyasına her vizitte yazılmalıdır.

FISH Neden Önemli?t(11;14) taşıyan hastalar bortezomib bazlı tedaviye daha az yanıt verir; bu olumsuzluk otolog nakil, daratumumab, düşük doz alkilleyici ve/veya venetoklaks ile kısmen aşılabilir. FISH, klon-hedefli tedaviden önce yapılmalıdır — tedavi sonrası klonu bulmak zorlaşır.

AL Amiloidoz

Organ Tutulumu: Konsensüs Tanımları²⁷

Organ	Tanım (2005 konsensüsü, 2011 revizyonu)
Böbrek	24 saatlik idrar proteini >0,5 g/gün, ağırlıklı albümin. Diğer nedenler (kontrolsüz DM, kontrolsüz HT) dışlanmalı
Kalp	Ekoda ortalama duvar kalınlığı (IVS + arka duvar) >12 mm, başka kardiyak neden yokluğunda; veya böbrek yetmezliği ve AF yokluğunda NT-proBNP >332 ng/L. Normal NT-proBNP klinik anlamlı kardiyak tutulumu dışlar
Karaciğer	Kalp yetmezliği yokluğunda total karaciğer açıklığı >15 cm veya ALP >1,5 × ÜSN
Periferik sinir	Simetrik alt ekstremite duyusal-motor nöropati (çoğunlukla küçük lif — EMG normal olabilir)
Otonom sinir	Mide boşalma bozukluğu, intestinal psödo-obstrüksiyon, organ infiltrasyonuna bağlı olmayan işeme bozukluğu
GİS	Doğrudan biyopsi + semptom (ishal, motilite bozukluğu, kilo kaybı). Yalnızca damarsal birikim organ tutulumu sayılmaz
Yumuşak doku	Makroglossi, artropati, kladikasyo, deri tutulumu, kas psödohipertrofisi, lenf nodu tutulumu, karpal tünel sendromu

Pratik KuralBaşka bir dokuda (yağ, kemik iliği dahil) AL amiloid doğrulanmışsa ve klinik olarak organ tutulumu varsa, o organın doğrudan biyopsisi gerekmez. Bu, kardiyak biyopsiden kaçınmanızı sağlayan çok pratik bir kuraldır.

27. 2005 (10. Uluslararası Amiloid Sempozyumu) konsensüs kriterleri, 2011 revizyonu.

AL Amiloidoz · Evreleme

Mayo 2004 ve AL-ISS: Kardiyak Belirteç Temelli^28,29

Evre	Tanım
Mayo 2004 — I	kTnT <0,035 mcg/L ve NT-proBNP <332 ng/L
II	İkisinden biri yüksek
III	İkisi de yüksek
IIIA (2015 Avrupa)	kTnT ≥0,035 + NT-proBNP 332 – <8500 ng/L
IIIB	kTnT ≥0,035 + NT-proBNP ≥8500 ng/L
IIIB (AL-ISS)	NT-proBNP ≥8500 + hs-TnT ≥50 ng/L + GLS <−%9
IIIC (AL-ISS)	NT-proBNP ≥8500 + hs-TnT ≥50 + GLS 0 ile −%9 arası

AL-ISS: 3 yıllık sağkalım (n=2493)⁶

%89 / %76

Evre I / Evre II

%60 / %44

Evre IIIA / IIIB

%21

Evre IIIC — yeni tanıların ~%5'i, en erken mortalite

Ölçüm NotuTroponin I kullanılıyorsa eşik ≥0,10 mcg/L; yüksek duyarlıklı TnT için ≥50 pg/mL.

Yeni ve SınavlıkAL-ISS türetiminde dFLC bağımsız prognostik bulunmadı, buna karşılık GLS bağımsız ve ek katkılı çıktı. Keşifsel analizde daratumumabın başlangıç tedavisine eklenmesi evre IIIC dahil tüm evrelerde sonuçları iyileştirdi.

6. Mayo 2004: Dispenzieri A ve ark. J Clin Oncol 2004;22:3751 · 28. Avrupa modifikasyonu: Wechalekar AD ve ark. Blood 2013;121:3420 · 29. AL-ISS: çok uluslu 2493 hastalık kohort (2025).

AL Amiloidoz · Evreleme

Mayo 2012 ve Renal Prognoz

Mayo 2012⁷ — 3 risk faktörü

NT-proBNP ≥1800 ng/L · kTnT ≥0,025 mcg/L · dFLC ≥18 mg/dL
hs-TnT kullanılıyorsa eşik 40 pg/mL

Evre	Yüksek faktör	Medyan OS
I	0	94 ay
II	1	40 ay
III	2	14 ay
IV	3	6 ay

Türetme n=810; validasyon n=303 (nakil) + n=103 (çalışma). Nakil yapılanlarda 4 yıllık OS %87 / %72 / %56 / %46.

Renal evreleme ve diyaliz riski

Nefroloji İçin Kritikİki risk faktörü: 24 saatlik idrar proteini ≥5 g/gün ve eGFR <50 mL/dk/1,73 m².
2 yıl içinde diyaliz gereksinimi:
• Hiç faktör yok → %0–3
• Bir faktör → %11–25
• İki faktör → %60–75

Renal Yanıt TanımıProteinüride ≥%30 azalma veya <0,5 g/gün'e inme, eGFR'de >%25 düşüş olmaksızın. Renal yanıt, hematolojik yanıttan aylar sonra gelir — erken karar vermeyin.⁸

Klinik KararRenal evre 3 (yüksek proteinüri + düşük eGFR) hastada tedaviye başlarken eş zamanlı diyaliz erişimi planlaması yapın; hematolojik yanıt gelse bile böbrek fonksiyonu geri dönmeyebilir.

7. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 2012;30:989. · 8. Palladini G, Hegenbart U, Milani P, et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014;124:2325.

AL Amiloidoz · Tedavi

Kimi Tedavi Ediyoruz? Genel Çerçeve^7,8

Sistemik AL amiloidozlu hastaların neredeyse tamamı tanı anında tedavi gerektirir. Hedef: klonu baskılayarak amiloid üretimini durdurmak, organ hasarını sınırlamak, birikimin gerilemesine izin vermek.
İstisna 1 — MGUS veya smoldering miyelom değerlendirmesi sırasında rastlantısal saptanan kemik iliği AL amiloidi, organ tutulumunun ilk işaretine kadar izlenebilir: 3 ayda bir semptom sorgusu + Ig, sFLC, ALP, troponin, NT-proBNP, kreatinin, spot idrar albümini.
İstisna 2 — Lokalize AL amiloidoz (trakeobronşiyal, ürogenital, izole karpal tünel, nonpurpurik kutanöz): birikim kemik iliğindeki klondan değil, komşu lokal plazma hücrelerinden kaynaklanır; sistemik hastalığa ilerlemez, sistemik tedavi gerektirmez.
Yönetim çok disiplinlidir: hematoloji, kardiyoloji, nefroloji, gastroenteroloji, nöroloji.

Tedavi Öncesi Zorunlu TestlerTKS, tam biyokimya, serum ve idrar elektroforezi + immünfiksasyon, sFLC, 24 saatlik idrar proteini ve kreatinin klirensi, troponin T/I, NT-proBNP, TSH, faktör X düzeyi (veya PT/aPTT), kemik iliği (FISH dahil), EKG + eko (longitudinal strain ile), akciğer grafisi, yatar-ayakta kan basıncı.

AL Amiloidoz · Reçete

Dara-CyBorD (ANDROMEDA Rejimi) — Evre I–IIIA⁹

İlaç	Doz ve yol	Şema (28 günlük siklus)	Türkiye'de ürün	Kritik uyarı
Bortezomib	1,3 mg/m² SC	Haftada 1 (gün 1, 8, 15, 22) Miyelom şemasından farklı	Velcade 3,5 mg IV/SC flakon; jenerikleri mevcut	Mutlaka SC verin (nöropati belirgin azalır) · periferik nöropati, trombositopeni · HZV reaktivasyonu · ortostatik hipotansiyon
Siklofosfamid	300 mg/m² PO (haftalık maks 500 mg)	Haftada 1	Endoxan 50 mg draje (50 draje/kutu); IV flakon 500/1000 mg	Hemorajik sistit → bol hidrasyon, 2–3 saatte bir işeme · sitopeni · uzun dönemde sekonder malignite, infertilite
Deksametazon	20–40 mg PO	Haftada 1	Kordexa 4 mg tablet (20 tablet/kutu) · Dekort 0,5–0,75 mg	Sıvı retansiyonu → kardiyak amiloidozda dekompanzasyon riski; kardiyak tutulumda 20 mg tercih edin · hiperglisemi, psikiyatrik etkiler, miyopati
Daratumumab- hyaluronidaz	1800 mg + 30.000 Ü SC (sabit doz)	Siklus 1–2: haftalık × 8 hafta Siklus 3–6: 2 haftada bir × 16 hafta Sonra: 4 haftada bir, 18 ay	Darzalex 1800 mg SC enjeksiyonluk çözelti; IV formu da mevcut	Enjeksiyon reaksiyonu (premedikasyon) · çapraz karşılaştırmayı bozar → transfüzyon öncesi kan bankasını uyarın · SPEP/IF'de IgG-kappa bandı olarak görünür

Zorunlu ProfilaksiAntiviral: asiklovir 400 mg PO 2×1 (tüm hastalara) · PCP profilaksisi: TMP-SMX çift doz, Pzt-Çrş-Cum · Antiemetik gerekmez (emezis riski düşük) · Hipogamaglobulinemi gelişebilir ancak rutin IVIG standart değildir · HBV serolojisi ve reaktivasyon profilaksisi değerlendirilmeli.

9. Kastritis E ve ark. N Engl J Med 2021;385:46 ve uzun dönem izlem analizleri.

AL Amiloidoz · Kanıt

ANDROMEDA: Faz 3, n=388⁹

%60 vs %19

Hematolojik tam yanıt (herhangi bir zamanda)

%57 vs %27

12. ayda renal yanıt

%57 vs %28

12. ayda kardiyak yanıt

%76 vs %65

5 yıllık genel sağkalım (HR 0,62)

Medyan izlem 61 ay. Majör organ kötüleşmesi/progresyonsuz sağkalım: medyan ulaşılmadı vs 30,2 ay (HR 0,44; %95 GA 0,31–0,63).
Tam yanıta ulaşma süresi daratumumab kolunda ~2,5 hafta daha kısa.
Toksisite: grade 3–4 advers olay %17 vs %10; ilaç bırakma oranı benzer (%5,2 vs %4,3). Lenfopeni %19 vs %15, ÜSYE %26 vs %11, periferik duyusal nöropati %34 vs %20.
Ölümlerin çoğu — advers olaya bağlananlar dahil — başlangıçta kardiyak tutulumu olan hastalarda görüldü.

Çalışmanın SınırıMayo evre IIIB ve NYHA sınıf IIIB/IV hastalar çalışmaya alınmadı. Bu grup için kanıt yoktur; yönetim bireyselleştirilir.

9. Kastritis E ve ark. N Engl J Med 2021;385:46 ve uzun dönem izlem analizleri.

AL Amiloidoz · Zor Grup

Mayo Evre IIIB: Kanıtın Bittiği Yer³⁰

Ruhsat UyarısıDaratumumab-hyaluronidaz prospektüsünde AL amiloidozda kalp yetmezliği ve/veya kardiyak arrest %16, fatal kardiyak olay %10 bildirilmiştir; NYHA IIIB/IV veya Mayo IIIB hastalarda kullanılmaması uyarısı yer alır. Buna rağmen uzman merkezler bu grupta daratumumab bazlı tedaviyi başarıyla uygulamaktadır.

Kademeli yaklaşım — EMN22 (faz 2, n=40)

3 siklus tek ajan daratumumab → ≥VGPR veya organ düzelmeli PR varsa devam
Diğerlerinde bortezomib + düşük doz deksametazon eklenerek eskalasyon
30 hasta tek ajan daratumumaba, 6 hasta daha eskalasyona yanıt verdi
6. ayda ≥VGPR %62 (tam yanıt yalnız %27); 6 aylık OS %65, medyan OS 10,4 ay
Kalp yetmezliği 8 hasta (%20, 2 fatal); ani kardiyak ölüm 4 hasta (%10)

Siklofosfamidsiz alternatif

Evre IIIA/IIIB hastalarda daratumumab + bortezomib + deksametazon (Dara-Vd) küçük bir faz 2 çalışmada iyi tolere edildi: hematolojik ORR %68, medyan olaysız sağkalım 34 ay, 4 yıllık OS %60. Dara-CyBorD ile doğrudan karşılaştırılmamıştır.

Pratik YaklaşımEvre IIIB'de karar üç değişkene bakar: hemodinamik stabilite, merkezin deneyimi ve hasta tercihi. Tedavi yoğunluğunu azaltmanın hayat kurtarıp kurtarmadığı bilinmiyor.

Güncel GelişmeAmiloid hedefli monoklonal antikor anselamimab, evre IIIA/IIIB hastalarda randomize çalışmada tüm popülasyonda yarar göstermedi; post hoc analizde yalnız kappa AL alt grubunda sinyal saptandı. Doğrulama bekleniyor.

30. EMN22 faz 2 çalışması ve Dara-Vd faz 2 verileri; anselamimab randomize çalışma sonuçları (2025–2026).

AL Amiloidoz · Reçete

Daratumumab Yoksa: CyBorD ve BMD

Rejim	Doz şeması	Kanıt ve notlar
CyBorD tercih edilen	Bortezomib 1,3 mg/m² SC haftada 1 Siklofosfamid 300 mg/m² PO haftada 1 (maks 500 mg) Deksametazon 20–40 mg PO haftada 1 Alternatif: 3 hafta ardışık + 1 hafta ara	Hematolojik yanıt %60–65 (~%25 tam) · kardiyak yanıt %17–33, renal %15–27, karaciğer %30 >1000 hastalık seride medyan OS 72 ay; evre I ulaşılmadı, II 80 ay, IIIa 36 ay, IIIb 4 ay¹⁰ Toksisite çoğunlukla grade 1–2: letarji %56, konstipasyon %26, sıvı yüklenmesi %24, duyusal nöropati %21
BMD nakil uygunsuz	Bortezomib 1,3 mg/m² SC: siklus 1–2 gün 1, 4, 8, 11 (28 gün); sonraki sikluslar gün 1, 8, 15, 22 (35 gün) Melfalan 0,22 mg/kg PO × 4 gün Deksametazon 40 mg PO × 4 gün Alkeran 2 mg film tablet	Faz 3, n=109 (evre IIIb dışlandı): VGPR+CR %64 vs %39; medyan OS ulaşılmadı vs 34 ay (HR 0,50)¹¹ Periferik duyusal nöropati %52, GİS %40, sıvı retansiyonu/yorgunluk/ateş ~%20
Melfalan + deksametazon	Melfalan 0,22 mg/kg PO gün 1–4 Deksametazon 40 mg PO gün 1–4 (28 günlük siklus) Böbrek yetmezliğinde melfalan dozu %25–30 azaltılır	Sınırlı rol: nakil uygunsuz + bortezomib alamayan + daratumumaba erişimi olmayan hasta. ~%60 en az kısmi yanıt; ileri kardiyak tutulumda yanıt çok düşük. Doz kısıtlayıcı toksisite sitopeni
Bortezomibsiz	Ağrılı/kısıtlayıcı duyusal nöropatide: tek ajan daratumumab veya Dara + siklofosfamid + deksametazon	Veriler nüks/dirençli hastalıktan ekstrapole edilmiştir; hızlı ve derin yanıt, iyi tolerabilite

Uygulama NotuBortezomib ve deksametazon verilen her hastada antiviral ve PCP profilaksisi uygulanır. Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliğinde doz modifikasyonu gerekebilir.

10. Manwani R ve ark. Blood 2019;134:2271 (915 hastalık prospektif bortezomib kohortu). · 11. Kastritis E ve ark. J Clin Oncol 2020;38:3252 (BMD faz 3).

AL Amiloidoz · Nakil

Otolog Kök Hücre Nakli³¹

Uygunluk kriterleri (hepsi sağlanmalı)

Fizyolojik yaş ≤70 (kesin sınır değil)
Troponin T <0,06 ng/mL (hs-TnT <75 ng/L)
Sistolik kan basıncı ≥90 mmHg
Kreatinin klirensi ≥30 mL/dk (stabil kronik diyaliz hariç)
ECOG ≤2, NYHA I–II

SayıYeni tanı alanların >%80'i ileri yaş, böbrek yetmezliği, ileri kalp yetmezliği veya çoklu organ tutulumu nedeniyle nakle uygun değildir.

Faktör XAğır faktör X eksikliğinde (<%25) tedaviye bağlı mortalite %50'ye yaklaşır; nakil öncesi splenektomi ile faktör X düzeyi yükseltilebilir.

Sonuç serileri

Seri	Anahtar sonuç
CIBMTR n=1536	2007–2012 alt grubu (n=800): 100 günlük mortalite %5, 5 yıllık OS %77. Merkez hacmi arttıkça sonuç iyileşiyor
Boston Ü. n=648	100 günlük TRM %7,5 (2005 sonrası %3,4); medyan sağkalım 7,6 yıl. Tam yanıt %40 → 10 yıllık sağkalım %72 vs %34. Tam yanıtta ≥1 organ düzelmesi %79 vs %39
Mayo n=672	100 günlük TRM: %14,5 (1996–2002) → %8,6 → %2,4 (2010–2016). Tam yanıt %40, ≥PR %80, medyan OS 122 ay

Hazırlık RejimiMelfalan 200 mg/m² standarttır; azaltılmış doz etkinliği düşürür. Kronik stabil diyalizdeki hastada 140 mg/m². 200 mg/m² alamayacak hasta muhtemelen nakil dışı yaklaşımla tedavi edilmelidir.

Zamanlama TartışmasıDara-CyBorD sonrası 4 siklusta tam yanıt alan ve yüksek riskli plazma hücre özellikleri olmayan hastada geç nakil stratejisi (nakli ilk nükse saklamak) tartışılabilir. Bir merkezde 139 hastanın 63'ü (%45) yalnız CyBorD ile yeterli yanıt aldı; 5 yıllık OS nakil vs yalnız CyBorD %86 vs %84. Ancak yetersiz yanıtlı olup nakil olmayanlarda 5 yıllık OS %51.

31. CIBMTR, Boston Üniversitesi ve Mayo Kliniği otolog nakil serileri; geç nakil stratejisi tek merkez deneyimi.

AL Amiloidoz · İzlem

Yanıt Değerlendirmesi ve Tedavi Değiştirme Eşikleri

Hematolojik yanıt kategorileri¹²

Yanıt	Tanım
Tam yanıt (CR)	Serum ve idrar immünfiksasyonu negatif + sFLC oranı normal
VGPR	dFLC <40 mg/L
Kısmi yanıt (PR)	dFLC'de >%50 azalma
Progresyon	CR'den herhangi bir monoklonal proteinin yeniden görünmesi; dFLC'de en düşük değere (nadir) göre ≥%50 artış

Derinlik ÖnemlidirTedavi altında ulaşılan en düşük (nadir) sFLC <20 mg/L olan hastalarda organ yanıt oranları ve hem progresyonsuz hem genel sağkalım daha yüksektir. dFLC <10 mg/L ("stringent") yanıt en iyi sağkalımla ilişkilidir.

Tedavi Değişikliği Gerektiren Üç Durum 1. Herhangi bir zamanda hematolojik veya organ progresyonu
2. 2 siklus sonunda dFLC'de <%50 azalma (PR sağlanamaması)
3. 4–6 siklus sonunda veya nakil sonrası 100. günde dFLC hâlâ ≥40 mg/L (VGPR sağlanamaması)

İzlem sıklığı

İlk yıl ve aktif tedavi boyunca aylık: SPEP + sFLC
Tedavi bitiminde 1–3 ayda bir: tam yanıt varsa sFLC + immünfiksasyon; yoksa sFLC
Organ yanıtı 3 ayda bir: troponin, NT-proBNP, kreatinin, 24 saatlik idrar proteini, KCFT, EKG, eko

TuzakDaratumumab alan hastada SPEP/immünfiksasyonda IgG-kappa bandı ilacın kendisi olabilir; tam yanıt değerlendirmesinde bunu ayırt edin.

12. Palladini G ve ark. J Clin Oncol 2012;30:4541 (sFLC ve kardiyak belirteç temelli yanıt kriterleri).

MGRS ve Monoklonal İmmünglobulin Depo Hastalıkları

Küçük klon, ağır böbrek: "önemsiz" gamopatinin önemi

MGRS

Kavram: Neden "Önemsiz" Değil?¹⁴

Tanım: Malign olmayan veya premalign bir B hücre / plazma hücre klonunun salgıladığı monoklonal immünglobulinin böbrek hasarı yapması. Hasta, semptomatik miyelom veya lenfoproliferatif hastalık kriterlerini karşılamaz.¹³

Klonlar gerçekten küçük

AL amiloidoz (n=1574): %49'unda Kİ plazma hücresi <%10; %81'inde <%20; görüntülenenlerin yalnız %7'sinde litik lezyon
PGNMID en büyük seri (n=37): yalnız 1 hastada (%3) miyelom
Fibriler GN'de miyelom <%1; immünotaktoidde %13; hafif zincir proksimal tübülopatide %31

Ama böbrek için iyi huylu değil

MIDD (n=19, 12'sinde miyelom yok): 5 yıllık hasta sağkalımı %70 — 5 yıllık böbrek sağkalımı %37
PGNMID (n=37): %38 kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu, %22 SDBY
MIDD (n=63): miyelomu olmayanların ~%30'u hiç sitotoksik tedavi almamış

Nakil Sonrası Nüks — Ezberlenecek Üç SayıMonoklonal MPGN %71 · MIDD %86 · PGNMID %89. Nakil öncesi tam hematolojik yanıt sağlamak nüks riskini azaltır — bu yüzden MGRS'li hastayı klon tedavi edilmeden nakil listesine yazmayın.

Şemsiye GenişlediMGRS yalnız MGUS ile sınırlı değil: smoldering miyelom, smoldering Waldenström ve monoklonal B lenfositoz (MBL) zemininde de tanımlanır.

13. Leung N ve ark. N Engl J Med 2021;384:1931 · 14. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45. Doz ve ambalaj bilgileri için güncel KÜB kontrol edilmelidir.

MGRS

Ultrastrüktürel Sınıflama: Patoloji Raporunu Okumak^13,15

Kategori	Alt grup	Hastalıklar ve ayırt edici özellik
Organize depozit	Fibriler	Ig ilişkili amiloidoz (AL / AH / AHL) — Kongo (+), 8–12 nm · monotipik fibriler GN (çok nadir) — Kongo genellikle (−), DNAJB9 (+)
	Mikrotübüler	Monoklonal (tip 1 ve bazı tip 2) kriyoglobulinemi · monotipik immünotaktoid glomerülopati. Mikrotübüller daha büyük ve içi boş
	Kristal	Hafif zincir proksimal tübülopatisi (Fanconi) · hafif zincir kristalin podositopatisi · kristal depolayan histiyositoz · kristalglobulin nefropatisi (glomerüler/vasküler lümende çökelme + sekonder tromboz) · kristalin kriyoglobulinemik GN
Organize olmayan (granüler)	MIDD	LCDD (en sık), HCDD, LHCDD — TBM ve GBM boyunca granüler, Kongo (−)
Organize olmayan (granüler)	Proliferatif GN	PGNMID (en sık patern MPGN) · C3 glomerülopatisi + monoklonal gamopati (baskın C3 birikimi)
Depozitsiz	—	Monoklonal gamopati ilişkili trombotik mikroanjiyopati (ör. POEMS sendromu; yüksek VEGF)

Maskeli DepozitlerC3GN paterninde standart donuk kesit immünofloresansında monoklonal depozit görünmeyebilir. Proteaz sindirimi sonrası parafin immünofloresansı ile "maskeli" Ig depozitleri açığa çıkarılmalıdır — aksi halde hasta yanlışlıkla yalnız C3 glomerülonefriti olarak sınıflanır ve klon tedavisi almaz.

13. Leung N ve ark. N Engl J Med 2021;384:1931 · 15. Sethi S, Rajkumar SV, D'Agati VD. J Am Soc Nephrol 2018;29:1810.

MGRS · Tanı

Şüphe, Biyopsi Kararı ve İstisnalar^14,32

Ne zaman şüphelen?

Premalign monoklonal gamopatisi (MGUS, smoldering MM/WM, MBL) olan hastada açıklanamayan böbrek fonksiyon bozukluğu ve/veya proteinüri
Açıklanamayan böbrek bulgusu araştırılırken monoklonal gamopati saptanması

Biyopsi öncesi risk göstergeleri

n=160 kohort: biyopside MGRS %40. İlişkili: proteinüri ≥1,5 g/gün, hematüri, anormal sFLC oranı
n=79 kohort: MGRS %55. İlişkili: proteinüri >1,7 g/gün, dFLC >50 mg/L, albümin <3 g/dL
Mayo MGRS Prediction Tool (8 parametre, n=280 doğrulama): eşik %10 → duyarlılık %99 / özgüllük %50; eşik %25 → %99 / %70

Altın KuralBöbrek biyopsisi, monoklonal proteinin nefrotoksik olduğunu gösterebilecek tek yöntemdir. Serumda monoklonal protein bulunması, böbrek hastalığının ondan kaynaklandığını kanıtlamaz — MGUS toplumda zaten sıktır.

Biyopsinin Ertelenebileceği İki Durum1. Böbrek dışı dokuda AL amiloidoz kanıtlanmış, albüminüri/nefrotik sendromlu hasta → varsayımsal renal AL amiloidoz.
2. Monoklonal gamopati + Fanconi sendromu bulguları (aminoasidüri, normoglisemik glukozüri, hipofosfatemi, hipoürisemi, subnefrotik proteinüri) → varsayımsal hafif zincir proksimal tübülopatisi.

Güvenlik Verisi1993 hastalık native/nakil biyopsi serisinde majör hemorajik komplikasyon oranı, monoklonal gamopatisi olan ve olmayanlarda benzerdir.

İstenmeyecek Testİdrar serbest hafif zincir testinin bu hastalarda bilinen bir katkısı yoktur — istemeyin. Buna karşılık 24 saatlik idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon mutlaka yapılmalıdır.

14. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45. Doz ve ambalaj bilgileri için güncel KÜB kontrol edilmelidir. · 32. Mayo MGRS Prediction Tool doğrulama kohortu (n=280).

MGRS

Monoklonal İmmünglobulin Depo Hastalığı (MIDD)

Patoloji ve klinik

Randall tipi; LCDD (en sık) · HCDD · LHCDD
IF: TBM ve GBM boyunca lineer/granüler tek tip hafif zincir; LCDD'de kappa baskın (amiloidozda lambda baskın)
EM: granüler, organize olmayan elektron-dens depozit; Kongo negatif
IM: nodüler glomerüloskleroz → diyabetik nefropatiyle karışır
Klinik: proteinüri (sıklıkla nefrotik), HT, hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği; ekstrarenal tutulum (kalp, karaciğer) olabilir

AyırımNodüler glomerüloskleroz gördüğünüzde ayırıcı tanı: diyabetik nefropati, LCDD, amiloidoz, fibriler GN, idiyopatik nodüler glomerüloskleroz (sigara/HT). Ayırım Kongo + IF + EM üçlüsüyle yapılır.

Hasta serileri

Seri	Bulgu
Fransa ulusal kohortu n=255¹⁶	Miyelom tanısı %34; saf LCDD'de miyelom-tanımlayıcı olaylara göre yalnız %18
İki bağımsız seri	Hastaların %59–65'inde Kİ plazma hücresi >%10; ~%3 lenfoproliferatif hastalık; litik lezyon %20
LCDD doğal seyir¹⁷	Klon-hedefli tedavi ile hematolojik yanıt alanlarda böbrek sağkalımı belirgin daha iyi
LCDD sunum/sonuç¹⁸	Böbrek yanıtı için en az VGPR gerekli; tedavi edilmeyenlerde hızlı SDBY

Klon Saptama OranıLCDD'de kemik iliğinde plazma hücre klonu %65–100 oranında saptanır — PGNMID'in tam tersi. Yani MIDD'de klon aramak yüksek verimlidir.

16. Joly F ve ark. Blood 2019;133:576 · 17. Sayed RH ve ark. Blood 2015;126:2805 · 18. Kourelis TV ve ark. Am J Hematol 2016;91:1123.

MGRS · Güncel Tartışma

PGNMID: Monotipik ≠ Monoklonal

PGNMID hastalarının %70–80'inde ne dolaşan monoklonal protein ne de kemik iliğinde klon saptanır. Klon saptama oranı yalnız %25–30'dur (hafif zincir varyantı PGNMID-LC hariç: %88).¹⁹
Yüksek çıktılı immünglobulin repertuar dizilemesi (RACE-RepSeq, n=56) ile yapılan çalışma bu boşluğu duyarlılık sorunu olarak açıklamadı:

PGNMID-IgG3 (n=41)

37'sinde (%90) kemik iliğinde klon YOK
Klon-negatif IgG3-kappa olgularında IGKV alt grup boyaması dört alt grupta da pozitif → depozitler poliklonal/oligoklonal

IgG3 dışı PGNMID (n=15)

9'unda (%60) klon VAR
IgG1 3/3 · hafif zincir 3/3 · IgM 2/5 · IgA 1/4
Klon-pozitif olgularda tek alt grup boyaması → gerçek monoklonalite

Doçentlik Düzeyi SonuçPGNMID olgularının yaklaşık %90'ını PGNMID-IgG3 oluşturur; bu grup artık MGRS olarak sınıflandırılmamalıdır. Klinik yansıması: her PGNMID hastasına refleks olarak klon-hedefli kemoterapi vermek doğru değildir — izotip ve klon durumu tedaviyi belirler.

19. Nasr SH ve ark. J Am Soc Nephrol 2009;20:2055 (PGNMID'in tanımlandığı seri) ve sonraki RACE-RepSeq analizi.

MGRS · Reçete

Klon-Yönelimli Tedavi: Kime Ne?^13,14

Durum	Tedavi	Not
Plazma hücre klonu saptandı	Bortezomib 1,3 mg/m² SC haftada 1 + siklofosfamid 500 mg PO haftada 1 (böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır) + deksametazon 20 mg PO haftada 1 Alternatif: tek ajan daratumumab veya Dara-VCd	Hematolojik yanıt varsa ve toksisite yoksa 6 aya kadar sürdürülür
B hücre / lenfoplazmasitik klon	Rituksimab tek başına veya siklofosfamid + deksametazon ya da bendamustin ile MabThera 100 mg/10 mL, 500 mg/50 mL flakon; biyobenzerleri mevcut	IgM üreten hücrelerin çoğu CD20 pozitiftir; Waldenström benzeri yaklaşım
Klon yok, monoklonal protein VAR	İzotipe göre: non-IgM (IgG/IgA) → bortezomib bazlı · IgM → rituksimab bazlı	"Varsayılan klon" hedeflenir; nedensellik depozit-serum izotip uyumuna dayanır
Klon da protein de YOK	AKI ve/veya proteinüri >1 g/gün → ampirik klon-hedefli tedavi (kademeli: önce rituksimab, yanıtsızsa plazma hücre hedefli) IgM monotipik depozit → rituksimab 375 mg/m² haftada 1 × 4 Normal fonksiyon + proteinüri <1 g/gün → 3 aya kadar ACEi/ARB, yanıtsızsa kemoterapi	En tartışmalı grup; karar bireyselleştirilir

Nefrolog İçin Altın KuralMGRS'de böbrek sonuçları hematolojik yanıtın derinliğiyle belirlenir: iyileşme için genellikle en az VGPR gerekir. Ayrıca böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı gerektirmeyen ajanlar tercih edilir (sitopeni riskini azaltmak için). Tedavi hematolog/onkolog ile birlikte yürütülür.

KanıtPGNMID n=19: tedavi alan 16 hastanın 13'ünde (%81) yanıt, 6'sında tam renal yanıt (medyan 12,5 ay). Paraproteineminin kaybolması tam renal yanıt için şart değil. Tedavi alanların hiçbiri SDBY'ye gitmedi; tedavi almayan 3 hastanın üçü de ilerledi. Daratumumab faz 2 (n=11): 12. ayda 4 tam + 6 kısmi renal remisyon.

13. Leung N ve ark. N Engl J Med 2021;384:1931 · 14. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45. Doz ve ambalaj bilgileri için güncel KÜB kontrol edilmelidir.

MGRS

C3 Glomerülopatisi + Monoklonal Gamopati³³

Mekanizma: monoklonal protein, faktör H, faktör I veya CR1'e karşı otoantikor gibi davranabilir ya da C3 nefritik faktör işlevi görebilir → alternatif yolun kontrolsüz aktivasyonu.
Tedavi: klon saptandıysa klon-hedefli kemoterapi; saptanmadıysa dolaşan monoklonal proteinin izotipine göre (PGNMID'deki mantık).
İptakopan ve pegsetakoplan, monoklonal gamopatisi olmayan C3G'de onaylıdır; bu hastalar çalışmalara alınmadığı için monoklonal gamopatili C3G'de kullanılmamaktadır.

n=50 retrospektif

29 hasta kemoterapi (22 bortezomib bazlı, 5 alkilleyici, 2 rituksimab). Kemoterapi ile daha yüksek renal yanıt ve medyan 24 ayda daha iyi böbrek sağkalımı. Hematolojik tam/çok iyi yanıt alanlarda böbrek sağkalımı daha yüksek

n=36 seri

Hedefli tedavi alan 16 hastada %44 renal yanıt/stabilite. Hematolojik yanıt alan 10 hastanın %70'inde renal yanıt; hematolojik yanıt almayanların hiçbirinde renal yanıt yok

Nedensellik Sorunun=41 seride anti-kompleman otoantikor 20 hastada (%49) saptandı; ancak bunların %77'sinde otoantikorun hafif/ağır zincir özgüllüğü dolaşan monoklonal proteinle eşleşmedi. Yani birliktelik her zaman nedensellik değildir. Genetik test yardımcı olabilir: monoklonal gamopatili C3G'de kompleman gen mutasyonu nadirdir.

33. C3G + monoklonal gamopati kohortları; kompleman inhibitörlerinin onay kapsamı (2024–2026).

Fibriler GN ve İmmünotaktoid Glomerülopati

DNAJB9 öncesi ve sonrası: iki ayrı hastalık

Fibriler Hastalıklar

Üçlü Ayırım Tablosu^20,21

Özellik	Amiloidoz	Fibriler GN	İmmünotaktoid glomerülopati
Sıklık	Biyopsilerin ~%2'si	İkisi birlikte biyopsilerin %0,5–1,4'ü; bunun %85–90'ı fibriler GN
Ultrastrüktür	8–12 nm fibril, rastgele	16–24 nm fibril, rastgele	17–52 nm mikrotübül, paralel demetler, içi boş
Kongo kırmızısı	Pozitif	Genellikle negatif (nadir pozitif olgular bildirilmiştir)	Negatif
DNAJB9	Negatif	POZİTİF (tanısal)	Negatif (istisnasız)
İmmünofloresan	Tek hafif zincir, "bulaşık"	IgG + C3 + kappa ve lambda birlikte (politipik); IgG4 > IgG1 baskın	Monotipik IgG (ağırlıklı IgG1/IgG2), kısıtlı hafif zincir
Hematolojik hastalık	AL'de plazma hücre klonu	Monoklonal gamopati %16 · miyelom <%1	En büyük seride (n=73) %66 hematolojik hastalık: lenfoma %41 (ağırlıklı KLL/SLL), gamopati %20, MM %6
Tedavi mantığı	Klon-hedefli (AL) veya enflamasyon (AA)	Sekonder neden yoksa rituksimab denemesi	Klon-hedefli tedavi (hematoloji ile birlikte)

Mnemonik"Fibril ince = amiloid · orta = fibriler · kalın ve boş = immünotaktoid"
Amiloid 8–12 nm (rastgele) · Fibriler GN 16–24 nm (rastgele) · İmmünotaktoid 17–52 nm, mikrotübüler, paralel demetler ve içi boş — çaplar örtüşür; ayrımı çap değil dizilim, DNAJB9 ve klonalite verir.

20. Andeen NK ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:231 · 21. Nasr SH ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137

Fibriler GN

Patolojinin İnce Ayrıntıları ve İki Tuzak

Işık mikroskopisi paternleri (n=66)²²

Mezanjiyoproliferatif/sklerozan %71
Membranoproliferatif %15
Kresent %17–50 (>%50 glomerül tutulumu nadir)
Membranöz patern, amiloid/LCDD'yi taklit eden amorf mezanjiyal genişleme de görülebilir

EkstraglomerülerOlguların %30–50'sinde tübüler bazal membran boyanması vardır.

Serum BiyobelirteciSerum DNAJB9 düzeyi fibriler GN'de kontrollere göre 4 kat yüksek; duyarlılık %67, özgüllük %98. Henüz ticari olarak kullanılabilir değildir.

Tuzak 1 — Maskeli Politipik DepozitDonuk kesit IF'de monotipik görünen depozitler, parafin immünofloresansı ile doğrulanmalıdır: olguların yaklaşık yarısında "maskeli" politipik depozitler ortaya çıkar. Bu adım atlanırsa hasta yanlışlıkla monoklonal fibriler GN tanısı alır ve gereksiz klon-hedefli kemoterapiye maruz kalır. Ig ağır zincir/hafif zincir IF boyaması da monoklonaliteyi doğrulamak/dışlamak için kullanılabilir.

Tuzak 2 — Lineer IgGFibriler depozitler o kadar yoğun olabilir ki IgG boyanması lineer görünür ve anti-GBM hastalığıyla karışır. Klinik uyumsuzlukta EM ve DNAJB9 isteyin.

Kongo TuzağıKongo pozitif fibriler GN olguları bildirilmiştir. Kongo boyası tek başına fibriler GN ile amiloidozu ayırmak için kullanılamaz; kütle spektrometrisi ve DNAJB9 immünhistokimyası şarttır.

22. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775.

Fibriler GN · İmmünotaktoid

Klinik Tablo ve İlişkili Hastalıklar^21,23

Başvuru bulguları (n=186; ~%90 fibriler GN)

%100 / %70–75

Proteinüri / nefrotik düzeyde (≥3,5 g/gün)

%70

Hematüri

%50–55

Kreatinin ≥1,5 mg/dL

%65–70

Hipertansiyon

Orta yaş hastalık; tanı yaşı 41–80. İmmünotaktoid serilerinde hipokomplementemi %33–46.

İlişkili hastalıklar (n=66 serisi)²²

Malignite %23 — böbrek hastalığından 15 yıl önce ile 10 yıl sonra arasında tanı alabilir; 15 malignitenin 6'sı miyelom/lösemi
Monoklonal gamopati %17 (başka seride %15)
Otoimmün hastalık %15 — Crohn, lupus, Graves, ITP
HCV ilişkisi tanımlanmıştır; DM ~%30, HT ~%75 komorbidite
Sjögren, RA, Behçet, immün kontrol noktası inhibitörü ve COVID-19 aşısı sonrası olgular bildirilmiştir

Güncel NüansDNAJB9 pozitif fibriler GN'nin büyük çoğunluğu monoklonal gamopati ile ilişkili değildir; nadir DNAJB9 negatif olgular (<%2) MGRS ile ilişkili olabilir — bunların gerçekten fibriler GN olup olmadığı tartışmalıdır.

21. Nasr SH ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137 · 22. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775. · 23. Rosenstock JL ve ark. Kidney Int 2003;63:1450

Fibriler GN · İmmünotaktoid

Tanı Sonrası Zorunlu Tarama

Fibriler GN tanısında

Tam kan sayımı — yılda en az 1 tekrar
Serum + idrar protein elektroforezi ve immünfiksasyon + sFLC — yılda en az 1 tekrar
HCV ve HIV
ANA; pozitifse anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB
C3, C4
Kriyoglobulin
Akciğer grafisi + yaşa ve riske uygun kanser taraması

İmmünotaktoid tanısında

Serum + idrar elektroforezi ve immünfiksasyon + sFLC
Monotipik depozit ve/veya monoklonal gamopati varsa: kemik iliği + akım sitometrisi
B hücreli lenfoproliferatif hastalık şüphesinde: periferik kan akım sitometrisi, toraks-abdomen-pelvis BT ve/veya PET

Tanı Şartıİmmünotaktoid tanısı için dolaşan kriyoglobulin yokluğu gösterilmelidir.

TerminolojiMonoklonal mikrotübüler depozitli bu tablo bazı yazarlarca GOMMID (glomerulonephritis with organized monoclonal microtubular immunoglobulin deposits) olarak adlandırılır.

Fibriler GN · Reçete

Tedavi: Kanıtın Zayıf Olduğu Yerde Nasıl Karar Verilir?^2,22

Baştan SöyleyinFibriler GN ve immünotaktoid glomerülopatide randomize kontrollü çalışma yoktur; hiçbir tedavinin net yarar gösterdiği kanıtlanmamıştır. Yaklaşım retrospektif serilere ve klinik deneyime dayanır.

Basamak 1 — Sekonder neden ara ve tedavi et

Malignite/otoimmün hastalık → ilgili branşla birlikte tedavi
Monoklonal gamopati varsa (monotipik depozit veya serum/idrarda M-protein) → klon-hedefli tedavi (PGNMID mantığı)
İmmünotaktoid + gamopati ama klon saptanamıyorsa → rituksimab bazlı ("varsayılan B hücre klonu"); bortezomib bazlı tedaviyle başarılı bir olgu bildirimi var
Kronik HCV → antiviral tedavi (böbrek yararına dair kanıt sınırlı)

Basamak 2 — İdiyopatik hastalıkta şiddete göre

eGFR ≥60 ve proteinüri <3,5 g/günKonservatif: ACEi/ARB, kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması, lipid tedavisi, kilo kontrolü — süresiz. 3–6 ayda bir kreatinin + proteinüri.

eGFR <60 VEYA proteinüri >3,5 g/gün → Rituksimab Şema A: 375 mg/m² IV, haftada 1, toplam 4 doz
Şema B: 1 g IV → 14 gün sonra 1 g IV
6. ay değerlendirmesi: tam remisyon (proteinüri <300 mg/24 s) yoksa CD19+ B hücre sayımı
CD19+ >5/mikroL → tek doz 1 g IV tekrar
İkinci kürden sonra hâlâ tam remisyon yoksa → kalan proteinüri kronik hasara bağlanır, tekrar doz verilmez
Yanıtsız hastada ek immünsüpresyon önerilmez (enfeksiyon/malignite riski yararı aşar)

Rituksimab Öncesi ZorunluHBsAg, anti-HBc, anti-HBs, anti-HCV — anti-HBc pozitifliğinde HBV reaktivasyon profilaksisi (entekavir/tenofovir) şarttır. Ayrıca infüzyon reaksiyonu için premedikasyon, hipogamaglobulinemi izlemi; nadiren PML.

2. Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361. · 22. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775.

Fibriler GN · Kanıt

Tedavi Kanıtları: Serilerin Özeti³⁴

Seri / çalışma	Tedavi	Sonuç
6 serinin sentezi n=27 + 197	Neredeyse tümü RAS blokajı; 85 hasta immünsüpresyon	4–5 yıl izlemde: tam remisyon %2, kısmi remisyon %5, progresif hastalık %14, SDBY %45. Hafif hastalıkta remisyon şansı daha yüksek
Rituksimab serisi n=12	1 g ×2 veya 375 mg/m² ×4; hepsi ACEi/ARB	Bazal: kreatinin 2,1 mg/dL, eGFR 39, proteinüri 4,5 g/gün. 4 progresyonsuz, 3 progresif (SDBY yok), 5 SDBY. Progrese olmayanlarda bazal kreatinin daha düşük, tanı-tedavi süresi daha kısa
n=27 kohort (medyan 46 ay)	13 hasta immünsüpresyon (7 rituksimab, 3 siklofosfamid)	Böbrek yanıtı 6/13. Buna karşılık immünsüpresyon almayan 14 hastanın 12'sinde progresyon, 10'u SDBY
n=11 idiyopatik	Rituksimab 1 g gün 1 ve 15; 6 ay sonra tekrar	12. ayda kreatinin klirensi anlamlı değişmedi (47,7 → 43,7). Proteinüri 4428 → 1936 mg/gün (istatistiksel anlamlı değil). 1 tam, 2 kısmi remisyon
ACTH jeli randomize n=34, DNAJB9(+)	ACTH jeli 80 Ü SC haftada 2 ± takrolimus 1 mg 2×1 (eGFR ≥25, RAS blokajı altında)	UPCR ~6 g/g → ~1,8 g/g (12. ay, her iki kolda). Tam/kısmi remisyon: ACTH tek %42, ACTH+takrolimus %67 (fark anlamlı değil). 34 hastanın 17'sinde (%50) hiç proteinüri yanıtı yok
Kresentik fibriler GN n=21	Yüksek doz glukokortikoid + siklofosfamid	12. ayda yalnızca 1 hastada böbrek sağkalımı — immünsüpresyondan bağımsız olarak çok kötü prognoz
İmmünotaktoid n=27	21 hasta alkilleyici / rituksimab / bortezomib bazlı klon-hedefli tedavi	18'inde böbrek yanıtı; medyan 40 ay sonra 16 sürekli yanıt, 7 SDBY, 6 ölüm. Hematolojik yanıt = iyi böbrek sonucu. Monoklonal + klon-hedefli tedavi vs poliklonal + immünsüpresyon: remisyon %50 vs %24, SDBY %11 vs %53

34. Gözlemsel seriler ve randomize ACTH jeli çalışması; ayrıntılar için bkz. kaynakça 21, 22, 23.

Fibriler GN · İmmünotaktoid

Prognoz, Nakil ve Diğer Fibriler Hastalıklar

Prognoz

Hastaların %40–50'si 2–6 yılda SDBY'ye ilerler. IM paternine göre ortalama SDBY süresi (n=61)²³:

Patern	SDBY'ye süre
Diffüz sklerozan GN	7 ay
Diffüz proliferatif GN	20 ay
Membranoproliferatif	44 ay
Mezanjiyoproliferatif/sklerozan	80 ay
Membranöz	87 ay

Kavramsal NotMezanjiyoproliferatif ve membranoproliferatif paternler muhtemelen farklı hastalıklar değil, aynı sürecin erken ve geç görüntüleridir; biyopsi zamanlaması farkı yaratır.

Nakil

Her ikisi de nüksedebilir; native böbreğe göre daha yavaş ilerler
DNAJB9(+) 14 hasta, protokol biyopsileri (4, 12, 24, 60, 120. ay): medyan 5,7 yılda 3 hastada nüks; medyan nüks süresi 10,2 yıl
ANZDATA (55 fibriler + 11 immünotaktoid): fibriler GN'de diyaliz sağkalımı diğer SDBY nedenleriyle benzer; immünotaktoidde daha kötü
Nüks riski monoklonal gamopatili hastalarda daha yüksektir → nakil öncesi gamopati mutlaka değerlendirilmeli ve tedavi edilmeli

Diğer nonamiloid fibriler hastalıklar

Fibronektin glomerülopatisi: otozomal dominant (FN1), 3.–4. dekadda nefrotik proteinüri, yavaş SDBY, nakilde nüksedebilir²⁴
Kollajenofibrotik glomerülopati: tip III kollajen; EM'de ~60 nm periyodisiteli enine bantlı lifler; serum tip III prokollajen peptidi yüksek; spesifik tedavi yok
Diyabetik fibrilloz: mezanjiyumda segmental, demet benzeri (rastgele değil) fibriller, DNAJB9 negatif

23. Rosenstock JL ve ark. Kidney Int 2003;63:1450 · 24. Castelletti F ve ark. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2538 (FN1 mutasyonları).

Olgu Tartışmaları

Üç kurgusal hasta, üç farklı karar noktası

Olgu 1

67 Yaşında Erkek — Nefrotik Sendrom ve Nefes Darlığı

Anamnez ve muayene Altı aydır ilerleyen bacak ödemi, halsizlik, 8 kg kilo kaybı. Son iki aydır merdiven çıkarken nefes darlığı ve iki kez bayılma hissi. Diyabet ve bilinen böbrek hastalığı yok. Muayenede pretibial +++ ödem, göz kapaklarında öksürük sonrası ortaya çıkan mor lekelenme, diş izli büyük dil. Yatarken TA 118/72, ayakta 92/60 mmHg.

Laboratuvar

Kreatinin 1,6 mg/dL (eGFR 44) · Albümin 2,4 g/dL
24 s idrar proteini 6,2 g/gün (ağırlıklı albümin), sediment sakin
NT-proBNP 4200 ng/L · Troponin T 0,06 mcg/L
SPEP: monoklonal bant saptanmadı
sFLC: lambda 340 mg/L, kappa 12 mg/L, κ/λ oranı 0,035
PT/aPTT normal, faktör X %68

Görüntüleme

Eko: IVS 15 mm, arka duvar 14 mm, EF %58, GLS −%11, granüler parlaklık
EKG: sinüs ritmi, prekordiyal düşük voltaj
Abdominal yağ aspirasyonu: Kongo kırmızısı pozitif, polarize ışıkta elma-yeşili birefrenjans

Tartışma Soruları1. Tanıyı tamamlamak için hangi iki test eksik? 2. Mayo 2004 (Avrupa modifikasyonlu) evresi nedir? 3. Bu hastaya hangi indüksiyon rejimini ve hangi profilaksileri yazarsınız? 4. Ödem için ne yaparsınız — ACE inhibitörü başlar mısınız?

Olgu 1 · Çözüm

Değerlendirme ve Plan

1. Eksik Testlera) Kemik iliği aspirasyon + biyopsi (klonalite, kappa/lambda, akım sitometrisi, FISH — t(11;14)) · b) Doku amiloidinin tiplendirilmesi (yağ aspiratında IF/İHK; şüphe sürerse kütle spektrometrisi) + 24 s idrar immünfiksasyonu.
Yağ aspiratının Kongo pozitifliği "amiloid var" der, "AL'dir" demez.

2. EvrelemekTnT 0,06 ≥0,035 ✓ · NT-proBNP 4200 → 332 ile <8500 arasında ✓
→ Mayo 2004 Evre IIIA (AL-ISS'e göre GLS −%11 olduğundan IIIC değil).
Renal risk: proteinüri 6,2 g/gün (≥5) ✓ + eGFR 44 (<50) ✓ → iki risk faktörü: 2 yılda diyaliz olasılığı %60–75 → diyaliz erişimi planlanmalı.

3. Tedavi PlanıDara-CyBorD, 28 günlük siklus:
• Daratumumab-hyaluronidaz 1800 mg SC — siklus 1–2 haftalık, 3–6 iki haftada bir; sonra 4 haftada bir 18 ay
• Bortezomib 1,3 mg/m² SC haftada 1
• Siklofosfamid 300 mg/m² PO haftada 1 (maks 500 mg)
• Deksametazon 20 mg PO haftada 1 (kardiyak tutulum nedeniyle düşük doz)
Profilaksi: asiklovir 400 mg 2×1 · TMP-SMX çift doz Pzt/Çrş/Cum · bol hidrasyon
Kan bankası uyarısı: daratumumab çapraz karşılaştırmayı bozar

4. ACE İnhibitörü?HAYIR. Ortostatik hipotansiyon (otonom tutulum) + kardiyak amiloidoz varlığında afterload düşüşü katastrofik olabilir; AL ilişkili nefrotik sendromda RAS blokajının yararı gösterilmemiştir. Ödemi dikkatli diüretik titrasyonu, tuz kısıtlaması ve kompresyon çorabı ile yönetin.

İzlemAylık SPEP + sFLC. 2. siklus sonunda dFLC'de ≥%50 azalma yoksa, 4–6. siklusta dFLC <40 mg/L'ye inmemişse tedavi değişikliği gündeme gelir. Renal yanıt hematolojik yanıttan aylar sonra beklenir.

Olgu 2

54 Yaşında Kadın — "Miyelom Kriterlerini Karşılamıyor"

Anamnez Rutin tetkikte proteinüri saptanmış. İki yıl içinde kreatinin 0,9'dan 1,9 mg/dL'ye yükselmiş. Hipertansiyon 3 yıldır, amlodipin kullanıyor. Diyabeti yok. 24 saatlik idrar proteini 1,8 g/gün, mikroskopik hematüri yok, albümin 3,6 g/dL. SPEP'te küçük bir IgG-kappa bandı (0,4 g/dL). Kemik iliğinde %4 klonal plazma hücresi; hiperkalsemi, anemi, litik lezyon yok. Hematoloji: "Miyelom kriterlerini karşılamıyor, MGUS olarak izlenebilir."

Böbrek biyopsisi

IM: nodüler glomerüloskleroz, mezanjiyal matriks artışı
Kongo kırmızısı: NEGATİF
IF: GBM ve TBM boyunca lineer-granüler kappa boyanması; lambda negatif
EM: bazal membranlarda granüler, organize olmayan elektron-dens depozitler (fibril veya mikrotübül yok)

Tartışma Soruları

1. Patolojik tanı nedir?
2. Hematoloğun "tedavi gerekmez" yaklaşımı doğru mu?
3. Nodüler glomerüloskleroz ayırıcı tanısında başka ne var?
4. Hangi tedaviyi, hangi hedefle verirsiniz?
5. Bu hasta ileride nakil olursa neye dikkat edersiniz?

Olgu 2 · Çözüm

Hafif Zincir Depo Hastalığı (LCDD) — MGRS

1. TanıHafif zincir depo hastalığı (LCDD) — Randall tipi MIDD; Kongo negatif, granüler organize olmayan depozit, kappa kısıtlı. Amiloidozdan ayıran üçlü: Kongo (−), granüler (fibriler değil), kappa baskın.

2. Hematoloğun Yaklaşımı YanlışMGRS tanımı gereği miyelom kriterlerini karşılamaz. Kriteri karşılamamak tedavisizlik gerekçesi değil, MGRS'nin tanımının kendisidir. MIDD'li 19 hastalık seride 5 yıllık hasta sağkalımı %70 iken böbrek sağkalımı %37; miyelomu olmayan MIDD hastalarının ~%30'u hiç sitotoksik tedavi almamıştır.

3. Nodüler Glomerüloskleroz Ayırıcı TanısıDiyabetik nefropati (bu hastada diyabet yok) · LCDD · amiloidoz (Kongo ile dışlandı) · fibriler GN (EM'de fibril yok, DNAJB9 istenebilir) · idiyopatik nodüler glomerüloskleroz (sigara/HT).

4. TedaviPlazma hücre klonu saptandığı için klon-hedefli rejim:
• Bortezomib 1,3 mg/m² SC haftada 1
• Siklofosfamid 500 mg PO haftada 1 (böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır)
• Deksametazon 20 mg PO haftada 1
Hematolojik yanıt varsa 6 aya kadar sürdürülür. Alternatif: daratumumab bazlı rejimler.
Hedef: en az VGPR — böbrek yanıtı bu derinlikte gelir.
Profilaksi: asiklovir; bortezomib SC.

5. Nakil ÖncesiMIDD'de nakil sonrası nüks oranı %86. Nakle gitmeden önce hematolojik tam yanıt sağlanmalı ve yanıt kalıcı olmalıdır; aksi halde greft hızla kaybedilebilir.

Olgu 3

39 Yaşında Erkek — FMF Öyküsü ve Proteinüri

Anamnez Çocukluktan beri tekrarlayan karın ağrısı ve ateş atakları; 22 yaşında FMF tanısı almış, M694V heterozigot. Kolşisin 1 mg/gün kullanıyor, "ara ara aksatıyorum" diyor. Son bir yıldır ödem. TA 145/90 mmHg.
Laboratuvar: kreatinin 1,4 mg/dL (eGFR 58), albümin 2,9 g/dL, 24 s idrar proteini 4,6 g/gün, idrarda 15–20 eritrosit/BBA (dismorfik), CRP 8 mg/L, SAA hafif yüksek. SPEP ve sFLC normal, ANA negatif, C3-C4 normal, HCV negatif.

Böbrek biyopsisi

IM: mezanjiyoproliferatif patern, %10 glomerülde segmental skleroz, kresent yok
Kongo kırmızısı: NEGATİF
IF: IgG + C3, kappa ve lambda birlikte (politipik), IgG4 baskın
EM: mezanjiyum ve kapiller duvarda rastgele dizilimli 19 nm fibriller
DNAJB9 immünhistokimya: POZİTİF

Tartışma Soruları

1. Tanı nedir? FMF ile ilişkisi var mı?
2. Hematüri neden burada beklenen bir bulgu?
3. Hangi taramaları yaparsınız ve ne sıklıkla tekrarlarsınız?
4. Tedavi planınız nedir? Kolşisini keser misiniz?
5. Prognoz için hastaya ne söylersiniz?

Olgu 3 · Çözüm

DNAJB9 Pozitif Fibriler GN — FMF ile Rastlantısal Birliktelik

1. TanıFibriler glomerülonefrit (DNAJB9 pozitif, politipik IgG/C3, 19 nm rastgele fibriller, Kongo negatif). FMF ile nedensel ilişkisi yoktur — AA amiloidoz beklentisiyle biyopsi yapılmasaydı hasta yanlış tedavi edilecekti.

2. HematüriFibriler GN'de hematüri %70 oranında görülür — amiloidozdan farklı olarak burada proliferatif bir glomerüler zedelenme vardır, sediment "aktif"tir.

3. Tarama (yılda en az bir kez tekrarla)TKS · SPEP/UPEP + immünfiksasyon + sFLC · HCV, HIV · ANA (pozitifse profil) · C3-C4 · kriyoglobulin · akciğer grafisi · yaşa uygun kanser taraması.
Malignite böbrek hastalığından 10 yıl sonra bile ortaya çıkabilir.

4. TedaviKolşisin KESİLMEZ — FMF tedavisi sürdürülür; uyum sorgulanır ve doz maksimum tolere edilen düzeye çıkarılır (bu hastada 1 mg/gün yetersizdir; 1,5–2 mg/gün hedeflenmeli). Heterozigotluk amiloidoz riskini sıfırlamaz.

Fibriler GN için: proteinüri 4,6 g/gün (>3,5) → sekonder neden bulunamadığı için rituksimab denemesi makul:
• 375 mg/m² IV haftada 1 × 4 doz veya 1 g IV + 14 gün sonra 1 g IV
• Öncesinde HBsAg/anti-HBc taraması zorunlu
• Eş zamanlı ACEi/ARB, tuz kısıtlaması, KB kontrolü — süresiz
• 6. ayda tam remisyon yoksa CD19 sayımı; >5/mikroL ise tek doz 1 g tekrar

5. Prognoz KonuşmasıDürüst olun: fibriler GN'de hastaların %40–50'si 2–6 yılda SDBY'ye ilerler. Mezanjiyoproliferatif patern görece daha yavaş seyirlidir (ortalama ~80 ay). Rituksimabın yararı kanıtlanmamıştır; erken ve düşük kreatininle tedavi edilenlerde yanıt şansı daha yüksektir. Nakil bir seçenektir; nüks yavaştır (medyan ~10 yıl).

Kendinizi Sınayın

On soru · Soruya tıklayınca cevap açılır

Sınav · 1–2

Tiplendirme ve Kongo Tuzağı

1. Renal amiloidoz biyopsi serilerinde en sık tip immünglobulin ilişkilidir (%86). Ancak kütle spektrometrisi ile tiplendirilen örneklerde AL oranı %58'e düşerken ALECT2 %19'a çıkar. Bunun en olası açıklaması nedir?

ALECT2 gerçekten AL'den daha sık hale gelmiştir
Kütle spektrometrisi AL'yi saptamakta yetersizdir
Seçilim yanlılığı: AL immünofloresanla tanındığı için spektrometriye gönderilmez
İmmünofloresan ALECT2'yi yanlışlıkla AL olarak boyar

2. Böbrek biyopsisinde Kongo kırmızısı pozitif glomerüler birikim saptandı. Aşağıdakilerden hangisi kesin olarak dışlanamaz?

Fibriler glomerülonefrit
İmmünotaktoid glomerülopati
Hafif zincir depo hastalığı
Diyabetik fibrilloz

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 1–2 · Cevaplar

Tiplendirme ve Kongo Tuzağı — Cevaplar

Cevap 1Doğru: C. Spektrometri serisi seçilmiş bir popülasyondur; AL olguları immünofloresanla tanındığı için spektrometriye yönlendirilmez, bu da AL'yi eksik temsil eder.

Cevap 2Doğru: A. Kongo pozitif fibriler GN olguları bildirilmiştir. Bu nedenle Kongo boyası tek başına fibriler GN ile amiloidozu ayırmak için yeterli değildir; DNAJB9 ve kütle spektrometrisi gerekir.

Sınav · 3–4

Patoloji Doğrulaması ve Evreleme

3. Donuk kesit immünofloresansında monotipik görünen fibriler GN olgusunda mutlaka yapılması gereken nedir?

Hemen klon-hedefli kemoterapi başlanması
Parafin immünofloresansı ile doğrulama
Kongo kırmızısının tekrarlanması
Serum DNAJB9 düzeyi ölçümü

4. AL amiloidozlu hastada kTnT 0,05 mcg/L, NT-proBNP 9200 ng/L, hs-TnT 60 ng/L, GLS −%6 saptandı. AL-ISS'e göre evre nedir ve 3 yıllık sağkalım beklentisi kabaca kaçtır?

Evre II — %76
Evre IIIA — %60
Evre IIIB — %44
Evre IIIC — %21

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 3–4 · Cevaplar

Patoloji Doğrulaması ve Evreleme — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. Parafin immünofloresansı olguların yaklaşık yarısında "maskeli" politipik depozitleri ortaya çıkarır ve yanlış monoklonal fibriler GN tanısını (ve gereksiz kemoterapiyi) önler.

Cevap 4Doğru: D. NT-proBNP ≥8500 + hs-TnT ≥50 + GLS 0 ile −%9 arası → Evre IIIC; yeni tanıların ~%5'ini oluşturur ve 3 yıllık sağkalım ~%21'dir.

Sınav · 5–6

Renal Risk ve Tedavi Yanıtı

5. AL amiloidozda 2 yıl içinde diyaliz gereksinimini öngören iki risk faktörü hangisidir?

NT-proBNP >332 ng/L ve troponin yüksekliği
24 saatlik idrar proteini ≥5 g/gün ve eGFR <50 mL/dk/1,73 m²
Serum albümin <2,5 g/dL ve dFLC >180 mg/L
Kemik iliği plazma hücresi ≥%10 ve lambda kısıtlılığı

6. Dara-CyBorD alan hastada tedavi değişikliğini gerektiren durum hangisidir?

4. siklusta serum kreatininin 1,6'dan 1,8 mg/dL'ye çıkması
2. siklus sonunda dFLC'de %35 azalma olması
3. ayda proteinürinin 6 g'dan 4 g'a inmesi
SPEP'te IgG-kappa bandının görülmesi

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 5–6 · Cevaplar

Renal Risk ve Tedavi Yanıtı — Cevaplar

Cevap 5Doğru: B. Hiç faktör yoksa %0–3, bir faktörde %11–25, ikisinde %60–75 oranında 2 yıl içinde diyaliz gerekir.

Cevap 6Doğru: B. İki siklus sonunda dFLC'de <%50 azalma refrakter hastalık göstergesidir. Seçenek D bir tuzaktır: daratumumabın kendisi SPEP/IF'de IgG-kappa bandı olarak görünür.

Sınav · 7–8

AA Amiloidoz Hedefi ve MGRS Kararı

7. AA amiloidozlu RA hastasında tedavi hedefiniz nedir?

Proteinüriyi <1 g/gün'e indirmek
Serum amiloid A'yı referans aralıkta (<10 mg/L) tutmak
Kolşisin dozunu 3 mg/güne çıkarmak
SAP sintigrafisinde amiloid yükünü yarıya indirmek

8. Nodüler glomerüloskleroz saptanan, diyabeti olmayan, küçük IgG-kappa bandı ve kemik iliğinde %4 klonal plazma hücresi olan hastada Kongo negatif, IF'de TBM boyunca kappa boyanması var. Doğru yaklaşım nedir?

Miyelom kriterleri karşılanmadığı için 6 ayda bir izlem
Yalnız ACEi/ARB ve kan basıncı kontrolü
Bortezomib bazlı klon-hedefli tedavi, hedef en az VGPR
Yüksek doz steroid + siklofosfamid

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 7–8 · Cevaplar

AA Amiloidoz Hedefi ve MGRS Kararı — Cevaplar

Cevap 7Doğru: B. Prospektif kohortta medyan SAA <10 mg/L tutulan hastalarda 10 yıllık sağkalım %90; tutulamayanlarda %40'tır. Kolşisin FMF için geçerlidir, RA için değil.

Cevap 8Doğru: C. Tanı LCDD (MIDD) — bir MGRS lezyonudur. MGRS tanımı gereği miyelom kriterlerini karşılamaz; bu tedavisizlik gerekçesi değildir. Böbrek yanıtı için en az VGPR gerekir.

Sınav · 9–10

PGNMID ve Fibriler GN Yönetimi

9. PGNMID ile ilgili aşağıdakilerden hangisi güncel bilgidir?

Olguların çoğunda kemik iliğinde plazma hücre klonu saptanır
PGNMID-IgG3 olgularının yaklaşık %90'ında klon yoktur ve bu grup artık MGRS sayılmamalıdır
PGNMID her zaman IgM kaynaklıdır ve rituksimab ile tedavi edilir
Tam renal yanıt için paraproteineminin tamamen kaybolması şarttır

10. İdiyopatik fibriler GN, eGFR 42 mL/dk/1,73 m², proteinüri 5,1 g/gün olan hastada rituksimab başlandı. 6. ayda proteinüri 2,2 g/gün, CD19+ B hücre 12/mikroL. Ne yaparsınız?

Tedaviyi sonlandırıp yalnız konservatif izlem
Siklofosfamid ekleyerek yoğunlaştırma
Tek doz rituksimab 1 g IV tekrarı
Yüksek doz steroid başlanması

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 9–10 · Cevaplar

PGNMID ve Fibriler GN Yönetimi — Cevaplar

Cevap 9Doğru: B. Repertuar dizileme çalışması PGNMID-IgG3 olgularının %90'ında klon olmadığını ve depozitlerin poliklonal/oligoklonal olduğunu gösterdi. Seçenek D de yanlıştır: paraproteineminin kaybolması tam renal yanıt için şart değildir.

Cevap 10Doğru: C. Tam remisyon (<300 mg/24 s) sağlanmadı ve CD19+ >5/mikroL → tek doz 1 g rituksimab tekrarı uygundur. İkinci kürden sonra da tam remisyon olmazsa kalan proteinüri kronik hasara bağlanır ve tekrar doz verilmez.

Kapanış

Eve Götürülecek On Mesaj

Tip belirlenmeden tedavi başlamayın. İmmünofloresan duyarlılığı %85; şüphede kütle spektrometrisi isteyin.
Amiloidoz yalnız nefrotik sendrom değildir: vasküler/interstisyel formlar proteinürisiz ilerleyici KBH ile gelir.
Monoklonal gamopati + amiloidoz ≠ otomatik AL; referans merkezde "AL" sanılanların %10'u herediter çıkmıştır.
AL amiloidozda nefrolojinin iki sayısı: proteinüri ≥5 g/gün ve eGFR <50 → 2 yılda diyaliz %60–75.
Evre I–IIIA AL'de standart Dara-CyBorD + 18 ay daratumumab idamesi; profilaksi (asiklovir + TMP-SMX) unutulmaz.
Kardiyak tutulum veya otonom nöropati varsa ACEi/ARB ve agresif diürez tehlikelidir.
AA amiloidozda hedef amiloid değil SAA <10 mg/L; FMF'de kolşisin maksimum tolere edilen dozda sürdürülür ve asla kesilmez.
MGRS: miyelom kriterini karşılamamak tedavisizlik gerekçesi değildir. Böbrek yanıtı en az VGPR gerektirir; nakil öncesi hematolojik yanıt şarttır.
DNAJB9 fibriler GN'yi immünotaktoidden ayırır; monotipik görünen depozitte parafin IF ile doğrulama yapılmadan kemoterapi verilmez.
Fibriler GN'de rituksimab denenebilir ama kanıtlanmış değildir; erken ve düşük kreatininle tedavi edilen hastada şans daha yüksektir.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Amiloidoz ve Fibriler Glomerülopatiler (2024–2026)

GÜNCELLEME · ATTR Kardiyomiyopatide Vutrisiran — HELIOS-BTranstiretin amiloidozlu kardiyomiyopatide (ATTR-KM) n=655; vutrisiran (siRNA) 25 mg sc / 12 haftada bir, 36 aya kadar.
• Tüm nedenli ölüm + tekrarlayan kardiyovasküler olay: HR 0,72 (0,56–0,93), p=0,01; tafamidis almayan monoterapi altgrubunda HR 0,67 (0,49–0,93), p=0,02
• 42 ayda tüm nedenli ölüm: HR 0,65 (0,46–0,90), p=0,01
• 6 dakika yürüme mesafesinde 26,5 m (13,4–39,6) ve KCCQ-OS skorunda 5,8 puan (2,4–9,2) daha az kötüleşme (ikisi de p<0,001)³⁵
Nefroloji açısından: ATTR, AL amiloidozun en önemli ayırıcı tanısıdır ve böbrek tutulumu AL'ye göre çok daha seyrektir. Doku tiplendirmesi yapılmadan tedaviye başlanmaz — iki hastalığın tedavisi tamamen farklıdır.

GÜNCELLEME · Kırılgan Hastada Renal AL Amiloidoz: Daratumumab MonoterapisiNakle uygun olmayan kırılgan hastalarda tek merkezli karşılaştırma, n=31 (17 bortezomib temelli rejim / 14 daratumumab monoterapisi). Hematolojik yanıt %57,1 vs %92,8 (p=0,03); tam yanıt %28,6 vs %57,1. Renal yanıt %35 vs %71,4 (p=0,04).³⁶
Sınırlılık: tek merkez, 31 hasta, randomize değil — seçim yanlılığı kaçınılmazdır. Yine de, dörtlü rejimi kaldıramayacak kırılgan hastada daratumumab monoterapisinin makul bir seçenek olduğu yönünde destek sunar.

GÜNCELLEME · DNAJB9-Pozitif Fibriler Glomerülonefrit: Prognoz Netleşiyor2007–2025 arası 44 hasta (50 biyopsi), medyan izlem 27 ay. Bileşik böbrek sonlanımı (kreatininin ikiye katlanması, diyaliz/nakil, evre 5 KBH veya ölüm) %52; diyaliz/nakil %40, ölüm %12.
Yeni belirteç: başlangıç serum C3 ≤134 mg/dL olanlarda böbrek sağkalımı %30,8; >134 mg/dL olanlarda %87,5.³⁷ DNAJB9 immünhistokimyası fibriler GN'yi amiloidozdan ve immünotaktoid glomerülopatiden ayırmada artık standarttır (Kongo kırmızısı negatif). Amiloid 8–12 nm (rastgele) · Fibriler GN 16–24 nm (rastgele) · İmmünotaktoid 17–52 nm, mikrotübüler, paralel demetler ve içi boş — çaplar örtüşür; ayrımı çap değil dizilim, DNAJB9 ve klonalite verir.

35. Fontana M, ve ark. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (HELIOS-B). N Engl J Med 2025;392:33–44. · 36. Roccatello D, ve ark. Daratumumab monotherapy versus bortezomib-based regimens in frail patients with biopsy-proven renal AL amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2026; baskıda (doi:10.1093/ndt/gfag117). · 37. Hurdogan O, ve ark. Clinicopathologic features and outcomes of patients with DNAJB9-positive fibrillary glomerulonephritis. Clin Kidney J 2026;19:sfag138.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Tafamidis / doksisiklin-TUDCA	Tafamidis oral, günlük tek doz. Amiloidozda tedavi tipe göre değişir — AL, ATTR ve AA ayrımı yapılmadan tedavi başlatılmaz; doku tiplemesi zorunludur.	Tafamidis genel olarak iyi tolere edilir; ishal ve idrar yolu enfeksiyonu bildirilmiştir. AL amiloidozda kullanılan kemoterapi rejimlerinin (bortezomib, daratumumab) kendi toksisite profilleri vardır ve kardiyak tutulumda doz ayarı gerekir.	Amiloidoz tedavilerinin çoğu SUT'ta endikasyona özgü, kısıtlı ve rapor şartlı hükümlere tabidir; bazıları yalnızca belirli merkezlerde ödenir. Reçete öncesi ilgili SUT maddesi, rapor türü ve endikasyon dışı onay gereksinimi mutlaka doğrulanmalıdır.
Plazma değişimi	Genellikle 1–1,5 plazma hacmi, günlük ya da gün aşırı. Yerine koyma sıvısı: kanama riski ya da yakın biyopsi varsa taze donmuş plazma, aksi hâlde albümin. ACE inhibitörü alanlarda albümin ile atipik reaksiyon bildirilmiştir.	Hipokalsemi (sitrat antikoagülasyonu — parestezi, uzun QT; kalsiyum infüzyonu hazır olmalı), koagülopati ve fibrinojen düşüşü, kateter komplikasyonları, alerjik reaksiyon, immünglobulin kaybı ve enfeksiyon.	Terapötik aferez SUT'un işlem hükümlerine tabidir ve endikasyon listesi sınırlıdır; endikasyon dışı kullanımda kurum onayı ve gerekçelendirme gerekir. Güncel SUT işlem listesi kontrol edilmelidir.
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.

Kaynakça

Kaynakça (1/4)

Buxbaum JN, Eisenberg DS, Fändrich M, et al. Amyloid nomenclature 2024: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee. Amyloid 2024;31:249.
Leung N, Nasr SH. 2024 Update on Classification, Etiology, and Typing of Renal Amyloidosis: A Review. Am J Kidney Dis 2024;84:361.
Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1515.
Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356:2361.
Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016;75:644.
Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;22:3751.
Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 2012;30:989.
Palladini G, Hegenbart U, Milani P, et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014;124:2325.
Kastritis E ve ark. N Engl J Med 2021;385:46 (ANDROMEDA). Ambalaj bilgileri Türkiye ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB ve SUT kontrol edilmelidir.

Ek notWechalekar AD ve ark. Blood 2013;121:3420 (Mayo evre III'ün IIIA/IIIB olarak ayrılması) ve AL-ISS türetim kohortu (2025) evreleme slaytlarında kullanılmıştır.

Kaynakça

Kaynakça (2/4)

Manwani R, Cohen O, Sharpley F, et al. A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib. Blood 2019;134:2271.
Kastritis E, Leleu X, Arnulf B, et al. Bortezomib, melphalan, and dexamethasone for light-chain amyloidosis. J Clin Oncol 2020;38:3252.
Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers. J Clin Oncol 2012;30:4541.
Leung N, Bridoux F, Nasr SH. Monoclonal gammopathy of renal significance. N Engl J Med 2021;384:1931.
Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15:45.
Sethi S, Rajkumar SV, D'Agati VD. The complexity and heterogeneity of monoclonal immunoglobulin-associated renal diseases. J Am Soc Nephrol 2018;29:1810.
Joly F, Cohen C, Javaugue V, et al. Randall-type monoclonal immunoglobulin deposition disease: novel insights from a nationwide cohort study. Blood 2019;133:576.
Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood 2015;126:2805.
Kourelis TV, Nasr SH, Dispenzieri A, et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. Am J Hematol 2016;91:1123.

Ek notWechalekar AD ve ark. Blood 2013;121:3420 (Mayo evre III'ün IIIA/IIIB olarak ayrılması) ve AL-ISS türetim kohortu (2025) evreleme slaytlarında kullanılmıştır.

Kaynakça

Kaynakça (3/4)

Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol 2009;20:2055.
Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, et al. DnaJ heat shock protein family B member 9 is a novel biomarker for fibrillary GN. J Am Soc Nephrol 2018;29:51. (Ayrıca: Andeen NK ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:231; Nasr SH ve ark. Kidney Int Rep 2018;3:56.)
Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD, et al. Immunotactoid glomerulopathy: clinicopathologic and proteomic study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4137.
Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Fibrillary glomerulonephritis: a report of 66 cases from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:775.
Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int 2003;63:1450.
Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, et al. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:2538.
KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar Kılavuzu ile uyumlu yaklaşım.
Ambalaj bilgileri Türkiye ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT kontrol edilmelidir.
2005 (10. Uluslararası Amiloid Sempozyumu) konsensüs kriterleri, 2011 revizyonu.

Ek notWechalekar AD ve ark. Blood 2013;121:3420 (Mayo evre III'ün IIIA/IIIB olarak ayrılması) ve AL-ISS türetim kohortu (2025) evreleme slaytlarında kullanılmıştır.

Kaynakça

Kaynakça (4/4)

Avrupa modifikasyonu: Wechalekar AD ve ark. Blood 2013;121:3420
AL-ISS: çok uluslu 2493 hastalık kohort (2025).
EMN22 faz 2 çalışması ve Dara-Vd faz 2 verileri; anselamimab randomize çalışma sonuçları (2025–2026).
CIBMTR, Boston Üniversitesi ve Mayo Kliniği otolog nakil serileri; geç nakil stratejisi tek merkez deneyimi.
Mayo MGRS Prediction Tool doğrulama kohortu (n=280).
C3G + monoklonal gamopati kohortları; kompleman inhibitörlerinin onay kapsamı (2024–2026).
Gözlemsel seriler ve randomize ACTH jeli çalışması; ayrıntılar için bkz. kaynakça 21, 22, 23.
Fontana M, ve ark. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (HELIOS-B). N Engl J Med 2025;392:33–44.
Roccatello D, ve ark. Daratumumab monotherapy versus bortezomib-based regimens in frail patients with biopsy-proven renal AL amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2026; baskıda (doi:10.1093/ndt/gfag117).
Hurdogan O, ve ark. Clinicopathologic features and outcomes of patients with DNAJB9-positive fibrillary glomerulonephritis. Clin Kidney J 2026;19:sfag138.

Metodolojik NotKlinik yaklaşım, tanı algoritmaları ve tedavi omurgası, güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının Ağustos 2026 literatür güncellemeleri esas alınarak derlenmiştir; sayısal sonuçlar ve çalışma verileri yukarıdaki birincil yayınlara dayanır. İlaç ambalaj ve doz bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve endikasyon dışı kullanım koşulları mutlaka doğrulanmalıdır. Bu materyal eğitim amaçlıdır ve klinik kararın yerine geçmez.

Ders Sonu

Sorularınız?

Bu hastalıklarda en güçlü prognostik faktör, tedavi seçiminden çok tanı gecikmesidir. Şüphelendiğinizde biyopsiyi ve tiplendirmeyi geciktirmeyin.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Kalıtsal Böbrek Hastalıkları · İleri Düzey

ADPKD ve Kistik Böbrek Hastalıkları

Silyadan tolvaptana, Mayo sınıflamasından KDIGO 2025'e, kist enfeksiyonundan intrakraniyal anevrizmaya

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu ve birincil literatür esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kist oluşumunun mekanizmasını silya, polisistin ve cAMP ekseninde açıklamak
Ultrasonografi ve MR tanı ölçütlerini yaşa göre ezberden bilmek; gen testinin ne zaman gerektiğini söylemek
KDIGO 2025'in yeni adlandırmasını (ADPKD-PKD1, ADPKD-PKD2) kullanmak
Mayo görüntüleme sınıflamasını ve PROPKD skorunu hesaplamak, sınırlarını bilmek
"Hızlı ilerleme" tanımını rakamla kurmak ve tolvaptan adayını doğru seçmek
TEMPO 3:4 ve REPRISE'ı sayılarıyla anlatmak; tolvaptanın karaciğer izlem protokolünü uygulamak
HALT-PKD'nin iki kolunu ayırmak ve KDIGO'nun yaşa göre farklı kan basıncı hedefini gerekçesiyle söylemek
İşe yaramadığı gösterilenleri (metformin, statin, mTOR inhibitörü, somatostatin analoğu, SGLT2i, ketojenik diyet) kanıtıyla saymak
Kist enfeksiyonunu tanımak ve doğru antibiyotiği seçmek; kist kanaması ve taşı yönetmek
İntrakraniyal anevrizma taramasını kime yapacağını ve kime yapmayacağını bilmek
Nakil öncesi nefrektomi kararını KDIGO önerileriyle vermek
ARPKD, nefronofitizis, tüberoz skleroz, VHL ve edinsel kistik hastalığı ayırmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Silyopati kavramı · polisistinler ve iki vuruş · cAMP ve kist sıvısı · kistin komşu nefronu boğması · kistik hastalıkların haritası

Klasik Çerçeve · 1

Silyopati — Tek Bir Organelin Hastalığı

cAMP Ekseni — Şeklin ÖzetiPolisistin-1/2 kompleksi silyada mekanosensör olarak çalışır. İşlev eşiğin altına düştüğünde hücre içi kalsiyum azalır → cAMP artar → PKA yolağı üzerinden hem epitel proliferasyonu hem CFTR aracılı klorür ve sıvı sekresyonu artar. Kist bu yüzden hem büyür hem sıvıyla dolar — tolvaptan (V2 blokajı), su yükü ve somatostatin analogları bu tek eksene vurur.

Neden "Silyopati"?Polisistin-1 ve polisistin-2, primer silya üzerinde yerleşen bir mekanosensör-kanal kompleksi oluşturur. ADPKD dünya genelinde 12 milyona kadar bireyi etkiler ve renal replasman tedavisinin dördüncü en sık nedenidir.²³ Aynı organeli etkileyen mutasyonlar ADPKD dışında nefronofitizis, Bardet-Biedl, Joubert, Meckel-Gruber ve Senior-Løken sendromlarını yapar. Bu yüzden kistik böbrek hastalıklarında retina, karaciğer, beyincik ve iskelet bulguları rastlantı değil, aynı organelin farklı dokulardaki karşılığıdır.

23. Chapman AB ve ark. Kidney Int 2015;88:17–27.

Klasik Çerçeve · 2

Genetik — İki Vuruş ve Genin Prognozu Belirlemesi

İki vuruş (two-hit) modeli
Hasta germline olarak bir mutant allel taşır; ama tüm tübül hücreleri kist yapmaz. Kist, o hücrede ikinci, somatik bir olay (sağlam allelin kaybı) gerçekleştiğinde başlar.
Bu model açıklar: neden kistler nefronların %1'inden azından köken alır, neden her kist klonaldir, ve neden hastalık onlarca yıl sessiz ilerler.
Günümüzde model "doz eşiği" biçiminde yumuşatılmıştır: fonksiyonel polisistin düzeyi kritik eşiğin altına düştüğünde kistogenez başlar.

Gen ve mutasyon tipi = prognoz¹¹
Genkyst kohortunda 519 aileden 741 hasta:
• PKD1 taşıyıcılarında SDBY medyan yaşı 58 yıl
• PKD2 taşıyıcılarında 79 yıl — yaklaşık 20 yıllık fark
• PKD1 içinde mutasyonun pozisyonu değil TİPİ belirleyicidir: trunkan mutasyonda SDBY medyan yaşı 55, nontrunkanda 67 yıl
PKD1 %78, PKD2 %15 dolayında; GANAB, DNAJB11, ALG9, IFT140 gibi minör genler nadirdir.

KDIGO 2025 Adlandırma KuralıKılavuz, gen testi yapılmış hastalarda hastalığın "hastalık adı + gen adı" biçiminde adlandırılmasını öneriyor: ADPKD-PKD1, ADPKD-PKD2. Trunkan (T) / nontrunkan (NT) ayrımı not edilmeli ama adlandırmaya katılmamalıdır. Gen testi yapılmamış ya da yapılıp tanı konamamış hastalar yalın olarak "ADPKD" adlandırmasını korur.¹ Aynı mantık polikistik karaciğer hastalığı için de geçerlidir: ADPLD-PRKCSH, ADPLD-SEC63.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 11. Cornec-Le Gall E ve ark. PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:1006–1013.

Klasik Çerçeve · 3

Neden GFR Çok Geç Düşer? — Hiperfiltrasyon Perdesi

Klinik Sonuç — Dersin En Önemli CümlesiADPKD'de normal GFR, hastalığın hafif olduğunu göstermez. Kistler otuz yıl boyunca büyürken sağlam nefronlar hiperfiltrasyonla açığı kapatır; kreatinin yükselmeye başladığında parankimin büyük bölümü zaten kaybedilmiştir. Bu yüzden hastalık şiddetini kreatininle değil böbrek hacmiyle ölçeriz — Mayo sınıflaması ve boya göre düzeltilmiş toplam böbrek hacmi (htTBH) kavramının tüm gerekçesi budur.^12,13

12. Grantham JJ ve ark. N Engl J Med 2006;354:2122–2130. · 13. Chapman AB ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:479–486.

Klasik Çerçeve · 4

Hipertansiyon Neden Bu Kadar Erken Başlar?

1 · İntrarenal RAS aktivasyonu
Büyüyen kistler komşu damarları mekanik olarak bastırır; bölgesel iskemi jukstaglomerüler aparatı uyarır.
Kist epitelinde renin, anjiyotensinojen ve ACE ifadesi gösterilmiştir — yani sistem böbreğin içinde çalışır, dolaşımdaki renin normal olabilir.
Sonuç: RAS blokajı ADPKD'de ilk seçenektir.

2 · Endotel ve sempatik
Polisistin-1 ve -2 damar düz kas ve endotel hücrelerinde de ifade edilir; nitrik oksit aracılı gevşeme bozulur.
Sempatik sinir aktivitesi artmıştır.
Bu, ADPKD'de hipertansiyonun böbrek işlevi henüz normalken ortaya çıkmasını açıklar.

3 · Kısır döngü
Hipertansiyon → glomerüler hasar ve intersitisyel fibroz → daha çok iskemi → daha çok renin.
Ayrıca hipertansiyon kist büyümesini hızlandırır ve ekstrarenal komplikasyonları (anevrizma, sol ventrikül hipertrofisi) ağırlaştırır.
Bu yüzden erken ve sıkı kan basıncı kontrolü ADPKD'de yalnızca kardiyovasküler değil, böbrek hedefli bir girişimdir.

Sınav Cümlesi"ADPKD'de hipertansiyon GFR düşmeden önce, çoğu hastada 30'lu yaşlarda başlar; mekanizması ağırlıklı olarak intrarenal RAS aktivasyonudur; bu nedenle ilk seçenek ACE inhibitörü ya da ARB'dir ve ikili RAS blokajının ek yararı yoktur."

Klasik Çerçeve · 5

Kistik Böbrek Hastalıklarının Haritası

Hastalık	Kalıtım	Ayırt edici bulgu	Böbrek sonucu
ADPKD	Otozomal dominant PKD1, PKD2	Büyük böbrekler, karaciğer kistleri, intrakraniyal anevrizma; erişkinde tanı	SDBY PKD1'de medyan 58, PKD2'de 79 yaş¹¹
ARPKD	Otozomal resesif PKHD1	Yenidoğanda büyük ekojen böbrek, oligohidramniyos, konjenital hepatik fibroz ve portal hipertansiyon	Değişken; bialelik trunkan varyantlar ağır seyirle ilişkili²⁸
Nefronofitizis	Otozomal resesif NPHP1 ve diğerleri	Böbrekler KÜÇÜK ya da normal, kistler kortikomedüller bileşkede; poliüri, polidipsi, tuz kaybı, anemi; retinit pigmentoza eşlik edebilir	Çocukluk-genç erişkinde SDBY²⁹
ADTKD	Otozomal dominant UMOD, MUC1, REN, HNF1B	Sessiz sediment, minimal proteinüri, UMOD'da erken gut; kist az ya da yok	Erişkinde yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği
Tüberoz skleroz	Otozomal dominant TSC1, TSC2	Anjiyomiyolipom + kist; deri lezyonları, epilepsi, SEGA. TSC2-PKD1 bitişik delesyonunda çocuklukta ağır PKD	AML kanaması ve kistik hastalık birlikte

11. Cornec-Le Gall E ve ark. PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:1006–1013. · 28. Burgmaier K ve ark. Kidney Int 2021;100:650–659. · 29. Chen Q ve ark. Ren Fail 2025;47:2598179.

devam

Kistik Böbrek Hastalıklarının Haritası (2/2)

Hastalık	Kalıtım	Ayırt edici bulgu	Böbrek sonucu
von Hippel-Lindau	Otozomal dominant VHL	Böbrek kistleri + berrak hücreli böbrek kanseri, hemanjiyoblastom, feokromositoma, pankreas lezyonları	Malignite belirleyicidir
Medüller sünger böbrek	Genellikle sporadik	Medüller duktal ektazi; tekrarlayan taş ve İYE, distal asidifikasyon defekti	Genellikle böbrek işlevi korunur
Edinsel kistik hastalık	Kalıtsal değil	Uzun süreli diyaliz; böbrekler küçük ama kistik	Böbrek hücreli karsinom riski^32,33
Basit kist	—	Yaşla artar; 50 yaş üstünde çok sık. Bosniak sınıflaması ile değerlendirilir	Klinik önemi yok

İlk Bakışta Ayıran Üç Soru1 · Böbrek büyük mü küçük mü? Büyükse ADPKD/ARPKD; küçükse nefronofitizis, ADTKD ya da edinsel kistik hastalık. 2 · Kaç yaşında? Yenidoğan-çocuk → ARPKD, nefronofitizis; erişkin → ADPKD, ADTKD. 3 · Böbrek dışında ne var? Karaciğer kisti → ADPKD; hepatik fibroz → ARPKD; retina → nefronofitizis ya da VHL; deri ve beyin → tüberoz skleroz.

32. Maisonneuve P ve ark. Lancet 1999;354:93–99. · 33. Pommerolle P ve ark. Transpl Int 2025;38:14487.

Tanı, Genetik ve Adlandırma

Ultrasonografi ve MR ölçütleri · aile öyküsü yoksa ne yapılır · gen testi kime · nakil vericisinin dışlanması

Tanı · 1

Görüntüleme Ölçütleri — Tanı Koymak ile Dışlamak Aynı Şey Değildir

KDIGO 2025, Öneri 1.3.1 (1B)"ADPKD riski taşıyan erişkinlerin taranmasında, aile öyküsü, böbrek işlevi ve eşlik eden hastalıklar bağlamında öncelikle abdominal ultrasonografi kullanılmasını öneririz." MR, BT ve/veya gen testi tanıyı netleştirmek ve hastalığı daha iyi tanımlamak için sonraki basamaktır.¹

Yaş	Tanı koymak için (birleşik ölçüt)	PPD	Dışlamak için	NPD
15–29	≥ 3 kist, tek ya da iki taraflı	%100	≥ 1 kist yoksa dışlanır	%91
30–39	≥ 3 kist, tek ya da iki taraflı	%100	≥ 1 kist yoksa dışlanır	%98
40–59	Her böbrekte ≥ 2 kist	%100	≥ 2 kist yoksa dışlanır	%100
≥ 60	Her böbrekte ≥ 4 kist	%100	Her böbrekte ≥ 3 kist yoksa dışlanır	%100

MR ölçütü (16–40 yaş, aile öyküsü pozitif)
KDIGO 2025: toplam > 10 kist ise tanı doğrulanır; toplam < 5 kist ise tanı dışlanır.¹
MR ultrasonografiden çok daha duyarlıdır; bu yüzden eşik sayıları farklıdır — iki yöntemin sayılarını birbirine karıştırmayın.

Aile öyküsü yoksa
Hastaların yaklaşık dörtte birinde bilinen aile öyküsü yoktur: de novo mutasyon, hafif fenotipli ebeveyn, erken ölmüş ebeveyn ya da mozaisizm.
KDIGO: rastlantısal kist saptanan kişide görüntüleme tanıyı koymaya yardımcı olabilir; ancak gen testi özellikle aile öyküsü olmayan ya da bilinmeyenlerde bilgilendiricidir (Uygulama Noktası 1.3.10).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

devam

Görüntüleme Ölçütleri — Ek Notlar

En Sık Yapılan HataTanı koyma ve dışlama ölçütleri aynı değildir. 25 yaşında, ailesinde ADPKD olan ve ultrasonografide 2 kist saptanan bir kişide tanı konulamaz ama dışlanamaz da. Bu kişi canlı verici adayıysa MR ve/veya gen testi zorunludur — KDIGO bunu ayrıca vurgular (Uygulama Noktası 1.3.11).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Tanı · 2

Gen Testi — Kime, Neden, Hangi Yöntemle?

Gen testi gerekli DEĞİL
KDIGO 2025, Uygulama Noktası 1.3.8: "Tipik tablosu olan bir kişide ADPKD tanısını koymak için gen testi gerekli değildir."¹
Yani: aile öyküsü var, yaşa uygun kist sayısı var, böbrekler büyük — tanı görüntüyle konur.

Gen testi özellikle bilgilendirici
• Görüntülemeyle şüpheli tanı
• Aile öyküsü negatif ya da bilinmiyor
• Canlı akraba verici seçimi — görüntüleme şüpheliyse
• Ailede belirgin fenotipik değişkenlik, çok erken başlangıçlı (VEO) ADPKD, de novo mutasyon şüphesi
• Prognoz bilgisi gerektiğinde (PROPKD skoru)
• Preimplantasyon genetik tanı planlanıyorsa

Yöntem ve SınırlarıKDIGO, hedefe yönelik yeni nesil dizileme (tNGS) paneli ya da akredite başka bir genetik test önerir; sonuçlar ACMG ölçütlerine göre sınıflandırılmalıdır (Uygulama Noktaları 1.3.15–1.3.16).¹ Üç önemli sınır: (1) PKD1'in altı adet psödogeni vardır — tüm ekzom dizilemesi bu geni verimli taramaz. (2) PKD1 değişikliklerinin üçte birine kadarı missense'tir ve patojenitesini kanıtlamak güçtür. (3) Bilinen ailesel varyant varsa hedefe yönelik Sanger dizilemesi genellikle yeterlidir (1.3.9).

Negatif Test Ne Anlama Gelir?KDIGO 1.3.18: "Tipik klinik tablosu olan bir kişide negatif ya da belirsiz genetik sonuç, kalıtsal bir ADPKD biçimini dışlamaz."¹ Bu cümle pratikte şu demektir: gen testi tanıyı koyar ama dışlamaz. Ayrıca bazı ADPKD genleri resesif hastalıklarla da ilişkilidir; patojenik varyant taşıyıcılarına eş taraması önerilmelidir (1.3.13).

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Prognoz — Kim Hızlı İlerler?

Mayo görüntüleme sınıflaması · PROPKD skoru · eGFR eğimi · "hızlı ilerleme" tanımı

Prognoz · 1

Mayo Görüntüleme Sınıflaması — Birinci Basamak Araç

KDIGO 2025, Öneri 1.4.2.1 (1B)"Böbrek işlevindeki gelecekteki düşüşü ve böbrek yetmezliğinin zamanlamasını öngörmek için Mayo Görüntüleme Sınıflamasının (MGS) kullanılmasını öneririz."¹ Kılavuz ayrıca, tolvaptan kararında MGS'yi — tercihen MR temelli — birincil risk öngörü yöntemi olarak kullanmayı tavsiye eder.

Nasıl hesaplanır?
1 · MR ya da BT ile toplam böbrek hacmi (TBH) ölçülür; otomatik/yarı otomatik araç tercih edilir, elipsoid formül de kabul edilebilir bir seçenektir (Uygulama Noktası 1.4.2.1).
2 · Boya bölünerek htTBH (mL/m) elde edilir.
3 · htTBH ve yaş birlikte, hastayı 1A–1E alt sınıflarından birine yerleştirir.
Ultrasonografiyle ölçülen TBH ve böbrek uzunluğunun da prognostik değeri vardır ama daha az duyarlıdır (1.4.2.3).

Ne kadar ayırt eder?⁹
Mayo kohortunda (n = 590; 538 tipik, 52 atipik) 10 yılda SDBY sıklığı:
• Sınıf 1A: %2,4
• Sınıf 1B, 1C, 1D: ara değerler
• Sınıf 1E: %66,9
Daha genç CRISP kohortunda aynı gradiyent %2,2'den %22,3'e uzanıyordu.
Yani tek bir görüntüleme, 10 yıllık SDBY riskini 28 kat ayırabiliyor.

İki Kritik Dışlama — KDIGO'nun Uyarısı1 · Atipik görüntüleme örüntüsü (Sınıf 2A ve 2B) olan hastalarda MGS kullanılmaz; bu hastalarda htTBH böbrek sonuçlarını öngörmez (Uygulama Noktası 1.4.2.4). Atipik örüntü = asimetrik, tek taraflı, segmental ya da bilateral atrofik tutulum. 2 · PKD1 ya da PKD2 dışındaki genlerde patojenik varyant taşıyanlarda da öngörü güvenilir değildir (1.4.2.5).¹
Uyarı: Alt sınıf, htTBH ve yaşın kesiştiği noktadan nomogramla belirlenir. Bu slayt sınıfların prognostik farkını verir, hesaplamayı değil.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 9. Irazabal MV ve ark. J Am Soc Nephrol 2015;26:160–172.

Prognoz · 2

PROPKD Skoru ve "Hızlı İlerleme" Tanımı

PROPKD skoru (0–9 puan)¹⁰
Genkyst kohortu, n = 1341:
• Erkek cinsiyet — 1 puan
• 35 yaşından önce hipertansiyon — 2 puan
• 35 yaşından önce ilk ürolojik olay (makroskopik hematüri, kist enfeksiyonu, yan ağrısı) — 2 puan
• PKD2 mutasyonu — 0 puan
• Nontrunkan PKD1 — 2 puan
• Trunkan PKD1 — 4 puan

SDBY için medyan yaş¹⁰
• Düşük risk (0–3): 70,6 yıl
• Orta risk (4–6): 56,9 yıl
• Yüksek risk (7–9): 49,0 yıl
Test özellikleri: skor ≤ 3 ise 60 yaşından önce SDBY'yi dışlamada negatif prediktif değer %81,4; skor > 6 ise 60 yaşından önce SDBY için pozitif prediktif değer %90,9.
Sınırı: gen testi gerektirir ve htTBH kadar güçlü değildir — KDIGO bunu yardımcı araç sayar.

KDIGO 2025 "Hızlı İlerleme"yi Nasıl Tanımlıyor?Kılavuz tek bir katı tanım yerine kanıt basamakları kuruyor:
1 · Birincil yöntem Mayo Görüntüleme Sınıflaması, tercihen MR temelli.¹
2 · "3–5 yıl boyunca çok sayıda ölçümle belirlenmiş, yılda ≥ 3 mL/dk/1,73 m² eGFR düşüşü, ya da PROPKD skorunun 6'nın üzerinde olması, hızlı ilerleme riski için kanıt sağlayabilir."¹
3 · Uygulama Noktası 4.1.1.4: hızlı ilerleme sonucuna varmadan önce eGFR düşüşünün akut ya da kronik başka nedenleri dışlanmalıdır — hacim açığı, obstrüksiyon, nefrotoksik ilaç, eşlik eden başka böbrek hastalığı.¹

Prognozu Etkileyen Diğer Etkenler (KDIGO Uygulama Noktaları 1.4.1.x)Hastalık geni ve PKD1'de mutasyon tipi · ailedeki seyrin ağırlığı (aynı ailedeki diğer bireylerin gidişi yol göstericidir) · erkek cinsiyet · fazla kilo ve obezite (daha hızlı ilerleme için olası risk etkeni) · yüksek tuz alımı (daha hızlı ilerlemeyle ilişkili).¹ Son iki madde, hastaya söyleyebileceğimiz değiştirilebilir etkenlerdir.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 10. Cornec-Le Gall E ve ark. J Am Soc Nephrol 2016;27:942–951.

Böbrek Belirtileri ve Komplikasyonları

Ağrı · kist kanaması ve hematüri · kist enfeksiyonu · nefrolitiazis ve gut

Belirtiler · 1

Ağrı — Önce Dışla, Sonra Basamakla Çık

Birinci Kural: Ağrı Bir Tanı Değil, Bir BelirtidirKDIGO 2025, Uygulama Noktası 2.2.1: kronik yan, karın ve bel ağrısı, hem ADPKD ile ilgisi olmayan nedenleri hem de ADPKD'ye bağlı komplikasyonları dışlamak için araştırılmalıdır.¹ Dışlanacaklar: kist enfeksiyonu, kist kanaması, taş, obstrüksiyon, malignite, ve kas-iskelet kaynaklı ağrı — büyük böbreklerin yarattığı postür değişikliğine bağlı mekanik bel ağrısı ADPKD'de sanıldığından sıktır.

Basamaklı yaklaşım (KDIGO 2.2.4–2.2.10)¹
1 · İnvazif olmayan, ilaç dışı yöntemler genellikle ilk tedavidir: ısı uygulaması, fizyoterapi, postür eğitimi, TENS, akupunktur, psikolojik destek
2 · Yetersizse basamaklı ilaç tedavisi
3 · Baskın kistlere bağlı ağrıda minimal invazif girişimler (kist aspirasyonu, skleroterapi)
4 · Seçilmiş dirençli visseral ağrıda çölyak pleksus bloğu, splanknik sinir bloğu, perkütan renal denervasyon
5 · Belirli dirençli olgularda spinal kord stimülasyonu
6 · Nefrektomi yalnızca ileri hastalık ya da böbrek yetmezliği olan, diğer yöntemlere yanıtsız, seçilmiş hastada

İlaç seçiminde uyarılar
NSAİİ'den uzak durun — ADPKD'de hem hemodinamik akut böbrek hasarı hem de uzun dönemde ilerleme riski taşır.
Parasetamol ilk seçenektir.
Narkotik analjezikler yalnızca akut ağrı için saklanmalıdır; kronik ağrılı ADPKD hastaları opioid ve analjezik bağımlılığı açısından risk altındadır.
Dirençli ağrıda KDIGO multidisipliner ekip (nefroloji, radyoloji, algoloji, psikoloji, fizyoterapi, üroloji, hepatoloji) ve uzmanlık merkezine sevk önerir (2.2.2, 2.2.6).

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Belirtiler · 2

Kist Kanaması ve Makroskopik Hematüri

KDIGO'nun Basit ama Etkili ÖnerisiUygulama Noktası 2.5.2: "Sağlık çalışanları, tanı anında hastalarla makroskopik hematürinin olasılığını, nedenlerini ve doğal seyrini konuşmalıdır — böylece ortaya çıktığında gereksiz endişe yaşanmaz."¹ Pratikte: ADPKD tanısı koyduğunuz her hastaya, ileride idrarının kırmızı olabileceğini, bunun genellikle kendini sınırladığını ve ne zaman hastaneye başvurması gerektiğini o gün anlatın.

Tipik seyir ve yönetim
• Çoğu atak 2–7 günde kendiliğinden düzelir
• Yatak istirahati, bol sıvı (idrar çıkışını sürdürerek pıhtı kolik ve obstrüksiyonunu önlemek için), analjezi
• Antikoagülan ve antiplatelet ilaçlar gözden geçirilir
• Ateş eşlik ediyorsa kist enfeksiyonu düşünülmelidir
• 3 günden uzun süren, hematokrit düşüren ya da hemodinamiyi bozan kanama hastaneye yatış gerektirir

Dirençli kanamada
• Yaygın subkapsüler ya da retroperitoneal hematom, transfüzyon gerektirebilir
• Traneksamik asit bazı olgularda başarıyla kullanılmıştır ancak kontrollü çalışma yoktur; eGFR düştükçe doz azaltılmalıdır. Olası yan etkiler: glomerüler tromboz ve pıhtıya bağlı üreter obstrüksiyonu
• Yanıtsız olgularda segmental arteriyel embolizasyon, en son seçenek olarak cerrahi
Uyarı: 50 yaş üstünde, tek taraflı, tekrarlayan ya da pıhtılı hematüride ürotelyal ve böbrek malignitesi dışlanmalıdır

Ayırıcı Tanı RefleksiADPKD'li hastada ağrı + hematüri gördüğünüzde üç olasılığı aynı anda düşünün: kist kanaması (ateş yok, CRP normal ya da hafif yüksek), taş (kolik tarzı, görüntülemede taş), kist enfeksiyonu (ateş, CRP yüksek, lökositoz). Üçü de aynı hastada aynı anda bulunabilir — biri bulununca diğerlerini aramayı bırakmayın.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Belirtiler · 3

Kist Enfeksiyonu — Tanı Zor, Tedavi Uzun

Ne zaman düşünülür?
KDIGO Uygulama Noktası 2.6.4: ateş + akut karın ya da yan ağrısı + lökosit ve/veya CRP yüksekliği olan ADPKD hastası kist enfeksiyonu açısından araştırılmalıdır.¹
Tuzak: idrar kültürü negatif olabilir — enfekte kist toplayıcı sistemle bağlantılı değilse idrara bakteri geçmez.
Kan kültürü üst üriner sistem enfeksiyonu ya da kist enfeksiyonu kuşkusunda alınmalıdır (2.6.2).
Görüntüleme: BT ve MR sınırlıdır; en duyarlı yöntem FDG PET-BT'dir.

Antibiyotik seçimi ve süresi
KDIGO Uygulama Noktası 2.6.5: "Böbrek kist enfeksiyonunun tedavisinde lipitte çözünen bir antibiyotik (ör. florokinolonlar, trimetoprim-sülfametoksazol) kullanılmalıdır."¹
Neden? Kist epitelini geçebilmek için ajanın lipofilik olması ve asidik kist sıvısına uygun pKa değeri taşıması gerekir. Polar aminoglikozidler ve birçok beta laktam kist içine geçmez — kanda etkili olup kistte etkisiz kalırlar.
Öneri 2.6.5 (2D): kısa kür yerine 4–6 hafta antibiyotik tedavisi öneriyoruz.¹

Yanıt Alınamazsa1–2 haftalık uygun antibiyotiğe karşın ateş sürüyorsa enfekte kistler perkütan ya da cerrahi olarak drene edilmelidir. Son dönem polikistik böbrekte nefrektomi düşünülür. Antibiyotik kesildikten sonra ateş tekrarlarsa obstrüksiyon, perinefritik apse ve taş dışlanmalı; komplikasyon yoksa antibiyotik süresi uzatılmalıdır — tam eradikasyon bazen aylar alır. Karaciğer kist enfeksiyonunda KDIGO ampirik tedaviyi üçüncü kuşak intravenöz sefalosporin ± florokinolon ile başlatmayı, stabilizasyon sonrası oral florokinolona geçmeyi ve süreyi ≥ 4 hafta tutmayı önerir; > 8 cm enfekte kist, immünsüpresyon, sepsis ya da 48–72 saatte yanıtsızlık varsa perkütan drenaj düşünülmelidir.¹

Asemptomatik BakteriüriKDIGO, Amerikan Üroloji Derneği kılavuzundan uyarlayarak Öneri 2.6.1 (1B) ile asemptomatik bakteriürinin tedavi edilmemesini öneriyor.¹ Bu, eski "kist enfeksiyonunu önlemek için her bakteriüriyi tedavi et" refleksinden bir ayrılıştır. Buna karşılık semptomatik sistit derhal tedavi edilmelidir — çünkü kist enfeksiyonlarının çoğu retrograd yolla sistitten başlar.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Belirtiler · 4

Nefrolitiazis ve Hiperürisemi

Taş — neden bu kadar sık?
ADPKD hastalarının yaklaşık beşte birinde taş görülür. Üç mekanizma birlikte çalışır:
• Staz — büyüyen kistler toplayıcı sistemi deforme eder
• Hipositratüri — distal asidifikasyon defekti
• Düşük idrar hacmi ve düşük idrar pH'ı
En sık taş tipi ürik asit ve kalsiyum oksalattır; ürik asit taşının payı genel popülasyondan yüksektir.
Tedavi seçeneği: her üç tabloda da potasyum sitrat — ürik asit taşı, hipositratürik kalsiyum oksalat taşı ve distal asidifikasyon defekti.

KDIGO ne diyor?¹
• 2.3.1: her hastaya geçmiş taş öyküsü sorulmalı
• 2.3.2: taş öyküsü olmayanda tarama bireyselleştirilir
• 2.3.3: taşı bilinen hastada 24 saatlik idrar tetkiki yapılmalı
• 2.3.4: tıbbi tedavi genel popülasyondaki gibidir
• 2.3.5: obstrüktif taşlar ADPKD'de tedavisi daha zor olduğu için uzmanlık merkezlerinde yönetilmelidir
• Kanada Üroloji Derneği'nden uyarlanan Öneri 2.3.1 (2B): tüm taş hastalarına günde 2,5 L idrar çıkışı hedefi önerilir
Girişim başarısı: ESWL ve perkütan nefrolitotomi ADPKD'de sırasıyla yaklaşık %82 ve %80 başarılıdır ve komplikasyon artışı bildirilmemiştir.

Hiperürisemi ve GutKDIGO Uygulama Noktası 2.4.1: asemptomatik hiperürisemi için rutin ilaç tedavisi verilmez. Gut, böbrek işlevi gözetilerek tedavi edilir (2.4.2). Önemli uyarı (2.4.3): çocukluk ya da adolesan döneminde başlayan hiperürisemi ve gut, ADTKD (özellikle UMOD ilişkili) açısından test edilmeyi gerektirir — bu, kistik olmayan bir kalıtsal hastalığın ADPKD sanılmasını önler.¹ Ek not: tolvaptan ürik asidi yükseltir; önceden gutu olan hastada dikkat gerekir (Uygulama Noktası 4.1.2.2).

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Hipertansiyon ve KBH Yönetimi

HALT-PKD'nin iki kolu · KDIGO 2025'in yaşa göre hedefleri · RAS blokajı · KBH'nin genel yönetimi

Hipertansiyon · 1

HALT-PKD — Aynı İsim, İki Farklı Soru

HALT-PKD Çalışma A · NEJM 2014 — Erken hastalıkta sıkı kan basıncıHipertansif, 15–49 yaş, eGFR > 60 olan 558 hasta; 2×2 faktöriyel tasarımda düşük hedef (95/60–110/75 mmHg) ile standart hedef (120/70–130/80) ve lisinopril+telmisartan ile lisinopril+plasebo karşılaştırıldı. Yıllık toplam böbrek hacmi artışı düşük hedefte %5,6, standart hedefte %6,6 (p = 0,006). Sol ventrikül kitle indeksi −1,17'ye karşı −0,57 g/m²/yıl (p < 0,001); idrar albümin atılımı düşük hedefte %3,77 azaldı, standart hedefte %2,43 arttı (p < 0,001). eGFR eğimi: ilk aylarda düşük hedef aleyhine (p < 0,001), uzun dönemde marjinal olarak lehine (p = 0,05) — toplam eGFR etkisi yok. Baş dönmesi %80,7'ye karşı %69,4 (p = 0,002).⁷

HALT-PKD Çalışma B · NEJM 2014 — İleri hastalıkta ikili RAS blokajı18–64 yaş, eGFR 25–60 olan 486 hasta; lisinopril+plasebo ile lisinopril+telmisartan, 5–8 yıl. Birincil bileşik sonlanım (ölüm, SDBY ya da bazal eGFR'de %50 azalma) için HR 1,08 (%95 GA 0,82–1,42) — fark yok. Kan basıncı kontrolü, eGFR düşüşü, albüminüri ve advers olaylar (hiperkalemi ve akut böbrek hasarı dahil) benzerdi.⁸

İki Çalışmanın Ortak Dersi1 · Sıkı kan basıncı kontrolü kist büyümesini yavaşlatır — bu, ADPKD'de kan basıncını yalnızca kalp için değil böbrek için düşürdüğümüzün randomize kanıtıdır. 2 · Ama bunun eGFR'ye tercüme olduğu gösterilememiştir; kazanç hacim ve sol ventrikül kitlesindedir. 3 · İkili RAS blokajının hiçbir evrede yeri yoktur. 4 · Sıkı hedefin bedeli gerçektir: baş dönmesi ve sersemlik belirgin biçimde daha sıktır — hedefi hastayla birlikte belirlemek gerekir.

7. Schrier RW ve ark. N Engl J Med 2014;371:2255–2266. · 8. Torres VE ve ark. N Engl J Med 2014;371:2267–2276.

Hipertansiyon · 2

KDIGO 2025 — Yaşa Göre İki Ayrı Hedef

Öneri	İçerik	Derece
2.1.1	Erişkinlerde yüksek kan basıncı yönetiminde rutin ofis ölçümü yerine standardize ofis ölçümü önerilir	1B
2.1.2	Standardize ofis ölçümünü tamamlamak için ev ölçümü ya da ABPM ile ofis dışı ölçüm önerilir	2B
2.1.3	18–49 yaş, KBH evre G1–G2 ve kan basıncı > 130/85 mmHg olan ADPKD hastalarında, tolere edilirse ev ölçümüyle ≤ 110/75 mmHg hedefi önerilir	1D
2.1.4	≥ 50 yaş, her evrede KBH (G1–G5) olan ADPKD hastalarında, tolere edilirse standardize ofis ölçümüyle ortalama sistolik < 120 mmHg hedefi önerilir	2C
2.1.5	Yüksek kan basıncı olan ADPKD hastalarında birinci seçenek RAS inhibitörüdür (ACE inhibitörü ya da ARB)	1C
2.1.6	Diyabetli olsun olmasın, ADPKD hastalarında ACE inhibitörü, ARB ve direkt renin inhibitörünün herhangi bir kombinasyonundan kaçınılması önerilir	1B

Neden İki Farklı Hedef ve Neden Farklı Ölçüm?18–49 yaş için ≤ 110/75, doğrudan HALT-PKD Çalışma A'dan gelir — o çalışma yalnızca 50 yaşın altındaki hastaları aldı ve yararı bu grupta gösterdi. Derecesi 1D'dir: güçlü öneri ama çok düşük kanıt kesinliği. ≥ 50 yaş için sistolik < 120 ise ADPKD'ye özgü kanıttan değil, KDIGO 2021 kan basıncı ve KDIGO 2024 KBH kılavuzlarıyla uyumdan gelir; ADPKD hastaları HALT-PKD sonuçları nedeniyle SPRINT'e alınmamıştı. Derecesi 2C'dir ve KDIGO uygulamanın ortak karar vermeyi gerektirdiğini belirtir. Ölçüm farkına dikkat: genç grupta hedef ev ölçümüyle, yaşlı grupta standardize ofis ölçümüyle tanımlanmıştır.¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

devam

KDIGO 2025 Hedefleri — Ek Notlar

Uygulama Notları18–49 yaş arası, KBH G1–G2 ve kan basıncı 130/85 ile 110/75 arasında olan hastada KDIGO bireyselleştirilmiş yaklaşım ve ortak karar önerir (Uygulama Noktası 2.1.4). Üç ilaç gerektiren dirençli hipertansiyonda ADPKD dışı nedenler araştırılmalıdır (2.1.5). Yüksek dereceli proteinüri, eşlik eden başka bir böbrek hastalığı açısından incelenmelidir (2.1.6) — ADPKD tek başına nefrotik düzeyde proteinüri yapmaz.¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Hastalık Seyrini Değiştiren Tedaviler

Tolvaptan · su alımı · işe yaramadığı gösterilenler · gelecek

Tedavi · 1

Tolvaptan — İki Pivotal Çalışma

TEMPO 3:4 · NEJM 2012 — Erken hastalık1445 hasta (18–50 yaş, TBH ≥ 750 mL, kreatinin klirensi ≥ 60 mL/dk), 2:1 tolvaptan ya da plasebo, 3 yıl. Yıllık toplam böbrek hacmi artışı tolvaptanda %2,8/yıl (%95 GA 2,5–3,1), plaseboda %5,5/yıl (5,1–6,0); p < 0,001 — yani hacim artışı yaklaşık yarıya indi. Bileşik klinik ilerleme sonlanımı tolvaptan lehine (100 takip-yılında 44'e karşı 50 olay; p = 0,01); böbrek işlevinde kötüleşme 2'ye karşı 5 olay/100 kişi-yılı (p < 0,001), böbrek ağrısı 5'e karşı 7 olay/100 kişi-yılı (p = 0,007). İlacı bırakma oranı %23'e karşı %14.³

REPRISE · NEJM 2017 — İleri hastalık8 haftalık plasebo + tolvaptan koşu döneminden sonra 1370 hasta (18–55 yaş eGFR 25–65, ya da 56–65 yaş eGFR 25–44) 1:1 randomize edildi, 12 ay. eGFR değişimi tolvaptanda −2,34 (%95 GA −2,81 ila −1,87), plaseboda −3,61 (−4,08 ila −3,14) mL/dk/1,73 m²; fark 1,27 mL/dk/1,73 m² (0,86–1,68), p < 0,001. ALT'nin normalin üst sınırının 3 katını aşması tolvaptanda 38/681 (%5,6), plaseboda 8/685 (%1,2); bilirubin 2 katı aşan olgu yoktu ve ALT yükselmeleri ilaç kesilince geri döndü.⁴

TEMPO 4:4 — Erken mi geç mi başlamalı?⁵
TEMPO 3:4'e katılan 1445 hastanın 871'i (%60,3) iki yıllık açık etiketli uzatmaya alındı. Hacim farkı bazal değişkenlere göre düzeltildiğinde erken tedavi lehine anlamlı hale geldi (p = 0,04) ve eGFR üzerindeki kalıcı etki 3,15 mL/dk/1,73 m² (p < 0,001) olarak korundu.
Mesaj: tolvaptanla kazanılan eGFR farkı kalıcıdır; geç başlamak kaybedilen farkı geri getirmez.

Cochrane 2024 sentezi²¹
57 çalışma, 8016 katılımcı, 18 farmakolojik girişim. Tolvaptan muhtemelen eGFR'yi korur (3 çalışma, 2758 katılımcı: ortalama fark 1,26 mL/dk/1,73 m²; %95 GA 0,73–1,78; I² = %0) ve hacim artışını yavaşlatır (1 çalışma, 1307 katılımcı: −2,70 mL/cm; −3,24 ila −2,16) — orta kesinlikte kanıt.
Dürüst not: tolvaptanın ölüm ya da böbrek yetmezliği üzerinde yarar gösterdiği kanıtlanmamıştır; kanıt ara sonlanımlar üzerinedir.

3. Torres VE ve ark. N Engl J Med 2012;367:2407–2418. · 4. Torres VE ve ark. N Engl J Med 2017;377:1930–1942. · 5. Torres VE ve ark. Nephrol Dial Transplant 2018;33:477–489. · 21. St Pierre K ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD010294.

Tedavi · 2

Tolvaptan — Kime, Nasıl, Hangi İzlemle?

KDIGO 2025, Öneri 4.1.1.1 (1B)"Hızlı ilerleyici hastalık riski taşıyan ve eGFR ≥ 25 mL/dk/1,73 m² olan ADPKD'li erişkinlerde tolvaptan tedavisine başlanmasını öneririz."¹ 55 yaş üstünde hızlı ilerleme varsa karar paylaşılan ve bireyselleştirilmiş olmalıdır (Uygulama Noktası 4.1.1.1). Hasta seçimi için basamaklı karar algoritması ilk kez 2016 ERA-EDTA pozisyon bildirisiyle tanımlanmıştı.²² Tedavi başlandıktan sonra 55 yaşın üstünde ve/veya eGFR 25'in altına düştüğünde, iyi tolere ediliyorsa sürdürülebilir (4.1.3.5).

Doz ve titrasyon¹
Bölünmüş doz rejimi; yüksek doz uyanınca, düşük doz 8 saat sonra:
1 · Başlangıç 45 mg + 15 mg (60 mg/gün)
2 · En az bir hafta arayla 60 mg + 30 mg (90 mg/gün)
3 · Hedef 90 mg + 30 mg (120 mg/gün)
Titrasyon hızı akuareze uyumu sağlayacak biçimde hekim tarafından belirlenir.
Kontrendikasyonlar tedaviye başlamadan önce gözden geçirilmelidir; planlanan gebelik, gebelik ve emzirme mutlak kontrendikasyondur. Önceden gutu olanda dikkat gerekir.

Karaciğer izlemi — zorunlu^1,6
Tedavi öncesi, ardından ilk 18 ay boyunca AYDA BİR, sonrasında ilaç kesilene dek 3 AYDA BİR karaciğer fonksiyon testleri.
Durdurma eşiği: AST, ALT ya da bilirubin normalin üst sınırının 2 katını ya da bazalin 2 katını aşarsa (bazal değer üst sınırın altında olsa bile) ilaç durdurulur ve 48–72 saat içinde tekrar bakılır.
Yeniden başlatma: karaciğer hasarı bulgusu ya da ALT/AST > 3× üst sınır olduysa, başka bir açıklama bulunmadıkça ilaç yeniden başlatılmaz.
Havuzlanmış güvenlik verisi: Hy kuralını karşılayan olgu TEMPO 3:4'te 957 tolvaptan hastasının 2'si (%0,2); karaciğer yetmezliği ya da kronik karaciğer hasarı görülmedi.⁶

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 6. Watkins PB ve ark. Drug Saf 2015;38:1103–1113. · 22. Gansevoort RT ve ark. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348.

Tedavi · 2b

Tolvaptan — Hastaya Anlatılacaklar

Hastaya Anlatılacaklar — Akuarez YönetimiTolvaptanın etkisi su diürezidir: günde 5–7 litre idrar beklenir. Uyum, bu yükün yönetilebilmesine bağlıdır.
1 · İdrarla kaybedilen suyun yerine konması uzun dönem tolere edilebilirliğin şartıdır. 2 · Her hastada bir "hasta günü planı" (sick-day plan) olmalıdır: suya erişimin kısıtlı olduğu durumlarda, sıvı kaybının arttığı hastalıklarda (kusma, ishal, ateş) ve sıcak havadaki etkinliklerde doz atlanmalıdır. 3 · Doz zamanlaması hastanın günlük yaşamına uyarlanır; şekersiz ve yağsız sıvılar tercih edilir. 4 · Düşük sodyumlu beslenme poliüriyi azaltır — düşük ozmolar yük, daha az idrar demektir. 5 · Hacim açığı gelişirse ya da karaciğer testleri izlenemiyorsa ilaç derhal kesilmelidir.¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Tedavi · 3

Su Alımı — Mantıklı, Ama Kanıtı Zayıf

PREVENT-ADPKD · NEJM Evid 2022 — NegatifMayo sınıf 1B–1E ve eGFR ≥ 30 olan 184 erişkin, 3 yıl: reçete edilmiş su alımı (24 saatlik idrar ozmolalitesi ≤ 270 mOsm/kg hedefi) ya da serbest su alımı. Yıllık htTBH değişimi serbest kolda %7,8/yıl (%95 GA 6,6–9,0), reçeteli kolda %6,8/yıl (5,8–7,7); ortalama fark −%0,97/yıl (%95 GA −2,37 ila 0,44; p = 0,18) — anlamsız. Gruplar arası idrar ozmolalitesi farkı −91 mOsm/kg oldu ama hastaların yalnızca %52,3'ü hedefe ulaşabildi ve 3 yılda serum kopeptininde azalma görülmedi.¹⁸

KDIGO 2025, Öneri 4.2.1.1 (2D)"Solüt yükünü atmasına engel bir durumu olmayan ve eGFR ≥ 30 mL/dk/1,73 m² olan ADPKD hastalarında, gün boyuna yayılmış biçimde günde en az 2–3 litre su alımına ulaşacak şekilde su alımının ayarlanmasını öneriyoruz."¹ Derecenin 2D olması tesadüf değildir — bu, kılavuzun verebileceği en zayıf öneridir ve tam olarak PREVENT-ADPKD'nin negatif sonucunu yansıtır. Öneri, zararsızlık ve biyolojik akla yatkınlık üzerine kuruludur, kanıtlanmış yarar üzerine değil.

Kime uygulanmaz?
• KBH evre G4–G5 hastaları: KDIGO bu grupta "susuzluğa göre iç ve/veya bireysel klinik öneriye uy" demektedir (Uygulama Noktası 4.2.2.2)
• Kalp yetmezliği ve sıvı tutulumu riski olanlar
• Hiponatremi riski taşıyanlar — su alımını artırmadan önce klinik değerlendirme zorunludur (4.2.2.1)
• Ağır protein ya da sodyum kısıtlaması altında olanlar, diüretik kullananlar

Pratik nasıl anlatılır?
"Günde 2–3 litre" demek yerine hastaya idrar rengini ölçüt olarak verin: idrar sürekli açık renkli olmalı.
Su gün boyuna yayılmalı; bir defada içilen büyük hacim vazopressini kalıcı olarak baskılamaz.
Gece bir bardak su, sabah vazopressin pikini törpüler.
İlk değerlendirmede alışkanlık hâlindeki sıvı alımını tahmin etmek gerekir (4.2.3.1) — çoğu hasta içtiğini sandığından az içer.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 18. Rangan GK ve ark. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2100021.

Tedavi · 4

İşe Yaramadığı Gösterilenler (1/2)

Ajan	KDIGO önerisi	Dayanağı
mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus)	Kullanmayın Öneri 4.3.1 (1C)	Randomize çalışmalarda böbrek işlevi korunmadı; yan etki yükü belirgindi. "ADPKD'de böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak için mTOR inhibitörlerinin kullanılmamasını öneririz."¹
Metformin (diyabeti olmayanda)	Kullanmayın Öneri 4.5.1 (1B)	TAME-PKD (n = 97, 2 yıl): yıllık eGFR değişimi metforminde −1,71, plaseboda −3,07 mL/dk/1,73 m²/yıl; fark 1,37 (%95 GA −0,70 ila 3,44) — anlamsız.¹⁶ 4 RKÇ ve 213 hastalık meta-analiz de negatif; gastrointestinal advers olay RR 2,93 (1,51–5,67) ve tolere edilemezliğe bağlı bırakma %37,4.¹⁷
Statinler (ilerleme amacıyla)	Kullanmayın Öneri 4.4.1 (2D)	"ADPKD'de böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak amacıyla statin kullanılmamasını öneriyoruz."¹ Dikkat: bu, kardiyovasküler koruma için statin endikasyonunu ortadan kaldırmaz — KDIGO lipid kılavuzu geçerlidir (Uygulama Noktası 3.1.5).
Somatostatin analogları (böbrek için)	Yalnız bu amaçla vermeyin Öneri 4.6.1 (2B)	DIPAK-1 (n = 309, 2,5 yıl): yıllık eGFR düşüşü lanreotidde −3,53, kontrolde −3,46; fark −0,08 (p = 0,81). TBH artışı azaldı (%4,15'e karşı %5,56/yıl; p = 0,02) ama bu eGFR'ye yansımadı. Gevşek dışkı %91'e karşı %6,6; hepatik kist enfeksiyonu %5,2'ye karşı %0.¹⁴ ALADIN'de de hacim yararı 1. yılda vardı, 3. yılda kayboldu.¹⁵ İstisna: devasa böbreklere bağlı ağır belirtisi olan hastada düşünülebilir.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 14. Meijer E ve ark. JAMA 2018;320:2010–2019. · 15. Caroli A ve ark. Lancet 2013;382:1485–1495. · 16. Perrone RD ve ark. Kidney Int 2021;100:684–696. · 17. Almeida V ve ark. BMC Nephrol 2025;26:646.

Tedavi · 5

İşe Yaramadığı Gösterilenler (2/2)

Ajan	KDIGO önerisi	Dayanağı
SGLT2 inhibitörleri ve GLP-1 reseptör agonistleri	İlerleme için kullanmayın Uygulama Noktası 4.7.1	"Etkinlik ve güvenlikleri belirlenene kadar eGFR düşüş hızını yavaşlatmak için SGLT2 inhibitörü ya da GLP-1 reseptör agonisti kullanılmamasını öneriyoruz."¹ Kritik ayrım: bu öneri ADPKD'nin ilerlemesi içindir. Kalp yetmezliği ya da diyabetik böbrek hastalığı gibi kanıta dayalı başka bir endikasyon varsa SGLT2 inhibisyonu düşünülebilir.
Ketojenik girişimler	Uygulamayın Uygulama Noktası 4.8.1	"Kontrollü klinik çalışmalardan daha fazla kanıt elde edilmeden ADPKD'de ketojenik girişimler uygulanmamalıdır."¹ KETO-ADPKD (n = 66) uygulanabilirliği gösterdi (ketojenik diyet kolunda %95), vücut yağı ve karaciğer hacmini azalttı; böbrek hacmindeki azalma anlamlılığa ulaşmadı.²⁰
HIF-PHI (diyaliz dışı anemide)	Kullanmayın Uygulama Noktası 3.1.3	"Diyalize girmeyen ADPKD hastalarında anemiyi yönetmek için hipoksiyle indüklenebilir faktör prolil hidroksilaz inhibitörleri kullanılmamalıdır."¹ Gerekçe, kist büyümesini uyarma kaygısıdır.
Venglustat	Faz 2/3 durduruldu	STAGED-PKD: önceden planlanmış futilite ara analizinde venglustat 18 ayda TBH artış hızını etkilemedi ve 24 ayda eGFR eğimi daha HIZLI düştü; çalışma etkisizlik nedeniyle erken sonlandırıldı.¹⁹

Tek Cümlelik ÖzetADPKD'de bugün hastalık seyrini değiştirdiği randomize kanıtla gösterilmiş tek ilaç tolvaptandır; onun dışında kalan her ajan için kılavuzun ifadesi "kullanmayın" ya da "yalnız bu amaçla kullanmayın"dır. Kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması ve kilo yönetimi ise ilaç dışı ama kanıtlı müdahalelerdir.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 19. Gansevoort RT ve ark. Am J Kidney Dis 2023;81:517–527. · 20. Cukoski S ve ark. Cell Rep Med 2023;4:101283.

Karaciğer ve Diğer Ekstrarenal Tutulumlar

Polikistik karaciğer hastalığı · intrakraniyal anevrizma taraması · vasküler ve kardiyak bulgular

Ekstrarenal · 1

Polikistik Karaciğer Hastalığı

Temel özellikler
• ADPKD'nin en sık ekstrarenal tutulumudur; yaşla sıklığı artar
• Kadınlarda belirgin olarak daha ağır — östrojen kist epitelinde proliferasyonu uyarır
• Karaciğer işlevi korunur: sorun yetmezlik değil, kitle etkisidir — erken doyma, dispne, karın şişkinliği, bel ağrısı, kaşeksi
• Nadir ama ağır komplikasyonlar: hepatik ven çıkış obstrüksiyonu, portal hipertansiyon, kist enfeksiyonu, kist kanaması, rüptür
• KDIGO: BT ya da MR çekildiğinde karaciğer görüntüleri de değerlendirilmeli ve PKKH şiddeti tanımlanmalıdır (5.1.1)¹

Hormon danışmanlığı — pratik karşılığı¹
KDIGO, özellikle PKKH'si olan kadınlarda cinsiyet hormonu tedavisinin yarar ve zararları konusunda danışmanlık verilmesini ister (5.2.1.1). Hormon tedavisi düşünülüyorsa karaciğer görüntülemesi yapılmalıdır.
Kontrasepsiyon seçimi:
• PKKH yok ya da hafif → düşük doz östrojen ve/veya progestin içeren kombine yöntemler kullanılabilir
• Orta-ağır PKKH → yalnız progestinli rahim içi araç muhtemelen güvenlidir
• Ağır PKKH → hormon dışı yöntemler (bariyer, bakırlı rahim içi araç) en güvenlisidir

Tedavi — KDIGO Öneri 5.2.3.1 (1B)"Belirgin biçimde büyümüş polikistik karaciği ve ağır hacim ilişkili belirtileri olan ADPKD hastalarında uzun etkili somatostatin analoglarının reçete edilmesini öneririz."¹ Dikkat çekici zıtlık: aynı ilaç sınıfı böbrek için "yalnız bu amaçla vermeyin" (2B) iken, karaciğer için 1B ile önerilmektedir. Etki 6–12 ayda değerlendirilmeli; büyümede baskılanma yoksa kesilmelidir (5.2.3.4). Olası yan etkiler: gastrointestinal yakınmalar, safra taşı, hiperglisemi, bradikardi.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Ekstrarenal · 1b

Polikistik Karaciğer — Girişim Seçenekleri ve Yapılmayacaklar

Diğer Seçenekler ve YapılmayacaklarTedavi kararı belirtilere, kist özelliklerine, toplam karaciğer hacmine ve olanaklara göre verilir ve uzmanlık merkezinde yapılmalıdır (5.2.3.1–5.2.3.2). Seçenekler: baskın büyük kistlerde aspirasyon + skleroterapi, fenestrasyon, parsiyel hepatektomi + fenestrasyon. Masif PKKH'de kontrendikasyon ya da başka seçenek yoksa karaciğer nakli; eGFR < 30 ise kombine karaciğer-böbrek nakli için sevk edilir (5.2.3.6–5.2.3.7). Yapılmayacaklar (5.2.3.5): ursodeoksikolik asit, mTOR inhibitörleri ve vazopressin V2 reseptör antagonistleri karaciğer büyümesini yavaşlatmak için kullanılmamalıdır. Ayrıca semptomatik PKKH'li hastalar sarkopeni ve malnütrisyon açısından değerlendirilmeli (5.2.2.2); vücut kitle indeksi hesaplanırken böbrek ve karaciğer ağırlığı toplam vücut ağırlığından çıkarılmalıdır (7.1.5).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Ekstrarenal · 2

İntrakraniyal Anevrizma — Kime Tarama Yapılır?

Sıklık ve Risk — Sayılarİntrakraniyal anevrizma ADPKD hastalarının yaklaşık %8–10'unda bulunur; aile öyküsü negatif olanlarda %6, pozitif olanlarda %16. Mayo Clinic serisinde presemptomatik MR anjiyografi yapılan 812 hastanın 75'inde (%9) toplam 94 anevrizma saptandı; medyan çap 4 mm (2–12), %85'i ön dolaşımda. Ailede subaraknoid kanama öyküsü anevrizmalı grupta %29, anevrizmasız grupta %11 (p < 0,001). İlk MRA'sı temiz olan 737 hastada 4783 hasta-yılında yalnızca 2 rüptür görüldü (0,04/100 kişi-yılı).²⁴ Rüptür ADPKD'de ortalama 39 yaşında olur (genel popülasyonda 51); rüptür anında hastaların %29'a varan bölümünde kan basıncı normaldir.

KDIGO 2025 — Tarama kime?¹
Öneri 6.1.1 (1C): tüm erişkin ADPKD hastaları anevrizma ve subaraknoid kanama riski konusunda bilgilendirilmelidir.
Öneri 6.1.2 (1D): kişisel subaraknoid kanama öyküsü olan ya da ailede anevrizma, subaraknoid kanama veya açıklanamayan ani ölüm öyküsü bulunan, tedaviye uygun ve makul yaşam beklentisi olan hastalarda tarama önerilir.
Ayrıca görüşülmeli (6.1.6–6.1.7): de novo ADPKD, aile öyküsü bilinmiyor ya da belirsiz, kişisel/ailesel ekstraserebral vasküler fenotip, nakil değerlendirmesi ya da büyük elektif cerrahi öncesi.
Gebelik planlayan yüksek riskli kadınlar gebelik öncesi taranmalıdır (6.1.9).

Yöntem, aralık ve sonrası¹
Yöntem (6.1.10): gadolinyumsuz zaman uçuşlu (time-of-flight) MR anjiyografi; yüksek çözünürlüklü BT anjiyografi alternatiftir.
Aralık (6.1.11): yüksek riskli hastada tarama negatifse yeniden tarama zamanlaması bireyselleştirilir, olasılıkla 5–10 yılda bir.
Anevrizma bulunursa (6.1.12): konservatif izlem, mikrovasküler ya da endovasküler onarım seçenekleri çok sayıda anevrizma olgusu gören uzmanlık merkezinde, multidisipliner ortamda değerlendirilmelidir.
Ek maliyet-etkinlik verisi: Markov modelinde en uygun strateji 5 yılda bir MRA + saptanan anevrizmada yıllık izlem bulunmuştur.²⁵

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 24. Sanchis IM ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:1151–1160. · 25. Malhotra A ve ark. Radiology 2019;291:400–408.

Ekstrarenal · 2b

Anevrizma Taraması — Neden Herkese Değil?

Universal Tarama Neden Önerilmiyor?Presemptomatik görüntülemeyle bulunan anevrizmaların çoğu küçüktür (medyan 4 mm) ve rüptür riski düşüktür; bu boyutta girişimin riski rüptür riskini aşar. Buna karşılık KDIGO, riski artmamış olsa bile kapsamlı bilgilendirme sonrası taranmak isteyen hastaya taramanın sağlanmasını ister (6.1.8) — yani karar hekimin değil, hastanın bilgilendirilmiş tercihinindir. Her hastaya "gök gürültüsü baş ağrısı" (saniyeler-bir dakika içinde en şiddetli düzeye ulaşan ani baş ağrısı) tanıtılmalıdır (6.1.1).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Ekstrarenal · 3

Diğer Vasküler, Kardiyak ve Organ Tutulumları

Vasküler
• Torasik aort anevrizması ve diseksiyonu — otopsi serilerinde genel popülasyondan 7 kat daha sık
• Servikoserebral arter diseksiyonu, koroner arter anevrizması, retinal arter/ven tıkanıklığı
• Abdominal aort anevrizması SIKLIĞI ARTMAMIŞTIR — prospektif ultrasonografi çalışmasında etkilenmemiş akrabalara göre ne aort çapı ne de anevrizma sıklığı farklıydı
KDIGO 6.2.1: aile öyküsü olmayan hastada intrakraniyal dışı büyük arterlerin rutin taramasının yeri yoktur¹

Kardiyak
• Mitral kapak prolapsusu en sık kapak bozukluğudur — ekokardiyografiyle %25'e varan oranda
• Mitral ve triküspit yetmezliği, aort kökü dilatasyonuna bağlı aort yetmezliği
• Histolojide miksoid dejenerasyon — Marfan ve Ehlers-Danlos'takine benzer
• Kapak değişimi gerektiren olgu nadirdir
KDIGO 6.3.1: ekokardiyografi ağır/kontrolsüz hipertansiyon, üfürüm ya da kardiyak bulgu, veya ailede torasik aort anevrizması / noniskemik kardiyomiyopati öyküsü varsa düşünülmelidir¹

Diğer organlar
• Seminal vezikül kistleri — erkeklerin %40'ında (etkilenmemişlerde %2); genellikle çok sayıda ve iki taraflı
• Araknoid membran kistleri %8, pankreas kistleri %5
• Over kistleri ADPKD ile ilişkili DEĞİLDİR
• BT ile hastaların %35'ine varan bölümünde hemodinamik önemi olmayan küçük perikardiyal efüzyon
• Divertikülozis ve abdominal herniler
• Pankreas kistik lezyonları için KDIGO özel izlem önerisi vermez¹

Aort Kökü Genişse Ne Yapılır?KDIGO Uygulama Noktası 6.2.2: ailede aort kökü ya da torasik aort anevrizması öyküsü olan ADPKD hastaları ve birinci derece akrabaları taranmalıdır. Aort kökü dilatasyonu ya da torasik aort anevrizması saptanmışsa, genişlemeyi sınırlamak için sigara bırakma, statin tedavisi ve beta bloker ve/veya ACE inhibitörü/ARB içeren antihipertansif tedavi uygulanmalıdır (6.2.3).¹ Not: bu, ADPKD'de beta blokerin bir zorlayıcı endikasyon kazandığı ender durumlardan biridir.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Böbrek Yetmezliği, Nakil ve Gebelik

Diyaliz modalitesi · nakil ve nativ nefrektomi · gebelik ve üreme

Böbrek Yetmezliği · 1

Diyaliz, Nakil ve Nativ Nefrektomi

Diyaliz¹
Öneri 3.3.1 (2C): modalite seçimi (HD ya da PD) hastaya ait etkenler, hasta tercihi ve olanaklara göre belirlenmelidir.
Uygulama Noktası 3.3.2: periton diyalizi ADPKD'de geçerli bir seçenektir; yalnızca devasa böbrek ve/veya karaciğer büyümesi ya da standart PD kontrendikasyonları varlığında dikkat gerekir.
Hemodiyaliz reçetesi ve antikoagülasyon dahil destek tedaviler ADPKD dışı hastalarla aynıdır (3.3.3).
Dikkat: ADPKD hastaları diyalizde diğer nedenlere göre daha düşük morbidite ve mortalite gösterir — daha yüksek endojen eritropoietin üretimi bunun bir nedeni olarak öne sürülmüştür.

Nakil¹
• (Uygulama Noktası 3.2.1): böbrek yetmezliğinde tercih edilen tedavi nakildir
• 3.2.3: preemptif canlı vericili nakil optimal tedavidir
• 3.2.5: immünsüpresyon protokolleri diğer alıcılarla aynıdır
• 3.2.6: canlı akraba verici adayında ADPKD tanısının dışlanması kritik bir konudur
• 3.2.7: nakil öncesi değerlendirmede toplam böbrek ve karaciğer ağırlığı vücut ağırlığından çıkarılarak gerçek VKİ hesaplanmalıdır
• 3.2.10: nakil öncesi böbrek hücreli karsinom değerlendirmesi bireyselleştirilmeli; nakil öngörülen tarihten önceki 1 yıl içinde abdominal MR düşünülmelidir
• 3.1.2: anemi optimal yönetilmeli — transfüzyona bağlı duyarlanma nakle erişimi kısıtlayabilir

Nativ Nefrektomi — Dört Ayrı ÖneriNefrektomi önerileri · 1 (2C): nakil olacak ADPKD hastasında nativ nefrektomi yalnızca belirli endikasyonlarda ve yarar riski aştığında yapılmalıdır.
Nefrektomi önerileri · 2 (2D): uygun olduğunda, klinik değerlendirme ve yerel deneyime göre bilateral yerine tek taraflı nefrektomi tercih edilmelidir.
Nefrektomi önerileri · 3 (2C): nefrektomi gereken adaylarda işlem, mümkün olduğunca nakille eş zamanlı ya da nakilden sonra yapılmalı, nakilden ÖNCE yapılmamalıdır.
Nefrektomi önerileri · 4 (2D): uygulanabilir olduğunda açık cerrahi yerine el yardımlı laparoskopik nefrektomi tercih edilmelidir.
Karar, zamanlama, cerrah ve merkez deneyimi, hasta tercihi ve vericinin canlı mı kadavra mı olduğu gözetilerek multidisipliner ve paylaşılan biçimde verilmelidir (3.2.8–3.2.9).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254.

Böbrek Yetmezliği · 2

Gebelik ve Üreme

Gebelikte izlem ve ilaçlar¹
• RAS inhibitörleri, tolvaptan ve teratojen olabilecek her ilaç gebelik başlamadan önce kesilmeli ve emzirme bitene kadar yeniden başlanmamalıdır
• Gebelikte kan basıncı hedefi ≤ 130/85 mmHg
• Düşük doz aspirin 12. haftadan 36. haftaya kadar verilmelidir
• Süperempoze preeklampsi tanısında sFlt-1/PlGF oranı yardımcı olabilir
• Yüksek anevrizma riski taşıyan kadınlarda gebelik öncesi anevrizma taraması özellikle düşünülmelidir

Gebelik sonuçları²⁶
Mayo Clinic olgu-kontrol çalışmasında (54 ADPKD gebeliği, 92 basit kistli kontrol): spontan abortus %15,1'e karşı %14 (p = 0,77), prematür doğum %11,1'e karşı %6,8 (p = 0,44), fetal distres %3,4'e karşı %0,7 (p < 0,01). ADPKD'li kadınlarda gebelikte hipertansiyon, proteinüri, ödem, üriner enfeksiyon, böbrek işlev bozukluğu ve preeklampsi riski daha yüksekti.
Pratik sonuç: ADPKD'li gebe yüksek riskli gebelik olarak izlenmelidir; ancak genel gebelik sonuçları çoğu kadında iyidir.

Gebelik Öncesi Danışmanlık — KDIGO'nun VurgusuUygulama Noktası 8.2.1: gebelik öncesi danışmanlık hem kadınlara hem erkeklere sunulmalı ve hastalığın çocuklara aktarılmasını önleme seçenekleri konuşulmalıdır.¹ Seçenekler:
1 · Preimplantasyon genetik tanı — nedensel patojenik varyant biliniyorsa ve aile embriyoların imhasını kabul ediyorsa
2 · Prenatal fetal test — aile gebelik sonlandırmasını değerlendirecekse (yasal olanaklar konuşulmalıdır)
3 · Verici gamet, evlat edinme ya da çocuk sahibi olmama
Prenatal bulgular nasıl yorumlanır? Fetal böbreklerdeki hafif radyolojik anormallikler ağır sonucu öngörmez. Buna karşılık ağır bilateral yapısal kistik hastalık ve/veya oligohidramniyos, kötü neonatal sonuç ya da erken başlangıçlı çocukluk çağı böbrek işlev bozukluğu için yüksek risk taşır.¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 26. Wu M ve ark. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29:807–812.

Böbrek Yetmezliği · 3

Çocukluk Çağında ADPKD

Çocuklarda ADPKD — Kısa ÖzetKDIGO: risk altındaki çocuğun taranması ve tanısı paylaşılan karar gerektirir; tercih edilen görüntüleme ultrasonografidir; çok erken başlangıçlı ya da atipik tabloda gen testi önerilir. Kan basıncı: 5 yaşından itibaren yılda bir standardize ofis ölçümü; hedef yaş, cinsiyet ve boya göre ≤ 50. persentil ya da adolesanda ≤ 110/70 mmHg (Öneri 9.2.1, 1D); birinci seçenek RAS inhibitörü (9.2.2, 1D). Çocukta hastalık seyrini değiştiren tedavi için kanıt yetersizdir — antihipertansif tedavi dışında bir seçenek önerilmez; ayrıca çocuklarda hızlı ilerlemeyi tanımlayan doğrulanmış bir risk modeli yoktur.^1,27 Ekstrarenal tutulum için rutin tarama önerilmez, yalnız düşündürücü belirti varsa yapılır.

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 27. Mekahli D ve ark. Pediatr Nephrol 2024;39:1481–1490.

Diğer Kistik Böbrek Hastalıkları

ARPKD · nefronofitizis · tüberoz skleroz ve VHL · medüller sünger böbrek · edinsel kistik hastalık

Diğer · 1

ARPKD — İki Organın Tek Hastalığı

Temel özellikler
• Otozomal resesif; PKHD1 geni, ürünü fibrositin
• Böbrek tutulumu intrauterin başlar: iki taraflı büyük ekojen böbrekler, oligohidramniyos, Potter dizisi ve pulmoner hipoplazi
• Kistler toplayıcı kanal kökenli fusiform dilatasyonlardır — ADPKD'nin yuvarlak kistlerinden farklıdır
• Karaciğer her hastada tutulur: duktal plak malformasyonu → konjenital hepatik fibroz. Karaciğer parenkiminin geri kalanı normal gelişir
• İlk 6 ayda geçici olarak hiponatremi ve konsantrasyon defekti görülebilir

Seyir ve genotip²⁸
Yenidoğan dönemini atlatan hastada iki sorun sırayla öne çıkar: önce böbrek yetmezliği ve hipertansiyon, sonra portal hipertansiyon — hepatosplenomegali, özofagus ve mide varis kanaması, hipersplenizme bağlı trombositopeni ve anemi. Süpüratif kolanjit ciddi bir komplikasyondur ve fulminan karaciğer yetmezliğine yol açabilir.
ARegPKD verisi (n = 304): bialelik null (trunkan) PKHD1 varyantları sıklıkla ağır seyirle ilişkilidir. Fibrositinin 709–1837. aminoasit bölgesini etkileyen iki missense varyant ya da bir missense + bir null varyant taşıyanlarda kronik böbrek yetmezliği daha az sık gelişmiştir.

ARPKD ile ADPKD'yi Ayıran Beş Nokta1 · Yaş — ARPKD perinatal/çocukluk, ADPKD erişkin. 2 · Aile öyküsü — ARPKD'de anne baba sağlıklı taşıyıcıdır, ADPKD'de bir ebeveyn hastadır. 3 · Karaciğer — ARPKD'de fibroz ve portal hipertansiyon, ADPKD'de kist ve kitle etkisi. 4 · Ultrason — ARPKD'de böbrekler difüz ekojen, kortikomedüller ayrım silinmiş; ADPKD'de ayrı ayrı sayılabilir kistler. 5 · Tuzak: hipomorfik PKD1 alleli taşıyan ADPKD, çocuklukta ARPKD'yi taklit edebilir — çok erken başlangıçlı ADPKD (VEO-ADPKD) gen testi gerektirir.

28. Burgmaier K ve ark. Kidney Int 2021;100:650–659.

Diğer · 2

Küçük Böbrekli Kistik Hastalıklar ve Medüller Sünger Böbrek

Nefronofitizis²⁹
Otozomal resesif silyopati; çocuklukta SDBY'nin en sık kalıtsal nedeni.
Klasik üçlü: poliüri-polidipsi, büyüme geriliği, anemi — ödem ve hipertansiyon başlangıçta yoktur.
Ultrasonda böbrekler normal ya da küçük, kistler kortikomedüller bileşkede.
21 çocukluk olgusunda: belirti başlangıcında medyan yaş 7,4 yıl; 21 hastanın 20'si medyan 9,8 yaşta SDBY'ye ilerledi. NPHP1 %61,9 ile en sık, TTC21B %19,0.
Ekstrarenal: retinitis pigmentosa (Senior-Løken), serebellar vermis hipoplazisi (Joubert), hepatik fibroz.

ADTKD
Otozomal dominant tübülointerstisyel böbrek hastalığı — UMOD, MUC1, REN, HNF1B.
Tanısal imza: sessiz idrar sedimenti, minimal proteinüri, normal ya da küçük böbrekler, belirgin aile öyküsü.
UMOD: erken başlangıçlı hiperürisemi ve gut — KDIGO, çocukluk/adolesan döneminde gut görülen hastada ADTKD testi ister.
HNF1B: böbrek kistleri + maturity-onset diabetes of the young, genital yol anomalileri, hipomagnezemi, karaciğer enzim yüksekliği.
Kistler az sayıdadır; ADPKD ile karıştırılabilir.

Medüller sünger böbrek
Genellikle sporadik; medüller toplayıcı kanallarda duktal ektazi.
Klinik: tekrarlayan taş, hematüri ve idrar yolu enfeksiyonu.
Sık eşlik eden bozukluklar: distal (tip 1) renal tübüler asidoz, hipositratüri, hiperkalsiüri, konsantrasyon defekti, nefrokalsinoz.
Görüntüleme: intravenöz ürografide klasik "çiçek buketi" görünümü; BT ürografide medüller nefrokalsinoz.
Böbrek işlevi genellikle korunur — asıl sorun taş yükü ve enfeksiyondur. Tedavi: bol sıvı, potasyum sitrat, enfeksiyonun agresif tedavisi.

Ayırıcı Tanıda KısayolKistik böbrek + küçük böbrek gördüğünüzde ADPKD'yi neredeyse dışlayabilirsiniz. Geriye üç olasılık kalır: nefronofitizis (genç, poliüri, anemi, büyüme geriliği), ADTKD (erişkin, sessiz sediment, aile öyküsü, erken gut), edinsel kistik hastalık (uzun diyaliz öyküsü). Dördüncü olasılığı unutmayın: ADPKD'nin atipik, bilateral atrofik fenotipi (Mayo Sınıf 2B) — bu hastalarda Mayo sınıflaması prognoz için kullanılamaz.

29. Chen Q ve ark. Ren Fail 2025;47:2598179.

Diğer · 3

Tüberoz Skleroz, VHL ve Edinsel Kistik Hastalık — Malignite Ekseni

Tüberoz skleroz kompleksi
TSC1 (hamartin) ve TSC2 (tüberin); mTOR yolağının denetimi kaybolur.
Böbrekte üç lezyon: anjiyomiyolipom (en sık), kistler ve nadiren böbrek hücreli karsinom.
TSC2-PKD1 bitişik gen delesyonu sendromu: iki gen komşu olduğundan büyük delesyon her ikisini birden siler — çocuklukta ağır polikistik hastalık + tüberoz skleroz bulguları.
EXIST-2 (n = 118): everolimus 10 mg/gün ile anjiyomiyolipom yanıt oranı (hedef lezyon hacminde ≥ %50 azalma) %42 (33/79), plaseboda %0; fark %42 (%24–58), p < 0,0001. Stomatit %48'e karşı %8.³⁰

von Hippel-Lindau
VHL tümör baskılayıcı geni; HIF yolağı sürekli aktif kalır.
Böbrekte kist ve berrak hücreli böbrek kanseri birlikte; kanser genellikle çok odaklı ve iki taraflıdır.
Diğer tutulumlar: SSS ve retina hemanjiyoblastomu, feokromositoma, pankreas nöroendokrin tümörü ve kistleri, endolenfatik kese tümörü.
Belzutifan (HIF-2α inhibitörü, 120 mg/gün) faz 2 çalışmasında VHL ilişkili böbrek hücreli karsinomda objektif yanıt oranı %49 (%95 GA %36–62); pankreas lezyonlarında %77, SSS hemanjiyoblastomlarında %30; anemi %90, yorgunluk %66.³¹

1 · Anevrizma taramasıEvet — hem de iki ayrı gerekçeyle. (a) KDIGO Öneri 6.1.2 (1D): ailede subaraknoid kanama ya da açıklanamayan ani ölüm öyküsü olan, tedaviye uygun ve makul yaşam beklentisi bulunan hastada tarama önerilir — annesinin beyin kanaması bu ölçütü karşılar. (b) Uygulama Noktası 6.1.7: nakil değerlendirmesi bağlamında tarama görüşülebilir. Ayrıca hasta bilgilendirilmiş biçimde tarama istemektedir (6.1.8). Yöntem: gadolinyumsuz zaman uçuşlu MR anjiyografi; eGFR 26 olduğu için kontrastsız yöntem ayrıca avantajlıdır. Negatifse yeniden tarama 5–10 yılda bir, bireyselleştirilerek.¹

2 · Kız kardeş verici olabilir mi?Şu verilerle karar verilemez. 29 yaşında, aile öyküsü pozitif bir kişide tanı için ≥ 3 kist gerekir — 2 kist ne tanı koydurur ne de dışlar. Dışlama ölçütü bu yaş grubunda "hiç kist olmaması"dır. KDIGO Uygulama Noktası 1.3.11: gen testi, özellikle görüntüleme şüpheliyse, canlı akraba verici seçiminde çoğu zaman yararlıdır; 3.2.6: canlı akraba vericide ADPKD tanısının dışlanması önemli bir konudur.¹ Yapılacak: önce MR (16–40 yaş için: > 10 kist tanı koydurur, < 5 kist dışlar), gerekirse gen testi. Ailede bilinen patojenik varyant saptanmışsa hedefe yönelik Sanger dizilemesi yeterlidir (1.3.9).

3 · Polikistik karaciğerErken doyma, dispne ve 6 kg kilo kaybı ağır hacim ilişkili belirtilerdir. KDIGO Öneri 5.2.3.1 (1B): bu tabloda uzun etkili somatostatin analoğu önerilir; etki 6–12 ayda değerlendirilir, büyüme baskılanmıyorsa kesilir.¹ Hasta sarkopeni ve malnütrisyon açısından da değerlendirilmelidir. Kadın hasta olduğu için östrojen içeren tedaviler karaciğer hacmini artırabilir — hormon danışmanlığı verilmelidir. Türkiye notu: somatostatin analoglarının ruhsatlı endikasyonları akromegali ve nöroendokrin tümördür; bu kullanım endikasyon dışı onay gerektirir.³⁴

4 · Nativ nefrektomiRutin olarak hayır. Öneri 3.2.1 (2C): nefrektomi yalnızca belirli endikasyonlarda yapılır; bu hastada tekrarlayan enfeksiyon, dirençli ağrı, kanama ya da yer sorunu tanımlanmamıştır. Gerekli olsaydı: tek taraflı (2D), nakille eş zamanlı ya da sonra — önce değil (2C), el yardımlı laparoskopik (2D).¹ Ayrıca nakil öncesi son 1 yılda abdominal MR ve transfüzyondan kaçınan anemi yönetimi gerekir.

Cevap 9Öneri 3.2.1 (2C): nefrektomi yalnızca belirli endikasyonlarda ve yarar riski aştığında yapılır — rutin değildir. Öneri 3.2.2 (2D): uygun olduğunda bilateral yerine tek taraflı. Öneri 3.2.3 (2C): mümkün olduğunca nakille eş zamanlı ya da nakilden sonra; nakilden ÖNCE değil. Öneri 3.2.4 (2D): uygulanabilirse el yardımlı laparoskopik yöntem, açık cerrahiye tercih edilir. Karar zamanlama, cerrah ve merkez deneyimi, hasta tercihi ve vericinin canlı mı kadavra mı olduğu gözetilerek multidisipliner ve paylaşılan biçimde verilir (3.2.8–3.2.9).¹

Cevap 10Bu tablo edinsel kistik böbrek hastalığıdır ve sıklığı diyaliz süresiyle artar. Önemi böbrek hücreli karsinom riskidir. 831.804 son dönem böbrek yetmezliği hastasını kapsayan uluslararası kohortta böbrek kanseri için standardize insidans oranı 3,60 (%95 GA 3,45–3,76); risk 35 yaş altında en yüksektir (SIR 3,68).³² Nakil sonrası nativ böbrek kanserinde edinsel kistik hastalık bağımsız risk etkenidir: OR 3,2 (%95 GA 1,8–5,9; p < 0,01).³³ Pratik sonuç: uzun süre diyalizde kalmış, özellikle genç ve nakil planlanan hastada nativ böbrek görüntülemesi ihmal edilmemelidir; ADPKD hastalarında da nakil öncesi son 1 yıl içinde abdominal MR düşünülmelidir (KDIGO 3.2.10).¹

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 32. Maisonneuve P ve ark. Lancet 1999;354:93–99. · 33. Pommerolle P ve ark. Transpl Int 2025;38:14487.

Özet

On Cümlede Ders

ADPKD bir silyopatidir; polisistin işlevi eşiğin altına düştüğünde hücre içi kalsiyum azalır, cAMP artar ve kist büyür — tolvaptan, su ve somatostatin analoglarının hepsi bu tek eksene vurur.
Normal eGFR hastalığın hafif olduğunu göstermez. Hiperfiltrasyon perdesi otuz yıl sürer; şiddeti hacimle ölçeriz.
Tanı görüntüyle konur: 15–39 yaşta ≥ 3 kist, 40–59 yaşta her böbrekte ≥ 2, 60 üstünde her böbrekte ≥ 4. Tanı koyma ve dışlama ölçütleri aynı değildir.
Gen testi tipik olguda gerekli değildir; şüpheli görüntüleme, aile öyküsü yokluğu, canlı verici seçimi ve prognoz için yapılır. Negatif test kalıtsal hastalığı dışlamaz.
Prognozda birinci araç Mayo Görüntüleme Sınıflamasıdır (1B); atipik örüntüde ve PKD1/PKD2 dışı genlerde kullanılmaz. PROPKD skoru ve yılda ≥ 3 mL/dk/1,73 m² eGFR düşüşü yardımcı kanıttır.
Tolvaptan, eGFR ≥ 25 ve hızlı ilerleme riski olan erişkinde önerilir (1B); karaciğer testleri ilk 18 ay ayda bir, sonra 3 ayda bir izlenir ve her hastanın bir hasta günü planı olur.
Kan basıncı hedefi yaşa göre ikiye ayrılır: 18–49 yaş G1–G2'de ev ölçümüyle ≤ 110/75 (1D), ≥ 50 yaşta standardize ofiste sistolik < 120 (2C). Birinci seçenek RAS inhibitörüdür; ikili blokaj yasaktır.
Kist enfeksiyonunda idrar kültürü negatif olabilir; ajan lipitte çözünür olmalı (florokinolon, TMP-SMX) ve süre 4–6 hafta tutulmalıdır.
Anevrizma taraması seçilmiş hastaya yapılır: kişisel subaraknoid kanama ya da ailede anevrizma/kanama/ani ölüm öyküsü. Yöntem gadolinyumsuz MR anjiyografi, aralık 5–10 yıl.
KDIGO'nun "kullanmayın" listesi uzundur: mTOR inhibitörü, metformin, ilerleme için statin, yalnız böbrek için somatostatin analoğu, SGLT2i/GLP-1 RA, ketojenik diyet. Karaciğer için somatostatin analoğu ise 1B ile önerilir — aynı ilaç, farklı organ, farklı karar.

GÜNCEL LİTERATÜR

ADPKD (2022–2026) · 1

2025 · ADPKD ilk kez kendi KDIGO kılavuzuna kavuştuKDIGO 2025 ADPKD kılavuzu, on bölüm, 22 dereceli öneri ve 248 uygulama noktası içermektedir. En önemli yenilikler: gen adını içeren yeni adlandırma (ADPKD-PKD1), Mayo sınıflamasının 1B ile prognoz aracı olarak benimsenmesi, tolvaptan için eGFR ≥ 25 eşiği, yaşa göre ikiye ayrılan kan basıncı hedefi ve uzun bir negatif öneri listesi.^1,2

2022 · Su alımı hipotezi randomize olarak sınandı — ve karşılanmadıPREVENT-ADPKD (n = 184, 3 yıl): reçete edilmiş su alımı htTBH artışını anlamlı biçimde yavaşlatmadı (fark −%0,97/yıl; p = 0,18). Hastaların yalnızca %52,3'ü idrar ozmolalitesi hedefine ulaşabildi ve 3 yılda serum kopeptini düşmedi.¹⁸ KDIGO buna karşın su alımını 2D ile önermeyi sürdürüyor — zararsızlık ve akla yatkınlık gerekçesiyle.

2023 · İki yeni yolak denendi, ikisi de beklentiyi karşılamadıSTAGED-PKD (venglustat, glukozilseramid sentaz inhibitörü): futilite ara analizinde TBH artış hızı etkilenmedi ve 24. ayda eGFR eğimi daha hızlı düştü; çalışma erken sonlandırıldı.¹⁹ KETO-ADPKD (n = 66): ketojenik diyet uygulanabilir bulundu, vücut yağını ve karaciğer hacmini azalttı; böbrek hacmindeki azalma anlamlılığa ulaşmadı.²⁰

1. Torres VE ve ark. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu. Kidney Int 2025;107:234–254. · 2. KDIGO 2025 ADPKD kılavuzu tam metin. Kidney Int 2025;107(2S):S1–S239. · 18. Rangan GK ve ark. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2100021. · 19. Gansevoort RT ve ark. Am J Kidney Dis 2023;81:517–527. · 20. Cukoski S ve ark. Cell Rep Med 2023;4:101283.

GÜNCEL LİTERATÜR

ADPKD (2022–2026) · 2

2024 · Cochrane güncellemesi tabloyu netleştirdi57 çalışma, 8016 katılımcı, 18 farmakolojik girişim. Tolvaptan muhtemelen eGFR'yi korur (ortalama fark 1,26 mL/dk/1,73 m²; I² = %0) ve hacim artışını yavaşlatır — orta kesinlikte kanıt. Somatostatin analogları TBH'yi azaltır (SMD −0,33) ama eGFR'yi etkilemez ve ciddi advers olayı artırabilir (RR 1,81; 1,01–3,25). Düşük kan basıncı hedefi yıllık TBH artışını azaltır. 23 devam eden çalışma tanımlanmıştır.²¹

Sırada ne var?Metforminin IMPEDE-PKD faz 3 çalışması 1174 katılımcı hedefiyle sürüyor.¹⁷ Bardoksolon (FALCON) ve liksivaptan çalışmalarının birincil sonuçları henüz yayımlanmamıştır. Çocuk ve adolesanda tolvaptanın birincil etkinlik yayını da henüz yoktur; mevcut pediatrik veriler risk değerlendirmesi ve farmakokinetik düzeyindedir.²⁷

17. Almeida V ve ark. BMC Nephrol 2025;26:646. · 21. St Pierre K ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD010294. · 27. Mekahli D ve ark. Pediatr Nephrol 2024;39:1481–1490.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/4)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Tolvaptan (ADPKD) Jinarc · Jidren	ADPKD endikasyonunda ruhsatlıdır. JİNARC: 15 mg ve 30 mg tablet, 28 ve 56 tabletlik ambalajlar. JİDREN: 15, 30 ve 45 mg tek güç tabletler ile bölünmüş doz için tedavi paketleri (15+45, 30+60, 30+90 mg; 56 tablet). Her ikisi de kısıtlanmış beyaz reçete. Ruhsatlı endikasyon: «hızlı ilerlediği kanıtlanmış evre 1–4 kronik böbrek yetmezliği olan erişkinlerde». Doz: 45+15 → 60+30 → hedef 90+30 mg/gün; yüksek doz uyanınca, kahvaltıdan en az 30 dk önce.	Akuarez — günde 5–7 L idrar; su yerine konmazsa hipernatremi ve hacim açığı. Karaciğer testleri tedavi öncesi, ilk 18 ay AYDA BİR, sonra 3 ayda bir zorunludur. AST/ALT/bilirubin üst sınırın ya da bazalin 2 katını aşarsa durdur, 48–72 saatte tekrarla. Ürik asit yükselir — gutu olanda dikkat. Gebelik, gebelik planı ve emzirme mutlak kontrendikasyondur. Evre 5'te kontrendike.	ADPKD endikasyonunda tolvaptan için doğrulanabilen bir SUT geri ödeme maddesi bulunamamıştır. Erişilebilen SUT derlemelerinde tolvaptana ait tek kayıt EK-4/G kapsamındaki hiponatremi endikasyonudur ve bu kayıt Samsca ürününe aittir; Jinarc/Jidren'in ODPKH kullanımına ait değildir. Geri ödeme durumu için güncel SUT EK-4 listeleri ve Medula sorgusu kontrol edilmelidir; bu sunumda madde numarası verilmemektedir.

Dikkat — Eşik ÇelişkisiDikkat: KDIGO 2025 tedaviye eGFR ≥25 ile başlamayı önerir ve iyi tolere edilirse 25'in altında sürdürülebileceğini belirtir; Türkiye ruhsatı ise evre 1–4 ile sınırlıdır ve evre 5'te kontrendikedir. Evre 5'te sürdürme kararı endikasyon dışı kullanım kapsamındadır.

Türkiye Pratiği · 1b

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/4)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Somatostatin analogları lanreotid · oktreotid	Somatuline Autogel 60, 90 ve 120 mg kullanıma hazır şırınga (1 adet); Sandostatin LAR 10, 20 ve 30 mg flakon, Sandostatin 0,1 mg 5 ampul. KDIGO'da polikistik karaciğer hastalığında ağır hacim belirtileri için 1B ile önerilir; etki 6–12 ayda değerlendirilir, yanıt yoksa kesilir.	Gastrointestinal yakınmalar (gevşek dışkı DIPAK-1'de %91), safra taşı ve kolesistit, hiperglisemi, bradikardi. DIPAK-1'de hepatik kist enfeksiyonu %5,2'ye karşı %0. Böbrek için tek başına verilmemelidir (Öneri 4.6.1, 2B).	Türkiye ruhsatlı endikasyonları akromegali ve gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerdir. SUT 4.2.37.B akromegalide endokrinoloji uzmanının yer aldığı sağlık kurulu raporu şartıyla ödeme tanımlar; oktreotid için ayrıca 4.2.14.C (kanser) yolu vardır. Polikistik karaciğer ve böbrek hastalığı ne ruhsatlı endikasyondadır ne de SUT kapsamındadır — TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir.
Everolimus Votubia · Afinitor	VOTUBIA 2,5 mg tablet (10, 30, 90 tablet), 5 mg dağılabilir tablet (30 tablet), 10 mg tablet (30 tablet); AFINITOR 5 ve 10 mg (30 tablet) ve jenerikleri. EXIST-2'de tüberoz skleroza bağlı anjiyomiyolipomda yanıt oranı %42'ye karşı plaseboda %0.³⁰	Stomatit (EXIST-2'de %48), nazofarenjit, akne benzeri döküntü, enfeksiyon ve pnömonit, hiperlipidemi, hiperglisemi, sitopeniler. Yara iyileşmesini geciktirir — cerrahi öncesi kesilmelidir.	Türkçe KÜB'de endikasyon yalnızca tüberoz skleroza bağlı subependimal dev hücreli astrositomdur (SEGA); renal anjiyomiyolipom Türkiye ruhsatlı endikasyonu değildir ve bu yönüyle Avrupa ürün bilgisinden ayrılır. SUT 4.2.14.C (p) maddesi yalnızca metastatik böbrek hücreli karsinom ve pankreatik nöroendokrin tümörü kapsar. TSC'ye bağlı renal anjiyomiyolipomda kullanım hem ruhsat hem SUT dışıdır; endikasyon dışı onay gerekir.³⁴

30. Bissler JJ ve ark. Lancet 2013;381:817–824. · 34. Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi belgelerinden derlenmiştir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/4)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kist enfeksiyonu antibiyotikleri siprofloksasin · TMP-SMX	CIPRO 500 mg 14 film tablet ve çok sayıda eşdeğeri; BACTRIM FORTE 800/160 mg 20 tablet, BACTRIM 400/80 mg 30 tablet ve 100 mL süspansiyon, TRIMOKS preparatları. Lipitte çözünürlükleri nedeniyle kist içine geçerler — KDIGO'nun tercih ettiği ajanlardır. Süre 4–6 hafta (Öneri 2.6.5, 2D).	Siprofloksasin: tendinopati ve tendon rüptürü, QT uzaması, aort anevrizması riski, SSS yan etkileri; eGFR'ye göre doz ayarı gerekir. TMP-SMX: hiperkalemi, kreatininde tübüler sekresyon blokajına bağlı yalancı artış, hipersensitivite, kemik iliği baskılanması, folat eksikliği. Her ikisi de ADPKD'de sık kullanılan ilaçlarla etkileşir.	Her ikisi de EK-4/E Sistemik Antimikrobik ve Diğer İlaçların Reçeteleme Kuralları Listesi kapsamındadır. Bu iki etkin maddeye ait spesifik reçeteleme kuralı satırları bu derlemede doğrulanamamıştır; reçete öncesi güncel EK-4/E kontrol edilmelidir.
Potasyum sitrat Urocit-K · Potcit	UROCIT-K 10 mEq (1080 mg) 100 kontrollü salım tableti; POTCIT 10 mEq 100 kontrollü salım tableti. ADPKD'de üç tabloda da seçenektir: ürik asit taşı, hipositratürik kalsiyum oksalat taşı ve distal asidifikasyon defekti. İdrar pH'ı ve sitratı izlenerek titre edilir.	Hiperkalemi — özellikle KBH ve RAS blokajı altında; potasyum düzenli izlenmelidir. Gastrointestinal irritasyon ve ülserasyon (tabletler bütün yutulmalı, bol suyla). İdrar pH'ı 7,0'ın üstüne çıkarsa kalsiyum fosfat taşı riski doğar.	SUT EK-4/F, madde 44: «Potasyum sitrat (5 mEq – 10 mEq) (Nefroloji veya üroloji uzman hekimlerince raporsuz, bu hekimlerce düzenlenecek 6 ay süreli uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçetelenir.)» Potasyum sodyum hidrojen sitrat (Uralyt-U) için ayrı bir SUT kaydı doğrulanamamıştır.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (4/4)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Traneksamik asit kist kanamasında	TRANSAMINE 500 mg 50 film tablet (oral); parenteral formlar: Transamine 50 ve 100 mg/mL IV ampul, Tranexel %5 ve %10, Asitranex, Tranecan 1000 mg/100 mL infüzyon. Dirençli kist kanamasında bazı olgularda başarıyla kullanılmıştır; kontrollü çalışma yoktur ve eGFR düştükçe doz azaltılmalıdır.	Glomerüler tromboz ve pıhtıya bağlı üreter obstrüksiyonu — ADPKD'ye özgü iki ciddi risk. Ayrıca tromboembolik olay, görme bozukluğu, konvülziyon (yüksek doz), gastrointestinal yakınmalar. Aktif tromboembolik hastalıkta kontrendike.	Ruhsatlı endikasyon genel antifibrinolitik kullanımdır; kist kanaması özel olarak geçmez. Traneksamik asit için bir SUT 4.2.x maddesi ya da EK-4/F kaydı doğrulanamamıştır; muhtemelen genel reçete kurallarına tabidir.³⁴

34. Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi belgelerinden derlenmiştir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Torres VE, Ahn C, Barten TRM, ve ark. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): executive summary. Kidney Int 2025;107:234–254.
KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). Kidney Int 2025;107(2S):S1–S239.
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, ve ark. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (TEMPO 3:4). N Engl J Med 2012;367:2407–2418.
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, ve ark. Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease (REPRISE). N Engl J Med 2017;377:1930–1942.
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, ve ark. Multicenter, open-label, extension trial to evaluate the long-term efficacy and safety of early versus delayed treatment with tolvaptan in ADPKD: the TEMPO 4:4 trial. Nephrol Dial Transplant 2018;33:477–489.
Watkins PB, Lewis JH, Kaplowitz N, ve ark. Clinical pattern of tolvaptan-associated liver injury in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease. Drug Saf 2015;38:1103–1113.
Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, ve ark. Blood pressure in early autosomal dominant polycystic kidney disease (HALT-PKD Study A). N Engl J Med 2014;371:2255–2266.
Torres VE, Abebe KZ, Chapman AB, ve ark. Angiotensin blockade in late autosomal dominant polycystic kidney disease (HALT-PKD Study B). N Engl J Med 2014;371:2267–2276.
Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, ve ark. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015;26:160–172.
Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A, ve ark. The PROPKD score: a new algorithm to predict renal survival in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2016;27:942–951.
Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Chen JM, ve ark. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:1006–1013.
Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, ve ark. Volume progression in polycystic kidney disease (CRISP). N Engl J Med 2006;354:2122–2130.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Chapman AB, Bost JE, Torres VE, ve ark. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:479–486.
Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, ve ark. Effect of lanreotide on kidney function in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: the DIPAK 1 randomized clinical trial. JAMA 2018;320:2010–2019.
Caroli A, Perico N, Perna A, ve ark. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN). Lancet 2013;382:1485–1495.
Perrone RD, Abebe KZ, Watnick TJ, ve ark. Primary results of the randomized trial of metformin administration in polycystic kidney disease (TAME PKD). Kidney Int 2021;100:684–696.
Almeida V, Maciel L, Valverde Ramos AB, ve ark. Metformin in non-diabetic patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Nephrol 2025;26:646.
Rangan GK, Wong ATY, Munt A, ve ark. Prescribed water intake in autosomal dominant polycystic kidney disease (PREVENT-ADPKD). NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2100021.
Gansevoort RT, Hariri A, Minini P, ve ark. Venglustat, a novel glucosylceramide synthase inhibitor, in patients at risk of rapidly progressing ADPKD (STAGED-PKD). Am J Kidney Dis 2023;81:517–527.
Cukoski S, Lindemann CH, Arjune S, ve ark. Feasibility and impact of ketogenic dietary interventions in polycystic kidney disease: KETO-ADPKD — a randomized controlled trial. Cell Rep Med 2023;4:101283.
St Pierre K, Cashmore BA, Bolignano D, ve ark. Interventions for preventing the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD010294.
Gansevoort RT, Arici M, Benzing T, ve ark. Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348.
Chapman AB, Devuyst O, Eckardt KU, ve ark. Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): executive summary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2015;88:17–27.
Sanchis IM, Shukoor S, Irazabal MV, ve ark. Presymptomatic screening for intracranial aneurysms in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:1151–1160.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam) ve Not

Malhotra A, Wu X, Matouk CC, ve ark. MR angiography screening and surveillance for intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease: a cost-effectiveness analysis. Radiology 2019;291:400–408.
Wu M, Wang D, Zand L, ve ark. Pregnancy outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease: a case-control study. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29:807–812.
Mekahli D, Guay-Woodford LM, Cadnapaphornchai MA, ve ark. Estimating risk of rapid disease progression in pediatric patients with ADPKD: a randomized trial of tolvaptan. Pediatr Nephrol 2024;39:1481–1490.
Burgmaier K, Brinker L, Erger F, ve ark. Refining genotype-phenotype correlations in 304 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease and PKHD1 gene variants. Kidney Int 2021;100:650–659.
Chen Q, Ouyang J, Zhao F, ve ark. Phenotypic and genotypic analysis of pediatric nephronophthisis patients with different levels of proteinuria. Ren Fail 2025;47:2598179.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, ve ark. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2). Lancet 2013;381:817–824.
Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, ve ark. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med 2021;385:2036–2046.
Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, ve ark. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet 1999;354:93–99.
Pommerolle P, ve ark. Acquired cystic kidney disease as an independent risk factor for native kidney renal cell carcinoma after transplantation. Transpl Int 2025;38:14487.
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin endikasyon, doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

NotBu sunumdaki tüm sayısal sonuçlar, atıf verilen birincil yayınların kendi özet ve metinlerinden alınmıştır; KDIGO önerilerinin derecesi ve ifadeleri kılavuzun kendi metni ve resmî yürütücü özetinden aktarılmıştır. İlaç bilgileri Türkiye pratiğine yöneliktir ve reçete öncesi güncel KÜB ile doğrulanmalıdır. Geri ödeme koşulları için yürürlükteki SUT metni esastır. Sunum, klinik karar desteği amacıyla hazırlanmış eğitim materyalidir; hasta bazında nihai karar hekimin kendi değerlendirmesiyle verilir.

Glomerüler Hastalıklar Serisi · İleri Düzey

Herediter Nefrit: Alport Sendromu ve Kollajen IV Hastalıkları

α345 molekülünden birleşik sınıflamaya, genotip-fenotip ilişkisinden erken RAAS blokajına: tanıyı geciktirmenin bedeli ve erken tedavinin kazandırdığı yıllar

1. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, ve ark. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345 — a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int 2018;93:1045–1051. · 6. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kollajen IV α345 molekülünün biyolojisini ve gelişimsel zincir değişimini açıklamak
Üç kalıtım biçimini ve birleşik sınıflamanın neden getirildiğini anlatmak
Böbrek, kulak ve göz bulgularının doğal seyrini tanımak
Genotip-fenotip ilişkisini erkek ve kadın hastalarda sayısal olarak vermek
Taşıyıcı kadın kavramının neden terk edildiğini ve vericilik kararını savunmak
Tanıda genetik test, biyopsi ve deri biyopsisinin yerlerini belirlemek
Erken RAAS blokajının diyalizi kaç yıl geciktirdiğini kanıtla anlatmak
Nakil sonrası anti-GBM nefriti riskini tanımak ve izlemek
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Kollajen IV α345 molekülü ve gelişimsel zincir değişimi · üç kalıtım biçimi · klasik klinik triad · elektron mikroskopisi ve kollajen boyanması · birleşik sınıflama

Temel Bilgiler · 1

Kollajen IV α345: Bazal Membranın Omurgası

Gelişimsel Zincir DeğişimiGelişimsel zincir değişimi: fetal GBM'de α1α1α2 ağı vardır; olgunlaşmayla α3α4α5 ağına geçilir. Bu ağ daha çok disülfid çapraz bağ taşır ve proteolize dayanıklıdır. Üç zincirden birindeki kusur ağın tamamının kurulmasını engeller; bazal membran fetal tipte — ince ve dayanıksız — kalır.

Neden üç organ?

α345 ağı yalnız glomerüler bazal membranda değil, koklear striya vaskülaris ve lens kapsülü ile Bruch membranında da bulunur.
Tek bir molekülün kusuru, üç organda birden bulgu verir — Alport'un klasik triadı buradan doğar: böbrek + kulak + göz.
Molekül ayrıca özofagus ve trakea düz kasında da bulunur; COL4A5-COL4A6 bitişik delesyonlarında görülen diffüz leiomyomatoz bunun sonucudur.

İki Klasik Sonuç1. Hematüri çok erken başlar ve neredeyse hiç kaybolmaz; erkeklerde doğumdan itibaren beklenir. Hematürisi hiç olmayan bir erkekte X'e bağlı Alport tanısı sorgulanmalıdır.
2. Proteinüri, hastalığın ikinci evresidir ve ortaya çıkması prognozu değiştiren olaydır — tedavi kararının eşiğidir.

Temel Bilgiler · 2

Üç Kalıtım Biçimi ve Birleşik Sınıflama

Biçim	Gen	Pay	Klinik
X'e bağlı	COL4A5	~%65	Erkekler: hemizigot; ağır ve ilerleyici hastalık, genç yaşta SDBY, işitme ve göz bulguları sık. Kadınlar: heterozigot; "taşıyıcı" değil, hasta — seyir hafiften ağıra kadar değişir ve rastgele X inaktivasyonuna bağlıdır
Otozomal resesif	COL4A3 veya COL4A4 (iki alel)	~%15	Cinsiyet farkı yok; X'e bağlı erkeklere benzer ağırlıkta ilerleyici hastalık. Akraba evliliği öyküsü sıktır — Türkiye için özellikle önemlidir. Anne ve baba heterozigottur ve genellikle izole hematürileri vardır
Otozomal dominant	COL4A3 veya COL4A4 (tek alel)	~%20	Geniş bir yelpaze: izole hematüriden (eski adıyla "ince bazal membran nefropatisi") proteinüri ve ilerleyici böbrek yetmezliğine kadar. Ekstrarenal bulgu genellikle yok veya hafif
Dijenik	COL4A3 + COL4A4 farklı alellerde	Nadir	Ara ağırlıkta fenotip; kalıtım danışmanlığı karmaşıktır

Neden Yeni Bir Sınıflama?COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 mutasyonları, olgun bazal membranın ana kollajeni olan kollajen IV α345 molekülünün sentezini, birleşmesini, yerleşimini veya işlevini bozar ve mikroskopik hematüriden SDBY'ye uzanan bir nefropati yelpazesi ile sağırlık ve göz anomalileri gibi ekstrarenal bulgulara yol açar. Sınıflama çalışma grubunun uyarısı nettir: mevcut isimlendirme kafa karıştırıcıdır ve uygun nefroprotektif tedavinin başlanmasını geciktirebilir.¹ Bu nedenle "ince bazal membran nefropatisi", "Alport taşıyıcısı", "ailesel benign hematüri" gibi ayrı adlar yerine tek bir çatı önerilmiştir: kollajen IV α345 genetik hastalıkları, kalıtım biçimiyle birlikte adlandırılır.
Oranlar: X'e bağlı ~%65 · Otozomal resesif ~%15 · Otozomal dominant ~%20 (oranlar seriye ve gen testi kullanımına göre değişir).

Temel Bilgiler · 3

Klasik Triad: Böbrek, Kulak, Göz^2,6

Böbrek

1. Hematüri: ilk ve değişmez bulgu. Etkilenen erkeklerde yaşamın ilk yıllarından itibaren persistandır; kadınlarda aralıklı olabilir. Üst solunum yolu enfeksiyonlarıyla makroskopik hematüri atakları görülebilir (çocuklukta sık).
2. Proteinüri: genellikle çocukluğun sonu veya ergenlikte başlar, giderek artar. Prognozun dönüm noktasıdır.
3. Hipertansiyon ve ilerleyici GFR kaybı.
4. Nefrotik sendrom ileri evrede görülebilir.

Kulak

Bilateral sensörinöral işitme kaybı; koklear striya vaskülaristeki bazal membran kusuruna bağlıdır.
Özellikleri: doğuştan değildir; genellikle geç çocukluk-ergenlikte başlar. Önce yüksek frekanslarda (2000–8000 Hz) ortaya çıkar ve odyometriyle saptanır; konuşma frekanslarına ilerleyebilir.
Klinik değeri: işitme kaybının gelişmesi, kadın hastalarda böbrek yetmezliği için bir risk göstergesidir.
Tarama: tanı konduğunda ve düzenli aralıklarla odyometri.

Göz

Ön lentikonus: lens ön yüzünün konik çıkıntı yapması — Alport için neredeyse patognomoniktir. İlerleyici miyopiye yol açar.
Nokta ve leke retinopatisi (dot-and-fleck): perimaküler sarımsı-beyaz lekeler; görmeyi bozmaz ama tanısaldır ve sıklıkla en erken göz bulgusudur.
Diğer: posterior polimorföz kornea distrofisi, tekrarlayan kornea erozyonları, maküler hole.
Tarama: tanı anında ve periyodik göz muayenesi.

Triad Nadiren TamamdırÜç bulgunun birlikte bulunmasını beklemek, tanıyı yıllarca geciktirir. Çoğu hastada başlangıçta yalnız hematüri vardır; işitme ve göz bulguları sonradan ve herkeste ortaya çıkmaz. Doğru yaklaşım: persistan glomerüler hematürisi olan her hastada aile ağacı çizmek, odyometri ve göz muayenesi istemek, gerekiyorsa genetik test yapmaktır.

2. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, ve ark. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000;11:649–657. · 6. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Temel Bilgiler · 4

Histoloji: Elektron Mikroskopisi ve Kollajen Boyanması^1,6

Yöntem	Bulgu ve yorumu
Işık mikroskopisi	Erken dönemde normal veya minimal değişiklik. İlerleyen dönemde FSGS paterni, interstisyel köpük hücreleri (klasik ama özgül değil), global skleroz ve IFTA
İmmünfloresan	Genellikle negatif veya nonspesifik. Belirgin immün birikim varsa başka tanı düşünülür
Elektron mikroskopisi	Erken: yaygın bazal membran incelmesi (tek bulgu olabilir). Yerleşmiş: düzensiz kalınlaşma ve incelme, lamina densanın bölünmesi ve örgü (basket-weave) görünümü, granüler materyal
Kollajen IV zincir boyanması	Biyopside α3, α4, α5 boyanmasının kaybı. X'e bağlı erkeklerde GBM'de α5 yok; kadınlarda mozaik (kesintili) boyanma
Deri biyopsisi	Epidermal bazal membranda α5 boyanması: X'e bağlı erkekte kayıp, kadında mozaik. Böbrek biyopsisine göre çok daha az invaziv; ancak normal boyanma tanıyı dışlamaz ve otozomal formlarda kullanılamaz

Neden İnce Bazal Membran ile Karışır?Her iki tabloda da elektron mikroskopisinde bazal membran incelmesi görülür. Fark, zaman ve ek bulgulardır: Alport'ta yıllar içinde kalınlaşma, bölünme ve örgü görünümü eklenir; heterozigot COL4A3/COL4A4 varyantlarında çoğu hastada incelme kalıcıdır.
Kritik nokta: çocuk veya genç bir hastada tek bulgu incelme olabilir — biyopsi Alport'u dışlamaz. Bu, genetik testin neden altın standart hâline geldiğinin başlıca nedenidir.

Biyopsi Ne Zaman Gereklidir?Genetik testin erişilebilir olduğu bir ortamda, tipik aile öyküsü ve klinik bulguları olan hastada biyopsi zorunlu değildir. Biyopsi şu durumlarda değerlidir: (1) genetik test sonuçsuz veya erişilemez, (2) ek/alternatif bir tanı şüphesi (IgA nefropatisi, FSGS, lupus), (3) beklenmedik hızlı seyir, (4) kronikliğin derecesini belirlemek.

Genotip-Fenotip: Prognozu Öngörmek

Erkeklerde mutasyon tipine göre risk · kadınlarda doğal seyir ve risk belirteçleri · "taşıyıcı" teriminin sonu

Genotip-Fenotip

X'e Bağlı Alport — Erkeklerde

Şeklin Sayıları30 yaşından önce SDBY olasılığı — Büyük delesyon/nonsense/çerçeve kayması: %90 (işitme kaybı %90) · Splice-site: %70 (işitme kaybı %90) · Missense: %50 (işitme kaybı %60). Kadınlardaki karşılıkları Slayt 10'dadır.

ÇalışmaAvrupa Topluluğu Alport Sendromu Ortak Eylemi kapsamında 329 aile toplandı; 250'si X'e bağlı geçişliydi. COL4A5 mutasyonu doğrulanmış 195 aileye ait 401 erkek hasta analiz edildi.²
Tüm erkek hastalar hematürikti; SDBY'ye ilerleme hızı ve sağırlık mutasyona bağımlı bulundu.

Klinik Kullanımı1. Mutasyon raporu geldiğinde aileye verilecek prognoz konuşması bu tabloya dayanır.
2. Trunkating (delesyon, nonsense, frameshift) mutasyonlarda tedaviye ve izleme daha erken ve daha agresif başlanır.
3. Missense mutasyonda "hafif" demek yanlıştır — yine de yarısı 30 yaşından önce diyalize girmektedir.
4. Genotip, nakil planlaması ve canlı verici seçimi için de yol göstericidir.

2. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, ve ark. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000;11:649–657.

Genotip-Fenotip

X'e Bağlı Alport — Kadınlarda: "Taşıyıcı" Değil, Hasta

Bulgu	Kadınlar	Erkekler
Hematüri	%95. Kalan %5'te hematüri tekrarlanan ölçümlerde de saptanmaz — yani kadınlarda hematüri yokluğu tanıyı dışlamaz.	%100
Proteinüri	%75	Neredeyse tümü
İşitme kaybı	%28	Çok daha sık
Oküler defekt	%15	Daha sık
40 yaşından önce SDBY	%12	%90
40 yaşından önce sağırlık	%10	%80

İki Kritik Cümle1. Kadınlarda SDBY riski 60 yaşından sonra artmaktadır — yani "risk yok" değil, "risk ertelenmiştir". Uzun izlem şarttır.
2. Kadınlarda genotip-fenotip korelasyonu yoktur ve aile içi fenotipik heterojenite büyüktür; bu nedenle erken prognoz tahmini güvenilir değildir.³

Kadınlarda Risk BelirteçleriAynı çalışmada böbrek yetmezliği gelişimi için iki risk etkeni belirlenmiştir:
1. Proteinürinin ortaya çıkması ve giderek artması
2. İşitme kaybının gelişmesi
Bu iki bulgu, izlemde aranması gereken uyarı işaretleridir ve tedaviye geçiş eşiğini belirler.

Terminolojinin Klinik Bedeli"Taşıyıcı" sözcüğü, kadın hastanın izlemden çıkarılmasına ve tedavinin geciktirilmesine yol açar. Oysa veriler açıktır: proteinüri %75'inde gelişir, %12'si 40 yaşından önce, daha fazlası ileri yaşta SDBY'ye ilerler.
Doğru ifade: X'e bağlı Alport sendromlu kadın hasta. Uzman kılavuzları bu nedenle etkilenen erkeklerin annelerinin çoğu dâhil tüm etkilenen aile bireylerinin belirlenmesini ve izlenmesini önerir; aynı gerekçeyle bu kadınlar canlı böbrek vericiliğinden caydırılır.

Tanı, Tarama ve Aile Yönetimi

Genetik testin yeri · kimden şüphelenilir · aile ağacı ve tarama protokolü · canlı verici değerlendirmesi

Tanı

Tanı Akışı: Şüpheden Genetik Doğrulamaya⁶

Akışın Dört Basamağı1) Persistan glomerüler hematüri → aile ağacı (üç kuşak) + odyometri + göz muayenesi. 2) Proteinüri, işitme kaybı ya da aile öyküsü varsa doğrudan COL4A3/4/5 paneli. 3) Genetik ulaşılamıyorsa ya da sonuçsuzsa böbrek biyopsisi (EM + α5 boyaması) veya deri biyopsisi. 4) Negatif genetik test tanıyı dışlamaz; klinik tipikse Alport gibi tedavi edin.

Türkiye İçin Özel NotAkraba evliliği sıklığı nedeniyle otozomal resesif formlar görece daha sık beklenmelidir. Anne ve babada izole hematüri bulunması (heterozigot olmaları) tanıyı destekler. Bu aileler için genetik danışmanlık yalnız hastayı değil, kardeşleri ve gelecekteki gebelikleri de ilgilendirir.

6. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Tedavi: Erken Başlamanın Kazandırdığı Yıllar

RAAS blokajının zamana bağlı yararı · çocuklarda randomize kanıt · ek tedaviler · nakil ve anti-GBM nefriti

Tedavi

Erken RAAS Blokajı: Diyalizi Kaç Yıl Geciktirir?

Çalışma ve SonuçlarÜç kuşak Alport ailesinde, tedaviye başlangıçtaki böbrek işlevine göre gruplanan hastalar ortalama yirmi yılı aşan bir süre izlendi.⁴
Tedavi görmeyen akrabalar medyan 22 yaşında diyalize başladı. Böbrek fonksiyonu bozulmuşken tedavi başlananlarda bu yaş 25'e, proteinüri döneminde başlananlarda 40'a çıktı. Hematüri veya mikroalbüminüri döneminde tedaviye başlanan hastaların hiçbiri o güne dek böbrek yetmezliğine ilerlemedi.
Kardeş çiftleri aynı sonucu doğruladı: genç kardeşte erken tedavi, yaşlı kardeşteki geç veya hiç tedaviye kıyasla diyalizi 13 yıl geciktirdi. Tedavi ayrıca yaşam beklentisini iyileştirdi (tedavisiz kohortta medyan 55 yaş).

Dersin CümlesiNe kadar erken, o kadar çok yıl
Alport'ta RAAS blokajının yararı zamana bağımlıdır: tedaviye proteinüri beklenmeden başlanması, hastalığın gidişini yıllarca öteler. Bu nedenle "proteinüri çıkınca başlarız" tutumu, kaybedilmiş yıllar demektir.
Gruplar: hematüri/mikroalbüminüri döneminde tedavi n=33 · proteinüri döneminde n=115 · böbrek fonksiyonu bozulmuşken n=26 · tedavisiz akraba n=109.

4. Gross O, Licht C, Anders HJ, ve ark. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int 2012;81:494–501.

Tedavi

Çocuklarda Randomize Kanıt: EARLY PRO-TECT Alport

Tasarım

Almanya'da 14 merkezde yürütülen, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz 3 çalışma; açık kol karşılaştırması içeriyor.⁵
Katılımcılar: 66 oligosemptomatik çocuk — 22'si randomize edildi, 44'ü açık kola katıldı (önceden tedavi almış olanlar ve ailesi randomizasyonu reddedenler).
Tedavi: ramipril, 3–6 yıl + 6 ay izlem.
Eş birincil sonlanımlar: güvenlik (advers ilaç reaksiyonu) ve etkinlik (progresyona kadar geçen süre).

Güvenlik — Net SonuçToplam 216,4 hasta-yılı ramipril kullanımında güvenlik sorunu saptanmadı: advers olay oran oranı 1,00 (%95 GA 0,66–1,53).
Yani: oligosemptomatik çocukta erken tedavi güvenlidir.

Etkinlik — Dürüst OkumaRandomize kolda ramipril, hastalık progresyonu riskini yaklaşık yarı yarıya azalttı: HR 0,51 (%95 GA 0,12–2,20) — güven aralığı geniş, istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Albüminüri artış eğimi ve GFR düşüşü de azaldı.
Açık kolda tedavi görenler, tedavi görmeyen çocuklarla karşılaştırıldığında benzer yön görüldü: HR 0,53 (0,22–1,29).
Bayes kanıt sentezi ile birleştirildiğinde daha kesin bir tahmin elde edildi: HR 0,52 (0,19–1,39).

Bu Çalışmayı Nasıl Yorumlamalıyız?Nadir hastalıklarda randomize çalışma yürütmek zordur ve bu çalışma da örneklem küçüklüğü nedeniyle istatistiksel anlamlılığa ulaşamamıştır. Ancak üç bulgu birlikte değerlendirildiğinde tablo tutarlıdır: (1) erken tedavi güvenlidir, (2) etki büyüklüğü tüm analizlerde riski yaklaşık yarıya indirme yönündedir, (3) uzun dönem kohort verisi aynı yönü güçlü biçimde desteklemektedir. Yazarların vurgusu şudur: bulgular preemptif tedavinin değerini desteklemekte ve çocuk-genç erişkinde glomerüler hematüri tarama programlarına Alport ile ilişkili gen varyantları için genetik testin eklenmesinin yararlı olabileceğini düşündürmektedir.

5. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, ve ark. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport's syndrome. Kidney Int 2020;97:1275–1286.

Reçete

Tedavi Basamakları ve Türkiye'de Ürün Bilgileri^4,5,6

Basamak	Türkiye'de ürün	Kullanım	Uyarılar ve izlem
1. ACE inhibitörü (temel tedavi)	Delix / Delix Protect (ramipril) 2,5 · 5 · 10 mg tablet; jenerik ramipril ürünleri · enalapril, perindopril ürünleri	Erişkinde düşük dozla başlanıp tolere edilen en yüksek doza titre edilir. Çocukta kiloya göre (pediatrik nefroloji ile birlikte)	Başlangıçtan 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum. Kreatininde %30'a kadar artış kabul edilebilir. Öksürük, anjiyoödem. Gebelikte kontrendike — doğurganlık çağındaki kadın hasta mutlaka bilgilendirilir
2. ARB (ACEi tolere edilemezse)	Cozaar (losartan), valsartan, irbesartan ürünleri	ACE inhibitörüne alternatif; öksürük nedeniyle geçişte sık kullanılır	Aynı izlem kuralları. ACEi ile kombinasyon önerilmez (hiperkalemi ve AKI riski)
3. Ek antiproteinürik	Spironolakton (Aldactone) · SGLT2 inhibitörleri: Forxiga (dapagliflozin) 10 mg	Proteinüri RAAS blokajına rağmen yüksek kalırsa değerlendirilir	Spironolaktonda hiperkalemi riski yüksektir, yakın izlem gerekir. SGLT2 inhibitörlerinin proteinürik KBH'deki böbrek koruyucu etkisi gösterilmiştir; Alport'a özgü randomize veri sınırlıdır ve geri ödeme koşulları kontrol edilmelidir
4. Destekleyici	—	Kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması, nefrotoksinlerden kaçınma, aşılama, kilo ve lipid yönetimi	NSAİİ'den kaçınılmalıdır. İşitme kaybı için gürültüden korunma ve gerekirse işitme cihazı; göz izlemi
5. Böbrek yetmezliği evresi	—	Diyaliz veya nakil; preemptif nakil tercih edilir	Canlı verici seçiminde etkilenmiş aile bireyleri verici olmamalıdır; genetik test zorunludur

Tedaviye Ne Zaman Başlanır?Uzman kılavuzları, X'e bağlı Alport'lu erkeklerin ve otozomal resesif hastalığı olanların RAAS blokajı almalarını, proteinüri başlamadan önce bile önermektedir. Kadın hastalarda ve otozomal dominant formda karar, proteinürinin varlığı ve seyri ile ailedeki hastalık ağırlığına göre bireyselleştirilir.

4. Gross O, Licht C, Anders HJ, ve ark. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int 2012;81:494–501. · 5. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, ve ark. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport's syndrome. Kidney Int 2020;97:1275–1286. · 6. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Nakil

Nakil Sonrası Anti-GBM Nefriti^1,6

MekanizmaAlport hastasının bazal membranında α3(IV) zinciri hiç bulunmaz; bağışıklık sistemi bu proteini "kendinden" olarak tanımaz. Nakledilen normal böbrekte α3 zinciri bulunduğu için, alıcı buna karşı anti-GBM antikoru geliştirebilir → nakil böbrekte hızlı ilerleyen glomerülonefrit.
Bu, klasik Goodpasture hastalığından farklıdır: burada antikor yeni karşılaşılan bir antijene karşıdır.

Klinik Özellikler• Nakil alıcılarının küçük bir azınlığında görülür (tipik olarak %5'in altında bildirilir) ama gelişirse greft kaybı riski çok yüksektir.
• Genellikle ilk yıl içinde, çoğu kez ilk aylarda ortaya çıkar.
• Risk, X'e bağlı Alport'lu erkeklerde ve protein hiç yapılamayan (delesyon, nonsense, frameshift) mutasyonlarda daha yüksektir.
• Tekrar nakilde nüks riski yüksektir.

Tanı ve yönetim

Şüphe: nakil sonrası erken dönemde açıklanamayan kreatinin artışı, hematüri ve proteinüri.
Tanı: greft biyopsisi — immünfloresanda GBM boyunca lineer IgG; ışık mikroskopisinde kresentik glomerülonefrit. Dolaşan anti-GBM antikoru pozitif olabilir ancak negatiflik tanıyı dışlamaz.
Tedavi: plazma değişimi + yüksek doz steroid + siklofosfamid; rituksimab bildirimleri vardır. Sonuçlar genellikle kötüdür; bu nedenle erken tanı belirleyicidir.
İzlem: yüksek riskli hastalarda nakil sonrası ilk yıl idrar bulguları ve kreatinin yakın izlenir; ani bozulmada biyopsi eşiği düşük tutulur.

Genel Nakil SonucuBu komplikasyon dışında Alport hastalarında böbrek nakli sonuçları genellikle iyidir — çoğu hasta genç ve ek hastalığı azdır. Preemptif nakil hedeflenmelidir. Canlı verici değerlendirmesinde aile bireylerinin genetik durumu mutlaka netleştirilir.

Olgular, Kendinizi Sınayın ve Özet

Üç klinik olgu · on soru · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Olgu 1

19 Yaşında Erkek — Yıllardır Bilinen "Ailesel Hematüri"^2,6

Öykü

19 yaşında erkek, 6 yaşından beri idrarda kan olduğu biliniyor; "ailesel benign hematüri" denip izlemden çıkarılmış. Son 2 yıldır kontrole gelmemiş.
Aile öyküsü: dayısı 28 yaşında diyalize başlamış; annesinde idrarda kan var, kreatinini normalmiş; anneannesinde de hematüri varmış.
Muayene: TA 146/92 mmHg. İşitme azlığından yakınıyor.
Laboratuvar: kreatinin 1,9 mg/dL (eGFR 48) · UPCR 2,4 g/g · sedimentte bol dismorfik eritrosit ve akantositler · serolojiler normal.
Odyometri: bilateral yüksek frekanslı sensörinöral işitme kaybı. Göz: yarık lambada ön lentikonus.

Soru: Tanınız nedir? Bu hastada neler kaçırıldı ve şimdi ne yaparsınız?

Olgu 1 · Cevaplar

19 Yaşında Erkek — Yıllardır Bilinen "Ailesel Hematüri" — Cevaplar

Cevap 1Tanı: X'e bağlı Alport sendromu. Tablo eksiksiz — persistan glomerüler hematüri + proteinüri + hipertansiyon + yüksek frekanslı sensörinöral işitme kaybı + ön lentikonus, ve aile ağacı X'e bağlı kalıtımla uyumlu (dayı etkilenmiş, anne hematürik).

Kaçırılanlar: (1) 6 yaşındaki hematüriye "benign" denip aile ağacı çizilmemesi; (2) odyometri ve göz muayenesinin hiç istenmemesi; (3) düzenli proteinüri ve kan basıncı izleminin yapılmaması; (4) en önemlisi — proteinüri ortaya çıkmadan RAAS blokajının başlanmaması. Göttingen kohortunda hematüri/mikroalbüminüri döneminde tedaviye başlanan hastaların hiçbiri böbrek yetmezliğine ilerlememişti; proteinüri döneminde başlananlarda medyan diyaliz yaşı 40'a çıkmıştı.

Şimdi yapılacaklar:
1. ACE inhibitörü — gecikmeden başla, tolere edilen en yüksek doza titre et; 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum.
2. Genetik test (COL4A5) — tanıyı doğrular, mutasyon tipi prognozu ve nakil planını etkiler.
3. Kan basıncı hedefe indirilir; tuz kısıtlaması; NSAİİ yasağı.
4. Aile taraması: anne (etkilenmiş kadın hasta olarak izleme alınmalı), kardeşler, dayının çocukları. Anne canlı verici olarak düşünülmemelidir.
5. İşitme cihazı değerlendirmesi, gürültüden korunma; yıllık göz ve odyometri.
6. eGFR 48 — nakil hazırlığı ve damar koruma şimdiden planlanmalıdır; preemptif nakil hedeflenir.

Olgu 2

42 Yaşında Kadın — "Taşıyıcıyım, Bir Şeyim Yok"^3,6

Öykü

42 yaşında kadın, 16 yaşındaki oğluna canlı verici olmak istiyor. Oğluna X'e bağlı Alport sendromu tanısı konmuş (COL4A5'te nonsense mutasyon), eGFR 22.
Hasta kendisi için "taşıyıcıyım, bir şeyim yok" diyor. Hiç nefroloji kontrolüne gitmemiş.
Laboratuvar: kreatinin 1,0 mg/dL (eGFR 66) · UACR 380 mg/g · TA 138/86 mmHg · sedimentte dismorfik eritrositler.
Odyometri: hafif yüksek frekanslı işitme kaybı.

Soru: Verici olabilir mi? Kendisi için ne yapmalısınız?

3. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, ve ark. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families. J Am Soc Nephrol 2003;14:2603–2610. · 6. Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.

Olgu 2 · Cevaplar

42 Yaşında Kadın — "Taşıyıcıyım, Bir Şeyim Yok" — Cevaplar

Cevap 1Hayır, verici olmamalıdır — ve asıl önemlisi, kendisi tedavi edilmesi gereken bir hastadır.

Gerekçeler:
1. "Taşıyıcı" terimi yanlıştır. X'e bağlı Alport'lu kadınlarda hematüri %95, proteinüri %75, işitme kaybı %28, oküler defekt %15 oranında görülür; 40 yaşından önce SDBY olasılığı %12 ve risk 60 yaşından sonra artmaktadır.
2. Bu hastada zaten iki risk belirteci de mevcut: artmış proteinüri (UACR 380 mg/g) ve işitme kaybı — bunlar böbrek yetmezliği gelişimi için tanımlanmış risk etkenleridir.
3. Uzman kılavuzları, X'e bağlı Alport'lu erkeklerin annelerinin kendi böbrek yetmezliği riskleri nedeniyle canlı vericilikten caydırılmasını önerir.
4. eGFR 66 ve albüminüri, zaten standart verici ölçütlerini karşılamamaktadır.

Kendisi için plan:
• RAAS blokajı başlanmalı — proteinürisi var, bu tedavinin net endikasyonudur.
• Kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması, nefrotoksinlerden kaçınma.
• Düzenli nefroloji izlemi (kreatinin, UACR, kan basıncı) ve yıllık odyometri.
• Genetik doğrulama ve diğer aile bireylerinin taranması (kız çocukları, kardeşler).

Oğlu için: başka bir verici arayışı; bu arada preemptif nakil planlaması ve damar koruma.

Olgu 3

12 Yaşında Kız — Akraba Evliliği ve İlerleyen Proteinüri^1,6

Öykü

12 yaşında kız, okul taramasında idrarda kan ve protein saptanmış. Anne ve baba birinci derece kuzen.
Aile öyküsü: hem annenin hem babanın idrarında yıllardır kan olduğu biliniyor; ikisinin de kreatinini normal. Ailede diyalize giren yok. Hastanın erkek kardeşinde de idrarda kan saptanmış.
Muayene: TA 118/74 mmHg (yaşa göre normal-üst).
Laboratuvar: kreatinin 0,6 mg/dL · UPCR 1,1 g/g · sedimentte dismorfik eritrositler · serolojiler normal.
Odyometri ve göz muayenesi: normal.

Soru: En olası kalıtım biçimi hangisi? Nasıl ilerlersiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

Cevap 9Mekanizma: Alport hastasının bazal membranında α3(IV) zinciri hiç bulunmaz; bağışıklık sistemi bu proteini kendinden saymaz. Nakledilen normal böbrekte α3 bulunduğu için alıcı anti-GBM antikoru geliştirebilir → greftte hızlı ilerleyen glomerülonefrit. Klasik Goodpasture'dan farkı, antikorun yeni karşılaşılan bir antijene karşı olmasıdır.
Risk grubu: X'e bağlı Alport'lu erkekler ve protein hiç yapılamayan mutasyonlar (delesyon, nonsense, frameshift). Nakil alıcılarının küçük bir azınlığında görülür ama greft kaybı riski çok yüksektir; genellikle ilk yıl içinde ortaya çıkar. Tekrar nakilde nüks riski yüksektir.
Tanı: greft biyopsisinde GBM boyunca lineer IgG ve kresentik glomerülonefrit; dolaşan anti-GBM antikoru pozitif olabilir, negatiflik dışlamaz.
Tedavi: plazma değişimi + yüksek doz steroid + siklofosfamid; rituksimab bildirimleri vardır. Sonuçlar genellikle kötüdür — erken tanı belirleyicidir.

Cevap 10Tarama:
• Üç kuşaklı aile ağacı çizilir; hematürisi olan her birey belirlenir.
• X'e bağlı ailelerde etkilenen tüm bireyler — etkilenen erkeklerin annelerinin çoğu dâhil — belirlenmeli ve izlenmelidir.
• Her etkilenen bireyde: kan basıncı, kreatinin, UACR/UPCR, idrar sedimenti; odyometri ve göz muayenesi düzenli aralıklarla.
• Genetik test tanıyı kesinleştirir ve kalıtım biçimini gösterir; otozomal resesif ailelerde anne-baba ve kardeşler de değerlendirilir.
Verici değerlendirmesi:
• Etkilenmiş aile bireyleri canlı verici olmamalıdır; X'e bağlı Alport'lu erkeklerin anneleri kendi böbrek yetmezliği riskleri nedeniyle caydırılır.
• Aday akrabada genetik test yapılmadan karar verilmez; hematüri, albüminüri, işitme kaybı ve aile içindeki hastalık ağırlığı birlikte değerlendirilir.
• Uygun verici bulunamazsa preemptif kadavra nakli planlaması ve damar koruma öne alınır.

Özet

On Cümlede Ders

1. Alport, kollajen IV α345 ağının kurulamadığı bir bazal membran hastalığıdır; üç zincirden birindeki kusur ağın tamamını engeller.
2. Aynı molekül kokleada ve lenste de bulunur — böbrek, kulak, göz triadının nedeni budur.
3. Hematüri ilk ve değişmez bulgudur; proteinürinin ortaya çıkması hastalığın dönüm noktasıdır.
4. Birleşik sınıflama, "ince bazal membran nefropatisi" ve "taşıyıcı" gibi adların tedaviyi geciktirdiği gerekçesiyle getirilmiştir.
5. Erkeklerde prognoz mutasyon tipine bağlıdır: trunkating mutasyonlarda 30 yaşından önce SDBY olasılığı %90, missense'te %50.
6. X'e bağlı Alport'lu kadın hastadır: proteinüri %75, 40 yaşından önce SDBY %12, risk 60 yaşından sonra artar.
7. Tanıda genetik test altın standarttır; biyopside yalnız incelme görülmesi Alport'u dışlamaz.
8. Erken RAAS blokajı diyalizi yıllarca geciktirir: proteinüri döneminde başlanınca medyan diyaliz yaşı 22'den 40'a çıkmıştır.
9. Çocuklarda erken ramipril güvenlidir; etkinlik tahmini tutarlı biçimde riski yarıya indirme yönündedir.
10. Nakil sonrası anti-GBM nefriti nadirdir ama greft kaybettirir; en çok trunkating mutasyonlu erkeklerde beklenir.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Alport Sendromu (2024–2026)

GÜNCELLEME · Alport Sendromunda SGLT2 İnhibitörü — İlk Geniş Klinik SeriUluslararası çok merkezli gözlemsel çalışma: n=112 erişkin Alport hastası (yaş 38±14, bazal eGFR 63±35 mL/dk/1,73 m², en fazla 32 ay izlem). SGLT2i başlandıktan sonraki ilk üç vizitte albüminüride %30'dan fazla anlamlı azalma. Yaklaşık bir yılda ortalama eGFR kaybı 9±12 mL/dk/1,73 m². Güvenlik: 71 hasta-yılında 0,24 advers olay/hasta-yılı.⁷
Sınırlılıklar: randomize değildir, kontrol grubu yoktur ve izlem kısadır; başlangıçtaki eGFR düşüşü ("dip") ile gerçek progresyonu ayırmak bu tasarımda mümkün değildir. Ancak Alport'ta RAS blokajının üzerine eklenebilecek ilk antiproteinürik seçenek olarak pratik değer taşır — özellikle erken başlanan RASi'ye rağmen albüminürisi süren hastada.

GÜNCELLEME · Genetik Tanının Yeri Genişliyorİzole mikroskobik hematürisi olan çocuk ve genç erişkinde, 3–6 ay persistan hematüri, idrarda ≥%5 akantosit veya eşlik eden proteinüri / hipertansiyon / eGFR azalması varlığında nefroloji konsültasyonu ve moleküler genetik test önerilmektedir.⁸ Bu, "iyi huylu ailevi hematüri" kavramının terk edilme sürecinin kılavuz düzeyindeki yansımasıdır.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzAlport sendromunda hastalığa özgü bir KDIGO kılavuzu yoktur; KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzunun kalıtsal nefrit bölümü ve KDIGO 2024 KBH kılavuzunun progresyon/albüminüri önerileri birlikte kullanılır.^9,10 Uygulamada belirleyici ilke değişmemiştir: albüminüri saptandığı anda RAS blokajına başlanır — semptom veya eGFR düşüşü beklenmez.

7. Boeckhaus J, ve ark. SGLT2 inhibition in patients with Alport syndrome. Kidney Int Rep 2024;9:3490–3500. · 8. Latta K, ve ark. German clinical practice guideline on microhematuria in children and young adults: evaluating early detection of kidney disease. Kidney Int Rep 2026;11:106495. · 9. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 10. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

Kashtan CE, Ding J, Garosi G, ve ark. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345 — a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int 2018;93:1045–1051.
Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, ve ark. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol 2000;11:649–657.
Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, ve ark. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families. J Am Soc Nephrol 2003;14:2603–2610.
Gross O, Licht C, Anders HJ, ve ark. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int 2012;81:494–501.
Gross O, Tönshoff B, Weber LT, ve ark. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport's syndrome. Kidney Int 2020;97:1275–1286.
Savige J, Gregory M, Gross O, ve ark. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:364–375.
Boeckhaus J, ve ark. SGLT2 inhibition in patients with Alport syndrome. Kidney Int Rep 2024;9:3490–3500.
Latta K, ve ark. German clinical practice guideline on microhematuria in children and young adults: evaluating early detection of kidney disease. Kidney Int Rep 2026;11:106495.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Hematürinin genel değerlendirmesi ve ince bazal membran ayrımı bu serinin hematüri dersinde; FSGS paterninin ayırıcı tanısı FSGS dersinde ele alınmıştır. Nakil sonrası genel immünolojik izlem serinin kapsamı dışındadır. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının glomerüler hastalıklar ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Ders Sonu

Sorularınız?

Alport'ta tanı koymak bir isimlendirme işi değil, bir tedavi kararıdır. "Ailesel benign hematüri" dediğiniz an, hastanın kazanabileceği yılları da kapatmış olursunuz.

Sunumdaki tüm doz ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Kalıtsal Böbrek Hastalıkları · İleri Düzey

Kalıtsal Tübülopatiler ve CAKUT

Nefron boyunca taşıyıcıdan hastalığa · Bartter'dan Gordon'a · Fanconi'den burosumaba · antenatal hidronefrozdan erişkin böbrek yetmezliğine

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · ERKNet, KDIGO ve ERA konsensusları ile birincil literatür esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kan basıncı + potasyum + asit-baz üçlüsünden hastayı doğru nefron segmentine yerleştirmek
Bartter sendromunun beş tipini gen, yaş, kalsiyum atılımı ve işitme üzerinden ayırmak
Gitelman sendromunu Bartter tip 3'ten ve gizli diüretik kullanımından ayırmak
Liddle, AME, Geller ve PHA tablolarını renin-aldosteron ekseninde yerine koymak
Gordon sendromunu tanımak ve düşük doz tiyazidle çarpıcı yanıtı açıklamak
Fanconi sendromunun nedenlerini saymak; Dent hastalığı ve sistinozisi tanımak
Renal tübüler asidozun üç tipini idrar anyon açığı ve potasyumla ayırmak
Nefrojenik diyabet insipidusu yönetmek ve yeni adlandırmasını bilmek
Burosumab, lumasiran ve nedosiranı kanıt düzeyiyle konumlandırmak
CAKUT spektrumunu tanımak; antenatal hidronefrozu sınıflandırmak; VUR'da profilaksi kararını RIVUR ile vermek
Erişkin nefrolojide gen testini kime, hangi verimle isteyeceğini bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Nefron boyunca taşıyıcı haritası · hastalıkların diüretik karşılıkları · kan basıncı-potasyum ekseni · ne zaman genetik test

Klasik Çerçeve · 1

Nefron Boyunca Taşıyıcı Haritası — Her Segmentin Kendi Hastalığı Var

Haritanın MetniProksimal tübül — NaPi/SGLT/aminoasit taşıyıcıları → Fanconi, Dent, sistinozis · Henle kalın çıkan kol — NKCC2, ROMK, ClC-Kb → Bartter · Distal kıvrımlı tübül — NCC, TRPM6 → Gitelman, Gordon · Toplayıcı kanal — ENaC (epitelyal sodyum kanalı), H⁺-ATPaz, AQP2 → Liddle, AME, distal RTA, AVP direnci.

Ezberlemenin KısayoluHer tübülopati, o segmente etki eden diüretiğin kalıcı hâlidir. Bartter = ömür boyu furosemid (hipokalemik alkaloz + hiperkalsiüri). Gitelman = ömür boyu tiyazid (hipokalemik alkaloz + hipokalsiüri + hipomagnezemi). Liddle = amiloridin tersi (ENaC sürekli açık → hipertansiyon + hipokalemi). Gordon = tiyazidin tersi (NCC aşırı etkin → hipertansiyon + hiperkalemi, tedavisi tiyazid). Bu dört cümle, dersin yarısıdır.

Klasik Çerçeve · 2

Tanısal Eksen — Kan Basıncı ve Potasyum

Birinci ve İkinci EksenBirinci eksen kan basıncı: normal/düşük → Bartter, Gitelman, gizli diüretik/kusma; yüksek → Liddle, AME, Geller, Gordon, primer aldosteronizm. İkinci eksen potasyum: düşük → yukarıdakilerin çoğu; yüksek → Gordon (PHA-2) ve PHA-1.

Üçüncü Eksen: İdrar KalsiyumuHipokalemik alkalozlu, normotansif hastada dördü de aynı görünür. Ayırt eden idrar kalsiyum atılımıdır: yüksek → Bartter tip 1, 2, 5 (ve kıvrım diüretiği kullanımı); düşük → Gitelman (ve tiyazid kullanımı). Hipomagnezemi Gitelman'da kuraldır, Bartter tip 3 ve 4'te sık, tip 1 ve 2'de nadirdir.^1,2

1. Konrad M ve ark. Kidney Int 2021;99:324–335. · 2. Blanchard A ve ark. Kidney Int 2017;91:24–33.

Klasik Çerçeve · 3

Genetik Test — Nadir Sanılan Hastalık, Yüksek Tanı Verimi

Groopman ve ark. · NEJM 2019 — Ekzom dizilemenin gerçek verimi3315 KBH hastasında ekzom dizileme: 307 hastada (%9,3) tanısal varyant saptandı ve bunlar 66 farklı monogenik hastalığa dağıldı; 39'u (%59) yalnızca tek hastada görüldü. Alt gruplara göre verim: konjenital ya da kistik böbrek hastalığında 127/531 (%23,9), nedeni bilinmeyen nefropatide 48/281 (%17,1). Değerlendirilen 2187 hastanın 34'ünde (%1,6) nefropatiyle ilgisiz ama tıbben eyleme dönük genetik bulgu vardı. Hastaların %91,6'sı 21 yaşın üzerindeydi.²⁸

ERA Kalıtsal Böbrek Hastalıkları Çalışma Grubu — kime test?²⁹
Masif paralel dizileme temelli testlerin KBH'deki genel tanısal verimi: pediatrik olgularda %30, erişkin olgularda %6–30.
Test düşünülecek durumlar: aile öyküsü olan KBH · nedeni bilinmeyen KBH · genç yaşta böbrek yetmezliği · sendromik bulgular (işitme kaybı, göz, iskelet, genital anomali) · tübülopati ya da elektrolit bozukluğu fenotipi · konjenital ya da kistik hastalık · canlı verici değerlendirmesi · nakil sonrası tekrarlayan hastalık ayrımı.

Test neden önemli — dört somut kazanç
1 · Tedaviyi değiştirir: Gordon sendromunda tiyazid, Liddle'da amilorid, XLH'de burosumab, PH1'de lumasiran — hepsi tanıya bağlı.
2 · Gereksiz tetkiki ve biyopsiyi durdurur.
3 · Aile taraması ve verici seçimi için zorunludur.
4 · Nakil sonrası nüks riskini öngörür ve üreme danışmanlığını mümkün kılar.
KDIGO'nun 2022 genetik konferansındaki ifadesiyle: "genetik düşün".³⁰

Pratikte Tetikleyen Beş Cümle1 · "Yıllardır hipokalemisi var, nedeni bulunamadı." 2 · "Genç yaşta, ailesinde de var, biyopsi yapıldı ama tanı konamadı." 3 · "Nefrokalsinozu var ama taş metabolik incelemesi normal." 4 · "Çocuklukta başlayan gut ve böbrek yetmezliği." 5 · "Kardeşinde de aynı elektrolit bozukluğu var." Bu cümlelerden biri geçtiğinde gen testi düşünülmelidir.

28. Groopman EE ve ark. N Engl J Med 2019;380:142–151. · 29. Knoers N ve ark. Nephrol Dial Transplant 2022;37:239–254. · 30. KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2022;101:1126–1141.

Tuz Kaybettiren Tübülopatiler

Bartter sendromu tip 1–5 · Gitelman sendromu · EAST/SeSAME · FHHNC · ayırıcı tanı ve tedavi

Tuz Kaybı · 1

Bartter Sendromu — Beş Tip, Beş Farklı Klinik

Tip	Gen · protein	Kalıtım	Ayırt edici klinik	İdrar Ca · Mg · özel not
Tip 1	SLC12A1 · NKCC2	Otozomal resesif	Antenatal polihidramniyos, prematürite; yenidoğanda belirgin poliüri-polidipsi	İdrar Ca YÜKSEK; nefrokalsinoz sık; Mg nadiren düşük
Tip 2	KCNJ1 · ROMK	Otozomal resesif	Antenatal başlangıç; yenidoğan döneminde geçici HİPERkalemi ve asidoz — PHA tip 1 ile karışır	İdrar Ca YÜKSEK; nefrokalsinoz sık
Tip 3	CLCNKB · CLC-Kb	Otozomal resesif	Değişken yaşta başlar; klasik Bartter gibi de, Gitelman'ı taklit ederek de gelebilir — aynı kişide fenotip değişebilir	İdrar Ca DEĞİŞKEN; hipomagnezemi SIK; nefrokalsinoz nadir
Tip 4a Tip 4b	BSND · Barttin CLCNKA+CLCNKB (digenik)	Otozomal resesif	Antenatal; SENSORİNÖRAL İŞİTME KAYBI — barttin iç kulakta da ifade edilir. Böbrek yetmezliğine ilerleyebilir	İdrar Ca NORMAL; hipomagnezemi sık; nefrokalsinoz nadir
Tip 5	MAGED2	X'e bağlı resesif	Her zaman antenatal, çok ağır polihidramniyos ve aşırı prematürite; doğum beklenen tarih civarında KENDİLİĞİNDEN DÜZELİR	İdrar Ca YÜKSEK (aktif dönemde); geçicidir

Ortak biyokimyasal imza
Hipokalemik, hipokloremik metabolik alkaloz + sekonder hiperaldosteronizm + normal ya da düşük kan basıncı.
Renin ve aldosteron yüksektir — bu, Bartter/Gitelman'ı hipertansif hipokalemik tablolardan (Liddle, AME) ayıran temel noktadır.
Prostaglandin E₂ üretimi artmıştır (tip 1, 2, 4, 5'te belirgin); bu, NSAİİ yanıtının gerekçesidir.

Tedavi¹
1 · Bol tuz ve sıvı — temel tedavidir, asla atlanmaz
2 · Potasyum desteği; genellikle normal düzeye ulaşılamaz, hedef semptomsuzluktur
3 · İndometazin ya da diğer NSAİİ — antenatal tiplerde poliüriyi ve büyüme geriliğini belirgin düzeltir; gastrointestinal ve renal yan etki açısından izlenmelidir, yenidoğanda nekrotizan enterokolit riski
4 · Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, amilorid) biyokimyayı düzeltir ama tuz kaybını ağırlaştırır — dikkatle
5 · Gerekirse magnezyum desteği; büyüme ve gelişme izlemi

1. Konrad M ve ark. Kidney Int 2021;99:324–335.

Tuz Kaybı · 2

Gitelman Sendromu — Erişkinde En Sık Görülen Tübülopati

Klinik tablo
SLC12A3 (NCC) inaktive edici mutasyonlar; otozomal resesif. Sıklık yaklaşık 40.000'de 1 — böylece en sık kalıtsal tübülopatidir.
Başlangıç: çocukluk sonu ya da adolesan; erişkinde rastlantısal hipokalemiyle de bulunabilir.
Yakınmalar: halsizlik, kas krampları ve tetani, karıncalanma, tuz isteği, poliüri (nadir), çarpıntı, egzersiz intoleransı, kondrokalsinoz (magnezyum eksikliğine bağlı).
Nadir ama ciddi: QT uzaması ve ventriküler aritmi — ağır hipokalemi ve hipomagnezemi birlikteliğinde.

Biyokimyasal imza — dörtlü
1 · Hipokalemik metabolik alkaloz
2 · HİPOMAGNEZEMİ — kuraldır, tanısal değeri yüksektir
3 · HİPOkalsiüri — Bartter'dan ayıran en pratik testtir
4 · Renin ve aldosteron yüksek, kan basıncı normal ya da düşük
Magnezyum kaybının mekanizması: NCC kaybı distal kıvrımlı tübül hücrelerinde TRPM6 kanalının aşağı düzenlenmesine yol açar.
Hipokalsiürinin mekanizması, tiyazidle aynıdır: proksimal kalsiyum geri emiliminin artması.

KDIGO Konsensusu — TedaviGitelman sendromu öncelikle bir tuz kaybı hastalığıdır; tedavi liberal tuz alımıyla başlar. Kas güçsüzlüğü ve krampları düzeltmek için oral magnezyum ve potasyum desteği verilir.² Uygulamada iki gerçek: (a) dozu sınırlayan şey ishal ve karın rahatsızlığıdır — magnezyum tuzları bölünmüş dozda ve yemekle verilmelidir; (b) normal aralık genellikle yakalanamaz ve hedef de bu değildir — hedef hastanın semptomsuz olmasıdır. Ağır olgularda parenteral magnezyum gerekebilir. NSAİİ genellikle yararlı değildir (Bartter'dan farklı olarak). Potasyum tutucu diüretikler biyokimyayı düzeltir ama tuz kaybını artırır; dikkatle değerlendirilmelidir. Uzun dönem prognoz kardiyak ve renal açıdan iyidir.

En Sık Karışan İki Tablo1 · Gizli diüretik kullanımı. Tiyazid alan bir kişi Gitelman'ı, kıvrım diüretiği alan bir kişi Bartter'ı laboratuvar olarak tam olarak taklit eder. Ayırt etmenin yolu idrarda diüretik taramasıdır — açıklanamayan hipokalemik alkalozda bu test kural olmalıdır. 2 · Gizli kusma ve laksatif kullanımı. Kusmada idrar klorürü düşüktür (< 20 mmol/L), Bartter ve Gitelman'da ise yüksektir — tek bir spot idrar klorürü bu ayrımı çoğu zaman yapar.

2. Blanchard A ve ark. Kidney Int 2017;91:24–33.

Tuz Kaybı · 3

EAST/SeSAME Sendromu ve FHHNC — Böbrek Dışı İpuçları

EAST / SeSAME sendromu
KCNJ10 (Kir4.1 potasyum kanalı), otozomal resesif.
EAST: Epilepsi, Ataksi, Sensorinöral işitme kaybı, Tübülopati.
SeSAME: nöbet, sensorinöral sağırlık, ataksi, mental retardasyon, elektrolit dengesizliği.
Böbrek fenotipi Gitelman'a benzer: normotansif hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi, hipokalsiüri.
Özgün bulgu: nörolojik tablo böbrekten önce gelir — süt çocukluğunda epilepsi, ağır ataksi, işitme kaybı.
İlk tanımlamalarda kromozom 1q23.2'de tek anlamlı lokus (LOD 4,98) ve KCNJ10'da homozigot missense mutasyonlar gösterildi.^3,4

FHHNC — hiperkalsiürik hipomagnezemi ve nefrokalsinoz
CLDN16 (paraselin-1) ve CLDN19; otozomal resesif. Henle kalın çıkan kolunda paraselüler kalsiyum ve magnezyum geri emilimi bozulur.
Klinik: hipomagnezemi + HİPERkalsiüri + nefrokalsinoz + tekrarlayan İYE ve taş; poliüri, polidipsi, büyüme geriliği; ilerleyici böbrek yetmezliği.
Godron ve ark. kohortu (n = 32): klinik tanı medyan 9,5 yaş, genetik doğrulama medyan 15,5 yaş. 20 yaşında KBH/SDBY'siz sağkalım CLDN19'da %56, CLDN16'da %100 (log-rank p < 0,01). Oküler anomali CLDN19'da %91, CLDN16'da %0 (p < 0,01) — göz muayenesi ayırt edicidir. Tedaviler hiperkalsiüriyi ve KBH ilerlemesini etkilemedi.⁵

Hipomagnezemik Tübülopatiler — Üçünü Ayıran Tek Soruİdrar kalsiyumu ne? Düşük → Gitelman (ve EAST — ama EAST'te nörolojik bulgu vardır). Yüksek → FHHNC (ve nefrokalsinoz eşlik eder). Değişken → Bartter tip 3. Nörolojik bulgu varsa EAST, göz bulgusu varsa CLDN19, işitme kaybı varsa Bartter tip 4 düşünülür.

3. Bockenhauer D ve ark. N Engl J Med 2009;360:1960–1970. · 4. Scholl UI ve ark. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5842–5847. · 5. Godron A ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:801–809.

Hipertansiyonla Giden Tübülopatiler

Liddle · görünürde mineralokortikoid fazlalığı · Geller · psödohipoaldosteronizm tip 1 ve tip 2 (Gordon)

Hipertansif · 1

Liddle Sendromu ve Görünürde Mineralokortikoid Fazlalığı

Liddle sendromu
SCNN1B ve SCNN1G — ENaC'in β ve γ alt birimlerinde işlev kazanımı; otozomal dominant.
Mekanizma: mutant ENaC proteini ubikitin ligaz NEDD4 tarafından tanınamaz; kanal hücre zarında uzun süre kalır ve kapanamaz → sodyum geri emilimi artar.
Granhøj ve ark. ters fenotipleme (268 hasta, 86 aile, 45 özgün varyant): varyantlar SCNN1B ve SCNN1G ekzon 13'te, ENaC'i baskılayan PPPxY motifini bozar. Erişkin taşıyıcıların %97'sinde ENaC inhibisyonuna duyarlı hipertansiyon; hipokalemi, metabolik alkaloz ve renin/aldosteron baskılanması eksik penetrans gösterir. Ailede hipertansiyon %95, serebrovasküler olay öyküsü %55. Genotipin fenotipe etkisi minimaldir.⁶
Tedavi: amilorid ya da triamteren — spironolakton etkisizdir (sorun reseptörde değil, kanaldadır). Ömür boyu gereklidir.

Görünürde mineralokortikoid fazlalığı (AME)
HSD11B2 — 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği; otozomal resesif.
Mekanizma: normalde bu enzim kortizolü kortizona çevirerek mineralokortikoid reseptörünü kortizolden korur. Enzim yoksa kortizol reseptörü uyarır — kortizol, mineralokortikoid gibi davranır.
Lebel ve ark. İsrail serisi (7 hasta, 11 yıl izlem): tüm hastalarda ağır hipertansiyon ve hipokalemi; tüm hastalarda nefrokalsinoz gelişti, yalnızca birinde hiperkalsiüri vardı. Erken çocuklukta normal eGFR ile başvuran 5 hastanın son izlemde eGFR'si normaldi; geç başvuran 2 hasta SDBY'ye ilerledi.⁷
Tedavi: MRA (spironolakton) + düşük doz deksametazon (ACTH'yi baskılayarak kortizol yükünü azaltır); meyan kökü kesilir.
Edinsel biçimi: meyan kökü (glisirizin) aynı enzimi inhibe eder.

Ayırt Eden TestHer ikisinde de hipertansiyon + hipokalemi + baskılı renin + baskılı aldosteron vardır. Ayırt eden: idrarda kortizol/kortizon oranı — AME'de belirgin yüksektir. Tedaviye yanıt da ayırt eder: Liddle amiloride yanıt verir, spironolaktona vermez; AME spironolaktona yanıt verir. Üçüncü olasılık Geller sendromudur (mineralokortikoid reseptöründe aktive edici mutasyon): progesteron agonist gibi davranır, gebelikte ağır alevlenme olur ve spironolakton da agonist etki gösterdiği için kullanılamaz — bu hastada amilorid tercih edilir.

6. Granhøj J ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2024;19:610–619. · 7. Lebel A ve ark. Eur J Endocrinol 2024;190:347–353.

Aldosteron ekseni · 2

Psödohipoaldosteronizm — Aynı Ad, Zıt İki Tablo: PHA-1 hipotansiftir, PHA-2 (Gordon) hipertansiftir

	PHA tip 1	PHA tip 2 (Gordon sendromu)
Mekanizma	Aldosterona tübüler direnç. Otozomal dominant biçim NR3C2 (mineralokortikoid reseptörü); otozomal resesif biçim ENaC'in α, β ya da γ alt birimlerinde işlev kaybı	WNK1, WNK4, KLHL3, CUL3. WNK4 normalde NCC'yi baskılar; işlev kaybı NCC'yi aşırı etkin kılar. KLHL3 ve CUL3, WNK proteinlerinin yıkımını düzenleyen ubikitin-ligaz kompleksini oluşturur⁸
Kan basıncı	Düşük — hipovolemi baskındır	YÜKSEK
Elektrolit	Hiponatremi + ağır hiperkalemi + metabolik asidoz; idrarda uygunsuz yüksek sodyum atılımı ve neredeyse hiç potasyum sekresyonu yok	Hiperkalemi + hiperkloremik metabolik asidoz; sodyum normal
Aldosteron	ÇOK YÜKSEK — direnç vardır. Bu, konjenital adrenal hiperplazi gibi aldosteron eksikliği tablolarından ayırır	Değişken; renin genellikle baskılıdır
Başlangıç	Yaşamın ilk günlerinde (resesif) ya da haftalarında (dominant): kilo kaybı, hipovolemi, beslenme güçlüğü; tedavisiz dolaşım şoku	Hiperkalemi doğumdan itibaren olabilir, ancak hipertansiyon çoğu zaman ileri yaşta ortaya çıkar. CUL3 ilişkili hastalık daha ağırdır: daha yüksek potasyum, daha belirgin asidoz ve hipertansiyon, daha erken tanı, büyüme geriliği
Tedavi	Yoğun tuz desteği, potasyum bağlayıcı, gerektiğinde bikarbonat. Resesif biçimde ENaC deri ve akciğerde de etkilendiği için terde tuz kaybı ve solunum yolu bulguları olur	Düşük doz TİYAZİD tabloyu tamamen düzeltir — NCC'nin özgül inhibitörüdür. CUL3 ilişkili hastalıkta böbrek dışı bulgular düzelmez. Tanıyı koymak bu yüzden kritiktir

İki Klinik Uyarı1 · Edinsel biçimler vardır. PHA tip 1 benzeri tablo üriner sistem obstrüksiyonu ve piyelonefritte görülebilir; PHA tip 2 benzeri tablo kalsinörin inhibitörleriyle — özellikle takrolimusla ortaya çıkar (WNK aktivitesini etkiler). Nakil hastasında hiperkalemi + hiperkloremik asidoz + hipertansiyon üçlüsü gördüğünüzde bunu düşünün. 2 · Aile öyküsü yokluğu Gordon'u dışlamaz: CUL3 mutasyonları sıklıkla de novo'dur.

8. Boyden LM ve ark. Nature 2012;482:98–102.

Proksimal Tübül Hastalıkları

Fanconi sendromu · Dent hastalığı · sistinozis · sistinüri · X'e bağlı hipofosfatemi

Proksimal · 1

Fanconi Sendromu — Bir Tanı Değil, Bir Sendrom

TanımProksimal tübülün genel geri emilim yetersizliği: aynı anda glukozüri (normoglisemik), fosfatüri, aminoasidüri, bikarbonatüri (proksimal tip 2 RTA), ürikozüri ve düşük molekül ağırlıklı proteinüri. Sonuçta hipofosfatemi, hipoürisemi, hipokalemi, metabolik asidoz, büyüme geriliği ve raşitizm/osteomalazi ortaya çıkar. Dipstick proteinürisi genellikle eser ya da negatiftir — çünkü kaybedilen albümin değil, düşük molekül ağırlıklı proteinlerdir; bu yüzden idrar protein/kreatinin oranı istenmelidir.

Kalıtsal nedenler
• Sistinozis — çocukta en sık neden
• Dent hastalığı (CLCN5, OCRL)
• Lowe sendromu (OCRL) — katarakt, hipotoni, mental gerilik
• Galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı, tirozinemi tip 1, Wilson hastalığı
• Mitokondriyal sitopatiler
• HNF4A, EHHADH, NDUFAF6 ilişkili izole Fanconi
• Glikojen depo hastalığı tip 1 (Fanconi-Bickel)

Edinsel nedenler — erişkinde çok daha sık
• İlaçlar: tenofovir disoproksil fumarat, ifosfamid, sisplatin, aminoglikozidler, valproat, adefovir, sidofovir, deferasiroks
• Monoklonal gamopati — hafif zincir proksimal tübülopatisi; erişkinde yeni başlayan Fanconi sendromu kanıtlanana kadar miyelomdur
• Ağır metaller: kurşun, kadmiyum, cıva
• Amiloidoz, Sjögren sendromu
• Aristolokik asit, otlar ve toksinler
• Nakil böbrekte (özellikle ilaç ilişkili)

Erişkinde Yeni Fanconi Sendromu — Üç Soru1 · Serbest hafif zincir ve immünfiksasyon istediniz mi? Erişkinde en sık ve en çok atlanan nedendir. 2 · İlaç listesini gördünüz mü — özellikle tenofovir? 3 · Kuru göz-kuru ağız var mı (Sjögren)? Bu üç soru sorulmadan "idiyopatik Fanconi" denmemelidir.

Proksimal · 2

Dent Hastalığı ve Sistinozis

Dent hastalığı
X'e bağlı; Dent-1 CLCN5 (CLC-5 klorür/proton değiştiricisi), Dent-2 OCRL.
Üçlü: düşük molekül ağırlıklı proteinüri + hiperkalsiüri + nefrokalsinoz/nefrolitiazis; değişken oranda tam Fanconi sendromu.
Blanchard ve ark. kohortu (109 CLCN5 + 9 OCRL): eGFR yılda 1,0–1,6 mL/dk/1,73 m² azalıyor. Düşük molekül ağırlıklı proteinüri nefrotik düzeyde ve ileri hastalıkta bile aynı seviyede — yani proteinüri hastalık şiddetini izlemez. 12 hastada SDBY, medyan yaş 40. Hiperkalsiüri yaşla kaybolur: 30 yaş altındaki hastaların %60'ında hiperkalsiüri varken, 30 yaş üstünde yalnızca %15'inde vardır — hiperkalsiürinin olmaması ileri yaşta Dent hastalığını dışlamaz. 18 yaş üstü hastaların yarısında hipokalemi. Fenotip-genotip korelasyonu saptanmadı.⁹
Tedavi: kanıtlanmış hastalık seyrini değiştiren tedavi yoktur; tiyazid hiperkalsiüriyi azaltır ama hacim kaybı ve hipokalemiyi ağırlaştırır — dikkatle.

Nefropatik sistinozis
CTNS (sistinozin lizozomal sistin taşıyıcısı), otozomal resesif. Sistin lizozomlarda birikir.
Klinik: 6–12. aylarda Fanconi sendromu, büyüme geriliği, raşitizm; kornea kristalleri (yarık lamba ile tanısal), hipotiroidi, diyabet, miyopati, yutma güçlüğü, SSS tutulumu.
Emma ve ark. uluslararası kohortu (453 hasta, Türkiye dahil, beş on yıl): 1970'lerden 1990'lara medyan böbrek sağkalımı 9,1 yıl arttı. Erken SDBY ile anlamlı ilişkili iki etken: sisteamin tedavisine geç başlanması ve yüksek ortalama lökosit sistin düzeyi. Cinsiyet, CTNS varyant tipi, indometazin ve RAS blokeri kullanımı böbrek işlevini anlamlı etkilemedi. Erken sisteamin ve düşük lökosit sistini daha iyi lineer büyümeyle de ilişkiliydi.¹⁰
Tedavi: sisteamin — erken, kesintisiz ve lökosit sistin düzeyine göre titre edilerek; topikal sisteamin damla korneal kristaller için; Fanconi kayıplarının yerine konması; büyüme hormonu; zamanında nakil.

2025–2026 · Sistinozisde İki GelişmeUyum: CrYSTobs prospektif kohortunda (17 hasta, 2 yıl) gecikmeli salımlı sisteamine medyan uyum skoru 1,62 (0–2 ölçeğinde); %65 iyi, %75 kısmi ya da iyi uyum. Lökosit sistin düzeyi 2 yılda anlamlı değişmedi ve 7 yıllık izlemde hiçbir hasta hızlı salımlı sisteamine dönmek istemedi.¹¹
Gen tedavisi: Açık etiketli faz 1-2 çalışmada CTNS-RD-04 (lentiviral CTNS cDNA ile transdüse otolog CD34+ hücreler) 20–46 yaş arası 6 katılımcıya verildi, 29–63 ay izlem. Tüm hastalarda kalıcı ve yüksek poliklonal hematopoetik rekonstitüsyon sağlandı, monoklonal ekspansiyon görülmedi. Toplam 217 advers olayın çoğu hafif-orta şiddetteydi. Lökosit sistin düzeyi, en düşük vektör kopya sayısına sahip bir hasta dışında tüm hastalarda azaldı.¹²

9. Blanchard A ve ark. Kidney Int 2016;90:430–439. · 10. Emma F ve ark. Kidney Int 2021;100:1112–1123. · 11. Grosyeux C ve ark. Pediatr Nephrol 2025;40:2319–2327. · 12. Barshop BA ve ark. N Engl J Med 2026;394:753–762.

Proksimal · 3

Sistinüri ve X'e Bağlı Hipofosfatemi

Sistinüri
SLC3A1 (tip A) ve SLC7A9 (tip B) — dibazik aminoasit taşıyıcısı. Sistin, ornitin, lizin ve arjinin atılır; taş yapan yalnızca sistindir.
Prot-Bertoye ve ark. Fransız kohortu (442 hasta): semptom başlangıcı medyan 16,7 yaş; tanı gecikmesi medyan 1,3 yıl. İdrar alkalinizasyonu %88,8, sistin bağlayıcı tiyol %52,2; %81,8'ine en az bir ürolojik girişim. 16 yaş üstü 314 hastada eGFR: %22,5'i ≥ 90, %50,6'sı 60–89, %26,7'si < 60; %28,6 hipertansif. KBH ile ilişkili bağımsız etkenler: yaş (OR 1,05), hipertansiyon (OR 3,30) ve ciddi renal parankim hasarı (OR 4,39).¹³
Tedavi hedefleri (aynı grubun 2019 analizi): idrar pH > 7,5 ve dansite ≤ 1,005. pH 7,5–8,0 aralığında sistin kristalüri olasılığı OR 0,26; dansite 1,011–1,014 aralığında OR 11,06. Tiyopronin ile advers olay %24,6, D-penisilamin ile %29,5.¹⁴

X'e bağlı hipofosfatemi (XLH)
PHEX mutasyonu → FGF23 aşırı üretimi → proksimal tübülde fosfat geri emilimi ve 1,25(OH)₂D üretimi azalır.
Klinik: çocuklukta raşitizm, bacak eğriliği, büyüme geriliği, diş apseleri; erişkinde osteomalazi, entezopati, psödofraktür, kemik ağrısı, işitme kaybı.
Klasik tedavinin (oral fosfat + aktif D vitamini) bedeli: gastrointestinal yan etki, sekonder/tersiyer hiperparatiroidi, nefrokalsinoz.
Burosumab (anti-FGF23 monoklonal antikoru) — erişkin faz 3 (n = 134): doz aralığı ortasında serum fosfatın normal alt sınırın üstünde olması %94,1'e karşı %7,6 (p < 0,001); 24. haftada başlangıçtaki aktif fraktürlerin tam iyileşmesi %43,1'e karşı %7,7, iyileşme olasılığı 16,8 kat (p < 0,001).¹⁵
Çocuk faz 3 (n = 61, 1–12 yaş, 64 hafta): 40. haftada RGI-C global skoru burosumabda +1,9, konvansiyonel tedavide +0,8; fark 1,1 (%95 GA 0,8–1,5; p < 0,0001). Tedaviyle ilişkili advers olay %59'a karşı %22.¹⁶

Hipofosfatemik Raşitizmi AyırmakFGF23 yüksek: XLH (PHEX), otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm (FGF23), tümöre bağlı osteomalazi, fibröz displazi. Bu grupta burosumab mantıklıdır. FGF23 düşük ya da normal: herediter hipofosfatemik raşitizm + hiperkalsiüri (SLC34A3), Fanconi sendromu, diyetle fosfat eksikliği. Bu grupta burosumab yeri yoktur — tedavi fosfat ve gerekirse D vitaminidir.

13. Prot-Bertoye C ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:842–851. · 14. Prot-Bertoye C ve ark. BJU Int 2019;124:849–861. · 15. Insogna KL ve ark. J Bone Miner Res 2018;33:1383–1393. · 16. Imel EA ve ark. Lancet 2019;393:2416–2427.

Proksimal Tübül · 4

Primer Hiperoksalüri — Böbreği Karaciğerden Yıkan Hastalık

Kavramsal YerPrimer hiperoksalüri bir tübül taşıyıcı hastalığı değildir: kusur karaciğer peroksizom ve sitozolündeki glioksilat metabolizmasındadır. Fazla üretilen oksalat yalnızca böbrekten atılabildiği için hastalık klinikte bir böbrek hastalığı gibi görünür. Ders açısından önemi budur: idrar bulgusu proksimal tübül hastalıklarıyla karışır, ancak tedavi hedefi böbrek değil karaciğerdir.

Tip	Gen · enzim	Klinik	Ayırt edici not
PH1 en ağır	AGXT — alanin:glioksilat aminotransferaz (peroksizomal)	Süt çocukluğunda nefrokalsinoz ve böbrek yetmezliği ile başlayan infantil biçimden, erişkinde tekrarlayan taşa kadar geniş yelpaze. GFR düştüğünde plazma oksalatı yükselir ve sistemik oksaloz gelişir: kemik, retina, miyokard, damar, deri, kemik iliği.	Piridoksine yanıt yalnızca PH1'de ve özellikle G170R ile F152I varyantlarında beklenir; yanıtlı hastada idrar oksalatı belirgin düşer. Piridoksin denemesi her PH1 hastasında yapılmalıdır.
PH2	GRHPR — glioksilat redüktaz/hidroksipirüvat redüktaz	Genellikle daha hafif; taş ve nefrokalsinoz ön planda, böbrek yetmezliği daha geç.	İdrarda L-gliserat artışı tipiktir. Piridoksin etkisizdir.
PH3	HOGA1 — 4-hidroksi-2-oksoglutarat aldolaz	Çocuklukta taşla başlar, böbrek yetmezliği seyrek; yaşla birlikte taş sıklığı azalabilir.	En sık gözden kaçan tiptir; hafif seyri nedeniyle "idiyopatik taş" sanılır.

Ne Zaman Akla Gelmeli• Süt çocuğunda nefrokalsinoz ya da açıklanamayan böbrek yetmezliği · • Çocuklukta ilk taş atağı · • Yinelemeli, iki taraflı, kalsiyum oksalat monohidrat taşı · • Nakil sonrası greftte hızlı taş ya da oksalat birikimi — PH1 tanısı konmadan yapılan izole böbrek nakli greft kaybıyla sonuçlanır; bu, klinikte en pahalı tanı gecikmesidir. Tanı: 24 saatlik idrar oksalatı (> 0,5 mmol/1,73 m²/gün), idrar oksalat/kreatinin oranı, plazma oksalatı (GFR düşükse), genetik doğrulama — böbrek biyopsisinde yaygın oksalat kristalleri tanıyı düşündürür.

Proksimal Tübül · 5

Primer Hiperoksalüride Tedavi — RNA Susturma Çağı

Destek tedavisi — her hastada, her zaman
• Yüksek sıvı alımı: 3 L/1,73 m²/gün; süt çocuğunda gerekirse gastrostomi ya da nazogastrik sürekli su
• Potasyum sitrat 0,1–0,15 g/kg/gün — kristalizasyon inhibisyonu
• Piridoksin 5 mg/kg/gün ile başlanıp 20 mg/kg/gün'e çıkılabilir (PH1)
• Oksalattan zengin gıdaların kısıtlanması etkisi sınırlıdır; C vitamini takviyesinden kaçının
• İleri evrede yoğun diyaliz oksalat üretimini karşılayamaz — günlük hemodiyaliz bile yetersiz kalır

Nakil stratejisi
• PH1 + böbrek yetmezliği: klasik yaklaşım kombine karaciğer-böbrek nakli — karaciğer enzim kusurunu düzeltir
• İzole böbrek nakli yalnızca piridoksine tam yanıtlı ya da RNA susturma tedavisi altında oksalat yükü kontrol altındaki seçilmiş hastada düşünülür
• Nakil öncesi ve sonrası yoğun diyaliz + yüksek idrar akımı ile doku oksalat deposunun boşaltılması gerekir
Not: RNA susturma tedavilerinin yaygınlaşması, kombine karaciğer-böbrek nakli endikasyonunu daraltma yönünde tartışma başlatmıştır; uzun dönem veri henüz olgunlaşmamıştır.

İki siRNA İlacıLumasiran — glikolat oksidazı (HAO1) susturur, böylece glioksilat üretimi azalır. ILLUMINATE-A: PH1'li 39 hasta (26 lumasiran, 13 plasebo); 24 saatlik idrar oksalatında yüzde değişim için düzeltilmiş ortalama fark –53,5 puan; 6. ayda lumasiran kolunda hastaların %84'ü normale yakın ya da normal idrar oksalat düzeyine ulaştı, plasebo kolunda hiçbiri ulaşmadı.¹⁷ ILLUMINATE-B 6 yaş altı çocuklarda etkiyi gösterdi ve 30 aylık uzatma verisi azalmanın sürdüğünü bildirdi.¹⁹
Nedosiran — laktat dehidrogenaz A'yı (LDHA) susturur, oksalat sentezinin son basamağını keser. PHYOX2: 35 hasta; birincil sonlanım PH1 alt grubunda karşılandı, PH2 alt grubunda anlamlı fark gösterilemedi.¹⁸ Uygulama: her iki ilaç da deri altı enjeksiyon; lumasiran yükleme sonrası üç ayda bir, nedosiran ayda bir. En sık yan etki enjeksiyon yeri reaksiyonudur.

Türkiye Pratiği — Dürüst NotLumasiran ve nedosiran yurt dışından ilaç temini yoluyla sağlanan, yüksek maliyetli ilaçlardır. Bu ders hazırlanırken bu iki etkin madde için Türkiye'de ruhsatlı bir ticari ad ve SUT geri ödeme maddesi doğrulanamamıştır; hasta bazlı başvuru süreci geçerlidir. Reçete öncesi güncel SUT ve TİTCK duyurularının kontrol edilmesi gerekir.³¹

17. Garrelfs SF ve ark. N Engl J Med 2021;384:1216–1226. · 18. Baum MA ve ark. Kidney Int 2023;103:207–217. · 19. Sas DJ ve ark. Front Pediatr 2024;12:1392644. · 31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Asidifikasyon ve Su Bozuklukları

Renal tübüler asidoz tip 1, 2 ve 4 · nefrojenik diyabet insipidus · uygunsuz antidiürez sendromu

Asidifikasyon · 1

Renal Tübüler Asidoz — Üç Tipi Ayırmak

	Tip 1 (distal)	Tip 2 (proksimal)	Tip 4 (hiperkalemik)
Bozukluk	Distal tübülde H⁺ sekresyonu bozuk — H⁺-ATPaz, AE1 (SLC4A1), karbonik anhidraz II	Proksimal tübülde bikarbonat geri emilimi bozuk; genellikle Fanconi sendromunun parçası	Aldosteron eksikliği ya da direnci; distal Na⁺ geri emilimi ve K⁺/H⁺ sekresyonu azalır
Serum K⁺	DÜŞÜK (nadiren normal)	DÜŞÜK (tedavi ile kötüleşir)	YÜKSEK — ayırt edici bulgudur
İdrar pH’ı	Asidoza karşın her zaman > 5,5 — asitleştiremez	Bikarbonat eşiğinin altında < 5,5'e inebilir	Genellikle < 5,5
İdrar anyon açığı	POZİTİF (amonyum atılımı yetersiz)	Negatif ya da pozitif (değişken)	POZİTİF
Serum HCO₃⁻	Çok düşük olabilir (< 10 mmol/L)	Tedavisiz genellikle 12–20 mmol/L aralığında platolanır	Hafif (> 17 mmol/L)
Kemik ve taş	Nefrokalsinoz ve kalsiyum fosfat taşı SIK; hipositratüri ve hiperkalsiüri	Osteomalazi/raşitizm; taş ve nefrokalsinoz nadirdir	Yok
Kalıtsal nedenler	SLC4A1 (AD ve AR), ATP6V1B1 ve ATP6V0A4 (AR, sensorinöral işitme kaybıyla), CA2 (osteopetrozla)	Fanconi sendromu nedenleri; izole SLC4A4 (NBCe1, göz bulgularıyla), CA2	Konjenital adrenal hipoplazi, aldosteron sentaz eksikliği, PHA tip 1 ve 2
Edinsel nedenler	Sjögren sendromu, SLE, amfoterisin B, lityum, obstrüktif üropati, orak hücre	Miyelom (hafif zincir), tenofovir, ifosfamid, asetazolamid, ağır metaller	Diyabetik nefropati, KBH, kalsinörin inhibitörleri, RAS blokerleri, NSAİİ, TMP-SMX, heparin
Tedavi	Potasyum sitrat — asidozu, hipokalemiyi ve hipositratüriyi birlikte düzeltir. Doz 1–2 mmol/kg/gün	Yüksek doz alkali (5–15 mmol/kg/gün) + potasyum; tiyazid hacim azaltarak yardımcı olabilir; fosfat ve D vitamini	Hiperkalemiyi düzelt: diyet, kıvrım diüretiği, potasyum bağlayıcı; fludrokortizon seçilmiş olguda; sorumlu ilacı gözden geçir

Üç Soruyla Ayırt Et1 · Potasyum nasıl? Yüksekse tip 4, tartışma biter. 2 · İdrar pH'ı asidoz varken 5,5'in altına iniyor mu? İnmiyorsa tip 1. 3 · Glukozüri, fosfatüri, aminoasidüri var mı? Varsa tip 2 (Fanconi). Ek ipucu: nefrokalsinoz + kalsiyum fosfat taşı → tip 1; osteomalazi ama taş yok → tip 2.

Su Bozuklukları · 1

Nefrojenik Diyabet İnsipidus — Yeni Adıyla AVP Direnci

2022 · Terim DeğiştiUlusal ve uluslararası endokrinoloji, nefroloji ve pediatri derneklerinin temsilcilerinden oluşan çalışma grubu, "diabetes insipidus" teriminin bırakılmasını önerdi: santral nedenler için arjinin vazopressin eksikliği (AVP-D), nefrojenik nedenler için arjinin vazopressin direnci (AVP-R).²⁰ Gerekçe: "diabetes" sözcüğü diyabetes mellitusla karıştırılmakta ve bu karışıklık hastane içinde ölümcül tedavi hatalarına yol açmaktadır.

Konjenital biçim
• AVPR2 — X'e bağlı, olguların yaklaşık %90'ı; vazopressin V2 reseptöründe işlev kaybı
• AQP2 — otozomal resesif ya da dominant, yaklaşık %10
Klinik: yenidoğan döneminde ateş, kusma, kilo alamama, kabızlık, hipernatremik dehidratasyon; büyük çocukta poliüri, noktüri, enürezis, büyüme geriliği, mental gerilik (tekrarlayan hipernatremi atakları).
Tanısal tuzak: kusan ve dehidrate bebekte idrar çıkışının fazla olması hekimi yanlış biçimde rahatlatabilir — oysa bu, dehidratasyonla çelişen değil, tam tersine uyarıcı bir bulgudur.

Edinsel biçim — erişkinde çok daha sık
• Lityum — en sık neden; uzun kullanımda kalıcı olabilir
• Hiperkalsemi ve hipokalemi
• Obstrüktif üropati sonrası diürez
• Sistin, amiloidoz, Sjögren, orak hücre hastalığı
• İlaçlar: demeklosiklin, foskarnet, sidofovir, ifosfamid
Tanı: su kısıtlama testinde idrar konsantre edilemez ve DDAVP'ye yanıt YOKTUR — santral biçimden ayıran nokta budur. Kopeptin ölçümü tanıyı kolaylaştırır.

20. Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Eur J Endocrinol 2022;187:P1–P3.

Su Bozuklukları · 1b

AVP Direnci — Tedavi ve Ters Tablo

Tedavi — Paradoksal Mantık1 · Bol ve serbest su erişimi — en kritik önlemdir; özellikle bebekte ve bilinci kapalı hastada.
2 · Düşük sodyum ve düşük protein diyeti — çözünen yükünü azaltarak zorunlu idrar hacmini düşürür.
3 · Tiyazid diüretiği — paradoksal görünse de işe yarar: hafif hacim azalması proksimal tübülde su ve sodyum geri emilimini artırır, distale ulaşan sıvı azalır ve idrar hacmi %30–50 azalır. Amilorid eklemek hipokalemiyi önler ve lityuma bağlı NDI'da lityumun hücreye girişini engelleyerek ayrıca etkilidir.
4 · NSAİİ (indometazin) prostaglandin aracılı su atılımını azaltır; böbrek işlevi ve gastrointestinal yan etki açısından izlenmelidir.
5 · Edinsel biçimde sorumlu nedeni ortadan kaldırmak — lityumu kesmek her zaman düzelme sağlamaz.

Ters Tablo: NSIADUygunsuz antidiürez nefrojenik sendromu, AVPR2'de işlev KAZANIMI mutasyonuyla oluşur: reseptör vazopressin olmadan da sürekli aktiftir. Sonuç, vazopressin düzeyi baskılı olmasına karşın hiponatremi — yani SIADH'ın genetik ve vazopressinden bağımsız biçimi. Açıklanamayan, tekrarlayan hiponatremisi olan çocuk ve genç erişkinde düşünülmelidir; üre desteği ile çözünen yükünü artırmak tedavi seçeneklerinden biridir.

CAKUT — Böbrek ve İdrar Yollarının Doğumsal Anomalileri

Spektrum ve genetik · antenatal hidronefroz · vezikoüreteral reflü · posterior üretral valv · uzun dönem seyir

CAKUT · 1

Tek Bir Gelişim Kusurunun Birçok Yüzü

Neden Erişkin Nefroloğu İlgilendirirCAKUT, çocukluk çağı son dönem böbrek yetmezliğinin en büyük tek nedenidir ve bu hastalar artık erişkin kliniklerine devredilmektedir. Erişkinde "nedeni bilinmeyen kronik böbrek hastalığı" olarak izlenen, küçük böbrekli, proteinürisi az, idrar sedimenti sessiz hastaların önemli bir bölümü aslında tanı konmamış CAKUT'tur. Ultrasonografide tek böbrek, küçük böbrek, ektopik ya da at nalı böbrek görüldüğünde tanı yeniden düşünülmelidir.

Böbrek dokusunun kendisi
• Renal agenezi — tek ya da iki taraflı
• Hipoplazi (az nefron, normal yapı)
• Displazi (düzensiz, farklılaşmamış doku)
• Multikistik displastik böbrek — genellikle involüsyona uğrar
• Oligomeganefroni

Konum ve füzyon
• Ektopi — pelvik böbrek
• At nalı böbrek — Turner sendromuyla birlikteliği akılda tutulmalı
• Çapraz füzyon ektopisi
• Malrotasyon

Toplayıcı sistem ve alt yol
• Vezikoüreteral reflü
• Üreteropelvik ve üreterovezikal darlık
• Dupleks sistem, üreterosel, ektopik üreter
• Posterior üretral valv — yalnızca erkek çocukta
• Mesane ekstrofisi, prune-belly

Nefron Sayısı KavramıCAKUT'un uzun dönem seyrini belirleyen tek ölçüt görüntüdeki anomalinin adı değil, doğuştan gelen işlevsel nefron kitlesidir. Azalmış nefron sayısı, kalan nefronlarda hiperfiltrasyona yol açar; bu da erişkin yaşta hipertansiyon, proteinüri ve ilerleyici GFR kaybı olarak karşımıza çıkar. Aynı mantık düşük doğum ağırlığı ve prematüre doğum için de geçerlidir — bu nedenle CAKUT, "doğumsal nefron rezervi" başlığının klinik prototipidir. Pratik sonuç: tek böbrekli ya da küçük böbrekli erişkin hasta, böbrek işlevi normal olsa bile ömür boyu kan basıncı ve proteinüri takibine alınmalıdır.

CAKUT · 2

CAKUT'un Genetiği — Tek Gen, Kopya Sayısı ve Çevre

Üç Katmanlı Genetik Mimari1 · Tek gen nedenleri: izole CAKUT olgularının yalnızca küçük bir bölümünde tanımlanabilir tek gen kusuru bulunur; sendromik olgularda oran belirgin biçimde yükselir. 2 · Kopya sayısı değişiklikleri (CNV): CAKUT'lu hastalarda, sağlıklı kontrollere göre bilinen genomik bozukluklara karşılık gelen CNV yükü anlamlı biçimde artmıştır; bunların bir bölümü nörogelişimsel bulgularla birlikte gider ve bu, aileye danışmanlık verirken göz ardı edilmemesi gereken bir noktadır.²¹ 3 · Çevre ve epigenetik: gebelikte RAS blokeri maruziyeti, diyabet, folat eksikliği, düşük doğum ağırlığı ve prematürite.

Gen	Sendrom	Böbrek dışı bulgu — tanıyı buradan yakalayın
PAX2	Renal-kolobom (papillorenal) sendromu	Optik disk kolobomu — göz dibi bakısı tanı koydurur. Böbrekte hipodisplazi, VUR. Otozomal dominant; ailede "az idrar yapan böbrek" öyküsü olabilir.
HNF1B	Böbrek kistleri ve diyabet (RCAD)	Erken başlangıçlı diyabet (MODY5), pankreas hipoplazisi, karaciğer enzim yüksekliği, genital anomali, hipomagnezemi ve hipokalemi. 17q12 delesyonu sık. Erişkinde en sık gözden kaçan CAKUT genidir.
EYA1, SIX1, SIX5	Brankiyo-oto-renal sendrom	İşitme kaybı, preauriküler çukurcuk, brankiyal yarık/fistül, böbrek hipodisplazisi. Kulakta küçük bir çukurcuk fark edilmediğinde tanı yıllarca gecikir.
SALL1	Townes-Brocks sendromu	Anal atrezi, başparmak anomalisi, kulak anomalisi ve işitme kaybı.
GATA3	HDR (Barakat) sendromu	Hipoparatiroidi + Deafness (sağırlık) + Renal displazi. Hipokalsemili çocukta böbrek görüntülemesi gerektiğini hatırlatır.
RET, BMP4, SIX2, ROBO2, UPK3A	İzole CAKUT	Sendromik olmayan, değişken penetranslı biçimler; aynı ailede farklı bireylerde farklı anomali görülebilir — bu değişken ekspresivite genetik danışmanlığı zorlaştırır.
17q12 delesyonu	Genomik bozukluk	HNF1B'yi de içerir; nörogelişimsel gecikme ve otizm spektrumu ile birlikte olabilir — bu nedenle CAKUT'lu çocukta CNV analizi yalnızca böbrek için değil, aile için de bilgi verir.²¹

21. Verbitsky M ve ark. Nat Genet 2019;51:117–127.

CAKUT · 2b

CAKUT Genetiği — Klinikte Uygulanabilir Kural

Klinikte Uygulanabilir KuralCAKUT'lu her hastada göz dibi, işitme, kulak kepçesi, el-ayak, anüs ve genital muayenesi yapılmalıdır. Sendromik bir ipucu bulunması, hem hedefli genetik teste hem de gözden kaçacak bir organ tutulumunun erken yakalanmasına götürür. Böbrek dışı bir bulgu, genetik tanının en ucuz kısayoludur.

CAKUT · 3

Antenatal Hidronefroz — Ölçün, Sınıflayın, Aceleci Davranmayın

Sıklık ve Doğal SeyirAntenatal ultrasonografide saptanan idrar yolu genişlemesi, gebeliklerin yaklaşık %1–2'sinde görülür ve antenatal olarak saptanan anomalilerin en sık nedenidir. Büyük çoğunluğu geçicidir ya da fizyolojiktir ve kendiliğinden düzelir. Klinik sorun, kendiliğinden düzelecek olanı, obstrüksiyon ya da reflü nedeniyle böbreği kaybettirecek olandan ayırmaktır.

2014 · UTD Sınıflaması — Ortak DilÜrolojinin, radyolojinin, pediatrinin ve çocuk nefrolojisinin katıldığı çok dernekli bir uzlaşı, birbiriyle çelişen eski sistemlerin (SFU derecelendirmesi, yalnızca ön-arka pelvis çapı) yerine idrar yolu genişlemesi (UTD) sınıflamasını önerdi.²² Ölçülen altı parametre: ön-arka renal pelvis çapı, kaliks dilatasyonu (santral/periferik), böbrek parankim kalınlığı, parankim görünümü, üreter durumu, mesane görünümü — ayrıca oligohidramniyos varlığı.

Antenatal (A) kategoriler
• A1 — düşük risk: 16–27. haftada APRP çapı 4–7 mm, ≥ 28. haftada 7–10 mm; santral kaliks dilatasyonu olabilir, başka bulgu yok
• A2-3 — artmış risk: APRP çapı 16–27. haftada ≥ 7 mm, ≥ 28. haftada ≥ 10 mm; ya da periferik kaliks dilatasyonu, parankim incelmesi, üreter genişlemesi, mesane anomalisi, oligohidramniyos

Postnatal (P) kategoriler
• P1 — düşük risk: APRP 10–15 mm, santral kaliks dilatasyonu
• P2 — orta risk: APRP ≥ 15 mm ya da periferik kaliks dilatasyonu ya da üreter genişlemesi
• P3 — yüksek risk: parankim kalınlığı ya da görünümü bozuk, mesane anormal
Risk arttıkça: izlem sıklığı artar, VCUG ve sintigrafi eşiği düşer, antibiyotik profilaksisi gündeme gelir

22. Nguyen HT ve ark. J Pediatr Urol 2014;10:982–998.

CAKUT · 3b

Antenatal Hidronefroz — Doğum Sonrası Akış

Pratik Akış — Doğumdan Sonra1 · İlk ultrasonografiyi doğumdan sonraki ilk 48 saatte YAPMAYIN — yenidoğanın göreli dehidratasyonu genişlemeyi olduğundan hafif gösterir ve yanlış güven verir. 48 saat–1 hafta arası uygundur; ağır olgu (iki taraflı, tek böbrekte, mesane anormal, oligohidramniyos) bunun istisnasıdır ve hemen değerlendirilir.
2 · İki taraflı ağır genişleme + kalın duvarlı mesane + erkek bebek → posterior üretral valv düşünülmeli ve acilen değerlendirilmelidir.
3 · VCUG endikasyonu²²: yüksek dereceli genişleme, üreter genişlemesi, dupleks sistem, mesane anomalisi, PUV şüphesi, ateşli idrar yolu enfeksiyonu.
4 · Diüretikli sintigrafi (MAG3) obstrüksiyonu ve diferansiyel işlevi değerlendirmek için; genellikle 6–8 haftadan önce yapılmaz (böbrek olgunlaşması).
5 · Düşük riskli grupta izlem ultrasonografisi yeterlidir; gereksiz girişim ve gereksiz antibiyotik en sık yapılan hatalardır.

22. Nguyen HT ve ark. J Pediatr Urol 2014;10:982–998.

CAKUT · 4

Vezikoüreteral Reflü — Profilaksi Tartışması Sayılarla

Temel bilgi
• Üreterovezikal bileşkedeki submukozal tünelin kısalığı nedeniyle idrarın mesaneden üretere geri kaçışı
• Derece I–V (VCUG ile): I yalnızca üreter, V ağır dilatasyon ve kıvrımlı üreter, kaliks kaybı
• Kardeşlerde sıklık yüksektir; birinci derece yakınlarda tarama tartışmalıdır
• Düşük dereceli reflünün büyük bölümü yaşla kendiliğinden kaybolur; yüksek derecede bu olasılık azalır
• Reflü tek başına değil, ateşli idrar yolu enfeksiyonu ile birlikte skar oluşturur

Reflü nefropatisi
• Skarlı böbrekte fokal segmental glomeruloskleroz paterni ve proteinüri gelişebilir
• Uzun dönem riskler: hipertansiyon, proteinüri, KBH, gebelikte preeklampsi
• Erişkinde tek taraflı küçük ve skarlı böbrek + hipertansiyon görüldüğünde çocukluk çağı reflü nefropatisi düşünülmelidir
• Konjenital reflü nefropatisi kavramı: bazı hastada hasar enfeksiyondan değil, doğuştan gelen displaziden kaynaklanır — bu olgularda antibiyotik hiçbir şeyi değiştirmez

RIVUR ve PRIVENT — İki Randomize ÇalışmaRIVUR (ateşli ya da semptomatik idrar yolu enfeksiyonu geçirmiş, I–IV. derece reflüsü olan 607 çocuk; trimetoprim-sülfametoksazol ya da plasebo): yineleyen ateşli/semptomatik enfeksiyon antibiyotik kolunda 302 çocuğun 39'unda, plasebo kolunda 305 çocuğun 72'sinde görüldü — rölatif risk 0,55 (%95 GA 0,38–0,78). Buna karşın böbrek skarı gelişiminde iki kol arasında anlamlı fark bulunmadı. İlk yinelemede üreyen mikroorganizmaların dirençli olma oranı antibiyotik kolunda %63, plasebo kolunda %19 idi.²³
PRIVENT (en az bir idrar yolu enfeksiyonu geçirmiş 576 çocuk; reflü varlığı zorunlu değil): enfeksiyon antibiyotik kolunda %13, plasebo kolunda %19; tehlike oranı 0,61 (%95 GA 0,40–0,93; p = 0,02) — yani mutlak risk azalması yaklaşık 6 puan, 12 aylık tedavi ile.²⁴

23. RIVUR Trial Investigators. N Engl J Med 2014;370:2367–2376. · 24. Craig JC ve ark. N Engl J Med 2009;361:1748–1759.

CAKUT · 4b

Reflüde Profilaksi — Klinik Ders

Bu İki Çalışmadan Çıkan Klinik DersProfilaksi enfeksiyon yinelemesini azaltır^23,24, ancak skarı önlediği gösterilememiştir ve direnç bedeli yüksektir. Bu nedenle profilaksi artık her reflülü çocuğa değil, seçilmiş hastaya verilir: yüksek dereceli reflü, mesane-bağırsak işlev bozukluğu, yineleyen ateşli enfeksiyon, süt çocukluğu dönemi. Eşlik eden mesane-bağırsak işlev bozukluğunun (kabızlık, tutma manevraları, işeme ertelemesi) tedavisi, antibiyotikten daha etkili olabilir ve sıklıkla atlanır. Cerrahi (üreter reimplantasyonu ya da endoskopik enjeksiyon) yineleyen enfeksiyona karşın kötüleşen olguda düşünülür; cerrahinin de skarı önlediği kanıtlanmamıştır.

23. RIVUR Trial Investigators. N Engl J Med 2014;370:2367–2376. · 24. Craig JC ve ark. N Engl J Med 2009;361:1748–1759.

CAKUT · 5

Posterior Üretral Valv ve Diğer Obstrüktif Tablolar

Posterior Üretral Valv — Yalnızca Erkek ÇocuktaProstatik üretrada, idrar akımını engelleyen doğumsal membranöz kıvrımlar. Erkek çocukta doğumsal alt idrar yolu obstrüksiyonunun en sık nedenidir ve çocukluk çağı son dönem böbrek yetmezliğinin önemli bir bölümünden sorumludur. Antenatal ipuçları: iki taraflı hidroüreteronefroz, kalın duvarlı ve sürekli dolu mesane, "anahtar deliği" görünümü, oligohidramniyos (en kötü prognostik belirteç — akciğer hipoplazisi ve Potter dizisi).

Yönetimin üç basamağı
1 · Mesaneyi boşaltın — sonda ile acil dekompresyon, elektrolit ve asit-baz düzeltilmesi
2 · Valv ablasyonu (endoskopik); bebek çok küçük ya da durumu ağırsa geçici vezikostomi
3 · Mesane işlev bozukluğunun ömür boyu izlemi — "valv mesanesi": düşük kompliyans, yüksek basınç, yetersiz boşalma. Valv kesildiği için hastalık bitmez; böbreği kaybettiren asıl mekanizma sonraki yıllarda mesanedir. Temiz aralıklı kateterizasyon, antikolinerjik, gece drenajı gerekebilir.

Prognoz belirteçleri
• En düşük (nadir) serum kreatinini — dekompresyondan sonraki ilk yıl içindeki en düşük kreatinin değeri; en güçlü ve en pratik prognostik göstergedir
• Antenatal oligohidramniyos ve erken saptanma
• İki taraflı displazi, tanı anında böbrek işlevi
• Eşlik eden VUR (özellikle tek taraflı yüksek dereceli — "VURD sendromu", karşı böbreği koruyan bir "pop-off" olabilir)
• Kalıcı proteinüri ve hipertansiyon
Kohort verileri, PUV'li erkek çocuklarda böbrek yetmezliğine ilerlemenin önemli bir bölümünün ergenlik ve genç erişkinlik döneminde gerçekleştiğini göstermektedir — bu yaş geçiş kliniklerinin en kritik dönemidir.²⁵

25. Huang L ve ark. Pediatr Nephrol 2024;39:829–835.

CAKUT · 5b

Üreteropelvik Darlık ve Prune-Belly Sendromu

Diğer İki TabloÜreteropelvik bileşke darlığı — antenatal hidronefrozun en sık yapısal nedenidir; çoğu izlemle düzelir, diferansiyel işlevde düşme, semptom ya da enfeksiyon varlığında piyeloplasti yapılır. Prune-belly (Eagle-Barrett) sendromu — karın kaslarının yokluğu ya da yetersizliği, iki taraflı kriptorşidizm ve geniş, atonik idrar yolları üçlüsü; erkeklerde görülür, seyri altta yatan böbrek displazisinin ağırlığına bağlıdır. Her ikisinde de tedavi kararı anatomiye değil, işlevin zaman içindeki gidişine göre verilir.

CAKUT · 6

Uzun Dönem Seyir ve Erişkin Kliniğine Devir

Kohort Verileri Ne SöylüyorÇocukluk çağı kronik böbrek hastalığını izleyen büyük prospektif kohortlar (CKiD, Kuzey Amerika; 4C, Avrupa — Türkiye'den merkezlerin de katıldığı), glomerüler olmayan nedenlerin — yani ağırlıklı olarak CAKUT'un — glomerüler hastalıklara göre daha yavaş ilerlediğini, ancak ilerlemenin durmadığını göstermiştir.^26,27 İlerlemeyi hızlandıran değiştirilebilir etmenler her iki kohortta da tutarlıdır: proteinüri, kontrolsüz kan basıncı. Değiştirilemeyenler: başlangıç GFR'si, displazinin ağırlığı ve ergenlik dönemi — büyüme atağı sırasında artan metabolik yük ve tedaviye uyumun bozulması birleşir.

İzlemde ne bakılır
• Kan basıncı — çocuklarda persentile göre, gerekirse ambulatuvar ölçüm (maskeli hipertansiyon sıktır)
• Proteinüri (idrar protein/kreatinin), mikroalbüminüri
• Büyüme ve boy — ilerlemenin gizli göstergesi
• Elektrolit, bikarbonat, kalsiyum-fosfat, PTH, D vitamini
• Anemi, demir
• Mesane işlevi (obstrüktif kökenli olguda)
• Ultrasonografi ile büyüme takibi

Tedavi ilkeleri
• RAS blokajı — proteinürili olguda; büyümeyi ve hacim durumunu izleyerek
• Metabolik asidozun düzeltilmesi — büyüme için de gereklidir
• Kan basıncı hedefi: proteinürili çocukta daha sıkı
• Tuz kısıtlaması; tuz kaybettiren displazide tersine tuz desteği gerekebilir — bu CAKUT'a özgü, kolayca gözden kaçan bir noktadır
• Büyüme hormonu endikasyonunun değerlendirilmesi
• İdrar yolu enfeksiyonunun erken ve etkin tedavisi

Devir (Transition) — Nefrolojinin Zayıf HalkasıCAKUT'lu hasta, erişkin kliniğine geldiğinde çocukluk dosyası olmadan gelir ve sıklıkla "nedeni bilinmeyen KBH" etiketiyle izlenmeye başlar. Devir sırasında mutlaka aktarılmalı olanlar: altta yatan anatomik tanı, cerrahi öyküsü, mesane işlev durumu ve kateterizasyon gereksinimi, tekrarlayan enfeksiyon öyküsü ve dirençli mikroorganizmalar, genetik tanı ve aile için anlamı, büyüme öyküsü, gebelik danışmanlığı (tek böbrek, reflü nefropatisi ve KBH'de preeklampsi riski artmıştır). Yapılandırılmış devir programı olan merkezlerde tedaviye uyumun ve izlem sürekliliğinin daha iyi olduğu bildirilmektedir.

26. Warady BA ve ark. Am J Kidney Dis 2015;65:878–888. · 27. 4C Study Consortium. Kidney Int Rep 2025;10:1393–1403.

Klinik Olgular

Poliklinikte ve serviste karşılaşılan dört gerçekçi senaryo

Olgu 1

26 Yaşında Kadın — Yıllardır Süren Halsizlik ve Kramp

Öykü

Beş yıldır aralıklı halsizlik, bacaklarda kramp ve karıncalanma. İki kez acil servise "tuz kaybı" tanısıyla başvurmuş, damardan sıvı ve potasyum verilerek gönderilmiş. Kullandığı ilaç olmadığını, kusma ya da ishal olmadığını belirtiyor. Anne-baba akraba; bir erkek kardeşinde de "potasyum düşüklüğü" varmış.

Bulgular

Kan basıncı 102/64 mmHg. Kreatinin 0,7 mg/dL. K⁺ 2,6 mmol/L, Mg²⁺ 1,3 mg/dL, Na⁺ 138, Cl⁻ 94, HCO₃⁻ 31 mmol/L. Spot idrar K/kreatinin yüksek, idrar kalsiyum/kreatinin 0,03 mg/mg. Renin ve aldosteron yüksek.

Sorular1 · Metabolik alkaloz + hipokalemi + normal-düşük kan basıncı tablosunda ayırıcı tanınız nedir ve hangi iki testle daraltırsınız? 2 · Bu hastada en olası tanı hangisidir, hangi bulgu belirleyicidir? 3 · Hangi genetik kusuru beklersiniz ve hangi diüretik bu tabloyu taklit eder? 4 · Tedavi planınızı yazınız. 5 · Hastaya gebelik ve spor konusunda ne söylersiniz?

Olgu 1 · Cevaplar

26 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Ayırıcı tanı ve iki testHipokalemik metabolik alkaloz + normal ya da düşük kan basıncı + yüksek renin-aldosteron, tabloyu şu üç başlığa indirger: (a) gizli kusma ya da laksatif kullanımı, (b) gizli diüretik kullanımı, (c) kalıtsal tuz kaybettiren tübülopati (Bartter, Gitelman). Ayıran iki test: idrar klorürü — kusmada düşük (< 20 mmol/L), tübülopatide ve diüretik etkisi sürerken yüksek; ve idrar kalsiyum/kreatinin oranı — Gitelman'da düşük, Bartter'de yüksek. Şüphe sürüyorsa idrarda diüretik taraması yapılmalıdır; bu, utandırıcı değil, gerekli bir testtir.

2 · En olası tanıGitelman sendromu. Belirleyici üçlü: hipomagnezemi (1,3 mg/dL), hipokalsiüri (idrar Ca/kreatinin 0,03 mg/mg — Bartter'de bu değer yüksek olurdu) ve erişkin yaşta, sinsi başlangıç. Bartter sendromu tipik olarak yenidoğan ya da süt çocukluğu döneminde, polihidramniyos, prematürite, büyüme geriliği ve hiperkalsiüri-nefrokalsinoz ile karşımıza çıkar. KDIGO uzlaşısı, Gitelman tanısının klinik ve biyokimyasal ölçütlerle konulabileceğini, genetik doğrulamanın tanıyı kesinleştirdiğini belirtir.² Akraba evliliği ve etkilenmiş kardeş, otozomal resesif kalıtımla uyumludur.

3 · Genetik kusur ve taklit eden diüretikSLC12A3 genindeki iki allelik işlev kaybı varyantları; kodladığı protein distal kıvrımlı tübüldeki tiyazide duyarlı NaCl kotaşıyıcısıdır (NCC). Bu nedenle Gitelman sendromu, kronik tiyazid kullanımının biyokimyasal aynasıdır. Aynı mantıkla Bartter sendromu kıvrım diüretiği (furosemid) kullanımını taklit eder. Sınavda ve klinikte kural şudur: hipokalsiüri → tiyazid/Gitelman ekseni; hiperkalsiüri → furosemid/Bartter ekseni.^1,2

1. Konrad M ve ark. Kidney Int 2021;99:324–335. · 2. Blanchard A ve ark. Kidney Int 2017;91:24–33.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

26 Yaşında Kadın — Tedavi, Gebelik ve Spor

4 · TedaviYaşam boyu, küratif olmayan, belirtiye yönelik tedavi.
• Önce magnezyum — magnezyum düzeltilmeden hipokalemi düzelmez. Ağızdan magnezyum oksit, sitrat ya da laktat; ishali azaltmak için günde 3–4 kez bölünmüş dozda verilir.
• Potasyum klorür desteği; serbest tuz alımı teşvik edilir (kısıtlanmaz).
• Yetersiz kalırsa potasyum tutucu diüretik: spironolakton, eplerenon ya da amilorid — hipotansiyon açısından dikkatle.
• Hedef normal değerler değil, hastanın belirtilerinin geçmesidir; K⁺ 3,0 mmol/L ve Mg 1,5 mg/dL üzeri genellikle yeterlidir. Aşırı düzeltme çabası gereksiz ilaç yüküne yol açar.
• QT uzatan ilaçlardan kaçının; ameliyat ve anestezi öncesi hekime hastalık bildirilmelidir.²

5 · Gebelik ve sporGebelik genellikle iyi seyreder ancak elektrolit gereksinimi belirgin biçimde artar; magnezyum ve potasyum dozları sık aralıklarla gözden geçirilmeli, hiperemezis dönemi riskli kabul edilmelidir. Spor: dayanıklılık sporu ve sıcakta terleme, tuz ve magnezyum kaybını artırarak kramp ve nadiren tetani ya da rabdomiyoliz tetikleyebilir; sıvı ve tuz planı yapılmalıdır. Hastaya hastalığın böbrek yetmezliğine ilerlemesinin beklenmediğini söylemek, yıllardır tanısız gezen bu hastalar için tedavinin en değerli parçasıdır — ancak kondrokalsinoz ve nadiren ilerleyen KBH bildirildiği için izlem sürdürülür.²

2. Blanchard A ve ark. Kidney Int 2017;91:24–33.

Olgu 2

4 Aylık Erkek Bebek — Ateş, Kusma, Kilo Alamama

Başvuru

Doğumdan beri huzursuz, sık ateşlenen, kabız bir bebek. İki kez "idrar yolu enfeksiyonu" tanısıyla yatırılmış, kültürleri üremeden taburcu edilmiş. Anne "bezi sürekli çok ıslak, hiç doymuyor, sürekli su istiyor" diyor. Doğum tartısı 3200 g; şimdi 4900 g (kilo persentili düşmüş).

Bulgular

Dehidrate görünümde, turgor azalmış. Na⁺ 154 mmol/L, K⁺ 4,1, kreatinin 0,4 mg/dL, glukoz 88 mg/dL. Serum osmolalitesi 312 mOsm/kg, idrar osmolalitesi 98 mOsm/kg, idrar dansitesi 1002. Ultrasonografide iki taraflı hafif pelvikaliksiyel genişleme, mesane büyük.

Sorular1 · Hipernatremi + dilüe idrar tablosunda tanısal yaklaşımınız nedir? 2 · Hangi test santral ve nefrojenik biçimi ayırır ve bu bebekte ne beklersiniz? 3 · En olası genetik tanı ve kalıtım biçimi nedir? 4 · Akut ve uzun dönem tedaviyi yazınız. 5 · Ultrasonografideki genişlemeyi nasıl açıklarsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

4 Aylık Erkek Bebek — Cevaplar

1 · Tanısal yaklaşımHastada hipernatremi varken idrarın dilüe kalması (idrar osm 98 mOsm/kg, serum osm 312) tanıyı tek başına kurar: böbrek, en güçlü antidiüretik uyarana karşın idrarı konsantre edememektedir. Bu noktada su kısıtlama testine gerek yoktur — hasta zaten kendi kendine "testi" yapmış durumdadır ve test onu tehlikeye atar. Ayrıcı tanıdan çıkarılması gerekenler: ozmotik diürez (glukoz normal, idrar osmolalitesi düşük — dışlandı), primer polidipsi (hipernatremi ile bağdaşmaz), tuz yüklenmesi.

2 · Ayırt edici testDDAVP (desmopressin) yanıtı. Santral biçimde (AVP eksikliği) DDAVP sonrası idrar osmolalitesi belirgin biçimde yükselir; nefrojenik biçimde (AVP direnci) yükselmez — bu bebekte yanıtsızlık beklenir. Modern pratikte kopeptin ölçümü (bazal ya da uyarılmış) ayrımı daha güvenli ve hızlı yapar. 2022 uzlaşısı uyarınca tanı artık "nefrojenik diyabet insipidus" yerine arjinin vazopressin direnci (AVP-R) olarak adlandırılmalıdır; gerekçe, "diabetes" sözcüğünün yol açtığı ölümcül karışıklıklardır.²⁰

3 · Genetik tanıErkek bebek + doğumdan itibaren başlayan tablo → en olası tanı AVPR2 geninde işlev kaybı — X'e bağlı resesif kalıtım; konjenital olguların yaklaşık %90'ı bu gruptadır. Anne taşıyıcıdır ve hafif konsantrasyon kusuru gösterebilir; sonraki gebelikler ve dayı/erkek kardeş taraması için genetik danışmanlık zorunludur. Kalan yaklaşık %10, AQP2 geninde otozomal resesif (nadiren dominant) kusurdur ve kız çocuklarda da görülür.

20. Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Eur J Endocrinol 2022;187:P1–P3.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

4 Aylık Erkek Bebek — Tedavi ve Görüntüleme

4 · TedaviAkut: hacmi önce izotonik sıvıyla düzelt, ardından su açığını yerine koy. Sodyumu 0,5 mmol/L/saatten (24 saatte ~10–12 mmol/L) hızlı düşürmeyin — hızlı düzeltme beyin ödemi ve konvülziyona yol açar. Bebekte idrar çıkışı devam edeceği için süregelen kayıp da ayrıca yerine konmalıdır.
Uzun dönem: (a) serbest ve sürekli su erişimi — gerekirse gece nazogastrik/gastrostomi ile; (b) düşük çözünen yüklü beslenme (düşük sodyum, yaşa uygun düşük protein) — zorunlu idrar hacmini azaltır; (c) hidroklorotiyazid + amilorid; (d) gerekirse indometazin, böbrek işlevi ve mide yan etkisi izlenerek. Aileye hastalık günü planı öğretilmelidir: ateş, kusma ve ishalde hipernatremik dehidratasyon saatler içinde gelişir.

5 · Ultrasonografideki genişlemeBu obstrüksiyon değildir. Yıllar boyu süren yüksek hacimli idrar akımı, mesanede ve üst sistemde ilerleyici genişlemeye yol açar — "yüksek akımlı üropati". Tanınmazsa hasta gereksiz yere valv ya da darlık aranarak girişime gönderilir. Uzun dönemde mesane kapasitesinin artması ve boşaltma bozukluğu gerçek bir böbrek hasarı nedenine dönüşebilir; bu nedenle düzenli işeme alışkanlığı ve ultrasonografi takibi tedavinin parçasıdır.

Olgu 3

19 Yaşında Erkek — Dirençli Hipertansiyon ve Hipokalemi

Öykü

16 yaşında, okul taramasında hipertansiyon saptanmış. Üç ilaç (amlodipin 10 mg, ramipril 10 mg, hidroklorotiyazid 25 mg) kullanmasına karşın kan basıncı yüksek seyrediyor. Babası 41 yaşında, amcası 38 yaşında serebrovasküler olay geçirmiş. Meyan kökü ya da bitkisel ürün kullanmıyor.

Bulgular

Kan basıncı 168/104 mmHg. K⁺ 2,9 mmol/L, HCO₃⁻ 30 mmol/L, kreatinin 0,9 mg/dL. Plazma renin aktivitesi baskılı, plazma aldosteronu da DÜŞÜK. Böbrek arter Doppler normal, sürrenal BT normal. İdrarda diüretik taraması negatif.

Sorular1 · Düşük renin + düşük aldosteron + hipokalemik alkaloz + hipertansiyon kombinasyonu hangi hastalık grubunu işaret eder? 2 · Ayırıcı tanıda hangi tablolar vardır ve nasıl ayırırsınız? 3 · En olası tanı ve genetik kusuru nedir? 4 · Doğru tedavi nedir, yanlış tedavi neden işe yaramaz? 5 · Aileye ne söylersiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

19 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Hangi grupHer ikisi de baskılı olan renin ve aldosteron, mineralokortikoid reseptörünün ya da onun aşağı akımındaki sodyum kanalının, aldosterondan bağımsız olarak sürekli açık olduğunu gösterir. Bu tabloya görünürde mineralokortikoid fazlalığı sendromları denir: aldosteron yoktur ama etkisi vardır. Primer hiperaldosteronizmde aldosteron yüksek olurdu — bu nedenle tek bir aldosteron ölçümü, bu hastayı yanlış yola sokan en sık hatadır.

2 · Ayırıcı tanı(a) Liddle sendromu — ENaC'ta işlev kazanımı; otozomal dominant, aile öyküsü belirgin. (b) Görünürde mineralokortikoid fazlalığı (AME) — HSD11B2 kusuru; kortizol, mineralokortikoid reseptörünü uyarır; otozomal resesif, genellikle düşük doğum ağırlığı ve nefrokalsinoz eşlik eder; idrarda kortizol/kortizon metabolit oranı yüksektir ve bu test tanı koydurur.⁷ (c) Meyan kökü (likoris) kullanımı — AME'nin edinsel biçimi; öyküyle dışlanır. (d) Geller sendromu — mineralokortikoid reseptöründe aktive edici mutasyon; gebelikte progesteronla ağırlaşan hipertansiyon ile tanınır. (e) Gordon sendromu (PHA tip 2) — ancak orada potasyum YÜKSEKtir, dolayısıyla bu hastada dışlanır.

3 · En olası tanıLiddle sendromu. Lehine olanlar: erken başlangıçlı ve dirençli hipertansiyon, hipokalemik metabolik alkaloz, çift baskılı renin-aldosteron, belirgin otozomal dominant aile öyküsü ve erken serebrovasküler olaylar. Genetik kusur: SCNN1B ya da SCNN1G genlerinde, ENaC'ın β ya da γ alt biriminin PY motifini bozan varyantlar; kanal hücre yüzeyinden geri çekilemez ve sürekli açık kalır. Uyarı: güncel veriler Liddle sendromunun fenotipinin sanılandan geniş olduğunu, bazı bireylerde normokalemi ve hatta normotansiyon görülebildiğini göstermektedir — normal potasyum tanıyı dışlamaz.⁶

6. Granhøj J ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2024;19:610–619. · 7. Lebel A ve ark. Eur J Endocrinol 2024;190:347–353.

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

19 Yaşında Erkek — Tedavi ve Aile

4 · Doğru ve yanlış tedaviDoğru: amilorid (ya da triamteren) — ENaC'ı doğrudan bloke eder; genellikle 5–10 mg/gün ile başlanır, gerekirse artırılır. Sodyum kısıtlaması etkiyi belirgin biçimde artırır.
Yanlış: spironolakton. Neden? Spironolakton mineralokortikoid reseptörünü bloke eder; Liddle sendromunda sorun reseptörde değil, reseptörün aşağısındaki kanaldadır — reseptör zaten uyarılmıyor. Bu nedenle spironolakton etkisizdir. Bu ayrım, aynı hastada AME ile Liddle'ı tedaviye yanıtla ayırt etmeyi de sağlar: AME'de spironolakton işe yarar, Liddle'da yaramaz. RAS blokerleri ve tiyazidin de sınırlı yararı vardır — hasta üç ilaca yanıtsız görünürken tek doğru ilaçla normotansif olabilir.

5 · Aileye söyleneceklerTanı yalnızca hastanın değil, ailenin tanısıdır. Otozomal dominant kalıtımda birinci derece yakınların %50 risk taşıdığı anlatılmalı; erişkin ve çocuk yakınlarda kan basıncı ve potasyum ölçülmeli, uygun olgularda genetik test önerilmelidir. Erken tanı, bu ailede görülen genç yaşta serebrovasküler olayları önleyebilecek tek girişimdir. Hastanın kendi çocukları için de prenatal/erken çocukluk danışmanlığı gündeme gelir.

Olgu 4

21 Yaşında Erkek — Çocuk Kliniğinden Devredilen Hasta

Devir bilgisi

Yenidoğan döneminde iki taraflı hidroüreteronefroz nedeniyle değerlendirilmiş, posterior üretral valv tanısıyla valv ablasyonu yapılmış. Çocukluk boyunca izlenmiş; son üç yıldır kontrole gelmemiş. Elinde yalnızca bir epikriz var, mesane işlevine ilişkin bilgi yok.

Bulgular

Kan basıncı 146/92 mmHg. Kreatinin 2,4 mg/dL, eGFR 36 mL/dk/1,73 m². İdrar protein/kreatinin 1,4 g/g, sediment sessiz. Ultrasonografide iki böbrek küçük ve düzensiz, mesane duvarı kalın, işeme sonrası rezidü 180 mL. Hemoglobin 11,2 g/dL, bikarbonat 19 mmol/L, PTH 148 pg/mL.

Sorular1 · Bu hastanın böbrek işlevini bozan mekanizmalar nelerdir? 2 · İlk yapacağınız üç değerlendirme nedir? 3 · Tedavi planınızı yazınız. 4 · Devir sırasında hangi bilgilerin eksikliği sizi zorluyor? 5 · Bu hastaya gebelik/üreme ve nakil konusunda ne söylersiniz?

Olgu 4 · Cevaplar

21 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Üst üste binen mekanizmalar(a) Doğuştan azalmış nefron kitlesi — antenatal obstrüksiyona bağlı displazi; bu, geri döndürülemez zemin. (b) Hiperfiltrasyon hasarı — kalan nefronlarda sekonder FSGS; proteinüri 1,4 g/g bunun göstergesidir. (c) Devam eden mesane işlev bozukluğu — "valv mesanesi": yüksek basınç, düşük kompliyans, 180 mL rezidü. Valv kesilmiş olması hastalığın bittiği anlamına gelmez; bu hastalarda böbreği kaybettiren asıl mekanizma çoğu kez sonraki yıllardaki mesanedir.²⁵ (d) Kontrolsüz hipertansiyon ve (e) üç yıllık izlemsizlik.

2 · İlk üç değerlendirme1 · Alt idrar yolu değerlendirmesi — işeme günlüğü, üroflowmetri + rezidü, gerekirse ürodinami; üroloji ile ortak izlem. Bu adım atlanırsa geri kalan her tedavi yetersiz kalır. 2 · Hipertansiyon ve proteinürinin ayrıntılı değerlendirmesi — ambulatuvar kan basıncı ölçümü (bu grupta maskeli hipertansiyon sıktır), 24 saatlik ya da spot protein. 3 · KBH komplikasyon taraması — anemi ve demir, metabolik asidoz (HCO₃ 19), CKD-MBD (PTH 148), D vitamini, ürik asit; ayrıca idrar kültürü ve geçmiş dirençli mikroorganizma öyküsü.

3 · Tedavi planı• Mesane boşalmasını düzeltmek — zamanlı ve çift işeme, gerekirse temiz aralıklı kateterizasyon, antikolinerjik/β3 agonist, geceleri drenaj. Rezidüyü azaltmak, tek başına GFR kaybını yavaşlatabilir.
• RAS blokajı — proteinüri 1,4 g/g; kreatinin ve potasyum izlenerek titre edilir.
• Kan basıncı hedefi proteinürili KBH'ye göre sıkı tutulur; tuz kısıtlaması. Dikkat: bazı displastik böbrekler tuz kaybettirir — bu hastalarda aşırı tuz kısıtlaması hacim açığı ve GFR düşüşü yapar; idrar sodyumu ve kilo izlenmelidir.
• Asidozun düzeltilmesi (bikarbonat), anemi ve CKD-MBD yönetimi.
• Enfeksiyonun erken ve kültüre dayalı tedavisi; gereksiz uzun profilaksiden kaçınma.
• Renal replasman tedavisi eğitiminin zamanında başlatılması ve preemptif nakil için erken yönlendirme.

25. Huang L ve ark. Pediatr Nephrol 2024;39:829–835.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

21 Yaşında Erkek — Devir ve Üreme

4 · Devirde eksik olanlarEksik olan her bilgi bir risktir: mesane işlev durumu ve ürodinami sonuçları, cerrahi öyküsünün ayrıntısı, en düşük (nadir) kreatinin değeri (çocuklukta ulaşılan en düşük kreatinin — bu grubun en güçlü prognostik göstergesidir), tekrarlayan enfeksiyonlar ve dirençli mikroorganizmalar, büyüme öyküsü, varsa genetik tanı. Yapılandırılmış devir, yalnızca bir epikriz aktarımı değil; ortak poliklinik, yazılı özet ve hastanın kendi hastalığını anlatabilmesini sağlayan bir eğitim sürecidir. Bu üç yıllık kopukluk, klinikte en sık ve en pahalı kayıptır.

Cevap 9RIVUR (n = 607, I–IV. derece reflü, TMP-SMX'e karşı plasebo): yineleyen ateşli/semptomatik idrar yolu enfeksiyonu 39/302'ye karşı 72/305; rölatif risk 0,55 (%95 GA 0,38–0,78). Ancak böbrek skarında anlamlı fark yoktu; ilk yinelemede dirençli mikroorganizma oranı %63'e karşı %19 idi.²³ PRIVENT (n = 576, en az bir İYE geçirmiş çocuklar): enfeksiyon %13'e karşı %19; tehlike oranı 0,61 (%95 GA 0,40–0,93; p = 0,02).²⁴
Değişen yaklaşım: profilaksi yinelemeyi azaltır ama skarı önlediği gösterilememiştir ve direnç bedeli yüksektir. Bu nedenle artık herkese değil, seçilmiş hastaya verilir; eşlik eden mesane-bağırsak işlev bozukluğunun tedavisi en az antibiyotik kadar önemlidir.

Cevap 10Test istemeyi haklı çıkaran durumlar: aile öyküsü, akraba evliliği, erken başlangıçlı ya da nedeni açıklanamayan KBH, sendromik bulgular (işitme kaybı, göz, iskelet, genital), tekrarlayan ya da açıklanamayan elektrolit bozukluğu, çocuklukta taş ya da nefrokalsinoz, biyopsi bulgusuyla klinik arasındaki uyumsuzluk, nakil öncesi canlı vericinin değerlendirilmesi.
Verim: seçilmemiş erişkin KBH kohortunda ekzom dizilemesi 3315 hastanın 307'sinde (%9,3) tanısal varyant saptamıştır; nedeni bilinmeyen nefropati alt grubunda oran daha yüksektir.²⁸ ERA çalışma grubu ve KDIGO tartışma konferansı, genetik testin artık araştırma değil klinik bakım aracı olduğunu ve genetik danışmanlıkla birlikte sunulması gerektiğini vurgular.^29,30 Klinik etkisi: gereksiz biyopsi ve immünsüpresyondan kaçınma, doğru prognoz, aile taraması, uygun verici seçimi ve giderek artan sayıda hastalıkta hedefe yönelik tedavi.

23. RIVUR Trial Investigators. N Engl J Med 2014;370:2367–2376. · 24. Craig JC ve ark. N Engl J Med 2009;361:1748–1759. · 28. Groopman EE ve ark. N Engl J Med 2019;380:142–151. · 29. Knoers N ve ark. Nephrol Dial Transplant 2022;37:239–254. · 30. KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2022;101:1126–1141.

Özet

On Cümlede Ders (1–5)

1Tübülopatiler nefron boyunca haritalanabilir: hangi segment, hangi taşıyıcı, hangi hastalık — bu harita ezberin yerini alır.

2Tanısal eksen kan basıncı ve potasyumdur: düşük tansiyon + hipokalemi → Bartter/Gitelman; yüksek tansiyon + hipokalemi → Liddle/AME/Geller; yüksek tansiyon + hiperkalemi → Gordon.

3İdrar kalsiyumu Bartter'i (yüksek) Gitelman'dan (düşük) ayırır; hipomagnezemi Gitelman'ı işaret eder. Her tübülopati bir diüretiğin genetik taklididir.

4Kalıtsal tuz kaybettiren tübülopatide tedavi küratif değildir: önce magnezyum, sonra potasyum; hedef normal değer değil, belirtisiz hasta.

5Liddle sendromunda amilorid işe yarar, spironolakton yaramaz; AME'de tersi geçerlidir. Tedaviye yanıt tanının parçasıdır.

Özet

On Cümlede Ders (6–10)

6Fanconi sendromu bir tanı değil bir sendromdur: çocukta sistinozisi, erişkinde monoklonal hafif zinciri ve ilaçları arayın.

7RTA'yı üç soruyla ayırın: potasyum yüksek mi (tip 4), idrar pH'ı 5,5'in altına iniyor mu (inmiyorsa tip 1), Fanconi bulgusu var mı (tip 2).

8Nefrojenik diyabet insipidusun yeni adı AVP direncidir; tedavisi paradoksaldır — tiyazid + amilorid, düşük çözünen yükü ve serbest su erişimi.

9CAKUT, çocukluk çağı böbrek yetmezliğinin en büyük nedenidir ve erişkinde "nedeni bilinmeyen KBH" olarak gizlenir; anahtar bulgu küçük, tek ya da anormal böbrektir.

10Reflüde profilaksi yinelemeyi azaltır ama skarı önlemez; obstrüktif üropatide valv kesilse de mesane hastalığı sürer. Bu hastaların erişkin kliniğine yapılandırılmış devri, nefrolojinin en zayıf halkasıdır.

Güncel

Son Yıllarda Ne Değişti?

Tanıda
• Genetik test klinik araca dönüştü: seçilmemiş erişkin KBH kohortunda ekzom dizilemesinin tanısal verimi %9,3 (307/3315) bulundu;²⁸ ERA çalışma grubu ve KDIGO tartışma konferansı testi bakımın parçası olarak konumlandırdı.^29,30
• CNV analizi CAKUT'ta yalnızca böbrek değil, nörogelişimsel risk hakkında da bilgi verir.²¹
• 2022 adlandırma değişikliği: diyabet insipidus yerine AVP eksikliği / AVP direnci.²⁰
• Fenotip genişlemesi: Liddle sendromunun bazı taşıyıcılarında normokalemi ve hatta normotansiyon bildirilmiştir — normal potasyum tanıyı dışlamaz.⁶

Tedavide
• RNA susturma primer hiperoksalüride standardı değiştirdi: lumasiran^17,19 ve nedosiran.¹⁸
• Burosumab XLH'de klasik fosfat + aktif D vitamini tedavisinin yerini almaya başladı — hem erişkin¹⁵ hem çocuk¹⁶ randomize verisi vardır.
• Sistinozis: uluslararası kohortlar erken ve sürekli sisteamin tedavisinin böbrek sağkalımını uzattığını göstermiştir;¹⁰ uyum ve göz tutulumu izlemi gözlemsel çalışmalarla güçlenmiştir.¹¹ Hematopoetik kök hücre gen tedavisi ilk insan çalışmalarında bildirilmiştir — kalıtsal tübülopatilerde küratif yaklaşımın ilk örneğidir.¹²
• Reflüde odak antibiyotikten mesane-bağırsak işlev bozukluğuna kaydı.^23,24

Türkiye'nin KatkısıBu alandaki uluslararası kohortların birçoğunda Türkiye'den merkezler yer almaktadır: sistinozis kohortlarında ve çocukluk çağı KBH ilerlemesini izleyen 4C çalışmasında Türk merkezlerinin katkısı bulunmaktadır.^10,27 Akraba evliliğinin göreli sıklığı nedeniyle otozomal resesif tübülopatiler ülkemizde beklenenden sık görülür; bu, hem tanısal uyanıklığı hem de genetik danışmanlığı bizim için daha kritik kılar.

Beklenen Gelişmeler• Kalıtsal tübülopatilerde hedefe yönelik moleküler tedaviler (şaperon, okuma-geçiş, gen düzenleme) erken klinik aşamadadır.
• Yenidoğan taraması ve genom ölçekli tarama tartışmaları sürmektedir.
• Değişken ekspresivite ve penetrans nedeniyle, genotipten fenotipi öngörmek hâlâ sınırlıdır — bu, önümüzdeki on yılın asıl sorusudur.

6. Granhøj J ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2024;19:610–619. · 10. Emma F ve ark. Kidney Int 2021;100:1112–1123. · 11. Grosyeux C ve ark. Pediatr Nephrol 2025;40:2319–2327. · 12. Barshop BA ve ark. N Engl J Med 2026;394:753–762. · 15. Insogna KL ve ark. J Bone Miner Res 2018;33:1383–1393. · 16. Imel EA ve ark. Lancet 2019;393:2416–2427. · 17. Garrelfs SF ve ark. N Engl J Med 2021;384:1216–1226. · 18. Baum MA ve ark. Kidney Int 2023;103:207–217. · 19. Sas DJ ve ark. Front Pediatr 2024;12:1392644. · 20. Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Eur J Endocrinol 2022;187:P1–P3. · 21. Verbitsky M ve ark. Nat Genet 2019;51:117–127. · 23. RIVUR Trial Investigators. N Engl J Med 2014;370:2367–2376. · 24. Craig JC ve ark. N Engl J Med 2009;361:1748–1759. · 27. 4C Study Consortium. Kidney Int Rep 2025;10:1393–1403. · 28. Groopman EE ve ark. N Engl J Med 2019;380:142–151. · 29. Knoers N ve ark. Nephrol Dial Transplant 2022;37:239–254. · 30. KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2022;101:1126–1141.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/5)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Potasyum sitrat Urocit-K	UROCIT-K 5 mEq (540 mg) ve 10 mEq (1080 mg) kontrollü salım tableti, 100 tabletlik şişe. Distal RTA'da, hipositratürik kalsiyum oksalat taşında, ürik asit taşında ve primer hiperoksalüride kristalizasyon inhibisyonu için kullanılır. Tabletler bütün yutulmalı, bol suyla ve yemekle alınmalıdır.	Hiperkalemi — KBH ve RAS blokajı altında düzenli potasyum izlemi. Gastrointestinal irritasyon ve ülserasyon. İdrar pH'ı 7,0'ın üzerine çıkarsa kalsiyum fosfat taşı riski doğar; idrar pH'ı ve sitratı izlenerek titre edilir.	Türkçe KÜB endikasyonu: «kalsiyum taşlı renal tübüler asidozda, herhangi bir nedene bağlı hipositratürik kalsiyum oksalat nefrolitiazis ve kalsiyum taşlı veya taşsız ürik asit litiazis». SUT EK-4/F madde 44: nefroloji veya üroloji uzman hekimlerince raporsuz; bu hekimlerce düzenlenen 6 ay süreli uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçetelenir. Sistinüri KÜB endikasyonunda YOKTUR; sistinüride alkalinizasyon amaçlı kullanım endikasyon dışıdır.
Kalsitriol / alfakalsidol Rocaltrol · Alpha D3 · One-Alpha	ROCALTROL 0,25 mcg 30 kapsül ve 0,5 mcg 100 kapsül. ALPHA D3 0,25 mcg 100 kapsül, 1 mcg 50 kapsül; ONE-ALPHA 1 mcg 30 kapsül ve ampul formları. XLH'de ağızdan fosfatla birlikte verilir; tek başına fosfat vermek hiperparatiroidiyi kötüleştirir. Türk uzlaşı metninde çocukta kalsitriol 20–30 ng/kg/gün, alfakalsidol 30–50 ng/kg/gün (alfakalsidol dozu kalsitriolün 1,5–2 katı) olarak bildirilmiştir.	Hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve nefrokalsinoz — XLH tedavisinin en önemli iyatrojenik riski. Serum ve idrar kalsiyumu, PTH, böbrek ultrasonografisi düzenli izlenmelidir. Tersiyer hiperparatiroidi gelişebilir; uzun izlemde PTH takibi zorunludur.	ROCALTROL KÜB'ünde endikasyonlar arasında «D vitaminine dirençli, hipofosfatemik raşitizm» açıkça yer alır. SUT EK-4/F madde 3: «Calcitriol, calcitonin, alfa calcidol» — ayakta tedavide sağlık raporu ile verilir. ONE-ALPHA KÜB'ünde hipofosfatemik rikets ayrıca sayılmaz, genel ifade kullanılır.³¹

31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/5)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Ağızdan fosfat majistral	Türkiye'de XLH için ruhsatlı oral fosfat müstahzarı bulunamamıştır; pratikte majistral hazırlanır. Majistral Eczacıları Derneği formülleri: Joulie çözeltisi (1 mL = 30,4 mg fosfor) ve nötral fosfat çözeltisi (1 mL = 20,38 mg fosfor, nötral pH). Türk uzlaşı dozu: çocukta 20–60 mg/kg/gün elementer fosfor, 4–6 doza bölünmüş; erişkinde 750–1600 mg/gün, 2–4 doza bölünmüş.	Ozmotik ishal ve karın ağrısı (doz bölünerek azaltılır), sekonder ve tersiyer hiperparatiroidi, nefrokalsinoz. Dozun günde 4–6 kez alınması uyumu ciddi biçimde zorlaştırır — tedavi başarısızlığının en sık nedeni budur.	Majistral fosfat çözeltisi için doğrulanabilen bir SUT geri ödeme kaydı bulunamamıştır; EK-4/F listesinde fosfat geçmemektedir. Eczaneye göre hazırlanabilirlik değişir. Reçete öncesi güncel SUT ve majistral ödeme koşulları kontrol edilmelidir.
Burosumab anti-FGF23	Randomize çalışmalarda XLH'de erişkinde serum fosfatını normale taşıdığı ve osteomalaziyi düzelttiği,¹⁵ çocukta klasik tedaviye kıyasla raşitizm iyileşmesi ve büyüme açısından üstün olduğu gösterilmiştir.¹⁶ Deri altı enjeksiyon; çocukta iki haftada bir, erişkinde dört haftada bir uygulanır. Başlanacaksa ağızdan fosfat ve aktif D vitamini kesilir.	Hiperfosfatemi (doz azaltımı gerektirir), enjeksiyon yeri reaksiyonu, baş ağrısı, huzursuz bacak. Ağızdan fosfat ve aktif D vitamini ile birlikte kullanılmaz. Serum fosfatı ve böbrek işlevi izlenmelidir.	Türkiye'de ruhsatlı burosumab ürünü bulunamamıştır. ilacrehberi etkin madde aramasında kayıt yoktur. SUT EK-4/F listesinde burosumab geçmemektedir; yurt dışından temin ve geri ödeme durumu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR (TİTCK Yurt Dışı İlaç Listesi ve SUT EK-4/C açılamadı). Kullanım düşünülüyorsa güncel TİTCK yurt dışı ilaç listesi ve SGK başvuru yolu kontrol edilmelidir.³¹

15. Insogna KL ve ark. J Bone Miner Res 2018;33:1383–1393. · 16. Imel EA ve ark. Lancet 2019;393:2416–2427. · 31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/5)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Sisteamin Cystamin göz damlası	CYSTAMIN %0,55 göz damlası (merkaptamin 5,5 mg/mL), 1 kutu = 5 flakon. Korneal sistin kristalleri için topikal tedavi zorunludur: sistemik sisteamin korneaya ulaşmaz. Ağızdan sisteamin, sistinozisin böbrek seyrini değiştiren tedavidir ve erken başlanmalıdır.¹⁰	Topikalde yanma, batma, konjonktival hiperemi. Ağızdan formda ağız ve ter kokusu, bulantı, kusma, iştahsızlık — bunlar tedavi uyumunu bozan başlıca nedenlerdir ve uyumsuzluk böbrek sağkalımını doğrudan etkiler.¹¹ Lökosit sistin düzeyi ile izlem yapılır.	Göz damlası Türkiye'de ruhsatlıdır, kısıtlanmış beyaz reçete ile verilir. Ağızdan sisteamin için Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamamıştır. Her iki form için doğrulanabilen bir SUT madde numarası bulunamamıştır. 2024'te yayımlanan bir Türk olgu serisinde topikal sisteaminde 6 aylık tedarik kesintisi bildirilmiştir — tedarik sürekliliği ayrıca planlanmalıdır.
Tiopronin ve D-penisilamin sistinüri	Sistinüride ilk basamak tedavi ilaç değildir: yüksek sıvı alımı (hedef günde > 3–3,5 L idrar, gece dahil), tuz kısıtlaması ve idrar alkalinizasyonu (pH 7,0–7,5). Tiyol bağlayıcılar yalnızca bu önlemler yetersiz kaldığında eklenir. Fransız kohortunda tiyol tedavisi altındaki hastalarda advers olay sıklığı yüksek bulunmuştur.^13,14	Proteinüri ve membranöz nefropati, döküntü, tat kaybı, sitopeniler, miyastenik sendrom (D-penisilamin). Tiyol tedavisi altındaki hastada idrar proteini düzenli izlenmelidir.	Türkiye'de tiopronin ve D-penisilamin için ruhsatlı ürün bulunamamıştır. Yurt dışından temin ve geri ödeme durumu DOĞRULANAMAMIŞTIR; basına yansıyan bilgiler resmî belgeyle teyit edilememiştir. Bu nedenle ülkemizde sistinüride sıvı, tuz kısıtlaması ve alkalinizasyon tedavinin belkemiğidir ve hastaya bu gerçekçi çerçeve anlatılmalıdır.³¹

10. Emma F ve ark. Kidney Int 2021;100:1112–1123. · 11. Grosyeux C ve ark. Pediatr Nephrol 2025;40:2319–2327. · 13. Prot-Bertoye C ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:842–851. · 14. Prot-Bertoye C ve ark. BJU Int 2019;124:849–861. · 31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 4

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (4/5)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Magnezyum tuzları Magnorm · Magvital · Dimag	Ruhsatlı magnezyum oksit ürünleri: MAGNORM 365 mg efervesan tablet ve tablet (30'lu), MAGVITAL 365 mg 30 saşe, DIMAG 365 mg 30 saşe, MAGOSIT 365 mg 30 film tablet ve diğerleri (613,2 mg magnezyum okside eşdeğer 365 mg magnezyum iyonu). Gitelman ve Bartter'de günde 3–4 kez bölünmüş dozda verilmesi, tek dozun yaptığı ishali azaltır. Magnezyum düzeltilmeden hipokalemi düzelmez.	İshal — doza bağlıdır ve tedaviyi sınırlayan başlıca yan etkidir; bölünmüş doz ve tuz türünün değiştirilmesi denenir. İleri KBH'de hipermagnezemi riski. Kalsiyum, potasyum ve magnezyum birlikte izlenmelidir.	Türkçe KÜB endikasyonu «magnezyum eksikliğinde ortaya çıkan semptomların giderilmesi» başlığı altında kardiyovasküler, nöromusküler ve obstetrik durumları sayar; Gitelman/Bartter ya da renal magnezyum kaybı endikasyon metninde YOKTUR — bu kullanım endikasyon dışıdır. MAGNORM için SGK ödeme kodu A11782 (EK-4/A) görülmüştür; diğer ürünlerin ödeme durumu doğrulanamamıştır. EK-4/F'de magnezyum geçmez (rapor gerekmez).
Amilorid ve kombinasyonu Moduretic	Liddle sendromunda doğru ilaç amilorittir; ayrıca lityuma bağlı AVP direncinde ve tuz kaybettiren tübülopatide potasyum tutucu olarak kullanılır. Türkiye'de kayıtlı tek ürün MODURETIC (amilorid 5 mg + hidroklorotiyazid 50 mg, 30 tablet). Ancak 2012'den bu yana güncel fiyat kaydı bulunmamaktadır; ürünün fiilen piyasada olmadığına işaret eder (ruhsat durumu resmî kaynakla doğrulanamadı). Erişilemediğinde seçenekler: spironolakton, eplerenon ya da triamteren — ancak Liddle sendromunda spironolakton ETKİSİZDİR, çünkü kusur reseptörün aşağısındadır.	Hiperkalemi — özellikle KBH, RAS blokajı ve NSAİİ ile birlikte; potasyum ve kreatinin izlenmelidir. Kombinasyondaki hidroklorotiyazid hiponatremi, hipokalemi, hiperürisemi ve hiperglisemi yapar. Gebelikte kullanım değerlendirilmelidir.	MODURETIC KÜB endikasyonları: hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, asit ve ödemin eşlik ettiği karaciğer sirozu. Liddle sendromu, nefrojenik diyabet insipidus ve hipokalemik tübülopatiler endikasyon metninde YOKTUR — endikasyon dışı kullanımdır. Ürün sayfasında SGK ödeme kodu A05104 görülmüş, hangi SUT listesinde olduğu doğrulanamamıştır. EK-4/F'de amilorid geçmez.³¹

31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 5

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (5/5)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Desmopressin Minirin · Minirin Melt · Pridesmo	MINIRIN MELT 60 ve 120 mcg oral liyofilizat (30 tablet), PRIDESMO 60 ve 120 mcg dilaltı tablet (30 tablet), MINIRIN 0,1 mg/mL burun spreyi ve intranazal solüsyon 2,5 mL, DESMOVITAL %0,1 mg/mL 6 mL burun spreyi, OCTOSTIM 15 mcg/mL ampul. Bu dersin konusu olan nefrojenik biçimde (AVP direnci) desmopressin ETKİSİZDİR; yeri santral biçimdedir ve ayırıcı tanı testinde kullanılır.	Hiponatremi ve su entoksikasyonu — özellikle çocukta ve yaşlıda; sıvı kısıtlaması olmadan verilirse konvülziyona yol açabilir. Sodyum izlemi zorunludur. Baş ağrısı, bulantı, burun formlarında lokal irritasyon.	KÜB endikasyonları: primer enürezis noktürna (5 yaş ve üzeri), erişkinde noktürnal poliüriye bağlı noktüri ve santral diabetes insipidus. SUT EK-4/F madde 6: «Desmopressin (Prospektüs endikasyonlarından yalnızca primer enurezis nokturna tedavisinde ve santral diabetes insipidus tedavisinde ödenir. Primer enurezis nokturna endikasyonunda uzman hekimlerce raporsuz da reçete edilebilir.)» Nefrojenik diyabet insipiduta (AVP direnci) SUT geri ödemesi yoktur.
Trimetoprim-sülfametoksazol Bactrim · Metoprim · Trimoks	BACTRIM 200/40 mg/5 mL süspansiyon 100 mL, METOPRIM 400/80 mg 30 tablet ve FORT 800/160 mg 20 tablet, TRIMOKS 30 tablet ve pediatrik süspansiyon, KEMOPRIM FORT 20 tablet. RIVUR ve PRIVENT çalışmalarında kullanılan profilaksi ilacıdır.^23,24 Profilakside doz tedavi dozunun altındadır ve genellikle gece tek doz verilir.	Hiperkalemi ve tübüler sekresyon blokajına bağlı kreatininde yalancı artış — CAKUT'lu KBH hastasında ikisi de yanlış yorumlanabilir. Hipersensitivite ve ağır deri reaksiyonları, kemik iliği baskılanması, folat eksikliği. RIVUR'da ilk yinelemede dirençli mikroorganizma oranı %63'e karşı %19 bulunmuştur — direnç bedeli profilaksi kararında tartılmalıdır.	SUT EK-4/E Sistemik Antimikrobik ve Diğer İlaçların Reçeteleme Kuralları Listesi'nde KY (kısıtlama yok) olarak yer alır; tüm hekimler reçete edebilir, rapor gerekmez. Ancak Türkçe KÜB'de yineleyen idrar yolu enfeksiyonu / reflü profilaksisi endikasyonu YOKTUR — çocukta profilaktik kullanım endikasyon dışıdır.³¹

23. RIVUR Trial Investigators. N Engl J Med 2014;370:2367–2376. · 24. Craig JC ve ark. N Engl J Med 2009;361:1748–1759. · 31. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve SGK Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F), erişim 2026.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, ve ark. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network working group for tubular disorders. Kidney Int 2021;99:324–335.
Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D, ve ark. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:24–33.
Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, ve ark. Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 mutations. N Engl J Med 2009;360:1960–1970.
Scholl UI, Choi M, Liu T, ve ark. Seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental retardation, and electrolyte imbalance (SeSAME syndrome) caused by mutations in KCNJ10. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5842–5847.
Godron A, Harambat J, Boccio V, ve ark. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: phenotype-genotype correlation and outcome in 32 patients with CLDN16 or CLDN19 mutations. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:801–809.
Granhøj J, Tuveri V, Rasmussen M, ve ark. Liddle syndrome: reverse phenotyping of a genetic diagnosis. Clin J Am Soc Nephrol 2024;19:610–619.
Lebel A, Delarue A, Boulkroun S, ve ark. Apparent mineralocorticoid excess: clinical and genetic characterization. Eur J Endocrinol 2024;190:347–353.
Boyden LM, Choi M, Choate KA, ve ark. Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities. Nature 2012;482:98–102.
Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger T, ve ark. Observations of a large Dent disease cohort. Kidney Int 2016;90:430–439.
Emma F, Hoff W van't, Hohenfellner K, ve ark. An international cohort study spanning five decades assessed outcomes of nephropathic cystinosis. Kidney Int 2021;100:1112–1123.
Grosyeux C, Bacchetta J, Bertholet-Thomas A, ve ark. Cystinosis: observational study of clinical practice and adherence (CrYSTobs). Pediatr Nephrol 2025;40:2319–2327.
Barshop BA, Cherqui S, Bacchetta J, ve ark. Hematopoietic stem cell gene therapy for cystinosis. N Engl J Med 2026;394:753–762.
Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, ve ark. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:842–851.
Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, ve ark. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals. BJU Int 2019;124:849–861.
Insogna KL, Briot K, Imel EA, ve ark. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy of burosumab, an anti-FGF23 antibody, in adults with X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2018;33:1383–1393.
Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, ve ark. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;393:2416–2427.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, ve ark. Lumasiran, an RNAi therapeutic for primary hyperoxaluria type 1 (ILLUMINATE-A). N Engl J Med 2021;384:1216–1226.
Baum MA, Langman C, Cochat P, ve ark. PHYOX2: a pivotal randomized study of nedosiran in primary hyperoxaluria type 1 or 2. Kidney Int 2023;103:207–217.
Sas DJ, Magen D, Hayes W, ve ark. Lumasiran in infants and young children with primary hyperoxaluria type 1: 30-month analysis of the ILLUMINATE-B study. Front Pediatr 2024;12:1392644.
Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of the Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Eur J Endocrinol 2022;187:P1–P3.
Verbitsky M, Westland R, Perez A, ve ark. The copy number variation landscape of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Nat Genet 2019;51:117–127.
Nguyen HT, Benson CB, Bromley B, ve ark. Multidisciplinary consensus on the classification of prenatal and postnatal urinary tract dilation (UTD classification system). J Pediatr Urol 2014;10:982–998.
RIVUR Trial Investigators. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Engl J Med 2014;370:2367–2376.
Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, ve ark. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children (PRIVENT). N Engl J Med 2009;361:1748–1759.
Huang L, Zhang X, Zhou Y, ve ark. Progression of chronic kidney disease in boys with posterior urethral valves. Pediatr Nephrol 2024;39:829–835.
Warady BA, Abraham AG, Schwartz GJ, ve ark. Predictors of rapid progression of glomerular and nonglomerular kidney disease in children and adolescents: the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) cohort. Am J Kidney Dis 2015;65:878–888.
4C Study Consortium. Cardiovascular comorbidity and progression of chronic kidney disease in children: the 4C study. Kidney Int Rep 2025;10:1393–1403.
Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, ve ark. Diagnostic utility of exome sequencing for kidney disease. N Engl J Med 2019;380:142–151.
Knoers N, Antignac C, Bergmann C, ve ark. Genetic testing in the diagnosis of chronic kidney disease: recommendations for clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2022;37:239–254.
KDIGO Conference Participants. Genetics in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2022;101:1126–1141.
T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Kısa Ürün Bilgileri ve Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği ekleri (EK-4/E, EK-4/F). Erişim 2026.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Tübülointerstisyel Hastalıklar

Akut interstisyel nefritten genetik tübülointerstisyel hastalıklara, çevresel nefropatilerden tübülopatilere

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, KDIGO uzlaşı raporları ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, Sesli Anlatım ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Tübülointerstisyel hastalığın klinik-laboratuvar imzasını tanımak ve glomerüler hastalıktan ayırmak
Akut interstisyel nefriti güncel etiyoloji dağılımı, biyobelirteçler ve steroid zamanlamasıyla yönetmek
Çevresel ve mesleki nefropatileri tanımak: aristolokik asit, ağır metaller ve bilinmeyen nedenli KBH (CKDu)
ADTKD'yi (otozomal dominant tübülointerstisyel böbrek hastalığı) dört alt tipiyle bilmek ve ne zaman şüpheleneceğini kurmak
Nefronoftizi ve medüller sünger böbreği ayırt etmek
Fanconi sendromu, Bartter ve Gitelman sendromlarını elektrolit imzalarıyla ayırmak
Tübülointerstisyel hastalıkta ne zaman biyopsi, ne zaman genetik test istendiğine karar vermek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

İnterstisyumun anatomisi ve işlevleri · akut ve kronik TİN'in klasik ayrımı · tübüler fonksiyon bozukluklarının haritası · renal tübüler asidozların klasik tablosu

Temel Bilgiler · 1

İnterstisyum: Böbreğin Unutulan Kompartmanı

Yapı

Böbrek hacminin büyük kısmını tübüller ve interstisyum oluşturur; glomerüller korteks hacminin küçük bir bölümüdür.
İnterstisyumun hücreleri:
• Peritübüler fibroblastlar — eritropoetin üretir
• Dendritik hücreler ve rezidan makrofajlar — immün gözetim
• Perisitler — kapiller kararlılığı sağlar; hasarla miyofibroblasta dönüşür
• Peritübüler kapiller ağ ve vaza rekta
Normalde çok dardır; genişlemesi (ödem veya fibroz) her zaman patolojiktir.

Neden Klinik Tablo Böyle?1. Evreye orantısız ağır anemi: eritropoetin üreten fibroblastlar interstisyumdadır; bu kompartman erken tutulduğunda anemi GFR'den beklenenden daha ağırdır.
2. Az proteinüri: glomerüler bariyer görece korunur; proteinüri tübüler tiptedir ve genellikle < 2 g/gün'dür.
3. Sessiz sediment: eritrosit silendiri yoktur; steril piyüri ve lökosit silendiri görülebilir.
4. Erken tübüler bozukluklar: konsantrasyon defekti (poliüri-noktüri), RTA, tuz kaybı, potasyum bozuklukları.
5. Geç hipertansiyon — bazı tablolarda tuz kaybına bağlı hipotansiyon bile görülür.

Tek CümledeSedimenti temiz, proteinürisi az, anemisi ağır
Bu üçlüyü gördüğünüzde daha çok test değil, daha iyi öykü gerekir: ilaç listesi, meslek, çevresel maruziyet ve aile ağacı.

Temel Bilgiler · 2

Akut ve Kronik Tübülointerstisyel Nefrit

	Akut interstisyel nefrit	Kronik tübülointerstisyel nefrit
Başlangıç	Günler–haftalar; sıklıkla ilaç başlandıktan sonra	Aylar–yıllar, sinsi; çoğu kez rastlantısal saptanır
Histoloji	İnterstisyel ödem + yoğun mononükleer hücre infiltrasyonu, tübülit; eozinofil ve granülom olabilir	İnterstisyel fibroz + tübüler atrofi, az hücresel infiltrasyon
Böbrek boyutu	Normal veya büyük (ödem)	Küçük, düzensiz kontur
Klinik	AKI; ateş, döküntü, eozinofili yalnızca %5–10	KBH; anemi, poliüri-noktüri, RTA, hafif proteinüri
Etiyoloji	İlaçlar %70–75 (antibiyotikler, PPI, NSAİİ, checkpoint inhibitörleri, 5-ASA, allopurinol); enfeksiyon; otoimmün (sarkoidoz, Sjögren, IgG4); TINU; idiyopatik	İlaçlar (analjezik, lityum, kalsinörin inhibitörü), aristolokik asit, ağır metaller, reflü ve obstrüksiyon, ürat, hiperkalsemi, kalıtsal (ADTKD), CKDu
Tedavi ve prognoz	Sorumlu ilacın kesilmesi; seçilmiş hastada erken steroid. Prognozu belirleyen bağımsız değişken steroide başlama zamanıdır	Maruziyetin sonlandırılması ve genel KBH yönetimi; fibroz geri dönmez

Üç Yerleşik YanlışAyrıntı ve düzeltmeler için ilerideki "Üç Yerleşik Yanlış" slaydına bakınız.

Temel Bilgiler · 3

Tübüler İşlev Bozukluklarının Haritası

Haritanın MetniSegmente göre tübüler işlev bozuklukları: Proksimal → Fanconi (glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri, tip 2 RTA, düşük molekül ağırlıklı proteinüri). Henle → tuz kaybı, hipokalemik alkaloz, hiperkalsiüri. Distal kıvrımlı tübül → hipokalemi, hipomagnezemi, hipokalsiüri. Toplayıcı kanal → distal (tip 1) RTA, tip 4 RTA, konsantrasyon defekti.

Temel Bilgiler · 4

Renal Tübüler Asidozların Klasik Tablosu

	Tip 1 (distal)	Tip 2 (proksimal)	Tip 4 (hiperkalemik)
Kusur	Distalde H⁺ atılamaz	Proksimalde HCO₃⁻ geri emilemez	Aldosteron eksikliği veya direnci
Serum K⁺	Düşük	Düşük	YÜKSEK
İdrar pH'ı	Daima > 5,5 (asidoza rağmen)	Değişken: eşik aşılınca < 5,5 olabilir	Genellikle < 5,5
Serum HCO₃⁻	Çok düşük olabilir (< 10)	Genellikle 12–20 arasında platolanır	Hafif düşük (> 17)
Taş ve kemik	Nefrokalsinoz ve kalsiyum fosfat taşı, osteomalazi	Taş yok; osteomalazi/rikets ve Fanconi bulguları	Taş yok
Klasik nedenler	Sjögren, amfoterisin B, lityum, otoimmün hastalıklar, kalıtsal	Tenofovir, ifosfamid, hafif zincir, asetazolamid, sistinozis	Diyabet (hiporeninemik hipoaldosteronizm), obstrüksiyon, RAAS blokerleri, kalsinörin inhibitörü, NSAİİ, kotrimoksazol
Tedavi	Alkali (1–2 mEq/kg/gün) + potasyum	Yüksek doz alkali (5–15 mmol/kg/gün) + potasyum; tedavisiz HCO₃⁻ genellikle 12–20 mmol/L aralığında platolanır; tiyazid yardımcı olabilir	Potasyum kısıtlaması, kıvrım diüretiği, sorumlu ilacın gözden geçirilmesi, gerekirse fludrokortizon

Hızlı AyrımÖnce potasyuma, sonra idrar pH'ına bak
Potasyum yüksekse tablo tip 4'tür ve neredeyse daima kazanılmıştır (diyabet, ilaç, obstrüksiyon). Potasyum düşükse idrar pH'ı ayırır: asidoza rağmen pH > 5,5 ise tip 1; taş ve nefrokalsinoz da tip 1'i destekler. Normal anyon açıklı metabolik asidozda idrar anyon açığı ("negatifse ishal, pozitifse RTA") hızlı bir yol gösterici olarak kullanılır.

Çerçeve ve Klinik İmza

Sedimenti sessiz, tübülü gürültülü

Ayrım

Glomerüler mi, Tübülointerstisyel mi?

Özellik	Glomerüler hastalık	Tübülointerstisyel hastalık
Proteinüri	Belirgin, sıklıkla >1–3 g/gün; albümin baskın	Az (<1–2 g/gün) ve tübüler tipte — düşük molekül ağırlıklı proteinler (β₂-mikroglobulin, α1-mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein). Dipstick zayıf pozitif, ama total protein yüksek olabilir
İdrar sedimenti	Dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri, lipidüri	Sessiz veya steril piyüri, lökosit silendiri, tübüler epitel hücresi
Hipertansiyon	Erken ve belirgin	Geç ortaya çıkar; bazı tablolarda tuz kaybı nedeniyle hipotansiyon olur
Tübüler fonksiyon	Geç dönemde bozulur	Erken ve belirgin: konsantrasyon defekti (poliüri-noktüri), RTA (tip 1, 2 veya 4), glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri, tuz kaybı, hiperkalemi veya hipokalemi
Anemi	Evreye uygun	Evreye orantısız derecede ağır — eritropoetin üreten peritübüler fibroblastlar interstisyumdadır
Böbrek boyutu / görüntü	Normal veya büyük (erken), küçük (geç)	Sıklıkla küçük ve düzensiz konturlu; skar, kist, kalsifikasyon, kortikomedüller ayrımın kaybı
Serolojik testler	ANA, ANCA, kompleman, anti-GBM, PLA2R tanısal olabilir	Genellikle normal — tanı öyküden, ilaç listesinden, meslekten ve aile ağacından çıkar

Anahtar CümleSedimenti temiz, proteinürisi az, anemisi evresine göre ağır ve hipertansiyonu hafif olan bir KBH hastasında ilk düşünülmesi gereken tübülointerstisyel hastalıktır. Bu hastada yapılacak ilk şey daha çok serolojik test istemek değil, ayrıntılı ilaç, meslek, çevre ve aile öyküsü almaktır.

Akut

Akut İnterstisyel Nefrit: Üç Yerleşik Yanlış⁹

1 · "Klasik triad tanı koydurur"

Ateş + döküntü + eozinofili üçü birlikte olguların yalnızca %5–10'unda görülür. Ayrıca PPI ve NSAİİ ilişkili AİN'de alerjik bulgular sıklıkla hiç yoktur. Triadın yokluğu tanıyı dışlamaz.

2 · "Eozinofilüri tanısaldır"

Duyarlılık ve özgüllüğü düşüktür; terk edilmiştir. Yerine gelişmekte olan belirteçler: idrar TNF-α ve IL-9 (tanısal doğruluğu EAA 0,62'den 0,84'e çıkaran veri). Kesin tanı hâlâ biyopsidir.

3 · "Steroid vermek için acele yok"

Prognozu belirleyen tek bağımsız değişken steroide başlama zamanıdır: ilk 2 hafta içinde başlananlarda sonuç, ortalama 34. günde başlananlara göre belirgin daha iyidir. Sorumlu ilacı kesmek ilk ve zorunlu adımdır.

Başlık	Özet
Güncel etiyoloji	İlaçlar (%70–75): antibiyotikler, PPI, NSAİİ, checkpoint inhibitörleri, 5-aminosalisilatlar, allopurinol, diüretikler · Enfeksiyonlar · Otoimmün/sistemik: sarkoidoz, Sjögren, IgG4 ilişkili hastalık, SLE · TINU sendromu · idiyopatik
Checkpoint inhibitörü AİN	Medyan başlangıç ~14 hafta; en sık patoloji akut TİN (%93); PPI eş zamanlı kullanımı bağımsız risk faktörü; iyileşme tam %40, kısmi %45, yok %15; ilaç yeniden başlandığında nüks ~%23
TINU sendromu	Tübülointerstisyel nefrit + üveit. Genç kadınlarda ve ergenlerde; üveit böbrek tutulumundan önce, eşzamanlı veya sonra ortaya çıkabilir. AİN tanısı konan her genç hastada göz muayenesi istenmelidir; tersine, açıklanamayan üveitte kreatinin ve idrar analizi.
Tedavi	1. Sorumlu ilacı kes · 2. Biyopsi (tanı belirsizse veya steroid planlanıyorsa) · 3. Prednizolon 0,5–1 mg/kg/gün, 2–4 hafta sonra azaltarak toplam 8–12 hafta; ağır olguda pulse metilprednizolon · 4. Steroide yanıtsız ve kronikleşmemiş olguda MMF

9. Ayrıntılı işlenişi için Ders 30’a bakınız (İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler).

Çevresel ve Mesleki Nefropatiler

Tanı serolojiden değil, öyküden ve coğrafyadan çıkar

Toksik

Aristolokik Asit: Bir Tıbbi Dedektiflik Hikâyesi³

Grollman 2007 — Balkan Endemik Nefropatisinin ÇözümüBosna, Bulgaristan, Hırvatistan, Romanya ve Sırbistan'ın kırsal bölgelerinde görülen; sinsi başlayan, kaçınılmaz olarak kronik böbrek yetmezliğine ilerleyen ve üst üriner sistem ürotelyal karsinomuyla güçlü ilişkili bir hastalık. Epidemiyolojik imzası: belirli köylerde odaklanma ve ailesel ama kalıtsal olmayan patern (aynı evde yaşayanlar hastalanıyor, göç edenler hastalanmıyor).
Bulgular:
• dA-aristolaktam ve dG-aristolaktam DNA aduktları, endemik nefropatili hastaların böbrek korteksinde saptandı; diğer kronik böbrek hastalıklarında saptanmadı
• Aynı bölgedeki ürotelyal kanser dokusunda p53 geninde 19 baz değişikliği; mutasyonların %89'u A:T çiftlerinde, bunların %78'i A:T → T:A transversiyonu — aristolokik asidin moleküler imzası
Kaynak: buğday tarlalarında yetişen Aristolochia clematitis tohumlarının hasatla una karışması → kronik diyetsel maruziyet.

Çin bitkisel ilaç nefropatisi: aynı toksin, farklı yol. Belçika'da zayıflama amaçlı bitkisel karışım alan kadınlarda hızlı ilerleyen interstisyel fibroz salgını bildirildi; izlemde 39 hastanın 18'inde ürotelyal karsinom saptandı. Bugün aristolokik asit içeren bitkisel ürünler birçok ülkede yasaklanmıştır, ancak internet üzerinden erişim sürmektedir.
Klinik profil: yavaş ilerleyen, hipertansiyonu ve proteinürisi hafif, ağır anemili, küçük ve düzensiz böbrekli tübülointerstisyel nefrit + ömür boyu ürotelyal kanser taraması gerektiren bir hastalık.
Nefroloji pratiği için ders: açıklanamayan tübülointerstisyel nefritte bitkisel ürün, zayıflama ürünü ve geleneksel ilaç sorgusu rutin olmalıdır; hasta bunları "ilaç" saymadığı için kendiliğinden söylemez.

3. Ayrıntı için Ders 30’a bakınız.

Küresel

CKDu: Tarım Toplumlarında Bilinmeyen Nedenli KBH²

Klinik profil — çok tipik

• Genç–orta yaşlı erkek tarım işçisi (şeker kamışı, pirinç, pamuk)
• Diyabet ve hipertansiyon YOK
• Proteinüri az (<1 g/gün), sediment sessiz
• Hiperürisemi, hipokalemi, hipomagnezemi ve idrar konsantrasyon defekti sık
• Böbrekler küçük, biyopside tübülointerstisyel fibroz ve tübüler atrofi, glomerüler iskemik değişiklikler
• Genç yaşta SDBY → yüksek ölümlülük
Coğrafya: Orta Amerika'nın Pasifik kıyısı (Mezoamerikan nefropati), Sri Lanka, Hindistan (Andhra Pradesh), Mısır, bazı Afrika bölgeleri

Hipotezler

1. Tekrarlayan sıcak stresi ve dehidratasyon — en güçlü aday: yüksek sıcaklıkta ağır fiziksel iş → tekrarlayan subklinik AKI, vazopressin ve fruktoz-ürat yolu aktivasyonu, hiperozmolarite
2. Tarım ilaçları (pestisit, herbisit)
3. Ağır metaller (kadmiyum, arsenik, kurşun) ve silika
4. Enfeksiyonlar (leptospiroz, hantavirüs)
5. Şeker kamışı içindeki toksinler, sert su, NSAİİ kullanımı
6. Genetik yatkınlık
Muhtemelen tek neden değil, çok etkenli bir sendromdur.

Neden Bizi de İlgilendiriyor?CKDu, iklim değişikliğinin böbrek üzerindeki ilk büyük ölçekli etkisi olarak kabul edilmektedir ve sıcaklık artışıyla birlikte coğrafi yayılımının genişlemesi beklenmektedir. Türkiye'de de mevsimlik tarım işçiliği, yaz aylarında yüksek sıcaklıkta ağır fiziksel iş ve sınırlı su-dinlenme erişimi yaygındır. Açıklanamayan, proteinürisiz, genç yaşta KBH ile gelen tarım işçisinde mesleki öykü sorgulanmalıdır.
Önleme — kanıtlanmış tek yaklaşım: su, gölge ve dinlenme ("water, rest, shade") programları; NSAİİ kullanımının azaltılması; çalışma saatlerinin sıcaklığa göre düzenlenmesi.

2. Johnson RJ, Wesseling C, Newman LS. Chronic kidney disease of unknown cause in agricultural communities. N Engl J Med 2019;380:1843–52.

Liste

Kronik Tübülointerstisyel Nefritin Ayırıcı Tanısı

Neden	İmza bulgular
İlaçlar	Lityum (nefrojenik Dİ + mikrokistler; SDBY'ye ~20 yıl) · analjezik nefropatisi (papiller nekroz, kalsifiye papilla, ürotelyal malignite) · kalsinörin inhibitörü (şeritsel fibroz, arteriyoler hiyalinoz) · uzun süreli NSAİİ
Ağır metaller	Kurşun (satürnin gut, hipertansiyon) · kadmiyum (β₂-mikroglobulinüri, Fanconi) · cıva (membranöz nefropati de yapabilir)
Metabolik	Kronik hipokalemi (proksimal tübülde vakuolizasyon, kistler; laksatif-diüretik kötüye kullanımı, Gitelman) · kronik hiperkalsemi/nefrokalsinoz · hiperoksalüri · ürat nefropatisi (kronik formu tartışmalıdır)
İmmünolojik	Sjögren (Ders 17) · sarkoidoz (Ders 17) · IgG4 ilişkili tübülointerstisyel nefrit — serum IgG4 ↑, depolanma paterni "storiform" fibroz, BT'de yamalı kortikal düşük dansiteli lezyonlar, steroide çok duyarlı · SLE · anti-BBM (tübüler bazal membran) hastalığı
Enfeksiyöz	Kronik/tekrarlayan pyelonefrit ve reflü nefropatisi (kutupsal skarlar, kaliks deformitesi) · ürogenital tüberküloz · BK virüs nefropatisi (nakil) · hantavirüs, leptospiroz sekeli
Hematolojik / neoplastik	Hafif zincir proksimal tübülopatisi ve cast nefropatisi (Ders 18 ve 31) · lenfoma/lösemi infiltrasyonu · amiloidoz
Obstrüktif / mekanik	Obstrüktif nefropati (Ders 27) · retroperitoneal fibroz · orak hücre nefropatisi (Ders 17)
Genetik	ADTKD (UMOD, MUC1, REN, HNF1B) · nefronoftizi · sistinozis · primer hiperoksalüri · mitokondriyal hastalıklar — sonraki bölümde

Öykü Alma Kontrol Listesi1. Tüm ilaçlar — reçetesiz analjezikler ve PPI dahil · 2. Bitkisel ve zayıflama ürünleri, geleneksel ilaçlar · 3. Meslek ve çevre (tarım, madencilik, kaynak, boya, akü, seramik) · 4. Coğrafya ve göç öyküsü · 5. Aile ağacı — gut ve genç yaşta böbrek yetmezliği sorgusuyla birlikte · 6. Çocukluk çağı idrar yolu enfeksiyonu ve enürezis öyküsü · 7. Göz semptomları (üveit) ve kuru göz/ağız.

Genetik Tübülointerstisyel Hastalıklar

ADTKD: adı yeni, hastalık eski

Sınıflama

ADTKD: KDIGO 2015 Terminolojisi¹

Neden Yeniden Adlandırıldı?Bu grup için tarihsel olarak birçok isim kullanıldı: "Medüller Kistik Böbrek Hastalığı (MCKD) tip 2", "Ailesel Juvenil Hiperürisemik Nefropati (FJHN)", "Uromodulin İlişkili Böbrek Hastalığı (UAKD)" — UMOD ilişkili hastalıklar için; ve "MCKD tip 1" — MUC1 mutasyonuna bağlı hastalık için.
Sorun: isimlerin çokluğu ve kistlerin patognomonik olmaması karışıklık yaratıyordu. KDIGO, gen temelli alt sınıflandırmayla birlikte "Otozomal Dominant Tübülointerstisyel Böbrek Hastalığı (ADTKD)" terimini önerdi ve tanı ölçütlerini tanımladı.
Not: bu nadir monogenik hastalıkları anlamak, birçok KBH formundaki tübülointerstisyel fibroz bileşeni açısından da yol göstericidir.

Alt tip	Ayırt edici özellik	Klinik notlar
ADTKD-UMOD	Erken başlangıçlı gut ve hiperürisemi (bazen ergenlikte)	En sık tanınan alt tip. Uromodulin (Tamm-Horsfall) yanlış katlanır ve endoplazmik retikulumda birikir. Ürik asit atılımının fraksiyonel oranı düşüktür. SDBY tipik olarak 30–70 yaş arasında. Allopurinol gutu tedavi eder, böbrek seyrini değiştirmez.
ADTKD-MUC1	Ayırt edici ekstrarenal bulgu yok	Müsin-1 geninin VNTR bölgesinde sitozin insersiyonu; standart dizileme ile saptanamaz, özel yöntem gerekir. Gut UMOD'a göre daha seyrek. SDBY tipik olarak 30–60 yaş.
ADTKD-REN	Çocuklukta anemi, hiperkalemi, hafif hipotansiyon, hiperürisemi	Renin üretimi bozulur → düşük aldosteron → tuz kaybı ve hiperkalemi. RAS blokajı ve NSAİİ'den kesinlikle kaçınılır (AKI riski). Çocuklukta açıklanamayan anemi tipik ipucudur.
ADTKD-HNF1B	Ekstrarenal bulgular belirgin	Böbrek kistleri, renal malformasyon, MODY5 diyabeti, hipomagnezemi, hipokalemi, karaciğer enzim yüksekliği, genital anomaliler, pankreas hipoplazisi. Sıklıkla 17q12 delesyonu (de novo olabilir — aile öyküsü olmayabilir). Hipomagnezemi + renal kist + diyabet üçlüsü akla getirmelidir.

1. Eckardt KU ve ark. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management — A KDIGO consensus report. Kidney Int 2015;88:676–83.

Tanı ve Ayrım

Ne Zaman Şüphelenmeli? Nefronoftizi ve Medüller Sünger Böbrek

ADTKD'den Şüphelenme Ölçütleri1. Otozomal dominant patern — her kuşakta etkilenen birey, erkek-kadın eşit · 2. Sessiz idrar sedimenti ve minimal/yok proteinüri (<0,5–1 g/gün) · 3. Yavaş ilerleyen KBH, sıklıkla 30–60 yaşlarda SDBY · 4. Böbrekler normal boyutta veya küçük; kist olabilir de olmayabilir de (medüller/kortikomedüller bileşkede birkaç küçük kist) · 5. Hipertansiyon geç · 6. Destekleyici: erken gut (UMOD), çocuklukta anemi + hiperkalemi (REN), hipomagnezemi + diyabet + kist (HNF1B). Biyopsi tanı koydurmaz — yalnızca özgül olmayan tübülointerstisyel fibroz, tübüler atrofi ve tübüler bazal membran kalınlaşması gösterir. Tanı genetik testle konur ve MUC1 için özel yöntem gerektiği laboratuvara bildirilmelidir.

Nefronoftizi (NPHP)

Otozomal resesif, silyopati. Çocukluk ve genç erişkinlikte SDBY'nin en sık genetik nedenlerinden biri.
• Poliüri, polidipsi, enürezis (konsantrasyon defekti — ilk bulgu)
• Büyüme geriliği, ağır anemi
• Böbrekler normal/küçük, kortikomedüller kistler, kortikomedüller ayrımın kaybı
• Ekstrarenal: retinitis pigmentoza (Senior-Løken), serebellar vermis hipoplazisi (Joubert), karaciğer fibrozu, iskelet anomalileri, situs inversus
• Tanı: genetik (NPHP1 delesyonu en sık)

Medüller sünger böbrek

Gelişimsel anomali — genellikle sporadik ve görece iyi huylu; ADTKD ve nefronoftiziden ayrı tutulmalıdır.
• Toplayıcı kanalların kistik dilatasyonu
• Nefrokalsinoz, tekrarlayan taş ve idrar yolu enfeksiyonu
• Distal asidifikasyon defekti ve konsantrasyon defekti eşlik edebilir
• Böbrek yetmezliği nadirdir — taş ve enfeksiyon komplikasyonları dışında
• Tanı: BT ürografide "buket çiçek" / fırça görünümü
• Yönetim: bol sıvı, taş metabolik değerlendirmesi (Ders 26), enfeksiyon kontrolü

Genetik Test Kime?Genç yaşta açıklanamayan KBH · aile öyküsü olan tübülointerstisyel hastalık · biyopsisi özgül olmayan kronik TİN gösteren hasta · canlı verici adayı akrabalar (bu, testin en önemli endikasyonlarından biridir — asemptomatik taşıyıcı bir akrabadan böbrek almak hem vericiyi hem alıcıyı riske atar) · nakil öncesi tanı netleştirme.

Tübülopatiler

Kalıtsal Tübülopatiler: Elektrolit İmzasıyla Ayırma⁴

Hastalık	Bozuk yapı	Elektrolit imzası	Ayırt edici ipucu
Bartter sendromu	Henle kalın çıkan kol (NKCC2, ROMK, ClC-Kb)	Hipokalemik metabolik alkaloz, hiponatremi eğilimi, idrar kalsiyumu YÜKSEK	Bebeklik/çocukluk, polihidramnios öyküsü, büyüme geriliği, nefrokalsinoz. "Kronik furosemid etkisi" gibi
Gitelman sendromu	Distal kıvrımlı tübül (NCC — tiyazid hedefi)	Hipokalemik metabolik alkaloz, idrar kalsiyumu DÜŞÜK, hipomagnezemi	Erişkinde tanı; kas krampları, halsizlik, tetani, karpopedal spazm, tuz isteği, normal-düşük kan basıncı. "Kronik tiyazid etkisi" gibi
Liddle sendromu	Toplayıcı kanal ENaC (aktive edici mutasyon)	Hipokalemik alkaloz + HİPERTANSİYON, renin ve aldosteron DÜŞÜK	Genç yaşta dirençli hipertansiyon. Amilorid/triamterene yanıt verir, spironolaktona vermez — ayırt edici tedavi yanıtı
Fanconi sendromu	Proksimal tübül (jeneralize geri emilim kusuru)	Glukozüri (normoglisemik), aminoasidüri, fosfatüri, ürikozüri, bikarbonatüri (tip 2 RTA), düşük molekül ağırlıklı proteinüri	Erişkinde en sık nedenler: hafif zincir hastalığı (miyelom), tenofovir, ifosfamid, ağır metal, valproat; çocukta sistinozis, Dent, Lowe. Osteomalazi ve kemik ağrısı sık
Nefrojenik diyabetes insipidus	Toplayıcı kanal (AVPR2, AQP2)	Poliüri-polidipsi, hipernatremi eğilimi, idrar ozmolalitesi düşük ve desmopresine yanıtsız	Edinsel nedenler daha sık: lityum, hiperkalsemi, hipokalemi, obstrüksiyon sonrası. Tedavi: bol su, tiyazid + amilorid, tuz kısıtlaması
Distal RTA (tip 1)	α-interkale hücre H⁺-ATPaz	Hipokalemi + normal anyon açıklı asidoz + idrar pH >5,5 + hipositratüri	Nefrokalsinoz ve taş; erişkinde Sjögren en sık edinsel neden (Ders 17)

Soru: Tabloyu adlandırın ve ayırıcı tanıyı yapın. Hemen Gitelman der misiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

27 Yaşında Kadın — Kas Krampları ve Hipokalemi — Cevaplar

Cevap 1Tablo: hipokalemik metabolik alkaloz + hipomagnezemi + hipokalsiüri + normal-düşük kan basıncı + renal potasyum kaybı.
Üç adımlık ayırıcı tanı:
1. Kan basıncı: normal-düşük → Liddle sendromu ve mineralokortikoid fazlalığı dışlanır (onlarda hipertansiyon olur).
2. İdrar klorürü: 58 mmol/L (yüksek) → kusma dışlanır (kusmada idrar klorürü düşüktür). Kalan olasılıklar: diüretik kullanımı, Bartter, Gitelman.
3. İdrar kalsiyumu ve magnezyum: kalsiyum düşük + magnezyum düşük → Gitelman paterni (Bartter'de idrar kalsiyumu yüksek olur ve nefrokalsinoz eşlik eder; ayrıca Bartter bebeklik-çocukluk hastalığıdır).

AMA hemen Gitelman demeyin. Tiyazid diüretiği tam olarak bu tabloyu taklit eder — NCC taşıyıcısını bloke eder, yani Gitelman'ın "farmakolojik eşdeğeridir". Hastanın kilo verme çabası içinde olduğunu belirtmesi bir uyarı işaretidir (diüretik ve laksatif kötüye kullanımı).
Zorunlu adım: idrarda diüretik taraması (tiyazid, furosemid) — tercihen tekrarlayan örneklerle, çünkü aralıklı kullanımda tek örnek negatif çıkabilir. Ayrıca laksatif kötüye kullanımı (idrar klorürü düşük olurdu) ve gizli kusma da düşünülür.

Diüretik taraması negatifse: Gitelman sendromu düşünülür ve SLC12A3 genetik testiyle doğrulanır. Destekleyici: tiyazid yükleme testinde yanıtsızlık, yıllardır süren semptomlar, ailede benzer öykü.
Tedavi (Gitelman): magnezyum replasmanı önce ve sürekli (potasyumun yerine konması magnezyum düzeltilmeden başarısız olur) · potasyum klorür takviyesi · tuz kısıtlaması yok, aksine serbest tuz alımı · gerekirse potasyum tutucu diüretik (spironolakton, amilorid) · şiddetli olguda prostaglandin sentez inhibitörleri (dikkatle). Prognoz genellikle iyidir; böbrek yetmezliği beklenmez.

Cevap 9Tanım: proksimal tübülde jeneralize geri emilim kusuru.
Bulgular: normoglisemik glukozüri · aminoasidüri · fosfatüri (hipofosfatemi, osteomalazi, kemik ağrısı) · ürikozüri (hipoürisemi) · bikarbonatüri → tip 2 (proksimal) RTA · düşük molekül ağırlıklı proteinüri (β₂-mikroglobulin) · hipokalemi.
Erişkinde en sık nedenler:
• Monoklonal hafif zincir proksimal tübülopatisi (miyelom, MGRS) — erişkinde ilk düşünülecek; sitoplazmik kristaller
• İlaçlar: tenofovir (özellikle TDF), ifosfamid, sisplatin, valproat, aminoglikozid, adefovir, streptozosin, deferasiroks
• Ağır metaller: kadmiyum, kurşun, cıva
• Amiloidoz, Sjögren, vitamin D eksikliği
Çocukta: sistinozis (en sık), Dent hastalığı, Lowe sendromu, galaktozemi, tirozinemi, Wilson hastalığı, herediter fruktoz intoleransı.
Yönetim: nedeni tedavi et/kes · fosfat ve aktif D vitamini replasmanı · alkali (bikarbonat/sitrat; proksimal RTA'da yüksek doz gerekir) · potasyum replasmanı.

Cevap 101. Tüm ilaçlar — reçetesiz analjezikler ve PPI dahil; hasta bunları çoğu zaman "ilaç" saymaz.
2. Bitkisel ve zayıflama ürünleri, geleneksel ilaçlar — aristolokik asit riski.
3. Meslek ve çevre: tarım (CKDu, pestisit), madencilik, kaynak, boya, akü, seramik (ağır metaller, silika).
4. Coğrafya ve göç öyküsü — Balkan endemik bölgeleri, CKDu bölgeleri, mevsimlik işçilik.
5. Aile ağacı — genç yaşta gut ve böbrek yetmezliği özellikle sorgulanır (ADTKD); otozomal dominant mı, resesif mi?
6. Çocukluk çağı öyküsü: tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu, enürezis, büyüme geriliği (reflü nefropatisi, nefronoftizi).
7. Göz ve kuru mukoza: üveit (TINU), kuru göz/ağız (Sjögren), retinitis pigmentoza (nefronoftizi).
8. Sistemik ipuçları: sarkoidoz (hiperkalsemi, hiler LAP), IgG4 (başka organda sklerozan lezyon), hematolojik hastalık.
Altın kural: bu hastada yapılacak ilk şey daha çok serolojik test istemek değil, daha iyi öykü almaktır.

Özet

On Cümlede Ders

1. Tübülointerstisyel hastalığın imzası sessiz sediment, az proteinüri, ağır anemi ve geç hipertansiyondur.
2. Bu hastada yapılacak ilk şey daha çok test değil, daha iyi öykü almaktır.
3. Akut interstisyel nefritte klasik triad olguların yalnızca %5–10'unda görülür; eozinofilüri terk edilmiştir.
4. AİN'de steroidin genel yararı tartışmalıdır (Mayo n=166: anlamlı etki yok); ancak steroid verilecekse erken verilmelidir — 224 hastalık seride 7 günden önce başlanması bağımsız öngörücüydü. Prognozu en güçlü belirleyen bulgu biyopsideki interstisyel fibroz derecesidir.
5. Balkan endemik nefropatisi bir toksin hastalığıdır: aristolokik asit, DNA aduktları ve A:T→T:A p53 imzasıyla kanıtlandı.
6. CKDu, iklim değişikliğinin böbrekteki ilk büyük etkisidir; önlenmiş tek yolu su, gölge ve dinlenmedir.
7. ADTKD'de kistler patognomonik değildir — bu yüzden "medüller kistik" adı terk edilmiştir.
8. ADTKD'de biyopsi tanı koydurmaz; tanı genetiktir ve MUC1 için özel yöntem gerekir.
9. Canlı verici adayı akrabalarda genetik test, bu hastalıkların en önemli test endikasyonudur.
10. "Gitelman" demeden önce idrarda diüretik taraması yapın — tiyazid bu tabloyu birebir taklit eder.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Tübülointerstisyel Hastalıklar (2024–2026)

GÜNCELLEME · Akut İnterstisyel Nefritte Prognoz ve Steroid ZamanlamasıMayo Clinic, n=166 biyopsi kanıtlı AIN (%67 ilaca bağlı): 6. ayda düzelme genel %76; ilaca bağlı olanda %81 vs diğer nedenlerde %66 (p=0,04). Steroid alan hasta oranı %81 olmasına rağmen steroid genel düzelmeyi anlamlı etkilememiş; kötü prognoz belirteçleri orta–ağır IFTA ve diyaliz gereksinimi.¹⁰
Steroid almış 224 hastalık çok merkezli seride 6. ayda tam düzelme %31–32; öngörücüler yaş (≥65), cinsiyet, interstisyel fibroz derecesi ve steroide 7 günden önce başlanması (AUC 0,79).¹¹
Klinik kural: AIN'de kazanç ilk haftadadır — biyopsi ve tedavi kararını geciktirmeyin.

GÜNCELLEME · İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili AKI — İlk Uluslararası KonsensusADQI 34 konsensus konferansı, bu hızla büyüyen tabloyu ilk kez sistematik biçimde tanımladı:
• ICI alan hastaların %20'sine kadarında herhangi bir nedenle AKI görülür; bunların %2–5'i gerçek ICI-AKI'dir — yani çoğu AKI başka nedenlidir, ilacı hemen suçlamayın.
• Biyopside baskın patern akut tübülointerstisyel nefrit (%80–90).
• Tanıdan sonraki ilk 3 gün içinde kortikosteroid başlanması, daha yüksek böbrek iyileşmesiyle ilişkili bulunmuştur.
• İlaç yeniden başlandığında (rechallenge) tekrarlayan ICI-AKI oranı %20'nin altındadır — yani onkolojik endikasyon güçlüyse mutlak kontrendikasyon değildir.¹²

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzTübülointerstisyel hastalıklarda tek bir kapsayıcı kılavuz yoktur. ADTKD terminolojisi için KDIGO 2015 uzlaşı raporu, akut interstisyel nefritte AKI tanımı ve evrelemesi için KDIGO AKI¹³, kronik evrede izlem ve risk sınıflaması için KDIGO 2024 KBH kılavuzu kullanılır.¹⁴ İlaç ilişkili AIN'de kanıta dayalı tek güçlü öneri değişmemiştir: sorumlu ilacın kesilmesi.

10. Miao J, ve ark. Clinicopathological characteristics and kidney outcomes in biopsy-confirmed acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep 2024;9:3542–3552. · 11. Caravaca-Fontán F, ve ark. A predicting tool for kidney function recovery after drug-induced acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2025;40:1707–1716. · 12. Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232). · 13. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 14. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
Allopurinol / febuksostat	Allopurinol 100 mg (eGFR düşükse 50 mg) ile başlanıp ürik asit hedefine göre 2–4 haftada bir artırılır — düşük başla, yavaş yüksel. Gut atağı sırasında başlatmayın; başlarken 3–6 ay kolşisin profilaksisi ekleyin.	DRESS / allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (yüksek başlangıç dozu ve KBH risk faktörü; *HLA-B5801** ile ilişkili), döküntü, transaminaz artışı, sitopeni. Azatiyoprin ile birlikte kullanılmaz — ölümcül miyelosupresyon. Febuksostatta kardiyovasküler güvenlik tartışması vardır.	Gut ve taş hastalığı endikasyonlarında ödeme kapsamındadır. Asemptomatik hiperürisemide böbreği korumak amacıyla kullanım, hem kanıtla hem de geri ödemeyle desteklenmez — CKD-FIX ve PERL çalışmaları negatiftir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, ve ark. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management — A KDIGO consensus report. Kidney Int 2015;88:676–683.
Johnson RJ, Wesseling C, Newman LS. Chronic kidney disease of unknown cause in agricultural communities. N Engl J Med 2019;380:1843–1852.
Grollman AP, Shibutani S, Moriya M, ve ark. Aristolochic acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:12129–12134.
Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D, ve ark. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017;91:24–33.
González E, Gutiérrez E, Galeano C, ve ark. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008;73:940–946.
Moledina DG, Wilson FP, Pober JS, ve ark. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight 2019;4:e127456.
Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, ve ark. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016;90:638–647.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. İlaç ilişkili akut interstisyel nefrit, lityum, analjezik nefropatisi, aristolokik asit ve ağır metal nefropatileri Ders 30’da; Sjögren ve sarkoidoz tutulumu Ders 17’de; obstrüktüf ve reflü nefropatisi Ders 27’de; distal RTA’nın edinsel nedenleri Ders 17’de; obstrüktif ve reflü nefropatisi Ders 27’de ayrıntılı olarak işlenmiştir. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH, ve ark. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med 2000;342:1686–1692.
Muriithi AK, Nasr SH, Leung N. Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1857–1862.
Miao J, ve ark. Clinicopathological characteristics and kidney outcomes in biopsy-confirmed acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep 2024;9:3542–3552.
Caravaca-Fontán F, ve ark. A predicting tool for kidney function recovery after drug-induced acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2025;40:1707–1716.
Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232).
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Ders Sonu

Sorularınız?

Tübülointerstisyum, böbreğin hacminin çoğunu oluşturur ama sessizce hastalanır. Sedimenti temiz, anemisi ağır, tansiyonu normal bir böbrek hastasında cevap laboratuvarda değil, öyküdedir.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Böbreğin Vasküler Hastalıkları

Trombotik mikroanjiyopatiler, renal arter darlığı, ateroembolizm, antifosfolipid sendromu ve skleroderma renal krizi

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Renal vasküler hastalıkları damar kalibresine göre sınıflandırmak ve ayırıcı tanıyı kurmak
Trombotik mikroanjiyopatileri (TTP, STEC-HÜS, aHÜS, ilaç, gebelik, malign hipertansiyon) ayırt etmek ve tedaviyi zamanında başlatmak
Ekülizumab ve kaplasizumabın kanıt temelini ve kullanım ilkelerini bilmek
Aterosklerotik renal arter darlığında revaskülarizasyonun neden rutin yapılmadığını iki büyük randomize çalışmayla savunmak
Fibromusküler displaziyi ateroskleroik darlıktan ayırmak
Kolesterol ateroembolizmini kontrast nefropatisinden ve diğer AKI nedenlerinden ayırmak
Skleroderma renal krizini tanımak ve ACE inhibitörünü geciktirmeden başlamak
Antifosfolipid sendromu nefropatisini ve renal infarktüsü yönetmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Böbrek damar yatağının anatomisi · TMA'nın tanımı ve histolojisi · Goldblatt modeli ve renovasküler hipertansiyon · malign hipertansiyonun klasik patolojisi

Temel Bilgiler · 1

Böbrek Damar Yatağı: Kalibreye Göre Hastalık

Haritanın MetniBüyük arter (renal arter, segmental dallar) → aterosklerotik darlık, fibromusküler displazi, diseksiyon, tromboemboli/infarktüs. Orta boy arter (interlober, arkuat) → kolesterol ateroembolizmi, poliarteritis nodosa. Küçük arter ve arteriyol → trombotik mikroanjiyopatiler, malign hipertansiyon, skleroderma renal krizi, APS nefropatisi. Ven → renal ven trombozu ve venöz konjesyon. Tanı, hangi kalibrenin tutulduğunu belirlemekle başlar.

Neden Bu Harita?Vasküler böbrek hastalıklarında tanı, çoğu kez hangi kalibrenin tutulduğunu belirlemekle başlar. Klinik bulgu ve laboratuvar birlikte kalibreyi işaret eder: ani tek taraflı yan ağrısı + çok yüksek LDH → büyük arter; livedo + eozinofili + basamaklı kreatinin → orta boy arter; şistosit + trombositopeni → küçük arter/arteriyol; nefrotik sendrom + yan ağrısı → ven.

Temel Bilgiler · 2

Trombotik Mikroanjiyopati: Tanım ve Histoloji

Histolojik tanım

TMA bir hastalık değil, bir lezyon tanımıdır: küçük damarlarda endotel hasarı, subendotelyal genişleme, fibrin trombüsü ve lümen daralması.
Akut bulgular: glomerülde kapiller duvar çift kontur, mezangiyolizis, endotel şişmesi; arteriyollerde fibrinoid nekroz ve trombüs.
Kronik bulgular: soğan zarı (onion-skin) intimal proliferasyon, iskemik glomerül retraksiyonu, kortikal atrofi.
Aynı histoloji onlarca farklı nedenle ortaya çıkabilir — bu yüzden tanı histolojiyle değil, nedenin belirlenmesiyle tamamlanır.

Klinik Sendrom1. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: şistosit, LDH yüksek, haptoglobin düşük, Coombs negatif
2. Trombositopeni (tüketim)
3. Organ hasarı: böbrek, beyin, kalp, barsak
Ayırt edilmesi gereken: DIC — burada PT/aPTT uzar, fibrinojen düşer, D-dimer çok yükselir. TMA'da koagülasyon testleri genellikle normaldir.

Klasik Mekanizma AyrımıTTP: ADAMTS13 eksikliği → çok büyük von Willebrand multimerleri kesilemez → trombosit trombüsleri, ağırlıklı beyin.
STEC-HÜS: Shiga toksini endotele bağlanır → ağırlıklı böbrek.
aHÜS: kompleman alternatif yolunun düzenlenememesi (faktör H, I, MCP, C3 mutasyonları veya anti-faktör H antikoru) → sürekli endotel hasarı.
İkincil TMA: ilaç, gebelik, malign hipertansiyon, otoimmün hastalık, nakil, malignite, ağır enfeksiyon — en sık grup budur ve tedavisi nedene yöneliktir.

Temel Bilgiler · 3

Renovasküler Hipertansiyonun Klasik Modeli

İki böbrek, tek darlık (2K-1C)

Tek taraflı renal arter darlığı, karşı böbrek sağlam.
Darlıklı böbrek perfüzyon düşüşünü algılar → renin salgılar → anjiyotensin II ve aldosteron artar → hipertansiyon.
Karşı sağlam böbrek yükselen basınçla basınç natriürezi yapar, tuzu atar → volüm normal kalır, tablo renin bağımlıdır.
Klinik sonuç: RAAS blokajı kan basıncını iyi düşürür. Darlıklı böbrekte GFR, efferent anjiyotensin II tonusuna bağımlı olduğundan o böbrekte filtrasyon azalır; ancak toplam kreatinin genellikle korunur.

Tek böbrek veya iki taraflı darlık (1K-1C)

Tüm böbrek kütlesi darlığın arkasındadır.
Başlangıçta renin yükselir; ardından tuz ve su tutulur, volüm genişler ve renin normale döner → tablo volüm bağımlı hâle gelir.
Klinik sonuç: RAAS blokajı burada tehlikelidir — tüm nefron kütlesinin filtrasyonu efferent tonusa bağımlı olduğundan akut ve belirgin GFR düşüşü olur.
Klasik uyarı: ACE inhibitörü veya ARB başlandıktan sonra kreatinin beklenmedik biçimde yükselen hastada iki taraflı renal arter darlığı araştırılmalıdır.

Renovasküler Hastalığı Düşündüren Klasik İpuçları• 30 yaş altında (özellikle kadında → fibromusküler displazi) veya 55 yaş üstünde başlayan hipertansiyon
• Kontrol altındayken aniden kontrolsüz hâle gelen hipertansiyon · dirençli hipertansiyon (3–4 ilaca rağmen)
• RAAS blokajı sonrası %30'u aşan kreatinin artışı · açıklanamayan böbrek boyut asimetrisi (> 1,5 cm)
• Tekrarlayan flaş pulmoner ödem (Pickering sendromu) · yaygın aterosklerotik hastalık · abdominal üfürüm

Temel Bilgiler · 4

Malign Hipertansiyon: Klasik Patoloji ve Kısır Döngü

Patolojik İmzaArteriyollerde fibrinoid nekroz ve interlobüler arterlerde soğan zarı (onion-skin) intimal proliferasyon → lümen daralır → iskemi ve mikroanjiyopatik hemoliz.
Basınç, otoregülasyon kapasitesini aştığında küçük damar duvarı doğrudan hasar görür; endotel hasarı ikincil bir TMA yaratır.

Kısır DöngüYüksek basınç → damar hasarı ve böbrek iskemisi → renin-anjiyotensin aktivasyonu → basınç daha da artar → daha fazla hasar.
Buna basınç natriürezine bağlı volüm kaybı eklenir; bu da RAAS'ı daha çok uyarır. Bu yüzden malign hipertansiyonlu hasta sıklıkla hipovolemiktir ve agresif diüretik zararlıdır.

Kan Basıncını Düşürme Hızı — Klasik Kuralİlk 1 saatte ortalama arter basıncını en fazla %20–25 düşür; sonraki 2–6 saatte ~160/100–110 mmHg'ye indir; 24–48 saatte kademeli olarak normale yaklaş.
Neden: kronik hipertansiyonda serebral ve renal otoregülasyon eğrisi sağa kaymıştır; hızlı düşüş serebral, retinal, koroner ve renal iskemiye yol açar.
Tedavinin ilk günlerinde kreatininin bir miktar yükselmesi beklenen bir bulgudur ve tedaviyi durdurma gerekçesi değildir. Böbrek fonksiyonu haftalar–aylar içinde kısmen düzelebilir; erken dönemde kalıcı diyaliz kararı verilmez.

Ayrım Neden Kritik?Ağır hipertansiyonla gelen ve şistositi olan hastada tablo hipertansiyonun sonucu olabileceği gibi, aHÜS veya skleroderma renal krizi gibi bir hastalığın ağır hipertansiyon yapması da olabilir. Her iki durumda da ilk adım kan basıncını kontrol etmektir; kompleman blokajı ya da plazma değişimi kararı, basınç kontrol edildikten sonra netleşir.

Çerçeve ve Trombotik Mikroanjiyopatiler

Damar kalibresi, ayırıcı tanının haritasıdır

Harita

Damar Kalibresine Göre Renal Vasküler Hastalıklar

Düzey	Hastalıklar	Klinik imza
Ana renal arter	Aterosklerotik renal arter darlığı · fibromusküler displazi · disseksiyon · tromboembolizm (renal infarktüs) · anevrizma · Takayasu arteriti	Dirençli/hızlı başlangıçlı hipertansiyon · flaş akciğer ödemi (Pickering sendromu) · RAS blokajıyla AKI · asimetrik böbrek boyutu · ani yan ağrısı + LDH ↑ (infarktüs)
Orta boy arter	Poliarteritis nodoza · kolesterol ateroembolizmi · segmental arteriyel mediyoliz	Mikroanevrizmalar, renal infarkt, hipertansiyon · ateroembolizmde girişim sonrası basamaklı AKI + livedo + eozinofili
Küçük damar ve arteriyol	Trombotik mikroanjiyopatiler (TTP, STEC-HÜS, aHÜS, ilaç, gebelik) · skleroderma renal krizi · malign hipertansiyon · ANCA vasküliti · antifosfolipid sendromu nefropatisi · kriyoglobulinemi	Mikroanjiyopatik hemolitik anemi + trombositopeni + AKI · şistosit · LDH ↑, haptoglobin ↓, Coombs negatif · hipertansiyon (skleroderma, malign HT)
Ven	Renal ven trombozu	Nefrotik sendrom zemininde (özellikle membranöz nefropati), ani yan ağrısı, hematüri, proteinüride artış, pulmoner emboli

Trombotik Mikroanjiyopatinin TanımıKlinik üçlü: mikroanjiyopatik hemolitik anemi + trombositopeni + organ hasarı (böbrek, beyin, kalp, bağırsak).
Laboratuvar: periferik yaymada şistosit, LDH yüksek, haptoglobin ölçülemeyecek kadar düşük, indirekt bilirubin ↑, retikülositoz, direkt Coombs NEGATİF (otoimmün hemolizden ayırır), koagülasyon testleri normal (DIC'ten ayırır: DIC'te INR uzar, fibrinojen düşer, D-dimer çok yüksektir).
Patoloji: arteriyol ve kapillerlerde fibrin trombüsleri, endotel şişmesi, subendotelyal genişleme, çift kontur oluşumu, mezangiyolizis.

Ayırıcı Tanı

TMA Ayırıcı Tanısı: Beş Grup, Üç Anahtar Test

Grup	Ayırt edici bulgu	Tedavi
TTP	ADAMTS13 aktivitesi <%10 (+ inhibitör/otoantikor). Nörolojik bulgular baskın, böbrek tutulumu görece hafif, trombositopeni derin (sıklıkla <30.000)	Plazma değişimi (acil) + kortikosteroid + kaplasizumab ± rituksimab
STEC-HÜS	Kanlı ishal öyküsü (çoğunlukla çocuk), gaitada Shiga toksini / E. coli O157:H7. ADAMTS13 normal	Destek tedavi — sıvı, elektrolit, gerekirse diyaliz. Antibiyotik ve antimotilite ilaçlarından kaçınılır (toksin salınımını artırabilir). Ağır/atipik seyirde ekülizumab tartışmalıdır
Kompleman aracılı (aHÜS)	ADAMTS13 normal, Shiga toksini negatif; böbrek tutulumu ağır ve baskın. Kompleman gen mutasyonu veya anti-faktör H antikoru. C3 düşük olabilir ama normal olması dışlamaz	Ekülizumab (veya ravulizumab) — gecikmeden. Meningokok aşısı/profilaksisi zorunlu
İkincil TMA	İlaçlar (kinin, gemsitabin, mitomisin, anti-VEGF, kalsinörin inhibitörü, interferon) · malignite · nakil (TA-TMA, antikor aracılı rejeksiyon) · enfeksiyon (pnömokok, HIV, CMV) · otoimmün (SLE, APS) · malign hipertansiyon · B12 eksikliği	Altta yatan nedeni tedavi et — plazma değişimi ve kompleman inhibisyonu çoğunda etkisizdir. Sorumlu ilacı kes
Gebelikle ilişkili	Preeklampsi/HELLP (doğumla 48–72 saatte düzelir) · gebelikle ilişkili aHÜS (%79 postpartum, böbrek baskın, doğumla düzelmez) · TTP (sıklıkla 2. trimester)	Ders 42'de ayrıntılı: HELLP → doğum; aHÜS → ekülizumab; TTP → plazma değişimi

Üç Anahtar Test ve Bir Kural1. ADAMTS13 aktivitesi (ve inhibitör) · 2. Gaitada Shiga toksini / STEC · 3. Kompleman değerlendirmesi (C3, C4, faktör H/I/B, anti-faktör H antikoru, gen paneli).
Kural: testlerin hiçbiri tedaviyi geciktirmemelidir. TTP olasılığı varsa plazma değişimi hemen başlatılır; ADAMTS13 >%10 gelir ve böbrek tutulumu baskınsa kompleman inhibisyonuna geçilir. Malign hipertansiyonu ve ikincil nedenleri her olguda aktif olarak arayın — yanlış tanı, gereksiz ve pahalı tedaviye yol açar.

Hedefe Yönelik Tedavi

Ekülizumab ve Kaplasizumab: Kanıt^2,3

Ekülizumab — aHÜS (Legendre 2013)

İki prospektif faz 2 çalışma, 37 hasta (≥12 yaş), medyan 62–64 hafta tedavi.
• Çalışma 1 (düşük trombosit + böbrek hasarı): 26. haftada trombosit sayısında ortalama +73×10⁹/L artış (p<0,001)
• Çalışma 2 (plazma değişimine rağmen böbrek hasarı): %80'inde TMA olaysız durum
• Tüm ikincil sonlanımlarda anlamlı düzelme; eGFR'de zamana bağlı sürekli artış
• Çalışma 1'de 5 diyaliz hastasının 4'ü diyalizden çıktı
• Erken müdahale, anlamlı olarak daha iyi eGFR düzelmesiyle ilişkiliydi
• İzlem süresince kümülatif toksisite veya ciddi enfeksiyon (meningokok dahil) gözlenmedi

Kaplasizumab — TTP (HERCULES 2019)

n=145; plazma değişimi süresince ve sonrasında 30 gün kaplasizumab vs plasebo.
• Trombosit normalleşme süresi daha kısa (medyan 2,69 vs 2,88 gün; p=0,01)
• Kompozit sonlanım (TTP ilişkili ölüm, nüks veya tromboembolik olay): %12 vs %49 — %74 daha düşük (p<0,001)
• Çalışma süresince herhangi bir zamanda nüks: %12 vs %38 — %67 daha düşük (p<0,001)
• Dirençli hastalık: kaplasizumab kolunda hiç yok, plasebo kolunda 3 hasta
• Daha az plazma değişimi, daha kısa hastane yatışı
• En sık advers olay mukokutanöz kanama (%65 vs %48)

Pratik NotlarEkülizumab/ravulizumab öncesi: meningokok aşısı; aşı yanıtı beklenemeyecek acil durumda antibiyotik profilaksisiyle birlikte başlanır. Hastaya uyarı kartı verilir. Tedavi süresi genetik sonuç, böbrek yanıtı ve nüks riskine göre bireyselleştirilir.
TTP'de tedavi üçlüsü: plazma değişimi + kortikosteroid + kaplasizumab; rituksimab refrakter/nükseden olguda. ADAMTS13 aktivitesi izlemde nüksü öngörür ve preemptif rituksimab kararında kullanılır.

2. Legendre CM ve ark. N Engl J Med 2013;368:2169–81 · 3. Scully M ve ark. (HERCULES). N Engl J Med 2019;380:335–46.

Büyük ve Orta Boy Damar Hastalıkları

Darlığı görmek, onu tedavi etmek gerektiği anlamına gelmez

Kanıt

Aterosklerotik Renal Arter Darlığı: Stent Takmalı mı?^4,5

ASTRAL (2009) — n=806

Aterosklerotik renovasküler hastalık; revaskülarizasyon + medikal tedavi vs medikal tedavi; medyan izlem 34 ay.
• Böbrek fonksiyonu (1/kreatinin eğimi): fark 0,06×10⁻³ L/µmol/yıl lehte ama p=0,06
• Ortalama kreatinin farkı: 1,6 µmol/L (klinik olarak anlamsız)
• Sistolik kan basıncında fark yok; diyastolik düşüş revaskülarizasyon kolunda daha az
• Renal olay HR 0,97 · kardiyovasküler olay HR 0,94 · ölüm HR 0,90 — hepsi anlamsız
• 23 hastada ciddi komplikasyon: 2 ölüm, 3 parmak/ekstremite amputasyonu

CORAL (2014) — n=947

Aterosklerotik darlık + (iki veya daha fazla ilaçla sistolik hipertansiyon veya KBH); stent + medikal vs medikal; medyan izlem 43 ay.
• Birincil kompozit (kardiyovasküler/renal ölüm, MI, inme, kalp yetmezliği yatışı, ilerleyici böbrek yetmezliği, RRT ihtiyacı): %35,1 vs %35,8 — HR 0,94 (0,76–1,17), p=0,58
• Tek tek bileşenlerde ve tüm nedenli ölümde fark yok
• Tek anlamlı fark: sistolik kan basıncında −2,3 mmHg (p=0,03) — mütevazı
Sonuç: kapsamlı medikal tedaviye eklenen stentin klinik olay önlemede anlamlı yararı yok.

Peki Ne Yapıyoruz?Standart: kapsamlı medikal tedavi — RAS blokajı (tek taraflı darlıkta güvenle kullanılır; bilateral darlık veya tek böbrekte darlıkta dikkat, kreatinin ve potasyum yakın izlenir), statin, antiagregan, sigara bırakma, diyabet ve kilo yönetimi.
Revaskülarizasyonun hâlâ düşünüldüğü seçilmiş durumlar (randomize kanıt yok, uzman görüşü): flaş akciğer ödemi (Pickering sendromu) · hızla ilerleyen böbrek yetmezliği, özellikle bilateral kritik darlık veya tek fonksiyone böbrekte darlık · gerçekten dirençli hipertansiyon (üç-dört ilaca rağmen, uyum doğrulanmış) · RAS blokajının tolere edilememesi · fibromusküler displazi (ayrı bir kategori — sonraki slayt).
Tanı: Doppler ultrason (ilk basamak, operatör bağımlı) · BT anjiyografi / MR anjiyografi (böbrek fonksiyonuna göre) · kateter anjiyografi yalnızca girişim planlanıyorsa.

4. ASTRAL Investigators. N Engl J Med 2009;361:1953–62 · 5. Cooper CJ ve ark. (CORAL). N Engl J Med 2014;370:13–22.

İki Tanı

Fibromusküler Displazi ve Kolesterol Ateroembolizmi

Fibromusküler displazi

Kime: genç–orta yaşlı kadın (%80–90), 50 yaş altında başlayan hipertansiyon, ailede öykü, sigara.
Görüntü: klasik "boncuk dizisi" (string of beads) — medial fibroplazi; darlık tipik olarak distal ve orta segmentte (aterosklerozda ostiyal/proksimaldir).
Eşlik edenler: servikal ve intrakraniyal arter tutulumu — tanı konduğunda baştan-pelvise arter görüntülemesi önerilir (anevrizma ve disseksiyon taraması).
Tedavi: balon anjiyoplasti (stentsiz) çok etkilidir — hipertansiyon kür veya belirgin düzelme oranı yüksektir; erken girişim daha iyi sonuç verir. Aterosklerotik darlığın aksine burada girişim işe yarar. Antiagregan ve sigara bırakma eklenir.

Kolesterol ateroembolizmi

Tetikleyici: anjiyografi, endovasküler girişim, kardiyak cerrahi, aort manipülasyonu; ayrıca antikoagülan ve trombolitik tedavi (plak yüzeyinin stabilitesini bozar). Spontan da olabilir.
Klinik: girişimden 1–4 hafta sonra başlayan, basamaklı ve ilerleyici kreatinin artışı · livedo retikülaris, mavi parmak sendromu (nabızlar korunmuştur!), retinada Hollenhorst plağı, kas ağrısı, karın ağrısı, GİS kanaması, konfüzyon.
Laboratuvar: eozinofili (%60–80), eozinofilüri, kompleman düşüklüğü, sedimentasyon ve CRP yüksekliği — vaskülit ve AİN ile karışır.
Tanı: klinik; kesin tanı doku (deri, kas, böbrek) biyopsisinde iğ şeklinde kolesterol yarıkları.
Tedavi: özgül tedavi yok — destek, statin, kan basıncı kontrolü, tekrar girişimden kaçınma; antikoagülanın gözden geçirilmesi. Steroidin yararı kanıtlanmamıştır. Prognoz kötüdür.

Kontrast Nefropatisi mi, Ateroembolizm mi? — Klasik Sınav SorusuKontrast ilişkili AKI: kreatinin 24–72 saatte yükselir, 3–5. günde pik yapar, 7–10 günde düzelir; eozinofili ve deri bulgusu yok; kompleman normal.
Ateroembolizm: kreatinin 1–4 hafta sonra yükselmeye başlar, basamaklı ve ilerleyicidir, düzelmez; livedo, mavi parmak, eozinofili, düşük kompleman eşlik eder; sıklıkla kalıcı diyaliz gerekir.
Tek cümlelik ayrım: hızlı başlayıp düzelen kontrast, geç başlayıp düzelmeyen ateroembolizmdir.

Sistemik Hastalıklar ve Renal Vasküler Aciller

Skleroderma renal krizi · antifosfolipid sendromu · malign hipertansiyon

Acil

Skleroderma Renal Krizi: Saatler Önemlidir⁸

Steen ve Medsger 2000 — 145 Hastada Uzun Dönem SonuçlarACE inhibitörü alan 145 skleroderma renal krizi hastası, 5–10 yıl izlem:
• %61'inde iyi sonuç — 55 hasta hiç diyaliz almadı, 34 hasta geçici diyaliz aldı
• Bu iyi sonuçlu grubun yalnızca 4'ü (%4) kronik böbrek yetmezliği ve kalıcı diyalize ilerledi
• Başlangıçta diyaliz gereken hastaların yarısından fazlası 3–18 ay sonra diyalizi bırakabildi
• İyi sonuçlu grubun sağkalımı, renal krizi olmayan diffüz skleroderma hastalarıyla benzerdi
• %39'unda kötü sonuç (kalıcı diyaliz veya erken ölüm)
Yazarların sonucu: "Renal kriz, hipertansiyon ACE inhibitörleriyle agresif biçimde kontrol edildiğinde etkili biçimde yönetilebilir. Hastalar diyalize başladıktan sonra bile ACE inhibitörünü sürdürmelidir — diyalizden çıkma umuduyla."

Başlık	Uygulama
Risk profili	Diffüz kutanöz skleroderma, hastalığın ilk 4 yılı, hızlı deri kalınlaşması, anti-RNA polimeraz III pozitifliği, yeni başlayan anemi ve trombositopeni, perikardiyal efüzyon, yüksek doz kortikosteroid kullanımı (≥15 mg/gün prednizon) — bu son madde nedeniyle sklerodermada yüksek doz steroidten kaçınılır
Klinik tablo	Ani başlayan ağır hipertansiyon (normotansif form %10) + hızlı ilerleyen AKI + mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni + baş ağrısı, görme bozukluğu, hipertansif ensefalopati, akciğer ödemi. İdrar: hafif proteinüri, sedimenti genellikle sessiz
Tedavi	Kaptopril — kısa etkili olduğu için tercih edilir; 6,25–12,5 mg ile başla, kan basıncı hedefe ulaşana kadar her 4–8 saatte artır (günde 300–450 mg'a kadar). Hedef: her 24 saatte sistolik basıncı ~20 ve diyastolik basıncı ~10 mmHg düşürmek; 72 saat içinde hastanın bazal (kriz öncesi) kan basıncına ulaşmak. Daha hızlı düşüş renal ve serebral iskemi yapar. Kreatinin yükselse bile ACE inhibitörü kesilmez — beklenen bir bulgudur. Gerekirse kalsiyum kanal blokeri eklenir. ARB'ler ACE inhibitörünün yerini tutmaz. Diyaliz gerekirse yapılır ama ACE inhibitörü sürdürülür
Kaçınılacaklar	Yüksek doz kortikosteroid (krizi tetikler) · beta-bloker (vazokonstriksiyon) · aşırı diüretik (hipovolemi RAAS'ı daha da uyarır)
Nakil	Kalıcı diyalize giden hastalarda nakil öncesi en az 18–24 ay beklenir — çünkü geç iyileşme olabilir

8. Steen VD, Medsger TA. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med 2000;133:600–3.

Dört Tablo

APS Nefropatisi · Malign Hipertansiyon · Renal İnfarktüs · Renal Ven Trombozu

Tablo	Tanıma	Yönetim
APS nefropatisi	Antifosfolipid antikorları (LAC, anti-kardiyolipin, anti-β2GPI) zemininde küçük damar tutulumu. Sıklıkla atlanır: hipertansiyon, hafif proteinüri, sessiz sediment, yavaş eGFR kaybı. Biyopside akut TMA + kronik lezyonlar (fibröz intimal hiperplazi, fokal kortikal atrofi, arteriyel-arteriyoler organize tromboz). Not: sınıflama ölçütlerinde yer almaz — tanı için akla gelmesi gerekir	Tromboz öyküsü varsa varfarin (hedef INR 2–3; DOAK'lar yüksek riskli APS'de önerilmez) · tromboz yoksa düşük doz aspirin ± hidroksiklorokin · katastrofik APS: antikoagülasyon + yüksek doz steroid + plazma değişimi/IVIG ± rituksimab/ekülizumab · gebelikte aspirin + DMAH (Ders 42)
Malign hipertansiyon	Ağır hipertansiyon (sıklıkla >180/120) + retinopati (alev şeklinde kanama, eksuda, papilödem) + hedef organ hasarı. Böbrekte fibrinoid nekroz ve soğan zarı (onion-skin) intimal proliferasyonu → TMA tablosu taklidi: şistosit, LDH ↑, trombositopeni	TMA'nın en sık ikincil nedenlerinden biri ve gereksiz kompleman inhibisyonunun en sık nedeni. Tedavi: kontrollü kan basıncı düşürme — İlk 1 saatte ortalama arter basıncını en çok %20–25 düşür; sonraki 2–6 saatte ~160/100 mmHg; 24–48 saatte kademeli olarak normale yaklaş. IV ajanlar kullanılır; neden araştırılır (renal arter darlığı, skleroderma, feokromositoma, ilaç). Kan basıncı kontrolüyle hematolojik bulgular düzelir — bu, tanıyı doğrulayan yanıttır
Renal infarktüs	Klasik üçlü: ani yan/karın ağrısı + belirgin LDH yüksekliği + kontrastlı BT'de kama şeklinde perfüzyon defekti. Hematüri ve lökositoz sık; ateş olabilir. Nedenler: atriyal fibrilasyon ve kardiyak emboli (en sık), endokardit, renal arter disseksiyonu, travma, APS ve trombofili, kokain, paradoks emboli, vaskülit. Sıklıkla renal kolik veya piyelonefrit sanılır	Antikoagülasyon (heparin → uzun dönem oral); erken ve büyük infarktüste seçilmiş olguda kateter yönlü tromboliz/trombektomi. Etiyoloji araştırması zorunludur: EKG ve ritim Holteri, ekokardiyografi, trombofili ve APS paneli. Küçük infarktlarda böbrek fonksiyonu genellikle korunur
Renal ven trombozu	Nefrotik sendrom zemininde (özellikle membranöz nefropati, albümin <2,0–2,5 g/dL); ani yan ağrısı, makroskopik hematüri, proteinüride ani artış, pulmoner emboli. Tanı: BT/MR venografi	Antikoagülasyon; altta yatan nefrotik sendromun tedavisi. Yüksek riskli membranöz nefropatide profilaktik antikoagülasyon tartışılır

47 Yaşında Kadın — Ani Hipertansiyon ve Hızlı Kreatinin Artışı — Cevaplar

Cevap 1Tanı: skleroderma renal krizi. Tablo eksiksiz: diffüz kutanöz skleroderma + hastalığın ilk 4 yılı + hızlı deri kalınlaşması + anti-RNA polimeraz III pozitifliği + yüksek doz kortikosteroid → ani ağır hipertansiyon + hızlı ilerleyen AKI + mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni.

Hemen yapılacak — dakikalar önemlidir:
1. Kaptopril başla — kısa etkili olduğu için tercih edilir. 6,25–12,5 mg ile başla, her 4–8 saatte artır (günde 300–450 mg'a kadar). Hedef: her 24 saatte sistolik basıncı ~20 ve diyastolik basıncı ~10 mmHg düşürmek; 72 saat içinde hastanın bazal (kriz öncesi) kan basıncına ulaşmak. Daha hızlı düşüş renal ve serebral iskemi yapar.
2. Kreatinin yükselse bile ACE inhibitörünü KESME — bu beklenen bir bulgudur ve kesmek hastayı kalıcı diyalize götürür.
3. Hedefe ulaşılamazsa kalsiyum kanal blokeri ekle. Gerekirse IV ajan.
4. Steroidi hızla azalt ve kes — tetikleyici odur.
5. Volüm ve akciğer ödemini yönet; diyaliz gerekirse yap — ama ACE inhibitörünü sürdür.

Kaçınılacak üç hata: (a) ACE inhibitörü yerine ARB kullanmak — yerini tutmaz; (b) beta-bloker (vazokonstriksiyon) ve aşırı diüretik (hipovolemi RAAS'ı daha da uyarır) vermek; (c) TMA tablosunu görüp plazma değişimi veya ekülizumaba yönelmek — bu ikincil bir TMA'dır, tedavisi kan basıncı kontrolüdür.

Prognoz — hastaya söylenecekler: ACE inhibitörü alan 145 hastalık seride %61'inde iyi sonuç elde edildi (55 hasta hiç diyaliz almadı, 34 hasta geçici diyaliz aldı; bu grubun yalnızca %4'ü kalıcı diyalize ilerledi). Başlangıçta diyaliz gereken hastaların yarısından fazlası 3–18 ay içinde diyalizden çıkabildi. Bu nedenle erken dönemde kalıcı diyaliz kararı verilmez ve nakil için en az 18–24 ay beklenir.

Cevap 5

	Kontrast ilişkili AKI	Kolesterol ateroembolizmi
Başlangıç	24–72 saat içinde yükselir	1–4 hafta sonra, bazen daha geç
Seyir	3–5. günde zirve yapar, 7–10 günde düzelir	Basamaklı, dalgalı ilerleyici artış
Deri	Yok	Livedo retikülaris, mor parmak, dijital nekroz — nabızlar palpabl
Laboratuvar	Özgül bulgu yok	Eozinofili, eozinofilüri, kompleman düşüklüğü, sedimentasyon yüksek
Diğer organ	Yok	GİS kanama, pankreatit, Hollenhorst plağı, SSS bulguları
Sonuç	Genellikle geri döner	Sıklıkla kalıcı; önemli bir kısmı diyalize gider

Ayırt edici tek cümle: zamanlama + deri bulgusu + eozinofili. Kesin tanı biyopside iğ (mekik) şeklinde kolesterol yarıklarıdır (deri, kas veya böbrek).
Tedavi: ateroembolizmde kanıtlanmış özgül tedavi yoktur — statin, destek tedavisi, tekrarlayan arteriyel girişimden kaçınma. Antikoagülasyonun rolü tartışmalıdır. En etkili müdahale önlemedir.

Cevap 6Risk profili: diffüz kutanöz sistemik skleroz, hastalığın ilk 4 yılı, hızla ilerleyen deri kalınlaşması, anti-RNA polimeraz III pozitifliği, yüksek doz kortikosteroid (≥15 mg/gün prednizolon eşdeğeri), yeni başlayan anemi, perikardiyal efüzyon.
Tablo: ani ve ağır hipertansiyon + hızlı ilerleyen AKI + mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni; proteinüri az, sediment sessiz. (Olguların ~%10'u normotansiftir — daha kötü prognozludur.)
Tedavi: kaptopril — 6,25–12,5 mg ile başla, her 4–8 saatte titre et. Hedef: her 24 saatte sistolik basıncı ~20 ve diyastolik basıncı ~10 mmHg düşürmek; 72 saat içinde hastanın bazal (kriz öncesi) kan basıncına ulaşmak. Daha hızlı düşüş renal ve serebral iskemi yapar. Yetmezse kalsiyum kanal blokeri ekle.
Üç hata: (a) kreatinin yükseldi diye ACE inhibitörünü kesmek — kesmeyin, diyalize girse bile sürdürün; (b) ACE inhibitörü yerine ARB, ya da beta-bloker / agresif diürez kullanmak; (c) TMA görünce plazma değişimi veya ekülizumaba yönelmek — bu ikincil bir TMA'dır.
Prognoz (145 hastalık ACE inhibitörü serisi): %61 iyi sonuç — 55 hasta hiç diyaliz almadı, 34 hasta geçici diyaliz aldı, yalnızca 4 hasta (%4) kalıcı diyalize ilerledi. Diyalize başlayanların yarısından fazlası 3–18 ayda diyalizden çıktı → erken dönemde "kalıcı SDBY" kararı verilmez, nakil için 18–24 ay beklenir.

Sınav

Soru 7–8

7. Malign hipertansiyonda böbrek nasıl etkilenir? Kan basıncını ne hızda düşürürsünüz ve neden?

8. Antifosfolipid sendromu nefropatisini tanımlayın. Lupus nefritinden ayrımı neden önemlidir?

Sınav · Cevaplar

Soru 7–8 — Cevaplar

Cevap 7Patoloji: ağır basınç yükü → arteriyoler fibrinoid nekroz ve interlobüler arterlerde soğan zarı (onion-skin) intimal proliferasyon → lümen daralması → ikincil TMA ve iskemik parankim hasarı. Tabloya retinopati (kanama, eksuda, papilödem) ve sıklıkla hiperreninemik ikincil hiperaldosteronizm eşlik eder.
Kritik ayrım: hastanın TMA'sı hipertansiyonun sonucudur; aHÜS ya da TTP değildir. Tedavi kan basıncı kontrolüdür — kompleman blokajı değil. (Tersi de doğru: aHÜS ağır hipertansiyon yapabilir; belirsiz olguda ADAMTS13 ve kompleman değerlendirmesi yapılır, ama önce basınç düşürülür.)
Hız: ilk 1 saatte ortalama arter basıncını en fazla %20–25 düşür; sonraki 2–6 saatte ~160/100–110 mmHg'ye indir; 24–48 saatte kademeli olarak normale yaklaş. Neden: kronik hipertansiyonda serebral ve renal otoregülasyon eğrisi sağa kaymıştır; hızlı düşüş serebral, retinal, koroner ve renal iskemiye yol açar.
Önemli uyarı: tedavinin ilk günlerinde kreatininin bir miktar yükselmesi beklenir — bu hemodinamik bir yanıttır ve tedaviyi durdurma gerekçesi değildir. Böbrek fonksiyonu haftalar–aylar içinde kısmen düzelebilir; erken dönemde kalıcı diyaliz kararı verilmemelidir.

Cevap 8Tanım: antifosfolipid antikorlarına bağlı, böbreğin küçük damarlarını tutan bir vazo-okluziv hastalık. Patolojide akut TMA ve kronik lezyonlar birlikte bulunur: fibröz intimal hiperplazi, organize trombüs, fokal kortikal atrofi, tübüler tiroidizasyon.
Klinik: hipertansiyon (sıklıkla ağır), hafif–orta proteinüri, yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği, mikroskopik hematüri. Büyük damar düzeyinde renal arter darlığı ve renal ven trombozu da görülebilir.
Neden ayrım kritiktir: lupuslu bir hastada böbrek bozulması otomatik olarak lupus nefriti sayılırsa hasta daha fazla immünsüpresyon alır; oysa APS nefropatisinin tedavisi antikoagülasyondur (trombotik olay varlığında, varfarin; DOAK'lar üçlü pozitif APS'de önerilmez) ve kan basıncı kontrolüdür. İki tablo aynı hastada birlikte bulunabilir — bu nedenle biyopsi raporunda vasküler lezyonların ayrıca tanımlanması istenmelidir.
Katastrofik APS: <1 haftada ≥3 organda tromboz; böbrek en sık tutulan organdır. Tedavi antikoagülasyon + yüksek doz steroid + plazma değişimi ve/veya IVIG; dirençli olguda rituksimab veya kompleman blokajı denenir. Mortalite yüksektir.

Sınav

Soru 9–10

9. Akut renal enfarktı nasıl tanır ve tedavi edersiniz? Neden sık atlanır?

10. Renal ven trombozunu hangi hastada beklersiniz? Tanı ve tedavi yaklaşımınız nedir?

Sınav · Cevaplar

Soru 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Klinik: ani başlayan yan ağrısı veya karın ağrısı, bulantı-kusma, ateş, hipertansiyon; hematüri sıklıkla mikroskopiktir.
Laboratuvar: LDH belirgin yüksek (en tutarlı bulgu), lökositoz, CRP yüksek; transaminazlar hafif artabilir. Kreatinin tek taraflı tutulumda genellikle normaldir.
Tanı: kontrastlı BT anjiyografi — kamaya benzer, kontrast tutmayan perfüzyon defekti ("kortikal rim" bulgusu geç dönemde).
Neden atlanır: tablo renal kolik, piyelonefrit veya akut batın ile karışır; kontrastsız BT'de taş görülmeyince hasta "nonspesifik ağrı" olarak taburcu edilebilir. Yan ağrısı + çok yüksek LDH + taş yok kombinasyonunda enfarkt düşünülmelidir.
Etiyoloji: kardiyoembolik (atriyal fibrilasyon en sık), renal arter diseksiyonu (FMD, travma, kokain), trombofili/APS, vaskülit, aort diseksiyonunun uzanımı, idiyopatik.
Tedavi: antikoagülasyon (heparin → uzun süreli, nedene göre); ağrı kontrolü; kan basıncı yönetimi. Kateter yoluyla tromboliz/trombektomi seçilmiş, erken başvuran ve tek böbrek veya iki taraflı tutulumu olan hastalarda düşünülür. Altta yatan nedeni araştırmak tedavinin ayrılmaz parçasıdır — özellikle ritim değerlendirmesi.

Cevap 10En güçlü ilişki: nefrotik sendrom, özellikle membranöz nefropati (en yüksek risk), ayrıca membranoproliferatif GN ve amiloidoz. Risk, serum albümini <2,0–2,5 g/dL olduğunda belirgin artar. Diğer nedenler: hiperkoagülabilite, malignite (böbrek hücreli karsinomun ven invazyonu), travma, dehidratasyon (özellikle yenidoğan), gebelik ve oral kontraseptif, invazif girişimler.
Klinik: akut tabloda yan ağrısı, makroskopik hematüri, böbrek boyutunda artış ve AKI; kronik tabloda sinsidir — çoğu zaman ilk bulgu pulmoner embolidir ya da açıklanamayan proteinüri artışıdır.
Tanı: BT venografi veya MR venografi; Doppler ultrason duyarlılığı sınırlıdır.
Tedavi: antikoagülasyon — heparin ile başlanır, en az 6–12 ay, nefrotik sendrom sürdüğü sürece devam edilir. Trombolizin yeri seçilmiş ağır olgularla sınırlıdır.
Profilaksi tartışması: ağır hipoalbüminemili membranöz nefropatide profilaktik antikoagülasyon, kanama riskiyle tartılarak düşünülür; karar bireyseldir ve randomize kanıt sınırlıdır.

Özet

On Cümlede Ders

1. Böbreğin vasküler hastalıklarını damar kalibresine göre düşünün: büyük arter, orta arter, küçük arter-arteriyol, ven.
2. TMA gördüğünüzde ilk soru "hangi ilaç, hangi kan basıncı, hangi gebelik, hangi sistemik hastalık" olmalıdır — ikincil nedenler birincillerden sıktır.
3. ADAMTS13 örneğini tedaviye başlamadan önce alın; ama sonucu beklerken TTP şüphesinde plazma değişimini geciktirmeyin.
4. aHÜS'te ekülizumab erken başlandığında daha çok böbrek kurtarır; öncesinde meningokok aşısı zorunludur.
5. Edinsel TTP'de kaplasizumab hastalığı değil trombüs oluşumunu durdurur — plazma değişimi ve immünsüpresyonun yerini almaz.
6. Aterosklerotik renal arter darlığında stent rutin değildir: ASTRAL ve CORAL fark göstermedi, komplikasyon gerçek.
7. Fibromusküler displazi ayrı bir hastalıktır; anjiyoplasti genç hastada hipertansiyonu düzeltebilir.
8. Anjiyografiden haftalar sonra basamaklı kreatinin artışı + livedo + eozinofili = kolesterol ateroembolizmi, kontrast nefropatisi değil.
9. Skleroderma renal krizinde tedavi kaptoprildir ve kreatinin yükselse bile kesilmez; yüksek doz steroid tetikleyicidir.
10. Yan ağrısı + çok yüksek LDH + taş yok → renal enfarkt; nefrotik sendrom + yan ağrısı + hematüri → renal ven trombozu.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Böbreğin Vasküler Hastalıkları (2024–2026)

GÜNCELLEME · Renal Denervasyonun Kalıcılığı — RADIANCE-HTN TRIO 36. AyKombinasyon tedavisine dirençli hipertansiyonda ultrason ile renal denervasyon kolunun (n=69) 36 aylık izlemi: ofis kan basıncı, tarama değerine göre −14,5±26,1 / −9,0±14,8 mmHg (p<0,001); randomizasyon öncesi başlangıca göre −8,0±24,5 / −5,0±14,6 mmHg (p=0,007 ve p=0,022). Hastaların %71'i 36 aylık izlemi tamamladı; yeni güvenlik sinyali bildirilmedi.⁹
Uyarı: bu bir tek kol izlem analizidir, kontrol grubuyla 36. ay karşılaştırması değildir; ilaç değişiklikleri ve kayıp izlem etkiyi olduğundan büyük gösterebilir. Yine de etkinin zamanla sönmediği yönünde güçlü bir sinyaldir.

GÜNCELLEME · aHUS: Ekulizumabdan Ravulizumaba Geçiş32 erişkin aHUS hastasında (10'u böbrek nakli alıcısı) çok merkezli gerçek yaşam verisi: ekulizumabdan ravulizumaba geçiş sonrası 12 aya kadar yeni TMA atağı ya da böbrek işlevinde kötüleşme bildirilmedi.¹⁰ Randomize değildir, örneklem küçüktür; ancak 8 haftada bir infüzyon, 2 haftalık şemaya göre hasta yükünü belirgin azaltır. Her iki ajanda da meningokok aşılaması ve profilaksisi zorunludur.

GÜNCELLEME · Renal Vaskülitte Kılavuz ZeminiANCA ilişkili vaskülitte remisyon indüksiyonu, avakopan temelli glukokortikoid azaltma rejimleri, plazma değişimi endikasyonları ve idame tedavisi için güncel referans KDIGO 2024 ANCA vasküliti kılavuzudur.¹¹

9. Bloch MJ, ve ark. 36-month durability of ultrasound renal denervation for hypertension resistant to combination therapy in RADIANCE-HTN TRIO. Hypertens Res 2024;47:3467–3472. · 10. Schönfelder K, ve ark. Clinical efficacy and safety of switching from eculizumab to ravulizumab in adult patients with aHUS — real-world data. BMC Nephrol 2024;25:202. · 11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Ekulizumab / ravulizumab	IV, sabit aralıklarla. Başlamadan en az 2 hafta önce meningokok aşısı (ACWY + B); acil durumda aşıyla eşzamanlı başlanabilir ama antibiyotik profilaksisi eklenir. Hastaya hasta kartı verilmeli ve ateşte derhal başvurması söylenmelidir.	Meningokok enfeksiyonu — ölümcül olabilir; kapsüllü bakteri enfeksiyonları, infüzyon reaksiyonu, baş ağrısı. Kesilirken aHÜS'te nüks riski vardır; planlı kesme protokolü ve yakın izlem gerekir.	Ekulizumab SUT EK-4/G (yalnızca yatarak tedavide bedeli ödenen ilaçlar) listesinde yer alır. Atipik HÜS'e özgü ayrıntılı ödeme ölçütleri doğrulanamadı; ravulizumab için hüküm bulunamadı. Tedavi öncesi kurumunuzun ve SGK'nın güncel koşulları netleştirilmelidir.
Plazma değişimi	Genellikle 1–1,5 plazma hacmi, günlük ya da gün aşırı. Yerine koyma sıvısı: kanama riski ya da yakın biyopsi varsa taze donmuş plazma, aksi hâlde albümin. ACE inhibitörü alanlarda albümin ile atipik reaksiyon bildirilmiştir.	Hipokalsemi (sitrat antikoagülasyonu — parestezi, uzun QT; kalsiyum infüzyonu hazır olmalı), koagülopati ve fibrinojen düşüşü, kateter komplikasyonları, alerjik reaksiyon, immünglobulin kaybı ve enfeksiyon.	Terapötik aferez SUT'un işlem hükümlerine tabidir ve endikasyon listesi sınırlıdır; endikasyon dışı kullanımda kurum onayı ve gerekçelendirme gerekir. Güncel SUT işlem listesi kontrol edilmelidir.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:654–666.
Legendre CM, Licht C, Muus P, ve ark. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.
Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, ve ark. Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (HERCULES). N Engl J Med 2019;380:335–346.
ASTRAL Investigators; Wheatley K, Ives N, Gray R, ve ark. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009;361:1953–1962.
Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, ve ark. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis (CORAL). N Engl J Med 2014;370:13–22.
Olin JW, Gornik HL, Bacharach JM, ve ark. Fibromuscular dysplasia: state of the science and critical unanswered questions — A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2012;125:3182–3190.
Scolari F, Ravani P. Atheroembolic renal disease. Lancet 2010;375:1650–1660.
Steen VD, Medsger TA Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med 2000;133:600–603.
Bloch MJ, ve ark. 36-month durability of ultrasound renal denervation for hypertension resistant to combination therapy in RADIANCE-HTN TRIO. Hypertens Res 2024;47:3467–3472.
Schönfelder K, ve ark. Clinical efficacy and safety of switching from eculizumab to ravulizumab in adult patients with aHUS — real-world data. BMC Nephrol 2024;25:202.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Gebelikle ilişkili TMA ve HELLP Ders 42’de; kalsinörin inhibitörü ve VEGF inhibitörü ilişkili TMA Ders 30’da; lupus ve skleroderma böbrek tutulumunun geniş çerçevesi Ders 12 ve Ders 17’de; kontrast ilişkili akut böbrek hasarı Ders 30 ve Ders 29’da ayrıntılı işlenmiştir. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Ders Sonu · Serinin 15. ve Son Dersi

Sorularınız?

Böbrek, bir filtre olduğu kadar bir damar organıdır. Kreatinin yükseldiğinde glomerül ve tübül kadar damar kalibresini de düşünmek, bu derste gördüğümüz tabloların çoğunda tanıyı saatler içinde koydurur.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Hipertansiyon Serisi · İleri Düzey

Hipertansiyon I — Değerlendirme, Primer Hipertansiyon ve Tedavi

Doğru ölçümden basınç-natriürez eğrisine, SPRINT'ten BPROAD'a, tiyazidden aldosteron sentaz inhibitörüne

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür ile KDIGO ve ESC kılavuzlarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kan basıncını kılavuza uygun ölçmek ve yanlış ölçümün yarattığı hataları saymak
Basınç-natriürez eğrisini ve hipertansiyonda neden sağa kaydığını açıklamak
Ofis dışı ölçüm eşiklerini (ABPM gündüz/gece/24 saat, ev) ezberden bilmek
Beyaz önlük, maskeli ve psödohipertansiyonu ayırmak; hangisinin prognozunun kötü olduğunu bilmek
SPRINT, ACCORD, ESPRIT ve BPROAD'ı birbiriyle çelişmeden okumak
KBH'de hedef kan basıncı tartışmasını randomize kanıtla yürütmek
Sodyum kısıtlaması ve DASH'in etki büyüklüğünü sayıyla söylemek
İlaç sınıflarını mekanizma, yan etki ve KBH'deki yeriyle seçmek; CLICK'in ne değiştirdiğini anlatmak
Dirençli hipertansiyonu tanımlamak ve önce neyi dışlamak gerektiğini bilmek
Yeni ajanları (aldosteron sentaz inhibitörleri, siRNA, endotelin antagonisti) ve renal denervasyonu kanıt düzeyiyle konumlandırmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Kan basıncının fiziği · baroreseptörler ve sempatik sinir sistemi · basınç-natriürez eğrisi ve böbreğin belirleyici rolü · primer hipertansiyonun patogenezi · hedef organ hasarı

Temel Bilgiler · 1

Kan Basıncının Fiziği — İki Değişken, Bir Denklem

Denklemin AnlamıKan basıncı = kardiyak debi × sistemik vasküler direnç. Her antihipertansif ilaç bu iki değişkenden birine etki eder; her sekonder neden de birini yükselterek çalışır.

TanımlarNabız basıncı = SKB − DKB · Ortalama arter basıncı = DKB + (nabız basıncı ÷ 3). Yaşla birlikte sistolik basınç ömür boyu artmayı sürdürürken diyastolik basınç 50 yaşından sonra düşer — bu, büyük arter sertleşmesinin doğrudan sonucudur ve izole sistolik hipertansiyonun neden 60 yaş üstünde en sık biçim olduğunu açıklar.

Temel Bilgiler · 2

Basınç-Natriürez — Neden Böbrek Son Sözü Söyler?

Argümanın ÖzüSodyum alımı arttığında sağlıklı böbrek fazlayı atar ve kan basıncı değişmez. Hipertansiyonun sürmesi, ancak böbreğin bu işi daha yüksek bir basınçta yapıyor olmasıyla mümkündür. Yani eğri sağa kaymıştır: aynı sodyumu atmak için daha yüksek basınç gerekir.
Mantıksal sonuç: nedeni ne olursa olsun, kalıcı hipertansiyonda böbreğin sodyum işleme eşiği bozulmuştur.

Eğriyi Sağa KaydıranlarNefron sayısının azlığı (düşük doğum ağırlığı, tek böbrek) · RAAS aktivasyonu · sempatik aşırı etkinlik · tübülointerstisyel enflamasyon ve fibroz · ürik asit ve oksidatif stres · genetik tübüler taşıyıcı varyantları (Liddle, Gordon).
Eğriyi sola kaydıranlar — yani tedaviler: sodyum kısıtlaması, diüretik, RAAS blokajı.

Klinik KarşılığıTuza duyarlılık bu eğrinin eğimidir. Eğim dikse (tuza duyarsız) sodyum yükü basıncı az değiştirir; eğim yatıksa (tuza duyarlı) aynı yük basıncı çok yükseltir. Tuza duyarlılık artar: yaşlılık, siyah ırk, obezite, diyabet, kronik böbrek hastalığı, düşük renin durumları. Bu grupta diüretik ve tuz kısıtlaması diğerlerinden daha etkilidir.

Temel Bilgiler · 3

Denetim Sistemleri — Saniyeler, Dakikalar, Günler

Zaman ölçeği	Sistem	Nasıl çalışır	Klinik karşılığı
Saniyeler	Baroreseptör refleksi	Aort arkı (vagus, KS X) ve karotis sinüsü (glossofaringeal, KS IX) gerilmeyi algılar → nukleus tractus solitarius → sempatik çıkışın baskılanması ve vagal uyarı	Resetlenir — kronik hipertansiyonu düzeltemez, yalnızca yeni düzeye uyum sağlar. Bu yüzden baroreseptör hipertansiyonun nedeni de çaresi de değildir
Saniyeler	Kardiyopulmoner (düşük basınçlı) reseptörler	Atriyum ve ventrikülde dolum basıncını algılar	Hipovolemide taşikardi ve vazokonstriksiyon
Dakikalar	Renin-anjiyotensin-aldosteron	Renin salgısının üç uyaranı: renal perfüzyon basıncında düşüş, makula densaya NaCl sunumunun azalması, β₁-adrenerjik uyarı. Anjiyotensin II vazokonstriksiyon + aldosteron + susama + ADH	Tedavinin en verimli hedefi. Renin düzeyi fenotipi belirler: düşük reninli hastada diüretik/MRA, yüksek reninli hastada RAAS blokeri daha etkilidir
Dakikalar	Sempatik sinir sistemi	Kalp hızı, kontraktilite, venöz tonus, renal sinirler (renin salgısı, sodyum geri emilimi, renal kan akımı)	Renal denervasyon fikrinin dayanağı; obezite, uyku apnesi ve KBH'de sempatik etkinlik artmıştır
Günler	Böbrek — basınç natriürezi	Uzun dönemde kan basıncını belirleyen tek sistem; sonsuz kazançlı geri bildirim döngüsü	Belirleyici olan budur. Diğer sistemler ancak böbreğin eşiğini değiştirdikleri ölçüde kalıcı etki yapar
Karşı denge	Natriüretik peptidler, NO, prostaglandinler, kallikrein-kinin	Vazodilatasyon ve natriürez	NSAİİ prostaglandin kolunu kırar → sodyum tutulumu ve kan basıncında artış

Anahtar CümleKısa dönem sistemler basıncı dengeler; uzun dönemde basıncı böbrek belirler. Bu yüzden her kalıcı hipertansiyonun içinde bir böbrek hikâyesi vardır — ve bu yüzden hipertansiyon bir nefroloji konusudur.

Temel Bilgiler · 4

Primer Hipertansiyon — Tek Neden Yok, Birikmiş Nedenler Var

Yapısal zemin
Nefron sayısında azlık — düşük doğum ağırlığı, prematürite, tek böbrek. Az nefron → her nefrona düşen yük fazla → hiperfiltrasyon → skleroz → daha az nefron.
Genetik: yüzlerce küçük etkili varyant; nadiren tek gen (Liddle, Gordon, GRA).
Damar yeniden şekillenmesi ve büyük arter sertleşmesi.

Çevresel ve metabolik
Yüksek sodyum alımı ve düşük potasyum alımı — Türkiye'de günlük tuz tüketimi dünya ortalamasının üzerindedir.
Obezite ve insülin direnci — sempatik etkinlik, leptin, RAAS'ın yağ dokusundan uyarılması, glomerüler hiperfiltrasyon.
Uyku apnesi, alkol, sedanter yaşam, psikososyal stres.

Böbrek içi mekanizmalar
Tübülointerstisyel enflamasyon — T hücreleri ve makrofaj infiltrasyonu basınç-natriürez eğrisini sağa kaydırır.
Ürik asit — deneysel modellerde hipertansiyon başlatır; ancak klinik çalışmalar ürik asit düşürmenin böbreği korumadığını göstermiştir (CKD-FIX, PERL).
Oksidatif stres ve NO yetersizliği.

Nefrolog İçin Asıl Soru"Bu hipertansiyon böbreğin sonucu mu, nedeni mi?" — çoğu zaman ikisi birden. Hipertansiyon nefronu bozar, bozulan nefron hipertansiyonu artırır. Bu döngü, kan basıncını kontrol etmenin neden böbrek koruma stratejisinin merkezinde olduğunu açıklar; ancak KBH'de hedefin ne olması gerektiği ayrı ve hâlâ tartışmalı bir sorudur — bu dersin üçüncü bölümünde ele alınacaktır.

Temel Bilgiler · 5

Hedef Organ Hasarı — Neyi, Nasıl Ararız?

Organ	Lezyon	Nasıl aranır	Neden önemli
Kalp	Sol ventrikül hipertrofisi, diyastolik işlev bozukluğu, koroner hastalık, atriyal fibrilasyon	EKG (Sokolow-Lyon, Cornell — özgül ama duyarsız) · ekokardiyografi (asıl araç)	SVH bağımsız bir mortalite belirtecidir ve tedaviyle gerileyebilir
Böbrek	Albüminüri, eGFR düşüşü, hipertansif nefroskleroz	Spot idrar albümin/kreatinin oranı ve eGFR — her hipertansif hastada, her yıl	Albüminüri hem böbrek hem kardiyovasküler riskin en erken belirtecidir; tedavi kararını doğrudan değiştirir
Beyin	İnme, sessiz lakün, beyaz cevher lezyonları, vasküler bilişsel bozukluk	Klinik sorgulama; endikasyon varsa görüntüleme	Hipertansiyonun en güçlü ilişkili olduğu sonlanım inmedir
Göz	Hipertansif retinopati (Keith-Wagener evre 1–4)	Fundus muayenesi — evre 3–4 (kanama/eksuda, papilödem) acil demektir	Papilödem hipertansif acil tanısını tek başına koydurur
Büyük damar	Aort anevrizması, periferik arter hastalığı, arter sertliği	Nabız muayenesi, ayak bileği-kol indeksi, nabız dalga hızı	Nabız basıncında genişleme yaşlıda bağımsız risktir

Her Hipertansif Hastada İstenecek Temel SetTam kan sayımı · üre, kreatinin ve eGFR · sodyum, potasyum · açlık glukozu ve HbA1c · lipid profili · ürik asit · tam idrar analizi · spot idrar albümin/kreatinin oranı · EKG. Bu set hem hedef organ hasarını hem de sık sekonder nedenleri tarar. Hipokalemi + hipertansiyon görüldüğünde mutlaka aldosteron/renin oranı düşünülmelidir.

Ölçüm ve Tanı

Doğru ölçüm tekniği · sınıflama ve eşikler · ofis dışı ölçüm · beyaz önlük ve maskeli hipertansiyon · dipping · psödohipertansiyon

Ölçüm · 1

Doğru Ölçüm — Her Hatanın Bir Bedeli Var

Kural	Neden	İhmal edilirse hata
5 dakika sessiz oturma, ölçüm sırasında konuşmama	Sempatik etkinlik dinlenmeyle düşer	Konuşmak 10–15 mmHg yükseltir
Sırt destekli, ayaklar yerde, bacak bacak üstüne atılmamış	İzometrik kas kasılması basıncı artırır	Desteksiz sırt +5–10, bacak bacak üstüne +5–8 mmHg
Kol kalp hizasında ve desteklenmiş	Hidrostatik basınç farkı	Kol sarkıksa +10 mmHg'ye kadar
Doğru manşon boyu — kese kol çevresinin %80'ini sarmalı, genişliği kol çevresinin %40'ı	Küçük manşon basıncı olduğundan yüksek gösterir	Obez kolda küçük manşon +10–40 mmHg — en sık ve en büyük hata
Çıplak kol üzerine, giysi üzerinden değil	Giysi manşon basıncını dağıtır	Değişken, genellikle yükseltir
Mesane boş, son 30 dakikada kafein/sigara/egzersiz yok	Akut sempatik uyarı	Dolu mesane +10, sigara +5–10 mmHg
En az 2 ölçüm, 1–2 dakika arayla; ortalaması alınır	İlk ölçüm neredeyse her zaman en yüksektir	Tek ölçümle karar vermek aşırı tanı demektir
İlk değerlendirmede her iki koldan; sonra yüksek olan kol kullanılır	Kollar arası fark subklavyen darlığı gösterebilir	> 15 mmHg fark periferik arter hastalığı ve artmış kardiyovasküler riskle ilişkilidir
Yaşlıda, diyabetikte ve şüphede ayakta ölçüm (1. ve 3. dakika)	Ortostatik hipotansiyon sıktır ve gözden kaçar	Ayakta ≥ 20/10 mmHg düşüş → tedaviyi yeniden düşünün

Otomatik Ofis Ölçümü (AOBP)Hasta odada yalnız bırakılarak, cihazın kendi kendine ardışık ölçüm yapması. SPRINT'te kullanılan yöntem budur ve beyaz önlük etkisini büyük ölçüde ortadan kaldırır.¹ Kritik sonuç: SPRINT'in "120 mmHg" hedefi, sıradan poliklinik ölçümüyle alınan 120 ile aynı şey değildir — AOBP değerleri rutin ofis ölçümünden tipik olarak 5–10 mmHg düşüktür. Kılavuz hedeflerini hastanıza uygularken hangi yöntemle ölçtüğünüzü bilmek zorundasınız.

1. Wright JT Jr, ve ark. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control (SPRINT). N Engl J Med 2015;373:2103–16.

Ölçüm · 2

Sınıflama ve Tanı Eşikleri

AVRUPA (ESC/ESH) OFİS SINIFLAMASI
Kategori	Sistolik	Diyastolik
Optimal	< 120	ve < 80
Normal	120–129	ve/veya 80–84
Yüksek normal	130–139	ve/veya 85–89
Evre 1 HT	140–159	ve/veya 90–99
Evre 2 HT	160–179	ve/veya 100–109
Evre 3 HT	≥ 180	ve/veya ≥ 110
İzole sistolik HT	≥ 140	ve < 90

TANI EŞİKLERİ — YÖNTEME GÖRE
Ölçüm	Sistolik	Diyastolik
Ofis	≥ 140	ve/veya ≥ 90
Ev ölçümü	≥ 135	ve/veya ≥ 85
ABPM — 24 saat	≥ 130	ve/veya ≥ 80
ABPM — gündüz	≥ 135	ve/veya ≥ 85
ABPM — gece	≥ 120	ve/veya ≥ 70

Ezber140 / 135 / 130 / 120 — ofis, ev ve gündüz, 24 saat, gece. Aşağı doğru beşer iner (son basamak on).

Amerikan Eşiği Neden Farklı?2017 ACC/AHA kılavuzu hipertansiyonu ≥ 130/80 olarak tanımlar ve bu tanımla ABD'de hipertansif sayılan kişi sayısı bir gecede yaklaşık %14 puan arttı. Avrupa ve Uluslararası Hipertansiyon Derneği ≥ 140/90'da kalmıştır. Bu bir bilimsel çelişki değil, bir eşik tercihidir: aynı risk eğrisine farklı yerlerden çizgi çekilmiştir. Hasta ile konuşurken "hipertansiyonunuz var mı yok mu" yerine mutlak kardiyovasküler risk üzerinden konuşmak daha doğrudur.

Ölçüm · 3

Dört Fenotip — ve Prognozları

Şeklin SayılarıÖlüm riski (ofis+ABPM birlikte modellendiğinde): maskeli hipertansiyon HR 2,83 · sürekli hipertansiyon HR 1,80 · beyaz önlük hipertansiyonu HR 1,79 · normotansiyon referans. En tehlikeli fenotip maskeli hipertansiyondur.¹⁰

10. Banegas JR, ve ark. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med 2018;378:1509–20.

Ölçüm · 4

Neden Ofis Dışı Ölçüm? — Kanıt ve Gece Basıncı

Ofis mi, ABPM mi? · NEJM 2018İspanya'da 63.910 erişkin, medyan 4,7 yıl izlem, 3808 ölüm (1295'i kardiyovasküler). Her 1 standart sapmalık artış için ölüm riski: 24 saatlik sistolik basınç HR 1,58 (%95 GA 1,56–1,60), buna karşılık ofis sistolik basıncı HR yalnızca 1,02 (%95 GA 1,00–1,04). Gece basıncı HR 1,55, gündüz basıncı HR 1,54.¹⁰ Yorum: ofis ölçümü, ABPM ile birlikte modele konduğunda neredeyse hiçbir bağımsız bilgi taşımıyor. ABPM bir lüks değil, üstün bir ölçüm aracıdır.

Dipping paterni
Sağlıklı kişide gece basıncı gündüzün %10–20 altındadır (dipper).
Non-dipper: düşüş < %10 · Reverse dipper: gece gündüzden yüksek · Extreme dipper: düşüş > %20.
KBH'de non-dipping çok sıktır ve bağımsız kardiyovasküler risk taşır. Nedenler: sodyum tutulumu, sempatik etkinlik, uyku apnesi, otonom nöropati.
Gece basıncı, gündüz basıncından daha güçlü bir öngörücüdür.

Kime ABPM/ev ölçümü?
Ofis ile ev ölçümü arasında tutarsızlık
Beyaz önlük ya da maskeli hipertansiyon şüphesi
Dirençli hipertansiyon (ilaca rağmen yüksek)
Hipotansiyon belirtileri ya da otonom işlev bozukluğu
Gebelikte hipertansiyon
Kronik böbrek hastalığı — non-dipping ve maskeli HT sıklığı nedeniyle neredeyse rutin
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

Ev Telemonitörizasyonu · JMIR Mhealth Uhealth 2025Hipertansiyon ve tip 2 diyabeti olan 128 yaşlı hasta (ortalama yaş 71,3 ± 4,7) 12 ay boyunca izlendi; %91,4'ü tamamladı. Telemonitörizasyon kolunda sistolik basınç −9,7 mmHg (%95 GA −12,6 ile −6,8; p < 0,001), kontrolde −2,8 mmHg (p = 0,07); gruplar arası fark −6,9 mmHg (%95 GA −11 ile −2,7; p = 0,001). HbA1c farkı −%0,5 (p = 0,002).³¹

10. Banegas JR, ve ark. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med 2018;378:1509–20. · 31. Mihevc M, ve ark. Impact of 12-month mHealth home telemonitoring in older individuals with hypertension and type 2 diabetes. JMIR Mhealth Uhealth 2025;13:e59733.

Ölçüm · 5

Ölçümü Yanıltan Özel Durumlar

Psödohipertansiyon
Manşonla ölçülen basıncın intraarteriyel basınçtan belirgin yüksek olması. Yaşlıda, brakiyal arterde kalsifikasyon, ateromatoz ve medial hipertrofiye bağlıdır.
İpucu — Osler manevrası: manşon sistolik basıncın 20 mmHg üzerine şişirildiğinde radyal/brakiyal arter hâlâ palpe ediliyorsa pozitiftir.
Doğrulama arteriyel kateterizasyon gerektirir (manşon değeri 10–15 mmHg daha yüksek bulunur).
Klinik ipucu: yüksek ölçümlere rağmen hedef organ hasarı yok ve ilaç verilince hipotansiyon belirtileri çıkıyor.

İzole sistolik hipertansiyon
SKB ≥ 140, DKB < 90. 60 yaş üstünde en sık hipertansiyon biçimidir.
Mekanizma: damar yaşlanması ve büyük arter sertleşmesi → kapasitans azalır, nabız dalga hızı artar, nabız basıncı genişler.
Bu yüzden sistolik basınç ömür boyu artarken diyastolik basınç 50 yaşından sonra düşer.
Tedavi edilmelidir — eskiden "yaşlanmanın doğal sonucu" sayılıyordu; randomize çalışmalar tedavinin inme ve kalp yetmezliğini azalttığını gösterdi. Ancak diyastolik basıncı aşırı düşürmemeye dikkat edin.

Ortostatik Hipotansiyon — Ters YönÖzellikle yaşlı, diyabetik, Parkinson hastası ve otonom nöropatili hastalarda tedavi hedefe ulaşırken hasta düşer. Ayakta 1. ve 3. dakikada ≥ 20 mmHg sistolik / ≥ 10 mmHg diyastolik düşüş tanı koydurur. Pratik çözüm: ilaçları akşama kaydırmak, diüretik dozunu gözden geçirmek, hedefi bireyselleştirmek. Düşme ve kırık, kötü kontrol edilmiş hipertansiyondan daha hızlı zarar verebilir.

Hedef Kan Basıncı — Kanıt Ne Diyor?

SPRINT ve ACCORD çelişkisi · ESPRIT ve BPROAD · KBH alt grubu ve meta-analizler · KDIGO 2021 · hedefi bireyselleştirmek

Hedef · 1

SPRINT — Tartışmayı Başlatan Çalışma

SPRINT · NEJM 2015Diyabeti olmayan, kardiyovasküler riski yüksek 9361 hasta; sistolik hedef < 120 ya da < 140 mmHg. Medyan izlem 3,26 yıl. 1. yılda ortalama sistolik basınç 121,4'e karşı 136,2 mmHg. Birincil bileşik sonlanım (MI, akut koroner sendrom, inme, kalp yetmezliği, kardiyovasküler ölüm) yılda %1,65'e karşı %2,19; HR 0,75 (%95 GA 0,64–0,89; p < 0,001). Tüm nedenlere bağlı ölüm HR 0,73 (%95 GA 0,60–0,90; p = 0,003). Bedeli: yoğun kolda hipotansiyon, senkop, elektrolit bozukluğu ve akut böbrek hasarı anlamlı olarak daha sık.¹

SPRINT Nihai Rapor · NEJM 2021Çalışma içi + çalışma sonrası toplam 3,88 yıllık izlemle birincil sonlanım yılda %1,77'ye karşı %2,40; HR 0,73 (%95 GA 0,63–0,86). Ölüm yılda %1,06'ya karşı %1,41; HR 0,75 (%95 GA 0,61–0,92). Ancak: uzatılmış izlemde kalp yetmezliği farkı kayboldu. Advers olay fazlalığı sürdü.²

SPRINT'in KBH Alt Grubu · JASN 20172646 KBH hastası (1330 yoğun / 1316 standart), medyan 3,3 yıl. Birincil kardiyovasküler sonlanım 112'ye karşı 131 olay; HR 0,81 (%95 GA 0,63–1,05) — anlamlı değil. Tüm nedenlere bağlı ölüm HR 0,72 (%95 GA 0,53–0,99). Böbrek sonlanımı (≥ %50 eGFR düşüşü ya da SDBY) 15'e karşı 16 olay; HR 0,90 (%95 GA 0,44–1,83) — yani böbreği korumadı. İlk 6 aydan sonra eGFR eğimi −0,47'ye karşı −0,32 mL/dk/1,73 m²/yıl (p < 0,03) — yoğun kolda daha hızlı.³

Nasıl Okunmalı?1 · SPRINT'in kan basıncı otomatik ofis ölçümüyle alındı; hedefi rutin poliklinik ölçümüne aynen taşımak aşırı tedaviye yol açar.
2 · Yarar esas olarak kalp yetmezliği ve kardiyovasküler ölüm üzerindendir; böbrek sonlanımında yarar gösterilmemiştir.
3 · Diyabetli hastalar, geçirilmiş inme, kalp yetmezliği, polikistik böbrek hastalığı ve proteinürisi > 1 g/gün olanlar çalışmaya alınmadı.

1. Wright JT Jr, ve ark. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control (SPRINT). N Engl J Med 2015;373:2103–16. · 2. Lewis CE, ve ark. Final report of a trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2021;384:1921–30. · 3. Cheung AK, ve ark. Effects of intensive BP control in CKD. J Am Soc Nephrol 2017;28:2812–23.

Hedef · 2

Diyabetli Hastada Hikâye — ACCORD'dan BPROAD'a

ACCORD-BP · NEJM 2010 — NegatifTip 2 diyabetli 4733 hasta, ortalama izlem 4,7 yıl. 1. yılda sistolik basınç 119,3'e karşı 133,5 mmHg. Birincil bileşik sonlanım yılda %1,87'ye karşı %2,09; HR 0,88 (%95 GA 0,73–1,06; p = 0,20) — anlamsız. Tek anlamlı yarar inmede: yılda %0,32'ye karşı %0,53; HR 0,59 (%95 GA 0,39–0,89; p = 0,01). Tedaviye atfedilen ciddi advers olay %3,3'e karşı %1,3 (p < 0,001).⁴ Uyarı: ACCORD 2×2 faktöriyel tasarımdı ve istatistiksel gücü sınırlıydı.

ESPRIT · Lancet 2024 — Diyabetli ve inmeli hastayı da kapsadıÇin'de 116 merkez, 11.255 yüksek riskli hasta (4359'unda diyabet, 3022'sinde geçirilmiş inme). İzlem sırasında ortalama sistolik basınç 119,1'e karşı 134,8 mmHg; medyan izlem 3,4 yıl. Birincil bileşik sonlanım 547 (%9,7)'ye karşı 623 (%11,1); HR 0,88 (%95 GA 0,78–0,99; p = 0,028). Diyabet ya da inme öyküsüne göre heterojenite yoktu. Ciddi senkop 24 (%0,4)'e karşı 8 (%0,1); HR 3,00 (%95 GA 1,35–6,68).⁵

BPROAD · NEJM 2025 — Diyabette Soruyu Kapatan ÇalışmaÇin'de 145 merkez, 12.821 tip 2 diyabetli hasta (ortalama yaş 63,8 ± 7,5; %45,3 kadın), 50 yaş üstü. 1. yılda sistolik basınç 121,6'ya karşı 133,2 mmHg; medyan izlem 4,2 yıl. Birincil bileşik sonlanım 393 olay (1,65/100 kişi-yıl)'a karşı 492 olay (2,09/100 kişi-yıl); HR 0,79 (%95 GA 0,69–0,90; p < 0,001). Yoğun kolda semptomatik hipotansiyon ve hiperkalemi daha sıktı.⁶

Üçünü UzlaştırmakACCORD "yarar yok" demiyor — yeterli güçle test edemedi ve inmede zaten yarar gösterdi. ESPRIT ve BPROAD çok daha büyük örneklemlerle diyabetli hastada da yoğun kontrolün yararlı olduğunu gösterdi. Bugünkü konum: diyabet artık yoğun hedeften kaçınma gerekçesi değildir — ama semptomatik hipotansiyon, senkop ve hiperkalemi gerçek bedellerdir ve yaşlı, kırılgan hastada hedefi bireyselleştirmek gerekir.

Hedef · 3

KBH'de Hedef — Kardiyovasküler Yarar Var, Böbrek Yararı Belirsiz

Cochrane Derlemesi · 2024KBH'de düşük ile standart kan basıncı hedeflerini karşılaştıran 6 randomize çalışma, 7348 hasta, ortalama izlem 3,6 yıl. Tüm nedenlere bağlı ölüm RR 0,90 (%95 GA 0,76–1,06); kardiyovasküler olay RR 1,00 (0,87–1,15); kardiyovasküler ölüm RR 0,90 (0,70–1,16). Son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme RR 0,94 (%95 GA 0,80–1,11).⁷

Güncel Meta-Analiz · Hypertens Res 20259 randomize çalışma. Daha yoğun (< 130/80) ile daha az yoğun kontrol: ölüm RR 0,81 (%95 GA 0,65–1,00; p = 0,051) — sınırda; kardiyovasküler olay RR 0,89 (0,77–1,03); eGFR'de %50 azalma RR 0,95; son dönem böbrek yetmezliği RR 0,92 (0,75–1,14).⁸

KDIGO 2021 ne öneriyor?¹¹
Diyaliz dışı KBH'li erişkinde sistolik hedef < 120 mmHg (standardize ofis ölçümüyle) — 2B öneri, yani zayıf öneri, orta kanıt.
Kritik koşul: bu hedef standardize ölçümle geçerlidir; rutin poliklinik ölçümüyle uygulanırsa aşırı tedavi olur.
Nakil alıcılarında hedef farklıdır (< 130/80).

Dürüst özet
Kardiyovasküler yarar: SPRINT-CKD'de ölümde yarar var; meta-analizlerde eğilim var ama sınırda.
Böbrek yararı: hiçbir çalışmada gösterilmedi. Aksine SPRINT-CKD'de eGFR eğimi yoğun kolda daha dik (−0,47 vs −0,32/yıl).
Yorum: bu düşüş büyük ölçüde hemodinamik olabilir (gerçek yapısal hasar değil), ama kanıt bunu kesinleştirmiyor. Düşük basıncı böbrek için değil, kalp ve beyin için hedefliyoruz.

Hedefi BireyselleştirmekYoğun hedef için: genç, yüksek kardiyovasküler risk, iyi tolerans, standardize ölçüm, yüksek albüminüri. Gevşek hedef için: ileri yaş ve kırılganlık, ortostatik hipotansiyon, düşme öyküsü, polifarmasi, kısa yaşam beklentisi. Her hedef bir pazarlıktır — ve hastayla birlikte yapılmalıdır.

7. Erviti J, ve ark. Blood pressure targets for hypertension in people with chronic renal disease. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD008564. · 8. Tada K, ve ark. Evaluating blood pressure targets in chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. Hypertens Res 2025;48:2358–67. · 11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99(3S):S1–S87.

Yaşam Tarzı ve İlaç Tedavisi

Sodyum, DASH ve potasyum · kilo ve egzersiz · ilaç sınıfları ve seçim mantığı · ALLHAT · kombinasyon ilkeleri · KBH'de diüretik ve CLICK

Yaşam Tarzı · 1

Yaşam Tarzı — Etki Büyüklüğü Sayıyla

DASH · NEJM 1997459 kişi, bazal 131,3/84,7 mmHg. Kombinasyon diyeti kontrole göre −5,5 / −3,0 mmHg (p < 0,001). Hipertansif 133 kişide etki çok daha büyük: −11,4 / −5,5 mmHg; normotansif 326 kişide −3,5 / −2,1.¹²

DASH-Sodyum · NEJM 2001 — İkisi Birleşince412 kişi. Yüksekten orta sodyuma inmek sistolik basıncı kontrol diyetinde 2,1 mmHg düşürdü; orta düzeyden düşüğe inmek ayrıca 4,6 mmHg. DASH + düşük sodyum ile kontrol + yüksek sodyum karşılaştırıldığında: normotansiflerde 7,1 mmHg, hipertansiflerde 11,5 mmHg daha düşük sistolik basınç.¹³ Yorum: etki bir ilaca eşdeğerdir — ve ikisi birleşince toplanır.

Sodyum Kısıtlaması Sert Sonlanımı Değiştirir mi? · TOHPTOHP I + II, 3126 katılımcı; net sodyum azalması 44 ve 33 mmol/24 saat. 10–15 yıllık izlemde kardiyovasküler olay RR 0,75 (%95 GA 0,57–0,99; p = 0,04).¹⁴ 24 yıllık izlemde müdahale kolunda HR 0,85 (0,66–1,09) — anlamsız; ancak sodyum alımı her 1000 mg/24 saat için HR 1,12 (%95 GA 1,00–1,26). J eğrisi bulunmadı.¹⁵

Potasyumdan zenginleştirilmiş tuz — SSaSS
600 köyde 20.995 kişi, ortalama 4,74 yıl. İnme RR 0,86 (0,77–0,96), majör kardiyovasküler olay RR 0,87 (0,80–0,94), ölüm RR 0,88 (0,82–0,95). Hiperkalemiye bağlı ciddi olay RR 1,04 (0,80–1,37).¹⁶
Ancak ileri KBH hastaları çalışmaya alınmadı — eGFR < 30, RAASi + MRA birlikteliği ve hipoaldosteronizmde önerilmez.

Pratik reçete
Sodyum < 2 g/gün (tuz < 5 g) — hedefe ulaşıp ulaşmadığınızı 24 saatlik idrar sodyumuyla doğrulayın, hastanın beyanıyla değil.
Kilo: her 1 kg kayıp ≈ 1 mmHg sistolik düşüş.
Egzersiz: haftada ≥ 150 dk orta şiddette aerobik ≈ 5–8 mmHg.
Alkol kısıtlaması ≈ 4 mmHg · DASH ≈ 11 mmHg (hipertansifte).
Bunlar toplanır ve birçok hastada bir ilaç basamağını gereksiz kılar.

12. Appel LJ, ve ark. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure (DASH). N Engl J Med 1997;336:1117–24. · 13. Sacks FM, ve ark. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the DASH diet. N Engl J Med 2001;344:3–10. · 14. Cook NR, ve ark. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes (TOHP). BMJ 2007;334:885–8. · 15. Cook NR, Appel LJ, Whelton PK. Sodium intake and all-cause mortality over 20 years in the Trials of Hypertension Prevention. J Am Coll Cardiol 2016;68:1609–17. · 16. Neal B, ve ark. Effect of salt substitution on cardiovascular events and death (SSaSS). N Engl J Med 2021;385:1067–77.

İlaç · 1

Ana İlaç Sınıfları — Seçim Mantığı

Sınıf	Mekanizma ve tercih edildiği durum	Majör yan etki ve izlem	KBH'de yeri
ACE inhibitörü / ARB	RAAS blokajı; efferent arteriyol dilatasyonu ile intraglomerüler basıncı düşürür. Albüminüri, kalp yetmezliği, diyabet, MI sonrası	Hiperkalemi, akut eGFR düşüşü, öksürük (ACEİ), anjiyoödem. Gebelikte mutlak kontrendike. İzlem: 1–2 haftada kreatinin ve K⁺	Albüminürik KBH'de ilk tercih. Kreatininde %30'a kadar artış beklenendir. İkili blokaj (ACEİ+ARB) yapılmaz. İleri KBH'de kesmek böbreği korumaz (STOP-ACEi)
Kalsiyum kanal blokeri (dihidropiridin)	Arteriyoler vazodilatasyon. Yaşlı, izole sistolik HT, siyah ırk; gebelikte güvenli (nifedipin)	Ayak bileği ödemi (doza bağlı; RAASi eklenince azalır), baş ağrısı, kızarma, diş eti hiperplazisi, refleks taşikardi	Etkili ve güvenli; ancak tek başına proteinüriyi artırabilir — RAAS blokeri olmadan albüminürik hastada tercih edilmez
Kalsiyum kanal blokeri (non-dihidropiridin)	Verapamil, diltiazem — kalp hızını da düşürür	Kabızlık (verapamil), bradikardi, AV blok; beta-blokerle birlikte dikkat. CYP3A4 etkileşimleri	Proteinüriyi azaltır; takrolimus/siklosporin düzeyini yükseltir (nakilde doz ayarı)
Tiyazid ve tiyazid benzeri	DCT'de NCC blokajı. Klortalidon ve indapamid hidroklorotiyazidden daha uzun etkili ve daha güçlüdür	Hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi (yaşlıda), hiperürisemi, hiperglisemi, fotosensitivite. İzlem: Na⁺, K⁺, ürik asit	Klasik öğreti "eGFR < 30'da işe yaramaz" derdi — CLICK bunu çürüttü (sonraki slayt). Kıvrım diüretiğiyle birlikte ardışık nefron blokajı yapılabilir

devam

Ana İlaç Sınıfları (2/2)

Sınıf	Mekanizma ve tercih edildiği durum	Majör yan etki ve izlem	KBH'de yeri
Kıvrım diüretiği	TAL'de NKCC2 blokajı. Volüm yüklenmesi, ileri KBH, kalp yetmezliği	Hipovolemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, ototoksisite, hiperürisemi	eGFR < 30'da volüm kontrolünün temeli. Antihipertansif etkisi tek başına zayıftır; asıl işi volüm yükünü almaktır
Mineralokortikoid reseptör antagonisti	Spironolakton, eplerenon. Dirençli hipertansiyonda dördüncü basamak; primer aldosteronizmde tedavi	Hiperkalemi (KBH'de belirgin risk), jinekomasti ve impotans (spironolakton; eplerenonda yok), kreatinin artışı	PATHWAY-2 ile dördüncü basamakta kanıtlandı. eGFR < 30 ve K⁺ > 4,5'te dikkatli; 1–2 haftada potasyum kontrolü zorunlu
Beta-bloker	Kalp hızı ve renin salgısını azaltır. İskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği, aritmi, gebelik (labetalol)	Bradikardi, yorgunluk, bronkospazm, glukoz intoleransı, ani kesmede rebound, periferik arter hastalığında dikkat	Komplikasyonsuz hipertansiyonda ilk tercih değildir. Diyaliz hastasında diyalizle uzaklaştırılabilirliği farklıdır (atenolol diyaliz edilir, metoprolol kısmen, karvedilol edilmez)
Alfa-bloker, santral etkili, vazodilatör	Doksazosin, metildopa (gebelikte), klonidin, hidralazin, minoksidil	Ortostatik hipotansiyon (ilk doz), ağız kuruluğu ve sedasyon, klonidinde ani kesme krizi, minoksidilde hirsutizm ve perikardiyal efüzyon	Genellikle ek basamak. Prostat hipertrofisi olan erkekte doksazosin çifte kazanç sağlar

İlaç · 2

Hangi İlaçla Başlamalı? — ALLHAT ve Kombinasyon Mantığı

ALLHAT · JAMA 2002Yüksek riskli hipertansif 33.357 hasta (klortalidon 15.255, amlodipin 9048, lisinopril 9054), ortalama izlem 4,9 yıl. Birincil sonlanım (ölümcül koroner hastalık + ölümcül olmayan MI) 6 yıllık hız: klortalidon %11,5, amlodipin %11,3 (RR 0,98), lisinopril %11,4 (RR 0,99) — üçü eşdeğer. Ancak kalp yetmezliği amlodipinde %10,2'ye karşı %7,7 (RR 1,38; %95 GA 1,25–1,52); lisinoprilde klortalidona göre birleşik kardiyovasküler hastalık RR 1,10, inme RR 1,15, kalp yetmezliği RR 1,19.¹⁷

Kombinasyon ilkeleri
Tek ilaçla hedefe ulaşılan hasta azınlıktadır — evre 2 hipertansiyonda baştan iki ilaçla başlamak makuldür.
Etkili ikililer: RAAS blokeri + KKB · RAAS blokeri + tiyazid.
Kaçınılacak: ACE inhibitörü + ARB (ikili RAAS blokajı — böbrek hasarı ve hiperkalemi artar, yarar yok) · iki dihidropiridin · beta-bloker + non-dihidropiridin KKB (bradikardi, AV blok).
Tek tablet kombinasyonları uyumu belirgin artırır — hap sayısı en güçlü uyum belirleyicisidir.

Mekanizmaya göre düşünmek
Hipertansiyonun iki motoru vardır: volüm ve vazokonstriksiyon. Etkili kombinasyon her ikisini birden hedefler.
Düşük reninli fenotip (yaşlı, siyah ırk, obez, KBH, diyabet) → volüm baskın → diüretik ve KKB daha etkili.
Yüksek reninli fenotip (genç, beyaz ırk) → RAAS baskın → ACE inhibitörü/ARB ve beta-bloker daha etkili.
Nefrolog için özel durum: KBH'de volüm neredeyse her zaman rol oynar — "dirençli" hipertansiyonun en sık nedeni tanınmamış volüm fazlalığıdır.

17. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981–97.

İlaç · 3

CLICK — İleri KBH'de Tiyazid Çalışır mı?

CLICK · NEJM 2021Evre 4 KBH'li 160 hasta (121'inde [%76] diyabet, 96'sı [%60] zaten kıvrım diüretiği alıyor); ortalama eGFR 23,2 ± 4,2 mL/dk/1,73 m². Klortalidon (12,5 mg ile başlanıp 50 mg'a titre) ya da plasebo, 12 hafta.
· 24 saatlik ambulatuvar sistolik basınç değişimi: −11,0 mmHg (%95 GA −13,9 ile −8,1) karşılık −0,5 mmHg (%95 GA −3,5 ile 2,5); gruplar arası fark −10,5 mmHg (%95 GA −14,6 ile −6,4; p < 0,001)
· İdrar albümin/kreatinin oranı klortalidon kolunda 50 puan daha fazla azaldı (%95 GA 37–60)
· Bedeli: daha sık hipokalemi, geri dönüşlü kreatinin artışı, hiperglisemi ve hiperürisemi⁹

Ne Değişti?Klasik öğreti "tiyazidler eGFR < 30'da etkisizdir" derdi. CLICK bunun doğru olmadığını gösterdi — üstelik hastaların çoğu zaten kıvrım diüretiği alıyordu, yani etki ek bir etkiydi (ardışık nefron blokajı).
Pratik sonuç: ileri KBH'de dirençli hipertansiyonda, kıvrım diüretiğinin üzerine klortalidon eklemek artık kanıta dayalı bir seçenektir. Ancak potasyum, kreatinin, glukoz ve ürik asit yakın izlenmeli; kreatinindeki artış genellikle hemodinamiktir ve geri dönüşlüdür.
Türkiye uyarısı: tek başına klortalidon ve hidroklorotiyazid preparatı bulunmamaktadır; indapamid (ör. Fludex SR 1,5 mg) pratik alternatiftir, ancak CLICK indapamidle değil klortalidonla yapılmıştır.

9. Agarwal R, ve ark. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease (CLICK). N Engl J Med 2021;385:2507–19. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Dirençli Hipertansiyon ve Yeni Tedaviler

Tanım ve önce dışlanacaklar · PATHWAY-2 · renal denervasyonun yeniden doğuşu · aldosteron sentaz inhibitörleri · siRNA · endotelin antagonisti

Dirençli HT · 1

"Dirençli" Demeden Önce — Dört Dışlama

Dört Dışlama — Metin1) Ölçüm hatası — küçük manşon, dinlenmeden ölçüm, konuşma. 2) Beyaz önlük etkisi — ABPM ya da ev ölçümü olmadan dirençli hipertansiyon tanısı konmaz. 3) Uyumsuzluk — eczane yenileme kaydı, ilaç düzeyi, doğrudan gözlemli uygulama. 4) Yükseltici etkenler ve volüm fazlalığı — NSAİİ, aşırı tuz (24 saatlik idrar sodyumu), uyku apnesi, alkol, dekonjestan. KBH'de en sık neden dördüncüsüdür.

Dirençli HT · 2

Dördüncü Basamak — PATHWAY-2

PATHWAY-2 · Lancet 2015335 hasta randomize, 230'u tüm çapraz dönemleri tamamladı. Üç ilaca rağmen kontrolsüz hipertansiyonda dördüncü ilaç olarak spironolakton, bisoprolol, doksazosin ve plasebo çapraz karşılaştırıldı.
· Spironolakton, plaseboya göre ev sistolik basıncını −8,70 mmHg (%95 GA −9,72 ile −7,69; p < 0,0001) düşürdü
· Doksazosin ve bisoprololün ortalamasına göre üstünlük: −4,26 mmHg (%95 GA −5,13 ile −3,38; p < 0,0001)
· Doksazosine göre −4,03 · bisoprolole göre −4,48 mmHg
· Spironolakton alan 285 hastanın yalnızca 6'sında bir kez K⁺ > 6,0 mmol/L¹⁸

Neden Spironolakton Kazandı?Dirençli hipertansiyonun altında sıklıkla sodyum tutulumu ve göreli aldosteron fazlalığı vardır — bu, üç ilaç aldığı hâlde kontrolsüz kalan hastanın fenotipidir. PATHWAY-2'de bazal plazma renini düşük olan hastalarda spironolaktonun etkisi en büyüktü, yani mekanizma öngörülebilir. Bu bulgu, "dirençli hipertansiyon esasen bir volüm/mineralokortikoid sorunudur" görüşünü destekler.
KBH'de dikkat: PATHWAY-2'ye eGFR < 45 olan hastalar alınmadı. İleri KBH'de spironolakton ciddi hiperkalemi yapabilir — başlangıç dozunu düşük tutun (12,5–25 mg), 1–2 hafta sonra potasyum ve kreatinin bakın, eşzamanlı potasyum bağlayıcı gerekebilir.

18. Williams B, ve ark. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin in drug-resistant hypertension (PATHWAY-2). Lancet 2015;386:2059–68.

Dirençli HT · 3

Renal Denervasyon — Düşüş ve Geri Dönüş

SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal · Lancet 2020 — İlaçsız Hastada331 hasta (166 denervasyon / 165 sham), 44 merkez. Üstünlük için sonsal olasılık her iki sonlanımda > 0,999. 24 saatlik sistolik basınçta tedavi farkı −3,9 mmHg (Bayesçi %95 güvenilir aralık −6,2 ile −1,6); ofis sistolik farkı −6,5 mmHg (−9,6 ile −3,5). 3 aya kadar majör cihaz ya da işlem ilişkili güvenlik olayı yok.¹⁹

RADIANCE II · JAMA 2023 — Ultrason Temelli, Pivotal1038 uygun hastadan 224'ü 2:1 randomize edildi (150 denervasyon / 74 sham); ortalama yaş 55 (SD 9,3), %28,6 kadın. Gündüz ambulatuvar sistolik basınç −7,9 mmHg (SD 11,6) karşılık −1,8 mmHg (SD 9,5); bazale göre düzeltilmiş gruplar arası fark −6,3 mmHg (%95 GA −9,3 ile −3,2; p < 0,001). Yedi ikincil kan basıncı sonlanımının altısında anlamlı iyileşme; majör advers olay yok.²⁰

Uzun Dönem · Circ Cardiovasc Interv 2025SPYRAL HTN-ON MED tam kohortu: 56 merkezde 337 hasta. 24. ayda ambulatuvar sistolik basınç −12,1 ± 15,3 mmHg (n = 176) karşılık −7,0 ± 13,1 mmHg (n = 33); fark −5,7 mmHg (p = 0,039). Ofis sistolik basınç −17,4 ± 16,1 karşılık −9,0 ± 19,4 mmHg; fark −8,7 mmHg (p = 0,0034). Antihipertansif ilaç sayısı sham kolunda daha çok arttı (1,7 → 2,7) denervasyon koluna göre (1,8 → 2,4; p = 0,046). 24 aya kadar renal arter darlığı görülmedi.²¹

Dürüst Konumİlk kuşak çalışmalar (sham kontrolsüz) abartılı etki gösterdi ve SYMPLICITY HTN-3 ile hayal kırıklığı yaşandı. Yeni kuşak sham kontrollü çalışmalar gerçek ama mütevazı bir etki gösteriyor: ambulatuvar sistolikte yaklaşık 4–6 mmHg. Bu, bir ilacın etkisinden azdır. Sert sonlanım (inme, MI, ölüm) verisi yoktur. Bugünkü yeri: ilaç tedavisini tolere edemeyen ya da uyum sağlayamayan, gerçek dirençli hipertansiyonu olan seçilmiş hastada, deneyimli merkezde bir seçenek — ilk basamak değil.

19. Böhm M, ve ark. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED). Lancet 2020;395:1444–51. · 20. Azizi M, ve ark. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension: RADIANCE II. JAMA 2023;329:651–61. · 21. Kandzari DE, ve ark. Long-term safety and efficacy of renal denervation: 24-month SPYRAL HTN-ON MED results. Circ Cardiovasc Interv 2025;18:e015194.

Yeni Ajanlar · 1

Aldosteron Sentaz İnhibitörleri — Yeni Bir Sınıf

Mekanizma FarkıMRA'lar (spironolakton, eplerenon, finerenon) reseptörü bloke eder. Aldosteron sentaz inhibitörleri (baksdrostat, lorundrostat) CYP11B2 enzimini bloke ederek aldosteronun yapımını engeller. Kuramsal avantaj: reseptörün aldosteron dışı ligandlarla (kortizol) uyarılması da azalır ve jinekomasti gibi steroid yan etkileri görülmez. Kuramsal risk: yapısal olarak benzer CYP11B1'in de inhibe edilip kortizol yetersizliği yaratması — bu yüzden seçicilik kritiktir.

BrigHTN (faz 2) · NEJM 2023 ve BaxHTN (faz 3) · NEJM 2025BrigHTN: dirençli hipertansiyonda 248 hasta; 12 haftada sistolik değişim baksdrostat 2 mg ile −20,3, 1 mg ile −17,5, plaseboyla −9,4 mmHg; 2 mg vs plasebo farkı −11,0 mmHg (%95 GA −16,4 ile −5,5; p < 0,001).²²
BaxHTN (ilk faz 3): 794 hasta tedavi edildi. 12. haftada oturur sistolik değişim 1 mg ile −14,5, 2 mg ile −15,7, plaseboyla −5,8 mmHg; plaseboya göre düzeltilmiş fark −8,7 mmHg (%95 GA −11,5 ile −5,8) ve −9,8 mmHg (%95 GA −12,6 ile −7,0); her ikisi p < 0,001. K⁺ > 6,0 mmol/L sıklığı %2,3, %3,0 ve %0,4.²³

Nefroloji İçin Asıl Çalışma · JASN 2026Kontrolsüz hipertansiyonu olan KBH hastalarında baksdrostat: 195 hasta, ortalama yaş 66 ± 11, %80'inde tip 2 diyabet, bazal sistolik 151,2 ± 13,1 mmHg, ortalama eGFR 44 ± 14 mL/dk/1,73 m², medyan UACR 714 mg/g. 26. haftada plaseboya göre düzeltilmiş sistolik değişim: havuzlanmış −8,1 mmHg (%95 GA −13,4 ile −2,8; p = 0,003); düşük doz −9,0; yüksek doz −7,2 mmHg. Hiperkalemi %41 (53/128) karşılık %5 (3/64) — bu sınıfın KBH'deki en önemli kısıtıdır.²⁴

Lorundrostat · NEJM 2025 (Advance-HTN) ve JAMA 2025 (Launch-HTN)Advance-HTN: 285 hasta, %53'ü siyah ırk; 12. haftada 24 saatlik ambulatuvar sistolik değişim −15,4 / −13,9 / −7,4 mmHg; plaseboya göre düzeltilmiş −7,9 mmHg (%97,5 GA −13,3 ile −2,6) ve −6,5 mmHg.²⁵ Launch-HTN: 13 ülkede 159 merkez, 1083 hasta; %60,1'i ≥ 3 antihipertansif alıyordu. 6. haftada otomatik ofis sistolik değişimi −16,9 karşılık −7,9 mmHg; fark −9,1 mmHg (%95 GA −13,3 ile −4,9; p < 0,001).²⁶

22. Freeman MW, ve ark. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension (BrigHTN). N Engl J Med 2023;388:395–405. · 23. Flack JM, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension (BaxHTN). N Engl J Med 2025;393:1363–74. · 24. Dwyer JP, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in participants with CKD and uncontrolled hypertension. J Am Soc Nephrol 2026;37:299–311. · 25. Laffin LJ, ve ark. Lorundrostat efficacy and safety in patients with uncontrolled hypertension (Advance-HTN). N Engl J Med 2025;392:1813–23. · 26. Saxena M, ve ark. Lorundrostat in uncontrolled and treatment-resistant hypertension (Launch-HTN). JAMA 2025;334:409–18.

Yeni Ajanlar · 2

siRNA ve Endotelin Antagonisti

Zilebesiran — Anjiyotensinojene Karşı RNA Girişimi · KARDIA-1, JAMA 2024Karaciğerde anjiyotensinojen sentezini susturan siRNA; subkutan, 3–6 ayda bir. 394 hasta randomize, 377 analiz edildi (302 zilebesiran / 75 plasebo); %24,7 siyah ırk, ortalama yaş 57 ± 11. 3. ayda 24 saatlik ambulatuvar sistolik değişim −7,3 (150 mg/6 ay), −10,0 (300 mg/3 ay veya 6 ay), −8,9 mmHg (600 mg/6 ay); plaseboda +6,8 mmHg. Plaseboya göre en küçük kareler farkı −14,1 / −16,7 / −15,7 mmHg, hepsi p < 0,001.²⁷

KARDIA-2 · JAMA 2025 — Mevcut Tedavinin Üzerine Eklendiğinde1491 hasta ön döneme alındı, 663'ü randomize edildi (332 zilebesiran 600 mg tek doz / 331 plasebo), 8 ülkede 150 merkez. 3. ayda 24 saatlik ambulatuvar sistolik basınçta en küçük kareler farkı: indapamid üzerine −12,1 mmHg (%95 GA −16,5 ile −7,6; p < 0,001), amlodipin üzerine −9,7 mmHg (p < 0,001), olmesartan üzerine −4,5 mmHg (%95 GA −8,2 ile −0,8; p = 0,02). Hiperkalemi %5,5'e karşı %1,8; hipotansiyon %4,3'e karşı %2,1; akut böbrek yetmezliği %4,9'a karşı %1,5.²⁸

Aprositentan — İkili Endotelin Antagonisti · PRECISION, Lancet 20221965 hasta tarandı, 730'u randomize edildi. 4. haftada ofis sistolik değişimi: 12,5 mg ile −15,3 (SE 0,9), 25 mg ile −15,2, plaseboyla −11,5 mmHg; plaseboya göre fark −3,8 mmHg (%97,5 GA −6,8 ile −0,8; p = 0,0042) ve −3,7 mmHg. 24 saatlik ambulatuvar farklar −4,2 ve −5,9 mmHg. 4 haftalık geri çekilmeden sonra plasebo kolunda ofis sistolik basınç 5,8 mmHg yükseldi (p < 0,0001). Ödem/sıvı retansiyonu %9, %18 ve %2 — sınıfın karakteristik yan etkisi.²⁹

Türkiye GerçeğiBu ajanların hiçbiri Türkiye'de hipertansiyon endikasyonunda ruhsatlı değildir. Bugün için bilgi düzeyinde önemlidirler; hasta yönetiminde yerleri yoktur. Ancak aldosteron sentaz inhibitörlerinin KBH verisi, önümüzdeki yıllarda nefroloji pratiğini doğrudan ilgilendirecek gibi görünmektedir — hiperkalemi yönetimiyle birlikte düşünülmesi gerekecektir.

27. Bakris GL, ve ark. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension (KARDIA-1). JAMA 2024;331:740–9. · 28. Desai AS, ve ark. Add-on treatment with zilebesiran for inadequately controlled hypertension (KARDIA-2). JAMA 2025;334:46–55. · 29. Schlaich MP, ve ark. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION). Lancet 2022;400:1927–37.

Kılavuzlar — ACC/AHA 2025 ve ESC 2024

Sınıflama ve eşik · hedef ve ALARA · PREVENT ve SCORE2 · ölçüm ve yaşam tarzı sayıları · nefrolog için ne değişti

Kılavuzlar · 1

Sınıflama ve Eşik — İki Farklı Harita

	ACC/AHA 2025³²	ESC 2024³⁰
Kategoriler	2017 ile aynı, dört kategori: normal < 120/80 · yüksek KB 120–129 ve < 80 · evre 1 130–139 ya da 80–89 · evre 2 ≥ 140 ya da ≥ 90	Üçe indirildi: yükselmemiş KB < 120 ve < 70 · yüksek KB 120–139 ya da 70–89 · hipertansiyon ≥ 140 ya da ≥ 90
Kaldırılan terimler	Irk ve cinsiyete ayrılmış bölümler kaldırıldı, kanıt metnine dağıtıldı	"Yüksek-normal", "normal" ve "optimal" terimleri kaldırıldı; gerekçe, en düşük kategoride bile riskin basınçla birlikte artması nedeniyle bu sözcüklerin yanıltıcı olabilmesi
Hipertansiyon eşiği	≥ 130/80 mmHg	≥ 140/90 mmHg — kasıtlı olarak korundu; gerekçe, tedavinin net yarar gösterdiği eşiğin burası olması ve aşırı etiketlemeden kaçınmak
Sınıflamanın işlevi	Tanı aracı: 130/80'in üstü hipertansiyondur; ilaç kararı ayrıca riske göre verilir	Tedavi tahsis aracı: "keyfi prognostik evreler" yerine, kimin ilaç alacağını belirleyen üç kutu

Dikkat — Aynı Sözcük, Farklı Aralık"Yüksek kan basıncı" (elevated BP) her iki kılavuzda da geçer ama aynı şeyi anlatmaz. ACC/AHA'da 120–129 ve < 80; ESC'de 120–139 ya da 70–89 — yani ESC'nin bandı, ACC/AHA'nın hem "yüksek KB" hem de "evre 1 hipertansiyon" kutusunu kapsar. Kılavuz karşılaştıran bir metin okurken ilk bakılacak şey budur.

30. McEvoy JW, ve ark. 2024 ESC guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir. · 32. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316.

Kılavuzlar · 2

Tedavi Hedefi — Sayılar ve Esneklik

ACC/AHA 2025³²
Tüm erişkinlerde < 130/80 mmHg; sistolik için < 120 mmHg'ye teşvik.
Yüksek riskli hastada (KVH, diyabet, KBH ya da PREVENT ≥ %7,5) sistolik < 130 Sınıf 1; düşük riskli hipertansifte aynı hedef Sınıf 2b.
Yaşa göre gevşek hedef tanımlanmadı: 80 yaş üstünde de tedavi ≥ 130/80'den başlar; kırılganlık ve kısıtlı yaşam beklentisinde yarar-zarar birlikte değerlendirilir.
Yeni ve güçlü: bilişsel bozulma ve demans riskini azaltmak için sistolik < 130 — Sınıf 1, Düzey A (2017'de yalnızca "makuldür" deniyordu).

ESC 2024³⁰
Çoğu erişkinde sistolik 120–129 mmHg — Sınıf I, Düzey A; aralık içinde 120 mmHg optimal nokta kabul edilir.
Sistolik hedefteyken diyastolik ≥ 80 ise 70–79 mmHg'ye indirmek düşünülebilir — Sınıf IIb.
ALARA ilkesi (Sınıf I-A): 120–129 tolere edilemiyorsa "makul olarak ulaşılabilecek en düşük" sistolik hedeflenir.
Gevşek hedef: ≥ 85 yaş ya da tedavi öncesi semptomatik ortostatik hipotansiyonda < 140 (IIa-C); orta-ağır kırılganlık ya da yaşam beklentisi < 3 yıl ise < 140/90 (IIb-C).

ESH 2023 Neden Farklı?Avrupa'nın diğer kılavuzu olan ESH 2023 yaşa göre kademeli hedef verir: < 65 yaş < 130/80; 65–79 yaş < 140/80; ≥ 80 yaş sistolik 140–150. Ayrıca 120/70'in altına inmeye karşı Sınıf III önerisi vardır (J eğrisi kaygısı) ve beta blokerler birinci basamakta kalmıştır. Aynı kıtada iki kılavuzun bu kadar ayrışması, hedef tartışmasının hâlâ kapanmadığını gösterir.³³

Kılavuzlar · 3

Kime İlaç Başlanır? — PREVENT ve SCORE2

PREVENT — ACC/AHA 2025'in yeni risk aracıHavuzlanmış kohort denklemlerinin (2013) yerini aldı. 6,5 milyondan fazla erişkinde geliştirildi, 30–79 yaş. Irk değişkeni kaldırıldı; eGFR ve vücut kitle indeksi eklendi; seçimlik olarak UACR, HbA1c ve sosyal yoksunluk indeksi kullanılabilir. Yalnız ASKVH'yi değil toplam KVH'yi (ASKVH + kalp yetmezliği) ve hem 10 hem 30 yıllık riski tahmin eder. İlaç kararı eşiği %10'dan %7,5'e indi.³²
Nefroloji açısından önemli: böbrek işlevi ve albüminüri ilk kez bir kardiyovasküler risk denkleminin içine girdi.

ACC/AHA 2025 — ilaç başlama³²
• KB ≥ 140/90 → herkese ilaç (Sınıf 1)
• KB ≥ 130/80 + KVH, inme, diyabet, KBH ya da PREVENT ≥ %7,5 → ilaç (Sınıf 1)
• KB ≥ 130/80, düşük risk → 3–6 ay yapılandırılmış yaşam tarzı; KB hâlâ ≥ 130/80 ise ilaç (Sınıf 1)
• Evre 2'de başlangıçta iki ilaç, tercihen tek hap sabit doz kombinasyonu

ESC 2024 — ilaç başlama³⁰
• Hipertansiyon (≥ 140/90) → yaş ve riskten bağımsız olarak herkese ilaç + yaşam tarzı (Sınıf I)
• "Yüksek KB" → SCORE2 / SCORE2-OP ≥ %10 ise, 3 ay yaşam tarzından sonra KB ≥ 130/80 kalırsa ilaç (Sınıf I-A)
• Otomatik yüksek risk (skor hesaplanmaz): KVH, orta-ağır KBH, hedef organ hasarı, diyabet, ailevi hiperkolesterolemi
• Çoğunlukla düşük doz ikili kombinasyonla başla; monoterapi yalnızca ≥ 85 yaş, kırılgan, ortostatik hipotansiyonu olan ya da "yüksek KB" tedavi edilenlerde

PREVENT'in TuzağıPREVENT, tedavi ya da yaşam tarzı değişikliği sonrası "güncellenmiş risk" hesaplamak için tasarlanmamıştır. Düzelen değerler girildiğinde paradoksal sonuç verir — kılavuzun kendi örneğinde sistolik basınç tedaviyle 138'den 125'e inen hastada hesaplanan 10 yıllık risk %9,2'den %10,5'e yükselmektedir. Skor tedaviye başlama kararı içindir; tedavi izleminde kullanılmaz.³²

Kılavuzlar · 4

Ölçüm Eşikleri ve Yaşam Tarzı Sayıları

Ölçüm yöntemi	ACC/AHA 2025 — hipertansiyon eşiği³²	ESC 2024 — hipertansiyon eşiği³⁰
Ofis	130/80	140/90
Ev ölçümü	130/80	135/85
ABPM gündüz	130/80	135/85
ABPM gece	110/65 — 2017'deki 120/70'ten indirildi	120/70
ABPM 24 saat	125/75	130/80

Ölçümde öne çıkanlar
• ACC/AHA: manşetsiz cihazlar (akıllı saat vb.) tanı ve izlemde önerilmez — Sınıf 3: Yarar Yok
• Ev ölçümüyle doz titrasyonu — Sınıf 1, Düzey A; ekip temelli bakım ve teletıp ile birlikte kontrol oranını artırır
• Ofis KB ≥ 160/100 ise ofis dışı doğrulama beklenmeden tedaviye başlanabilir
• ESC: tanı için ofis dışı ölçüm Sınıf I; ofis 140–159/90–99 aralığındaysa tanı ABPM ve/veya ev ölçümüyle konulmalıdır (I-B)
• ESC: ofiste üç ölçüm, son ikisinin ortalaması; her iki koldan başlangıç ölçümü

Yaşam tarzı — sayılar
• Sodyum: ACC/AHA < 2300 mg/gün, ideali < 1500 mg/gün; ESC < 2 g/gün (≈ 5 g tuz)
• Potasyum: ACC/AHA 3500–5000 mg/gün, tercihen besinle — Sınıf 1, Düzey A
• Tuz ikamesi: ACC/AHA Sınıf 2a; ESC potasyum alımını 0,5–1,0 g/gün artırmak için %75 NaCl / %25 KCl ikamesi — Sınıf IIa. Her iki kılavuz da orta-ileri KBH'de dışlar
• Alkol: ACC/AHA erkek ≤ 2, kadın ≤ 1 standart içki/gün; ESC < 100 g saf alkol/hafta
• Egzersiz: ESC haftada ≥ 150 dk orta yoğunlukta aerobik artı haftada 2–3 kez direnç antrenmanı (2024 yeniliği)
• Diyet: DASH ya da Akdeniz; ESC ayrıca serbest şekeri enerjinin ≤ %10'u ile sınırlar

Kılavuzlar · 5

Nefrolog İçin Ne Değişti?

Albüminüri artık herkeste. ACC/AHA 2025, yeni tanı alan her hipertansif hastada UACR istenmesini öneriyor (2017'de seçimlikti); ESC de kreatinin, eGFR ve UACR'yi tüm hipertansiflerde Sınıf I olarak istiyor.^30,32
KBH'de hedefler yakınlaştı, ölçüm farkı kaldı. ACC/AHA sistolik < 130; ESC eGFR > 30 ise 120–129, daha düşük eGFR ve nakil alıcısında bireyselleştirilmiş; KDIGO < 120 ama standardize ofis ölçümüyle — ve bu hedefi rutin ölçüme uygulamanın tehlikeli olduğunu kendisi yazıyor.^11,30,32
SGLT2 inhibitörü hipertansiyon kılavuzuna girdi. ESC 2024: KBH ve eGFR > 20 ise SGLT2 inhibitörü Sınıf I, Düzey A. ACC/AHA ise bunları antihipertansif olarak değil, KBH, diyabet ve kalp yetmezliğinde kardiyorenal koruma amacıyla konumlandırıyor.^30,32
Beta bloker birinci basamakta değil — her iki kılavuzda da yalnızca zorlayıcı endikasyon varsa (iskemik kalp hastalığı, aritmi, kalp yetmezliği). ESH 2023 bu konuda ayrışıyor ve beta blokeri birinci basamakta tutuyor.^30,32,33
Tek hap kombinasyonu artık varsayılan. Evre 2'de iki ilaçla, tercihen tek hapta başlamak Sınıf 1; ESC'de de çoğu hastada düşük doz ikili kombinasyon önerilir. Gerekçe uyumdur — dirençli hipertansiyon değerlendirmesinde ilk bakılacak yer de burasıdır.^30,32
Bilişsel koruma bir hedef gerekçesi oldu. Sistolik < 130'un hafif kognitif bozulma ve demans riskini azaltmak için önerilmesi Sınıf 1, Düzey A'ya yükseldi; dayanaklar SPRINT-MIND ve Çin kırsalında yürütülen büyük kan basıncı kontrol programıdır.³²
Diyaliz hastası hâlâ boşlukta. Hiçbir güncel kılavuz diyaliz hastasında hedef kan basıncı için öneri vermiyor; KDIGO 2021 bu grubu kapsam dışı bırakıyor. Bu, kılavuzların açıkça kabul ettiği bir kanıt boşluğudur.¹¹

11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99(3S):S1–S87. · 30. McEvoy JW, ve ark. 2024 ESC guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir. · 32. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316. · 33. Mancia G ve ark. J Hypertens 2023;41:1874–2071.

Türkiye Pratiği, Olgular ve Özet

Reçete köşesi · iki olgu · altı sınav sorusu · eve götürülecek mesajlar · kaynakça

Olgu 1

Olgu — Üç İlaca Rağmen Kontrolsüz

Öykü

58 yaşında erkek, diyabetik nefropati, eGFR 34 mL/dk/1,73 m², UACR 620 mg/g. Ramipril 10 mg, amlodipin 10 mg ve hidroklorotiyazid içeren kombinasyon kullanıyor. Poliklinikte ölçülen kan basınçları 158/92, 162/94 mmHg. Diz ağrısı için sık sık ibuprofen aldığını söylüyor. Pretibial ödem +1.

Laboratuvar

Kreatinin 2,1 mg/dL · K⁺ 4,6 mmol/L · Na⁺ 139 · HCO₃⁻ 21 mmol/L · 24 saatlik idrar sodyumu 258 mmol/gün. ABPM: 24 saat ortalaması 149/88 mmHg, gece 152/89 — reverse dipper.

Soru 1 · Bu hasta "dirençli hipertansiyon" mu? Önce neyi ele alırsınız?

Soru 2 · Diüretik tedavisini nasıl düzenlersiniz?

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu — Üç İlaca Rağmen Kontrolsüz — Cevaplar

Cevap 1ABPM yüksek olduğu için beyaz önlük etkisi yok; ancak gerçek dirençli hipertansiyon demeden önce dört şey dışlanır ve bu hastada üçü mevcut: (1) NSAİİ kullanımı — prostaglandin aracılı vazodilatasyonu ve natriürezi bozar, ayrıca RAAS blokerinin etkisini köreltir; derhal kesilmeli ve parasetamole geçilmeli. (2) Aşırı tuz alımı — idrar sodyumu 258 mmol/gün, yani yaklaşık 15 g tuz; hedef < 2 g sodyum (< 5 g tuz), yani idrar sodyumu < 90 mmol/gün. (3) Volüm fazlalığı — ödem ve reverse dipping. Uyum da sorgulanmalıdır. Bunlar düzeltilmeden ilaç eklemek yanlıştır.

Cevap 2eGFR 34 mL/dk/1,73 m²'de hidroklorotiyazid zayıf kalır ve ödem varlığında volüm kontrolü yetersizdir. Kıvrım diüretiğine geçin (furosemid, günde iki kez — tek doz yetmez çünkü etki süresi kısadır ve post-diüretik sodyum retansiyonu olur). Kontrol sağlanamazsa ardışık nefron blokajı: kıvrım diüretiğinin üzerine klortalidon ekleyin. CLICK çalışması tam bu senaryoda (evre 4 KBH, %60'ı zaten kıvrım diüretiği alan 160 hasta) klortalidonun 24 saatlik ambulatuvar sistolik basıncı plaseboya göre 10,5 mmHg daha fazla düşürdüğünü ve albüminüriyi 50 puan daha fazla azalttığını gösterdi.⁹ Potasyum, kreatinin, glukoz ve ürik asidi yakın izleyin. Türkiye'de tek başına klortalidon bulunmadığı için indapamid kullanılabilir — ancak kanıt klortalidonladır.

Olgu 1 · devam

Olgu — Hedef ve Dördüncü Basamak

Özet58 yaşında erkek, diyabetik nefropati · eGFR 34 mL/dk/1,73 m² · UACR 620 mg/g · ramipril + amlodipin + hidroklorotiyazid · ABPM 149/88 mmHg, reverse dipper · idrar Na⁺ 258 mmol/gün · düzenli NSAİİ kullanımı · pretibial ödem

Soru 3 · Hedef kan basıncını ne olarak belirlersiniz ve neden?

Soru 4 · Dördüncü ilaç gerekirse ne eklersiniz?

Olgu 1 · devam · Cevaplar

Olgu — Hedef ve Dördüncü Basamak — Cevaplar

Cevap 3KDIGO 2021 diyaliz dışı KBH'de standardize ofis ölçümüyle sistolik < 120 mmHg önerir (2B — zayıf öneri).¹¹ Ancak dürüst olmak gerekir: bu hedefin kardiyovasküler yararı vardır (SPRINT-CKD'de ölümde HR 0,72), böbrek yararı gösterilmemiştir — aksine yoğun kolda eGFR eğimi daha diktir (−0,47 vs −0,32/yıl).³ Cochrane derlemesi de KBH'de daha düşük hedefin son dönem böbrek yetmezliğini azaltmadığını gösteriyor (RR 0,94).⁷ Bu hastada makul yaklaşım: standardize/otomatik ofis ölçümüyle sistolik 120–130 hedeflemek, ortostatik basıncı kontrol etmek ve hedefi toleransa göre bireyselleştirmek.

Cevap 4Volüm ve tuz düzeltildikten sonra hâlâ hedefte değilse mineralokortikoid reseptör antagonisti mantıklı seçimdir. PATHWAY-2 dördüncü basamakta spironolaktonun bisoprolol ve doksazosine üstün olduğunu gösterdi (plaseboya göre ev sistolik basıncında −8,70 mmHg).¹⁸ Ancak eGFR 34 ve zaten RAAS blokeri var — PATHWAY-2'ye eGFR < 45 olanlar alınmadı. Düşük dozla başlayın (12,5–25 mg), 1–2 hafta sonra potasyum ve kreatinin bakın, hiperkalemi gelişirse potasyum bağlayıcı eklemeyi ya da dozu azaltmayı düşünün. Ayrıca bu hastada primer aldosteronizm için aldosteron/renin oranı bakmak uygundur.

3. Cheung AK, ve ark. Effects of intensive BP control in CKD. J Am Soc Nephrol 2017;28:2812–23. · 7. Erviti J, ve ark. Blood pressure targets for hypertension in people with chronic renal disease. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD008564. · 11. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99(3S):S1–S87. · 18. Williams B, ve ark. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin in drug-resistant hypertension (PATHWAY-2). Lancet 2015;386:2059–68.

Kendini Sına

Sorular (1–3)

1. Ofis kan basıncı 128/78 mmHg olan bir hastada sol ventrikül hipertrofisi ve UACR 180 mg/g saptandı. Sıradaki adımınız ne olmalı ve neden?

2. SPRINT'in "sistolik < 120 mmHg" hedefini poliklinikte doğrudan uygulamanın sakıncası nedir?

3. Evre 4 KBH'li hastada tiyazid diüretiğin yeri nedir? Hangi çalışma bunu değiştirdi?

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular (1–3) — Cevaplar

Cevap 1ABPM (ya da ev ölçümü) isteyin — bu tablo maskeli hipertansiyon için klasiktir: ofis basıncı normal, ancak hedef organ hasarı var. Maskeli hipertansiyon toplumda %10–15 sıklıktadır ve dört fenotip içinde en yüksek ölüm riskini taşır: HR 2,83 (%95 GA 2,12–3,79) — sürekli hipertansiyondan (HR 1,80) ve beyaz önlük hipertansiyonundan (HR 1,79) daha yüksek.¹⁰ Çoğu zaman tek ipucu hedef organ hasarıdır. KBH'de sıklığı daha da yüksektir.

Cevap 2SPRINT'te kan basıncı otomatik ofis ölçümüyle (AOBP), hasta odada yalnız bırakılarak ölçüldü.¹ Bu yöntem beyaz önlük etkisini büyük ölçüde ortadan kaldırır ve tipik olarak rutin ofis ölçümünden 5–10 mmHg daha düşük değerler verir. Dolayısıyla rutin poliklinik ölçümüyle 120 mmHg hedeflemek, gerçekte SPRINT'in hedeflediğinden daha düşük bir basınca inmek anlamına gelir — sonuç hipotansiyon, senkop, düşme, akut böbrek hasarı ve elektrolit bozukluğudur. Hedef, ölçüm yöntemiyle birlikte anlam taşır.

Cevap 3Klasik öğreti "tiyazidler eGFR < 30'da etkisizdir" derdi. CLICK (NEJM 2021) bunu çürüttü: ortalama eGFR 23,2 ± 4,2 mL/dk/1,73 m² olan 160 evre 4 KBH hastasında klortalidon, 24 saatlik ambulatuvar sistolik basıncı plaseboya göre 10,5 mmHg daha fazla düşürdü (%95 GA −14,6 ile −6,4; p < 0,001) ve albüminüriyi 50 puan daha fazla azalttı.⁹ Üstelik hastaların %60'ı zaten kıvrım diüretiği alıyordu — yani etki eklenen bir etkiydi (ardışık nefron blokajı). Bedeli: hipokalemi, geri dönüşlü kreatinin artışı, hiperglisemi ve hiperürisemi.

1. Wright JT Jr, ve ark. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control (SPRINT). N Engl J Med 2015;373:2103–16. · 9. Agarwal R, ve ark. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease (CLICK). N Engl J Med 2021;385:2507–19. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir. · 10. Banegas JR, ve ark. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med 2018;378:1509–20.

Kendini Sına

Sorular (4–6)

4. ACCORD-BP negatifken ESPRIT ve BPROAD pozitif. Bu çelişkiyi nasıl açıklarsınız?

5. Renal denervasyonun bugünkü yerini nasıl özetlersiniz?

6. Aldosteron sentaz inhibitörleri MRA'lardan nasıl farklıdır ve KBH'de en önemli kısıtı nedir?

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular (4–6) — Cevaplar

Cevap 4Çelişki değil, güç sorunu. ACCORD 4733 hastalık 2×2 faktöriyel bir çalışmaydı ve birincil sonlanım için yeterli güce ulaşamadı (HR 0,88; %95 GA 0,73–1,06; p = 0,20) — ancak inmede zaten anlamlı yarar gösterdi (HR 0,59; p = 0,01).⁴ ESPRIT 11.255 hastayla (HR 0,88; p = 0,028)⁵ ve BPROAD 12.821 tip 2 diyabetli hastayla (HR 0,79; %95 GA 0,69–0,90; p < 0,001)⁶ aynı soruyu yeterli güçle sordu ve yarar gösterdi. Bugünkü konum: diyabet artık yoğun hedeften kaçınma gerekçesi değildir; ancak semptomatik hipotansiyon ve hiperkalemi gerçek bedellerdir.

Cevap 5İlk kuşak (sham kontrolsüz) çalışmalar abartılı etki gösterdi ve SYMPLICITY HTN-3 ile hayal kırıklığı yaşandı. Yeni kuşak sham kontrollü çalışmalar gerçek ama mütevazı bir etki gösteriyor: SPYRAL HTN-OFF MED'de 24 saatlik sistolikte −3,9 mmHg,¹⁹ RADIANCE II'de gündüz ambulatuvar sistolikte −6,3 mmHg.²⁰ 24 aylık verilerde etki korunuyor ve sham kolunda ilaç sayısı daha çok artıyor.²¹ Ancak sert sonlanım (inme, MI, ölüm) verisi yoktur ve etki bir ilacınkinden azdır. Yeri: ilaç tedavisini tolere edemeyen ya da uyum sağlayamayan, gerçek dirençli hipertansiyonu olan seçilmiş hastada, deneyimli merkezde bir seçenek.

Cevap 6Mekanizma: MRA'lar mineralokortikoid reseptörünü bloke eder; aldosteron sentaz inhibitörleri CYP11B2 enzimini bloke ederek aldosteronun yapımını engeller. Avantajı reseptörün aldosteron dışı ligandlarla uyarılmasının da azalması ve steroid yan etkilerinin (jinekomasti) olmamasıdır; riski yapısal olarak benzer CYP11B1'in inhibisyonuyla kortizol yetersizliğidir. Kanıt: BaxHTN'de plaseboya göre −8,7 ve −9,8 mmHg,²³ Launch-HTN'de −9,1 mmHg.²⁶ KBH'deki en önemli kısıt hiperkalemidir: ortalama eGFR 44 olan KBH hastalarında baksdrostat ile hiperkalemi %41, plaseboyla %5.²⁴ Türkiye'de hiçbiri ruhsatlı değildir.

4. Cushman WC, ve ark. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus (ACCORD-BP). N Engl J Med 2010;362:1575–85. · 5. Liu J, ve ark. Lowering systolic blood pressure to less than 120 mm Hg versus less than 140 mm Hg (ESPRIT). Lancet 2024;404:245–55. · 6. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–67. · 19. Böhm M, ve ark. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED). Lancet 2020;395:1444–51. · 20. Azizi M, ve ark. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension: RADIANCE II. JAMA 2023;329:651–61. · 21. Kandzari DE, ve ark. Long-term safety and efficacy of renal denervation: 24-month SPYRAL HTN-ON MED results. Circ Cardiovasc Interv 2025;18:e015194. · 23. Flack JM, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension (BaxHTN). N Engl J Med 2025;393:1363–74. · 24. Dwyer JP, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in participants with CKD and uncontrolled hypertension. J Am Soc Nephrol 2026;37:299–311. · 26. Saxena M, ve ark. Lorundrostat in uncontrolled and treatment-resistant hypertension (Launch-HTN). JAMA 2025;334:409–18.

Özet · 1

Eve Götürülecek Mesajlar (1–5)

1 · Ölçüm, hedeften önce gelirKüçük manşon +10–40 mmHg, konuşma +10–15, sarkık kol +10. Yanlış ölçülen basınç üzerine kurulan hiçbir karar güvenilir değildir.

2 · Eşikleri ezberleyinOfis 140 · ev ve ABPM gündüz 135 · ABPM 24 saat 130 · ABPM gece 120. Gece basıncı gündüzden daha güçlü öngörücüdür.

3 · ABPM ofis ölçümünden üstündür63.910 kişilik kohortta 24 saatlik sistolik basınç HR 1,58 iken ofis basıncı HR 1,02 — ofis ölçümü neredeyse hiç bağımsız bilgi taşımıyor.¹⁰

4 · En tehlikeli fenotip maskeli hipertansiyondurHR 2,83 — sürekli hipertansiyondan da beyaz önlükten de yüksek.¹⁰ Çoğu zaman tek ipucu hedef organ hasarıdır; KBH'de sıktır.

5 · Uzun dönemde basıncı böbrek belirlerBasınç-natriürez eğrisi sağa kaymadan kalıcı hipertansiyon olmaz. Bu yüzden her kalıcı hipertansiyonun içinde bir böbrek hikâyesi vardır.

10. Banegas JR, ve ark. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med 2018;378:1509–20.

Özet · 2

Eve Götürülecek Mesajlar (6–10)

6 · Yaşam tarzı bir ilaca eşdeğerdirDASH hipertansifte −11,4 mmHg;¹² DASH + düşük sodyum birlikte −11,5 mmHg.¹³ Tuz hedefini 24 saatlik idrar sodyumuyla doğrulayın, hastanın beyanıyla değil.

7 · Diyabet artık yoğun hedeften kaçınma gerekçesi değilACCORD güçsüzdü; ESPRIT (HR 0,88)⁵ ve BPROAD (HR 0,79)⁶ aynı soruyu yeterli güçle sordu ve yarar gösterdi.

8 · KBH'de düşük basıncı kalp için hedefliyoruz, böbrek için değilSPRINT-CKD'de ölümde yarar var (HR 0,72) ama böbrek sonlanımında yok; eGFR eğimi yoğun kolda daha dik.³ Cochrane da SDBY'de yarar bulmadı (RR 0,94).⁷

9 · "Dirençli" demeden önce dördünü dışlayınÖlçüm hatası · uyumsuzluk · yükseltici etkenler (NSAİİ!) · volüm fazlalığı. KBH'de en sık neden dördüncüsüdür. Dördü de temizse dördüncü ilaç spironolaktondur.¹⁸

10 · İleri KBH'de tiyazid ölmediCLICK, evre 4 KBH'de klortalidonun ambulatuvar sistolik basıncı 10,5 mmHg, albüminüriyi 50 puan daha fazla düşürdüğünü gösterdi.⁹ Kıvrım diüretiğinin üzerine eklenebilir — potasyum ve kreatinini izleyerek.

3. Cheung AK, ve ark. Effects of intensive BP control in CKD. J Am Soc Nephrol 2017;28:2812–23. · 5. Liu J, ve ark. Lowering systolic blood pressure to less than 120 mm Hg versus less than 140 mm Hg (ESPRIT). Lancet 2024;404:245–55. · 6. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–67. · 7. Erviti J, ve ark. Blood pressure targets for hypertension in people with chronic renal disease. Cochrane Database Syst Rev 2024;10:CD008564. · 9. Agarwal R, ve ark. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease (CLICK). N Engl J Med 2021;385:2507–19. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir. · 12. Appel LJ, ve ark. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure (DASH). N Engl J Med 1997;336:1117–24. · 13. Sacks FM, ve ark. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the DASH diet. N Engl J Med 2001;344:3–10. · 18. Williams B, ve ark. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin in drug-resistant hypertension (PATHWAY-2). Lancet 2015;386:2059–68.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
ACE inhibitörü / ARB	Düşük dozla başlayıp hedef doza titre edin — etki doza bağımlıdır. 1–2 hafta sonra kreatinin ve K⁺ bakın. Kreatininde %30'a kadar artış beklenen ve kabul edilebilir hemodinamik yanıttır; kesmeyin, volüm ve NSAİİ'yi sorgulayın.	Hiperkalemi, akut eGFR düşüşü, öksürük, anjiyoödem. Gebelikte mutlak kontrendike — doğurgan kadına mutlaka söyleyin. Araya giren hastalık için 'sick day' kesme planı verin.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. SGLT2 inhibitörünün KBH endikasyonunda ödenebilmesi için hastanın RAAS inhibitörü altında olması SUT şartıdır — bu nedenle sıralama önemlidir.
Kalsiyum kanal blokeri	Uzun etkili dihidropiridin günde tek doz. Ödem doza bağımlıdır ve RAAS blokeri eklenince belirgin azalır — diüretik eklemek ödemi düzeltmez. Non-dihidropiridinlerde nabız izlenir.	Ayak bileği ödemi, baş ağrısı, kızarma, refleks taşikardi, diş eti hiperplazisi. Non-dihidropiridin: kabızlık, bradikardi, AV blok. Verapamil/diltiazem takrolimus ve siklosporin düzeyini yükseltir — nakilde doz ayarı şart.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. Kombinasyon preparatları uyumu artırır ve genellikle ödenir.
Tiyazid / tiyazid benzeri	Günde tek doz, sabah. Tuz kısıtlamasıyla birlikte verilmelidir — tuz yükü etkiyi siler. İleri KBH'de kıvrım diüretiğinin üzerine ardışık nefron blokajı olarak eklenebilir.⁹	Hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi (yaşlıda), hiperürisemi, hiperglisemi, fotosensitivite. Geri dönüşlü kreatinin artışı beklenir. İzlem: Na⁺, K⁺, Mg²⁺, kreatinin, glukoz, ürik asit — 2–4 hafta sonra.	Genel ödeme kapsamındadır. Türkiye'de tek başına klortalidon ve hidroklorotiyazid preparatı yoktur; hidroklorotiyazid yalnızca kombinasyon içindedir. Tek başına kullanılabilen tiyazid benzeri ajan indapamid'dir (ör. Fludex SR 1,5 mg) — ancak CLICK kanıtı klortalidonladır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Mineralokortikoid reseptör antagonisti	Dirençli hipertansiyonda dördüncü basamak. Spironolakton 12,5–25 mg ile başlanır. 1–2 hafta sonra potasyum ve kreatinin bakılır. Eplerenon jinekomasti yapmaz ama daha kısa etkilidir.	Hiperkalemi — eGFR < 45 ve K⁺ > 4,5'te risk belirgindir. Spironolaktonda jinekomasti, mastalji, impotans, menstrüel düzensizlik. Kreatininde başlangıçta artış beklenir.	Spironolakton genel ödeme kapsamındadır. Finerenon için SUT ödeme hükmü doğrulanamadı. Dirençli hipertansiyon endikasyonunda ek rapor koşulu aranmaz.
Beta-bloker	Komplikasyonsuz hipertansiyonda ilk tercih değildir; iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği, aritmi ve gebelik varlığında seçilir. Ani kesmeyin — rebound taşikardi ve hipertansiyon olur; 1–2 haftada kademeli azaltın.	Bradikardi, yorgunluk, bronkospazm, glukoz intoleransı ve dislipidemi, erektil işlev bozukluğu. Diyalizde uzaklaştırılabilirlik farklıdır: atenolol diyaliz edilir (doz sonrası verin), karvedilol edilmez.	Genel ödeme kapsamındadır. Gebelikte tercih edilen labetalol Türkiye'de bulunmamaktadır; metildopa ve nifedipin kullanılır.
Yeni ajanlar (baksdrostat, lorundrostat, zilebesiran, aprositentan)	Türkiye pratiğinde henüz yer almamaktadır. Aldosteron sentaz inhibitörleri oral günlük; zilebesiran subkutan 3–6 ayda bir; aprositentan oral günlük.	Aldosteron sentaz inhibitörleri: hiperkalemi — KBH'de %41'e varan sıklıkta²⁴; kuramsal kortizol yetersizliği. Zilebesiran: hiperkalemi, hipotansiyon, akut böbrek yetmezliği. Aprositentan: ödem ve sıvı retansiyonu (%18'e kadar).	Hiçbiri Türkiye'de hipertansiyon endikasyonunda ruhsatlı değildir; dolayısıyla SUT'ta ödeme hükmü de yoktur. Bu satır bilgi amaçlıdır.

Hipertansiyonda Geri Ödemenin Asıl SorunuAntihipertansiflerin çoğu ödeme kapsamındadır; asıl sorun rapor değil uyumdur. En güçlü uyum belirleyicisi günlük hap sayısıdır — tek tablet kombinasyonları uyumu belirgin artırır ve çoğu ödenir. Avrupa kılavuzu da başlangıçta iki ilaçlı tek tablet kombinasyonunu önermektedir.³⁰ Reçete yazarken hap yükünü, günde kaç kez alınacağını ve hastanın ödeyeceği farkı sorun; "dirençli hipertansiyon" tanısı koymadan önce bu üçünü konuşun.

24. Dwyer JP, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in participants with CKD and uncontrolled hypertension. J Am Soc Nephrol 2026;37:299–311. · 30. McEvoy JW, ve ark. 2024 ESC guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynakça

Kaynaklar (1–16)

Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al (SPRINT Research Group). A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015;373(22):2103–2116. doi:10.1056/NEJMoa1511939
Lewis CE, Fine LJ, Beddhu S, et al (SPRINT Research Group). Final report of a trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2021;384(20):1921–1930. doi:10.1056/NEJMoa1901281
Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM, et al. Effects of intensive BP control in CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2812–2823. doi:10.1681/ASN.2017020148
Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al (ACCORD Study Group). Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575–1585. doi:10.1056/NEJMoa1001286
Liu J, Li Y, Ge J, et al. Lowering systolic blood pressure to less than 120 mm Hg versus less than 140 mm Hg in patients with high cardiovascular risk with and without diabetes or previous stroke (ESPRIT). Lancet. 2024;404(10449):245–255. doi:10.1016/S0140-6736(24)01028-6
Bi Y, Li M, Liu Y, et al (BPROAD Research Group). Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025;392(12):1155–1167. doi:10.1056/NEJMoa2412006
Erviti J, Saiz LC, Leache L, et al. Blood pressure targets for hypertension in people with chronic renal disease. Cochrane Database Syst Rev. 2024;10(10):CD008564. doi:10.1002/14651858.CD008564.pub3
Tada K, Fujiwara A, Sugano N, et al. Evaluating blood pressure targets in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Hypertens Res. 2025;48(9):2358–2367. doi:10.1038/s41440-025-02262-4
Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, et al. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease (CLICK). N Engl J Med. 2021;385(27):2507–2519. doi:10.1056/NEJMoa2110730
Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra A, et al. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med. 2018;378(16):1509–1520. doi:10.1056/NEJMoa1712231
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int. 2021;99(3S):S1–S87. doi:10.1016/j.kint.2020.11.003
Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al (DASH Collaborative Research Group). A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. N Engl J Med. 1997;336(16):1117–1124. doi:10.1056/NEJM199704173361601
Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al (DASH-Sodium Collaborative Research Group). Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. N Engl J Med. 2001;344(1):3–10. doi:10.1056/NEJM200101043440101
Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007;334(7599):885–888. doi:10.1136/bmj.39147.604896.55
Cook NR, Appel LJ, Whelton PK. Sodium intake and all-cause mortality over 20 years in the Trials of Hypertension Prevention. J Am Coll Cardiol. 2016;68(15):1609–1617. doi:10.1016/j.jacc.2016.07.745
Neal B, Wu Y, Feng X, et al. Effect of salt substitution on cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2021;385(12):1067–1077. doi:10.1056/NEJMoa2105675

Kaynakça

Kaynaklar (17–31)

ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981–2997. doi:10.1001/jama.288.23.2981
Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2). Lancet. 2015;386(10008):2059–2068. doi:10.1016/S0140-6736(15)00257-3
Böhm M, Kario K, Kandzari DE, et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal). Lancet. 2020;395(10234):1444–1451. doi:10.1016/S0140-6736(20)30554-7
Azizi M, Saxena M, Wang Y, et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension: the RADIANCE II randomized clinical trial. JAMA. 2023;329(8):651–661. doi:10.1001/jama.2023.0713
Kandzari DE, Mahfoud F, Townsend RR, et al. Long-term safety and efficacy of renal denervation: 24-month results from the SPYRAL HTN-ON MED trial. Circ Cardiovasc Interv. 2025;18(7):e015194. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.125.015194
Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension (BrigHTN). N Engl J Med. 2023;388(5):395–405. doi:10.1056/NEJMoa2213169
Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension (BaxHTN). N Engl J Med. 2025;393(14):1363–1374. doi:10.1056/NEJMoa2507109
Dwyer JP, Maklad N, Vedin O, et al. Efficacy and safety of baxdrostat in participants with CKD and uncontrolled hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2026;37(2):299–311. doi:10.1681/ASN.0000000849
Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al. Lorundrostat efficacy and safety in patients with uncontrolled hypertension (Advance-HTN). N Engl J Med. 2025;392(18):1813–1823. doi:10.1056/NEJMoa2501440
Saxena M, Laffin L, Borghi C, et al. Lorundrostat in participants with uncontrolled hypertension and treatment-resistant hypertension (Launch-HTN). JAMA. 2025;334(5):409–418. doi:10.1001/jama.2025.9413
Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(9):740–749. doi:10.1001/jama.2024.0728
Desai AS, Karns AD, Badariene J, et al. Add-on treatment with zilebesiran for inadequately controlled hypertension: the KARDIA-2 randomized clinical trial. JAMA. 2025;334(1):46–55. doi:10.1001/jama.2025.6681
Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION). Lancet. 2022;400(10367):1927–1937. doi:10.1016/S0140-6736(22)02034-7
McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al (ESC Scientific Document Group). 2024 ESC guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024;45(38):3912–4018. doi:10.1093/eurheartj/ehae178
Mihevc M, Mori Lukančič M, Zavrnik Č, et al. Impact of 12-month mHealth home telemonitoring on clinical outcomes in older individuals with hypertension and type 2 diabetes: multicenter randomized controlled trial. JMIR Mhealth Uhealth. 2025;13:e59733. doi:10.2196/59733
2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2025;82:e212–e316.
Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023;41:1874–2071.

Hipertansiyon Serisi · İleri Düzey

Hipertansiyon II — Sekonder Hipertansiyon, Dirençli Hipertansiyon ve Hipertansif Aciller

Aldosteron-renin oranından adrenal ven örneklemesine, PATHWAY-2'den aldosteron sentaz inhibitörlerine, hipertansif acilden diyalizde kan basıncına

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür ile Endocrine Society, ESC ve AHA kılavuzlarının güncel sürümleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Dirençli hipertansiyonu kılavuz tanımıyla kurmak ve önce psödorezistansı dışlamak
Sekonder hipertansiyon taramasını kime, ne zaman ve hangi testle yapacağını bilmek
Primer aldosteronizmin gerçek sıklığını rakamla söylemek ve ARR'yi doğru koşullarda yorumlamak
Adrenal ven örneklemesinin yerini SPARTACUS sonrası tartışabilmek
Aterosklerotik renovasküler hastalıkta ASTRAL ve CORAL'ın neyi kapattığını, neyi açık bıraktığını anlatmak
Fibromusküler displaziyi ateroskleroza karşı ayırmak ve tedavisini farklı kurmak
Feokromositomada tanı testini, ilaç etkileşimlerini ve ameliyat öncesi blokaj sırasını ezberden bilmek
PATHWAY-2'nin dördüncü basamak tedavide neyi değiştirdiğini ve KBH'de nasıl uygulanacağını açıklamak
Renal denervasyonu ve aldosteron sentaz inhibitörlerini kanıt düzeyiyle konumlandırmak
Hipertansif acil ile ivediliği ayırmak; her acilde farklı ilaç ve farklı düşürme hızı seçmek
Diyaliz hastasında kan basıncının neden farklı bir hastalık gibi davrandığını anlatmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Sekonder hipertansiyonun üç mekanizması · Goldblatt modelleri · mineralokortikoid kaçağı · otoregülasyon ve hedef organ hasarı

Klasik Çerçeve · 1

Sekonder Hipertansiyonun Üç Mekanizması

Üç MekanizmaÜç mekanizma: (1) Hacim/mineralokortikoid fazlalığı — renin düşük (primer aldosteronizm, Liddle, AME, Gordon, KBH). (2) Renin-anjiyotensin aşırı etkinliği — renin yüksek (renal arter darlığı, renin salgılayan tümör). (3) Katekolamin fazlalığı — feokromositoma, paraganglioma, uyku apnesi, madde kullanımı. Plazma renin + aldosteron ikilisi hastayı bu üç kutudan birine yerleştirir.

Neden Bu Çerçeve?Sekonder hipertansiyon listesi ezberlendiğinde otuz maddedir ve unutulur. Üç mekanizmaya indirgendiğinde iki laboratuvar testi (plazma renin ve aldosteron) hastayı doğru kutuya yerleştirir; geri kalan tetkikler o kutunun içinde seçilir. Nefroloğun avantajı: bu iki eksen zaten günlük pratiğinin dili olduğu için sekonder hipertansiyon taramasını en doğru yapan uzmanlık nefrolojidir.

Klasik Çerçeve · 2

Goldblatt Modelleri — Neden Tek Böbrekte ACE İnhibitörü Tehlikelidir?

İki böbrek, bir klip (2K1C)
Bir renal arter dar, karşı böbrek sağlam.
Darlığın ardındaki böbrek renin salgılar → anjiyotensin II → vazokonstriksiyon.
Sağlam böbrek yükselen basınçla basınç-natriürezi devreye sokar, sodyumu atar.
Sonuç: hacim normal ya da düşük, renin yüksek kalır. Hipertansiyon anjiyotensin II bağımlıdır.
Klinik karşılığı: tek taraflı renal arter darlığı. RAS blokajı kan basıncını iyi düşürür.

Tek böbrek, bir klip (1K1C)
Tek işleyen böbrek ve o böbreğin arteri dar (ya da bilateral darlık).
Renin başlangıçta yükselir, ama basınç-natriürez yapacak sağlam böbrek yoktur: sodyum ve su tutulur.
Hacim genişledikçe renin geri baskılanır.
Sonuç: hipertansiyon hacim bağımlıdır, renin normal ya da düşüktür.
Klinik karşılığı: bilateral darlık ya da soliter böbrekte darlık.

Bu Ayrım Neden Hayati?1K1C fizyolojisinde glomerüler filtrasyon, efferent arteriyol tonusunu sürdüren anjiyotensin II'ye bağımlıdır. ACE inhibitörü ya da ARB verildiğinde efferent tonus çöker, süzme basıncı düşer ve akut, bazen geri dönüşsüz GFR kaybı gelişir. Bu yüzden RAS blokajı başlandıktan sonra 1–2 hafta içinde kreatinin kontrolü bir tercih değil, kuraldır; kreatininde %30'u aşan artış bilateral darlık ya da ciddi hacim kaybı için uyarıdır.¹

Sınav Cümlesi"Tek taraflı darlıkta renin yüksek, hipertansiyon anjiyotensin bağımlıdır; bilateral darlıkta renin baskılıdır, hipertansiyon hacim bağımlıdır ve RAS blokajı akut böbrek hasarı yapabilir."

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018.

Klasik Çerçeve · 3

Mineralokortikoid Fazlalığı — Kaçış Olgusu ve Hipokaleminin Aldatıcılığı

Aldosteron Kaçışı (mineralocorticoid escape)Aldosteron fazlalığında sodyum tutulumu birkaç gün sürer ve sonra durur: hacim genişledikçe natriüretik peptidler salınır, böbrek perfüzyon basıncı artar ve basınç-natriürezi devreye girer. Net sonuç: hasta 2–3 kg sıvı tutar, ama ödem gelişmez. Kaçış sodyum için vardır, potasyum için yoktur — kortikal toplayıcı kanalda ENaC (epitelyal sodyum kanalı) üzerinden sodyum geri emilimi sürdüğü sürece potasyum ve hidrojen atılımı devam eder.

Bu yüzden klasik üçlü şudur
Hipertansiyon + hipokalemi + metabolik alkaloz, ödemsiz.
Ödem varsa aldosteron fazlalığı ikincildir (kalp yetmezliği, siroz, nefrotik sendrom) — yani renin de yüksektir.

Ama hipokalemi sanıldığı kadar sık değildir
Primer aldosteronizmli hastaların büyük çoğunluğu normokalemiktir; hipokalemi ağır ve ileri olguların bulgusudur.
Klinik sonuç: normal potasyum, primer aldosteronizmi dışlamaz. Tarama kararını potasyuma bağlamak en sık yapılan hatadır.²

Aynı Fenotip, Farklı KapıKortikal toplayıcı kanalda sodyum girişini artıran her mekanizma aynı tabloyu yapar: aldosteron reseptörünü uyaran aldosteron (primer aldosteronizm), reseptörü kortizolden koruyan enzimin yokluğu (görünürde mineralokortikoid fazlalığı, 11β-HSD2 eksikliği, meyan kökü), reseptörün kendisinin aktive edici mutasyonu (Geller sendromu) ve kanalın kendisinin kapanamaması (Liddle sendromu). Ayırt edici: aldosteron düzeyi. Yüksekse reseptörün üstünde, düşükse reseptörün altında bir sorun vardır.

2. Brown JM ve ark. Ann Intern Med 2020;173:10–20.

Klasik Çerçeve · 4

Otoregülasyon — Hipertansif Acilin ve Aşırı Düşürmenin Ortak Dili

Eğrinin OkunuşuNormotansif kişide serebral kan akımı ortalama arter basıncı ~60–120 mmHg arasında sabit tutulur. Kronik hipertansiyonda bu plato yaklaşık 100–160 mmHg'ye kayar: hasta 110 mmHg'lik "normal" bir ortalama basınçta bile iskemiye girebilir. Hipertansif acilde ilk saatte %20–25'ten fazla düşürmeme kuralının tek gerekçesi budur.

İki Yönlü TehlikeÜst sınırın üstünde: arteriyol kasılamaz, kaçak vazodilatasyon gelişir, kan-beyin bariyeri bozulur, ödem ve hipertansif ensefalopati ortaya çıkar. Aynı süreç böbrekte fibrinoid nekroz ve trombotik mikroanjiyopatiye yol açar. Alt sınırın altında: kronik hipertansiyonda eğri sağa kaydığı için 110 mmHg "normal" görünse de iskemik olabilir — hipertansif acilde basıncı ilk saatte %25'ten fazla düşürmeme kuralının tek gerekçesi budur.

Klasik Çerçeve · 5

Gerçek Direnç mi, Görünürde Direnç mi?

1 · Ölçüm hatası
Küçük manşon, kol destekli değil, sırt desteksiz, konuşarak ölçüm, 5 dakika dinlenmeden ölçüm.
Dar manşon tek başına sistolik basıncı onlarca mmHg yüksek gösterebilir.
Psödohipertansiyon: ileri yaşta kalsifiye, sıkışmayan arter.

2 · Beyaz önlük etkisi
Ofiste yüksek, ofis dışında hedefte.
Dirençli hipertansiyon tanısı ABPM ya da ev ölçümü olmadan konulamaz.
Türkiye'de erişkin hipertansiflerin yalnızca %20,1'inin evde tansiyon aleti vardır; alete sahip olmak sistolik basınçta 3,7 mmHg düşüşle ilişkilidir.³

3 · Uyum
Dirençli görünen hastaların önemli bölümünde sorun ilacın alınmamasıdır.
Doğrudan gözlemli ilaç uygulaması, idrar ya da serumda ilaç düzeyi ölçümü ve eczane yenileme kayıtları en nesnel yöntemlerdir.
Suçlayıcı değil, araştırıcı bir dille sorun.

TanımDirençli hipertansiyon: uzun etkili kalsiyum kanal blokeri, RAS blokeri ve diüretiği içeren üç ilaçla, maksimum ya da tolere edilebilir en yüksek dozda, kan basıncının hedefin üstünde kalması; ya da hedefe ulaşmak için dört ve daha fazla ilaç gerekmesi. Tanı, uyumun doğrulanması ve beyaz önlük etkisinin dışlanması koşuluyla konulur.⁴ ABD'de erişkin hipertansiflerde görünür dirençli hipertansiyon sıklığı 2018 tanımıyla %19,7; yaklaşık 10,3 milyon erişkin.⁵

3. Akpolat T ve ark. Hypertens Res 2018;41:460–468. · 4. Carey RM ve ark. Hypertension 2018;72:e53–e90. · 5. Carey RM ve ark. Hypertension 2019;73:424–431.

Sekonder Hipertansiyona Yaklaşım

Kime tarama yapılır · hangi ipucu hangi hastalığı düşündürür · ilk basamak testler · taramanın maliyeti ve getirisi

Yaklaşım · 1

Kime Sekonder Hipertansiyon Taraması Yapılır?

Zamanlama ve şiddet ipuçları
• 30 yaş altında başlayan hipertansiyon
• Evre 3 (≥ 180/110 mmHg) ya da hipertansif acille başvuru
• Uzun süre kontrollüyken ani kötüleşme
• Dirençli hipertansiyon
• Puberte öncesi hipertansiyon
• Hedef organ hasarının hipertansiyon süresiyle orantısız ağırlığı

Laboratuvar ve klinik ipuçları
• Spontan ya da diüretikle kolay ortaya çıkan hipokalemi
• Adrenal insidentaloma
• Uyku apnesi (horlama, tanıklı apne, gündüz uykululuğu)
• Epizodik başağrısı, çarpıntı, terleme üçlüsü
• RAS blokajı sonrası kreatininde > %30 artış
• Nedeni açıklanamayan atriyal fibrilasyon ya da erken inme

2025'te Değişen KapıEndocrine Society'nin 2025 primer aldosteronizm kılavuzu, önceki "yüksek riskli hastayı tara" yaklaşımından ayrılarak tüm hipertansif hastalarda aldosteron-renin oranı ile taramayı önermektedir.⁶ Gerekçe, primer aldosteronizmin hafif hipertansiyonda ve hatta normotansiflerde bile beklenenden çok daha sık bulunmasıdır.² Bu öneri kaynak kullanımı açısından tartışmalıdır; Türkiye pratiğinde en azından yukarıdaki risk gruplarında taramanın istisnasız yapılması gerçekçi bir asgari standarttır.

Taramanın GetirisiSekonder hipertansiyon, tedavi edilebilir bir nedeni yakalama fırsatıdır: tek taraflı aldosteron üreten adenomda adrenalektomi hipertansiyonu düzeltebilir; feokromositoma tanı konmazsa cerrahi ya da gebelikte ölümcül krize yol açar; fibromusküler displazi anjiyoplastiyle kalıcı olarak iyileşebilir. Karşı tarafta ateroskleroza bağlı renal arter darlığı gibi, tanı konsa bile girişimin yarar sağlamadığı bir örnek vardır — tarama kararı her zaman "bulursam ne değişecek?" sorusuyla verilmelidir.

2. Brown JM ve ark. Ann Intern Med 2020;173:10–20. · 6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495.

Yaklaşım · 2

İpucundan Hastalığa — Hızlı Eşleştirme

Klinik ipucu	Düşündürdüğü neden	İlk basamak test
Hipokalemi, metabolik alkaloz, ödemsiz hipertansiyon	Primer aldosteronizm	Plazma aldosteron / renin oranı (ARR)
Epizodik başağrısı + terleme + çarpıntı; labil basınç; anesteziyle tetiklenen kriz	Feokromositoma / paraganglioma	Plazma serbest metanefrinler (yatarak) ya da 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler
Genç kadında ani hipertansiyon, karın üfürümü, "tespih tanesi" görünümü	Fibromusküler displazi	BT ya da MR anjiyografi
Yaygın aterosklerozu olan yaşlıda tekrarlayan akciğer ödemi (flash pulmonary edema)	Aterosklerotik renal arter darlığı	Doppler ultrasonografi, ardından BT/MR anjiyografi
Horlama, tanıklı apne, gündüz uykululuğu, obezite, gece basınç düşmemesi (non-dipper)	Obstrüktif uyku apnesi	Polisomnografi
Aydede yüz, santral obezite, mor stria, proksimal kas güçsüzlüğü, kolay morarma	Cushing sendromu	Gece tükürük kortizolü, 1 mg deksametazon supresyon testi ya da 24 saatlik idrar kortizolü⁷

7. Nieman LK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526–1540.

devam

İpucundan Hastalığa (2/2)

Klinik ipucu	Düşündürdüğü neden	İlk basamak test
Kol basıncı yüksek, bacak basıncı düşük; femoral nabız gecikmesi; genç hasta	Aort koarktasyonu	Dört ekstremite kan basıncı, ekokardiyografi, BT/MR anjiyografi
Aile öyküsü, çok genç yaş, düşük renin + düşük aldosteron	Liddle sendromu, AME, Geller	Renin + aldosteron; genetik test
Kilo kaybı, çarpıntı, tremor veya kilo alma, bradikardi, kabızlık	Tiroid işlev bozukluğu	TSH, serbest T4
Hiperkalsemi, böbrek taşı, kemik ağrısı	Primer hiperparatiroidi	Kalsiyum, albümin, parathormon
eGFR düşük, albüminüri, anormal idrar sedimenti, küçük böbrekler	Böbrek parankim hastalığı (en sık sekonder neden)	Kreatinin, idrar albümin/kreatinin, böbrek ultrasonografisi

Sık Atlanan NedenSekonder hipertansiyonun en sık nedeni endokrin bir tümör değil, böbrek parankim hastalığıdır. İkinci sırada ilaç ve madde kaynaklı basınç yüksekliği gelir; bunlar ayrı bir slaytta ele alınacaktır.

Primer Aldosteronizm

Gerçek sıklık · hipertansiyondan bağımsız zarar · ARR ve tuzakları · doğrulama testleri · adrenal ven örneklemesi · cerrahi ve medikal tedavi

Aldosteronizm · 1

"Nadir" Değil — Sıklık Rakamları

Brown ve ark. · Ann Intern Med 2020 — Tanımı Değiştiren ÇalışmaDört ABD akademik merkezinde 1015 katılımcıya (289 normotansif, 115 evre 1, 203 evre 2, 408 dirençli hipertansif) oral sodyum supresyon testi uygulandı. Düzeltilmiş idrar aldosteronu sırasıyla 6,5 · 7,3 · 9,5 · 14,6 µg/24 saat. Biyokimyasal olarak aşikâr primer aldosteronizm (idrar aldosteronu > 12 µg/24 saat) sıklığı: normotansiyonda %11,3 (%95 GA 5,9–16,8), evre 1 hipertansiyonda %15,7 (8,6–22,9), evre 2'de %21,6 (16,1–27,0), dirençli hipertansiyonda %22,0 (17,2–26,8). Aynı çalışmada ARR'nin duyarlılığı ve negatif prediktif değeri düşük bulundu.²

Dirençli hipertansiyonda
Klasik serilerde primer aldosteronizm oranı %20–40 aralığında bildirilmiş, bazı çalışmalarda daha da yüksek bulunmuştur.
Pratik sonuç: dirençli hipertansiyonda ARR istemek seçmeli değil, zorunludur.

İnme ve geçici iskemik atakta
Sistematik derleme ve meta-analizde inme ya da GİA'lı hastalarda havuzlanmış primer aldosteronizm sıklığı %5,8 (%95 GA %1,6–12,3).⁸
Erken inme, bu yüzden bir tarama endikasyonudur.

Neden Bu Kadar Az Tanı Konuyor?Üç gerekçe: (1) hipokalemi beklentisi — oysa hastaların çoğu normokalemiktir; (2) testin "zor" sanılması — oysa tek bir sabah kan örneği yeterlidir; (3) "nasılsa spironolakton veriyorum" yanılgısı — oysa tek taraflı hastalıkta cerrahi şansı kaçırılmış olur ve medikal tedavi altında renin baskılı kalan hastada risk fazlalığı sürer.

2. Brown JM ve ark. Ann Intern Med 2020;173:10–20. · 8. McCarthy J ve ark. Front Endocrinol 2024;15:1355398.

Aldosteronizm · 2

Aldosteron, Kan Basıncından Bağımsız Olarak Zarar Verir

Monticone ve ark. · Lancet Diabetes Endocrinol 2018 — Meta-Analiz31 çalışma, 3838 primer aldosteronizm ve 9284 esansiyel hipertansiyon hastası; hipertansiyon tanısından medyan 8,8 yıl (ÇAA 6,2–10,7) sonra. Kan basıncı düzeyi eşleştirilmiş olmasına karşın primer aldosteronizmde: inme OR 2,58 (%95 GA 1,93–3,45), koroner arter hastalığı OR 1,77 (1,10–2,83), atriyal fibrilasyon OR 3,52 (2,06–5,99), kalp yetmezliği OR 2,05 (1,11–3,78), diyabet OR 1,33 (1,01–1,74), metabolik sendrom OR 1,53 (1,22–1,91), sol ventrikül hipertrofisi OR 2,29 (1,65–3,17). Adenom ile bilateral hiperplazi arasında fark yoktu.⁹

Hundemer ve ark. · Lancet Diabetes Endocrinol 2018 — Medikal Tedavi Yeterli mi?Mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA) ile tedavi edilen 602 primer aldosteronizm hastası, 41.853 esansiyel hipertansiyon hastasıyla karşılaştırıldı. Kardiyovasküler olay hızı 56,3 (%95 GA 48,8–64,7) karşı 26,6 (26,1–27,2) olay/1000 hasta-yılı; düzeltilmiş HR 1,91 (1,63–2,25). Mortalite HR 1,34 (1,06–1,71); atriyal fibrilasyon HR 1,93 (1,54–2,42). Kritik bulgu: bu fazla risk yalnızca MRA altında plazma renin aktivitesi baskılı (< 1 µg/L/saat) kalan hastalarda görüldü (kardiyovasküler olay HR 2,83; 2,11–3,80); renin baskısı kalkan hastalarda anlamlı fazla risk yoktu.¹⁰ Uyarı: retrospektif kohorttur, randomize kanıt değildir.

Bu İki Çalışmanın Kliniğe Tercümesi1 · Primer aldosteronizmi olan hastayı "kan basıncı düzeldi" diye bırakmak yetmez; aldosteronun miyokard, damar ve böbrek üzerindeki doğrudan fibrotik etkisi sürer. 2 · MRA dozu kan basıncına göre değil, renin baskısının kalkmasına göre titre edilmelidir — 2025 Endocrine Society kılavuzunun da önerdiği yaklaşım budur.⁶ 3 · Yükselen renin, MRA'nın yeterli reseptör blokajı sağladığının biyolojik göstergesidir.

6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 9. Monticone S ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:41–50. · 10. Hundemer GL ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:51–59.

Aldosteronizm · 3

Aldosteron-Renin Oranı — Doğru Yapılmazsa Yanıltır

Nasıl alınır?
• Sabah, hasta en az 2 saattir ayakta olduktan sonra, 5–15 dakika oturur pozisyonda
• Hipokalemi önce düzeltilir (hipokalemi aldosteron salınımını baskılar, yanlış negatif yapar)
• Sodyum kısıtlaması yapılmaz; serbest tuz alımı sürer
• Renin, plazma renin aktivitesi ya da direkt renin konsantrasyonu olarak; laboratuvarın eşiği kullanılır¹¹

Nasıl yorumlanır?
Yalnız oran yetmez: yüksek ARR + baskılanmamış aldosteron aranır. Sık kullanılan alt sınır ≥ 8–10 ng/dL; bazı merkezler 15 ng/dL kullanır.
Tuzak: aldosteron düşük olsa da renin çok baskılıysa ARR "yüksek" çıkar — yanlış pozitif.

11. Funder JW ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1889–1916.

Aldosteronizm · 3b

ARR'yi Bozan İlaçlar — Hangisi Kesilir?

İlaç	Renin üzerine	Aldosteron üzerine	ARR üzerine net etki
MRA (spironolakton, eplerenon)	Artırır	Artırır	Yanlış negatif — 4–6 hafta kesilmeli¹¹
Beta blokerler, santral alfa-2 agonistleri	Baskılar	Hafif azaltır	Yanlış pozitif
ACE inhibitörü / ARB	Artırır	Azaltır	Yanlış negatif eğilimi — ama bu ilaç altında baskılı renin + aldosteron > 8 ng/dL tanı için oldukça özgüldür
Tiyazid ve kıvrım diüretikleri	Artırır	Artırır	Yanlış negatif
Dihidropiridin KKB	Hafif artırır	Değişken	Genellikle yorumu bozmaz — ara dönem tedavisi için uygundur
Alfa blokerler (doksazosin), verapamil, hidralazin	Etkisiz/az	Etkisiz/az	Tercih edilen ara tedavi

İlaçları Kesmeli mi?Kılavuzlar girişim yapan ilaçların kesilmesini önerir; ancak kötü kontrollü hipertansiyonda bu güvenli olmayabilir. Uygulanabilir yol: MRA'yı mutlaka kes (4–6 hafta), beta blokeri mümkünse kes, RAS blokerini ve diüretiği sürdür — baskılı renin varlığında yüksek aldosteron, hangi ilaç altında olursa olsun anlamlıdır. Gerekirse doksazosin ve verapamile geçip testi tekrarla.⁶

6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 11. Funder JW ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1889–1916.

Aldosteronizm · 4

Doğrulama ve Alt Tip Ayrımı

Doğrulama testleri
• Oral sodyum yükleme (idrar aldosteronu)
• İntravenöz salin infüzyon testi
• Fludrokortizon supresyon testi
• Kaptopril testi
Hiçbirinin duyarlılığı ya da özgüllüğü %100 değildir; tuz yükleme hipertansiyonu ve hipokalemiyi kötüleştirebilir.

Doğrulama atlanabilir mi?
Evet — spontan hipokalemi + tam baskılı renin + aldosteron > 20 ng/dL üçlüsünde tanı zaten kesindir; bazı otoriteler yalnızca aldosteron > 30 ng/dL + baskılı renin birlikteliğini de yeterli sayar.
Bu hastalarda doğrudan alt tip ayrımına geçilir.

SPARTACUS · Lancet Diabetes Endocrinol 2016 — Adrenal Ven Örneklemesi Zorunlu mu?200 hasta randomize edildi (BT temelli tedavi karşı adrenal ven örneklemesi temelli tedavi); 184 hasta bir yıllık izlemi tamamladı. Birincil sonlanım olan antihipertansif ilaç yoğunluğu farksızdı (medyan tanımlanmış günlük doz 3,0 [ÇAA 1,0–5,0] karşı 3,0 [1,1–5,9]; p = 0,52). Hedef kan basıncına ulaşanlar 39 (%42) karşı 41 (%45); p = 0,82. Adrenalektomi sonrası biyokimyasal düzelme %80 karşı %89; p = 0,25. Adrenal ven örneklemesi hasta başına 2285 avro (%95 GA 1323–3248) ek maliyet getirdi; kalite ayarlı yaşam yılı farkı anlamsızdı.¹²

SPARTACUS Nasıl Okunmalı?Çalışma, adrenal ven örneklemesinin gereksiz olduğunu değil, her hastada zorunlu olmadığını gösterdi; birincil sonlanımı klinik iyileşme değil ilaç yoğunluğuydu ve çalışma daha küçük ama gerçek farkları göstermek için sınırlı güçteydi. Kılavuzlar hâlâ cerrahiye aday hastada lateralizasyonun adrenal ven örneklemesiyle doğrulanmasını önermeyi sürdürmektedir.⁶ İstisna: 35 yaş altında, spontan hipokalemisi olan, belirgin aldosteron fazlalığı bulunan ve BT'de tek taraflı net adenomu olan hastada doğrudan cerrahiye gidilebilir — çünkü bu yaşta karşı taraf insidentaloma olasılığı çok düşüktür.

6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 12. Dekkers T ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:739–746.

Aldosteronizm · 5

Tedavi — Cerrahi Kol ve Medikal Kol

Tek taraflı hastalık → laparoskopik adrenalektomi
• Biyokimyasal düzelme oranı yüksektir (SPARTACUS'ta %80–89)¹²
• Tam hipertansiyon iyileşmesi daha azdır: uzun hipertansiyon süresi, ileri yaş, çok sayıda ilaç ve eşlik eden esansiyel hipertansiyon iyileşmeyi azaltır
• Ameliyat sonrası hiperkalemi gelişebilir (karşı zona glomeruloza baskılanmıştır): ilk haftalarda potasyum izlenir, gerekirse fludrokortizon verilir
• Ameliyattan önce hipokalemi düzeltilir ve MRA ile basınç kontrol altına alınır

Bilateral hastalık ya da cerrahiye uygun olmayan hasta → MRA
• Spironolakton ilk seçenektir (maliyet ve erişim); 12,5–25 mg/gün başlanır, 100 mg/güne kadar titre edilebilir
• Eplerenon antiandrojen yan etki olmayan alternatiftir; günde iki kez verilmelidir ve mg başına daha zayıftır
• Titrasyon hedefi: kan basıncı ve plazma renin aktivitesinin baskıdan çıkması¹⁰
• ENaC inhibitörleri (amilorid) MRA'ya alternatif değil, ikinci sıradır; aldosteronun reseptör dışı zararını engellemez⁶

Uygulama UyarılarıHiperkalemi: eGFR < 45 mL/dk/1,73 m² ya da bazal potasyum > 4,5 mmol/L olan hastada risk belirgin artar; başlangıçtan 1 ve 4 hafta sonra potasyum ve kreatinin kontrol edilmelidir. Jinekomasti: spironolaktonla doza bağımlıdır ve erkek hastaların yaklaşık %6'sında görülür; meme hassasiyeti erken uyarıdır. Kadınlarda menstrüel düzensizlik görülebilir. Gebelikte spironolakton antiandrojen etkisi nedeniyle kullanılmaz; eplerenon ve amilorid sınırlı veriyle tercih edilir.

6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 10. Hundemer GL ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:51–59. · 12. Dekkers T ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:739–746.

Aldosteronizm · 6

Ailevi Hiperaldosteronizm — Dördü de Farklı Kapıdan Girer

Tip	Genetik	Klinik ipucu	Tedavi farkı
FH-I (glukokortikoidle düzelen aldosteronizm)	CYP11B1 / CYP11B2 kimerik gen; aldosteron sentezi ACTH kontrolüne geçer	Çocuk ya da genç erişkinde dirençli hipertansiyon; erken hemorajik inme aile öyküsü	Düşük doz glukokortikoid (ACTH'yi baskılayacak en düşük doz); gerekirse MRA eklenir
FH-II	CLCN2 — ClC-2 klorür kanalında işlev kazanımı; membran depolarizasyonu → kalsiyum girişi → CYP11B2 artışı	Çocuklukta başlayan ağır primer aldosteronizm	Standart: MRA ya da lateralize ise cerrahi
FH-III	KCNJ5 potasyum kanalı mutasyonu	Çok ağır, erken başlangıçlı; masif adrenal hiperplazi	Sıklıkla bilateral adrenalektomi gerekir
FH-IV	CACNA1H — T tipi kalsiyum kanalı	Erken başlangıç, değişken ağırlık	Standart tedavi

Sınav İçin"Genç hastada dirençli hipertansiyon + ailede erken hemorajik inme öyküsü" cümlesi görüldüğünde FH-I düşünülmelidir; tanı genetik testle konur ve deksametazon supresyon testi ya da steroid metabolit ölçümünden daha duyarlı ve özgüldür. FH-I, tedavisi glukokortikoid olan tek aldosteronizm formudur.

Kimi Genetik Teste Yönlendirelim?20 yaş altında primer aldosteronizm tanısı alan her hasta; 40 yaş altında primer aldosteronizm ya da inme öyküsü olan aile bireyi bulunanlar; FH-I tanılı bir olgunun birinci derece yakınları. Ailevi formların tanınması, aile taraması açısından FH-I dışında tedaviyi değiştirmese de erken tanıyı mümkün kılar.

Renovasküler Hipertansiyon

Aterosklerotik darlık ve fibromusküler displazi · ASTRAL ve CORAL · kime hâlâ girişim yapılır · FMD'nin farklı hikâyesi

Renovasküler · 1

Aynı Anatomi, İki Farklı Hastalık

	Aterosklerotik renal arter darlığı	Fibromusküler displazi
Tipik hasta	55 yaş üstü, sigara, diyabet, yaygın ateroskleroz	Genç, ağırlıklı olarak kadın; sigara ile ilişkili olabilir
Yerleşim	Ostiyum ve proksimal üçte bir; genellikle aort plağının uzantısı	Orta ve distal segment, sıklıkla dallara uzanır
Görüntü	Düzgün, eksantrik, kalsifik darlık	"Tespih tanesi" (string of beads) — multifokal medial displazi
Doğal seyir	İlerleyici; parankim de aterosklerotik ve iskemik hasar görmüştür	Damar dışı parankim sağlamdır; darlık düzeltilirse böbrek normale döner
Eşlik eden	Koroner ve periferik arter hastalığı, KBH	Servikal arter tutulumu ve anevrizma; başdönmesi, pulsatil tinnitus, servikal arter diseksiyonu
Girişim yararı	Randomize çalışmalarda gösterilmedi	Anjiyoplasti sıklıkla kalıcı iyileşme sağlar (stent rutin değil)
Tedavi ekseni	Yoğun medikal tedavi: RAS blokajı, statin, antiplatelet, sigara bırakma	Balon anjiyoplasti; ayrıca baştan ayağa bir kez damar görüntülemesi (anevrizma taraması)¹³

Neden Bu Ayrım Hayatidir?Aterosklerotik darlıkta böbrek yalnızca darlıktan değil, ateroembolizm, hipertansif nefroskleroz ve diyabetik hasardan da etkilenmiştir; darlığı açmak parankimi geri getirmez. Fibromusküler displazide ise parankim sağlamdır ve tek sorun mekanik darlıktır — bu yüzden aynı işlem birinde işe yaramaz, diğerinde hastayı iyileştirir.

13. Gornik HL ve ark. J Hypertens 2019;37:229–252.

Renovasküler · 2

ASTRAL ve CORAL — Revaskülarizasyon Sorusunu Kapatan İki Çalışma

ASTRAL · NEJM 2009Aterosklerotik renal arter darlığı olan 806 hasta revaskülarizasyon + medikal tedavi ya da tek başına medikal tedaviye randomize edildi; medyan izlem 34 ay. Birincil sonlanım olan 1/kreatinin eğiminde revaskülarizasyon lehine fark 0,06×10⁻³ L/µmol/yıl (%95 GA −0,002 ila 0,13; p = 0,06) — anlamsız. Böbrek olayı HR 0,97 (0,67–1,40; p = 0,88); majör kardiyovasküler olay HR 0,94 (0,75–1,19; p = 0,61); ölüm HR 0,90 (0,69–1,18; p = 0,46). Zarar gerçekti: girişime bağlı ciddi komplikasyon 23 hastada — 2 ölüm ve 3 parmak/ekstremite amputasyonu dahil.¹⁴

CORAL · NEJM 2014947 hasta, medyan izlem 43 ay (ÇAA 31–55). Birincil bileşik sonlanım (kardiyovasküler ya da renal ölüm, MI, inme, kalp yetmezliği hastaneye yatışı, ilerleyici böbrek yetmezliği, kalıcı renal replasman tedavisi) stent + medikal tedavi kolunda %35,1, tek başına medikal tedavi kolunda %35,8; HR 0,94 (%95 GA 0,76–1,17; p = 0,58). Tek anlamlı fark sistolik kan basıncındaydı ve mütevazıydı: −2,3 mmHg (%95 GA −4,4 ila −0,2; p = 0,03).¹⁵

Eleştiri ve Kalan BoşlukHer iki çalışmaya da yöneltilen ortak eleştiri, en ağır hastaların çalışma dışı bırakılmış olmasıdır: klinisyen revaskülarizasyonun kesin gerekli olduğunu düşündüğü hastayı randomize etmedi. Bu nedenle kanıt şunu söyler: "Stabil, orta derecede darlığı olan, medikal tedaviyle kontrol edilebilen hastada girişim yarar sağlamaz." Şunu söylemez: "Hiçbir hastada girişim yapılmaz."

14. ASTRAL Investigators; Wheatley K ve ark. N Engl J Med 2009;361:1953–1962. · 15. Cooper CJ ve ark. N Engl J Med 2014;370:13–22.

Renovasküler · 3

Peki Kime Hâlâ Girişim Düşünülür?

Girişim düşünülebilecek durumlar
• Tekrarlayan ani akciğer ödemi (flash pulmonary edema) — özellikle bilateral darlıkta
• Kısa sürede gelişen, açıklanamayan GFR kaybı, özellikle RAS blokajıyla tetiklenen
• Hızlı ilerleyen dirençli hipertansiyon: en az üç ilaca karşın kontrolsüz basınç ve kritik darlık
• Soliter işlev gören böbrekte kritik darlık
• Fibromusküler displazi (ayrı kategoridir; kanıt aterosklerozdan gelmez)

Girişimden kaçınılması gereken durumlar
• Medikal tedaviyle kontrollü kan basıncı
• Küçülmüş böbrek (< 7–8 cm) — kurtarılacak parankim yok
• Yaygın parankim hastalığı, ileri proteinüri
• Ciddi aortik aterom — ateroembolizm riski yüksek
• Sadece anjiyografide darlık görülmüş olması — hemodinamik anlamlılık gösterilmeden girişim yapılmaz

Hemodinamik Anlamlılık Nasıl Gösterilir?Anatomik darlık yüzdesi tek başına yetersizdir. Kateter laboratuvarında translezyonel basınç gradyanı (istirahatte ortalama gradyan ≥ 10 mmHg ya da hiperemik sistolik gradyan ≥ 20 mmHg) ve renal fraksiyonel akım rezervi kullanılabilir. Doppler ultrasonografide renal-aortik hız oranı ve rezistif indeks yardımcıdır; çok yüksek rezistif indeks (> 0,80) parankim hasarını gösterir ve girişimden yarar görmeyeceğinin işaretidir.

Medikal Tedavi OmurgasıRAS blokajı (tek taraflı darlıkta güvenli ve etkilidir; başlangıçtan 1–2 hafta sonra kreatinin ve potasyum kontrolü zorunludur) + yüksek yoğunluklu statin + antiplatelet + sigara bırakma + kan basıncı hedefine ulaşana dek ilaç ekleme. Bilateral darlıkta ya da soliter böbrekte RAS blokajı dikkatle ve yakın izlemle kullanılır; kreatininde %30'u aşan artışta kesilir.

Feokromositoma ve Paraganglioma

Klinik tablo · metanefrin ölçümünün kuralları · yanlış pozitif kaynakları · ameliyat öncesi blokaj · genetik ve izlem

Feokromositoma · 1

Klinik Tablo — "Büyük Taklitçi"

Epidemiyoloji
• Yılda milyonda 2–8 kişi
• Tüm hipertansiflerin %0,2–0,6'sı; dirençli hipertansiyonda %1'in altında
• Ama adrenal insidentalomaların %4–7'si feokromositomadır
• %25'e varan oranda metastatik olabilir; histoloji davranışı öngörmez¹⁶

Sunum
• Kan basıncı: labil %66, kalıcı %33; epinefrin baskın salgılayan tümörde hasta normotansif hatta hipotansif olabilir
• Klasik triad: başağrısı + terleme + çarpıntı — duyarlılığı sınırlıdır, yokluğu tanıyı dışlamaz
• Takotsubo (katekolamin) kardiyomiyopatisi
• Kriz tetikleyicileri: cerrahi, genel anestezi, gebelik, radyokontrast, travma, tümör içine kanama

Nefroloğun Uyanık Olması Gereken Anlar1 · Anjiyografi ya da ameliyat sırasında beklenmedik hipertansif kriz. 2 · Beta bloker başlandıktan sonra kan basıncının paradoksal olarak yükselmesi — karşılanmamış alfa uyarısının klasik işareti. 3 · Yeni başlayan ya da hızla kötüleşen hipertansiyon ile birlikte yeni diyabet. 4 · Ortostatik hipotansiyonu olan hipertansif hasta (kronik vazokonstriksiyon ve hacim azalması).

16. Lenders JWM ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942.

Feokromositoma · 2

Tanı — Metanefrinler ve Yanlış Pozitifin Tuzakları

Hangi Test?Plazma serbest metanefrinler ya da 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler. Her ikisinin de duyarlılığı %90'ın üzerindedir. Plazma testi toplama kolaylığı ve daha yüksek özgüllüğü nedeniyle tercih edilir (özgüllük plazmada %79–98, idrarda %69–95).¹⁶ Kural: plazma örneği hasta en az 20–30 dakika sırtüstü yatar pozisyonda dinlendikten sonra, damar yolu önceden açılmış hâlde alınmalıdır; oturur pozisyonda alınan örnek yanlış pozitif oranını belirgin artırır.

Yanlış pozitif yapan ilaçlar
• Trisiklik antidepresanlar (en sık neden)
• Serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri
• Levodopa, monoamin oksidaz inhibitörleri
• Sempatomimetikler, amfetamin, kokain
• Fenoksibenzamin (normetanefrini artırır)
• Buspiron, prometazin, asetaminofen (bazı yöntemlerde girişim)

Yanlış pozitif yapan durumlar
• Akut hastalık, yoğun bakım, ağrı, akut MI, inme
• Obstrüktif uyku apnesi
• Kafein, nikotin
• Ayakta ya da stresli örnek alımı
• Böbrek yetmezliği (özellikle diyaliz hastalarında düzeyler yükselir; yorum dikkatli yapılmalıdır)

Sonuç Nasıl Yorumlanır?Üst sınırın 3–4 katını aşan metanefrin yüksekliği tanı için neredeyse kesindir. Sınırda yükseklikte önce girişim yapan ilaç kesilir ve uygun koşullarda test tekrarlanır; gerekirse klonidin supresyon testi uygulanır (feokromositomada normetanefrin baskılanmaz). Görüntüleme, biyokimyasal tanı konmadan istenmez — insidentaloma sıklığı nedeniyle aksi yol yanlış tanıya götürür. İlk görüntüleme BT'dir; metastatik hastalık kuşkusunda MR ve ¹²³I-MIBG ya da fonksiyonel PET görüntüleme eklenir.

16. Lenders JWM ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942.

Feokromositoma · 3

Ameliyat Öncesi Hazırlık — Sıra Hayat Kurtarır

Altın KuralÖnce alfa blokaj, sonra beta blokaj. Alfa blokajı tamamlanmadan beta bloker verilirse, vazodilatör beta-2 etkisi ortadan kalkar ve karşılanmamış alfa uyarısı ile ölümcül hipertansif kriz gelişir. Beta bloker, alfa blokaj sonrası ortaya çıkan refleks taşikardiyi kontrol etmek için, yalnızca gerektiğinde eklenir.¹⁶

İlaç	Türkiye'de örnek ticari ad ve form	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve uyarı
Fenoksibenzamin (nonselektif, kompetitif olmayan alfa blokeri)	Türkiye'de ruhsatlı değildir; yurt dışı ilaç olarak Sağlık Bakanlığı izniyle temin edilir	10 mg günde 2–3 kez başlanır, hedef doz genellikle 60–100 mg/gün; ameliyattan 10–14 gün önce başlanır	Ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı, refleks taşikardi, uzamış postoperatif hipotansiyon; normetanefrin ölçümünü bozar
Doksazosin (selektif alfa-1 blokeri)	Cardura XL 4 mg ve 8 mg kontrollü salım tablet (30 tablet); jenerik doksazosin preparatları mevcuttur	1–2 mg/gün başlanır, 4–8 mg günde 2 keze kadar titre edilir; fenoksibenzaminin bulunamadığı durumda en sık kullanılan alternatiftir	İlk doz hipotansiyonu, baş dönmesi; ilk doz yatarken alınmalıdır
Metoprolol / atenolol (beta-1 selektif)	Beloc 50 mg, Beloc ZOK 50–100 mg; Nortan 50 mg gibi atenolol preparatları	Yalnızca tam alfa blokajdan sonra; refleks taşikardi için 25–50 mg/gün	Alfa blokaj öncesi verilirse hipertansif kriz; yorgunluk, bradikardi
Metirozin (tirozin hidroksilaz inhibitörü)	Türkiye'de ruhsatlı değildir; yurt dışı ilaç	250–500 mg günde 4 kez; ağır olguda ve metastatik hastalıkta alfa blokerle birlikte kısa süreli	Belirgin sedasyon, ekstrapiramidal yan etkiler, gastrointestinal yakınmalar; pahalı ve zor bulunur
Nikardipin / amlodipin	Amlodipin: Norvasc 5–10 mg tablet ve çok sayıda jenerik	İkinci basamak ya da ek tedavi; alfa blokaja eklenir	Başağrısı, ödem, çarpıntı

16. Lenders JWM ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942.

devam

Ameliyat Öncesi Hazırlık — Ek Notlar

Hazırlığın Diğer Yarısı: HacimKatekolamin fazlalığı kronik vazokonstriksiyon yaparak plazma hacmini azaltır. Alfa blokajı başlandıktan sonra hastaya yüksek sodyumlu diyet ve bol sıvı verilir; amaç, tümör çıkarıldığı anda katekolamin desteği kesildiğinde gelişecek ağır hipotansiyonu önlemektir. Ameliyat sonrası 24–48 saat sıvı, kolloid ve gerektiğinde vazopresör desteği gerekebilir. İzlem: ameliyattan 4–6 hafta sonra plazma metanefrin kontrolü; ardından ömür boyu yıllık ölçüm — nüks 20 yıl sonra bile görülebilir. Tüm hastalar genetik teste yönlendirilir (kalıtsal hastalık oranı %40'a kadar).¹⁶

16. Lenders JWM ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942.

Diğer Sekonder Nedenler

Cushing · tiroid ve paratiroid · akromegali · monogenik hipertansiyon · uyku apnesi · ilaçlar · koarktasyon

Diğer Nedenler · 1

Monogenik Hipertansiyon — Renin ve Aldosterona Göre Üç Grup

Sendrom	Bozukluk	Renin	Aldosteron	Potasyum	Tedavi
Liddle sendromu	ENaC'de işlev kazanımı; kanal yıkılamaz, sürekli açık kalır	Düşük	Düşük	Düşük	Amilorid ya da triamteren; spironolakton etkisizdir
Görünürde mineralokortikoid fazlalığı (AME)	11β-HSD2 eksikliği; kortizol mineralokortikoid reseptörünü uyarır	Düşük	Düşük	Düşük	MRA (spironolakton) + düşük doz deksametazon; meyan kökü kesilir
Geller sendromu	Mineralokortikoid reseptöründe aktive edici mutasyon; progesteron agonist gibi davranır	Düşük	Düşük	Düşük/normal	Gebelikte ağır alevlenme; spironolakton da agonist etki yapar ve kullanılamaz; amilorid tercih edilir
Gordon sendromu (psödohipoaldosteronizm tip II)	WNK1/WNK4, KLHL3, CUL3; NCC aşırı etkin	Düşük	Normal/düşük	YÜKSEK	Tiyazid — düşük dozda çarpıcı yanıt verir
FH-I (glukokortikoidle düzelen)	Kimerik CYP11B1/CYP11B2; aldosteron ACTH kontrolünde	Düşük	Yüksek	Düşük	Düşük doz glukokortikoid ± MRA
Konjenital adrenal hiperplazi (11β-hidroksilaz ya da 17α-hidroksilaz eksikliği)	Deoksikortikosteron birikimi	Düşük	Düşük	Düşük	Glukokortikoid replasmanı

Hızlı AyırımHipertansiyon + hipokalemi + düşük renin tablosunda aldosterona bakılır: aldosteron yüksekse primer aldosteronizm ya da FH-I; aldosteron da düşükse reseptörün altında bir sorun vardır — Liddle, AME, Geller, konjenital adrenal hiperplaziyi düşünün. Potasyum yüksekse tablo tersine döner: Gordon sendromu.

Diğer Nedenler · 2

Obstrüktif Uyku Apnesi — Dirençli Hipertansiyonun En Sık Eşlikçisi

HIPARCO · JAMA 2013Dirençli hipertansiyonu ve uyku apnesi olan 194 hasta (CPAP 98, kontrol 96); ortalama apne-hipopne indeksi 40,4, hasta başına ortalama 3,8 antihipertansif. 12 haftada CPAP ile 24 saatlik ortalama kan basıncı 3,1 mmHg (%95 GA 0,6–5,6; p = 0,02) ve 24 saatlik diyastolik basınç 3,2 mmHg (1,0–5,4; p = 0,005) daha fazla düştü; 24 saatlik sistolik basınçta fark anlamlı değildi (3,1 mmHg; −0,6 ila 6,7; p = 0,10). Gece düşüşü olan (dipper) hasta oranı %35,9 karşı %21,6 (düzeltilmiş OR 2,4; 1,2–5,1; p = 0,02). CPAP kullanım süresi ile basınç düşüşü arasında korelasyon vardı (r = 0,29; p = 0,006).¹⁷

Güncel Meta-Analiz · Curr Hypertens Rep 202412 çalışma, 718 katılımcı. CPAP kontrole göre 24 saatlik sistolik basıncı 5,92 mmHg (%95 GA −8,72 ila −3,11; p < 0,001), 24 saatlik diyastolik basıncı 4,44 mmHg (−6,26 ila −2,62; p < 0,001), gece sistolik basıncı 4,87 mmHg (p = 0,002) azalttı. Etki hem kısa (< 3 ay) hem uzun (≥ 3 ay) dönemde sürüyordu.¹⁸

Dürüst YorumCPAP, dirençli hipertansiyonda kan basıncını gerçekten düşürür ama mütevazı ölçüde — 4–6 mmHg. Bu, bir antihipertansif ilaç eklemenin yerini tutmaz. Değeri iki noktadadır: (1) gece basınç profilini düzeltir ve non-dipper örüntüyü geri çevirir; (2) uyku kalitesi, gündüz uykululuğu ve kardiyovasküler risk üzerinden bağımsız yarar sağlar. Etkinin büyüklüğü kullanım süresine bağlıdır: gecede 4 saatin altında kullanan hastada anlamlı basınç yararı beklenmemelidir.

17. Martínez-García MA ve ark. JAMA 2013;310:2407–2415. · 18. Sun L ve ark. Curr Hypertens Rep 2024;26:201–211.

Diğer Nedenler · 3

Kan Basıncını Yükselten İlaç ve Maddeler

Reçeteli
• NSAİİ ve COX-2 inhibitörleri — prostaglandin baskılanması, sodyum tutulumu; ayrıca diüretik ve RAS blokerinin etkisini azaltır
• Oral kontraseptifler
• Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin > takrolimus)
• Kortikosteroidler
• Eritropoez uyarıcı ajanlar
• VEGF yolağı inhibitörleri (bevasizumab, sunitinib)
• Venlafaksin, MAO inhibitörleri

Reçetesiz ve bitkisel
• Dekonjestanlar (psödoefedrin, fenilefrin) — grip ilaçlarında gizlidir
• Meyan kökü (glisirizin) — 11β-HSD2'yi inhibe eder, edinsel AME tablosu yapar
• Efedra (ma huang), yohimbin
• Yüksek doz kafein takviyeleri
• Sporcu takviyeleri, zayıflama ürünleri

Madde kullanımı
• Kokain, amfetamin, metamfetamin
• Sentetik kannabinoidler
• Alkol — günde 2 kadehten fazlası doza bağımlı basınç artışı yapar
• Nikotin ve elektronik sigara
• Anabolik steroidler

Poliklinikte İki Soru1 · "Ağrı kesici kullanıyor musunuz? Ne sıklıkta?" — hastalar NSAİİ'yi "ilaç" saymaz. 2 · "Bitkisel ürün, çay, takviye ya da eczaneden aldığınız başka bir şey var mı?" — meyan kökü içeren bitki çayları ve pekmez benzeri ürünler Türkiye'de sık tüketilir ve hipertansiyon + hipokalemi + düşük renin + düşük aldosteron tablosunu yapabilir.

Dirençli Hipertansiyon — Dördüncü Basamak ve KBH'de Uygulama

PATHWAY-2 ve patofizyolojik anlamı · KBH'de spironolaktonu sürdürmek (AMBER) · aldosteron sentaz inhibitörleri · renal denervasyonda sham kontrollü kanıt

Dirençli HT · 1

PATHWAY-2 — Dördüncü Basamağı Belirleyen Çalışma

PATHWAY-2 · Lancet 2015Dirençli hipertansiyonu olan 335 hasta; çift kör, çapraz geçişli tasarımda spironolakton 25–50 mg, bisoprolol 5–10 mg, doksazosin 4–8 mg ve plasebo karşılaştırıldı. Ev sistolik kan basıncında spironolakton: plaseboya göre −8,70 mmHg (%95 GA −9,72 ila −7,69; p < 0,0001); diğer iki aktif ilacın ortalamasına göre −4,26 mmHg (−5,13 ila −3,38; p < 0,0001); doksazosine göre −4,03 mmHg, bisoprolole göre −4,48 mmHg (her ikisi p < 0,0001). Güvenlik: spironolakton alan 285 hastanın 6'sında serum potasyumu bir ölçümde 6,0 mmol/L'yi aştı.¹⁹

Çalışmanın Asıl MesajıPATHWAY-2, spironolaktonun üstünlüğünden daha derin bir şey gösterdi: dirençli hipertansiyon, tiyazid ve RAS blokajı altında olmasına karşın renin uygunsuz biçimde baskılı seyreden bir sodyum tutma durumudur. Bu iki sonuç doğurur: (1) diyet sodyum kısıtlaması burada tamamlayıcı değil, temel tedavidir; (2) dördüncü ilaç ek bir diüretik etki olmalıdır. Spironolakton tek başına zayıf bir diüretiktir; tiyazid zemininde verildiğinde çok segmentli nefron blokajı yaratır ve bu yüzden çarpıcı biçimde etkilidir. Bazı hastalarda ek etkinliğin kaynağı, tanı konmamış primer aldosteronizm olabilir.

SınırlılıkPATHWAY-2 normal GFR'li hastalarda yapıldı. Bazal potasyumu > 4,5 mmol/L ya da eGFR'si < 45 mL/dk/1,73 m² olan hastada sonucu doğrudan uygulamak hiperkalemi riskini gözden kaçırmak olur.

19. Williams B ve ark. Lancet 2015;386:2059–2068.

Dirençli HT · 2

KBH'de Spironolaktonu Sürdürebilmek — AMBER

AMBER · Lancet 2019eGFR 25–45 mL/dk/1,73 m² olan ve dirençli hipertansiyonu bulunan 295 hasta; hepsine açık etiketli spironolakton 25 mg başlandı ve hastalar çift kör olarak patiromer 8,4 g/gün ya da plaseboya randomize edildi. 12. haftada spironolaktonu sürdürebilen hasta oranı: plaseboda 98/148 (%66), patiromerde 126/147 (%86); gruplar arası fark %19,5 (%95 GA 10,0–29,0; p < 0,0001). Advers olaylar çoğunlukla hafif ya da orta şiddetteydi ve iki grupta benzerdi.²⁰

Pratik Uygulama — KBH'li Hastada Dördüncü Basamak1 · Bazal potasyum ve eGFR kaydedilir. Potasyum > 5,0 mmol/L ise önce potasyum düşürülür. 2 · Spironolakton 12,5–25 mg/gün ile başlanır (KBH'de düşük dozdan). 3 · 1. ve 4. haftada potasyum ve kreatinin kontrol edilir. 4 · Potasyum 5,5 mmol/L'yi aşarsa: diyet potasyumu gözden geçir, gizli NSAİİ kullanımını sorgula, kıvrım diüretiği ekle ya da doz artır, potasyum bağlayıcı (patiromer ya da sodyum zirkonyum siklosilikat) başla. 5 · Potasyum > 6,0 mmol/L ya da tekrarlayan yükseklikte spironolakton kesilir; amilorid ya da yeni kuşak nonsteroidal MRA seçenekleri değerlendirilir.

Spironolakton Verilemiyorsa Dördüncü Basamakta Ne Var?Sırasıyla: amilorid (PATHWAY-2'nin devam çalışmalarında etkili bulunmuştur), doksazosin ya da bisoprolol (PATHWAY-2'de plasebodan üstün ama spironolaktondan zayıf)¹⁹, klonidin, ve son çare olarak minoksidil + kıvrım diüretiği + beta bloker üçlüsü. KBH'de kıvrım diüretiğine geçmek ve tiyazid benzeri diüretiği (klortalidon, indapamid) tercih etmek çoğu zaman en yüksek getirili basit değişikliktir.

19. Williams B ve ark. Lancet 2015;386:2059–2068. · 20. Agarwal R ve ark. Lancet 2019;394:1540–1550.

Dirençli HT · 3

Aldosteron Sentaz İnhibitörleri — Yeni Sınıf

Mekanizma FarkıMRA'lar aldosteronun reseptörünü bloke eder; aldosteron düzeyi yükselir ve reseptör dışı (nongenomik) etkiler sürebilir. Aldosteron sentaz (CYP11B2) inhibitörleri ise aldosteronun kendisinin yapımını azaltır. Sınıfın teknik zorluğu, CYP11B2'nin kortizol sentezinden sorumlu CYP11B1 ile %93 benzerlik göstermesidir; seçici olmayan bir molekül kortizol yetmezliği yapar. Yeni ajanlar bu seçiciliği sağlamak üzere geliştirilmiştir.

Baxdrostat · BaxHTN · NEJM 2025
Kontrolsüz ve dirençli hipertansiyonu olan 796 hasta randomize edildi (1 mg 264, 2 mg 266, plasebo 264). 12. haftada oturur sistolik basınçta bazale göre değişim: 1 mg −14,5, 2 mg −15,7, plasebo −5,8 mmHg. Plaseboya göre fark 1 mg −8,7 mmHg (%95 GA −11,5 ila −5,8) ve 2 mg −9,8 mmHg (−12,6 ila −7,0); her ikisi p < 0,001. Potasyum > 6,0 mmol/L: 1 mg %2,3; 2 mg %3,0; plasebo %0,4.²¹
Faz 2 (BrigHTN): 2 mg ile plaseboya göre −11,0 mmHg (p < 0,001).²²

Lorundrostat · Advance-HTN · NEJM 2025
Kontrolsüz hipertansiyonu olan 285 hasta; ortalama yaş 60. 12. haftada 24 saatlik ortalama sistolik basınçta değişim: sabit doz 50 mg −15,4, doz ayarlamalı 50→100 mg −13,9, plasebo −7,4 mmHg. Plaseboya göre fark sabit dozda −7,9 mmHg (%97,5 GA −13,3 ila −2,6), doz ayarlamalıda −6,5 mmHg (−11,8 ila −1,2). Potasyum > 6,0 mmol/L: sabit dozda 5 hasta (%5), doz ayarlamalıda 7 hasta (%7), plaseboda hiç.²³

Nefrolog İçin Ne Anlama Geliyor?Etki büyüklüğü dördüncü basamak spironolaktonla karşılaştırılabilir düzeydedir ve hedefe daha yukarıdan vurur. Ancak hiperkalemi bu sınıfta da sınıf etkisidir ve KBH'li hastalarda asıl sınırlayıcı olacaktır; ayrıca kortizol yolağının güvenliği uzun dönemde izlenmelidir. Türkiye'de bu ajanlar henüz ruhsatlı değildir. Konumları, MRA'yı tolere edemeyen ya da MRA altında hedefe ulaşamayan dirençli hipertansiyon hastasıdır.

21. Flack JM ve ark. N Engl J Med 2025;393:1363–1374. · 22. Freeman MW ve ark. N Engl J Med 2023;388:395–405. · 23. Laffin LJ ve ark. N Engl J Med 2025;392:1813–1823.

Dirençli HT · 4

Renal Denervasyon — Üç Perdelik Hikâye

Perde 1 · SYMPLICITY HTN-3 · NEJM 2014 — Sham Kontrolün Dersi535 hasta 2:1 oranında denervasyon ya da sham işleme randomize edildi. 6. ayda ofis sistolik basınç değişimi denervasyonda −14,13 ± 23,93, sham'da −11,74 ± 25,94 mmHg; fark −2,39 mmHg (%95 GA −6,89 ila 2,12; 5 mmHg üstünlük sınırında p = 0,26). 24 saatlik ambulatuvar sistolik basınçta fark −1,96 mmHg (p = 0,98). Güvenlikte iki grup arasında anlamlı fark yoktu.²⁴ Ders: sham kontrolsüz çalışmalardaki çarpıcı düşüşlerin büyük bölümü plasebo, regresyon ve uyum artışı idi.

Perde 2 · Ultrason denervasyon
RADIANCE-HTN SOLO · Lancet 2018: 146 hasta; 2. ayda gündüz ambulatuvar sistolik basınç düşüşü −8,5 (SS 9,3) karşı −2,2 mmHg (SS 10,0); düzeltilmiş fark −6,3 mmHg (%95 GA −9,4 ila −3,1; p = 0,0001). Majör advers olay bildirilmedi.²⁵
RADIANCE II · JAMA 2023: 224 hasta; fark −6,3 mmHg (−9,3 ila −3,2; p < 0,001); yedi ikincil sonlanımın altısı denervasyon lehine anlamlı.²⁶

Perde 3 · Radyofrekans, ilaçsız zeminde
SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal · Lancet 2020: 331 hasta; hastalar antihipertansif almadan izlendi. 3. ayda 24 saatlik sistolik basınçta gruplar arası fark −3,9 mmHg (Bayesçi %95 kredibilite aralığı −6,2 ila −1,6); ofis sistolik basınçta −6,5 mmHg (−9,6 ila −3,5). Üstünlük olasılığı > 0,999. 3 aya kadar majör cihaz ya da işlem ilişkili güvenlik olayı yoktu.²⁷

Bugünkü Konumİkinci kuşak, sham kontrollü çalışmalar gerçek ama mütevazı bir etki gösterdi: 24 saatlik sistolik basınçta yaklaşık 4–6 mmHg. Bu, bir ilaç eklemenin sağladığı düşüşle benzerdir — üstünlük değil, alternatifdir. Renal denervasyon bu nedenle ilaç tedavisinin yerine değil, ilaç yükünü kaldıramayan ya da uyum sorunu olan seçilmiş hastada tamamlayıcı olarak konumlandırılmaktadır. ESC 2024 kılavuzu, deneyimli merkezlerde ve ortak karar verme sürecinde, dirençli hipertansiyonu olan seçilmiş hastalarda düşünülebileceğini belirtir.¹ Türkiye'de rutin uygulama ve geri ödeme kapsamında değildir.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 24. Bhatt DL ve ark. N Engl J Med 2014;370:1393–1401. · 25. Azizi M ve ark. Lancet 2018;391:2335–2345. · 26. Azizi M ve ark. JAMA 2023;329:651–661. · 27. Böhm M ve ark. Lancet 2020;395:1444–1451.

Hipertansif Aciller ve İvedilikler

Tanım ayrımı · hedef organa göre ilaç ve hız seçimi · intraserebral kanamada kanıt · kaçınılacak hatalar

Acil · 1

Acil mi, İvedilik mi? — Ayıran Şey Sayı Değil, Hedef Organdır

Hipertansif ACİL (emergency)
Ağır basınç yüksekliği + akut, ilerleyen hedef organ hasarı.
Yoğun bakım, intravenöz ilaç, dakikalar–saatler içinde kontrollü düşürme.
Örnekler: hipertansif ensefalopati, papilödemli malign hipertansiyon, akut akciğer ödemi, akut koroner sendrom, aort diseksiyonu, akut böbrek hasarı ile giden trombotik mikroanjiyopati, skleroderma renal krizi, eklampsi, intraserebral kanama, feokromositoma krizi.

Hipertansif İVEDİLİK (urgency)
Ağır basınç yüksekliği (sıklıkla ≥ 180/110–120 mmHg) ama akut hedef organ hasarı YOK.
Oral tedavi, günler içinde kademeli düşürme, ayaktan izlem.
Çoğu olguda asıl sorun ilacın kesilmiş olmasıdır; kendi ilaçlarının yeniden başlanması ve 24–72 saat içinde kontrol randevusu yeterlidir.
Acil serviste hızlı düşürme hastaya yarar sağlamaz, zarar verebilir.

Değerlendirmenin İskeletiÖykü: önceki hipertansiyon tanısı ve tedavisi, ilaç uyumu, madde kullanımı, gebelik olasılığı, baş ağrısı, görme bozukluğu, göğüs ve sırt ağrısı, nefes darlığı, nörolojik yakınma. Muayene: iki koldan ve ayaktan basınç, nabız farkı, fundoskopi (papilödem, alev şeklinde kanama, eksuda), akciğer dinlemesi, nörolojik muayene, karın üfürümü. Tetkik: kreatinin ve elektrolitler, tam kan sayımı ve periferik yayma (şistosit), LDH, haptoglobin, idrar tetkiki, troponin, EKG, akciğer grafisi; endikasyona göre BT, ekokardiyografi ve toksikoloji.

En Sık Yapılan Üç Hata1 · Dilaltı kısa etkili nifedipin — öngörülemeyen, hızlı ve derin düşüş yapar; iskemik inme ve MI bildirilmiştir, kullanılmamalıdır. 2 · Asemptomatik yüksek basıncı acil sanıp yatırmak ve intravenöz tedavi başlamak. 3 · Fundoskopi yapmamak — papilödem, aciliyeti tanımlayan tek bulgu olabilir.

Acil · 2

Hedef Organa Göre İlaç ve Düşürme Hızı

Durum	İlk seçenek	Kaçınılacak	Düşürme hedefi
Hipertansif ensefalopati	Nikardipin, klevidipin, labetalol	Hızlı ve derin düşüş	İlk 1 saatte en çok %25
Akut iskemik inme	Nikardipin, labetalol	Rutin basınç düşürme	Yalnızca > 220/120 mmHg ise, 24 saatte %15'e kadar; tromboliz adayında < 185/110
İntraserebral kanama	Nikardipin, labetalol, klevidipin	Çok agresif düşüş (böbrek advers olayı)	150–220 mmHg ile başvuranda < 140'a inmek ek yarar sağlamaz; > 220 mmHg'de 140–180 makul^28,29
Akut aort diseksiyonu	Önce beta bloker (esmolol), ardından vazodilatör	Vazodilatörü beta blokersiz vermek — refleks taşikardi makaslama kuvvetini artırır	Dakikalar içinde sistolik < 120 mmHg ve kalp hızı < 60/dk
Akut akciğer ödemi	Nitrogliserin + kıvrım diüretiği; klevidipin	Beta bloker, hidralazin	Hızlı ardyük azaltma
Akut koroner sendrom	Nitrogliserin + beta bloker	Hidralazin, minoksidil	Ağrı ve iskemi giderilene dek

28. Anderson CS ve ark. N Engl J Med 2013;368:2355–2365. · 29. Qureshi AI ve ark. N Engl J Med 2016;375:1033–1043.

devam

Hedef Organa Göre İlaç (2/2)

Durum	İlk seçenek	Kaçınılacak	Düşürme hedefi
Feokromositoma krizi	Fentolamin ya da labetalol	Tek başına beta bloker, diüretik	Paroksismleri kontrol et; sistolik < 140 mmHg (1 saat)
Skleroderma renal krizi	Enalaprilat / kaptopril — kreatinin yükselse bile sürdürülür	Kortikosteroid, diüretik	24 saatte sistolik ~20 / diyastolik ~10 mmHg; 72 saat içinde bazale yaklaşma. Hızlı düşüş böbrek iskemisini ağırlaştırır; kreatinin yükselse bile ACE inhibitörü kesilmez
Eklampsi / preeklampsi	Labetalol, hidralazin, nifedipin (oral) + magnezyum sülfat	ACE inhibitörü, ARB, nitroprussid	Sistolik < 160, diyastolik < 110 mmHg
Perioperatif hipertansiyon	Klevidipin, nikardipin, esmolol	Uzun etkili ajanlar	Bazal değerin %10–15 altı

Nitroprussid Neden Artık İlk Seçenek Değil?Güçlü ve titre edilebilir olmakla birlikte siyanür ve tiyosiyanat birikimi yapar — özellikle böbrek yetmezliğinde tiyosiyanat, karaciğer yetmezliğinde siyanür riski yüksektir. Ayrıca koroner ve serebral çalma ile intrakraniyal basınç artışı yapabilir. Nikardipin ve klevidipin varken nitroprussid kurtarma tedavisi olarak saklanmalıdır.

Acil · 3

İntraserebral Kanamada Basınç Düşürme — İki Çalışma, Bir Sonuç

INTERACT2 · NEJM 2013İlk 6 saatte spontan intraserebral kanamayla başvuran 2839 hasta; yoğun hedef sistolik < 140 mmHg (1 saat içinde) karşı kılavuz hedefi < 180 mmHg. Birincil sonlanım (90. günde ölüm ya da majör özürlülük, mRS 3–6) 719/1382 (%52,0) karşı 785/1412 (%55,6); OR 0,87 (%95 GA 0,75–1,01; p = 0,06) — sınırda anlamsız. Önceden planlanmış ordinal analizde mRS dağılımı yoğun tedavi lehine anlamlıydı: OR 0,87 (0,77–1,00; p = 0,04). Mortalite %11,9 karşı %12,0.²⁸

ATACH-2 · NEJM 20161000 hasta (bazal ortalama sistolik basınç 200,6 ± 27,0 mmHg); sistolik hedef 110–139 karşı 140–179 mmHg, semptom başlangıcından sonraki 4,5 saat içinde intravenöz nikardipinle. 3. ayda ölüm ya da özürlülük (mRS 4–6) %38,7 karşı %37,7; rölatif risk 1,04 (%95 GA 0,85–1,27). Çalışma futilite nedeniyle erken durduruldu. 7 gün içinde böbrek advers olayı yoğun kolda anlamlı olarak daha yüksekti: %9,0 karşı %4,0 (p = 0,002).²⁹

Nefrolog İçin Asıl Mesajİki çalışmayı çelişkili değil, "yararın eşiği düşüktür, zararın eşiği belirgindir" biçiminde okumak gerekir. Ortak sonuç: sistolik basıncı 140 mmHg'nin altına indirmek ek yarar sağlamaz; 110–139 aralığını hedeflemek ise akut böbrek hasarını iki katına çıkarır. ATACH-2'nin bu bulgusu, nöroloji literatüründen nefrolojiye geçmesi gereken en önemli sonuçtur: beyni korumak adına böbreği feda etmek, hastanın toplam sonucunu iyileştirmez.

28. Anderson CS ve ark. N Engl J Med 2013;368:2355–2365. · 29. Qureshi AI ve ark. N Engl J Med 2016;375:1033–1043.

Acil · 4

İntravenöz Ajan Seçimi — Klevidipin mi, Nikardipin mi?

Ullah ve ark. · Clin Cardiol 2026 — Sistematik Derleme ve Meta-Analiz9 çalışma, 1378 hasta (8 retrospektif kohort, 1 randomize çalışma). Hedef sistolik basınca ulaşma süresi, hedef aralıktaki zaman yüzdesi, yoğun bakım ve hastane yatış süresi, hipotansiyon, taşikardi, akut böbrek hasarı, kurtarma antihipertansif ihtiyacı ve hastane içi mortalite açısından klevidipin ile nikardipin arasında anlamlı fark bulunmadı. Alt grup analizinde inme ve nörokritik bakım hastalarında klevidipinle hedefe daha hızlı ulaşıldı; klevidipinle infüzyon hacmi anlamlı olarak daha düşüktü.³⁰

Klevidipin
Üçüncü kuşak dihidropiridin; kan ve dokuda esterazlarla yıkılır, yarı ömrü ~1 dakika.
Böbrek ve karaciğer işlevinden bağımsız — diyaliz hastasında ve karaciğer yetmezliğinde avantajlıdır.
Lipid emülsiyonu içinde verilir: soya ve yumurta alerjisinde, ağır lipid metabolizma bozukluğunda kullanılamaz; uzun infüzyonda lipid yükü hesaba katılır.
Acil intraserebral kanamada tek kollu bir çalışmada hastaların tamamı 30 dakika içinde hedefe ulaştı (medyan 5,5 dakika).³¹

Nikardipin
Dihidropiridin; etkisi 5–15 dakikada başlar, yarı ömrü daha uzundur.
Karaciğerde metabolize olur; ağır karaciğer yetmezliğinde doz azaltılır.
Geniş klinik deneyim ve düşük maliyet avantajıdır.
Uyarı: kalp yetmezliğinde negatif inotropik etki ve refleks taşikardi; büyük hacimli infüzyon gerekebilir.
Türkiye'de erişim, klevidipine göre daha kolaydır.

Pratik SeçimBöbrek yetmezliği ya da diyaliz hastası, sıvı kısıtlaması gereken hasta, hızlı titrasyon gereken nörokritik hasta → klevidipin (bulunabiliyorsa). Rutin hipertansif acil, maliyet duyarlı ortam → nikardipin. Aort diseksiyonu → her ikisi de yalnızca beta bloker sonrası. Bradikardi istenmeyen hasta → labetalol yerine dihidropiridin.

30. Ullah T ve ark. Clin Cardiol 2026;49:e70419. · 31. Graffagnino C ve ark. Cerebrovasc Dis 2013;36:173–180.

Diyaliz Hastasında Kan Basıncı

Neden U eğrisi · hangi ölçüm geçerli · kuru ağırlık tedavinin merkezi · MRA'nın diyalizdeki yeri

Diyaliz · 1

Neden Diyaliz Hastasında Kural Tersine Döner?

Zager ve ark. · Kidney Int 1998 — "U" Eğrisi5433 hemodiyaliz hastası, 5 yıllık izlem, zamana bağımlı kovaryatlarla Cox regresyonu. Diyaliz öncesi sistolik ya da diyastolik hipertansiyon, kardiyovasküler mortalite artışıyla ilişkili bulunmadı. Buna karşılık diyaliz sonrası sistolik basınç ≥ 180 mmHg (RR 1,96; p < 0,015) ve diyastolik basınç ≥ 90 mmHg (RR 1,73; p < 0,05) riski artırdı. Düşük sistolik basınç (< 110 mmHg) hem diyaliz öncesi hem sonrası ölçümde artmış kardiyovasküler mortaliteyle ilişkiliydi.³²

U Eğrisini Doğru OkumakDüşük kan basıncının kötü olması, basıncı yükseltmek gerektiği anlamına gelmez. Düşük basınç burada çoğunlukla bir hastalığın göstergesidir, nedeni değil: ileri kalp yetmezliği, sol ventrikül sistolik işlev bozukluğu, malnütrisyon-inflamasyon, otonomik nöropati ve kırılganlık. Bu, klasik epidemiyolojide ters nedensellik (reverse causation) örneğidir ve diyaliz popülasyonunda obezite paradoksu, kolesterol paradoksu gibi başka örneklerle birlikte görülür.

Hangi Ölçüm Geçerli?Diyaliz öncesi ve sonrası ofis ölçümleri hacim durumundaki dalgalanma nedeniyle zayıf göstergelerdir. En iyi bilgiyi interdiyalitik dönemde yapılan ambulatuvar ölçüm (44 saatlik ABPM) ve onun pratik alternatifi olan ev ölçümleri verir. Ev ölçümü, diyaliz gününde ve diyaliz dışı günlerde sabah-akşam olacak biçimde önerilmelidir. Diyaliz merkezinde tek bir ölçümle hipertansiyon tanısı konulmamalı ve ilaç değiştirilmemelidir.

32. Zager PG ve ark. Kidney Int 1998;54:561–569.

Diyaliz · 2

Tedavi — Önce Hacim, Sonra İlaç

DRIP · Hypertension 2009 — Kuru Ağırlık Bir İlaçtır150 hipertansif hemodiyaliz hastası (ek ultrafiltrasyon 100, kontrol 50). 4. haftada diyaliz sonrası ağırlık 0,9 kg azaldı; interdiyalitik ambulatuvar sistolik basınç −6,9 mmHg (%95 GA −12,4 ila −1,3; p = 0,016), diyastolik −3,1 mmHg (p = 0,048). 8. haftada kuru ağırlık 1 kg azaldı; sistolik −6,6 mmHg (p = 0,021). Sistolik basınçta ≥ 10 mmHg düşüş için OR 2,24 (1,32–3,81; p = 0,003). İntradiyalitik hipotansiyon belirti ve bulgularında artışa karşın yaşam kalitesinde kötüleşme olmadı.³³

Basamaklı Yaklaşım1 · Sodyum ve sıvı kısıtlaması — günlük 5 g tuz; interdiyalitik kilo alımını < %4 tutmayı hedefle. 2 · Kuru ağırlığı yeniden değerlendir ve kademeli olarak düşür ("prob etme"): her seansta 0,1–0,3 kg fazladan ultrafiltrasyon, haftalar içinde. 3 · Diyalizat sodyumunu hastanın serum sodyumuna göre düşür; sodyum profillemesinden kaçın. 4 · Seans süresini uzat ya da sıklığı artır — hacim kontrolünün en etkili ama en zor uygulanan aracıdır. 5 · Ancak bunlardan sonra ilaç: uzun etkili dihidropiridin KKB, beta bloker (diyalizle atılmayan karvedilol tercih edilebilir), RAS blokeri. İlaçların diyalizle atılıp atılmadığı ve doz zamanlaması (seans sonrası) gözetilmelidir.

2025 · MRA Sorusu KapandıACHIEVE · Lancet 2025: 12 ülkede 2538 diyaliz hastası spironolakton 25 mg ya da plaseboya randomize edildi; medyan izlem 1,8 yıl. Birincil bileşik sonlanım (kardiyovasküler ölüm ya da kalp yetmezliği yatışı) HR 0,92 (%95 GA 0,78–1,09; p = 0,35); tüm nedenlere bağlı ölüm HR 0,95 (0,83–1,09). Çalışma futilite nedeniyle erken durduruldu.³⁴ ALCHEMIST · Lancet 2025: yüksek riskli 644 hemodiyaliz hastası, medyan izlem 32,6 ay; birincil sonlanım HR 1,00 (0,73–1,36; p = 0,98). Potasyum > 6 mmol/L: %42 karşı %41. Aynı yayındaki güncellenmiş meta-analizde MRA'lar tüm nedenlere bağlı ya da kardiyovasküler mortaliteyi azaltmadı.³⁵ Sonuç: diyaliz hastasında MRA, kardiyovasküler koruma amacıyla rutin olarak verilmemelidir.³⁶

33. Agarwal R ve ark. Hypertension 2009;53:500–507. · 34. Walsh M ve ark. Lancet 2025;406:695–704. · 35. Rossignol P ve ark. Lancet 2025;406:705–718. · 36. Elenjickal EJ, Mavrakanas TA. Am J Nephrol 2026;1–19.

Kılavuzlar — ACC/AHA 2025 ve ESC 2024

İki kılavuz iki farklı harita çiziyor · fark yaratan noktalar · nefrolog için ne değişti

Kılavuzlar · 1

İki Kılavuz, İki Farklı Harita

	ACC/AHA 2025³⁸	ESC 2024¹
Sınıflama	2017 ile aynı: normal < 120/80 · yüksek KB 120–129 ve < 80 · evre 1 130–139 ya da 80–89 · evre 2 ≥ 140 ya da ≥ 90	Üç kategoriye indirildi: yükselmemiş KB < 120 ve < 70 · yüksek KB 120–139 ya da 70–89 · hipertansiyon ≥ 140 ya da ≥ 90. "Yüksek-normal" terimi kaldırıldı
Hipertansiyon eşiği	≥ 130/80 mmHg (2017'den beri)	≥ 140/90 mmHg — kasıtlı olarak korundu; gerekçe, bu eşiğin üstünde tedavinin net yarar gösterdiği ve aşırı etiketlemeden kaçınma isteği
Tedavi hedefi	< 130/80 tüm erişkinlerde; < 120/80'e teşvik	Sistolik 120–129 (Sınıf I-A), diyastolik 70–79 (Sınıf IIb). Tolere edilemiyorsa ALARA ilkesi (Sınıf I-A)
Yaşlı ve kırılgan	Yaşa göre gevşek hedef tanımlanmadı; kırılganlık ve kısıtlı yaşam beklentisinde ortak karar	≥ 85 yaş ya da semptomatik ortostatik hipotansiyonda < 140 mmHg (IIa-C); orta-ağır kırılganlık ya da yaşam beklentisi < 3 yıl ise < 140/90 (IIb-C)
Kime ilaç?	≥ 140/90 herkese · ≥ 130/80 ise KVH, inme, diyabet, KBH ya da PREVENT ile 10 yıllık risk ≥ %7,5 varsa · düşük riskli evre 1'de 3–6 ay yaşam tarzından sonra	≥ 140/90 herkese, yaş ve riskten bağımsız · "yüksek KB"da SCORE2/SCORE2-OP ≥ %10 ise, 3 ay yaşam tarzından sonra KB ≥ 130/80 kalırsa (I-A)
Risk aracı	PREVENT — havuzlanmış kohort denklemlerinin yerini aldı; ırk değişkeni kaldırıldı, eGFR ve VKİ eklendi, seçimlik olarak UACR, HbA1c ve sosyal yoksunluk indeksi; 30–79 yaş; 10 ve 30 yıllık toplam KVH riski. Eşik %10 → %7,5	SCORE2 / SCORE2-OP; eşik ≥ %10. KVH, orta-ağır KBH, hedef organ hasarı, diyabet ve ailevi hiperkolesterolemi otomatik yüksek risk sayılır, skor hesaplanmaz

Farkı Doğru Anlatmakİki kılavuz aynı randomize kanıtı okuyor; ayrıldıkları yer eşiğin ne işe yaradığıdır. ACC/AHA eşiği bir tanı aracı olarak kullanıyor (130/80'in üstü hastalıktır, tedavi kararı riske göre verilir). ESC ise eşiği bir tedavi tahsis aracı olarak kullanıyor: 140/90'ın altına "hipertansiyon" demiyor ama yüksek riskli hastada 130/80'den itibaren ilaç başlıyor — yani pratikte iki kılavuz benzer hastayı tedavi ediyor, farklı isimlendiriyor.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316.

Kılavuzlar · 2

Sekonder Hipertansiyon — Kılavuzlar Birbirine Yaklaştı

Primer aldosteronizm taraması — üç kılavuz, aynı yöneESC 2024: doğrulanmış hipertansiyonu olan TÜM erişkinlerde renin ve aldosteron ölçümü ile tarama — Sınıf IIa, Düzey B. Kılavuzlar arasında bu kapsamda öneri veren ilk kılavuzdur.¹
ACC/AHA 2025: Sınıf I ile tarama — dirençli hipertansiyon (potasyum düzeyinden bağımsız), hipokalemi (spontan ya da diüretiğe bağlı), obstrüktif uyku apnesi, adrenal insidentaloma, ya da ailede 40 yaş altı hipertansiyon veya inme öyküsü. Ayrıca tüm evre 2 hipertansiflerde taranması düşünülebilir — Sınıf IIb.³⁸
Endocrine Society 2025: tüm hipertansiflerde ARR ile tarama.⁶

Pratiği En Çok Değiştiren CümleACC/AHA 2025, taramanın önündeki en büyük pratik engeli kaldırıyor: "İlk tarama öncesinde, mineralokortikoid reseptör antagonistleri dışında, antihipertansif ilaçların çoğu kesilmeden devam edilmelidir" — Sınıf I. Yani beta bloker, ACE inhibitörü, ARB ve diüretik altında da tarama yapılabilir; yalnızca MRA 4–6 hafta kesilir. Bu, "ilaçları kesemiyorum, o yüzden tarayamıyorum" gerekçesini ortadan kaldırır.³⁸

Genç hastada tam tarama
ESC 2024, Sınıf I-B: 40 yaşından önce hipertansiyon tanısı alan her erişkinde sekonder nedenlerin kapsamlı taranması önerilir — istisnası, önce uyku apnesi değerlendirmesiyle başlanması gereken obez genç erişkinlerdir.¹

Neden bu kadar önemli?
Primer aldosteronizm, klasik serilerde hipertansiflerin %5–10'u olarak bildirilmişti; oral sodyum supresyonuyla yapılan güncel çalışmada evre 1 hipertansiyonda %15,7, evre 2'de %21,6, dirençli hipertansiyonda %22,0 bulunmuştur. Buna karşın uygun hastalarda tarama oranı %2'nin altındadır. Kılavuzların eşzamanlı olarak eşiği düşürmesinin nedeni tanı oranını yükseltmektir.³⁸

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316.

Kılavuzlar · 3

Dirençli Hipertansiyon ve Renal Denervasyon — Sınıf ve Sıra Farkı

	ACC/AHA 2025³⁸	ESC 2024¹
Tanım	Tamamlayıcı mekanizmalı üç ilaca (biri tiyazid benzeri diüretik), maksimum tolere edilen dozda karşın hedefin üstünde KB; ya da kontrol için ≥ 4 ilaç gerekmesi	Farklı sınıftan üç ilaca (biri diüretik), optimal ya da tolere edilen dozda karşın kontrolsüz KB; ya da kontrol için ≥ 4 ilaç
Dördüncü ilaç	eGFR ≥ 45 mL/dk/1,73 m² ise MRA — Sınıf I. MRA kontrendike ya da tolere edilemezse amilorid, beta bloker, alfa bloker, santral sempatolitik ya da direkt vazodilatör makul	Spironolakton — Sınıf IIa, Düzey B; tolere edilemezse eplerenon, ardından beta bloker, sonra santral etkili ajan, alfa bloker, hidralazin ya da potasyum tutucu diüretik (IIa-B)
Uyum testi	Psödorezistansın dışlanması vurgulanır	Doğrudan gözlemli tedavi ya da ilaç düzeyi ölçümü — Sınıf IIa; kılavuzlar arasında bu kadar net öneri veren tek kılavuz
Renal denervasyon	Sınıf 2b: optimize edilmiş tedaviye karşın kontrolsüz ya da çok sayıda ilacı tolere edemeyen seçilmiş hastada, multidisipliner değerlendirme ve ortak karar sonrası. Hasta seçimi: ofis SKB 140–180 ve DKB ≥ 90, 2–5 ilaç, eGFR ≥ 40, uygun renal arter anatomisi	IIb-B: üçlü tedaviye karşın kontrolsüz dirençli hipertansiyonda, orta-yüksek hacimli merkezde, ortak karar ile · IIb-A: yüksek KV riskli ve üçten az ilaçla kontrolsüz hastada · III-C: ilk basamak tedavi olarak önerilmez · III-C: eGFR < 40 mL/dk/1,73 m² ya da sekonder hipertansiyonda önerilmez
Sıradaki yeri	MRA'dan SONRA, beşinci basamak	Dördüncü ilaçtan sonra, ancak IIb-A önerisiyle üçten az ilaç kullanan seçilmiş hastaya da kapı aralanır — yine de sınıfı dördüncü ilacın bir basamak altındadır (IIb / IIa)

Nefrolog İçin Kritik İki SayıeGFR ≥ 45 — MRA'nın dördüncü basamakta güvenle önerildiği eşik (ACC/AHA). eGFR < 40 — renal denervasyonun açıkça önerilmediği eşik (ESC, Sınıf III). Bu iki sayı, ileri KBH'li dirençli hipertansiyon hastasında elimizde kalan seçeneklerin ne kadar daraldığını gösterir; bu hastada asıl kazanç hacim kontrolü ve sodyum kısıtlamasından gelir.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316.

Kılavuzlar · 4

Acil, İnme ve Gebelik — Pratiği Doğrudan Değiştiren İfadeler

"Hipertansif ivedilik" terimi emekliye ayrıldıACC/AHA 2025 "hipertansif ivedilik" (hypertensive urgency) terimini terk etti; yerine "ağır hipertansiyon" (SKB > 180 ve/veya DKB > 120, akut hedef organ hasarı olmadan) kullanılıyor. Öneri açık: bu hasta ayaktan, oral ilaçla tedavi edilir. Ayrıca hastanede yatan, akut hedef organ hasarı olmayan hastada yalnızca sayıyı düşürmek için aralıklı intravenöz ya da oral antihipertansif verilmesine karşı öneride bulunuluyor; önce ağrı, anksiyete, atlanmış doz, yoksunluk ve hacim durumu ele alınmalıdır.³⁸

İntraserebral kanama
Başvuru SKB 150–220 mmHg ise sistolik basıncı 130 ila < 140 mmHg aralığına indirmek ve en az 7 gün bu aralıkta tutmak yararlı olabilir — Sınıf 2a; basınç dalgalanmasından kaçınılmalı, SKB < 130'a düşerse tedavi kesilmelidir.³⁸
Bu ders içinde gördüğümüz ATACH-2 uyarısını unutmayın: 110–139 hedefi böbrek advers olayını ikiye katlamıştı.²⁹
Not: ACC/AHA 2025'in 130–<140 önerisi ulaşılan basınç analizlerine dayanır ve Sınıf 2a'dır. INTERACT2/ATACH-2 ise 110–139 hedefini test etmiş ve yarar bulamamış, böbrek advers olayını iki katına çıkarmıştır. Pratik uzlaşı: 140 mmHg civarını hedefleyin, 130'un altına inmeyin.

Başarılı trombektomi sonrası
Akut iskemik inmede endovasküler trombektomi başarılı olduktan sonra ilk 24–72 saatte sistolik basıncı 140 mmHg'nin altına indirmek ZARARLIDIR — Sınıf 3: Zarar, Düzey A.³⁸
Bu, nöroloji ve yoğun bakımla ortak izlenen hastada en sık karşılaşılan çatışma noktasıdır.

Gebelik — Eşik 160/110'dan 140/90'a İndiACC/AHA 2025: gebelikte kronik hipertansiyon < 140/90 mmHg hedefiyle tedavi edilir — Sınıf I; dayanak CHAP çalışmasıdır (2017'de eşik ≥ 160/110 idi). Tercih edilen ajanlar labetalol ve uzatılmış salımlı nifedipin — Sınıf I, Düzey A. Kontrendike liste genişletildi — Sınıf 3: Zarar: ACE inhibitörleri, ARB'ler, direkt renin inhibitörleri, atenolol, nitroprussid ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri. Ağır hipertansiyonda (≥ 160/110) tanı 15 dakika içinde tekrar ölçümle doğrulanır ve ilaç 30–60 dakika içinde verilir. Preeklampsi önlemi için düşük doz aspirin Sınıf I.³⁸

29. Qureshi AI ve ark. N Engl J Med 2016;375:1033–1043. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316.

Kılavuzlar · 4 · devam

Acil, İnme ve Gebelik — Pratiği Doğrudan Değiştiren İfadeler — Şeklin Okunuşu

Kılavuzlar · 5

KBH'de Hedef — Üç Kılavuz, Üç Sayı, Tek Ölçüm Sorunu

Kılavuz	KBH'de hedef	Ölçüm temeli	Diğer böbrek önerileri
KDIGO 2021³⁹	Sistolik < 120 mmHg (öneri 2B) — diyaliz dışı erişkin KBH	Standardize ofis ölçümü; kılavuz, bu hedefi standardize olmayan ölçüme uygulamanın potansiyel olarak tehlikeli olduğunu açıkça yazar	ACE-İ/ARB: ağır albüminüride (A3) 1B, orta albüminüride (A2) 2C. Sodyum < 2 g/gün (2C). Nakil alıcısında < 130/80, ilk seçenek dihidropiridin KKB ya da ARB. Diyaliz hastası kapsam dışı
ESC 2024¹	eGFR > 30 ise sistolik 120–129 mmHg (Sınıf I-A); daha düşük eGFR ya da nakil alıcısında bireyselleştirilmiş hedef (Sınıf I-A)	Ofis ölçümü + ofis dışı doğrulama	Albüminüri/proteinüride ACE-İ ya da ARB (IIa-B). eGFR > 20 ise SGLT2 inhibitörü — Sınıf I, Düzey A. Kreatinin, eGFR ve UACR tüm hipertansiflerde (Sınıf I)
ACC/AHA 2025³⁸	Sistolik < 130 mmHg; KBH otomatik olarak "yüksek risk" sayılır, ilaç ≥ 130/80'den başlanır	Doğru teknikle ofis ölçümü + ofis dışı doğrulama; manşetsiz cihazlar önerilmez	eGFR < 60 ya da albüminüri ≥ 30 mg/g ise ACE-İ ya da ARB (ikisi birlikte değil) — Sınıf I. UACR artık her yeni hipertansif hastada istenir (2017'de seçimlikti). eGFR < 30'da tiyazid yerine kıvrım diüretiği
ESH 2023⁴⁰	< 65 yaş < 130/80; 65–79 yaş < 140/80; ≥ 80 yaş sistolik 140–150	Tekrarlanan ofis ölçümü ± ofis dışı	120/70'in altına inmeye karşı Sınıf III (J eğrisi kaygısı). Beta blokerler birinci basamakta kalır

"< 120 mi, 120–129 mu, < 130 mu?" — Asıl Fark Sayıda Değil, ÖlçümdeKDIGO'nun < 120'si SPRINT'in standardize, çoğu zaman gözetimsiz otomatik ofis ölçümüne dayanır. Rutin poliklinik ölçümü tipik olarak daha yüksek değerler verir; bu nedenle KDIGO'nun hedefini rutin ölçümle uygulamak aşırı tedavi demektir ve kılavuzun kendisi bu konuda uyarır. ESC'nin 120–129'u ve ACC/AHA'nın < 130'u ise doğru teknikle yapılmış olağan ofis ölçümüne göre yazılmıştır. Pratik kural: önce ölçümü standardize edin, hedefi sonra tartışın — üç kılavuz arasındaki görünür fark, ölçüm standardize edildiğinde büyük ölçüde kapanır.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316. · 39. Cheung AK ve ark. Kidney Int 2021;99:559–569. · 40. Mancia G ve ark. J Hypertens 2023;41:1874–2071.

Kılavuzlar · 6

Beş Cümlede Kılavuzlar

Özet1 · ESC hipertansiyon eşiğini 140/90'da tuttu¹ ama yüksek riskli hastada 130/80'den ilaç başlıyor; ACC/AHA eşiği 130/80'de tuttu ama düşük riskli hastada 3–6 ay bekliyor³⁸ — pratik sonuç benzer. 2 · Her iki kılavuz da tek hap kombinasyonunu ve ofis dışı ölçümü öne çıkarıyor; beta bloker ikisinde de birinci basamakta değil (ESH 2023'te hâlâ birinci basamak)⁴⁰. 3 · Primer aldosteronizm taramasının eşiği her iki tarafta da düştü ve ACC/AHA artık MRA dışındaki ilaçları kesmeden taramayı öneriyor. 4 · Renal denervasyon iki kılavuzda da 2b/IIb — ilaç tedavisinin yerine değil, seçilmiş hastada tamamlayıcı. 5 · Nefrolog için en somut iki yenilik: tüm hipertansiflerde UACR ve KBH'de eGFR > 20 iken SGLT2 inhibitörünün kılavuza Sınıf I ile girmesi.

Kılavuz Okurken Üç Uyarı1 · Öneri sınıfı (I / IIa / IIb / III) kanıtın gücünü değil, önerinin gücünü gösterir; Düzey (A/B/C) kanıtın gücüdür. IIb "yapılabilir" demektir, "yapılmalı" değil. 2 · Her iki kılavuzun hedefleri de doğru teknikle ölçülmüş kan basıncına göre yazılmıştır; yanlış manşon ya da dinlenmeden yapılan ölçümle uygulanan hedef, hastaya zarar verir. 3 · Kılavuzlar popülasyon önerisidir; kırılgan, ortostatik hipotansiyonu olan ya da kısıtlı yaşam beklentisi bulunan hastada hedefi bireyselleştirmek kılavuza aykırı değil, kılavuzun kendi önerisidir.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 38. 2025 AHA/ACC High Blood Pressure Guideline. Hypertension 2025;82:e212–e316. · 40. Mancia G ve ark. J Hypertens 2023;41:1874–2071.

Klinik Olgular

Poliklinikte ve acilde karşılaşılan dört gerçekçi senaryo

Olgu 1

44 Yaşında Kadın — Üç İlaçla Kontrolsüz Basınç

Öykü

Sekiz yıldır hipertansiyon. Perindopril 10 mg + amlodipin 10 mg + hidroklorotiyazid 25 mg kullanıyor ve ilaçlarını düzenli aldığını söylüyor. Ofis basıncı 168/102 mmHg; evde iki haftalık ortalama 164/98 mmHg. Ödem yok.

Laboratuvar

Kreatinin 0,9 mg/dL (eGFR 76), potasyum 3,9 mmol/L, sodyum 142, bikarbonat 28 mmol/L. İdrar albümin/kreatinin 42 mg/g. Böbrek ultrasonografisi normal.

Sorular1 · Bu hasta dirençli hipertansiyon tanımını karşılıyor mu? 2 · Potasyumu normal olduğu için primer aldosteronizm dışlanabilir mi? 3 · Hangi testi, hangi koşullarda istersiniz ve mevcut ilaçlarını ne yaparsınız? 4 · Test sonucu ARR yüksek ve aldosteron 18 ng/dL gelirse sıradaki adım nedir?

Olgu 1 · Cevaplar

44 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Dirençli hipertansiyon tanımıEvet. Uzun etkili KKB + RAS blokeri + diüretik üçlüsüyle, maksimum dozlarda ve ofis dışı ölçümle doğrulanmış biçimde hedefin üstünde. Ancak uyumu sözel beyanla değil, mümkünse eczane yenileme kaydı ya da doğrudan gözlemli uygulamayla teyit etmek gerekir.⁴

2 · Normokalemi primer aldosteronizmi dışlar mı?Kesinlikle hayır. Primer aldosteronizmli hastaların çoğunluğu normokalemiktir; hipokalemi ağır olguların bulgusudur. Dirençli hipertansiyonda biyokimyasal olarak aşikâr primer aldosteronizm sıklığı %22,0 (%95 GA 17,2–26,8) olarak bildirilmiştir.² Bu hastada hafif metabolik alkaloz (bikarbonat 28) ek bir ipucudur.

3 · Test ve ilaç yönetimiPlazma aldosteron + renin, sabah, hasta en az 2 saat ayakta kaldıktan sonra 5–15 dakika oturur pozisyonda. Hipokalemi yoksa düzeltme gerekmez. MRA kullanmıyor, dolayısıyla kesilecek kritik ilaç yok. Perindopril ve hidroklorotiyazid sürdürülebilir: bu ilaçlar altında baskılı renin + baskılanmamış aldosteron birlikteliği tanı için oldukça özgüldür. Sonuç sınırda kalırsa hasta doksazosin ve verapamile geçirilerek test tekrarlanır.

4 · Sonraki adımAldosteron 18 ng/dL + baskılı renin, primer aldosteronizmi güçlü biçimde düşündürür ancak spontan hipokalemi ve aldosteron > 20 ng/dL ölçütlerini karşılamadığı için doğrulama testi uygundur (salin infüzyon ya da oral sodyum yükleme). Doğrulanırsa ince kesit adrenal BT, ardından hasta cerrahiye adaysa adrenal ven örneklemesi. 44 yaşında olduğu için doğrudan cerrahiye gitmek uygun değildir — 35 yaş altı istisnası bu hastayı kapsamaz.^6,12

2. Brown JM ve ark. Ann Intern Med 2020;173:10–20. · 4. Carey RM ve ark. Hypertension 2018;72:e53–e90. · 6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 12. Dekkers T ve ark. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:739–746.

Olgu 2

71 Yaşında Erkek — RAS Blokajı Sonrası Kreatinin Artışı

Öykü

Tip 2 diyabet, koroner bypass öyküsü, aktif sigara. Kan basıncı kontrolü için ramipril 10 mg eklendikten 10 gün sonra kontrole geldi.

Laboratuvar

Kreatinin 1,4 → 2,1 mg/dL (%50 artış), potasyum 5,2 mmol/L. Kan basıncı 158/84 mmHg. Doppler ultrasonografide bilateral renal arter darlığı; sağ böbrek 9,8 cm, sol böbrek 8,2 cm, rezistif indeks sağda 0,82, solda 0,85.

Sorular1 · Kreatinin artışını nasıl açıklarsınız ve ramiprili ne yaparsınız? 2 · Bu hastaya renal arter stenti önerir misiniz? Gerekçenizi hangi çalışmalara dayandırırsınız? 3 · Rezistif indeks değerlerinin anlamı nedir? 4 · Medikal tedavi planınızı yazınız.

Olgu 2 · Cevaplar

71 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Mekanizma ve ilaç kararıBilateral darlıkta glomerüler filtrasyon, efferent arteriyol tonusunu sürdüren anjiyotensin II'ye bağımlıdır (1K1C fizyolojisi). ACE inhibitörü efferent tonusu çökertir ve süzme basıncı düşer. %30'u aşan kreatinin artışı nedeniyle ramipril kesilmelidir; hacim durumu ve eşlik eden NSAİİ kullanımı da sorgulanmalıdır. Kreatinin birkaç gün içinde bazale dönmelidir; dönmezse ateroembolizm düşünülür.

2 · Stent kararıHayır. ASTRAL'de revaskülarizasyon böbrek işlevi eğiminde anlamlı yarar sağlamadı (p = 0,06), böbrek olayında HR 0,97, ölümde HR 0,90; buna karşılık 23 hastada ciddi işlem komplikasyonu (2 ölüm, 3 amputasyon) gelişti.¹⁴ CORAL'da birincil bileşik sonlanım %35,1 karşı %35,8; HR 0,94 (p = 0,58); tek kazanç 2,3 mmHg sistolik basınçtı.¹⁵ Bu hastada ayrıca sol böbrek 8,2 cm'e küçülmüş ve ateroembolizm riski yüksektir.

3 · Rezistif indeksİki tarafta da > 0,80. Bu, darlığın ötesinde yaygın parankim hasarını gösterir ve revaskülarizasyondan yarar görülmeyeceğinin en güçlü işaretlerinden biridir. Rezistif indeks yüksekliği hipertansif nefroskleroz, diyabetik nefropati ve kronik iskemik hasarın ortak sonucudur.

4 · Medikal planYüksek yoğunluklu statin + asetilsalisilik asit + sigara bırakma desteği (en yüksek getirili tek müdahale) + kan basıncı için uzun etkili dihidropiridin KKB ve gerekirse kıvrım diüretiği ve beta bloker. Kreatinin bazale döndükten sonra RAS blokeri düşük dozda, çok yakın izlemle yeniden denenebilir; aksi hâlde kalıcı olarak kaçınılır. Diyabet ve albüminüri için SGLT2 inhibitörü değerlendirilmelidir.

14. ASTRAL Investigators; Wheatley K ve ark. N Engl J Med 2009;361:1953–1962. · 15. Cooper CJ ve ark. N Engl J Med 2014;370:13–22.

Olgu 3

58 Yaşında Erkek — Acilde 220/128 mmHg

Başvuru

Baş ağrısı ve bulanık görme ile acile geldi. Üç aydır ilaçlarını almıyor. Kan basıncı 220/128 mmHg, nabız 92/dk, her iki kolda benzer. Bilinci açık, oryante; motor defisit yok.

Bulgular

Fundoskopide bilateral papilödem ve alev şeklinde kanamalar. Kreatinin 2,6 mg/dL (altı ay önce 1,1). Hemoglobin 10,4 g/dL, trombosit 96.000/µL, LDH 520 U/L, periferik yaymada şistositler. İdrarda 2+ protein, dismorfik eritrositler.

Sorular1 · Acil mi, ivedilik mi? Ayrımı hangi bulguya dayandırıyorsunuz? 2 · Hedef kan basıncınız ve düşürme hızınız ne olmalı? 3 · Hangi intravenöz ajanı seçersiniz, hangilerinden kaçınırsınız? 4 · Trombositopeni ve şistosit sizi hangi ayırıcı tanılara götürür?

Olgu 3 · Cevaplar

58 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · AcilHipertansif acil — üç ayrı hedef organda akut hasar var: retina (papilödem ve kanamalar), böbrek (altı ayda 1,1 → 2,6 mg/dL) ve mikrodolaşım (trombositopeni + şistosit + yüksek LDH ile hipertansif trombotik mikroanjiyopati). Bu tablo malign hipertansiyon olarak adlandırılır ve tedavisiz bir yıllık mortalitesi çok yüksektir.

2 · Hedef ve hızİlk 1 saatte ortalama arter basıncında en çok %20–25 düşüş; sonraki 2–6 saatte yaklaşık 160/100 mmHg; izleyen 24–48 saatte kademeli olarak normale yaklaşma. Gerekçe, kronik hipertansiyonda serebral otoregülasyon eğrisinin sağa kaymış olmasıdır: hızlı düşüş "normal" bir basınçta bile serebral, koroner ve retinal iskemi yapabilir.¹ Bu hastada böbrek işlevi ilk günlerde bir miktar daha kötüleşebilir — bu beklenen hemodinamik yanıttır ve tedaviyi durdurma gerekçesi değildir.

3 · İlaç seçimiNikardipin ya da klevidipin intravenöz infüzyonu ilk seçenektir; labetalol alternatiftir.³⁰ Kaçınılacaklar: dilaltı kısa etkili nifedipin (öngörülemeyen derin düşüş), nitroprussid (kreatinin 2,6 mg/dL — tiyosiyanat birikimi riski), akut dönemde yüksek doz diüretik (hasta çoğu zaman hacim açısından deplettir; basınç-natriürez nedeniyle tuz kaybetmiştir). Basınç kontrol altına alındıktan sonra oral RAS blokerine geçilir; mikroanjiyopatinin düzelmesi haftalar alabilir.

4 · Ayırıcı tanıHipertansif trombotik mikroanjiyopati bir dışlama tanısı değildir ama taklitçileri vardır: TTP (ADAMTS13 aktivitesi), atipik hemolitik üremik sendrom (kompleman yolağı), skleroderma renal krizi (cilt bulguları, anti-RNA polimeraz III; tedavisi ACE inhibitörüdür), antifosfolipid sendromu, ilaç ilişkili TMA ve malignite. Kan basıncı kontrol altına alındıktan sonra hematolojik parametrelerin düzelmeye başlaması, tablonun hipertansif kökenli olduğunu destekler; düzelmezse primer TMA nedenleri araştırılır.

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 30. Ullah T ve ark. Clin Cardiol 2026;49:e70419.

Olgu 4

63 Yaşında Kadın — Hemodiyalizde Kontrolsüz Hipertansiyon

Öykü

Üç yıldır haftada üç kez, dörder saat hemodiyaliz. Amlodipin 10 mg, karvedilol 25 mg ×2, doksazosin 8 mg kullanıyor. Diyaliz öncesi basınç genellikle 170–185/95–105 mmHg; diyaliz sonrası 150/88 mmHg.

Bulgular

Kuru ağırlık 68 kg. İnterdiyalitik kilo alımı ortalama 3,6 kg (%5,3). Pretibiyal 1+ ödem. Seans sırasında iki kez kramp ve hipotansiyon nedeniyle ultrafiltrasyon azaltılmış. 44 saatlik ABPM ortalaması 158/92 mmHg. Ekokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi, ejeksiyon fraksiyonu %58.

Sorular1 · Hangi ölçüm bu hastada karar vermek için geçerlidir? 2 · İlk müdahaleniz ilaç eklemek mi olmalı? 3 · İntradiyalitik hipotansiyon nedeniyle ultrafiltrasyon azaltmak doğru bir strateji mi? 4 · Kardiyovasküler koruma için spironolakton eklemeyi düşünür müsünüz?

Olgu 4 · Cevaplar

63 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Geçerli ölçüm44 saatlik interdiyalitik ABPM (158/92 mmHg) karar için esas alınmalıdır. Diyaliz öncesi ve sonrası ofis ölçümleri hacim dalgalanması nedeniyle yanıltıcıdır; ayrıca diyaliz sonrası düşük basınç, U eğrisi nedeniyle iyi bir işaret olarak yorumlanmamalıdır.³² Pratik alternatif, diyaliz dışı günlerde sabah-akşam ev ölçümleridir.

2 · İlk müdahaleHayır — dördüncü ilacı eklemeden önce hacim. İnterdiyalitik kilo alımı %5,3 (hedef < %4) ve pretibiyal ödem var: hasta kuru ağırlığının üstündedir. DRIP çalışmasında yalnızca 1 kg kuru ağırlık azalması interdiyalitik ambulatuvar sistolik basıncı 6,6–6,9 mmHg düşürmüştür — bu, bir antihipertansif ilacın sağladığı etkiye eşdeğerdir.³³ Önce tuz kısıtlaması (günde 5 g) ve kuru ağırlığın kademeli düşürülmesi denenmelidir.

3 · İntradiyalitik hipotansiyon yönetimiUltrafiltrasyonu azaltmak, hacim yükünü kalıcılaştırdığı için kısır döngü yaratır. Doğru yaklaşım: seans süresini uzatmak (ultrafiltrasyon hızını düşürerek aynı hacmi çekmek), diyalizat sodyumunu hastanın serum sodyumuna yaklaştırmak ve sodyum profillemesinden kaçınmak, diyalizat ısısını düşürmek, seans öncesi antihipertansif alımını gözden geçirmek ve seans sırasında beslenmeyi kısıtlamak. Kuru ağırlık, haftalar içinde her seansta 0,1–0,3 kg fazladan ultrafiltrasyonla kademeli olarak düşürülür.

4 · SpironolaktonKardiyovasküler koruma amacıyla hayır. 2025'te yayımlanan iki büyük randomize çalışma bu soruyu kapattı: ACHIEVE (n = 2538) birincil bileşik sonlanımda HR 0,92 (%95 GA 0,78–1,09) ile futilite nedeniyle erken durduruldu³⁴; ALCHEMIST (n = 644) HR 1,00 (0,73–1,36) bulurken potasyum > 6 mmol/L oranı %42 idi.³⁵ Aynı yayındaki güncellenmiş meta-analiz de MRA'ların mortaliteyi azaltmadığını doğruladı.³⁶ Not: bu, dirençli hipertansiyonda kan basıncını düşürmek amacıyla seçilmiş hastada kullanımını tümüyle dışlamaz; ancak hiperkalemi riski ve kanıtlanmamış sonlanım yararı birlikte tartılmalıdır.

Cevap 9Hayır. Zager ve ark.nın 5433 hastalık analizinde sistolik basınç < 110 mmHg artmış kardiyovasküler mortaliteyle ilişkiliydi³²; ancak bu ilişki büyük ölçüde ters nedenselliktir: düşük basınç, ileri kalp yetmezliği, sistolik işlev bozukluğu, malnütrisyon-inflamasyon ve kırılganlığın göstergesidir, nedeni değil. Diyaliz popülasyonunda obezite ve kolesterol paradoksları da aynı mekanizmayla açıklanır. Doğru yaklaşım, basıncı yükseltmek değil, altta yatan kalp yetmezliği ve beslenme durumunu değerlendirmektir.

Cevap 10Sınırda yükseklik tanı koydurmaz. Önce yanlış pozitif kaynakları ortadan kaldırılır: trisiklik antidepresanlar (en sık neden), SNRI'lar, levodopa, MAO inhibitörleri, sempatomimetikler, fenoksibenzamin, kafein ve nikotin kesilir; akut hastalık, ağrı ve obstrüktif uyku apnesi sorgulanır. Örnek en az 20–30 dakika sırtüstü yatar pozisyonda, önceden açılmış damar yolundan yeniden alınır. Hâlâ sınırdaysa klonidin supresyon testi uygulanabilir. Biyokimyasal tanı konmadan görüntüleme istenmez — insidentaloma sıklığı nedeniyle yanlış tanıya götürür.¹⁶

16. Lenders JWM ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942. · 32. Zager PG ve ark. Kidney Int 1998;54:561–569.

Özet

On Cümlede Ders

Dirençli hipertansiyon bir tedavi başarısızlığı değil, tamamlanmamış bir tanı sürecidir; önce psödorezistans dışlanır.
Sekonder hipertansiyonun tamamı hacim, renin-anjiyotensin ve katekolamin olmak üzere üç mekanizmadan birine indirgenir; renin ve aldosteron birlikte ölçülürse hasta doğru kutuya düşer.
Primer aldosteronizm nadir değildir: dirençli hipertansiyonda biyokimyasal olarak aşikâr sıklık %22; normokalemi tanıyı dışlamaz.
Aldosteron kan basıncından bağımsız zarar verir; inmede OR 2,58, atriyal fibrilasyonda OR 3,52. MRA dozu renin baskısı kalkana dek titre edilmelidir.
Cerrahiye aday hastada lateralizasyon adrenal ven örneklemesiyle doğrulanır; 35 yaş altı, spontan hipokalemili, tek taraflı net adenomlu hasta istisnadır.
Aterosklerotik renal arter darlığında revaskülarizasyon stabil hastada yarar sağlamaz (ASTRAL, CORAL); fibromusküler displazi bambaşka bir hastalıktır ve anjiyoplastiyle iyileşir.
Feokromositomada önce alfa, sonra beta; hazırlığın yarısı da tuz ve sıvı yüklemesidir.
Dördüncü basamakta seçenek spironolaktondur (PATHWAY-2); KBH'de düşük dozla başlanır, potasyum 1. ve 4. haftada kontrol edilir, gerekirse potasyum bağlayıcı eklenir (AMBER).
Hipertansif acilde ayıran şey sayı değil hedef organdır; ilk saatte basıncı %25'ten fazla düşürmeyin ve dilaltı nifedipin kullanmayın.
Diyalizde tedavi ilaçla değil hacimle başlar: 1 kg kuru ağırlık, bir antihipertansif ilaca eşdeğerdir. MRA'nın kardiyovasküler koruma amacıyla rutin kullanımı 2025'te kapanmıştır.

GÜNCEL LİTERATÜR

Sekonder ve Dirençli Hipertansiyon (2024–2026)

2025 · Primer aldosteronizmde tarama eşiği düştüEndocrine Society kılavuzu, önceki yüksek riskli hasta yaklaşımından ayrılarak tüm hipertansiflerde ARR ile tarama önerdi; ayrıca MRA'ların ENaC inhibitörlerine tercih edilmesini, maliyet ve erişim gerekçesiyle spironolaktonun öncelikli MRA olmasını ve renin baskılı kalırsa dozun renini yükseltecek biçimde titre edilmesini önerdi.⁶

2025 · Aldosteron sentaz inhibitörleri faz 3'e ulaştıBaxHTN (n = 796): baxdrostat 2 mg ile plaseboya göre oturur sistolik basınçta −9,8 mmHg (p < 0,001)²¹; Advance-HTN (n = 285): lorundrostat 50 mg ile 24 saatlik sistolik basınçta −7,9 mmHg.²³ Her iki çalışmada da hiperkalemi sınıf etkisi olarak görüldü.

2025 · Diyalizde MRA sorusu kapandıACHIEVE (n = 2538, HR 0,92)³⁴ ve ALCHEMIST (n = 644, HR 1,00)³⁵; ikisi de negatif, ACHIEVE futilite nedeniyle erken durduruldu. Güncellenmiş meta-analiz de MRA'ların mortaliteyi azaltmadığını, buna karşılık asemptomatik hiperkalemi ve jinekomastinin arttığını doğruladı.³⁶

2024 · ESC kılavuzu kavramı yeniden tanımladı2024 ESC kılavuzu, "yüksek kan basıncı" (elevated blood pressure) diye ara bir kategori tanımladı ve tedavi kararını mutlak kardiyovasküler riske daha güçlü biçimde bağladı; renal denervasyonu deneyimli merkezlerde seçilmiş dirençli hipertansiyon hastasında ortak karar verme sürecinde düşünülebilecek bir seçenek olarak konumlandırdı.¹

2026 · Hipertansif acilde ajan seçimi9 çalışma, 1378 hasta: klevidipin ile nikardipin arasında hedefe ulaşma süresi, yoğun bakım ve hastane yatış süresi, hipotansiyon, akut böbrek hasarı ve hastane içi mortalite açısından fark yok; klevidipinle infüzyon hacmi anlamlı olarak daha düşük ve nörokritik alt grupta hedefe ulaşma daha hızlı.³⁰

1. McEvoy JW ve ark. Eur Heart J 2024;45:3912–4018. · 6. Adler GK ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495. · 21. Flack JM ve ark. N Engl J Med 2025;393:1363–1374. · 23. Laffin LJ ve ark. N Engl J Med 2025;392:1813–1823. · 30. Ullah T ve ark. Clin Cardiol 2026;49:e70419. · 34. Walsh M ve ark. Lancet 2025;406:695–704. · 35. Rossignol P ve ark. Lancet 2025;406:705–718. · 36. Elenjickal EJ, Mavrakanas TA. Am J Nephrol 2026;1–19.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Spironolakton	Türkiye'de Aldactone 25 mg ve 100 mg tablet (20 ve 16 tabletlik ambalajlar) ile jenerik preparatlar. Dirençli hipertansiyonda 12,5–25 mg/gün başlanır, yanıta göre 50 mg/güne çıkılır. KBH'de düşük dozdan başlanır.	Hiperkalemi — bazal K⁺ > 4,5 mmol/L ya da eGFR < 45 mL/dk/1,73 m² ise risk belirgin artar. 1. ve 4. haftada potasyum ve kreatinin kontrolü zorunludur. Erkeklerde jinekomasti (doza bağımlı, ~%6), kadınlarda menstrüel düzensizlik. Gebelikte kullanılmaz.	Ödem, kalp yetmezliği, siroz ve hipertansiyon endikasyonlarında ruhsatlıdır ve normal reçete ile karşılanır; rapor koşulu aranmaz. Primer aldosteronizm ve dirençli hipertansiyonda kullanım hipertansiyon endikasyonu içinde değerlendirilir. Reçete öncesi güncel SUT ve KÜB doğrulanmalıdır.
Eplerenon	Inspra 25 mg ve 50 mg film tablet (30 tablet) ve jenerikleri. Spironolaktonun antiandrojen yan etkilerini tolere edemeyen hastada alternatiftir; mg başına daha zayıf olduğu için günde iki kez verilmesi gerekebilir.	Hiperkalemi, baş dönmesi. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol, klaritromisin, ritonavir) birlikte kullanılmaz. İzlem spironolaktonla aynıdır.	SUT'ta miyokard enfarktüsü sonrası sol ventrikül disfonksiyonu ve kalp yetmezliği endikasyonunda ödeme koşulu tanımlıdır; uzman hekim raporu aranır. Primer aldosteronizm ve dirençli hipertansiyon için ayrı bir ödeme hükmü bulunmamaktadır; bu endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı kullanım onayı gerekebilir.
Potasyum bağlayıcılar (patiromer, sodyum zirkonyum siklosilikat)	Toz formundadır, suyla karıştırılıp içilir. Diğer oral ilaçlardan en az 3 saat önce ya da sonra alınmalıdır. AMBER'de patiromer 8,4 g/gün ile spironolaktonu sürdürebilen hasta oranı %66'dan %86'ya çıkmıştır.²⁰	Patiromer: kabızlık, hipomagnezemi (magnezyum izlenir). Sodyum zirkonyum siklosilikat: ödem ve sodyum yükü — kalp yetmezliği ve diyaliz hastasında dikkat. Her ikisinde aşırı düşürmeye bağlı hipokalemi olabilir.	SUT'ta hiperkalemi tedavisinde ödeme koşulları ve raporlama gereklilikleri tanımlanmıştır; koşullar ürüne göre farklıdır ve sık güncellenir. Dirençli hipertansiyonda MRA'yı sürdürmek amacıyla kullanım için ayrı bir ödeme hükmü doğrulanamamıştır.³⁷

20. Agarwal R ve ark. Lancet 2019;394:1540–1550. · 37. Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Doksazosin	Cardura XL 4 mg ve 8 mg kontrollü salım tablet (30 tablet) ve jenerikleri. Dirençli hipertansiyonda 4–8 mg/gün; feokromositoma hazırlığında günde iki keze kadar çıkılabilir.	İlk doz hipotansiyonu — ilk doz yatarken alınmalıdır. Baş dönmesi, ödem, yorgunluk; yaşlıda düşme riski artar. Kalp yetmezliğinde monoterapi olarak önerilmez.	Hipertansiyon ve benign prostat hiperplazisi endikasyonlarında ruhsatlı olup normal reçete ile karşılanır. Feokromositoma hazırlığındaki kullanım ruhsatlı endikasyon dışıdır.
İntravenöz antihipertansifler (nikardipin, klevidipin, labetalol, esmolol)	Yalnızca monitörlü ortamda ve infüzyon pompasıyla. Klevidipin lipid emülsiyonudur ve böbrek ile karaciğer işlevinden bağımsız metabolize olur; diyaliz hastasında ve sıvı kısıtlamasında avantajlıdır. Nikardipin karaciğerde metabolize olur.	Nikardipin: refleks taşikardi, baş ağrısı, flebit. Klevidipin: soya ve yumurta alerjisinde kontrendike; uzun infüzyonda lipid yükü. Labetalol: bronkospazm, bradikardi, kalp bloğu. Nitroprussid böbrek yetmezliğinde tiyosiyanat birikimi nedeniyle kurtarma tedavisidir.	Hastane içi yatan hasta tedavisi kapsamındadır ve hizmet başına ödeme içinde değerlendirilir; ayaktan reçete edilmez. Ajanların bulunabilirliği merkezden merkeze değişir; klevidipin temini sınırlı olabilir.
CPAP tedavisi	Polisomnografi ile apne-hipopne indeksi belirlendikten sonra titrasyonla basınç ayarlanır. Kan basıncı yararı kullanım süresiyle doğru orantılıdır; gecede 4 saatin altında kullanımda anlamlı basınç yararı beklenmemelidir.^17,18	Burun tıkanıklığı ve kuruluk, cilt basısı, aerofaji, klostrofobi. Maske sızıntısı en sık başarısızlık nedenidir. Uyum verileri cihazdan okunmalı ve her kontrolde değerlendirilmelidir.	SUT'ta uyku apnesi için cihaz temini; ilgili uzman hekim raporu ve polisomnografi raporu koşuluyla karşılanır. Cihaz türü (CPAP, APAP, BiPAP) apne-hipopne indeksi ve eşlik eden hastalıklara göre belirlenir. Koşullar sık değişir; başvuru öncesi güncel SUT metni doğrulanmalıdır.³⁷

17. Martínez-García MA ve ark. JAMA 2013;310:2407–2415. · 18. Sun L ve ark. Curr Hypertens Rep 2024;26:201–211. · 37. Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, ve ark. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45:3912–4018.
Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, ve ark. The unrecognized prevalence of primary aldosteronism: a cross-sectional study. Ann Intern Med 2020;173:10–20.
Akpolat T, Arıcı M, Şengül Ş, ve ark. Home sphygmomanometers can help in the control of blood pressure: a nationwide field survey (PatenT2). Hypertens Res 2018;41:460–468.
Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, ve ark. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management — a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2018;72:e53–e90.
Carey RM, Sakhuja S, Calhoun DA, ve ark. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension in the United States. Hypertension 2019;73:424–431.
Adler GK, Stowasser M, Correa RR, ve ark. Primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453–2495.
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, ve ark. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526–1540.
McCarthy J, Yang J, Clissold B, ve ark. Prevalence of primary aldosteronism in patients with stroke or transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol 2024;15:1355398.
Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, ve ark. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:41–50.
Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, ve ark. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:51–59.
Funder JW, Carey RM, Mantero F, ve ark. The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment — an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1889–1916.
Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJS, ve ark. Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism (SPARTACUS): an outcome-based randomised diagnostic trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:739–746.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Gornik HL, Persu A, Adlam D, ve ark. First international consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens 2019;37:229–252.
ASTRAL Investigators; Wheatley K, Ives N, Gray R, ve ark. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009;361:1953–1962.
Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, ve ark. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis (CORAL). N Engl J Med 2014;370:13–22.
Lenders JWM, Duh QY, Eisenhofer G, ve ark. Pheochromocytoma and paraganglioma: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1915–1942.
Martínez-García MA, Capote F, Campos-Rodríguez F, ve ark. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension (HIPARCO): a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:2407–2415.
Sun L, Chang YF, Wang YF, ve ark. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea: an updated meta-analysis. Curr Hypertens Rep 2024;26:201–211.
Williams B, MacDonald TM, Morant S, ve ark. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059–2068.
Agarwal R, Rossignol P, Romero A, ve ark. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:1540–1550.
Flack JM, Azizi M, Brown JM, ve ark. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension (BaxHTN). N Engl J Med 2025;393:1363–1374.
Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, ve ark. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension (BrigHTN). N Engl J Med 2023;388:395–405.
Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, ve ark. Lorundrostat efficacy and safety in patients with uncontrolled hypertension (Advance-HTN). N Engl J Med 2025;392:1813–1823.
Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, ve ark. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension (SYMPLICITY HTN-3). N Engl J Med 2014;370:1393–1401.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam) ve Not

Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, ve ark. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2018;391:2335–2345.
Azizi M, Saxena M, Wang Y, ve ark. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension: the RADIANCE II randomized clinical trial. JAMA 2023;329:651–661.
Böhm M, Kario K, Kandzari DE, ve ark. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020;395:1444–1451.
Anderson CS, Heeley E, Huang Y, ve ark. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage (INTERACT2). N Engl J Med 2013;368:2355–2365.
Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, ve ark. Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage (ATACH-2). N Engl J Med 2016;375:1033–1043.
Ullah T, Khan H, Khan A, ve ark. Comparative efficacy and safety of clevidipine versus nicardipine in hypertensive emergencies: a systematic review and meta-analysis. Clin Cardiol 2026;49:e70419.
Graffagnino C, Bergese S, Love J, ve ark. Clevidipine rapidly and safely reduces blood pressure in acute intracerebral hemorrhage (ACCELERATE). Cerebrovasc Dis 2013;36:173–180.
Zager PG, Nikolic J, Brown RH, ve ark. "U" curve association of blood pressure and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:561–569.
Agarwal R, Alborzi P, Satyan S, Light RP. Dry-weight reduction in hypertensive hemodialysis patients (DRIP): a randomized, controlled trial. Hypertension 2009;53:500–507.
Walsh M, Collister D, Gallagher M, ve ark. Spironolactone versus placebo in patients undergoing maintenance dialysis (ACHIEVE): an international, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet 2025;406:695–704.
Rossignol P, Zannad F, Massy Z, ve ark. Spironolactone in patients on chronic haemodialysis at high risk of adverse cardiovascular outcomes (ALCHEMIST): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial and updated meta-analysis. Lancet 2025;406:705–718.
Elenjickal EJ, Mavrakanas TA. Mineralocorticoid receptor antagonists in dialysis. Am J Nephrol 2026;1–19.
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.
2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2025;82:e212–e316.
Cheung AK, Chang TI, Cushman WC, ve ark. Executive summary of the KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99:559–569.
Mancia G, Kreutz R, Brunström M, ve ark. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023;41:1874–2071.

NotBu sunumdaki tüm sayısal sonuçlar, atıf verilen birincil yayınların kendi özet ve metinlerinden alınmıştır. İlaç dozları, ticari adlar ve ambalaj bilgileri Türkiye pratiğine yöneliktir ve reçete öncesi güncel KÜB ile doğrulanmalıdır. Geri ödeme koşulları için yürürlükteki SUT metni esastır. Sunum, klinik karar desteği amacıyla hazırlanmış eğitim materyalidir; hasta bazında nihai karar hekimin kendi değerlendirmesiyle verilir.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Nefrolitiazis

Süpersatürasyondan reçeteye: akut kolik yönetimi, metabolik değerlendirme, taş tipine göre önleme ve girişim kararı

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, AUA/EAU kılavuzları ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Taş oluşumunun fizikokimyasal temelini (süpersatürasyon, nükleasyon, inhibitörler, Randall plağı) kurmak
Global ve Türkiye epidemiyolojisini sayısal olarak bilmek
Akut renal kolikte görüntüleme seçimini ve analjezi basamaklarını kanıta dayalı yapmak
Medikal ekspulsif tedavinin gerçek yerini üç büyük randomize çalışma üzerinden savunmak
Acil ürolojik girişim gerektiren hastayı ilk 30 dakikada tanımak
Metabolik değerlendirmeyi kime, ne zaman, hangi testlerle yapacağını bilmek; 24 saatlik idrarı doğru yorumlamak
Kalsiyum, ürik asit, strüvit, sistin ve hiperoksalüri taşlarında doz düzeyinde önleme reçetesi yazmak
SWL, URS ve PCNL endikasyonlarını, taş hastalığı–KBH ilişkisini ve özel grupları yönetmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Süpersatürasyon ve inhibitörler · Randall plağı · taş tipleri ve idrar kimyası · renal koliğin fizyolojisi · metabolik değerlendirmenin klasik kuralları

Temel Bilgiler · 1

Taş Neden Oluşur? Fizikokimyasal Zincir

Zincirin Dört Basamağı(1) Süpersatürasyon — iyon çarpımı/çözünürlük çarpımı oranı 1'i aşar · (2) Nükleasyon — idrarda pratikte heterojen nükleasyon (hücre debrisi, epitel yüzeyi, başka kristaller) · (3) Büyüme ve agregasyon · (4) Tutunma — nefronda geçiş süresi kısa olduğu için tutunma olmadan klinik taş oluşmaz; Randall plağı bu çıpayı sağlar. Her adım ayrı bir tedavi hedefidir.

Klasik Kavram: Randall PlağıKalsiyum oksalat taşlarının çoğu serbest çözeltide değil, papilla ucundaki subepitelyal kalsiyum fosfat plakları üzerinde büyür. Plak ürotelyumu aşındırıp idrara açıldığında kristal birikimi için bir çıpa oluşur. Bu, "taş sadece idrar doygunluğu sorunudur" görüşünü değiştiren gözlemdir ve neden bazı hastaların yüksek risk taşımasına rağmen taş yapmadığını açıklamaya yardım eder.

Temel Bilgiler · 2

Taş Tipleri: Klasik Ayırt Edici Özellikler

Tip	Sıklık	İdrar pH'ı	Radyoopasite	Klasik zemin ve kristal görünümü
Kalsiyum oksalat	%60–70	Değişken	Opak	Hiperkalsiüri, hiperoksalüri, hipositratüri, düşük idrar hacmi. Monohidrat: tespih/bisküvi; dihidrat: zarf (oktahedron). Malabsorpsiyon ve bariatrik cerrahi enterik hiperoksalüri yapar
Kalsiyum fosfat	%10–15	Yüksek (> 6,5)	Opak	Distal RTA, primer hiperparatiroidi, asetazolamid, topiramat. Brushit taşları sert ve tekrarlayıcıdır
Ürik asit	%5–10	Düşük (< 5,5)	Radyolusen (BT'de görülür)	Asit idrar temel sorundur: metabolik sendrom, diyabet, gut, kronik ishal, yüksek pürinli diyet. Elmas/eşkenar dörtgen kristaller. Tek eritilebilir taştır
Struvit (enfeksiyon)	%5–15	Yüksek (> 7)	Opak	Üreaz üreten bakteriler (Proteus, Klebsiella, Ureaplasma). Staghorn taş yapar; tabut kapağı kristalleri. Kadınlarda ve nörojen mesanede sık. Tam temizlenmeden enfeksiyon bitmez
Sistin	< %1–2	Düşük	Hafif opak	Otozomal resesif sistinüri; çocukluk-genç erişkinde başlar, tekrarlayıcıdır. Altıgen kristaller tanısaldır
İlaç taşları	<%1	Değişken	Genelde lusen	İndinavir, atazanavir, triamteren, sülfadiazin, yüksek doz C vitamini (oksalat üzerinden)

Sıklık oranları serilere göre değişir.

Karıştırmamak İçinÜrik asit asidi, struvit alkaliyi sever
Ürik asit taşında sorun ürik asit fazlalığından çok idrarın asitliğidir — bu yüzden tedavi potasyum sitratla alkalizasyondur. Struvit ve kalsiyum fosfat ise alkali idrarda oluşur; struvitte alkaliliği bakteri kendisi yaratır, bu nedenle tedavi enfeksiyonun ve taşın birlikte temizlenmesidir.

Temel Bilgiler · 3

Renal Kolik: Ağrının ve Tanının Klasik Temeli

Ağrı nereden gelir?

Taşın kendisi değil, tıkanmanın yarattığı basınç ağrı yapar: üreter obstrüksiyonu → proksimal basınç artışı ve üreter spazmı → prostaglandin salınımı → afferent dilatasyon ve idrar yapımının sürmesi → basınç daha da artar → kapsül gerilimi.
Bu yüzden NSAİİ etkilidir: prostaglandin sentezini keserek hem ağrıyı hem intraluminal basıncı azaltır. Opioidden üstünlüğü gösterilmiştir; böbrek fonksiyonu ve volüm durumu uygunsa ilk seçenektir.
Ağrının yeri taşın yerini söyler: üst üreter → yan ağrısı; orta → kasığa yayılım; alt/üreterovezikal bileşke → sıklık, sıkışma, dizüri (sistiti taklit eder).

Tanının Klasik Sırası1. Kontrastsız BT — altın standart: taşı, boyutunu, yerini, dansitesini ve obstrüksiyonu gösterir. Düşük doz protokoller tercih edilir.
2. Ultrason — gebede ve çocukta ilk seçenek; hidronefrozu gösterir ama küçük üreter taşlarını kaçırır.
3. Direkt grafi — takipte opak taşlar için kullanışlıdır, tanıda yetersizdir.
Ürik asit taşı direkt grafide görünmez ama BT'de görünür — bu ayrım sınavda sık sorulur.

Acil Girişim Gerektiren DurumlarAteş veya sepsis bulgusu + obstrüksiyon → acil drenaj (üreteral stent veya perkütan nefrostomi); antibiyotik tek başına yetmez, enfekte hidronefroz cerrahi acildir.
Diğerleri: tek böbrekte veya iki taraflı obstrüksiyon, kontrol edilemeyen ağrı veya kusma, ilerleyen böbrek fonksiyon bozukluğu.

Temel Bilgiler · 4

Metabolik Değerlendirmenin Klasik Kuralları

Herkese Yapılan Temel Değerlendirme• Öykü: taş sayısı ve yaşı, aile öyküsü, meslek ve sıvı alışkanlığı, ilaçlar (topiramat, asetazolamid, C vitamini, kalsiyum ve D vitamini destekleri), barsak hastalığı ve bariatrik cerrahi
• Kan: kreatinin, kalsiyum, ürik asit, elektrolitler, bikarbonat; kalsiyum yüksekse PTH
• İdrar: tam idrar (pH ve kristaller), kültür
• Taşın analizi — en ucuz ve en bilgi verici tetkiktir, düşürülen her taş saklanmalıdır

24 Saatlik İdrar Kimde?Tekrarlayan taş, tek taş ama yüksek riskli hasta (çocuk ve genç başlangıç, aile öyküsü, tek böbrek, KBH, kemik hastalığı, barsak hastalığı, malabsorpsiyon, struvit veya sistin taşı, nefrokalsinoz, bilateral taş) ve hastanın istekli olması.
Ne bakılır: hacim, kalsiyum, oksalat, ürik asit, sitrat, sodyum, potasyum, magnezyum, fosfat, kreatinin, pH, sistin.
Ne zaman toplanmaz: akut atak sırasında, girişimden hemen sonra veya enfeksiyon varken — sonuçlar yanıltıcı olur. Girişimden 4–6 hafta sonra, olağan diyetle toplanır.

Genel önlemenin klasik dört ayağı

1. Sıvı: günlük idrar hacmi > 2,5 L (pratikte 3–3,5 L/gün alım) olacak kadar. Tek başına tekrarı belirgin azaltan en güçlü önlemdir.
2. Tuz kısıtlaması: sodyum yükü kalsiyum atılımını artırır — hiperkalsiürili hastada tiyazidden önce gelen adımdır.
3. Hayvansal protein kısıtlaması: asit yükünü ve ürik asidi artırır, sitratı düşürür.
4. Kalsiyum paradoksu: diyet kalsiyumu kısıtlanmaz. Normal-yüksek diyet kalsiyumu barsakta oksalatı bağlayarak oksalat emilimini azaltır; kısıtlamak taş riskini artırır. Kalsiyum yemeklerle birlikte alınmalıdır. Ek olarak kalsiyum tabletinin aynı koruyucu etkiyi göstermediği unutulmamalıdır.

Temel Bilgiler · 5

Taş Sadece Ağrı Sorunu Değildir

Uzun dönem böbrek riski

Taş hastalığı; kronik böbrek hastalığı, son dönem böbrek yetmezliği ve hipertansiyon riskiyle ilişkilidir.
Riski yükselten durumlar:
• Struvit ve sistin taşları (tekrarlayıcı, büyük, enfeksiyonla iç içe)
• Primer hiperoksalüri ve distal RTA — nefrokalsinozla gider
• Tekrarlayan girişimler ve parankim kaybı
• Tekrarlayan enfeksiyon ve obstrüksiyon atakları
Taş hastası, taş düştükten sonra da nefrolojinin hastasıdır.

Sistemik BağlantılarMetabolik sendrom ve diyabet: insülin direnci amonyagenezi bozar, idrar pH'ı düşer → ürik asit taşı.
Obezite: kalsiyum, oksalat ve ürik asit atılımını artırır.
Primer hiperparatiroidi: tekrarlayan kalsiyum taşında mutlaka dışlanır.
Barsak hastalığı ve bariatrik cerrahi: yağ malabsorpsiyonu → kalsiyum yağ asitlerine bağlanır → serbest oksalat emilimi artar (enterik hiperoksalüri) + sıvı ve sitrat kaybı.
Kemik: hiperkalsiürili hastalarda kemik mineral yoğunluğu düşüktür.

Takibin Klasik KuralıÖnleyici tedavi başlandıktan 3–6 ay sonra 24 saatlik idrar tekrarlanır: hedef, ilgili parametrenin normal aralığa girmesidir. Ardından yılda bir izlem ve görüntüleme yapılır. Tedaviye uyum, ilacın kendisinden daha belirleyicidir — bu yüzden sıvı hedefi somut bir rakamla verilmelidir.

Epidemiyoloji ve Patogenez

Taş bir kimya problemidir: dört değişken, dört tedavi kolu

Epidemiyoloji

Türkiye: Yüksek Prevalans, Değişen Cinsiyet Dağılımı^1,2,3

%11,1

Hekim tanılı üriner taş öyküsü (n=2468, 33 il)

+%2,1

En az bir kolik atağı öyküsü olan ek grup

%1,7

Yıllık insidans (2008)

1 : 1

Erkek : kadın oranı

Aile öyküsü: taş oluşturanların birinci derece akrabalarında %28,5; taşsız katılımcılarda %4,4 (p=0,01). Aile öyküsü, poliklinikte sorulması en ucuz ve en bilgilendirici risk sorusudur.
Coğrafi eğilim: Güneydoğu Anadolu ve Ege bölgelerinde sıklık daha yüksek; Karadeniz, İç ve Doğu Anadolu'da daha düşük (istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır).
Tarihsel karşılaştırma: 1991 tarihli ilk ulusal çalışma prevalansı %14,8 bildirmişti. İki çalışma arasındaki asıl fark oranın kendisinden çok demografik kaymadır: kadınlarda sıklık artmış, erkek üstünlüğü kaybolmuştur.
Global bağlam: ABD'de yaşam boyu prevalans %8,8 (NHANES 2007–2010) — Türkiye rakamları belirgin olarak yüksektir.

Neden Kadınlarda Artıyor?Obezite, metabolik sendrom, insülin direnci ve batı tipi beslenme (yüksek hayvansal protein, yüksek sodyum, düşük sıvı) kadınlarda da yaygınlaştı. İnsülin direnci renal amonyagenezi bozarak idrar pH'ını düşürür → ürik asit taşı riski artar. Yani taş epidemiyolojisindeki değişim, metabolik hastalık epidemiyolojisindeki değişimin bir yansımasıdır.

1. Müslümanoğlu AY ve ark. Urol Res 2011;39:309–14 · 2. Akıncı M ve ark. Eur Urol 1991;20:200–3 · 3. Scales CD ve ark. Eur Urol 2012;62:160–5.

Patogenez

Dört Adım: Süpersatürasyondan Taşa²⁴

1 · Süpersatürasyon

İdrarda iyon çarpımının çözünürlük çarpımına oranı (SS).
SS <1 → çözünme · 1–metastabil sınır → var olan kristal büyür · metastabil sınır üstü → spontan nükleasyon

2 · Nükleasyon

Homojen: saf çözeltide, yüksek SS gerektirir — idrarda nadirdir.
Heterojen: hücre debrisi, diğer kristaller, epitel yüzeyi üzerinde — fizyolojik olan budur

3 · Büyüme ve agregasyon

Kristaller büyür ve kümelenir. İdrarın nefrondan geçiş süresi kısa olduğu için, tek başına büyüme klinik taş yapmaya yetmez — tutunma şarttır

4 · Tutunma ve Randall PlağıKalsiyum oksalat taşlarının büyük bölümü, renal papilla yüzeyindeki subepitelyal kalsiyum fosfat birikimleri — Randall plakları — üzerinde gelişir. Plak Henle kulpunun ince kolunun bazal membranında başlar, papilla yüzeyine ulaşır, ürotelyum aşınır ve açığa çıkan plak kalsiyum oksalat için doğal bir nükleasyon zemini oluşturur. İkinci mekanizma Randall tıkaçlarıdır: toplayıcı kanal içinde kalsiyum fosfat tıkacı oluşur ve papilla ağzından dışarı doğru büyür — bu yol brushit ve kalsiyum fosfat taşlarında baskındır.

Her Tedavi Bir Değişkene Dokunurİdrar hacmi ↑ → su (tüm taş tipleri) · Çözünen madde ↓ → tiyazid (kalsiyum), diyet (oksalat, sodyum, protein), allopurinol (ürat) · pH değişimi → sitrat/bikarbonat (ürik asit ve sistin için yükselt), asidifikasyon (kalsiyum fosfat için düşür — pratikte zor) · İnhibitör ↑ → sitrat (kalsiyumu bağlar + kristal büyümesini baskılar), magnezyum, Tamm-Horsfall proteini, osteopontin, nefrokalsin

24. Evan AP ve ark. klasik papiller biyopsi serileri.

Patogenez

Taş Tipleri: Sıklık, Radyoopasite, Anahtar İpucu^19,25

Tip	Sıklık	Direkt grafi	Anahtar ipucu ve zemin
Kalsiyum oksalat (monohidrat/dihidrat)	%60–70	Opak	En sık. Hiperkalsiüri, hiperoksalüri, hipositratüri, düşük idrar hacmi. Randall plağı zemini. Monohidrat (whewellit) daha sert → SWL'ye dirençli.
Kalsiyum fosfat (apatit, brushit)	%10–15	Opak	İdrar pH >6,5 gerektirir → distal (tip 1) RTA, primer hiperparatiroidizm, topiramat/asetazolamid, tekrarlayan ÜSE. Brushit taşları çok sert ve hızlı tekrarlar.
Ürik asit	%5–10	RADYOLÜSEN (BT'de görünür)	Belirleyici olan hiperürikozüri değil, düşük idrar pH'ıdır (<5,5). Metabolik sendrom, tip 2 diyabet, kronik ishal/ileostomi, gut, tümör lizis. Tek çözünebilen taştır.
Strüvit (Mg-amonyum-fosfat)	%5–15	Opak	Üreaz üreten bakteri şart: Proteus, Klebsiella, Providencia, Ureaplasma, Staphylococcus saprophyticus. E. coli üreaz üretmez. Kadınlarda, sondalı ve nörojen mesaneli hastalarda; staghorn taşların başlıca nedeni.
Sistin	<%1–2	Hafif opak (kükürt)	Otozomal resesif sistinüri (SLC3A1/SLC7A9). Çocuklukta veya genç erişkinde tekrarlayan taş; heksagonal kristal tanı koydurur.
İlaç taşları	<%1	Değişken	İndinavir (BT'de bile görünmeyebilir), atazanavir, sülfadiazin, triamteren, seftriakson (biliyer + üriner), guaifenesin/efedrin, amoksisilin. Ayrıca topiramat, asetazolamid, zonisamid → doğrudan taş değil, kalsiyum fosfat taşı zemini hazırlar.

Radyoopasite Neden Önemli?Ürik asit taşı direkt grafide görünmez → grafiyle izlem yapılamaz, izlem ultrason veya düşük doz BT ile olmalıdır. Buna karşılık ürik asit taşı alkalinizasyonla eritilebilen tek taştır — bu nedenle radyolüsen taşta girişime koşmadan önce medikal çözme denenmelidir.

19. Sentez: AUA (J Urol 2014;192:316) ve EAU Urolithiasis kılavuzları · 25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları.

Patogenez

Risk Faktörleri: Neyi Değiştirebiliriz?^11,14

Değiştirilemeyen

Aile öyküsü — en güçlü bağımsız belirteç (Türkiye verisinde %28,5 vs %4,4)
Erkek cinsiyet (fark daralmaktadır), yaş 30–60
Monogenik hastalıklar: sistinüri, primer hiperoksalüri, Dent hastalığı, ailevi hipomagnezemik hiperkalsiüri (CLDN16/19), APRT eksikliği, ksantinüri, distal RTA (ATP6V1B1/ATP6V0A4/SLC4A1)
Anatomik: medüller sünger böbrek, at nalı böbrek, UPJ darlığı, kaliksiyel divertikül, nörojen mesane
İklim ve meslek: sıcak iklim, terleme, açık havada/fırın başında çalışma

Değiştirilebilen

Düşük idrar hacmi — en sık ve en kolay düzeltilebilen faktör
Yüksek sodyum alımı → kalsiyum atılımını doğrudan artırır
Yüksek hayvansal protein → asit yükü ↑, sitrat ↓, ürat ↑, kalsiyum ↑ (dörtlü zarar)
Düşük kalsiyum alımı → paradoksal olarak riski ARTIRIR (barsakta bağlanmayan oksalat emilir)
Obezite, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, gut
Bariyatrik cerrahi (özellikle Roux-en-Y gastrik bypass) → enterik hiperoksalüri
İnflamatuvar barsak hastalığı, kısa barsak, kronik ishal → hacim ↓, sitrat ↓, oksalat ↑
Yüksek doz C vitamini (>1 g/gün) → oksalata dönüşür; erkeklerde risk artışı gösterilmiştir
İlaçlar: topiramat, asetazolamid, kalsiyum/D vitamini takviyesi (özellikle öğün dışında), laksatif kötüye kullanımı

Sınav Cümlesi: Kalsiyum ParadoksuDiyet kalsiyumu barsakta oksalatı bağlayarak emilimini azaltır. Kalsiyum kısıtlaması bu bağlanmayı ortadan kaldırır → idrar oksalatı yükselir ve taş riski artar. Ayrıca kemik kaybına yol açar. Diyet kalsiyumu ile takviye kalsiyumu aynı şey değildir: öğünle alınan diyet kalsiyumu koruyucu, öğün dışında alınan takviye kalsiyumu risk artırıcı olabilir.

11. Curhan GC ve ark. N Engl J Med 1993;328:833–8 ve Ann Intern Med 1997;126:497–504. · 14. İçecek verileri: Ferraro PM ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1389–95.

Akut Renal Kolik

Görüntüleme, analjezi, ekspulsif tedavi ve acil girişim kararı

Klinik

Klinik Tablo ve Ayırıcı Tanı^25,27

Tipik tablo

Ani başlangıçlı, dalgalı, şiddetli yan ağrısı; hasta yerinde duramaz, kıvranır — peritoneal irritasyonda hasta hareketsiz kalır. Bu tek gözlem ayırıcı tanıyı ciddi biçimde daraltır.
Ağrının yayılımı taşın yerini kabaca gösterir: üst üreter → yan/böğür · orta üreter → alt kadran (apandisit/divertikülit taklidi) · distal üreter/UVJ → kasık, testis/labium + sık idrara çıkma, sıkışma, dizüri
Bulantı-kusma sıktır (çölyak ganglion ortak innervasyonu)
Hematüri: mikroskopik hematüri hastaların çoğunda vardır; ancak %10–15'inde hematüri YOKTUR — özellikle tam obstrüksiyonda. Hematüri yokluğu taşı dışlamaz.

Atlanmaması gereken ayırıcı tanılar

Rüptüre/dissekan abdominal aort anevrizması — 50 yaş üstü, ilk kez kolik benzeri ağrı, hipotansiyon. Hayat kurtaran ayrım budur.
Renal enfarkt (atriyal fibrilasyon, LDH yüksekliği), renal ven trombozu
Piyelonefrit, apandisit, divertikülit, over torsiyonu, ektopik gebelik (doğurganlık çağındaki her kadında β-hCG!)
Herpes zoster (döküntü öncesi dönem), kas-iskelet ağrısı, biliyer kolik
Pıhtı koliği (tümör, papiller nekroz), üreteropelvik bileşke darlığı

Taş Boyutu Spontan Düşüş Olasılığını Belirler<5 mm → yaklaşık %70–80 spontan düşer · 5–10 mm → yaklaşık %50 veya altı · >10 mm → spontan düşüş olası değildir, girişim planlanmalıdır. Distal yerleşim proksimale göre daha yüksek düşme olasılığı taşır. Bu üç eşik, hem hastayla konuşurken hem de üroloji sevkine karar verirken kullanacağınız temel çerçevedir.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 27. AUA kılavuzları

Görüntüleme

Hangi Görüntüleme? Randomize Kanıt

Ultrason vs BT — Çok Merkezli Randomize Çalışma (n=2759)⁴ Acil servise renal kolik şüphesiyle başvuran hastalar üç kola ayrıldı: acil hekimi ultrasonu (n=908), radyoloji ultrasonu (n=893), abdominal BT (n=958).
• 30 günde komplikasyonlu yüksek riskli tanı: %0,4 — üç kolda fark yok
• 6 aylık kümülatif radyasyon dozu: ultrason kollarında anlamlı olarak düşük (p<0,001)
• Ciddi advers olay %12,4 / %10,8 / %11,2 (p=0,50) · 7. gün ağrı skoru her kolda 2,0 (p=0,84)
• Tekrar acil başvurusu, hastaneye yatış ve tanısal doğruluk arasında anlamlı fark yok

Pratik algoritma

1. Genç, tipik öykü, ilk atak → ultrason ile başla (hidronefroz + mesane jeti)
2. Tanı belirsiz, atipik bulgu, 50 yaş üstü ilk atak, girişim planlanıyor → kontrastsız düşük doz BT
3. Gebelik → ultrason zorunlu ilk seçenek; yetersizse kontrastsız MR ürografi; BT ancak zorunlu hâlde
4. Bilinen ürik asit taşı → grafi işe yaramaz; US veya düşük doz BT

Yöntemlerin güçlü ve zayıf yanları

Kontrastsız BT: altın standart; duyarlılık ~%95, özgüllük ~%98. Düşük doz protokolde 1–2 mSv (standart BT 5–10 mSv). BKİ >30'da düşük doz duyarlılığı azalır.
Ultrason: radyasyon yok, ucuz, tekrarlanabilir; taş boyutunu genellikle olduğundan büyük ölçer ve orta üreter taşlarını kaçırır.
Direkt üriner sistem grafisi (DÜSG): tek başına yetersiz; ancak opak taşta izlem için ucuz ve pratiktir.

4. Smith-Bindman R ve ark. N Engl J Med 2014;371:1100–10.

Reçete

Analjezi: NSAİİ Önce, Opioid Kurtarma^25,26

Basamak	Ajan ve doz	Notlar ve uyarılar
1 · NSAİİ birinci seçenek	Diklofenak sodyum 75 mg IM (Voltaren/Dikloron 75 mg/3 mL ampul) Deksketoprofen 50 mg IV/IM (Arveles 50 mg/2 mL ampul) veya ibuprofen 400–600 mg PO	Kolik ağrısında opioidlerden daha etkilidir ve daha az bulantı-kusma yapar; prostaglandin aracılı üreteral kontraksiyonu ve ödemi azaltır. Nefroloji uyarısı: tek böbrek, bilinen KBH, hipovolemi, kalp yetmezliği, siroz ve eş zamanlı RAS blokajında AKI riski. Girişim planlanıyorsa kanama riski nedeniyle gözden geçirin.
2 · Parasetamol	IV parasetamol 1 g (15 dk infüzyon), 6 saatte bir	NSAİİ kontrendikeyse birinci seçenek. Etkinliği NSAİİ'ye yakın bulunmuştur; böbrek açısından güvenlidir.
3 · Opioid kurtarma	Tramadol 50–100 mg IV veya morfin 0,05–0,1 mg/kg IV	Yalnızca yetersiz yanıtta. Pethidin (meperidin) tercih edilmez — kusma sıklığı yüksek, metaboliti (normeperidin) böbrek yetmezliğinde birikip nöbet yapar.
Yardımcı	Antiemetik (metoklopramid, ondansetron) · sıcak uygulama	Bulantı hem taşın hem opioidin sonucudur; tedavi edilmezse oral sıvı alımını da engeller.

İki Klasik Hata1. Agresif IV sıvı yüklemesi taşı itmez. Obstrükte sistemde intrapelvik basıncı artırarak ağrıyı kötüleştirebilir. Sıvı, yalnızca kusma/dehidratasyona bağlı volüm açığını kapatmak için verilir — öglisemik bir "sıvı zorlaması" tedavisi yoktur.
2. Antispazmodikler (hiyosin bütilbromür vb.) kolik ağrısında NSAİİ'ye ek yarar sağlamaz; tek başına kullanılmamalıdır.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Ekspulsif Tedavi

Alfa Blokerler: Üç Çalışma, Bir Sentez

Çalışma	Tasarım	Sonuç
SUSPEND⁵ İngiltere n=1167	24 merkez; BT ile tek üreter taşı; tamsulosin 400 µg vs nifedipin 30 mg vs plasebo, 4 hafta	4 haftada ek girişim gerekmeyen hasta oranı: plasebo %80 (303/379) · tamsulosin %81 (307/378; düzeltilmiş risk farkı %1,3; %95 GA −5,7 ila 8,3; p=0,73) · nifedipin %80 (304/379). Aktif tedavi ile plasebo arasında fark yok.
Meltzer⁶ ABD n=512	6 acil servis; BT'de <9 mm üreter taşı (ortalama 3,8 mm); tamsulosin 0,4 mg vs plasebo, 28 gün	Taş düşme oranı %50 vs %47 (RR 1,05; %95,8 GA 0,87–1,27; p=0,60). Sekonder sonlanımların hiçbirinde fark yok. Küçük taşta tamsulosinin yeri yoktur.
Ye ve ark.⁷ Çin n=3296	30 merkez; yalnız distal üreter taşı; tamsulosin 0,4 mg vs plasebo, 4 hafta	Taş atım oranı %86 vs %79 (p<0,001); atım süresi kısaldı, analjezik gereksinimi azaldı. Alt grup analizi: yarar yalnızca >5 mm taşlarda; ≤5 mm'de etki YOK.
Meta-analiz⁸ 55 RKÇ	Alfa bloker vs plasebo/kontrol	Taş atımı RR 1,49 (1,39–1,61). Küçük taş: RR 1,19 (1,00–1,48) — anlamsız; büyük taş: RR 1,57 (1,17–2,27). Ayrıca atım süresi 3,79 gün kısa, cerrahi girişim riski RR 0,44, hastaneye yatış RR 0,37.

Sentez — Çelişki Yok, Popülasyon Farkı VarNegatif çalışmaların popülasyonu küçük taşlarla doludur (Meltzer'da ortalama 3,8 mm); bu taşlar zaten kendiliğinden düşer, ilaca yer kalmaz. Pozitif sinyal >5 mm distal üreter taşlarında yoğunlaşır.
Uygulama: ≤5 mm taşta alfa bloker önerilmez · 5–10 mm distal üreter taşında tamsulosin 0,4 mg 1×1, en fazla 4 hafta denenebilir · Yanıt yoksa veya 4 hafta dolduysa girişime geçilir.

5. Pickard R ve ark. Lancet 2015;386:341–9 · 6. Meltzer AC ve ark. JAMA Intern Med 2018;178:1051–7 · 7. Ye Z ve ark. Eur Urol 2018;73:385–91 · 8. Hollingsworth JM ve ark. BMJ 2016;355:i6112.

Reçete

Tamsulosin: Türkiye'de Ürün, Doz ve Uyarılar²⁶

Tamsulosin — Reçete BilgileriFLOMAX MR 0,4 mg değiştirilmiş salımlı sert kapsül — 30 kapsül/kutu (Türkiye'de eşdeğerleri mevcuttur: Floprost MR, Tamsulon vb.).
Doz: 0,4 mg günde 1 kez, yemekten sonra, aynı saatte; kapsül çiğnenmeden yutulur.
Süre: ekspulsif tedavide en fazla 4 hafta; taş düşerse hemen kesilir.
Endikasyon notu: ruhsatlı endikasyonu benign prostat hiperplazisidir; üreter taşında kullanım endikasyon dışıdır ve hastaya bu şekilde açıklanmalıdır.

Uyarılar1. Ortostatik hipotansiyon ve senkop — özellikle ilk dozda, yaşlıda ve antihipertansif kullananlarda. İlk dozu akşam almak makuldür.
2. İntraoperatif floppy iris sendromu — katarakt/glokom cerrahisi planlanan hastada göz hekimine mutlaka bildirilmelidir; ilaç kesilse bile risk sürer.
3. Retrograd ejakülasyon sık; erkek hastaya önceden anlatılmalıdır.
4. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol) birlikte kullanımda dikkat. Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmaz.
5. Böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmez.

Kadın Hastada?Alfa blokerlerin üreter üzerindeki etkisi cinsiyetten bağımsızdır ve çalışmalara kadınlar da alınmıştır. Ancak hipotansiyon riski ve endikasyon dışı kullanım nedeniyle karar bireyselleştirilmelidir.

26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Acil

Acil Ürolojik Girişim Endikasyonları^25,27

Gecikmeden Drenaj Gerektiren Beş Durum1. Obstrüksiyon + enfeksiyon bulgusu (ateş, lökositoz, pozitif idrar kültürü, sepsis) — ürolojik acildir
2. Tek böbrekte veya soliter fonksiyone böbrekte obstrüksiyon
3. Bilateral obstrüksiyon ile anüri veya akut böbrek hasarı
4. Kontrol edilemeyen ağrı veya inatçı kusma (oral tedavi mümkün değil)
5. Gebelikte dirençli ağrı, enfeksiyon veya obstrüksiyon

Obstrükte + enfekte sistem

Antibiyotik tek başına YETERSİZDİR — ilaç obstrüksiyonun arkasındaki enfekte idrara ulaşamaz.

Yapılacaklar (sırayla):
1. Kan ve idrar kültürü + geniş spektrumlu IV antibiyotik
2. Acil drenaj: retrograd üreteral stent (DJ) veya perkütan nefrostomi — ikisi eşdeğer etkinlikte kabul edilir
3. Sıvı resüsitasyonu, sepsis protokolü
4. Taşa yönelik definitif girişim ERTELENİR — enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra yapılır

Drenaj yolu seçimi

Perkütan nefrostomi tercih edilir: ağır sepsis (manipülasyon riski düşük), büyük/impakte taş, gebelik (stent sık değiştirme ihtiyacı), aynı seansta antegrad girişim planı, üretral erişim güçlüğü.

Üreteral stent tercih edilir: koagülopati, hasta konforu, dış torba istenmemesi, tek seansta hızlı çözüm.

Her iki yolda da drenaj sonrası obstrüksiyon sonrası diürez açısından sıvı-elektrolit takibi yapılır.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 27. AUA kılavuzları

Nefroloji Bakışı

Akut Dönemde Nefroloğun Üç İşi²⁵

1 · Böbrek fonksiyonunu değerlendir. Tek taraflı obstrüksiyonda ve normal karşı böbrekte kreatinin genellikle yükselmez. Yükselmişse şunları araştırın: bilateral taş, tek böbrek, altta yatan KBH, NSAİİ'ye bağlı AKI, sepsis veya volüm kaybı. Kreatinin yüksekliğini "taşa bağlı" diye geçiştirmek yaygın bir hatadır.
2 · Elektrolit ve asit-baz. Kusma → hipokalemik metabolik alkaloz. Hiperkloremik metabolik asidoz + alkali idrar + hipokalemi üçlüsü distal (tip 1) RTA'yı düşündürür ve kalsiyum fosfat taşının nedenini doğrudan verir. Hiperkalsemi varsa primer hiperparatiroidizm araştırılır.
3 · Taşı ele geçir. Hastaya idrar süzgeci verin ve düşen taşı kuru bir kapta getirmesini isteyin. Taş analizi olmadan yapılan önleme, tahmine dayalı önlemedir. Girişimle çıkarılan taş da mutlaka analize gönderilmelidir.

Taburculukta Verilecek Yazılı TalimatSıvı: günde en az 2,5–3 L alım (idrar çıkışı ≥2,5 L olacak şekilde) · Süzgeç: her idrar süzülecek, taş saklanacak · Ağrı: reçetelenen NSAİİ, yetersizse tekrar başvuru · Derhal başvur: ateş, titreme, inatçı kusma, idrar çıkışında azalma veya tek böbreği varsa herhangi bir ağrı · Kontrol: 2–4 hafta içinde görüntüleme ile taşın düşüp düşmediğini doğrula.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları.

Metabolik Değerlendirme

Kime, ne zaman, hangi testler — ve sonuç nasıl okunur?

Değerlendirme

Kime Tam Metabolik Değerlendirme?^19,25

Herkeste yapılacak temel değerlendirme

Ayrıntılı öykü: taş sayısı ve yaşı, aile öyküsü, sıvı alımı, diyet (tuz, protein, oksalattan zengin gıdalar, süt ürünleri), meslek/iklim, barsak hastalığı ve cerrahisi, ilaç ve takviye listesi (kalsiyum, D vitamini, C vitamini, topiramat)
Kan: kreatinin/eGFR, kalsiyum, ürik asit, elektrolitler, bikarbonat, fosfor
İdrar: tam idrar analizi + pH + sediment (kristal!), gerekirse kültür
Görüntüleme: mevcut taş yükünün belirlenmesi
Taş analizi — elde edilebiliyorsa her hastada

Tam değerlendirme (24 saatlik idrar) endikasyonları

Tekrarlayan taş (birden fazla atak) veya aktif taş hastalığı
Çocuk ve adölesan — her olguda
Ailede taş öyküsü olan genç hasta
Tek böbrek, nakil böbreği, KBH
Bilateral veya çok sayıda taş, staghorn taş, nefrokalsinozis
Kalsiyum dışı taş: ürik asit, strüvit, sistin, brushit
Barsak hastalığı / bariyatrik cerrahi, malabsorpsiyon, kronik ishal
Osteoporoz / patolojik kırık, gut, primer hiperparatiroidizm şüphesi
Hasta istiyorsa — ilk taş atağından sonra bile makuldür

Zamanlama — Sık Yapılan Hata24 saatlik idrar toplama akut ataktan ve girişimden en az 4–6 hafta sonra, hasta olağan diyetine ve olağan sıvı alımına döndüğünde yapılmalıdır. Akut dönemde, hastanede yatarken veya "taş çıkarma sonrası bol su içerken" toplanan idrar hastanın gerçek risk profilini yansıtmaz ve yanlış güven verir.

19. Sentez: AUA (J Urol 2014;192:316) ve EAU Urolithiasis kılavuzları · 25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları.

Değerlendirme

24 Saatlik İdrar: Parametreler ve Hedefler²⁷

Parametre	Anormal eşik / hedef	Yorum
Hacim	Hedef >2,5 L/gün	Tüm taş tiplerinde ilk ve en etkili müdahale. Tek başına bu parametreyi düzeltmek rekürrensi yarıya indirir (bkz. Borghi 1996).
Kalsiyum	Erkek >250 mg/gün · Kadın >200 mg/gün (veya >4 mg/kg/gün)	En sık metabolik anormallik. Önce hiperkalsemiyi dışla (primer hiperparatiroidizm, sarkoidoz, malignite, D vitamini fazlalığı); yoksa idiyopatik hiperkalsiüri. Yüksek sodyum alımı hiperkalsiüriyi taklit eder.
Oksalat	>40–45 mg/gün >80–100 mg/gün → primer hiperoksalüri	Diyet (ıspanak, pancar, kuruyemiş, çikolata, çay, soya), enterik (yağ malabsorpsiyonu, bariyatrik cerrahi, IBD, kısa barsak), primer (genetik), aşırı C vitamini.
Sitrat	<320 mg/gün (bazı laboratuvarlarda <450)	En önemli inhibitör. Düşüklüğün nedenleri: metabolik asidoz, distal RTA, hipokalemi, kronik ishal, yüksek hayvansal protein, tiyazid dışı diüretikler, asetazolamid/topiramat.
Ürik asit	Erkek >800 mg/gün · Kadın >750 mg/gün	Yüksek purin alımı, gut, miyeloproliferatif hastalık, tümör lizis. Hem ürik asit taşı hem de kalsiyum oksalat taşı riskini artırır (ürat kristali heterojen nükleasyon zemini olur).
Sodyum	>150–200 mEq/gün (hedef <100 mEq ≈ 2,3 g Na)	Diyet uyumunun en dürüst göstergesi. Her 100 mEq sodyum fazlası idrar kalsiyumunu yaklaşık 25–50 mg artırır ve tiyazidin etkisini bloke eder.
İdrar pH	<5,5 → ürik asit taşı · >6,5–7,0 → kalsiyum fosfat, strüvit, RTA	Tek bir sayı, taş tipini ve tedaviyi doğrudan yönlendirir. Sabah ilk idrarda ve gün içinde birkaç kez ölçtürmek en bilgilendiricidir.
Sistin	>250 mg/gün (sistinüride sıklıkla >400)	Yalnızca sistinüri şüphesinde veya kalsiyum dışı taşta istenir. Tarama için siyanür-nitroprussid testi kullanılabilir.
Kreatinin	Erkek 20–25 mg/kg/gün · Kadın 15–20 mg/kg/gün	Toplamanın yeterliliğini doğrular. Bu aralığın dışındaysa sonucu yorumlamayın; toplama eksik veya fazladır.

Neden İki Kez?24 saatlik idrar parametreleri gün içi ve günler arası belirgin değişkenlik gösterir. Kılavuzlar iki ayrı günde toplama önerir; tek toplamada hem yanlış pozitif hem yanlış negatif sonuç sıktır. Tedaviye başladıktan sonra 3–6 ay içinde tekrar toplayarak hedefe ulaşılıp ulaşılmadığı doğrulanır.

27. AUA kılavuzları

Değerlendirme

Hiperkalsiüri: Önce Hiperkalsemiyi Dışla²⁷

Basamak 1 — Serum kalsiyumu yüksek mi?

Hiperkalsemi VARSA → PTH bak:
- PTH yüksek/uygunsuz normal → primer hiperparatiroidizm · tedavi paratiroidektomidir, tiyazid değil
- PTH baskılı → malignite, sarkoidoz/granülomatöz hastalık (1,25-OH₂D ↑), D vitamini intoksikasyonu, süt-alkali sendromu, hipertiroidi, immobilizasyon
Hiperkalsemi YOKSA → normokalsemik hiperkalsiüri (aşağıya bakın)

Basamak 2 — Sekonder nedenleri ele

Yüksek sodyum alımı — en sık ve en kolay düzeltilebilen neden
Yüksek hayvansal protein / asit yükü
Aşırı kalsiyum veya D vitamini takviyesi
Distal (tip 1) RTA — asidoz kemikten kalsiyum mobilize eder; hipositratüri eşlik eder
Kortikosteroid, aşırı tiroid hormonu, loop diüretiği
Genetik: Dent hastalığı (CLCN5; düşük molekül ağırlıklı proteinüri + nefrokalsinozis), FHHNC (CLDN16/19; hipomagnezemi + nefrokalsinozis), Bartter sendromu

Klasik Üçlü Sınıflama (kavramsal, tedaviyi belirlemez)Absorptif: barsaktan kalsiyum emilimi ↑ (en sık, kalsitriol ilişkili) · Renal ("renal kaçak"): tübüler kalsiyum geri emilimi ↓ → sekonder PTH ↑ · Rezorptif: kemikten mobilizasyon ↑ (primer hiperparatiroidizm). Bugün ayrım pratikte yapılmaz; çünkü idiyopatik hiperkalsiürinin tedavisi her üç mekanizmada da aynıdır: sodyum kısıtlaması + tiyazid.

27. AUA kılavuzları

Değerlendirme

Sitrat ve pH: Görünmeyen İki Belirleyici

Sitratın iki koruyucu işlevi

1. Kalsiyumla çözünür kompleks yapar → serbest kalsiyum iyonu azalır → kalsiyum oksalat ve fosfat süpersatürasyonu düşer
2. Kristal nükleasyonunu, büyümesini ve agregasyonunu doğrudan baskılar

Hipositratüri nedenleri

Metabolik asidoz — asidoz proksimal tübülde sitrat geri emilimini artırır (hücre içi asidoz sitrat kullanımını hızlandırır)
Distal (tip 1) RTA — klasik üçlü: hiperkloremik asidoz + alkali idrar + hipokalemi, buna nefrokalsinozis eşlik eder
Hipokalemi (hücre içi asidoz yaratır) — tiyazid kullanan hastada dikkat!
Kronik ishal, IBD, kısa barsak (bikarbonat kaybı)
Yüksek hayvansal protein (asit yükü), asetazolamid, topiramat, ağır egzersiz

İdrar pH'ı Taş Tipini SöylerpH <5,5 kalıcı → ürik asit taşı. Zemin: metabolik sendrom/insülin direnci (renal amonyagenez bozulur), kronik ishal, ileostomi, gut.

pH >6,5–7,0 kalıcı → kalsiyum fosfat (apatit/brushit) veya strüvit. Zemin: distal RTA, primer hiperparatiroidizm, topiramat/asetazolamid, üreaz üreten bakteri enfeksiyonu.

Ayrım ipucu: strüvitte idrar pH'ı üreaz nedeniyle yükselir ve kültür pozitiftir; RTA'da kültür negatiftir ve sistemik asidoz vardır.

Tiyazid–Hipokalemi–Sitrat KısırdöngüsüTiyazid idrar kalsiyumunu düşürür ama hipokalemi yaparsa hücre içi asidoz üzerinden idrar sitratını da düşürür ve kazancın bir kısmını geri verir. Bu nedenle tiyazid başlanan taş hastasında potasyum sitrat eklemek hem hipokalemiyi hem hipositratüriyi tek hamlede çözer — ve potasyum klorür yerine potasyum sitrat tercih edilmesinin nedeni budur.

Değerlendirme

24 Saatlik İdrarı Yorumlarken Beş Hata^19,25

1 · Toplama yeterliliğini kontrol etmemek. Kreatinin atılımı beklenen aralıkta değilse (erkek 20–25, kadın 15–20 mg/kg/gün) hiçbir parametre yorumlanamaz.
2 · Yanlış zamanda toplamak. Akut atak sırasında, hastanede yatarken veya girişimden hemen sonra toplanan idrar hastanın gerçek profilini yansıtmaz. 4–6 hafta bekleyin.
3 · "Hepsi normal" tuzağı. Tüm mutlak değerler normal olsa bile idrar hacmi düşükse süpersatürasyon yüksektir. Her zaman miktarı hacimle birlikte okuyun; laboratuvar süpersatürasyon (SS) raporu veriyorsa doğrudan onu kullanın.
4 · Sodyumu görmezden gelmek. Yüksek idrar sodyumu hem hiperkalsiüriyi yaratır hem de tiyazidin etkisini iptal eder. İdrar sodyumu >150 mEq/gün ise önce diyeti düzeltin, ilacı sonra ekleyin.
5 · Tedavi sonrası tekrar toplamamak. İlaç ve diyet değişikliğinden 3–6 ay sonra 24 saatlik idrar tekrarlanmalı; hedefe ulaşılmadıysa doz artırılmalı veya strateji değiştirilmelidir. Kör tedavi, tedavi değildir.

İzlem TakvimiBazal: tanı sonrası 4–6 hafta, iki ayrı günde 24 saatlik idrar + kan paneli + taş analizi
Tedavi başlangıcından 3–6 ay sonra: 24 saatlik idrar tekrarı (etkinlik) + kan elektrolitleri (güvenlik: potasyum, sodyum, ürik asit, glukoz)
Sonra: yılda 1 kez 24 saatlik idrar + yılda 1 görüntüleme (US veya düşük doz BT; opak taşta DÜSG)
Her vizitte: sıvı alımı ve diyet uyumunun sorgulanması — uyum, ilaçtan önce gelir

19. Sentez: AUA (J Urol 2014;192:316) ve EAU Urolithiasis kılavuzları · 25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları.

Taş Tipine Göre Önleme

Patogenez, randomize kanıt ve reçete — doz düzeyinde

Kalsiyum Taşı

Sıvı: En Güçlü ve En Ucuz Tedavi¹⁴

Borghi 1996 — 5 Yıllık Randomize Çalışma (n=199)⁹ İlk kalsiyum taşı atağını geçirmiş hastalar randomize edildi: Grup 1 yalnızca yüksek su alımı (diyet değişikliği yok), Grup 2 hiçbir tedavi almadı. 5 yıl izlem.
• 5 yılda rekürrens: %12,1 (12/99) vs %27,0 (27/100), p=0,008
• Tekrara kadar ortalama süre: 38,7 ± 13,2 ay vs 25,1 ± 16,4 ay, p=0,016
• Bazal idrar hacmi taş hastalarında kontrollerden düşüktü: erkek 1057 ± 238 vs 1401 ± 562 mL/gün (p<0,0001); kadın 990 ± 230 vs 1239 ± 440 mL/gün (p<0,001)
• Kalsiyum oksalat, brushit ve ürik asit için relatif süpersatürasyon yalnızca su içen grupta belirgin düştü

Sıvı Reçetesi — Hastaya Yazılı VerinHedef: günde en az 2,5 L idrar çıkışı → pratikte 3–3,5 L/gün sıvı alımı (terleyen, sıcak iklimde çalışan veya ishali olan hastada daha fazla).
Nasıl anlatılır: "İdrarınız gün boyu su gibi berrak olmalı; sarı görüyorsanız az içiyorsunuz."
Dağılım: gün boyunca eşit; gece yatmadan önce ve gece uyanıldığında da bir bardak — sabaha karşı idrar en konsantre olduğu için kritik dönemdir.
İçecek seçimi: su ilk seçenek. Kahve, çay, bira ve şarap gözlemsel çalışmalarda riskle ters ilişkili; şekerle tatlandırılmış kola ve meyveli içecekler riski artırır. Limonata/turunçgil suları sitrat içeriği nedeniyle yardımcı olabilir (kanıt gözlemseldir, ilacın yerine geçmez).

9. Borghi L ve ark. J Urol 1996;155:839–43 · 14. İçecek verileri: Ferraro PM ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1389–95.

Kalsiyum Taşı

Diyet: Kalsiyumu Kısma, Tuzu ve Proteini Kıs¹¹

Borghi 2002 — İki Diyetin 5 Yıllık Karşılaştırması (n=120)¹⁰ Tekrarlayan kalsiyum oksalat taşı ve idiyopatik hiperkalsiürisi olan 120 erkek randomize edildi:
• Kol A (n=60): normal kalsiyum (30 mmol/gün ≈ 1200 mg) + düşük hayvansal protein (52 g/gün) + düşük tuz (50 mmol NaCl/gün)
• Kol B (n=60): geleneksel düşük kalsiyum diyeti (10 mmol/gün ≈ 400 mg)

5 yılda nüks: 12/60 vs 23/60 → relatif risk 0,49 (%95 GA 0,24–0,98; p=0,04)
Mekanizma: idrar kalsiyumu her iki grupta da ~170 mg/gün düştü. Ancak idrar oksalatı düşük kalsiyum grubunda arttı (+5,4 mg/gün), normal kalsiyum grubunda azaldı (−7,2 mg/gün).

Ne Öğrendik?1. Kalsiyum kısıtlaması yanlış bir tedavidir — barsakta oksalatı bağlayan kalsiyum azalınca oksalat emilimi ve atılımı artar; ayrıca kemik kaybı olur.
2. Doğru hedef sodyum ve hayvansal protein kısıtlamasıdır; kalsiyum normal tutulur ve öğünlerle alınır.
3. Bu çalışma, kalsiyum taşı olan hastaya "sütü kes" demenin neden zararlı olduğunun randomize kanıtıdır.

Destekleyen Gözlemsel KanıtSağlık Çalışanları (n=45.619, erkek) ve Hemşireler kohortlarında yüksek diyet kalsiyumu alanlarda taş riski daha DÜŞÜKtü. Buna karşılık kalsiyum takviyesi alan kadınlarda risk artmış bulundu — ayrım, kalsiyumun öğünle mi yoksa öğün dışında mı alındığındadır.

10. İlgili kanıt: Borghi 2002 (N Engl J Med 346:77) · 11. Curhan GC ve ark. N Engl J Med 1993;328:833–8 ve Ann Intern Med 1997;126:497–504.

Reçete

Kalsiyum Taşında Diyet Reçetesi^13,27

Alan	Hedef	Pratik anlatım ve gerekçe
Sıvı	İdrar >2,5 L/gün (≈3–3,5 L alım)	Tek başına rekürrensi yarıdan fazla azaltır. "İdrarınız berrak olmalı."
Sodyum	<2,3 g Na/gün (<100 mEq ≈ <6 g tuz)	Hiperkalsiürinin en sık düzeltilebilir nedeni; tiyazidin etkisini de belirler. Hedef: salamura, işlenmiş et, hazır çorba, turşu, cips, ekmek miktarı — sofra tuzluğu buzdağının görünen kısmıdır.
Kalsiyum	1000–1200 mg/gün diyetle, öğünlerde	Kısıtlamayın. Süt, yoğurt, peynir öğünlerle alınmalı — böylece barsakta oksalatı bağlar. Takviye gerekiyorsa öğünle birlikte verin.
Hayvansal protein	0,8–1,0 g/kg/gün	Fazlası dört yönlü zarar verir: asit yükü ↑ → sitrat ↓, kalsiyum ↑, ürat ↑. Kırmızı et ve sakatatı azaltın; bitkisel protein kaynaklarını artırın.
Oksalat	Yalnızca hiperoksalüride	En yüksek olanlar: ıspanak, pancar, kuruyemiş (özellikle badem), çikolata/kakao, bamya, tatlı patates, koyu çay, soya, buğday kepeği. Kısıtlama yaparken kalsiyumu aynı öğünde tutun — birlikte alındığında oksalat emilmez.
Meyve-sebze ve DASH	Artırın	Potasyum ve alkali yükü idrar sitratını yükseltir. DASH benzeri beslenme örüntüsüne yakın olanlarda taş riski belirgin düşük bulunmuştur.
Kaçınılacaklar	—	Şekerli/kolalı içecekler (fruktoz kalsiyum ve ürat atılımını artırır) · yüksek doz C vitamini (>1 g/gün) → oksalata dönüşür · aşırı D vitamini takviyesi · düşük karbonhidratlı yüksek proteinli "diyetler"

Sık Yapılan İki Diyet Hatası1. "Kalsiyumu kes" → taşı artırır, kemiği zayıflatır. 2. "Ispanak yasak" genellemesi → oksalat kısıtlaması yalnızca belgelenmiş hiperoksalüride anlamlıdır ve tek başına idrar oksalatını sınırlı ölçüde düşürür; asıl kazanç kalsiyumu öğünle birlikte almaktan gelir.

13. Taylor EN ve ark. (DASH) J Am Soc Nephrol 2009;20:2253–9. · 27. AUA kılavuzları

Kalsiyum Taşı

Tiyazidler: Klasik Kanıt ve NOSTONE Sarsıntısı

Klasik Kanıt — Ettinger 1988¹⁵Çift kör randomize; klortalidon 25 veya 50 mg, magnezyum hidroksit (650/1300 mg) veya plasebo.
• Klortalidon: beklenen taş oluşumuna göre %90,1 azalma; iki doz benzer
• Plasebo: %56,1 azalma · Magnezyum hidroksit: %73,9 / %62,3
• Klortalidon, plasebodan ve magnezyum hidroksitten anlamlı olarak üstün (p<0,01)
Yazarların vurguladığı ders: plasebo kolundaki büyük düşüş, tarihsel kontrol kullanan çalışmalardaki pozitif tedavi yanılgısını gösterir.

NOSTONE 2023 — Çift Kör, Doz-Yanıt Çalışması (n=416)¹⁶Tekrarlayan kalsiyum taşı; hidroklorotiyazid 12,5 / 25 / 50 mg günde 1 kez vs plasebo; medyan izlem 2,9 yıl.
Primer sonlanım (semptomatik veya radyolojik nüks):
• Plasebo %59 (60/102) · 12,5 mg %59 (düzeltilmiş OO 1,33; %95 GA 0,69–2,55) · 25 mg %56 (OO 1,24; 0,63–2,43) · 50 mg %49 (OO 0,92; 0,47–1,79)
• Doz-yanıt ilişkisi yok (p=0,66); güven aralıklarının tamamı 1'i içerir
• Tiyazid kollarında daha sık: hipokalemi, gut, yeni başlayan diyabet, cilt alerjisi, kreatininde >%50 artış

İki Çalışma Nasıl Uzlaşır? — Sınav İçin Kritik1. Popülasyon: NOSTONE'a alınan hastaların yalnız bir kısmı hiperkalsiürikti; tiyazidin mekanizması ise doğrudan hiperkalsiüriyi hedefler. Hiperkalsiürisi olmayan hastada tiyazidden yarar beklemek mekanik olarak da yanlıştır.
2. İlaç ve doz aralığı: Hidroklorotiyazidin yarı ömrü kısadır; günde tek doz 24 saatlik kalsiyum atılımını yeterince baskılamayabilir. Pozitif çalışmalarda kullanılan klortalidon ve indapamid uzun etkilidir.
3. Diyet: Yüksek sodyum alımı tiyazidin hipokalsiürik etkisini tamamen iptal eder; NOSTONE'da sodyum kısıtlaması standardize edilmemiştir.
Pratik sonuç: Tiyazid, belgelenmiş hiperkalsiürisi olan, sodyum kısıtlamasına uyan ve diyet+sıvı önlemlerine rağmen taş yapmaya devam eden hastaya verilir — herkese değil.

15. Ettinger B ve ark. J Urol 1988;139:679–84 · 16. NOSTONE (N Engl J Med 2023;388:781).

Reçete

Tiyazid: Türkiye'deki Pratik Gerçek²⁶

Türkiye'de Erişilebilirlik — Reçete Yazmadan Önce BilinHidroklorotiyazid: Türkiye'de tek başına tablet olarak pratikte bulunmaz; yalnızca kombinasyon ürünlerinde yer alır (ör. ramipril/HCT, valsartan/HCT, irbesartan/HCT).
Klortalidon: tek başına ürünü yoktur; yalnızca atenolol + klortalidon kombinasyonunda bulunur (Tenoretic).
İndapamid (tiyazid benzeri, uzun etkili): FLUDEX SR 1,5 mg sürekli salım sağlayan film tablet — 30 tablet/kutu; eşdeğerleri mevcuttur.
Pratik seçim: hipertansiyonu da olan taş hastasında indapamid 1,5 mg 1×1 veya uygun bir ACEi/ARB + HCT kombinasyonu mantıklı bir çözümdür; hipertansiyonu olmayan hastada tek başına tiyazid temini güçtür ve bu, karar verirken açıkça hesaba katılmalıdır.

Kime başlanır?

Belgelenmiş hiperkalsiüri (erkek >250, kadın >200 mg/gün) ve
Sıvı + sodyum kısıtlaması + diyet düzenlemesine rağmen devam eden taş oluşumu

Başlamadan önce mutlaka: hiperkalsemiyi dışla (primer hiperparatiroidizmde tiyazid hiperkalsemiyi kötüleştirir), idrar sodyumunu hedefe indir.

İzlem ve güvenlik

2–4 hafta sonra: serum potasyum, sodyum, kreatinin
3–6 ay sonra: 24 saatlik idrar (kalsiyum hedefe indi mi?) + ürik asit, glukoz

Beklenen yan etkiler: hipokalemi (sitratı da düşürür!), hiponatremi, hiperürisemi/gut, hiperglisemi, dislipidemi, fotosensitivite, erektil disfonksiyon.
Kural: tiyazid başlanan taş hastasına potasyum sitrat eklenir — potasyum klorür değil.

26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Kalsiyum Taşı

Potasyum Sitrat: Kanıt ve Türkiye Reçetesi²⁶

Barcelo 1993 — Randomize Çift Kör Çalışma (n=57)¹⁷Aktif taş hastalığı (son 2 yılda ≥2 taş) ve hipositratüri olan hastalar; potasyum sitrat 30–60 mEq/gün vs plasebo, 3 yıl.
• Potasyum sitrat (n=18): taş oluşum hızı 1,2 ± 0,6 → 0,1 ± 0,2 taş/hasta-yıl (p<0,0001); %72'sinde remisyon; tüm hastalarda bireysel olarak azalma
• Plasebo (n=20): 1,1 ± 0,4 → 1,1 ± 0,3 (değişiklik yok); remisyon yalnız %20
• Potasyum sitrat idrar sitratını, pH'ını ve potasyumunu anlamlı olarak yükseltti; plasebo yükseltmedi

UROCIT-K (potasyum sitrat)10 mEq (1080 mg) kontrollü salımlı tablet — 100 tablet/kutu
Doz: hipositratüride 30–60 mEq/gün, 2–3 doza bölünerek, öğünlerle veya öğünden hemen sonra (GİS irritasyonunu azaltır).
Pratikte: 10 mEq 3×1 ile başlanır; idrar sitratı ve pH'ına göre 20 mEq 2×1 veya 3×1'e çıkılabilir.
Hedef: idrar sitratı normale, pH 6,0–7,0 aralığına (kalsiyum fosfat taşında 7,0'ı aşmayın).

URALYT-U (potasyum sodyum hidrojen sitrat)Granül; 2,5 g'lık ölçekte 2,4277 g etkin madde — 300 g'lık şişe, ölçekli
Ürik asit / sistin taşında: günde 4 ölçek (sabah 1, öğle 1, akşam 2). Hedef pH: ürik asitte 6,2–6,8; sistinde 7,5–8,5.
Kalsiyum taşında: günde 2–3 ölçek, ağırlıklı olarak akşam; hedef pH ~7,0 (6,2–7,4).
Hastaya indikatör kağıdıyla evde pH ölçtürmek titrasyonu kolaylaştırır.

Kontrendikasyon ve UyarılarAkut/kronik böbrek yetmezliği (hiperkalemi riski) · metabolik alkaloz · üreaz üreten bakterilere bağlı üriner enfeksiyon (alkali idrar strüvit oluşumunu hızlandırır) · sodyum kısıtlı diyet (Uralyt-U sodyum içerir) · potasyum tutucu ilaçlar ve RAS blokajıyla birlikte potasyum izlemi. En sık yan etki gastrointestinal rahatsızlıktır; öğünle almak ve dozu bölmek çözer.

17. Barcelo 1993 (J Urol 150:1761) · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Kalsiyum Taşı

Allopurinol: Hiperürikozürik Kalsiyum Oksalat Taşı²⁶

Ettinger 1986 — Çift Kör Randomize Çalışma (n=60)¹⁸Tekrarlayan kalsiyum oksalat taşı + hiperürikozüri + normokalsiüri olan hastalar; allopurinol 100 mg 3×1 vs plasebo.
• Taş olayı hızı: allopurinol 0,12 vs plasebo 0,26 taş/hasta-yıl
• Beklenene göre azalma: allopurinol %81,2 · plasebo %63,4 (her ikisi p<0,001)
• Nüksün ortaya çıkışına kadar geçen süre allopurinol kolunda anlamlı olarak uzun (p<0,02)
Yazarların uyarısı: plasebo kolundaki büyük düşüş, tarihsel kontrollü profilaksi çalışmalarındaki pozitif tedavi yanılgısını bir kez daha göstermektedir.

Allopurinol ReçetesiÜRİKOLİZ 100 mg ve 300 mg tablet — 300 mg formu 50 ve 100 tabletlik ambalajlarda.
Taş endikasyonunda doz: 100 mg 3×1 (çalışma dozu) veya pratikte 300 mg 1×1.
Böbrek yetmezliğinde: doz azaltılır ve yavaş titre edilir (eGFR'ye göre); başlangıç dozunu düşük tutmak hipersensitivite sendromu riskini azaltır.
Uyarılar: Allopurinol hipersensitivite sendromu (döküntü, ateş, eozinofili, hepatit, AKI; HLA-B*58:01 ile ilişkili) · azatiyoprin/6-merkaptopurin ile birlikte kullanılmaz (ksantin oksidaz inhibisyonu ile ağır miyelosupresyon) · amoksisilin/ampisilinle döküntü sıklığı artar · varfarin etkisini artırabilir.

En Sık Karıştırılan NoktaBu endikasyonda tedavi edilen hiperürisemi değil, HİPERÜRİKOZÜRİdir (idrar ürik asidi erkek >800, kadın >750 mg/gün). Serum ürik asidi yüksek ama idrar ürik asidi normal olan kalsiyum taşı hastasında allopurinolün taş açısından yeri yoktur. Ürik asit taşında ise asıl tedavi allopurinol değil, idrar alkalinizasyonudur.

18. Ettinger B ve ark. N Engl J Med 1986;315:1386–9 · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Ürik Asit Taşı

Ürik Asit: Sorun Miktar Değil, pH^25,26

Patogenez — üç ayak

Düşük idrar pH (<5,5) — en önemli faktör. Ürik asidin pKa'sı 5,5'tir; pH bunun altında ise çözünmeyen protone ürik asit baskındır. pH 6,5'te çözünürlük 10 kattan fazla artar.
Düşük idrar hacmi
Hiperürikozüri — en az önemli ayak; birçok hastada idrar ürik asidi normaldir

Düşük pH'ın nedenleri

Metabolik sendrom, obezite, tip 2 diyabet — insülin direnci proksimal tübülde amonyagenezi bozar, net asit atılımı H⁺ olarak yapılır, idrar pH'ı düşer
Kronik ishal, ileostomi, IBD — bikarbonat ve sıvı kaybı
Gut, yüksek purinli diyet, tümör lizis sendromu, miyeloproliferatif hastalıklar
Ürikozürik ilaçlar (probenesid, yüksek doz salisilat), SGLT2 inhibitörleri (ürikozürik etki)

Tedavi — Eritilebilen Tek Taş1 · Alkalinizasyon (temel tedavi):
• Potasyum sitrat 30–60 mEq/gün (Urocit-K 10 mEq 3×1 → titre) veya Uralyt-U günde 4 ölçek
• Hedef idrar pH 6,2–6,8; hasta evde indikatör kağıdıyla ölçer
• pH >7,0'ı aşmayın — kalsiyum fosfat çökelmesi riski
• Böbrek yetmezliği/hiperkalemi varsa potasyum yerine sodyum bikarbonat (ör. NORM-ASİDOZ 1000 mg gastrorezistan tablet, 50 tablet/kutu) tercih edilir

2 · Sıvı: idrar >2,5 L/gün
3 · Diyet: purin kısıtlaması (sakatat, kırmızı et, deniz ürünleri, bira), fruktozdan zengin içecekleri kes, kilo verme
4 · Allopurinol: yalnızca hiperürikozüri veya gut eşlik ediyorsa (Ürikoliz 300 mg 1×1)

Klinik KazançUygun alkalinizasyonla ürik asit taşları haftalar–aylar içinde eritilebilir. Bu nedenle radyolüsen taş + düşük idrar pH kombinasyonunda, girişim planlamadan önce medikal çözme denenmelidir. Aynı yaklaşım obstrüksiyon yoksa geçerlidir; obstrükte veya enfekte sistemde önce drenaj yapılır.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Strüvit

Strüvit: Enfeksiyon Taşı, Cerrahi Hastalık^25,27

Patogenez

Üreaz: üre → 2 NH₃ + CO₂ → amonyak idrarı alkalileştirir (pH >7,2) ve NH₄⁺ sağlar → magnezyum amonyum fosfat (strüvit) + karbonat apatit çöker.

Üreaz üreten organizmalar: Proteus mirabilis (klasik), Klebsiella, Providencia, Morganella, Serratia, Ureaplasma urealyticum, Corynebacterium urealyticum, Staphylococcus saprophyticus, bazı Pseudomonas suşları.
Escherichia coli üreaz ÜRETMEZ — en sık ÜSE etkeni olmasına rağmen strüvit taşı yapmaz.

Risk grupları: kadınlar, tekrarlayan ÜSE, nörojen mesane, kalıcı sonda, üriner diversiyon, spinal kord yaralanması, anatomik obstrüksiyon, ileri yaş bakım evi hastaları.

Neden Tehlikeli?Hızlı büyür, staghorn (geyik boynuzu) taş oluşturur, böbreği doldurur. Tedavi edilmezse tekrarlayan ürosepsis, böbrek fonksiyon kaybı ve ksantogranülomatöz piyelonefrit gelişir. Uzun dönemde ilgili böbrekte skuamöz hücreli karsinom riski bildirilmiştir.

Tedavi1 · Taşın TAMAMEN çıkarılması — temel tedavi. Geride kalan her fragman bakteri deposudur; antibiyotik taşın içine ulaşamaz. Yöntem: perkütan nefrolitotomi (PCNL); staghorn taşta standarttır.

2 · Kültüre yönelik antibiyotik. Perioperatif ve sonrasında; taş kültürü ile idrar kültürü farklı olabilir — mümkünse taş kültürü alınmalıdır.

3 · İdrarın sterilize edilmesi ve izlem. Sonda, nörojen mesane gibi zeminler düzeltilmeli; düzenli kültür ile izlem.

4 · Asetohidroksamik asit (üreaz inhibitörü): yalnızca cerrahiye uygun olmayan, taşı tamamen çıkarılamayan seçilmiş hastada. Yan etki profili ağırdır: derin ven trombozu, hemolitik anemi, tremor, baş ağrısı; Türkiye'de rutin erişim yoktur.

Alkalinizasyon YAPILMAZ — idrarı daha da alkali hale getirmek strüvit oluşumunu hızlandırır.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 27. AUA kılavuzları

Sistin

Sistinüri: Ömür Boyu Tedavi Gerektiren Taş^25,26

Tanı

Otozomal resesif; SLC3A1 (tip A) ve SLC7A9 (tip B) — proksimal tübül ve barsakta dibazik aminoasit taşıyıcısı (sistin, ornitin, lizin, arginin) defekti. Yalnızca sistin çözünmez ve taş yapar.
Şüphelen: çocuklukta/genç erişkinlikte başlayan, sık tekrarlayan, iki taraflı, sıklıkla staghorn taş; aile öyküsü; kalsiyum dışı taş analizi
Tanı: idrar sedimentinde heksagonal kristal (tek başına tanı koydurur) · siyanür-nitroprussid tarama testi · 24 saatlik idrar sistini (>250 mg/gün; homozigotlarda sıklıkla >400) · taş analizi · genetik doğrulama
Sistin çözünürlüğü: pH 7'de ~250 mg/L; pH 7,5–8'de belirgin artar — tedavinin mantığı budur

Üç Basamaklı Tedavi1 · Çok yüksek sıvı alımı — temel taş. Hedef idrar >3–4 L/gün; gece de içmek zorunludur (gece idrarı en konsantre dönemdir). Amaç sistin konsantrasyonunu <250 mg/L tutmaktır.

2 · Alkalinizasyon. Uralyt-U günde 4 ölçek veya potasyum sitrat 60–90 mEq/gün; hedef idrar pH 7,5 (kılavuzlarda 7,5–8,5 aralığı verilir). pH'ı hastaya evde ölçtürün.

3 · Tiol (sülfhidril) ilaçlar — ilk iki basamak yetersizse: tiopronin (tercih edilen) veya D-penisilamin. Sistini disülfid bağından ayırıp çözünür kompleks yaparlar.
Türkiye'de erişim sorunu: tiopronin içeren Captimer üretici kaynaklı olarak piyasada bulunmamakta; Thiola yurt dışı ilaç yoluyla temin edilmekte ve geri ödeme kapsamı dışında kalabilmektedir. Hastayı yönlendirmeden önce güncel temin durumunu doğrulayın.
Tiol yan etkileri: döküntü, proteinüri/membranöz nefropati, sitopeni, tat kaybı, hepatotoksisite → düzenli tam kan sayımı ve idrar protein takibi zorunludur.

Sodyum Kısıtlaması Burada da ŞartYüksek sodyum alımı idrar sistin atılımını doğrudan artırır. Sistinürik hastada sodyum kısıtlaması (<2 g/gün) ilaç kadar önemlidir; ayrıca metiyoninden zengin (hayvansal protein) beslenme sistin yükünü artırır ve ölçülü tutulmalıdır.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Hiperoksalüri

Hiperoksalüri: Primer ve Enterik^21,22,26

Primer hiperoksalüri (PH)

Tip	Enzim / özellik
PH tip 1	AGXT — alanin-glioksilat aminotransferaz (karaciğer peroksizomu). En sık ve en ağır; erken SDBY ve sistemik oksalozis (kemik, retina, miyokard, damar).
PH tip 2	GRHPR — glioksilat redüktaz/hidroksipiruvat redüktaz. Daha hafif seyirli.
PH tip 3	HOGA1 — 4-hidroksi-2-oksoglutarat aldolaz. Genellikle böbrek yetmezliğine ilerlemez.

Şüphelen: çocuklukta taş, nefrokalsinozis, açıklanamayan SDBY, idrar oksalatı >80–100 mg/gün, nakil sonrası hızlı nüks.

PH TedavisiSıvı (>3 L/gün, gerekirse gastrostomi ile) · potasyum sitrat (kalsiyum oksalat kristalizasyon inhibisyonu) · piridoksin (B6) — yalnız PH1'de ve belirli mutasyonlarda (özellikle p.Gly170Arg) etkilidir; Türkiye'de B6-Vigen 50 mg ve 250 mg tablet (30 tablet) · RNA interferans tedavileri: lumasiran (glikolat oksidazı susturur; ILLUMINATE-A çalışmasında idrar oksalatını plaseboya göre anlamlı azalttı) ve nedosiran (LDHA hedefli) · İleri evrede kombine karaciğer-böbrek nakli; izole böbrek nakli PH1'de hızla nüks eder.

Enterik (sekonder) hiperoksalüri

Mekanizma: yağ malabsorpsiyonu → serbest yağ asitleri barsak kalsiyumunu bağlar → oksalat bağlanmadan kalır ve kolondan emilir; ayrıca safra asitleri ve yağ asitleri kolon geçirgenliğini artırır. Aynı zamanda ishal idrar hacmini ve sitratı düşürür — üçlü zarar.

Nedenler: Roux-en-Y gastrik bypass ve biliyopankreatik diversiyon (sleeve gastrektomide risk daha düşük), Crohn hastalığı, çölyak, kronik pankreatit, kistik fibroz, kısa barsak sendromu, jejunoileal bypass, orlistat.

Enterik Hiperoksalüri Tedavisi1. Yüksek sıvı (kayıpları da karşılayacak şekilde)
2. Öğünlerle birlikte kalsiyum — kalsiyum sitrat 1–4 g/gün, öğünlere bölünmüş; amaç barsakta oksalatı bağlamaktır (bu tabloda kalsiyum tedavidir, kısıtlanmaz)
3. Düşük oksalatlı ve düşük yağlı diyet; orta zincirli trigliseritler
4. Potasyum sitrat — hipositratüri hemen daima eşlik eder (asidoz varsa dikkatli titrasyon)
5. Kolestiramin safra asidi ilişkili ishalde
6. Altta yatan barsak hastalığının tedavisi ve B6, yağda çözünen vitamin, magnezyum eksikliklerinin giderilmesi

21. Garrelfs SF ve ark. (ILLUMINATE-A, lumasiran) N Engl J Med 2021;384:1216–26 · 22. Baum MA ve ark. (nedosiran, PHYOX2) Kidney Int 2023;103:207–17 · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

Özet

Taş Tipine Göre Tedavi — Tek Tablo^19,26

Taş tipi	Hedef anormallik	İlk basamak tedavi (Türkiye ürünüyle)
Tüm tipler	Düşük idrar hacmi	Sıvı: idrar >2,5 L/gün — hiçbir ilaç bunun yerini tutmaz
Kalsiyum oksalat	Hiperkalsiüri	Sodyum <2,3 g/gün + normal kalsiyum + protein kısıtlaması → yetersizse indapamid (Fludex SR 1,5 mg 1×1) ± potasyum sitrat
Kalsiyum oksalat	Hipositratüri	Potasyum sitrat — Urocit-K 10 mEq 3×1 (30–60 mEq/gün) veya Uralyt-U 2–3 ölçek/gün
Kalsiyum oksalat	Hiperürikozüri (normokalsiürik)	Allopurinol — Ürikoliz 100 mg 3×1 veya 300 mg 1×1 + purin kısıtlaması
Kalsiyum oksalat	Hiperoksalüri	Öğünle kalsiyum + oksalat kısıtlaması; enterikse kalsiyum sitrat 1–4 g/gün öğünlerle + yağ kısıtlaması
Kalsiyum fosfat	Yüksek pH, distal RTA	Altta yatan RTA/hiperparatiroidizmi tedavi et; sitratı dikkatli kullan (pH'ı daha da yükseltir) — pH >7,0'a çıkarmayın; topiramat/asetazolamidi gözden geçir
Ürik asit	Düşük pH (<5,5)	Alkalinizasyon — Uralyt-U 4 ölçek/gün veya potasyum sitrat 30–60 mEq/gün; hedef pH 6,2–6,8. Hiperürikozüri/gut varsa allopurinol ekle. Eritilebilir
Strüvit	Üreaz üreten enfeksiyon	Taşın tamamen çıkarılması (PCNL) + kültüre yönelik antibiyotik; alkalinizasyon yapılmaz
Sistin	Sistin çözünürlüğü	İdrar >3–4 L/gün + alkalinizasyon (hedef pH 7,5) + sodyum kısıtlaması → yetersizse tiol ilaç (Türkiye'de temin güç)
Primer hiperoksalüri	Endojen oksalat üretimi	Sıvı + sitrat + piridoksin (PH1, seçilmiş mutasyon) → lumasiran / nedosiran; ileri evrede karaciğer-böbrek nakli

19. Sentez: AUA (J Urol 2014;192:316) ve EAU Urolithiasis kılavuzları · 26. ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden.

İlaç Taşları

İlaçla İlişkili Taşlar: İki Farklı Mekanizma²⁵

A · İlacın kendisi kristalleşir

İndinavir — klasik örnek; kontrastsız BT'de bile görünmeyebilir (yumuşak doku dansitesi). Yüksek sıvı ile önlenir.
Atazanavir, sülfadiazin (özellikle toksoplazma tedavisinde), asiklovir (tübüler kristal), metotreksat
Triamteren, seftriakson (biliyer sludge + üriner taş, özellikle çocukta), amoksisilin/ampisilin
Guaifenesin + efedrin kötüye kullanımı, silikat (aşırı magnezyum trisilikat antasit)
Önleme: yüksek sıvı, uygun idrar pH'ı, mümkünse ilacın değiştirilmesi

B · İdrar kimyasını bozarak zemin hazırlar

Topiramat, zonisamid, asetazolamid — karbonik anhidraz inhibisyonu → idrar pH ↑, sitrat ↓, hafif metabolik asidoz → kalsiyum fosfat taşı. Migren ve epilepside çok yazılır; mutlaka sorgulayın.
Loop diüretikleri → hiperkalsiüri (özellikle prematürede nefrokalsinozis)
Kalsiyum ve D vitamini takviyesi (öğün dışında alındığında), yüksek doz C vitamini → oksalat
Probenesid, yüksek doz salisilat → ürikozüri; SGLT2 inhibitörleri → ürikozürik etki
Laksatif kötüye kullanımı → hacim ↓, sitrat ↓, asidoz
Kortikosteroid, aşırı tiroid hormonu → kemik rezorpsiyonu ile hiperkalsiüri

Poliklinikte Tek SoruHer taş hastasına şunu sorun: "Reçeteli, reçetesiz ve bitkisel — düzenli aldığınız her şeyi sayar mısınız?" Topiramat, kalsiyum-D vitamini, yüksek doz C vitamini, protein tozu ve laksatif hastalar tarafından "ilaç" sayılmadığı için kendiliğinden söylenmez. Bu tek soru, bazı hastalarda tüm metabolik değerlendirmeden daha bilgilendiricidir.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları.

Girişimler, KBH ve Özel Gruplar

SWL · URS · PCNL — ve taş hastalığının böbrek üzerindeki uzun dönem bedeli

Girişim

Hangi Girişim, Hangi Taşa?^25,27

Yöntem	Tercih edildiği durumlar	Sınırlar, kontrendikasyon ve komplikasyonlar
ESWL (beden dışı şok dalgası litotripsi)	Böbrek taşı <2 cm (özellikle üst ve orta kaliks, pelvis) · proksimal üreter taşı · girişimsel olmayan seçenek	Kontrendikasyonlar: gebelik, kanama diyatezi/antikoagülan, tedavi edilmemiş ÜSE, obstrüksiyon (taşın distalinde), abdominal aort anevrizması, ağır obezite (odaklama güçlüğü). Dirençli taşlar: sistin, brushit, kalsiyum oksalat monohidrat (BT dansitesi >1000 HU ise başarı düşer). Komplikasyonlar: hematom, steinstrasse (taş yolu), kolik, hematüri, sepsis. Alt kaliks taşında temizlenme oranı düşüktür (yerçekimi).
URS (üreteroskopi ± lazer litotripsi)	Üreter taşlarında birinci seçenek · ESWL'ye dirençli taş · gebelik (deneyimli merkezde) · antikoagülan altında yapılabilen tek yöntem · retrograd intrarenal cerrahi (RIRS) ile 2 cm'e kadar böbrek taşı	Yüksek taşsızlık oranı, tek seansta sonuç. Komplikasyon: üreter perforasyonu/avülsiyonu (nadir), üreter darlığı, enfeksiyon, sıklıkla geçici DJ stent gereksinimi (stent semptomları: sıkışma, ağrı, hematüri).
PCNL (perkütan nefrolitotomi)	Taş >2 cm · staghorn taş · strüvit taşları (tam çıkarım şart) · ESWL/URS başarısız · alt kaliks büyük taş · anatomik anomali (at nalı böbrek, kaliksiyel divertikül)	En yüksek taşsızlık oranı. Komplikasyon: kanama (transfüzyon, nadiren embolizasyon), sepsis, komşu organ yaralanması (kolon, plevra — özellikle üst pol girişi), ürinom. Antikoagülasyon kesilmelidir.
Açık / laparoskopik cerrahi	Nadir: kompleks anatomi, eş zamanlı düzeltici cerrahi gereksinimi, endoskopik yöntemlerin tekrarlayan başarısızlığı	Modern pratikte <%1. Anatomik düzeltme (UPJ darlığı, divertikül) gerekiyorsa tercih edilebilir.

Girişim Öncesi Nefroloğun Kontrol Listesi1. İdrar kültürü — pozitifse girişim öncesi tedavi edilmeli (ürosepsis riski) · 2. Antikoagülan/antiagregan gözden geçirilmeli · 3. Böbrek fonksiyonu ve elektrolitler · 4. Tek böbrek mi? — girişim planı ve eşiği değişir · 5. Çıkarılan taşın analize gönderilmesi — bu istemi girişim öncesinde yazın, sonrasında sıklıkla unutulur.

25. Ürik asit taşı yönetimi: AUA ve EAU kılavuzları. · 27. AUA kılavuzları

Uzun Dönem

Taş Hastalığı ve KBH: Bağımsız Bir Risk

Rule 2009 — Olmsted County Eşleştirilmiş Kohort²³1986–2003 arasında taş tanısı alan 4774 hasta, yaş ve cinsiyete göre 1:3 eşleştirilmiş 12.975 kontrol; ortalama 8,6 yıl izlem. Model yaş, cinsiyet ve komorbiditeler (hipertansiyon, diyabet, obezite, dislipidemi, gut, alkol, sigara, koroner hastalık, kalp yetmezliği, inme, periferik damar hastalığı) için düzeltildi.
• Taş hastalarında KBH klinik tanısı riski artmış
• Kalıcı kreatinin yüksekliği ve kalıcı eGFR <60 riski artmış
• SDBY veya KBH ile ölüm riskindeki artış anlamlı değildi
Sonuç: taş hastalığı KBH için bağımsız bir risk faktörüdür; taş hastaları böbrek fonksiyonu açısından izlenmelidir.

Böbreği bozan mekanizmalar

1. Tekrarlayan obstrüksiyon ve her atakta oluşan AKI → kümülatif nefron kaybı
2. Tekrarlayan enfeksiyon ve piyelonefrit (özellikle strüvitte)
3. Girişimlerin kendisi (PCNL kanaması, ESWL hematomu, tekrarlayan işlemler)
4. Kristal ilişkili tübülointerstisyel hasar ve nefrokalsinozis
5. Ortak zemin: hipertansiyon, obezite, diyabet, metabolik sendrom

En yüksek riskli gruplar

Primer hiperoksalüri ve sistinüri — SDBY'ye en sık ilerleyen iki genetik neden
Strüvit/staghorn taş — böbreği doldurur, fonksiyonu yok eder
Tek böbrekli hasta
Nefrokalsinozis (distal RTA, Dent hastalığı, FHHNC, sarkoidoz, primer hiperparatiroidizm, medüller sünger böbrek)
Sık ve çok sayıda girişim geçirmiş hasta

23. Rule AD ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:804–11.

Özel Gruplar

Özel Durumlar: Beş Grup, Beş Kural^25,27

Grup	Yaklaşım
Gebelik	Görüntüleme: ultrason ilk ve zorunlu seçenek; yetersizse kontrastsız MR ürografi; BT ancak zorunlu hâlde ve düşük doz. Fizyolojik hidronefroz (özellikle sağda, progesteron + mekanik bası) taşla karışır — mesane jeti ve transvajinal US yardımcıdır. Tedavi: konservatif yaklaşım çoğu olguda yeterlidir. ESWL kontrendikedir. NSAİİ kullanılmaz (özellikle 3. trimesterde duktus arteriozus kapanması ve oligohidramniyoz) → parasetamol ve gerekirse opioid. Girişim gerekirse üreteroskopi (deneyimli merkezde) veya DJ stent / nefrostomi; gebelikte stent/nefrostomi sık değiştirilmelidir (hızlı kabuklanma).
Çocuk ve adölesan	Her olguda tam metabolik değerlendirme zorunludur — genetik ve metabolik nedenlerin oranı erişkinden yüksektir: sistinüri, primer hiperoksalüri, distal RTA, Dent hastalığı, hiperkalsiüri, ürik asit/ksantin taşları. Radyasyondan kaçınma önceliklidir: ultrason ilk seçenek. Aile taraması ve genetik danışma sıklıkla gerekir.
Tek böbrek / nakil böbreği	Eşik düşüktür: obstrüksiyon = anüri ve AKI demektir → erken ve agresif girişim. Nakil böbreğinde taş sessizdir — greft denerve olduğu için kolik ağrısı olmaz; tablo kreatinin yüksekliği, idrar çıkışında azalma veya ateş ile gelir. Nakil hastasında ayrıca hiperparatiroidizm, tübüler asidoz, immünsüpresif ilaçlar ve tekrarlayan ÜSE taş zeminini hazırlar.
Bariyatrik cerrahi sonrası	Roux-en-Y gastrik bypass ve biliyopankreatik diversiyon sonrası enterik hiperoksalüri riski belirgin artar (sleeve gastrektomide risk daha düşüktür). Yapılacaklar: yüksek sıvı, öğünlerle kalsiyum sitrat, düşük oksalatlı ve düşük yağlı diyet, potasyum sitrat, düzenli 24 saatlik idrar izlemi. Bu hastalarda ameliyat öncesi taş öyküsü sorgulanmalı ve sonrasında proaktif izlem planlanmalıdır.
Obezite ve metabolik sendrom	Hem kalsiyum oksalat hem ürik asit taşı riskini artırır. İnsülin direnci amonyagenezi bozarak idrar pH'ını düşürür → ürik asit taşı. Kilo verme, diyet ve metabolik kontrol taş önlemenin parçasıdır. Ancak hızlı kilo kaybı ve çok düşük karbonhidratlı diyetler idrar sitratını düşürüp riski artırabilir.

Olgu 3 · Cevaplar

55 Yaşında Erkek — Direkt Grafide Görünmeyen Taş — Cevaplar

Cevap 1Taş tipi: ürik asit taşı. Üç kanıt: direkt grafide görünmüyor (radyolüsen), BT dansitesi düşük (380 HU; kalsiyum taşları tipik olarak >700–1000 HU), kalıcı düşük idrar pH'ı (5,1).

Zemin: obezite + tip 2 diyabet + insülin direnci → renal amonyagenez bozulur → idrar pH'ı düşer. Çok düşük karbonhidratlı, yüksek proteinli diyet bu tabloyu ağırlaştırmıştır (asit yükü ↑, sitrat ↓, ürat ↑, sıvı alımı düşük).

Tedavi — alkalinizasyon esastır:
• Uralyt-U günde 4 ölçek (sabah 1, öğle 1, akşam 2) veya Urocit-K 10 mEq 3×1
• Hedef idrar pH 6,2–6,8; hastaya indikatör kağıdı verin, evde ölçüp not etsin
• pH'ı 7,0'ın üzerine çıkarmayın — kalsiyum fosfat çökelmesi riski
• Sıvı: idrar >2,5 L/gün
• Diyet: yüksek proteinli/çok düşük karbonhidratlı diyeti bırak, purin kısıtla, fruktozlu içecekleri kes, kilo vermeyi dengeli bir programla sürdür

Neden allopurinol değil? İdrar ürik asidi 710 mg — eşiğin (erkek >800 mg/gün) altında ve gut yok. Bu taşın nedeni ürik asit fazlalığı değil, düşük pH'tır. Allopurinol pH'ı yükseltmez, dolayısıyla tek başına bu taşı çözmez.

Girişim gerekir mi? Ateş, sepsis veya ağır obstrüksiyon yok → önce medikal çözme denenir; ürik asit taşı eritilebilen tek taştır. 4–8 haftada BT/US ile küçülme değerlendirilir; yanıt yoksa veya obstrüksiyon ilerlerse ürolojiye yönlendirilir.

Cevap 9Sistinüri. Otozomal resesif; SLC3A1 ve SLC7A9 mutasyonları dibazik aminoasit taşıyıcısını bozar (sistin, ornitin, lizin, arginin) — yalnızca sistin çözünmez ve taş yapar. Heksagonal kristal tek başına tanı koydurur; doğrulama için siyanür-nitroprussid testi, 24 saatlik idrar sistini (>250 mg/gün) ve taş analizi.
Tedavi — üç basamak:
1. Çok yüksek sıvı: idrar >3–4 L/gün, gece de içmek zorunludur (hedef sistin konsantrasyonu <250 mg/L)
2. Alkalinizasyon: Uralyt-U 4 ölçek/gün veya potasyum sitrat 60–90 mEq/gün; hedef idrar pH 7,5 (kılavuz aralığı 7,5–8,5)
3. Yetersizse tiol ilaçlar (tiopronin tercih edilir; alternatif D-penisilamin) — yan etkiler nedeniyle düzenli tam kan sayımı ve idrar protein takibi gerekir. Türkiye'de tiol ilaçlara erişim sorunludur; temin durumu güncel olarak doğrulanmalıdır.
Ayrıca: sodyum kısıtlaması — yüksek sodyum idrar sistin atılımını doğrudan artırır.

Cevap 10Enterik hiperoksalüri. Yağ malabsorpsiyonu → serbest yağ asitleri barsak kalsiyumunu bağlar → oksalat bağlanmadan kalır ve kolondan emilir; ayrıca safra asitleri kolon geçirgenliğini artırır. Eş zamanlı ishal idrar hacmini ve sitratı düşürür — üçlü zarar.
Tedavi:
• Yüksek sıvı (GİS kayıplarını da karşılayacak şekilde)
• Öğünlerle birlikte kalsiyum sitrat 1–4 g/gün — burada kalsiyum tedavidir, kısıtlanmaz; amaç barsakta oksalatı bağlamaktır
• Düşük oksalatlı ve düşük yağlı diyet; orta zincirli trigliserit
• Potasyum sitrat (hipositratüri hemen daima eşlik eder)
• Safra asidi ilişkili ishalde kolestiramin; yağda çözünen vitamin ve magnezyum eksikliklerinin giderilmesi
Not: risk Roux-en-Y ve biliyopankreatik diversiyonda yüksektir; sleeve gastrektomide daha düşüktür. Bu hastalar proaktif olarak 24 saatlik idrarla izlenmelidir.

Kapanış

On Cümlede Ders

Taş bir kimya problemidir: hacim, çözünen madde, pH, inhibitör. Her tedavi bu dört değişkenden birine dokunur.
Türkiye'de prevalans yüksektir (%11,1 + %2,1), cinsiyet farkı kapanmıştır ve aile öyküsü en güçlü tek sorudur.
Acil serviste ilk görüntüleme ultrason olabilir; BT'ye gerekirse geçilir. Gebede ultrason zorunludur.
Analjezide NSAİİ birinci seçenektir; ancak tek böbrek, KBH ve hipovolemide AKI riskini unutmayın. Sıvı yüklemesi taşı itmez.
Alfa bloker ≤5 mm taşta işe yaramaz; yalnız 5–10 mm distal üreter taşında, en fazla 4 hafta denenir (SUSPEND, Meltzer, Ye, meta-analiz).
Obstrüksiyon + enfeksiyon = ürolojik acil. Antibiyotik yetmez; gecikmeden drenaj, taş girişimi ertelenir.
Metabolik değerlendirme ataktan 4–6 hafta sonra, iki ayrı günde yapılır; kreatininle toplama yeterliliği doğrulanmadan hiçbir parametre yorumlanmaz.
Kalsiyumu kısıtlamayın (Borghi 2002: RR 0,49); kısıtlanacak olan sodyum ve hayvansal proteindir. Sıvı tek başına rekürrensi yarıdan fazla azaltır (Borghi 1996).
Tiyazid herkese değil, belgelenmiş hiperkalsiüride ve sodyum kısıtlaması üzerine verilir (NOSTONE'un dersi budur); yanına potasyum sitrat eklenir.
Taş tipi tedaviyi belirler: ürik asit → alkalinizasyon (eritilebilir) · strüvit → tam cerrahi çıkarım · sistin → çok yüksek sıvı + pH 7,5 · enterik hiperoksalüri → öğünle kalsiyum. Ve taş hastası KBH açısından izlenir (Rule 2009).

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Nefrolitiazis (2024–2026)

GÜNCELLEME · Tiyazid ve Kemik: NOSTONE Post Hoc AnaliziRekürren kalsiyum taşlı 416 hastada hidroklorotiyazid 12,5 / 25 / 50 mg vs plasebo, 3 yıl. Kemik mineral yoğunluğu değişimi plasebo kolunda −6,4±15,7 HU, HCTZ 25 mg kolunda −4,1±16,3 HU; gruplar arası fark 0,93 HU (%95 GA −1,34 ile 3,19), p=0,42. Doz ile BMD arasında ilişki saptanmadı (p=0,43).²⁸
Yorum: tiyazidin kemik üzerindeki koruyucu etkisi, taş hastasında 3 yılda gösterilemedi. Bu, NOSTONE'un asıl sonucuyla birlikte okunmalıdır: tiyazid, bu popülasyonda taş nüksünü de azaltmamıştı. Tiyazidi refleks olarak değil, hiperkalsiürisi belgelenmiş hastada hedefe yönelik yazın.

GÜNCELLEME · Hematüri Değerlendirmesi YenilendiAUA/SUFU 2025 mikrohematüri kılavuz güncellemesi: Aralık 2019 – Haziran 2024 arası 82 çalışma tam metin değerlendirildi, 23'ü dahil edildi. Risk sınıflaması revize edildi, idrar tümör belirteçleri ve sitolojinin yeri ile tanı/izlem algoritmaları güncellendi.²⁹ Taş hastasında hematüri, taşla açıklanmış sayılmamalı — risk sınıfına göre ürolojik değerlendirme sürer.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · KDIGO Nerede Devreye GiriyorTaş hastalığının kendisi ürolojik kılavuzların (EAU, AUA) alanıdır; ancak tekrarlayan taş hastası aynı zamanda bir KBH hastasıdır. Nefroloji tarafı için: KDIGO 2024 KBH kılavuzu — taşa bağlı KBH'nin evrelenmesi, albüminüri değerlendirmesi ve progresyon izlemi³⁰; obstrüksiyon veya ağır dehidratasyona bağlı akut ataklarda KDIGO AKI kılavuzu.³¹ Taş hastasındaki hematürinin ürolojik değerlendirmesi için AUA/SUFU 2025 güncellemesi esastır.²⁹

28. Christe A, ve ark. Hydrochlorothiazide and bone mineral density in patients with kidney stones: post hoc analysis of the NOSTONE trial. Clin J Am Soc Nephrol 2025;20:706–718. · 29. Barocas DA, ve ark. Updates to microhematuria: AUA/SUFU guideline (2025). J Urol 2025;213:547–557. · 30. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 31. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Tiyazid (taş profilaksisi)	Hiperkalsiürik taş hastasında günde tek doz; etkili olması için tuz kısıtlamasıyla birlikte verilmelidir — tuz yükü tiyazidin hipokalsiürik etkisini siler. Klortalidon ve indapamid daha uzun etkilidir.	Hipokalemi ve hipomagnezemi (taş hastasında hipositratüriyi kötüleştirir — potasyum sitrat ekleyin), hiponatremi (yaşlıda), hiperürisemi, hiperglisemi, fotosensitivite. İzlem: Na⁺, K⁺, Mg²⁺, ürik asit.	Genel ödeme kapsamındadır. Potasyum sitrat preparatlarının ürün bazında geri ödeme durumu değişebilir; reçete öncesi kontrol edin.
Potasyum sitrat	Bölünmüş dozlarda, öğünlerle ve bol suyla. İdrar pH'sı ve idrar sitratı ile titre edilir; ürik asit taşında hedef idrar pH 6,0–6,5, sistinüride 7,0–7,5. Kalsiyum fosfat taşında idrarı aşırı alkalileştirmek taş oluşumunu artırabilir.	GİS yakınmaları (en sık bırakma nedeni), hiperkalemi — özellikle KBH, RAAS blokeri ya da MRA kullanan hastada. İzlem: potasyum, idrar pH'sı, idrar sitratı.	Ürün bazında geri ödeme durumu değişebilir; güncel SUT ve eşdeğer listesi kontrol edilmelidir.
Allopurinol / febuksostat	Allopurinol 100 mg (eGFR düşükse 50 mg) ile başlanıp ürik asit hedefine göre 2–4 haftada bir artırılır — düşük başla, yavaş yüksel. Gut atağı sırasında başlatmayın; başlarken 3–6 ay kolşisin profilaksisi ekleyin.	DRESS / allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (yüksek başlangıç dozu ve KBH risk faktörü; *HLA-B5801** ile ilişkili), döküntü, transaminaz artışı, sitopeni. Azatiyoprin ile birlikte kullanılmaz — ölümcül miyelosupresyon. Febuksostatta kardiyovasküler güvenlik tartışması vardır.	Gut ve taş hastalığı endikasyonlarında ödeme kapsamındadır. Asemptomatik hiperürisemide böbreği korumak amacıyla kullanım, hem kanıtla hem de geri ödemeyle desteklenmez — CKD-FIX ve PERL çalışmaları negatiftir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Kaynakça (1/4)

Müslümanoğlu AY, Binbay M, Yürük E, ve ark. Updated epidemiologic study of urolithiasis in Turkey. I: Changing characteristics of urolithiasis. Urol Res 2011;39:309–314.
Akıncı M, Esen T, Tellaloğlu S. Urinary stone disease in Turkey: an updated epidemiological study. Eur Urol 1991;20:200–203.
Scales CD Jr, Smith AC, Hanley JM, Saigal CS. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol 2012;62:160–165.
Smith-Bindman R, Aubin C, Bailitz J, ve ark. Ultrasonography versus computed tomography for suspected nephrolithiasis. N Engl J Med 2014;371:1100–1110.
Pickard R, Starr K, MacLennan G, ve ark. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial (SUSPEND). Lancet 2015;386:341–349.
Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, ve ark. Effect of tamsulosin on passage of symptomatic ureteral stones: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2018;178:1051–1057.
Ye Z, Zeng G, Yang H, ve ark. Efficacy and safety of tamsulosin in medical expulsive therapy for distal ureteral stones with renal colic. Eur Urol 2018;73:385–391.
Hollingsworth JM, Canales BK, Rogers MAM, ve ark. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016;355:i6112.

Kaynaklar

Kaynakça (2/4)

Borghi L, Meschi T, Amato F, ve ark. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol 1996;155:839–843.
Borghi L, Schianchi T, Meschi T, ve ark. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med 2002;346:77–84.
Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993;328:833–838.
Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, ve ark. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med 1997;126:497–504.
Taylor EN, Fung TT, Curhan GC. DASH-style diet associates with reduced risk for kidney stones. J Am Soc Nephrol 2009;20:2253–2259.
Ferraro PM, Taylor EN, Gambaro G, Curhan GC. Soda and other beverages and the risk of kidney stones. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1389–1395.
Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988;139:679–684.
Dhayat NA, Bonny O, Roth B, ve ark. Hydrochlorothiazide and prevention of kidney-stone recurrence (NOSTONE). N Engl J Med 2023;388:781–791.

Kaynaklar

Kaynakça (3/4)

Barcelo P, Wuhl O, Servitge E, ve ark. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol 1993;150:1761–1764.
Ettinger B, Tang A, Citron JT, ve ark. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi. N Engl J Med 1986;315:1386–1389.
Pearle MS, Goldfarb DS, Assimos DG, ve ark. Medical management of kidney stones: AUA guideline. J Urol 2014;192:316–324.
Fink HA, Wilt TJ, Eidman KE, ve ark. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults: a systematic review. Ann Intern Med 2013;158:535–543.
Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, ve ark. Lumasiran, an RNAi therapeutic for primary hyperoxaluria type 1 (ILLUMINATE-A). N Engl J Med 2021;384:1216–1226.
Baum MA, Langman C, Cochat P, ve ark. PHYOX2: a pivotal randomized study of nedosiran in primary hyperoxaluria type 1 or 2. Kidney Int 2023;103:207–217.
Rule AD, Bergstralh EJ, Melton LJ, ve ark. Kidney stones and the risk for chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:804–811.
Evan AP ve ark. klasik papiller biyopsi serileri.

Kaynaklar

Kaynakça (4/4)

EAU Guidelines on Urolithiasis. European Association of Urology (güncel sürüm).
ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden derlenmiştir.
Assimos D, Krambeck A, Miller NL, ve ark. Surgical management of stones: AUA/Endourology Society guideline. J Urol 2016;196:1153–60.
Christe A, ve ark. Hydrochlorothiazide and bone mineral density in patients with kidney stones: post hoc analysis of the NOSTONE trial. Clin J Am Soc Nephrol 2025;20:706–718.
Barocas DA, ve ark. Updates to microhematuria: AUA/SUFU guideline (2025). J Urol 2025;213:547–557.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.

NotBu sunumun tanı ve tedavi omurgası AUA ve EAU ürolitiazis kılavuzları ile güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemelerine dayanmaktadır; sayısal sonuçlar yukarıda listelenen birincil yayınlardan alınmıştır. Türkiye'ye ait ilaç adı, doz ve ambalaj bilgileri ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB, SUT koşulları ve piyasa/temin durumu doğrulanmalıdır. Nihai klinik karar her zaman hekim değerlendirmesine aittir.

Ders Sonu

Sorularınız?

Taşı çıkarmak tedavi değildir; tekrarını önlemek tedavidir. Taşı analiz ettirin, metabolik değerlendirmeyi doğru zamanda yapın, önce sıvı ve tuzu düzeltin — ilacı en son ekleyin.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Obstrüktif Nefropati

Geri döndürülebilir böbrek yetmezliğinin en kolay kaçırılan nedeni: tanı, drenaj kararı, post-obstrüktif diürez ve uzun dönem izlem

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, EAU/AUA kılavuzları ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, Sesli Anlatım ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Obstrüktif üropati, obstrüktif nefropati ve hidronefroz kavramlarını birbirinden ayırmak
Obstrüksiyonun üç hemodinamik fazını ve tübüler fonksiyon bozukluklarını mekanizma düzeyinde açıklamak
Tek ve çift taraflı obstrüksiyonda kreatinin davranışının neden farklı olduğunu kurmak
Ultrasonun yalancı negatif ve yalancı pozitif tuzaklarını bilmek; diüretik renografiyi doğru yorumlamak
Acil drenaj gerektiren hastayı ilk 30 dakikada tanımak; nefrostomi ile stent arasında kanıta dayalı seçim yapmak
Post-obstrüktif diürezi tanımlamak, fizyolojik olanı patolojik olandan ayırmak ve replasmanı doz düzeyinde yazmak
Retroperitoneal fibroz, BPH, nörojen mesane ve malign obstrüksiyonu reçete düzeyinde yönetmek
Gebe, nakil alıcısı, çocuk ve tek böbrekli hastada obstrüksiyonun farklarını bilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Obstrüksiyonun üç fazlı hemodinamiği · tübüler işlev bozuklukları · yaşa göre etiyoloji · hidronefrozsuz obstrüksiyon · postobstrüktif diürez

Temel Bilgiler · 1

Obstrüksiyonun Üç Fazlı Hemodinamiği

Neden Basınç Düşerken İyileşme Olmaz?Üçüncü fazda tübül içi basıncın düşmesi durumun düzeldiğini değil, filtrasyonun durduğunu gösterir. Bu nedenle "ağrı geçti, idrar çıkışı arttı" gibi bulgulara güvenilmez; obstrüksiyonun süresi prognozu belirler.

Geri Dönüş Beklentisi — Klasik KuralTam obstrüksiyonda: <1–2 hafta → tama yakın düzelme · 2–4 hafta → kısmi düzelme · 6–12 haftayı aşan tam obstrüksiyonda anlamlı geri dönüş beklenmez. Bunlar kesin kural değil eğilimdir; kısmi obstrüksiyonda böbrek aylarca kurtarılabilir. Drenaj kararı hiçbir zaman ertelenmez — kaybedilen her gün geri alınamaz.

Temel Bilgiler · 2

Obstrüksiyonun Tübüler İmzası

Bozulan işlev	Klinik karşılığı
Konsantrasyon yeteneği	Medüller gradyan bozulur, vazopressin direnci gelişir → poliüri, noktüri, izostenüri
Sodyum geri emilimi	Tuz kaybı; drenaj sonrası hipovolemi riski
Potasyum atılımı	Distal sekresyon bozulur → hiperkalemi
Asit atılımı	Tip 4 (hiperkalemik) distal RTA — obstrüksiyonun klasik imzası
Kalsiyum ve magnezyum	Atılım bozuklukları, taş oluşumuna zemin
Eritropoetin	Uzun süreli tabloda anemi

Sınav CümlesiHiperkalemik metabolik asidoz + poliüri
Bu ikili birlikte görüldüğünde, özellikle yaşlı erkekte veya diyabetik hastada, obstrüktif üropati ilk sıraya yazılmalıdır. Aynı hastada böbrek fonksiyonunun dalgalı seyretmesi de tipiktir.

Kronik Obstrüksiyonun SessizliğiTek taraflı obstrüksiyonda karşı böbrek telafi ettiği için kreatinin normal kalabilir ve hasta yıllarca sessiz seyredebilir; bu süre içinde tutulan böbrek geri dönüşsüz kaybedilir. Tek taraflı hidronefroz, "kreatinin normal" diye takipsiz bırakılmamalıdır; sintigrafi ile ayrı böbrek fonksiyonu değerlendirilir.

Temel Bilgiler · 3

Etiyoloji ve Tanının Klasik Sınırları

Yaşa göre etiyoloji

Çocuk: üreteropelvik bileşke darlığı, posterior üretral valv, vezikoüreteral reflü, üreterosel
Genç erişkin: taş, üreteropelvik bileşke darlığı, gebelik (fizyolojik)
Orta yaş: taş, pelvik veya retroperitoneal malignite, retroperitoneal fibroz, endometriozis, cerrahi sonrası darlık
Yaşlı: prostat hastalıkları (en sık), pelvik malignite, nörojen mesane, antikolinerjik ilaçlar, fekal impaksiyon

Tanının basamakları

1. Mesane kateteri — hem tanısal hem tedavi edicidir; alt sistem obstrüksiyonu dakikalar içinde ayrılır.
2. Ultrason — ilk görüntüleme; hidronefroz, mesane rezidüsü, böbrek boyutu ve parankim kalınlığı.
3. BT — taş, kitle, retroperitoneal patoloji.
4. Diüretikli sintigrafi — dilatasyon mı, gerçek obstrüksiyon mu sorusunu yanıtlar ve ayrı böbrek fonksiyonunu verir.
5. Antegrad/retrograd piyelografi — anatomi ve girişim gerektiğinde.

İki yönlü yanılgı

Hidronefroz YOK ama obstrüksiyon VAR:
• Çok erken dönem (ilk saatler)
• Volüm eksikliği (idrar yapımı az)
• Retroperitoneal fibroz veya tümörün üreteri dıştan sarması (toplayıcı sistem genişleyemez)
• İleri KBH'de kompliyansı azalmış sistem

Hidronefroz VAR ama obstrüksiyon YOK:
• Gebelik, vezikoüreteral reflü, geçirilmiş obstrüksiyon sonrası kalıcı dilatasyon, ekstrarenal pelvis, aşırı diürez

Klasik KuralNedeni belirsiz her akut böbrek hasarında obstrüksiyon dışlanmadan tanı tamamlanmaz — çünkü geri döndürülebilirliği en yüksek olan nedendir ve müdahalesi en basitidir. Klinik şüphe güçlüyse ultrason normal olsa bile araştırma sürdürülür.

Temel Bilgiler · 4

Postobstrüktif Diürez: Fizyolojik mi, Patolojik mi?

Fizyolojik (uygun) diürez

Obstrüksiyon sırasında biriken üre, sodyum ve suyun atılması; vücut fazlalıktan kurtulur.
Özellikleri: volüm yüklü hastada başlar, kendi kendini sınırlar (24–48 saat), hasta hemodinamik olarak stabildir, ödem geriler.
Bu diürez engellenmez ve agresif sıvı ile "kovalanmaz" — aksi hâlde diürez yapay olarak sürdürülür.

Patolojik diürez

Tübüler hasara bağlı gerçek tuz ve su kaybı: konsantrasyon defekti, vazopressin direnci, sodyum taşıyıcılarının işlev kaybı.
Özellikleri: volüm açığına rağmen sürer, hipotansiyon, hipovolemi, hipernatremi veya hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi gelişir.
Uzamış ve tam obstrüksiyon sonrası beklenir; yakın izlem ve replasman gerektirir.

Yönetimin Klasik Kuralları 1. Drenaj sonrası ilk 24–48 saat saatlik idrar çıkışı, tartı, kan basıncı ve günde en az bir kez elektrolit izlenir.
2. Replasman kuralı: önceki saatin idrar çıkışının %50–75'i kadar, genellikle %0,45 NaCl ile — birebir replasman diürezi sürdürür.
3. Potasyum, magnezyum ve bikarbonat kayıpları ayrıca izlenir ve yerine konur.
4. Hızlı mesane boşaltımı (dekompresyon) sonrası hematüri görülebilir; klasik olarak kademeli boşaltım önerilirse de genellikle kendini sınırlar.
5. Hasta oral alabiliyorsa serbest su ve tuz erişimi en güvenli replasmandır.

Kavramlar ve Patofizyoloji

Basınç tetikler, vazokonstriksiyon ve fibroz böbreği kaybettirir

Terminoloji

Üç Kavram, Üç Farklı Anlam

Hidronefroz

Radyolojik bulgu. Pelvikalisiyel sistemin genişlemesi.
Obstrüksiyonla eş anlamlı değildir. Vezikoüreteral reflü, gebelik, ekstrarenal pelvis ve yüksek idrar akımı da genişleme yapar.

Obstrüktif üropati

Yapısal/fonksiyonel durum. İdrar akımının herhangi bir düzeyde engellenmesi ve buna bağlı üriner sistem değişiklikleri.
Parankim hasarı henüz gelişmemiş olabilir.

Obstrüktif nefropati

Parankim hastalığı. Obstrüksiyonun yol açtığı fonksiyonel ve yapısal böbrek hasarı.
Nefroloğun asıl ilgilendiği ve zamana duyarlı olan budur.

Sınıflama ekseni	Kategoriler ve klinik anlamı
Süre	Akut (saatler–günler; ağrılı, tam geri dönüşlü) · Kronik (haftalar–aylar; sessiz, fibrozla giden)
Derece	Tam (anüri/ağır AKI) · Kısmi — en sinsi olanıdır: idrar çıkışı normal, hatta poliürik olabilir
Taraf	Tek taraflı (karşı böbrek sağlamsa kreatinin normal kalır) · Çift taraflı veya tek böbrekte (AKI)
Düzey	Üst (üreter ve üzeri) · Alt (mesane çıkımı ve üretra) — alt düzey obstrüksiyon her zaman iki böbreği birden etkiler
Köken	İntraluminal (taş, pıhtı, papilla) · İntramural (darlık, tümör, nörojen) · Ekstrinsik (RPF, kitle, gebe uterus)

Klinikte KarşılığıAlt sistem obstrüksiyonu, iki taraflı üst sistem obstrüksiyonuna denktir. Bu yüzden açıklanamayan her AKI'de mesane hacmine bakmak — ultrason ya da kateter — hem en ucuz hem en hızlı tanısal adımdır.

Epidemiyoloji

Neden Kaçırılmamalı: Tamamen Geri Döndürülebilir Bir Neden

Akut böbrek hasarında pay: hastane içi AKI serilerinde postrenal neden %5–10; ayaktan/toplum kaynaklı AKI'de ve yaşlı erkeklerde bu oran belirgin olarak yükselir.
Son dönem böbrek yetmezliğinde pay: erişkin kayıtlarında %2–5; ancak çocukluk çağı SDBY'nin en büyük nedenlerinden biri konjenital obstrüktif üropati ve reflü nefropatisidir.
Asıl gerekçe sıklık değil, geri dönüşümdür: zamanında drenaj yapılan hastada böbrek fonksiyonu tama yakın düzelebilir. Bu, AKI nedenleri arasında ender bir ayrıcalıktır.

Yaş grubu	Baskın nedenler	İlk akla gelmesi gereken
Yenidoğan–çocuk	UP bileşke darlığı, posterior üretral valv, vezikoüreteral reflü, üreterosel, nörojen mesane (spina bifida)	Antenatal hidronefroz öyküsü
Genç erişkin	Üriner sistem taşı, UP bileşke darlığı, travma/iyatrojenik üreter yaralanması	Kolik ağrı
Kadın, 30–60	Jinekolojik malignite ve pelvik cerrahi/radyoterapi sekeli, endometriozis, gebelik	Pelvik cerrahi öyküsü
Erkek, >60	BPH ve prostat kanseri, mesane tümörü, üretra darlığı	Mesane hacmi
Her yaş	Retroperitoneal fibroz, retroperitoneal lenfoma/kitle, papiller nekroz, pıhtı, aberran damar, ilaç (antikolinerjik, opioid)	Sistemik hastalık ve ilaç listesi

Sınav CümlesiAnüri ile poliürinin dönüşümlü olması (aralıklı anüri) obstrüksiyon için neredeyse patognomoniktir; sıklıkla kapak etkisi yapan bir taş, pıhtı ya da hareketli kitleyi gösterir.

Patofizyoloji

Üç Hemodinamik Faz: Basınç Tetikler, Vazokonstriksiyon Sürdürür^1,2

Faz 1 · 0–2 saat

RBF ↑ · İntratübüler basınç ↑
Afferent arteriyolde prostaglandin (PGE₂, PGI₂) ve NO aracılı vazodilatasyon.
GFR bir süre korunur. Ağrının kaynağı bu dönemdeki basınç artışıdır.

Faz 2 · 2–5 saat

RBF ↓ · Basınç plato
Vazodilatasyon tükenir; preglomerüler direnç artmaya başlar.
GFR düşüşü belirginleşir.

Faz 3 · >5 saat

RBF ↓↓ · Basınç normale döner
Tromboksan A₂, anjiyotensin II, endotelin-1 aracılı yoğun vazokonstriksiyon.
Basıncın normalleşmesi iyileşme değildir.

İki Klinik Sonuç1. Geç dönemde intratübüler basıncın normale dönmesi, obstrüksiyonun çözüldüğü anlamına gelmez — bu yüzden basınç ölçümüne dayalı testlerin (Whitaker) geç dönemde yorumu zordur.
2. Faz 1'deki koruyucu vazodilatasyon prostaglandin bağımlıdır: NSAİİ, obstrükte böbrekte GFR düşüşünü hızlandırır. Kolik ağrısında NSAİİ birinci seçenektir, ancak tek böbrek, bilinen KBH ve hipovolemide dikkat gerekir.

Bir Tuzak DahaAşırı sıvı yüklemesi obstrükte sistemde taşı itmez; intratübüler basıncı artırıp ağrıyı ve hasarı kötüleştirir. Hedef ötevolemidir, agresif hidrasyon değil.

1. Klahr S. Kidney Int 1998;54:286–300 · 2. Chevalier RL, Forbes MS, Thornhill BA. Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis. Kidney Int 2009;75:1145–52.

Patofizyoloji

Tübüler İmza: Drenajdan Sonra da Haftalarca Sürer²

Bozukluk	Mekanizma	Klinik karşılığı
Konsantrasyon defekti	AQP2 ve NKCC2 ekspresyonunun azalması; medüller ozmotik gradiyentin bozulması; vazopresine direnç	Nefrojenik diyabetes insipidus benzeri tablo · post-obstrüktif diürezin ana mekanizması · idrar dansitesi düşük ve sabit
Distal asidifikasyon defekti	Toplayıcı kanalda H⁺-ATPaz işlevinin ve amonyak sunumunun bozulması	Normal anyon açıklı metabolik asidoz (hiperkloremik)
Potasyum atılım bozukluğu	Aldosterona tübüler direnç; ENaC ve ROMK aktivitesinde azalma	Hiperkalemi — birlikte tip 4 (hiperkalemik distal) RTA tablosu
Tuz kaybı	Proksimal ve Henle segmentlerinde Na⁺ geri emiliminin bozulması	Drenaj sonrası natriürez, hipovolemi riski
İnterstisyel fibroz	TGF-β1, anjiyotensin II, NF-κB; makrofaj infiltrasyonu, tübüler apoptoz, epitel hasarı ve miyofibroblast birikimi (UUO modeli)	Kalıcı fonksiyon kaybı; obstrüksiyon süresi uzadıkça geri dönüş azalır

Tanısal ÜçlüHiperkalemi + normal anyon açıklı metabolik asidoz + sessiz (inaktif) idrar sedimenti olan bir hastada, açıklayıcı başka neden yoksa önce obstrüksiyonu dışlayın. Bu tablo, tip 4 RTA'nın ilaç dışı en sık nedenlerinden biridir.

Neden UUO Modeli Bu Kadar Önemli?Tek taraflı üreter ligasyonu, böbrek fibrozunun standart deneysel modelidir: birkaç gün içinde öngörülebilir biçimde tübülointerstisyel fibroz oluşturur. Bugün kullandığımız antifibrotik hedeflerin çoğu bu modelde tanımlanmıştır — yani obstrüksiyon, yalnızca bir klinik tablo değil, kronik böbrek hastalığının deneysel dilidir.

2. Chevalier RL, Forbes MS, Thornhill BA. Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis. Kidney Int 2009;75:1145–52.

Ayrım

Tek Taraflı ve Çift Taraflı Obstrüksiyon: Neden Farklı Davranır?

Tek taraflı (karşı böbrek sağlam)

• Kreatinin normal kalır — karşı böbrek hiperfiltrasyonla telafi eder
• Tanı yalnızca görüntülemeyle konur
• Sessiz fonksiyon kaybı riski: hasta asemptomatik, laboratuvar normal, ama böbrek eriyor
• Drenaj sonrası post-obstrüktif diürez beklenmez
• Karar aracı: renografi ile ayrık (split) fonksiyon

Çift taraflı veya tek böbrekte

• Akut böbrek hasarı, oligüri/anüri veya aralıklı anüri
• Hiperkalemi, asidoz, volüm yüklenmesi, üremi
• Acil klinik durum — dakikalar-saatler içinde karar
• Drenaj sonrası belirgin post-obstrüktif diürez beklenir
• Karar aracı: acil drenaj, ardından etiyoloji

Tek Böbrek KuralıFonksiyone tek böbreği olan hastada (doğuştan, nefrektomi, nakil alıcısı, karşı böbrek atrofik) her tek taraflı obstrüksiyon çift taraflı obstrüksiyon gibi yönetilir: acil drenaj eşiği düşüktür.

Zaman Penceresi — En Sık Sorulan BilgiDeneysel ve klinik verilere göre tam obstrüksiyonda geri dönüş: <1–2 hafta → tama yakın düzelme · 2–4 hafta → kısmi düzelme · 6–12 haftayı aşan tam obstrüksiyonda anlamlı geri dönüş beklenmez. Bunlar kesin kural değil eğilimdir: kısmi obstrüksiyonda böbrek aylarca kurtarılabilir — bu yüzden süre uzun diye drenajdan vazgeçilmez; şüphede kalınırsa nefrostomi konur ve 2–4 hafta izlenir (nefrostomi denemesi).

Bağlantı

Patofizyolojiden Klinik Karara Beş Köprü

Fizyolojik gerçek	Klinik karşılığı
Faz 1 vazodilatasyonu prostaglandin bağımlıdır	Obstrükte hastada NSAİİ kullanırken tek böbrek, KBH ve hipovolemi sorgulanır
Geç dönemde intratübüler basınç normale döner	Normal basınç obstrüksiyonu dışlamaz; pelvis dilatasyonu da olmayabilir
AQP2 ve NKCC2 aşağı düzenlenir	Drenaj sonrası post-obstrüktif diürez; idrarı konsantre edememe haftalarca sürer
Aldosterona tübüler direnç gelişir	Tip 4 RTA: hiperkalemi ve hiperkloremik asidoz; potasyum kısıtlaması ve alkali tedavi
TGF-β aracılı fibroz erken başlar	Zaman böbrektir: drenaj kararı ertelenmez; süre uzadıkça geri dönüş azalır

Bölüm ÖzetiObstrüksiyon mekanik başlar, hemodinamik devam eder, fibrotik biter. Klinik başarı, hastayı hemodinamik dönemde yakalamaya bağlıdır.

Klinik Tablo ve Tanı

Ağrı yoksa obstrüksiyon yok değildir: sessiz obstrüksiyonu yakalamak

Klinik

Altı Farklı Giriş Kapısı — Yalnızca Biri Klasik Koliktir

Tablo	Özellikleri ve tuzakları
Akut kolik	Ani, dalgalı yan ağrısı; bulantı-kusma; hematüri. Akut ve hızlı gelişen obstrüksiyonda görülür (taş, pıhtı). Ekstrinsik/kronik obstrüksiyonda tipik olarak yoktur.
Açıklanamayan AKI	Sedimenti sessiz, proteinürisi az, hipotansiyon ya da nefrotoksin öyküsü olmayan hastada ilk dışlanacak tanı. Postrenal neden kanıtlanmadan prerenal/renal denmez.
Anüri ↔ poliüri dalgalanması	Neredeyse patognomonik. Kapak etkisi yapan taş, pıhtı, papilla ya da hareketli kitle. Tam anüri (<100 mL/gün) obstrüksiyon veya kortikal nekroz dışında ender görülür.
Sessiz kronik obstrüksiyon	Tek şikâyet halsizlik, iştahsızlık, yeni hipertansiyon ya da rastlantısal kreatinin yüksekliği olabilir. Yaşlı erkekte mesane hacmi ölçülmeden KBH tanısı konmamalıdır.
Tekrarlayan İYE / ürosepsis	Aynı bölgede yinelenen enfeksiyon, üreaz üreten bakteri, tedaviye rağmen süren ateş. Enfekte obstrüksiyon ürolojik acildir.
Alt üriner sistem semptomları	Zorlanma, kesik idrar, damlama, taşma inkontinansı, gece idrarı. Taşma inkontinansını idrar kaçırma sanıp antikolinerjik başlamak klasik ve tehlikeli bir hatadır.

Nadir Ama SınavlıkPolisitemi: obstrükte böbrekte eritropoetin üretimi artabilir; hidronefrozla birlikte açıklanamayan eritrositoz bildirilmiştir. Hipertansiyon: tek taraflı obstrüksiyonda renin aracılı, çift taraflıda volüm aracılıdır — bu ayrım tedaviyi belirler.

Laboratuvar

Laboratuvar: Tanı Koydurmaz, Ama Kapı Aralar

Sediment tipik olarak sessizdir: silendir yok, dismorfik eritrosit yok, belirgin proteinüri yok. AKI + sessiz sediment kombinasyonunda postrenal neden listenin başındadır. (Taş veya tümör varsa hematüri; enfeksiyon varsa piyüri eşlik eder.)
Hiperkalemi + normal anyon açıklı asidoz: tip 4 RTA paterni. İlaç (RAS blokajı, NSAİİ, trimetoprim, kalsinörin inhibitörü) dışlandığında obstrüksiyon düşünülmelidir.
FENa yanıltıcıdır: erken/akut obstrüksiyonda tübüler fonksiyon korunduğu için <%1 (prerenal gibi görünür); kronikleştikçe tübüler hasarla birlikte >%2'ye çıkar. Yani FENa ne tanı koydurur ne dışlar.
İdrar dansitesi ve ozmolalitesi düşük ve sabit olabilir (konsantrasyon defekti). Kronik obstrüksiyonda idrar ozmolalitesi plazmaya yaklaşır.
Anemi beklenenden hafif olabilir; kreatinin, kas kütlesi azalmış yaşlı hastada hasarın derecesini olduğundan iyi gösterir — eGFR'ye körü körüne güvenmeyin.

Yatak Başı En Değerli İki Ölçüm1. Mesane hacmi (portatif ultrason ya da kateter sonrası hacim) — >300–400 mL rezidü alt sistem obstrüksiyonunu düşündürür.
2. Saatlik idrar çıkışı — drenaj öncesi ve sonrası karşılaştırma, hem tanıyı hem post-obstrüktif diürezi yakalar.

Görüntüleme

Basamaklı Görüntüleme: Ultrasonla Başlanır

Yöntem	Yeri	Notlar
Ultrason	Her zaman ilk basamak. Hidronefroz, mesane hacmi, böbrek boyutu ve parankim kalınlığı	Radyasyonsuz, kontrastsız, yatak başı. Gebede ve nakil böbrekte zorunlu ilk yöntem. Duyarlılık literatürde %90 civarında bildirilse de erken obstrüksiyonda düşer
Kontrastsız BT	Taş, düzey belirleme, retroperitoneal patoloji	Taş için altın standart. Obstrüksiyonun düzeyini ve nedenini gösterir; kontrast gerekmez
BT ürografi	Ürotelyal tümör, darlık haritalama	Kontrast gerektirir; ileri KBH'de dikkat
MR ürografi	Gebe, kontrast alamayan hasta, retroperitoneal fibroz karakterizasyonu	Radyasyonsuz. RPF'de aktif (T2 hiperintens, kontrast tutan) ile fibrotik dokuyu ayırt etmede değerli
Retrograd/antegrad piyelografi	Ultrason ve BT ile çözülemeyen olguda tanı + tedavi	Aynı seansta stent veya nefrostomi konabilir. Kesin anatomik gösterim
Diüretik renografi	Fonksiyonel obstrüksiyon sorusu ve ayrık fonksiyon	Ayrı slaytta ayrıntılandırılacak

Hidronefroz Derecelendirmesi (SFU)Derece 1: yalnız pelvis genişlemesi · 2: pelvis + birkaç kaliks · 3: tüm kaliksler genişlemiş, parankim korunmuş · 4: parankim incelmesi eşlik ediyor. Derece, obstrüksiyonun ağırlığıyla değil süresiyle daha iyi korelasyon gösterir — derece 1 hidronefrozlu bir hastada da tam obstrüksiyon olabilir.

Tuzaklar

Ultrasonun İki Yönlü Tuzağı³

Yalancı NEGATİF — hidronefroz yok, obstrüksiyon var

• Erken obstrüksiyon (ilk saatler): sistem henüz genişlememiştir
• Hipovolemi / düşük idrar yapımı: genişleme için akım gerekir
• Retroperitoneal fibroz veya malign infiltrasyon: üreter dışarıdan sarılıp sabitlenir, genişleyemez — tam obstrüksiyonda bile pelvis normal görünebilir
• Staghorn taş: dolu sistemde dilatasyon seçilemez
• Teknik: obez hasta, bağırsak gazı, deneyimsiz uygulayıcı
• Kaçak (forniks rüptürü) sonrası dekomprese sistem

Yalancı POZİTİF — hidronefroz var, obstrüksiyon yok

• Ekstrarenal pelvis (anatomik varyant)
• Parapelvik kist
• Gebelik (fizyolojik dilatasyon; sağda belirgin)
• Vezikoüreteral reflü
• Yüksek idrar akımı: diyabetes insipidus, ozmotik diürez, aşırı sıvı
• Daha önce açılmış obstrüksiyona ait kalıcı dilatasyon — sistem yumuşamış, artık obstrükte değil
• Dolu mesane (ölçüm mesane boşken tekrarlanmalı)
• Megaüreter, papiller nekroz sekeli

Altın KuralHidronefroz bir bulgudur, tanı değildir; obstrüksiyon fonksiyonel bir tanıdır. Şüphe yüksek ve ultrason normalse durmayın: BT ya da retrograd piyelografiye geçin. Tersine, dilatasyon var ama klinik uymuyorsa obstrüksiyonu kanıtlamadan girişim yapmayın — diüretik renografi bu sorunun cevabıdır.

3. Cronan JJ, Tublin ME. Role of the resistive index in the evaluation of acute renal obstruction. AJR Am J Roentgenol 1995;164:377–8.

Fonksiyonel Test

Diüretik Renografi: Dilatasyon mu, Obstrüksiyon mu?

Başlık	Ayrıntı
Ajan seçimi	⁹⁹ᵐTc-MAG3 tercih edilir (tübüler sekresyonla atılır; böbrek fonksiyonu bozuk hastada DTPA'dan üstündür). ⁹⁹ᵐTc-DTPA glomerüler filtrasyonla atılır, GFR düşükse görüntü kalitesi bozulur.
Zorunlu hazırlık	• İyi hidrasyon (dehidrate hastada yanıt alınamaz) • Mesane kateteri — dolu mesane yalancı obstrüktif eğri verir • Test öncesi diüretik ve mümkünse RAS blokajının gözden geçirilmesi • Yenidoğanda ilk 4–6 hafta beklenir (nefron olgunlaşmamıştır)
Protokol	F+20: radyofarmasötikten 20 dk sonra furosemid (klasik) · F−15: furosemid 15 dk önce (daha ayırt edici kabul edilir) · F+0: eş zamanlı. Furosemid dozu erişkinde tipik olarak 0,5 mg/kg (40 mg'a kadar).
Yorum — T½	<10 dk → obstrüksiyon yok · 10–20 dk → belirsiz (tekrar veya klinik izlem) · >20 dk → obstrüksiyonla uyumlu
Ayrık fonksiyon	Tedavi kararının asıl belirleyicisi. %40–60 simetrik · <%20 ciddi kayıp · <%10–15 kurtarılma olasılığı düşük → nefrektomi gündeme gelir
Yalancı sonuç	Ağır böbrek yetmezliği (yanıtsız böbrek, yalancı obstrüktif eğri), dehidratasyon, çok geniş ve gevşek toplayıcı sistem (rezervuar etkisi), dolu mesane

Whitaker Testi ve Direnç İndeksiWhitaker: perkütan yolla 10 mL/dk akış verilerek pelvis basıncı ölçülür; >22 cmH₂O obstrüksiyon lehinedir. İnvazivdir, bugün yalnızca renografinin belirsiz kaldığı seçilmiş olgularda kullanılır.
Doppler direnç indeksi: obstrükte böbrekte >0,70 veya iki böbrek arasında >0,06–0,10 fark bildirilmiştir; ancak duyarlılık ve özgüllüğü sınırlıdır, tek başına karar aracı değildir.

Pratik

İlk Altı Saatte Cevaplanacak Beş Soru

#	Soru	Nasıl cevaplanır ve neyi değiştirir
1	Obstrüksiyon var mı?	Ultrason + mesane hacmi. Şüphe yüksek ve ultrason normalse BT/retrograd. Karar: ileri görüntüleme mi, başka tanıya mı geçiş
2	Düzeyi neresi?	Mesane dolu ise alt, boş ve iki taraflı hidronefroz varsa üst (ya da iki taraflı üreter tutulumu). Karar: üretral kateter mi, üroloji/girişimsel radyoloji mi
3	Enfeksiyon var mı?	Ateş, lökositoz, piyüri, hipotansiyon, laktat. Karar: saatler değil dakikalar — enfekte obstrüksiyonda acil drenaj + kültür + antibiyotik
4	Hayatı tehdit eden metabolik sorun var mı?	K⁺, HCO₃⁻, üre, volüm durumu, EKG. Karar: acil hemodiyaliz gerekip gerekmediği; drenaj varsa çoğu zaman diyaliz gerekmez
5	Bu böbrek kurtarılabilir mi?	Süre, parankim kalınlığı, karşı böbrek, ayrık fonksiyon. Karar: agresif girişim mi, konservatif izlem mi, nefrektomi mi

En Sık Üç Hata1. Ağrı yok diye obstrüksiyonu dışlamak. 2. Ultrasonda hidronefroz yok diye durmak (RPF ve malign infiltrasyonu kaçırmak). 3. Enfekte obstrüksiyonda antibiyotikle yetinip drenajı ertelemek — drenajsız antibiyotik ürosepsiste yetersizdir.

Etiyoloji ve Nedene Özgü Yönetim

BPH · nörojen mesane · malign obstrüksiyon · retroperitoneal fibroz

Harita

Anatomik Düzey ve Kökene Göre Etiyoloji

Düzey	İntraluminal	İntramural	Ekstrinsik
Böbrek / pelvis	Taş, pıhtı, papiller nekroz (diyabet, analjezik, orak hücre), mantar topu	UP bileşke darlığı, ürotelyal karsinom, tüberküloz darlığı	Aberran alt pol damarı, renal kist, retroperitoneal kitle
Üreter	Taş, pıhtı, dökülmüş papilla, fibroepitelyal polip	Üreter darlığı (iyatrojenik, radyoterapi, TB), ürotelyal tümör, endometriozis, megaüreter	Retroperitoneal fibroz, retroperitoneal lenfoma/sarkom, jinekolojik ve kolorektal malignite, aort anevrizması, gebe uterus, pelvik lipomatoz
Mesane	Taş, pıhtı, yabancı cisim	Mesane tümörü (özellikle trigon), nörojen mesane, detrusor yetersizliği, radyasyon sistiti	Pelvik kitle, gebe uterus, ilerlemiş prolapsus
Mesane çıkımı / üretra	Taş, pıhtı	BPH, prostat kanseri, üretra darlığı, posterior üretral valv, fimozis/meatal darlık	Prostat abse/prostatit, pelvik kitle
Fonksiyonel	İlaçlar: antikolinerjikler, opioidler, alfa-agonistler (dekonjestanlar), trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, antihistaminikler · Nörolojik: diyabetik sistopati, spinal kord yaralanması, MS, Parkinson, kauda ekina · Postoperatif üriner retansiyon

Ekstrinsik Nedenler Neden Ayrı Bir Sınıf?Üreteri dışarıdan saran süreçlerde (RPF, malign infiltrasyon, radyoterapi fibrozu) üreter sabitlenir ve genişleyemez: hasta tam obstrükte olduğu halde hidronefroz minimal veya yoktur. Bu grup, ultrasonun en tehlikeli kör noktasıdır.

Etiyoloji

BPH ve Mesane Çıkım Obstrüksiyonu: Nefroloğun Bakışı^15,16

Yüksek basınçlı kronik retansiyon

• Detrusor kaçış basıncı yüksek, mesane kalın duvarlı
• İki taraflı hidronefroz + böbrek yetmezliği
• Klasik ipucu: gece idrar kaçırma (enürezis)
• Kateterle dramatik düzelme; belirgin post-obstrüktif diürez beklenir
• Kalıcı çözüm gerekir (cerrahi veya uzun süreli kateter)

Düşük basınçlı kronik retansiyon

• Mesane büyük ama basınç düşük, duvar ince ve gevşek
• Böbrek fonksiyonu korunmuştur, hidronefroz yok
• Rezidü litreye yaklaşabilir ama üst sistem güvendedir
• Aciliyet yok; semptom ve enfeksiyona göre yönetilir

Kanıt — MTOPSn=3047 erkek, ortalama 4,5 yıl izlem. Klinik progresyon riski (semptom skorunda ≥4 puan artış, akut retansiyon, inkontinans, böbrek yetmezliği veya yinelenen İYE) plaseboya göre: doksazosin −%39, finasterid −%34, kombinasyon −%66.
Kritik ayrıntı: akut üriner retansiyon ve girişim ihtiyacını anlamlı azaltanlar finasterid ve kombinasyondu; doksazosin tek başına azaltmadı. Yani alfa-bloker semptomu düzeltir, 5-ARI hastalığın seyrini değiştirir.

Poliklinikte Üç Ölçüm1. Post-miksiyonel rezidü (ultrason) · 2. Prostat hacmi (5-ARI'nin yararı >30–40 mL hacimde belirgindir) · 3. PSA — 5-ARI PSA'yı ~6 ayda yarıya indirir; kanser taramasında ölçülen değer 2 ile çarpılarak yorumlanır.

15. McConnell JD ve ark. (MTOPS). N Engl J Med 2003;349:2387–98 · 16. Roehrborn CG ve ark. (CombAT). Eur Urol 2010;57:123–31.

Reçete

BPH Medikal Tedavisi: Türkiye Ürünleri ve Uyarılar

Sınıf	Etkin madde · Türkiye ürünü · ambalaj	Doz, yer ve uyarılar
Üroselektif α₁-bloker	Tamsulosin 0,4 mg — Flomax MR 0,4 mg, 30 kapsül Silodosin 8 mg — Urorec 8 mg, 30 kapsül (4 mg formu da vardır)	Günde 1×1, yemek sonrası. Semptomlarda 1–2 haftada düzelme. Kan basıncını en az etkileyen grup — yaşlı ve diyaliz hastasında tercih edilir. Katarakt ameliyatı öncesi mutlaka sorgulanır: intraoperatif floppy iris sendromu. Silodosinde retrograd ejakülasyon sık (%20'ye varan).
Diğer α₁-blokerler	Alfuzosin 10 mg — Xatral XL 10 mg, 30 tablet Doksazosin 4/8 mg — Cardura XL, 30 tablet	Günde 1×1 (alfuzosin yemek sonrası). Doksazosin hipertansiyonu olan hastada iki amaca birden hizmet edebilir; ancak ortostatik hipotansiyon ve düşme riski yaşlıda belirgindir, ilk doz yatarken alınır.
5α-redüktaz inhibitörü	Finasterid 5 mg — Proscar 5 mg, 28 tablet Dutasterid 0,5 mg — Avodart 0,5 mg, 30 yumuşak kapsül	Günde 1×1. Etki 3–6 ayda ortaya çıkar; prostat hacmini ~%20–25 küçültür. Akut retansiyon ve cerrahi ihtiyacını azaltan tek sınıf. Prostat >30–40 mL'de yararlıdır. Uyarı: PSA yarıya iner · libido azalması, jinekomasti · kadın ve gebeler tablete dokunmamalıdır.
Sabit kombinasyon	Dutasterid 0,5 mg + tamsulosin 0,4 mg — Duodart, 30 kapsül	Günde 1×1. Büyük prostat + orta-ağır semptom + progresyon riski olan hastada. Uyum avantajı sağlar; iki sınıfın yan etkileri toplanır.
PDE5 inhibitörü	Tadalafil 5 mg (günlük)	Erektil disfonksiyon eşlik ediyorsa. Nitratla birlikte kesin kontrendike.

Nefroloji UyarısıAlt üriner sistem semptomu olan yaşlı erkekte antimuskarinik veya mirabegron başlamadan önce rezidü ölçülür. Taşma inkontinansı aşırı aktif mesane sanılıp antikolinerjik verilirse akut retansiyon ve postrenal AKI tetiklenebilir. Rezidü >150 mL ise bu ilaçlar ancak alfa-bloker/boşaltma çözümü ile birlikte ve yakın izlemle düşünülür.

Etiyoloji

Nörojen Mesane: Böbreği Basınç Öldürür, Rezidü Değil¹⁷

Temel kavram — detrusor kaçış basıncı (DLPP): >40 cmH₂O üst sistem için tehdit eşiğidir. Bu basıncın üzerinde vezikoüreteral reflü, hidronefroz ve ilerleyici böbrek hasarı gelişir. Hedef, mesaneyi boşaltmak değil, düşük basınçlı bir rezervuar yaratmaktır.
Ürodinami kimde: spinal kord yaralanması, spina bifida, MS, ileri Parkinson, uzun süreli diyabet (diyabetik sistopati), kauda ekina sendromu; ayrıca açıklanamayan tekrarlayan İYE veya iki taraflı hidronefrozu olan nörolojik hastada.

Mesane yönetimi (n=316, SKY)	Komplikasyonlu hasta oranı	Yorum
Temiz aralıklı kateterizasyon	%27,2	En düşük komplikasyon oranı; tercih edilen yöntem
Spontan işeme	%32,4	Uygun hastada kabul edilebilir
Suprapubik kateter	%44,4	Üretral kateterden iyi, TAK'tan kötü
Kalıcı üretral kateter	%53,5	En yüksek oran; fark yaralanmadan 5 yıl sonra belirginleşir

Amaç	İlaç · Türkiye ürünü · ambalaj	Notlar
Detrusor basıncını düşürmek	Solifenasin 5 mg — Vesicare 5 mg, 30 tablet (10 mg formu vardır) Tolterodin 4 mg — Detrusitol SR, 28 kapsül	Antimuskarinik. Rezidüyü artırır — TAK yapan hastada güvenli, yapmayanda rezidü izlenir. Ağız kuruluğu, kabızlık, yaşlıda bilişsel yan etki.
Antikolinerjik yükten kaçınmak	Mirabegron 50 mg — Betmiga 50 mg uzatılmış salımlı, 30 tablet (25 mg formu vardır)	β₃-agonist. Yaşlıda bilişsel açıdan daha güvenli. Kan basıncı izlenir; ağır KBH ve karaciğer yetmezliğinde doz 25 mg'a düşürülür.
Dirençli olguda	Onabotulinum toksin A detrusor içi enjeksiyon	Antimuskariniğe yanıtsız nörojen detrusor aşırı aktivitesinde; hastanın TAK yapabilmesi şarttır (retansiyon riski).

17. Weld KJ, Dmochowski RR. Effect of bladder management on urological complications in spinal cord injured patients. J Urol 2000;163:768–72.

Etiyoloji

Malign Üreteral Obstrüksiyon: Drenaj Her Zaman Doğru Cevap mı?^8,22

Stent başarısızlığı öngörülebilir

n=157 ekstrinsik malign bası, retrograd stent denemesi (ortalama izlem 13,6 ay):
• Toplam başarısızlık %35,7 (24 hasta hemen, 32 hasta ortalama 180. günde nefrostomiye geçti)
• Hastaların %52,9'unda en az bir majör komplikasyon
• Sistoskopide mesane invazyonu varsa nefrostomiye ilerleme %55,9 (p=0,008)
• Kanser tipi başarısızlığı öngörmedi
Ders: mesane invazyonu varsa doğrudan nefrostomi planlayın

Kime drenaj yapmayalım?

Jinekolojik malignitede perkütan nefrostomi ile palyatif diversiyon, n=74:
• Medyan sağkalım 11,1 ay; iki hasta ilk ay içinde öldü
• Ürosepsis %8, kateter çıkması %17, transfüzyon gerektiren hematüri %13
• Bağımsız kötü prognoz göstergeleri: asit, ECOG >1, diyabet
• Mortalite HR: bir faktörle 11,4 · iki faktörle 26,6 · üç faktörle 67,3
Ders: üç faktörü olan hastada drenaj, ömrü değil ölüm sürecini uzatabilir

Karar ÇerçevesiMalign obstrüksiyonda drenaj kararı üç soruya dayanır: 1) Onkolojik olarak etkili bir tedavi seçeneği var mı (kemoterapi/radyoterapi/cerrahi)? 2) Performans durumu ve beklenen yaşam süresi nedir? 3) Hastanın kendi tercihi nedir? Drenaj yapmama kararı da aktif bir tıbbi karardır ve palyatif bakım ekibiyle birlikte alınır. Nefroloğun görevi bu tartışmayı başlatmak ve rakamlarla desteklemektir.

8. Ganatra AM, Loughlin KR. J Urol 2005;174:2125–8. · 22. Perri T ve ark. BMJ Support Palliat Care 2019;12:e855–61.

Retroperitoneal Fibroz

RPF I — Tanı: Aortu Sarar Ama Öne İtmez^10,12,13

Tanım ve sınıflama: infrarenal aort ve iliak damarları saran, üreterleri içine alabilen kronik enflamatuvar-fibrotik doku. %60–70 idiyopatik (bugün büyük ölçüde IgG4 ilişkili hastalık ve kronik periaortit spektrumunda değerlendirilir); geri kalanı sekonderdir.
Sekonder nedenler: malignite (lenfoma, karsinoid, metastaz — %8–10), ilaçlar (metiserjid, ergot türevleri, beta-blokerler, metildopa, hidralazin), radyoterapi, geçirilmiş cerrahi/enfeksiyon (TB, aktinomikoz), asbest, sigara.
Klinik: sinsi başlangıçlı sırt/yan/karın ağrısı (%80'e varan), kilo kaybı, ateş, bacakta ödem (venöz bası), hidronefroz ve kreatinin yüksekliği. Akut faz reaktanları (ESH, CRP) yüksektir. Erkek/kadın ~2–3:1, tipik yaş 50–60.
Görüntülemenin kilit ayrıntısı: periaortik yumuşak doku aortu sarar ama öne doğru yer değiştirmez. Aortun öne itilmesi (anterior displasman) ve büyük lenf nodları lenfoma/malignite lehinedir. Ayrıca hidronefroz olmadan obstrüksiyon bu hastalığın imzasıdır — üreter sarılıp sabitlendiği için genişleyemez.
MR: aktif hastalıkta T2 hiperintens ve kontrast tutan; olgun fibrozda T2 hipointens ve az tutulum. PET-BT aktiviteyi ve ek tutulum alanlarını gösterir.

IgG4 İlişkili mi? — Zen serisi (n=17)10 olgu IgG4 ilişkili (hepsi erkek), 7 olgu ilişkisiz (biri dışında hepsi kadın). IgG4 ilişkili grupta: doku eozinofil infiltrasyonu ve obliteratif flebit, serum IgG4 >135 mg/dL, olguların yarısında başka organda sklerozan lezyon (otoimmün pankreatit, sklerozan kolanjit, tiroidit, tükürük bezi).
Not: steroid yanıtı IgG4 durumundan bağımsız olarak iyiydi — yani IgG4 negatifliği steroidden vazgeçme gerekçesi değildir.

Biyopsi Ne Zaman?Atipik lokalizasyon (suprarenal, yaygın), büyük lenf nodları, aortun öne itilmesi, kilo kaybı-gece terlemesi, steroide yanıtsızlık, bilinen malignite öyküsü → malignite dışlanana kadar biyopsi zorunludur. Tipik görünüm + tipik laboratuvar + steroide hızlı yanıt varsa biyopsisiz izlenebilir.

10. Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006;367:241–51. · 12. Zen Y ve ark. Am J Surg Pathol 2009;33:1833–9 · 13. Stone JH ve ark. N Engl J Med 2012;366:539–51.

Retroperitoneal Fibroz

RPF II — Tedavi: Randomize Kanıt Steroidi İşaret Ediyor^10,11,14

Vaglio 2011 — Prednizon vs Tamoksifen (açık etiketli RKÇ)40 yeni tanı hastaya 1 mg/kg/gün prednizon ile 1 ay indüksiyon; remisyona giren 36 hasta randomize edildi (18/18): 8 ay boyunca azaltılan prednizon (başlangıç 0,5 mg/kg/gün) ya da sabit doz tamoksifen (0,5 mg/kg/gün).
• 8. ayda relaps: prednizon 1/18 (%6) · tamoksifen 7/18 (%39) — fark %33 (p=0,041)
• 26 aylık kümülatif relaps olasılığı: %17 vs %50 (p=0,037)
• Prednizon kolunda cushingoid değişiklikler ve hiperkolesterolemi daha sık
Sonuç: yeni tanı idiyopatik RPF'de birinci basamak glukokortikoiddir.

Basamak	İlaç · Türkiye ürünü · ambalaj	Doz ve notlar
1 · İndüksiyon	Prednizolon — Deltacortril 5 mg, 20 tablet (ağır olguda başlangıçta metilprednizolon Prednol-L 250 mg flakon ile pulse)	1 mg/kg/gün (en çok 60–80 mg), 4 hafta; ardından yanıt varsa 0,5 mg/kg'a inip 8–12 ayda azaltılarak kesilir. Yanıt hızlıdır: ağrı günler içinde, CRP 1–2 haftada, kitle 1–3 ayda geriler. Profilaksi: D vitamini + kalsiyum, gastrik koruma, kemik ve glisemi izlemi.
2 · Steroid koruyucu	Azatioprin — İmuran 50 mg, 100 tablet Mikofenolat mofetil — CellCept 500 mg, 50 tablet Metotreksat · Tamoksifen — Tamoxifen 20 mg / Nolvadex, 30 tablet	Relaps eden, steroid azaltılamayan ya da steroid yan etkisi ağır olan hastada. Azatioprin 1,5–2 mg/kg/gün (TPMT/NUDT15 sorgusu), MMF 1–2 g/gün. Tamoksifen artık birinci basamak değildir; steroid kontrendikeyse veya tolere edilemiyorsa seçenektir (tromboembolik risk, sıcak basması).
3 · Dirençli / IgG4	Rituksimab — MabThera 500 mg/50 mL flakon	IgG4 ilişkili hastalıkta açık etiketli çalışmada yanıt oranı yüksektir (1000 mg × 2, 15 gün ara veya 375 mg/m² × 4 hafta). Öncesinde HBV taraması ve immünglobulin düzeyi.
Girişim	Üreteral stent veya perkütan nefrostomi · seçilmiş olguda üreteroliz + omental sarma	Böbrek fonksiyonu bozuksa medikal tedaviyi beklemeden drenaj yapılır. Tıbbi tedavi etki edince stent çoğu hastada çıkarılabilir.

10. Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006;367:241–51. · 11. Vaglio A ve ark. Lancet 2011;378:338–46 · 14. Carruthers MN ve ark. Ann Rheum Dis 2015;74:1171–7

Yönetim: Drenaj ve Sonrası

Acil mi · hangi yöntem · nasıl boşaltmalı · post-obstrüktif diürez

Karar

Aciliyet: Dakikalar mı, Günler mi?

DAKİKALAR–SAATLER · acil drenaj

• Enfekte obstrüksiyon / ürosepsis — ateş, lökositoz, hipotansiyon, laktat yüksekliği
• Hayatı tehdit eden hiperkalemi veya ağır asidoz
• Anüri ve hızlı yükselen kreatinin
• Tek fonksiyone böbrekte obstrüksiyon
• Kontrol edilemeyen ağrı veya inatçı kusma
• Ciddi volüm yüklenmesi / akciğer ödemi

GÜNLER–HAFTALAR · planlı yaklaşım

• Enfeksiyonsuz tek taraflı obstrüksiyon, karşı böbrek sağlam, kreatinin normal
• Stabil kısmi obstrüksiyon
• Nedene yönelik tedavinin (steroid, kemoterapi, medikal BPH tedavisi) etkisi beklenebilecek olgular
• Palyatif bakım kararı alınmış hasta
Yine de: tek taraflı obstrüksiyonda da ayrık fonksiyon izlenir; sessiz kayıp olur

Ürosepsiste Altın KuralObstrükte ve enfekte bir toplayıcı sistem kapalı bir apsedir. Antibiyotik tek başına yetersizdir; kaynak kontrolü drenajdır ve mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır. Drenaj sırasında yüksek basınçlı manipülasyondan (aşırı kontrast enjeksiyonu, agresif dilatasyon) kaçınılır — pyelovenöz geri kaçış bakteriyemiyi ağırlaştırır.

Diyaliz mi Drenaj mı?Postrenal AKI'de önce drenaj düşünülür: çoğu hastada drenaj sonrası birkaç saat içinde diürez başlar ve diyaliz gereksiz hale gelir. Diyaliz yalnızca drenajı bekleyemeyecek metabolik acillerde (dirençli hiperkalemi, ağır asidoz, üremik komplikasyon, akciğer ödemi) köprü olarak kullanılır.

Kanıt + Karar

Perkütan Nefrostomi mi, Retrograd Stent mi?^4,8

Pearle 1998 — Randomize Karşılaştırma (n=42)Obstrüktif üreter taşı + enfeksiyon bulgusu (ateş >38 °C ve/veya lökosit >17.000) olan ardışık hastalar nefrostomi ya da retrograd üreter kateterizasyonuna randomize edildi.
• Ateşin normalleşmesi: 2,3 gün (PCN) vs 2,6 gün (stent) — fark yok · Lökosit normalleşmesi: 2,0 vs 1,7 gün — fark yok · Yatış: 4,5 vs 3,2 gün — fark yok
• İşlem ve floroskopi süresi stentte kısa (32,7 ve 5,1 dk vs 49,2 ve 7,7 dk)
• Maliyet: retrograd stent nefrostominin iki katı
Sonuç: ikisi de obstrüksiyonu ve enfeksiyonu etkili biçimde giderir; seçim lojistik, hasta özellikleri ve ekip deneyimine göre yapılır.

Durum	Tercih	Gerekçe
Ürosepsis, hemodinamik instabilite	Nefrostomi	Lokal anestezi ile yapılabilir; genel anestezi ve litotomi pozisyonu gerekmez
Malign bası, mesane invazyonu	Nefrostomi	Stent başarısızlığı %55,9'a çıkar (Ganatra)
Büyük/etkilenmiş taş, aynı seansta tedavi planı	Stent (üroloji)	Tanısal retrograd + tedavi aynı seansta
Koagülopati / antikoagülan	Stent	Nefrostomi perirenal kanama riski taşır
Gebelik	Her ikisi de uygun	Stent daha konforlu; ancak gebelikte hızlı enkrüstasyon nedeniyle 4–6 haftada değişim gerekir
Ayrık fonksiyon belirsiz, kurtarılabilirlik sorusu	Nefrostomi	Böbreğin ayrı ayrı çıkışı ve kreatinin klirensi ölçülebilir → nefrostomi denemesi
Uzun süreli palyatif çözüm, hasta konforu	Stent (mümkünse)	Dış torba yok; ancak stent sendromu (sık idrara çıkma, yan ağrısı, hematüri) sık

Stent Takıldıktan Sonra Unutulmaz KuralÜreteral stentin değişim/çıkarma tarihi hastaya yazılı verilir ve kayda geçirilir. Unutulan stent enkrüste olur, taşlaşır, kırılır ve böbreği kaybettirebilir; tipik değişim aralığı 3–6 ay, gebelikte ve enfeksiyon varlığında daha kısadır.

4. Pearle MS ve ark. J Urol 1998;160:1260–4 · 8. Ganatra AM, Loughlin KR. J Urol 2005;174:2125–8.

Yerleşik Yanlış

Mesaneyi Yavaş mı Boşaltalım? — Hayır⁵

Nyman 1997 — Sistematik DerlemeObstrükte mesanenin hızlı ve tam boşaltılmasından sonra:
• Hematüri %2–16 — klinik olarak anlamlı olanı enderdir (mukozal dekompresyon kanaması, genellikle kendini sınırlar)
• Kan basıncı düşüşü sık ama genellikle normalleşir; anlamlı hipotansiyona ilerlemez
• Post-obstrüktif diürez %0,5–52 — kolay yönetilir, ender olarak klinik önem taşır
• Aralıklar arasındaki fark tanım ve popülasyon farkındandır: alt sistem dekompresyonu serilerinde %0,5–52, üst sistem ve uzamış tam obstrüksiyon serilerinde %15–78
• Kademeli boşaltmayı (klempleme) destekleyen tek bir çalışma bulunamadı
Öneri: obstrükte mesane hızlı ve tam boşaltılır; klemplemeye gerek yoktur. Yaşlı ve hipovolemik hastada dikkatli destek tedavisi yeterlidir.

Adım	Uygulama
1 · Kateterizasyon	Standart Foley (14–16 F). Boşalan hacmi kaydedin — hem tanısal hem prognostiktir (>1000–1500 mL post-obstrüktif diürez riskini artırır).
2 · Zor kateterizasyon	Coudé uçlu kateter, bol kayganlaştırıcı ve lidokainli jel, daha büyük çaplı kateter (küçük değil). Başarısızsa zorlamayın — üroloji: kılavuz tel eşliğinde veya sistoskopik yerleştirme.
3 · Suprapubik sistostomi	Üretral yol açılamıyorsa (darlık, yalancı yol, ağır BPH), üretral travma şüphesinde veya uzun süreli kateter gerekiyorsa. Mesane dolu ve palpabl olmalı; alt batın cerrahisi ve pıhtılaşma bozukluğu göreli engeldir.
4 · Sonrası	Saatlik idrar çıkışı, ortostatik ölçüm, elektrolit ve kreatinin izlemi (bir sonraki slayt). Kateter kalıcı çözüm değil, köprüdür: nedene yönelik plan aynı yatışta kurulur.

Sık SorulanHematüri ex vacuo (dekompresyon hematürisi) genellikle kendini sınırlar; kateteri çekmek veya klemplemek çözüm değildir. Yaklaşım: kateteri yerinde bırakmak, gerekirse yıkamak, hidrasyonu ve pıhtılaşmayı gözden geçirmek.

5. Nyman MA ve ark. Mayo Clin Proc 1997;72:951–6.

Post-Obstrüktif Diürez

POD I — Tanım, Mekanizma ve Fizyolojik/Patolojik Ayrımı^5,6

Tanım: obstrüksiyonun giderilmesinden sonra art arda 2 saat boyunca >200 mL/saat ya da >3 L/gün idrar çıkışı. Tipik olarak 2–5 gün sürer.
Sıklık: derlenen dokuz çalışmada (toplam 665 hasta) %15–78 arasında bildirilmiştir. Aralıklar arasındaki fark tanım ve popülasyon farkındandır: alt sistem dekompresyonu serilerinde %0,5–52, üst sistem ve uzamış tam obstrüksiyon serilerinde %15–78. Bağımsız risk faktörleri: serum kreatinin >105 µmol/L (OO 4,83; %95 GA 1,14–20,44; p=0,032) ve daha büyük mesane hacmi (her 100 mL için OO 1,21; 1,06–1,40; p=0,006).
Eşlik eden bulgular: hematüri %11–55, hiponatremi %22–28, hipotansiyon %9 — çoğu kendini sınırlar.

FİZYOLOJİK — uygun yanıt

Mekanizma: birikmiş üre ve sodyumun ozmotik diürezi + hacim genişlemesine bağlı ANP/BNP salınımı
Klinik: hasta hipervolemikti; diürez fazlalığı atıyor
Seyir: ötevolemiye ulaşınca kendiliğinden durur
Yaklaşım: replasman yapmayın ya da çok kısıtlı yapın — sıvı verdikçe diürez sürer

PATOLOJİK — tübüler yetersizlik

Mekanizma: AQP2 ve NKCC2 aşağı düzenlenmesi, medüller gradiyent kaybı, vazopresin direnci, tübüler hasar
Klinik: hasta ötevolemik ya da hipovolemik olmasına rağmen diürez sürüyor
Seyir: hipovolemi, hipernatremi, hipokalemi, hipomagnezemi, hatta hipovolemik şok
Yaklaşım: hesaplanmış replasman ve yakın elektrolit izlemi

En Sık Yapılan HataÇıkan idrarın tamamını mililitre mililitre yerine koymak. Bu, fizyolojik ozmotik diürezi yapay olarak sürdürür ve hastayı günlerce diürezde tutar. Kural: replasman, çıkanın tamamı değil bir kısmıdır ve hedef ötevolemidir, sıfır negatif denge değil.

5. Nyman MA ve ark. Mayo Clin Proc 1997;72:951–6. · 6. Rigonalli U ve ark. Eur Urol Open Sci 2025;73:68–70

Protokol

POD II — Yönetim: Saatlik Takip ve Hesaplanmış Replasman^6,7

Adım	Uygulama
İzlem	Saatlik idrar çıkışı · günlük tartı (en güvenilir volüm göstergesi) · ortostatik kan basıncı · başlangıçta 6–12 saatte bir Na, K, Cl, HCO₃, Mg, kreatinin, glukoz · gerektiğinde idrar elektrolitleri ve ozmolalitesi
İlk 2–4 saat	Gözlem. Hasta hipervolemik ve stabilse replasman yapılmaz; bu dönemde diürez çoğunlukla fizyolojiktir.
Replasman kuralı	Diürez sürüyor ve hasta ötevolemiye ulaştıysa: önceki saatin idrar çıkışının %50–75'i kadar sıvı. Sıvı seçimi: %0,45 NaCl (yarım salin) — post-obstrüktif idrar tipik olarak hipotoniktir; izotonik salin sodyum yükler ve diürezi besler. İdrar elektrolitleri ölçülebiliyorsa replasman ona göre bireyselleştirilir. Potasyum: idrarla belirgin kayıp olur; K⁺ düzeyine göre eklenir (tip 4 RTA nedeniyle başlangıçta yüksek olan K⁺ hızla düşebilir).
Oral yol	Hasta alabiliyorsa oral sıvı tercih edilir; susuzluk mekanizması en iyi düzenleyicidir. IV sıvı, oral alamayan ya da hipovolemik hastaya saklanır.
Ne zaman kesilir	İdrar çıkışı <100 mL/saat, hasta ötevolemik, elektrolitler ve kreatinin stabil → replasman kademeli azaltılır ve kesilir.
Kırmızı bayraklar	Hipernatremi (serbest su kaybı) · hipokalemi/hipomagnezemi · ortostatik hipotansiyon, taşikardi, kilo kaybı · kreatininin düşmemesi veya yeniden yükselmesi (drenaj yetersiz mi? kateter tıkalı mı?)

İki Uyarı1. Desmopressin rutin değildir. Post-obstrüktif diürez öncelikle ozmotik ve tübüler kökenlidir; desmopressin seçilmiş olgularda yarar sağlasa da hızlı ve öngörülemeyen sodyum düşüşü riski taşır — kullanılırsa saatlik sodyum izlemi gerekir.
2. Kateter tıkanıklığı POD'un birden kesilmesinin en sık nedenidir. İdrar çıkışı aniden azaldıysa önce kateteri kontrol edin, sonra böbreği suçlayın.

6. Rigonalli U ve ark. Eur Urol Open Sci 2025;73:68–70 · 7. Been RA ve ark. J Nephrol 2024;37:515–7.

İzlem

Drenajdan Sonra: Kreatinin Nereye Kadar Düşer, Böbrek Kurtulur mu?

Kreatininin en düşük değere (dip noktasına) inmesi: düzelme günler içinde başlar, en düşük kreatinin değerine genellikle 1–2 hafta sonra ulaşılır. İlk 48–72 saatte belirgin düşüş olmaması, drenajın işe yaramadığı anlamına gelmez — ancak kateter/nefrostomi işlevini ve ikinci bir obstrüksiyon düzeyini kontrol etmek gerekir.
Tübüler bozukluklar daha uzun sürer: konsantrasyon defekti, tuz kaybı ve tip 4 RTA haftalar–aylar devam edebilir. Bu dönemde hasta dehidratasyona ve hiperkalemiye duyarlıdır.
Kurtarılabilirlik değerlendirmesi: ⁹⁹ᵐTc-MAG3 renografi ile ayrık fonksiyon · parankim kalınlığı ve kortikomedüller ayrım (USG) · obstrüksiyon süresi. Ayrık fonksiyon <%10–15 ise anlamlı geri dönüş beklenmez.
Nefrostomi denemesi: kurtarılabilirlik belirsizse perkütan nefrostomi konur, 2–4 hafta izlenir; bu süre içinde o böbreğin idrar çıkışı ve kreatinin klirensi ayrı ayrı ölçülerek karar verilir. Anlamlı fonksiyon dönerse tanımlayıcı cerrahi planlanır.
Nefrektomi ne zaman gündeme gelir: fonksiyonsuz böbrek + dirençli hipertansiyon, tekrarlayan enfeksiyon/pyonefroz, inatçı ağrı veya malignite şüphesi. Sessiz, komplikasyonsuz fonksiyonsuz böbrek genellikle çıkarılmaz.

Taburculuk Paketi1. Kateter/stent/nefrostominin çıkarma veya değiştirme tarihi yazılı olarak.
2. Nedene yönelik randevu (üroloji, onkoloji, romatoloji).
3. Kreatinin ve potasyum kontrolü 1 ve 4 hafta sonra.
4. Uyarı listesi: idrar çıkışında azalma, ateş, yan ağrısı, kateterden akış kesilmesi.
5. Kaçınılacaklar: gerekmedikçe NSAİİ, yeni antikolinerjik/opioid, gereksiz kontrast.

Özel Gruplar ve Kronik İzlem

Gebelik · nakil böbreği · çocuk · tek böbrek · uzun dönem KBH yönetimi

Özel Grup

Gebelikte Hidronefroz: Kural mı, İstisna mı?¹⁹

Fizyolojik dilatasyon kuraldır. Üçüncü trimesterde gebelerin büyük çoğunluğunda bir dereceye kadar toplayıcı sistem genişlemesi görülür. Mekanizma çift yönlüdür: progesteron aracılı düz kas gevşemesi (erken dönem) ve büyüyen uterusun mekanik basısı (geç dönem).
Sağ taraf baskındır. 1506 gebede yapılan kesitsel çalışmada dilatasyon sağda daha sık ve daha ağırdı; sağ maksimum kaliks çapının 90. persentili 24–26. haftaya kadar ~0,5 mm/hafta, sonra ~0,3 mm/hafta artıp 31–32. haftada platoya ulaştı. Sol tarafta çap 20–24. haftada ~8 mm'ye ulaşıp sabit kaldı. Doğum sonrası kalıcı dilatasyon oranı %6. Sağ baskınlığın nedeni uterusun sağa rotasyonu ve sağ overyan ven çaprazıdır.
Patolojik ne zaman düşünülür: ağrı (özellikle kolik), ateş/enfeksiyon, kreatinin yüksekliği, solda belirgin dilatasyon, hızlı ilerleme ya da doğum sonrası gerilememe.
Görüntüleme: ilk basamak ultrason (mümkünse transvajinal/renkli Doppler ile üreter jetlerinin değerlendirilmesi). Yetersizse kontrastsız MR ürografi. BT ve iyotlu kontrasttan kaçınılır; kaçınılmazsa düşük doz protokol.
Tedavi: pozisyon (etkilenen tarafın karşısına yatma), analjezi (parasetamol; NSAİİ 20. haftadan sonra kullanılmaz), enfeksiyon varsa gebelikte güvenli antibiyotik. Girişim gerekiyorsa üreteral stent veya perkütan nefrostomi; her ikisi de 4–6 haftada değiştirilir (gebelikte hızlı enkrüstasyon).

Klinik KuralGebede hidronefroz görmek tanı değildir. Karar, dilatasyonun derecesine değil semptomlara, enfeksiyona ve böbrek fonksiyonuna göre verilir. Asemptomatik ve kreatinini normal gebede fizyolojik dilatasyon izlenir, girişim yapılmaz.

19. Faúndes A, Brícola-Filho M, Pinto e Silva JL. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1082–6.

Özel Grup

Nakil Böbrekte Obstrüksiyon: Ağrısızdır, Bu Yüzden Kaçırılır²³

%1,2

Üreter darlığı kümülatif insidansı (n=1742)

1,31

100 hasta-yılında olay sayısı

%47,6

Yalnızca radyolojik girişimle çözülen

HR 7,17

Ölümle sansürlenmiş greft kaybı riski

Neden kaçırılır: nakil böbreği denervedir — kolik ağrı olmaz. İdrar çıkışı tek böbrek olduğu için azalabilir ama hasta bunu fark etmeyebilir. Tek bulgu çoğu zaman kreatinin yüksekliğidir ve refleks olarak rejeksiyon düşünülür.
Zamana göre nedenler: Erken (ilk 1–3 ay): üreteroneosistostomi ödemi/teknik sorun, lenfosel, hematom, kıvrılma, kateter/stent tıkanması. Geç: iskemik üreter darlığı (distal üreterin beslenmesi kritiktir), BK virüs ilişkili üreter darlığı, taş, malignite, fibroz.
Kural: nakil alıcısında kreatinin yükseldiğinde ilk tetkik ultrasondur — biyopsi ve pulse steroid öncesinde obstrüksiyon ve damarsal sorun dışlanır. Nakil böbreğinde hafif pelvikalisiyel genişleme bile anlamlı olabilir; hastanın kendi bazal görüntüsüyle karşılaştırılır.
Tedavi: perkütan nefrostomi ± antegrad stent/balon dilatasyon ilk basamaktır (olguların yaklaşık yarısı bu yolla çözülür); yanıtsız veya uzun segment darlıkta cerrahi rekonstrüksiyon (üreteroneosistostomi revizyonu, üreteroüreterostomi, Boari flep).

LenfoselNakil sonrası ilk haftalarda greft komşuluğunda sıvı koleksiyonu + kreatinin artışı + ipsilateral bacak ödemi → lenfosel. Küçük ve asemptomatikse izlenir; obstrüksiyon veya bası yapıyorsa perkütan drenaj, yineleyenlerde laparoskopik peritoneal pencere açılır.

23. Minkovich M ve ark. Can Urol Assoc J 2021;15:E524–30.

Özel Grup

Çocukluk Çağı Obstrüksiyonu: Erişkinde KBH Olarak Karşımıza Çıkar

Tablo	Özellikleri	Erişkin nefroloğu için anlamı
UP bileşke darlığı	Çocukluk çağının en sık hidronefroz nedeni; sıklıkla antenatal saptanır. Çoğu kendiliğinden düzelir	Erişkinde aralıklı yan ağrısı (özellikle bol sıvı sonrası — Dietl krizi) ile ortaya çıkabilir
Posterior üretral valf	Yalnızca erkek bebeklerde. İki taraflı hidroüreteronefroz + kalın duvarlı mesane + zayıf idrar akımı. Ürolojik acildir	Valf ablasyonundan sonra bile mesane disfonksiyonu ve KBH kalıcıdır; erişkin dönemde SDBY'ye ilerleyebilir
Vezikoüreteral reflü ve reflü nefropatisi	Tekrarlayan pyelonefrit + skar. Hidronefroz obstrüksiyonsuz olabilir	Genç erişkinde hipertansiyon + proteinüri + skarlı küçük böbrek; gebelikte risk artışı
Nörojen mesane (spina bifida)	Yaşam boyu ürodinamik izlem ve TAK gerektirir	Erişkin dönemde en sık böbrek kaybı nedeni izlemsiz kalmaktır
Üreterosel, megaüreter, çift toplayıcı sistem	Antenatal veya İYE ile saptanır	Erişkinde taş ve tekrarlayan enfeksiyon zemini

Geçiş (Transisyon) KliniğiKonjenital obstrüktif üropatili hastalar 18 yaşında kaybolmamalıdır. Erişkin nefroloji devralırken şu üç şey mutlaka devredilmelidir: ürodinami geçmişi ve mesane yönetim planı, ayrık böbrek fonksiyonu ve cerrahi/girişim öyküsü. Bu hasta grubunda gebelik planlaması ve nakil öncesi mesane değerlendirmesi ayrıca ele alınır.

Uzun Dönem

Kronik Obstrüktif Nefropati: Standart KBH Reçetesi Değişir

Sorun	Klasik KBH yaklaşımı	Obstrüktif nefropatide fark
Sodyum	Tuz kısıtlaması	Tuz kaybettiren tübülopati olabilir — aşırı kısıtlama hipovolemi ve prerenal AKI yapar. Tuz ihtiyacı bireyselleştirilir; ortostatik ölçüm ve tartı ile izlenir
Sıvı	İleri evrede kısıtlama	Konsantrasyon defekti nedeniyle zorunlu idrar hacmi yüksektir; sıvı kısıtlaması hipernatremi ve AKI'ye yol açar. Serbest su erişimi korunur
Potasyum	Evreye göre kısıtlama	Tip 4 RTA nedeniyle hiperkalemi beklenenden erken ve ağırdır. RAS blokajı, NSAİİ, trimetoprim, heparin ve kalsinörin inhibitörü gözden geçirilir; gerekirse potasyum bağlayıcı eklenir
Asidoz	HCO₃ <22 ise alkali	Distal asidifikasyon defekti belirgindir; sodyum bikarbonat hem asidozu hem hiperkalemiyi düzeltir. Sodyum yükü volüm durumuna göre değerlendirilir
Enfeksiyon	Rutin profilaksi yok	Rezidüel dilatasyon, stent, kateter ve nörojen mesane tekrarlayan İYE zeminidir. Asemptomatik bakteriüri tedavi edilmez (gebelik ve girişim öncesi dışında)
Progresyon	RAS blokajı, SGLT2i	Obstrüksiyon giderildikten sonra proteinürisi olan hastada uygulanır; ancak hipovolemi ve hiperkalemi riski nedeniyle daha yakın izlem gerekir

Olgu 3 · Cevaplar

46 Yaşında Erkek — Sırt Ağrısı ve Kreatinin 3,2 — Cevaplar

Cevap 1Tanı: idiyopatik retroperitoneal fibroz (kronik periaortit). Üç destekleyici bulgu: (1) hidronefroz kreatininle orantısız biçimde hafif — üreter sarılıp sabitlendiği için genişleyemiyor; (2) periaortik doku aortu sarıyor ama öne itmiyor (öne itilme ve büyük nodlar lenfoma lehine olurdu); (3) yüksek akut faz yanıtı + sistemik semptomlar.

Ek tetkikler: serum IgG4 ve IgG alt grupları · ANA, ANCA, kompleman · PET-BT veya MR (aktivite ve ek tutulum alanları: otoimmün pankreatit, sklerozan kolanjit, tiroidit, tükürük bezi, aortit) · ilaç öyküsü (ergot türevleri, metiserjid) · malignite şüphesi doğarsa biyopsi.

Tedavi sırası — soru burada:
1. Önce drenaj. Kreatinin 3,2 mg/dL ve hiperkalemi var; medikal tedavinin etkisi haftalar alır. Üreteral stent (ya da başarısızsa nefrostomi) ile böbrek önce kurtarılır.
2. Sonra steroid: prednizolon 1 mg/kg/gün (Deltacortril 5 mg, 20 tablet) 4 hafta; ardından 0,5 mg/kg'a inip 8–12 ayda azaltarak kes. Randomize kanıt nettir: idame tedavisinde prednizon relapsı %6'da tutarken tamoksifen %39; 26 aylık kümülatif relaps %17'ye karşı %50.
3. İzlem: ağrı ve CRP günler-haftalar içinde, kitle 1–3 ayda geriler. Yanıt alınırsa stent çoğu hastada çıkarılabilir.
4. Relaps veya steroid intoleransı: azatioprin (İmuran 50 mg, 100 tablet) ya da MMF (CellCept 500 mg, 50 tablet) ekle; IgG4 ilişkili ve dirençli olguda rituksimab. Tamoksifen birinci basamak değildir.
5. Sigara bırakma ve asbest/mesleki maruziyet sorgusu tedavinin parçasıdır.

Cevap 9Neden: nakil böbreği denervedir — kolik ağrı olmaz; tek bulgu çoğu zaman kreatinin yüksekliğidir ve refleks olarak rejeksiyon düşünülür. Toronto serisinde (n=1742) üreter darlığı kümülatif insidansı %1,2 (1,31/100 hasta-yılı) — nadir ama ölümle sansürlenmiş greft kaybı HR 7,17.
Nasıl: ilk tetkik ultrason — biyopsi ve pulse steroidden önce. Hafif pelvikalisiyel genişleme bile anlamlı olabilir; hastanın kendi bazal görüntüsüyle karşılaştırın. Erken dönemde lenfosel, teknik sorun, stent tıkanması; geç dönemde iskemik darlık, BK virüs ilişkili darlık, taş.
Tedavi: perkütan nefrostomi ± antegrad stent/dilatasyon (olguların ~%48'i bu yolla çözülür); yanıtsızsa cerrahi rekonstrüksiyon.

Cevap 10MTOPS (n=3047, 4,5 yıl): klinik progresyon riski doksazosinle −%39, finasteridle −%34, kombinasyonla −%66. Ancak akut üriner retansiyon ve girişim ihtiyacını anlamlı azaltanlar finasterid ve kombinasyondu; doksazosin tek başına azaltmadı. Yani alfa-bloker semptomu düzeltir, 5-ARI hastalığın seyrini değiştirir (özellikle prostat >30–40 mL).
Antimuskarinik/mirabegron öncesi: post-miksiyonel rezidü ölçülmeden başlanmaz. Taşma inkontinansı aşırı aktif mesane sanılırsa akut retansiyon ve postrenal AKI tetiklenir. Rezidü >150 mL ise ancak boşaltma çözümüyle birlikte ve yakın izlemle düşünülür.
Diğer uyarılar: 5-ARI PSA'yı yarıya indirir (ölçülen değer ×2) · alfa-blokerde floppy iris nedeniyle katarakt cerrahisi sorgulanır · doksazosinde ortostatik hipotansiyon ve düşme riski.

Özet

On Cümlede Ders

1. Obstrüksiyon, akut böbrek hasarının tamamen geri döndürülebilir az sayıdaki nedeninden biridir; tanısı bir ultrason ve bir mesane kateteri kadar ucuzdur.
2. Ağrı yoksa obstrüksiyon yok değildir: kronik ve ekstrinsik obstrüksiyonlar tipik olarak ağrısızdır.
3. Hidronefroz bir bulgudur, obstrüksiyon bir tanıdır. Retroperitoneal fibroz ve malign infiltrasyonda hidronefroz olmayabilir.
4. Basınç tetikler, vazokonstriksiyon ve fibroz kaybettirir; bu yüzden zaman böbrektir ve drenaj kararı ertelenmez.
5. Hiperkalemi + normal anyon açıklı asidoz + sessiz sediment üçlüsünde obstrüksiyonu dışlayın (tip 4 RTA).
6. Enfekte obstrüksiyon kapalı bir apsedir: antibiyotik tek başına yetersizdir, kaynak kontrolü drenajdır.
7. Nefrostomi ile stent eşit derecede etkilidir; seçim lojistik, hasta özellikleri ve ekip deneyimine göre yapılır.
8. Mesane hızlı ve tam boşaltılır; klemplemenin kanıtı yoktur. Post-obstrüktif diürezde çıkanın tamamı değil %50–75'i yerine konur.
9. İdiyopatik retroperitoneal fibrozda birinci basamak steroiddir; tamoksifen ikinci sıraya inmiştir.
10. Nakil alıcısında kreatinin yükseldiğinde biyopsiden önce ultrason: nakil böbreği denervedir, obstrüksiyon sessizdir.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Obstrüktif Nefropati (2024–2026)

GÜNCELLEME · Malign Üreteral Obstrüksiyonda Drenaj Seçimi — Meta-Analiz18 çalışma, n=1228. Perkütan nefrostomi (PCN), prosedür başarısızlığı (p<0,00001) ve girişim başarısızlığı (p=0,0004) açısından retrograd stente üstün. Retrograd stent ise deplasman (p=0,003), işlem süresi ve hastanede kalış süresi (p<0,00001) açısından üstün. Enfeksiyon, tıkanma ve plansız değişim oranları benzer.²⁴
Pratik algoritma: ağır/uzun segment tutulumu, yüksek tümör yükü, sepsis veya acil dekompresyon → PCN. Kısa segment, iyi performans, eksternal torba istenmeyen hasta → stent. Her iki yolda da asıl belirleyici, altta yatan malignitenin seyri ve hastanın yaşam beklentisidir.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzObstrüktif nefropatiye özgü bir KDIGO kılavuzu yoktur; drenaj kararı ürolojik kılavuzlara, böbrek yönetimi ise nefroloji kılavuzlarına dayanır:
• KDIGO AKI — postrenal AKI tanımı, evrelemesi ve obstrüksiyon sonrası poliüri döneminde sıvı–elektrolit yönetimi²⁵
• KDIGO 2024 KBH — obstrüksiyon giderildikten sonra kalıcı hasarın evrelenmesi ve izlemi²⁶
Pratik uyarı: obstrüksiyon giderildikten sonra eGFR'nin platoya oturması haftalar alır; kalıcı KBH evresi erken dönemde konulmamalıdır.

24. Ahmad MU, ve ark. Retrograde ureteral stents versus percutaneous nephrostomy in the management of malignant ureteral obstruction: a systematic review and meta-analysis. Urology 2024;192:158–167. · 25. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 26. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (1/2)

Klahr S. Obstructive nephropathy. Kidney Int 1998;54:286–300.
Chevalier RL, Forbes MS, Thornhill BA. Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy. Kidney Int 2009;75:1145–1152.
Cronan JJ, Tublin ME. Role of the resistive index in the evaluation of acute renal obstruction. AJR Am J Roentgenol 1995;164:377–378.
Pearle MS, Pierce HL, Miller GL, ve ark. Optimal method of urgent decompression of the collecting system for obstruction and infection due to ureteral calculi. J Urol 1998;160:1260–1264.
Nyman MA, Schwenk NM, Silverstein MD. Management of urinary retention: rapid versus gradual decompression and risk of complications. Mayo Clin Proc 1997;72:951–956.
Rigonalli U, Sigg S, von Moos S, ve ark. Prevalence and clinical implications of post-obstruction hyperdiuresis among patients with urinary retention: a mini review. Eur Urol Open Sci 2025;73:68–70.
Been RA, Voets PJGM, van Rhijn-Brouwer FCC, Vogtländer NPJ. A lesson for the clinical nephrologist: desmopressin and its unforeseen efficacy in clinical post-obstructive diuresis. J Nephrol 2024;37:515–517.
Ganatra AM, Loughlin KR. The management of malignant ureteral obstruction treated with ureteral stents. J Urol 2005;174:2125–2128.
Perri T, Meller E, Ben-Baruch G, ve ark. Palliative urinary diversion in patients with malignant ureteric obstruction due to gynaecological cancer. BMJ Support Palliat Care 2019;12:e855–e861.
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Retroperitoneal fibrosis. Lancet 2006;367:241–251.
Vaglio A, Palmisano A, Alberici F, ve ark. Prednisone versus tamoxifen in patients with idiopathic retroperitoneal fibrosis: an open-label randomised controlled trial. Lancet 2011;378:338–346.
Zen Y, Onodera M, Inoue D, ve ark. Retroperitoneal fibrosis: a clinicopathologic study with respect to immunoglobulin G4. Am J Surg Pathol 2009;33:1833–1839.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (2/2) ve Not

Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012;366:539–551.
Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, ve ark. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 2015;74:1171–1177.
McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, ve ark. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia (MTOPS). N Engl J Med 2003;349:2387–2398.
Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, ve ark. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010;57:123–131.
Weld KJ, Dmochowski RR. Effect of bladder management on urological complications in spinal cord injured patients. J Urol 2000;163:768–772.
Minkovich M, Famure O, Li Y, ve ark. Ureteral strictures post-kidney transplantation: trends, impact on patient outcomes, and clinical management. Can Urol Assoc J 2021;15:E524–E530.
Faúndes A, Brícola-Filho M, Pinto e Silva JL. Dilatation of the urinary tract during pregnancy: proposal of a curve of maximal caliceal diameter by gestational age. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1082–1086.
Smith-Bindman R, Aubin C, Bailitz J, ve ark. Ultrasonography versus computed tomography for suspected nephrolithiasis. N Engl J Med 2014;371:1100–1110.
Curry NS, Gobien RP, Schabel SI. Minimal-dilatation obstructive nephropathy. Radiology 1982;143:531–534.
Perri T ve ark. BMJ Support Palliat Care 2019;12:e855–61.
Minkovich M ve ark. Can Urol Assoc J 2021;15:E524–30.
Ahmad MU, ve ark. Retrograde ureteral stents versus percutaneous nephrostomy in the management of malignant ureteral obstruction: a systematic review and meta-analysis. Urology 2024;192:158–167.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Türkiye'ye ait ürün adı, ambalaj ve dozaj bilgileri ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiş; içerik birincil literatür ve kılavuzlar üzerinden yeniden kurulmuştur.

Ders Sonu

Sorularınız?

Obstrüksiyonu düşünmeyen onu bulamaz. Açıklanamayan her böbrek yetmezliğinde mesaneye bakın, ultrason normal diye durmayın ve drenajdan sonra hastayı ilk 48 saat yalnız bırakmayın.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey · Ders 28

Enfeksiyonlar ve Böbrek

Sepsisten hantavirüse, endokardit nefritinden COVID-19'a: mikroorganizmanın böbreği vurduğu beş yol ve her birinin ayrı tedavisi

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, KDIGO kılavuzları ve güncel klinik karar destek kaynaklarının Ağustos 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Enfeksiyonun böbreği vurduğu beş mekanizmayı ayırt etmek ve her birinin tedavi sonucunu çıkarmak
Sepsis ilişkili AKI'de klasik "iskemik ATN" modelinin neden çöktüğünü ve bunun tedaviye yansımasını açıklamak
RRT zamanlamasında ELAIN, AKIKI, IDEAL-ICU ve STARRT-AKI'yi karşılaştırıp bugünkü sentezi savunmak
"Postenfeksiyöz GN"den "enfeksiyon ilişkili GN"e geçişi, yaşlı ve diyabetikteki kötü prognozu ve IgA-baskın stafilokok ilişkili formu tanımak
Endokardit ilişkili GN'de ANCA pozitifliği tuzağını ve immünsüpresyon kararını yönetmek
HBV, HCV, HIV ve COVID-19 ilişkili böbrek hastalıklarını reçete düzeyinde tedavi etmek; APOL1 (apolipoprotein L1)'in rolünü kavramak
Hantavirüs, leptospiroz ve ürogenital tüberkülozu — Türkiye'de gerçekten gördüğümüz tabloları — tanımak ve doz ayarıyla tedavi etmek
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Enfeksiyonun böbreğe altı yolu · üriner enfeksiyonun klasik tanımları ve eşikleri · piyelonefritin ağır biçimleri · postenfeksiyöz GN'nin klasik seyri · sepsis ilişkili AKI fizyolojisi

Temel Bilgiler · 1

Enfeksiyon Böbreği Kaç Yoldan Vurur?

Klinikte Ayrımın AnlamıSepsisli, antibiyotik alan ve idrar çıkışı azalan bir hastada AKI'yi tek bir nedene bağlamak çoğu kez yanlıştır. Doğru soru "hangisi?" değil, "hangileri ve hangi oranda?" sorusudur: perfüzyon düzeltilebilir mi, ilaç kesilebilir mi, obstrüksiyon var mı, sediment hangi kompartmanı gösteriyor? Her yol farklı bir müdahale gerektirir ve bunlar birbirinin alternatifi değildir.

Temel Bilgiler · 2

Üriner Enfeksiyon: Klasik Tanımlar ve Eşikler

Tanım	Ölçüt	Klasik yaklaşım
Asemptomatik bakteriüri	Semptomsuz kişide ardışık iki idrarda ≥ 10⁵ kob/mL aynı bakteri (kadınlarda); erkekte tek örnek yeterlidir	Tedavi edilmez. İki klasik istisna: gebelik ve ürolojik girişim öncesi (mukoza kanaması beklenen). Nakil hastasında ve nötropenide karar bireyseldir
Akut sistit	Dizüri, sıklık, sıkışma; ateş yok. Semptomlu kadında ≥ 10² kob/mL anlamlıdır	Kısa süreli tedavi; kültür şart değildir (komplike değilse)
Akut piyelonefrit	Ateş, yan ağrısı, kostovertebral açı hassasiyeti ± sistit bulguları; lökosit silendiri destekler	Kültür alınır. Görüntüleme rutin değil; 72 saatte yanıt yoksa veya taş/obstrüksiyon şüphesi varsa zorunludur
Komplike ÜSE	Yapısal veya işlevsel anormallik, taş, kateter, nakil, gebelik, diyabet, immünsüpresyon, erkek cinsiyet	Daha uzun tedavi, kültüre göre seçim, altta yatan sorunun giderilmesi
Tekrarlayan ÜSE	6 ayda ≥ 2 veya 1 yılda ≥ 3 atak	Davranışsal önlemler, postkoital profilaksi, topikal östrojen (postmenopozal), kendi kendine tedavi
Kateter ilişkili	Kateterli hastada semptom + anlamlı bakteriüri	Kateter varken piyüri ve bakteriüri tek başına tedavi endikasyonu değildir; asıl tedavi kateteri çıkarmak veya değiştirmektir

Patogenezin Klasik ZinciriBarsak florasından köken alan üropatojen E. coli perine ve periüretral bölgeyi kolonize eder → tip 1 fimbria ile mesane ürotelyumuna, P fimbria ile üst üriner sisteme tutunur → biyofilm ve hücre içi bakteri toplulukları tekrarlamayı kolaylaştırır. Kadınlarda kısa üretra ve cinsel ilişki, erkeklerde prostat ve obstrüksiyon belirleyicidir.

Piyüri ve Bakteriüri Aynı Şey DeğildirSteril piyüri: tüberküloz, klamidya/gonokok üretriti, akut interstisyel nefrit, taş, tümör, analjezik nefropatisi, yakın antibiyotik kullanımı.
Bakteriüri ama piyüri yok: genellikle kolonizasyon veya kontaminasyon. Tedavi kararını semptom verir, laboratuvar değil.

Temel Bilgiler · 3

Piyelonefritin Ağır ve Klasik Biçimleri

Amfizematöz piyelonefrit

Böbrek parankiminde ve çevresinde gaz oluşumuyla giden nekrotizan enfeksiyon.
Zemin: olguların büyük çoğunluğunda kontrolsüz diyabet; sıklıkla obstrüksiyon eşlik eder.
Etken: çoğunlukla E. coli, ardından Klebsiella.
Tanı: bilgisayarlı tomografi — gazın yaygınlığı sınıflamayı ve tedaviyi belirler.
Tedavi: agresif sıvı ve antibiyotik + perkütan drenaj; yaygın tutulumda nefrektomi gündeme gelir. Metabolik kontrol tedavinin parçasıdır.

Renal ve perinefrik apse

Renal kortikal apse (karbonkül): klasik olarak hematojen, sıklıkla S. aureus.
Kortikomedüller apse: asendan yol, gram negatif, sıklıkla obstrüksiyon veya reflü zemininde.
Perinefrik apse: Gerota fasyası içinde; sinsi seyreder, ateşin uzaması tek bulgu olabilir.
Kural: uygun antibiyotiğe rağmen 72 saatte düzelmeyen piyelonefritte görüntüleme yapılır.
Tedavi: küçük apselerde antibiyotik yeterli olabilir; 3 cm üzerinde drenaj genellikle gerekir.

Ksantogranülomatöz piyelonefrit ve papiller nekroz

Ksantogranülomatöz piyelonefrit: kronik obstrüksiyon ve taş (sıklıkla staghorn) zemininde, köpüklü makrofajlarla giden destrüktif iltihap. Böbrek işlevsizdir; tümörü taklit eder ve tedavisi çoğunlukla nefrektomidir.
Papiller nekroz — klasik beş zemin: diyabet, obstrüksiyon, orak hücre hastalığı, analjezik nefropatisi, piyelonefrit.
Klinik: yan ağrısı, hematüri, idrarda doku parçası; görüntülemede halka gölgesi. Tıkanmaya yol açarsa üroloji işidir.

Temel Bilgiler · 4

Enfeksiyon İlişkili Glomerülonefritin Klasik Seyri

Klasik TabloNefritik sendrom: ani hematüri (kola rengi idrar), ödem, hipertansiyon, değişken böbrek fonksiyon bozukluğu, genellikle < 3 g/gün proteinüri.
Seroloji: ASO veya anti-DNaz B artışı, düşük C3, normal C4. Sedimentte eritrosit silendiri.

İki Klasik Ayrım1. Latent dönem: postenfeksiyöz GN'de enfeksiyon ile nefrit arasında bir boşluk vardır. IgA nefropatisinde ise hematüri enfeksiyonla eş zamanlıdır (synpharyngitic) — bu tek soru iki hastalığı ayırır.
2. Erişkin ≠ çocuk: çocukta klasik poststreptokoksik tablo ve tam iyileşme beklenir. Erişkinde, özellikle diyabetik ve yaşlıda stafilokok ilişkili ve süregiden enfeksiyon zemininde gelişen biçimler daha sıktır; prognoz daha kötüdür.

Tedavinin YönüKlasik postenfeksiyöz GN'de tedavi destekleyicidir (tuz kısıtlaması, diüretik, kan basıncı kontrolü). Süregiden enfeksiyon varsa (endokardit, şant, apse) asıl tedavi enfeksiyonun temizlenmesidir; immünsüpresyon burada zararlı olabilir.

Temel Bilgiler · 5

Sepsis İlişkili AKI: Eski Modelin Yetersizliği

Eski (klasik) model

Sepsis → hipotansiyon → böbrek kan akımı düşer → iskemik ATN.

Bu model bazı bulguları açıklar ama üç gözlemle çelişir:
• Hiperdinamik sepsiste böbrek kan akımı normal veya artmış olabilir, yine de AKI gelişir
• Biyopsi ve otopsi serilerinde yaygın tübüler nekroz beklenenden çok daha az bulunur
• Kan basıncının düzeltilmesi böbrek fonksiyonunu her zaman geri getirmez

Güncel (tamamlayıcı) model

1. Mikrodolaşım bozukluğu: total akım korunsa bile peritübüler kapillerde akım heterojenliği ve şantlaşma; bazı bölgeler hipoksik kalır.
2. İnflamasyon ve DAMP/PAMP sinyali: tübül hücresi TLR üzerinden doğrudan uyarılır.
3. Tübüler adaptif yanıt: hücre enerji tasarrufu için hücre döngüsünü durdurur ve işlevini azaltır — bu bir savunma tepkisidir, nekroz değil.
4. Venöz konjesyon: yüksek santral venöz basınç ve karın içi basınç, böbrek perfüzyon basıncını düşürür.

Yatak Başına YansımasıBu model değişikliği üç pratik sonuç doğurur: (1) Sıvı her zaman çözüm değildir — aşırı sıvı venöz konjesyonu artırıp AKI'yi kötüleştirir; (2) kan basıncı hedefi hastanın bazal basıncına göre belirlenmelidir (kronik hipertansifte daha yüksek hedef); (3) iyileşme "hücrenin yeniden çalışmaya başlaması" ile olur ve günler alır — erken dönemde kalıcı hasar kararı verilmez. Asıl tedavi her zaman kaynağın kontrolü ve zamanında antibiyotiktir.

Çerçeve: Enfeksiyon Böbreği Kaç Yoldan Vurur?

Beş mekanizma, beş farklı tedavi

Çerçeve

Beş Mekanizma — Dersin Omurga Tablosu

Mekanizma	Prototip tablolar	İmza bulgu	Tedavi mantığı
1 · Hemodinamik ve sistemik yanıt	Sepsis ilişkili AKI, septik şok, hantavirüs kapiller kaçağı, ağır COVID-19	Sakin veya hafif granüler sediment, oligüri, çoklu organ yetmezliği	Kaynak kontrolü + antibiyotik + hemodinamik destek. İmmünsüpresyon YOK
2 · İmmün kompleks / kompleman	Enfeksiyon ilişkili GN, endokardit nefriti, şant nefriti, HCV kriyoglobulinemisi, HBV membranöz nefropatisi	Nefritik sediment, dismorfik eritrosit ve eritrosit silendiri, düşük C3, proteinüri	Önce enfeksiyonun eradikasyonu; seçilmiş olguda ek immünsüpresyon
3 · Doğrudan invazyon / sitopatik etki	Akut pyelonefrit, renal apse, ürogenital tüberküloz, BK virüs nefropatisi, HIVAN	Piyüri, lökosit silendiri, fokal parankim tutulumu, viral yük	Antimikrobiyal tedavi; nakilde immünsüpresyon azaltımı
4 · Tedavinin kendisi (nefrotoksisite)	Aminoglikozid, vankomisin, amfoterisin B, asiklovir, tenofovir, sülfonamid kristalleri, AİN	Tübüler hasar, kristalüri, steril piyüri	Doz ayarı, ilaç değişimi, hidrasyon — Ders 30’un tamamı
5 · Obstrüktif / mekanik	TB darlığı, üriner şistozomiyaz, strüvit (enfeksiyon) taşı, papiller nekroz, ksantogranülomatöz pyelonefrit	Hidronefroz, tekrarlayan enfeksiyon, ürease üreten organizma	Girişimsel: drenaj, stent, taş temizliği, nadiren nefrektomi

Sınav NoktasıAynı hastada birden çok mekanizma eşzamanlı olabilir: infektif endokarditli bir hastada septik şok (mekanizma 1), immün kompleks GN (mekanizma 2) ve vankomisin nefrotoksisitesi (mekanizma 4) birlikte bulunabilir. Sediment ve kompleman düzeyi, hangisinin baskın olduğunu söyler — ve tedavi buna göre değişir.

Çerçeve

Ateş + Akut Böbrek Hasarı: İlk Otuz Dakika

Ateş ve AKI birlikteliğinde ilk basamak: sediment ve kompleman, üç ayrı yola ayırır

Üç Yol, Üç Karar(1) Sediment sessiz + kompleman normal → hemodinamik/septik AKI: kaynak kontrolü, antibiyotik, perfüzyon; immünsüpresyon yok.
(2) Nefritik sediment (dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri) + düşük kompleman → immün kompleks GN (enfeksiyon ilişkili GN, endokardit, şant nefriti, kriyoglobulinemi): önce enfeksiyonun eradikasyonu.
(3) Steril piyüri / lökosit silendiri → doğrudan invazyon (piyelonefrit, apse, tüberküloz) veya ilaç ilişkili akut interstisyel nefrit.

Klinik İpucuKompleman düzeyi ucuz ve hızlı bir ayırıcıdır: izole C3 düşüklüğü alternatif yol aktivasyonunu (enfeksiyon ilişkili GN, C3 glomerülopatisi) · C3 ve C4 birlikte düşüklüğü klasik yol aktivasyonunu (kriyoglobulinemi, lupus, endokardit) düşündürür. Enfeksiyon ilişkili GN'de C3 tipik olarak 8–12 haftada normale döner — dönmüyorsa tanıyı yeniden sorgulayın (C3 glomerülopatisi olabilir).

Sepsis İlişkili Akut Böbrek Hasarı

Adına "nekroz" demeyi bıraktığımız hastalık

Sepsis-AKI

Klasik Modelin Çöküşü: Otopside Ne Bulundu?

Anahtar çalışma: hızlı postmortem doku analizi¹

44 septik hastadan hızlı postmortem böbrek ve kalp alınmış; kontroller travma (n=20) ve kanser (n=8) hastaları
Septik böbreklerin %78'inde fokal akut tübüler hasar vardı — ama yalnızca fokal
Kortikomedüller bileşke tübüllerinin ışık mikroskopisinde %10,3 ± 9,5'i, KIM-1 immünboyamasında %32,3 ± 17,8'i tutulmuştu
Elektron mikroskopisinde hidropik mitokondri ve artmış otofagozom
Çalışmanın sonuç cümlesi: hücre hasarı ve ölümünün derecesi, sepsise bağlı organ disfonksiyonunun ağırlığını açıklamamaktadır

Kavramsal SonuçSepsis ilişkili AKI'de böbrek ölmüyor, "kapanıyor". Baskın süreç yaygın nekroz değil; mikrosirkülatuvar bozukluk, enflamatuvar sinyal ve tübüler hücrenin enerji tasarrufuna geçmesi (adaptif hücre döngüsü durması). Bu yüzden:
• Kreatinin yüksekliği doku ölümüyle orantılı değildir
• İyileşme potansiyeli yüksektir — destek verilirse fonksiyon geri döner
• "Nefronu kurtarma" hedefli tedaviler değil, zararı önleme hedefli tedaviler işe yarar

Terminoloji UyarısıSepsis ilişkili AKI'yi rutin olarak "akut tübüler nekroz" diye adlandırmak yanlıştır ve klinik düşünceyi bozar: "nekroz oldu, yapacak bir şey yok" sonucuna götürür. Doğru terim sepsis ilişkili AKI (SA-AKI)'dir.

1. Takasu O ve ark. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:509.

Sepsis-AKI

Yeni Patofizyoloji: Beş Bileşen

1 · Akım Paradoksu

Hiperdinamik sepsiste toplam renal kan akımı normal veya artmış olabilir, buna karşın GFR düşer. Klasik "global iskemi" modeli tek başına yetersizdir.

2 · Mikrosirkülatuvar Heterojenite

Peritübüler kapillerlerde akım dağılımı bozulur; toplam akım korunurken bölgesel hipoperfüzyon ve shunt alanları oluşur.

3 · Tübüler Enflamasyon

Filtre olan PAMP ve DAMP'ler proksimal tübülde TLR'leri uyarır; hücre içi enflamatuvar sinyal ve mitokondriyal disfonksiyon başlar.

4 · Adaptif Hücre Döngüsü Durması

Tübül hücresi G1 fazında durur ve enerji tasarrufuna geçer. Bu bir savunma yanıtıdır; hücre ölmez ama iş yapmaz. Hücre döngüsü durma belirteçleri (TIMP-2 × IGFBP7) bu mekanizmaya dayanan erken tanı testlerinin temelidir.

5 · Tübüloglomerüler Geri Bildirim

Makula densaya ulaşan klorür yükü değişince afferent tonus artar ve GFR aktif olarak kısılır. Yani düşük GFR kısmen bir arıza değil, hasarlı tübülü korumaya yönelik bir karardır.

Tedaviye YansımasıBu model, neden onlarca "böbrek koruyucu" ajanın (dopamin, fenoldopam, ANP, NO inhibitörleri, alkalen fosfataz) başarısız olduğunu açıklar: kurtarılacak ölü doku yoktur. İşe yarayan tek strateji, zararı önlemektir — erken ve doğru antibiyotik, kaynak kontrolü, perfüzyon basıncının korunması, sıvı aşırı yüklenmesinden kaçınma ve nefrotoksin uzaklaştırma.

Sepsis-AKI

Hemodinamik Yönetim: Üç Karar

Karar 1 · Sıvı Miktarı

Erken resüsitasyonda yetersiz sıvı zararlıdır; ancak ilk saatlerden sonra pozitif sıvı dengesi bağımsız bir zarar belirtecidir.

Venöz konjesyon, böbrek için arteriyel hipotansiyon kadar tehlikelidir: renal ven basıncı artınca perfüzyon gradyanı düşer, interstisyel ödem tübülleri sıkıştırır.

Pratik: Resüsitasyon sonrası sıvı yanıtını her seferinde değerlendirin (pasif bacak kaldırma, nabız basıncı değişkenliği); "idrar çıkmıyor, sıvı verelim" refleksinden kaçının.

Karar 2 · Sıvı Tipi

Dengeli kristalloidler (Ringer laktat, Plasmalyte) yüksek hacimli resüsitasyonda %0,9 NaCl'e tercih edilir.

Gerekçe: yüksek hacimde SF hiperkloremik metabolik asidoz yapar; hiperkloremi renal vazokonstriksiyon ve GFR düşüşü ile ilişkilendirilmiştir.

Nişasta (HES) kullanılmaz — AKI ve mortaliteyi artırır.
Albümin rutin değil; büyük hacimli resüsitasyon ve sirozda seçilmiş endikasyonlar.

Karar 3 · Perfüzyon Basıncı

Standart OAB hedefi ≥65 mmHg.

Randomize veride yüksek hedef (80–85 mmHg) genel popülasyonda mortaliteyi düşürmedi; ancak kronik hipertansiyonu olan önceden belirlenmiş alt grupta RRT ihtiyacını azalttı.

Pratik: Kronik hipertansif ve KBH'li hastada bireysel hedefi biraz yükseltmek makuldür; buna karşılık daha yüksek hedef aritmi riskini artırır.

En Etkili MüdahaleSepsis-AKI'de böbreği koruyan en güçlü tek hamle, henüz bir nefroloji hamlesi değildir: erken, doğru ve yeterli dozda antibiyotik + kaynak kontrolü. Antibiyotikteki her saatlik gecikme mortaliteyi artırır; drene edilmemiş bir apse varken hiçbir hemodinamik manevra AKI'yi düzeltmez.

Sepsis-AKI

RRT Zamanlaması: Dört Randomize Çalışma

Çalışma	n / tasarım	Karşılaştırma	Sonuç
ELAIN (2016)²	231 tek merkez	Erken: KDIGO evre 2 tanısından 8 saat içinde (NGAL >150 ng/mL) · Geç: evre 3'ten 12 saat içinde	90 günlük mortalite %39,3 vs %54,7 (HR 0,66; p=0,03). Böbrek fonksiyonu iyileşmesi ve hastanede kalış lehte. Tek merkez, seçilmiş popülasyon
AKIKI (2016)³	620 çok merkez	Erken: KDIGO evre 3 olur olmaz · Geç: klasik acil endikasyon ortaya çıkınca	60 günlük mortalite fark yok (%48,5 vs %49,7). Geç kolun %49'unda hiç RRT gerekmedi. Kateter ilişkili enfeksiyon erken kolda daha sık
IDEAL-ICU (2018)⁴	488 septik şok	Erken: AKI evre 3'ten 12 saat içinde · Geç: 48 saat sonra veya acil endikasyonda	90 günlük mortalite fark yok (%58 vs %54). Boşuna (futility) nedeniyle erken durduruldu. Geç kolun %38'i hiç RRT almadı
STARRT-AKI (2020)⁵	3019 çok merkez, uluslararası	Hızlandırılmış: 12 saat içinde · Standart: acil endikasyon veya 72 saat	90 günlük mortalite fark yok (%43,9 vs %43,7). 90. günde diyalize bağımlılık hızlandırılmış kolda daha yüksek (%10,4 vs %6,0). Advers olay hızlandırılmış kolda daha sık

Bugünkü SentezAcil endikasyon yoksa bekleyin. Mutlak endikasyonlar değişmedi: tedaviye dirençli hiperkalemi · refrakter metabolik asidoz · diüretiğe yanıtsız volüm yükü/pulmoner ödem · üremik komplikasyon (perikardit, ensefalopati, kanama) · diyalizle atılan zehirlenmeler. Bunlar yoksa "kreatinin çok yüksek" veya "evre 3 oldu" tek başına RRT endikasyonu değildir — hastaların önemli bir kısmı hiç diyaliz almadan düzelir ve erken başlamak kateter enfeksiyonu, hipotansiyon ve diyaliz bağımlılığı riskini artırır.

2. Zarbock A ve ark. JAMA 2016;315:2190. · 3. Gaudry S ve ark. N Engl J Med 2016;375:122. · 4. Barbar SD ve ark. N Engl J Med 2018;379:1431. · 5. STARRT-AKI Investigators. N Engl J Med 2020;383:240.

Sepsis-AKI · Reçete

Sepsiste Antibiyotik Dozlama: Üç Tuzak

Tuzak 1 · Azaltmayı Unutmak

AKI'de renal atılımlı ajanların birikmesi toksisite yapar: aminoglikozid (nefro-/ototoksisite), vankomisin, kolistin, sefepim (nörotoksisite, non-konvulzif status), beta-laktam nöbetleri, asiklovir (kristal + nörotoksisite).

Kural: Her gün, güncel eGFR ile tüm listeyi gözden geçirin.

Tuzak 2 · Artmış Renal Klirens

Augmented renal clearance: genç, travmalı, yanıklı, nötropenik, gebe veya hiperdinamik septik hastada kreatinin klirensi >130 mL/dk/1,73 m²'ye çıkar.

Sonuç: standart dozda subterapötik düzey ve tedavi başarısızlığı. Beta-laktamlarda uzatılmış/sürekli infüzyon ve düzey izlemi düşünülmelidir.

Bu hastalarda doz azaltmak değil, artırmak gerekebilir.

Tuzak 3 · CRRT'de Yükleme Dozu

Yükleme dozu asla azaltılmaz. Yükleme dozu dağılım hacmine bağlıdır, klirense değil — ve sepsiste kapiller kaçak nedeniyle hidrofilik ajanların dağılım hacmi artmıştır.

İdame dozu ise efluent hızına, membran ve moleküle göre ayarlanır; CRRT klirensi aralıklı HD'den farklıdır ve sıklıkla hafife alınır → yetersiz doz.

Mümkünse klinik eczacı ve düzey ölçümü ile birlikte yönetin.

Klinisyen UyarısıKararsız hastada kreatinin temelli eGFR denklemleri geçersizdir: kreatinin henüz yükselmemişken GFR çoktan düşmüş olabilir (doz fazla gelir) ya da tersine, düzelme fazında kreatinin hâlâ yüksekken GFR toparlamış olabilir (doz yetersiz kalır). Kritik hastada dozlama kararı kreatinin eğrisinin yönü, idrar çıkışı ve mümkünse ilaç düzeyi ile birlikte verilir.

Enfeksiyon İlişkili Glomerülonefrit

"Post" değil artık: enfeksiyon çoğu zaman hâlâ devam ediyor

Enfeksiyon İlişkili GN

Epidemiyolojik Kayma: Üç Boyutta Değişim

Boyut	Klasik (çocukluk çağı, "postenfeksiyöz")	Bugünkü erişkin tablosu ("enfeksiyon ilişkili")⁶
Yaş ve zemin	Sağlıklı çocuk	Erişkin, sıklıkla yaşlı; diyabet, malignite, siroz, alkol kullanımı, IV ilaç kullanımı, immünsüpresyon
Zamanlama	Enfeksiyon geçmiş, GN 1–3 hafta sonra ("post")	Enfeksiyon tanı anında hâlâ devam ediyor — bu nedenle "enfeksiyon ilişkili" terimi tercih edilir
Etken	Grup A beta-hemolitik streptokok (boğaz veya deri)	Stafilokok öne geçti; ayrıca gram-negatifler, Streptococcus, atipik organizmalar
Odak	Üst solunum yolu, impetigo	Deri (en sık), pnömoni, üriner sistem, kalp kapağı, diş/oral mukoza, kemik-osteomiyelit, vasküler greft, şant
Prognoz	Çoğunlukla tam iyileşme	Erişkinlerin, özellikle yaşlı ve diyabetiklerin önemli bir kısmında böbrek fonksiyonu geri dönmez

Nefritojenik AntijenlerPoststreptokoksik formda iki aday nefritojenik antijen tanımlanmıştır: NAPlr (gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz) ve SPE B (pirojenik ekzotoksin B)Stafilokok ve diğer bakterilerle ilişkili formlarda patogenez çok daha az aydınlatılmıştır — bu, alanın açık araştırma sorularından biridir.

Anamnez İpucuErişkin enfeksiyon ilişkili GN'de odak sıklıkla sorulmadığı için bulunamaz. Şunları açıkça sorun: son aylarda diş çekimi veya diş apsesi, iyileşmeyen bir yara veya ayak ülseri (özellikle diyabetikte), kalıcı kateter/port, damar grefti, kalp kapağı protezi, ventriküloatriyal şant, osteomiyelit.

6. Nasr SH ve ark. Kidney Int 2013;83:792.

Enfeksiyon İlişkili GN

Yaşlıda Enfeksiyon İlişkili GN: Kötü Bir Hastalık

Anahtar kohort: ≥65 yaş, n=109, biyopsi ile kanıtlanmış⁷

Erkek/kadın oranı 2,8:1; %61'inde immünsüprese zemin (en sık diyabet veya malignite)
Enfeksiyon odağı: deri (en sık) → pnömoni → üriner sistem
Etken: stafilokok %46, streptokok %16, olağandışı gram-negatifler
Hipokomplementemi %72
Ortalama pik kreatinin 5,1 mg/dL; %46'sı akut diyaliz gerektirdi
Işık mikroskopisi: diffüz proliferatif %53, fokal %28, mezanjiyal %13
IgA-baskın form %17

Prognoz (n=72, ort. 29 ay izlem)

%22

Tam iyileşme

%44

Kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu

%33

SDBY'ye ilerleme

SDBY'yi öngörenler: diyabet varlığı · biyopside yüksek kreatinin · başvuruda diyaliz · diyabetik glomerüloskleroz zemini · ileri tübüler atrofi ve interstisyel fibroz

Tedavi KararıTemel tedavi enfeksiyonun eradikasyonudur: uygun antibiyotik, apse drenajı, enfekte materyalin (şant, greft, kapak) çıkarılması. Rutin immünsüpresyon önerilmez — çünkü enfeksiyon sürüyor olabilir ve steroid tabloyu ağırlaştırır. Steroid yalnızca enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra hâlâ devam eden, kresentik veya hızlı ilerleyen olgularda, bireysel karar olarak ve düşük kanıt düzeyiyle düşünülür. Destek tedavi (RAS blokajı düzelme sonrası, volüm ve kan basıncı kontrolü) her hastada uygulanır.

7. Nasr SH ve ark. J Am Soc Nephrol 2011;22:187.

Enfeksiyon İlişkili GN

IgA-Baskın Stafilokok İlişkili GN: Tehlikeli Bir Karışıklık^6,7

Özellik	IgA-baskın enfeksiyon ilişkili GN	Primer IgA nefropatisi
Zemin	Yaşlı, diyabetik, immünsüprese; aktif stafilokok enfeksiyonu (deri, kemik, kapak, endovasküler)	Genç-orta yaş, genellikle sağlıklı
Klinik seyir	Akut ve ağır; sıklıkla diyaliz gerektiren AKI, ödem, hipertansiyon	Sinsi; sinfarenjitik makroskopik hematüri atakları veya rastlantısal mikroskopik hematüri-proteinüri
Kompleman	C3 düşük (olguların çoğunda)	C3 normal
İmmünfloresan	IgA baskın veya eş baskın, ancak C3 boyanması en az IgA kadar güçlü	Mezanjiyal IgA baskın, C3 daha zayıf
Elektron mikroskopisi	Subepitelyal "hump"lar (kubbeler) ve endokapiller proliferasyon	Mezanjiyal elektron yoğun depozitler; hump tipik değil
Tedavi	Antibiyotik ve kaynak kontrolü — immünsüpresyon değil	Destek tedavi ± immünsüpresyon (KDIGO'ya göre)

Klasik TuzakPatoloji raporunda "IgA baskın" ifadesini görüp doğrudan IgA nefropatisi tanısı koymak ve steroid başlamak, aktif stafilokok enfeksiyonu olan bir hastada felakete yol açar. Karar vermeden önce üç soruyu sorun: (1) Aktif enfeksiyon var mı? (2) C3 düşük mü? (3) EM'de hump var mı? Üçünden herhangi biri pozitifse, önce enfeksiyonu tedavi edin.

6. Nasr SH ve ark. Kidney Int 2013;83:792. · 7. Nasr SH ve ark. J Am Soc Nephrol 2011;22:187.

Enfeksiyon İlişkili GN

Endokardit İlişkili GN ve ANCA Tuzağı

En büyük biyopsi serisi: n=49⁸

Ortalama yaş 48; erkek/kadın 3,5:1. En sık başvuru bulgusu akut böbrek hasarı
Yarısından fazlasında bilinen kalp anormalliği yoktu — "kapağım sağlam" tanıyı dışlamaz
Komorbidite: kapak hastalığı %30, IV ilaç kullanımı %29, hepatit C %20, diyabet %18
Tutulan kapak: triküspit %43, mitral %33, aort %29
Etken: stafilokok %53, streptokok %23
Hipokomplementemi %56; ANCA pozitifliği %28
Patoloji: nekrotizan ve kresentik GN %53, endokapiller proliferatif %37
Tüm olgularda belirgin C3 depozisyonu; IgG olguların <%30'unda

ANCA Tuzağı — Dersin En Tehlikeli NoktasıEndokardit ilişkili GN, ANCA ilişkili vaskülitin tam taklidini yapabilir: ateş, kilo kaybı, artralji, purpura, pulmoner infiltrat, nekrotizan kresentik GN ve pozitif ANCA.

Bu hastaya siklofosfamid veya rituksimab vermek ölümcül olabilir.

Ayırt Ediciler • Düşük C3/C4 (ANCA vaskülitinde kompleman genellikle normal)
• Biyopside belirgin C3 depoziti ve elektron yoğun immün depozitler — ANCA vasküliti "pauci-immün"dür
• Sürekli bakteriyemi, embolik odaklar, splenomegali
• ANCA titresi genellikle düşük-orta; sıklıkla PR3 paterni
• Kan kültürü ve ekokardiyografi (özellikle TEE) her ANCA pozitif kresentik GN olgusunda zorunludur

TedaviOmurga uygun ve yeterli süreli antibiyotik + gerekiyorsa kapak cerrahisidir; enfeksiyon kontrol altına alındığında böbrek fonksiyonu sıklıkla düzelir. İmmünsüpresyon rutin değildir; antibiyotik altında enfeksiyon kontrol edilmiş olmasına rağmen hızlı ilerleyen kresentik seyir varsa, deneyimli merkezde ve enfeksiyon hastalıkları ile birlikte, düşük kanıt düzeyiyle düşünülebilir.

8. Boils CL ve ark. Kidney Int 2015;87:1241.

Enfeksiyon İlişkili GN

Şant Nefriti ve Diğer Kronik Antijenemi Tabloları

Şant Nefriti

• Klasik olarak ventriküloatriyal şant enfeksiyonu zemininde (VP şantlarda çok daha nadir — antijen doğrudan dolaşıma girmez)
• Etken sıklıkla koagülaz negatif stafilokok (S. epidermidis); düşük virülanslı, kronik, sinsi
• Klinik: uzamış ateş, halsizlik, anemi, splenomegali, artralji, purpura, hematüri ve proteinüri
• Patoloji: MPGN benzeri immün kompleks GN; C3 düşük, romatoid faktör ve kriyoglobulin pozitif olabilir
• Tedavi: şantın çıkarılması ± değiştirilmesi + antibiyotik. Biyofilm nedeniyle antibiyotik tek başına genellikle yetersizdir

Aynı Mantığın Geçerli Olduğu Diğer Durumlar

• Enfekte damar grefti ve arteriyovenöz greft
• Kalıcı hemodiyaliz kateteri ve port enfeksiyonları
• Protez eklem enfeksiyonu, osteomiyelit
• Viseral apse (karaciğer, akciğer, dental)
• Kardiyak cihaz (pacemaker/ICD) lead enfeksiyonu

Ortak ilke: antijen kaynağı ortadan kaldırılmadan glomerülonefrit düzelmez. Nefrolog burada, cerrahi/girişimsel kararı savunan taraf olmalıdır.

Klinik İpucuAçıklanamayan düşük C3'lü glomerülonefritte, hasta bir yabancı cisim taşıyor mu diye sorun: şant, greft, kateter, protez, kapak, pil. Bu tek soru, aylarca "idiyopatik MPGN" diye izlenen olguları çözer. C3 düşüklüğü 8–12 haftada normale dönmüyorsa ya devam eden bir antijen kaynağı vardır ya da tanı C3 glomerülopatisidir.

Viral Hepatitler ve Böbrek

Merkezde immünsüpresyon değil, antiviral tedavi var

Viral Hepatit

Hepatit B ve Böbrek: Üç Tablo¹⁶

Tablo	Özellikler	Tedavi
Membranöz nefropati	En klasik form; HBeAg ilişkili, özellikle çocuklarda. Nefrotik sendrom, PLA2R genellikle negatif. Doku ve subepitelyal depozitlerde HBeAg gösterilebilir	Antiviral tedavi (nükleoz(t)id analoğu). Çocuklarda spontan remisyon sık, erişkinde daha seyrek. Tek başına immünsüpresyon uygun değildir
Membranoproliferatif GN	Daha seyrek; nefritik-nefrotik karma tablo, C3 düşük, kriyoglobulin eşlik edebilir	Antiviral tedavi; dirençli olguda dikkatli immünsüpresyon
Poliarteritis nodoza	Orta çaplı arter vasküliti: hipertansiyon, böbrek infarktı, mikroanevrizma (anjiyografide), mononöritis multipleks, karın ağrısı, orşit. ANCA negatif	Klasik yaklaşım: kısa süreli kortikosteroid + plazma değişimi + antiviral. Uzun süreli immünsüpresyondan kaçınılır — viral replikasyonu artırır

Reçete: Nükleoz(t)id Analogları

İlaç	Doz ve KBH'de ayar
Entekavir 0,5 mg	QUANTAVİR · HEDNAVİR · FORTEVİR 0,5 mg film tablet (30 tb/kutu); 1 mg formu da mevcut. 0,5 mg 1×1 aç karnına. KrKl <50 mL/dk'da doz veya aralık ayarı gerekir
Tenofovir disoproksil 245 mg	OVİRPROKSİL · TENRİBEL · TENOVİRAL 245 mg film tablet (30 tb/kutu). 245 mg 1×1. KBH'de aralık uzatılır; proksimal tübülopati riski (bkz. Ders 30)
Tenofovir alafenamid	Böbrek ve kemik açısından daha güvenli profil; eGFR <15'te (diyalizsiz) önerilmez

Kritik Uyarı: HBV Reaktivasyonu

Nefroloji pratiğinde sık karşılaşılan senaryo: HBsAg pozitif veya izole anti-HBc pozitif bir hastaya glomerüler hastalık için rituksimab, siklofosfamid veya yüksek doz steroid vermek.

Bu, ölümcül fulminan hepatit ile sonuçlanabilen reaktivasyona yol açar.

Kural: Her immünsüpresyon öncesi HBsAg, anti-HBc, anti-HBs bakın; riskli hastada enfeksiyon hastalıkları ile birlikte profilaktik antiviral başlayın ve tedavi bitiminden sonra da bir süre sürdürün.

16. Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı ürün belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB ve SUT doğrulanmalıdır.

Viral Hepatit

Hepatit C: Kriyoglobulinemik GN ve DAA Çağı¹⁷

Klasik tablo

Tip II mikst kriyoglobulinemi (monoklonal IgM romatoid faktör + poliklonal IgG) → immün kompleks birikimi
Patoloji: kriyoglobulinemik MPGN; kapiller içi hyalen trombüsler, çift kontur, subendotelyal depozitler, EM'de parmak izi (fingerprint) yapısı
Klinik triad: palpabl purpura + artralji + halsizlik (Meltzer triadı) ± periferik nöropati
Böbrek: proteinüri, mikroskopik hematüri, hipertansiyon, değişken derecede AKI
Laboratuvar imzası: kriyoglobulin (+), RF yüksek, C4 belirgin düşük, C3 daha az düşük

Ön Analitik TuzakKriyoglobulin örneği 37 °C'de alınmalı ve laboratuvara sıcak ulaştırılmalıdır. Soğuyan örnekte kriyoglobulin tüpte çöker ve sonuç yanlış negatif çıkar — bu, en sık yapılan laboratuvar hatasıdır.

Tedavi Basamakları 1 · Hafif-orta hastalık: Doğrudan DAA ile viral eradikasyon. Kalıcı virolojik yanıt sonrası proteinüri ve böbrek fonksiyonu genellikle düzelir.

2 · Ağır kriyoglobulinemik vaskülit (hızlı ilerleyen GN, yaygın purpura/ülser, mononöritis multipleks, pulmoner hemoraji): önce immün yükü kırın — rituksimab ± plazma değişimi ± kısa süreli steroid — ardından DAA.

3 · İzlem: SVR sonrası kriyoglobulin, C4, proteinüri ve eGFR takibi. Klon persistansı varsa hematolojik değerlendirme.

Türkiye'de DAAMAVİRET (glekaprevir 100 mg / pibrentasvir 40 mg) film kaplı tablet, 84 tablet/kutu; günde 3 tablet tek seferde, yemekle alınır (8–16 hafta, genotip ve siroz durumuna göre).
Böbrek yetmezliğinin her evresinde ve diyaliz hastasında doz ayarı gerektirmez — bu, nefroloji hastası için belirleyici avantajdır.
Kontrendikasyon/uyarı: Child-Pugh C sirozda kullanılmaz; atazanavir ve rifampisin ile birlikte verilmez; HBV koenfeksiyonunda reaktivasyon riski nedeniyle tarama zorunludur.

17. Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir; genotip, siroz durumu ve tedavi süresi için güncel ulusal viral hepatit kılavuzu ve SUT esas alınmalıdır.

HIV ve Böbrek

Gen-çevre etkileşiminin nefrolojideki en net örneği

HIV

HIVAN ve APOL1: Virüs + Genetik Zemin

HIV İlişkili Nefropati (HIVAN)

Patoloji: Kollapsing FSGS · mikrokistik tübüler dilatasyon · ağır interstisyel enflamasyon ve ödem · endotelde tübüloretiküler inklüzyonlar (interferon imzası)

Klinik: Ağır nefrotik düzeyde proteinüri (sıklıkla >10 g/gün), hızlı eGFR kaybı, hipertansiyon genellikle yok, ödem beklenenden az

Görüntüleme: Böbrekler küçülmemiş — büyük ve ekojen; ileri evre KBH'de bile bu geçerlidir

Zemin: Tipik olarak ileri immünsüpresyon (düşük CD4, yüksek viral yük) ve tedavi edilmemiş HIV

APOL1: Evrimsel Bir Takas⁹

• 22. kromozomdaki APOL1 geninin iki bağımsız varyantı (G1, G2), Afrika kökenli bireylerde FSGS ile güçlü ilişkili: OO 10,5 (%95 GA 6,0–18,4); hipertansiyona atfedilen SDBY için OO 7,3
• Bu varyantlar Afrika kromozomlarında yaygın, Avrupa kromozomlarında yok; pozitif seleksiyon imzası taşıyorlar
• Neden? Yalnızca hastalıkla ilişkili ApoL1 varyantları Trypanosoma brucei rhodesiense'yi lizise uğratabiliyor — yani uyku hastalığına karşı koruyor
• Evrimsel bir takas: Afrika'da kritik bir hayatta kalma faktörü, bugün böbrek hastalığı yükü olarak karşımıza çıkıyor
• HIVAN'da ilişki en güçlü olanlardandır: iki riskli allel + tedavi edilmemiş HIV kombinasyonu hastalığı ortaya çıkarır

TedaviAntiretroviral tedavi (ART) omurgadır ve HIVAN tanısı konduğu anda, CD4 sayısından bağımsız olarak başlatılır — ART, HIVAN insidansını ve SDBY'ye ilerlemeyi dramatik biçimde azaltmıştır. Ek olarak: RAS blokajı (proteinüri ve progresyon için), kan basıncı kontrolü, ve seçilmiş dirençli olgularda kısa süreli kortikosteroid (kanıt zayıf, enfeksiyon riski nedeniyle dikkatli). ART'nin kendi nefrotoksisitesi de izlenmelidir (tenofovir disoproksil proksimal tübülopatisi — bkz. Ders 30).

9. Genovese G ve ark. Science 2010;329:841.

HIV

ART Çağında HIV Hastasının Böbreği

Diğer Glomerüler Hastalıklar

• HIV immün kompleks böbrek hastalığı (HIVICK): "lupus benzeri" tam ev boyanması
• IgA nefropatisi (HIV antijenlerine karşı IgA)
• HCV koenfeksiyonu ile kriyoglobulinemik MPGN
• HBV koenfeksiyonu ile membranöz nefropati
• Trombotik mikroanjiyopati
• AA amiloidoz (IV ilaç kullanımı, kronik enfeksiyon zemininde)
• Diyabetik ve hipertansif nefropati — ART çağında yaşlanan popülasyonda giderek daha baskın

İlaç İlişkili Sorunlar

• Tenofovir disoproksil (TDF): proksimal tübülopati, Fanconi, hipofosfatemi, osteomalazi. TAF'a geçiş riski azaltır
• Atazanavir, indinavir: kristal nefropatisi ve taş (alkali idrarda çöker — alkalinizasyon yapılmaz)
• Ritonavir/kobisistat: tenofovir düzeyini artırır, riski büyütür
• Kotrimoksazol (yüksek doz): kristal + hiperkalemi
• Amfoterisin B, foskarnet, sidofovir: fırsatçı enfeksiyon tedavisinde nefrotoksisite

Psödo-Kreatinin Artışı

Dolutegravir, bictegravir, ritonavir, kobisistat ve trimetoprim, proksimal tübülde kreatinin sekresyonunu bloke eder.

Sonuç: gerçek GFR düşmediği halde serum kreatinini tipik olarak 0,1–0,2 mg/dL yükselir ve ilk haftalarda plato yapar.

Ayırt edici: artış erken, küçük ve stabildir; sistatin C temelli eGFR normaldir; proteinüri ve sediment normaldir. İlaç değiştirilmez.

Pratik KuralHIV hastasında proteinüri ve/veya eGFR düşüşü saptandığında biyopsi eşiği düşük tutulmalıdır: ART çağında histolojik yelpaze genişlemiştir ve tedavi tamamen tanıya bağlıdır — HIVAN'da ART yoğunlaştırılır, immün kompleks hastalığında farklı bir yol izlenir, ilaç toksisitesinde ajan değiştirilir. Her proteinüriyi HIVAN saymak, tedavi edilebilir tanıları kaçırır.

COVID-19 ve Böbrek

Akut hasar, kollapsing glomerülopati ve uzun dönem

COVID-19

COVID-19'da AKI: Komplikasyon Değil, Prognostik Damga

Anahtar kohort: New York, 13 hastane, n=9657¹⁰

AKI insidans hızı: 38,4 / 1000 hasta-günü
Hastane içi ölüm hızı (1000 hasta-günü): AKI yok 10,8 · AKI evre 1–3 31,1 · diyaliz gerektiren AKI 37,5
Düzeltilmiş HR (AKI olmayanlara göre): AKI 1–3 için 3,4 (3,0–3,9); diyaliz gerektiren AKI için 6,4 (5,5–7,6)
Sağ kalan AKI 1–3 hastalarının %74,1'i taburculukta böbrek fonksiyonunu geri kazandı
Diyaliz gerektirenlerin %30,6'sı taburculukta hâlâ diyalizdeydi
Taburculukta diyaliz ihtiyacının tek bağımsız belirteci: önceden var olan KBH (düzeltilmiş OO 9,3)

Mekanizmalar (çok faktörlü) • Hemodinamik: hipovolemi, sağ kalp yüklenmesi, yüksek PEEP'in venöz dönüşe etkisi, sitokin fırtınası
• Doğrudan tübüler etki: ACE2 proksimal tübülde eksprese edilir; viral yük ve tübüler hasar bildirilmiştir (nedensellik tartışmalı)
• Mikrotrombüs ve endotelit: hiperkoagülabilite, fibrin trombüsleri
• Rabdomiyoliz
• Nefrotoksik tedaviler ve girişimler
• Kollapsing glomerülopati (COVAN) — ayrı slaytta

Klinik NotCOVID-19'da proteinüri ve hematüri sıktır ve bağımsız kötü prognoz belirteçleridir. Nefrotik düzeyde proteinüri gördüğünüzde ise tablo artık "sepsis fizyolojisi" değildir — kollapsing glomerülopati akla gelmeli ve biyopsi tartışılmalıdır.

10. Ng JH, Hirsch JS ve ark. Am J Kidney Dis 2021;77:204.

COVID-19

COVAN: İkinci Vuruş Modeli

Tanımlayıcı gözlem¹¹

COVID-19 seyrinde ağır nefrotik proteinüri + AKI ile başvuran hastalarda biyopside kollapsing glomerülopati saptandı
Bildirilen olguların neredeyse tamamı APOL1 yüksek riskli genotip (iki riskli allel) taşıyan Afrika kökenli bireylerdi
Antiteye COVAN (COVID-19 associated nephropathy) adı verildi — HIVAN'ın doğrudan analoğu
Böbrek dokusunda genellikle doğrudan viral partikül gösterilemedi: lezyon sitopatik değil, sitokin/interferon aracılı kabul edilir

İkinci Vuruş ModeliGenetik zemin + güçlü interferon uyarısı = kollapsing glomerülopati Birinci vuruş: APOL1 iki riskli allel
İkinci vuruş: yoğun tip I interferon yanıtı yaratan herhangi bir uyarı — HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, CMV, EBV, interferon tedavisi, lupus

Mekanizma: interferon APOL1 ekspresyonunu artırır; riskli varyantlar aşırı eksprese olunca podosit ölür.

Kavramsal KazanımCOVAN, nefrolojide gen-çevre etkileşiminin en temiz doğal deneyidir: aynı genetik zemin, farklı virüsler, aynı son ortak yol. Klinik çıkarımı şudur — kollapsing FSGS gördüğünüzde her zaman "hangi ikinci vuruş?" diye sorun: viral enfeksiyon, interferon içeren tedavi, ilaç (pamidronat, anabolik steroid), otoimmün hastalık veya ağır iskemi.

11. Wu H ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:1688.

COVID-19

Uzun Dönem: Akut Dönem Bittikten Sonra da Risk Sürüyor

Anahtar kohort: n=1.726.683 (89.216 COVID sağ kalanı)¹²

Enfeksiyondan 30 gün sonra hayatta olanlar, enfekte olmamış kontrollerle karşılaştırıldı (ters olasılık ağırlıklı sağkalım regresyonu):

Sonlanım	Düzeltilmiş HR (%95 GA)
Akut böbrek hasarı	1,94 (1,86–2,04)
eGFR'de ≥%30 düşüş	1,25 (1,14–1,37)
eGFR'de ≥%50 düşüş	1,62 (1,51–1,74)
Son dönem böbrek yetmezliği	2,96 (2,49–3,51)
Majör advers böbrek olayı (MAKE)	1,66 (1,58–1,74)

Doz-Yanıt: Akut Hastalığın Ağırlığı BelirleyiciKontrollere göre yıllık fazladan eGFR kaybı (mL/dk/1,73 m²/yıl):

−3,26

Hastaneye yatmayanlar

−5,20

Hastaneye yatanlar

−7,69

Yoğun bakıma alınanlar

Risk artışı, akut enfeksiyonun ağırlığıyla kademeli olarak artmaktadır.

Pratik SonuçAğır COVID-19 geçiren hastada iyileşme sonrası böbrek izlemi rutin olmalıdır: taburculuktan yaklaşık 3 ay sonra kreatinin/eGFR ve albüminüri; anormallik varsa KBH protokolüne alın. Aynı ilke, herhangi bir nedenle AKI geçirmiş her hasta için de geçerlidir.

12. Bowe B, Xie Y, Xu E, Al-Aly Z. J Am Soc Nephrol 2021;32:2851.

COVID-19

Salgın ve Kaynak Kısıtlılığında Böbrek Replasman Tedavisi

Neyin Tükendiğini Bilin

Kriz anında darboğaz tek bir şey değildir:
• Makine ve filtre/set
• CRRT solüsyonu ve replasman sıvısı
• Diyaliz kateteri ve girişim kapasitesi
• Deneyimli diyaliz hemşiresi (en sık ve en zor telafi edilen darboğaz)
• Su arıtma kapasitesi ve elektrik
• Antikoagülan (özellikle sitrat)

Kurumsal afet planı bu altı kalemi ayrı ayrı içermelidir.

Kapasiteyi Genişletme Stratejileri

• Uzatılmış aralıklı tedaviye (PIRRT/SLED) geçiş: bir makineden günde 2–3 hasta
• Akut periton diyalizi: makine, su ve antikoagülan gerektirmez; salgın ve afet ortamında yeniden değer kazandı
• CRRT reçetesinde efluent dozunun alt sınıra çekilmesi
• Sitrat yerine heparin veya antikoagülansız devre
• Diyaliz vardiya sayısının artırılması, mobil ünite
• Ultrafiltrasyonun önceliklendirilmesi

Klinik ve Etik Kararlar

• Konservatif yönetim eşiği: diyaliz kararı acil endikasyonlara sıkı biçimde bağlanır (bkz. STARRT-AKI dersi — zaten erken başlamanın yararı yok)
• Diüretik, potasyum bağlayıcı ve diyetle diyalizi geciktirme
• Triyaj kararları tek hekimin omzuna bırakılmaz: önceden yazılmış protokol ve çok disiplinli kurul
• Şeffaf, önceden ilan edilmiş ölçütler; kararların kayıt altına alınması
• Personelin korunması ve tükenmişliğin yönetimi

Türkiye İçin NotBu deneyim ülkemizde yalnızca salgın için değil, deprem ve kitlesel afetler için de doğrudan geçerlidir: kitlesel crush sendromunda diyaliz talebi saatler içinde bölgesel kapasiteyi aşar. Hasta nakli, bölgeler arası kapasite paylaşımı, mobil diyaliz ve merkezî koordinasyon — bu alanda Türk nefroloji topluluğunun afet deneyimi uluslararası literatüre kaynaklık etmiştir.

Hantavirüs ve Zoonotik Enfeksiyonlar

Ateş + trombositopeni + AKI: Türkiye'de gerçekten gördüğümüz üçlü

Hantavirüs

HFRS: Beş Evre, Tek Mekanizma^13,14

Patofizyoloji

Kemirici dışkı/idrar aerosolü ile bulaşır; insandan insana bulaş yoktur (Andes virüsü istisnası)
Virüs endotel hücrelerinde β3 integrin üzerinden tutunur; doğrudan sitopatik değildir
Hasar, konağın immün yanıtının vasküler geçirgenliği bozmasından kaynaklanır → kapiller kaçak sendromu
Böbrekte baskın lezyon: akut tübülointerstisyel nefrit, medüller hemoraji ve ödem

Serotip ve AğırlıkHantaan (Asya) ve Dobrava (Balkanlar): ağır seyir, mortalite yüksek · Puumala (Avrupa, "nephropathia epidemica"): daha hafif · Seoul: orta, karaciğer tutulumu belirgin · Sin Nombre (Amerika): hantavirüs pulmoner sendromu, böbrek tutulumu daha az

Evre	Süre ve bulgular
1 · Febril	3–7 gün. Ateş, baş ağrısı, miyalji, sırt ve yan ağrısı, karın ağrısı, yüzde-gövdede kızarıklık, konjonktival kanama. Bulanık görme (geçici miyopik kayma) — lens ödemine bağlı, oldukça özgün
2 · Hipotansif	Saatler–2 gün. Kapiller kaçak, hipotansiyon/şok, hemokonsantrasyon, trombositopeni, lökositoz
3 · Oligürik	3–7 gün. AKI'nin zirvesi; proteinüri, hematüri, hipertansiyon, hipervolemi. Ölümlerin çoğu bu dönemde
4 · Poliürik	Günler–haftalar. Günde birkaç litre idrar; hipokalemi ve dehidratasyon riski — bu dönemde hasta "iyileşti" sanılıp taburcu edilirse tehlikeli
5 · İyileşme	Haftalar–aylar. Çoğu hastada böbrek fonksiyonu tam düzelir

13. Ertek M, Buzgan T. Euro Surveill 2009;14(20):19214. · 14. Kaya S ve ark. Mikrobiyol Bul 2010;44:479.

Hantavirüs

Türkiye Verisi ve Kritik Ayırıcı Tanı

Türkiye'de hantavirüs

İlk salgın 2009 Ocak–Mayıs, Batı Karadeniz: 12 laboratuvar doğrulamalı HFRS olgusu; alt tip ağırlıklı olarak Puumala¹³
Sonrasında Doğu Karadeniz'den (Giresun) Dobrava alt tipi olgular bildirildi; bu iki olgudan biri kaybedildi¹⁴
Risk grubu: kırsal alanda tarım işçileri, ormanlık alanda çalışanlar, kemirici teması olanlar; yaz aylarında artış
Tanı: serolojik (IFA ile IgM/IgG); alt tipler arasında çapraz reaksiyon sıktır — immünoblot ile doğrulama gerekir. RT-PCR erken dönemde yararlıdır, geç dönemde negatifleşir

Ayırıcı Tanı Üçlüsü — Aynı Bölge, Aynı Mevsim, Aynı Klinik Hantavirüs (HFRS): ateş + trombositopeni + AKI; bulanık görme, sırt ağrısı; destek tedavi

Kırım-Kongo kanamalı ateşi: kene teması, lökopeni + trombositopeni + yüksek AST/ALT, LDH ve CK; kanama; temas izolasyonu ve temaslı takibi zorunlu

Leptospiroz: su/hayvan idrarı teması; konjonktival süffüzyon, ikter, CK yüksekliği, hipokalemik AKI; antibiyotik hayat kurtarır

Bu üçünü ayırt etmeden hastayı yönetmek mümkün değildir; üçü için de ilk gün örnek alın.

TedaviOmurga titiz destek tedavisidir: evreye göre sıvı yönetimi (hipotansif evrede dikkatli replasman, oligürik evrede kısıtlama, poliürik evrede yeniden replasman ve potasyum takibi), elektrolit ve asit-baz düzeltmesi, kanama yönetimi, gerektiğinde RRT. Ribavirinin yeri sınırlıdır; erken dönemde Hantaan enfeksiyonunda yararlı olabileceğine dair veri vardır, rutin önerilmez. Kortikosteroidin yeri gösterilmemiştir. Prognoz alt tipe bağlıdır; Puumala'da mortalite düşük, Dobrava ve Hantaan'da belirgin yüksektir. Hasta poliürik evrede taburcu edilmemeli, elektrolitleri stabilleşene dek izlenmelidir.

13. Ertek M, Buzgan T. Euro Surveill 2009;14(20):19214. · 14. Kaya S ve ark. Mikrobiyol Bul 2010;44:479.

Zoonoz

Leptospiroz: Kaçırılmaması Gereken Tedavi Edilebilir AKI

Klinik

Bulaş: enfekte hayvan (özellikle kemirici) idrarıyla kontamine su veya toprak; kanalizasyon ve tarım işçileri, veteriner, sel sonrası, su sporları, çeltik tarlaları
İki fazlı seyir: septisemik faz (ateş, şiddetli miyalji — özellikle baldır, baş ağrısı) → kısa afebril ara → immün faz (menenjit, üveit, böbrek ve karaciğer tutulumu)
Konjonktival süffüzyon (kanamasız kızarıklık) oldukça özgün bir bulgudur
Weil sendromu: sarılık + böbrek yetmezliği + kanama; mortalite yüksek
Laboratuvar: CK yüksek, bilirubin belirgin yüksek ama transaminazlar orantısız düşük, trombositopeni

Böbreğin Özgün İmzası Non-oligürik AKI + HİPOKALEMİ

Bu kombinasyon çok özgündür: çoğu AKI'de hiperkalemi beklenirken, leptospirozda proksimal tübülde Na⁺/K⁺ transportunun bozulması ve potasyum israfı nedeniyle hipokalemi görülür.

Ayrıca: hipomagnezemi, non-oligürik seyir, tübülointerstisyel nefrit paterni.

"Ateşli hastada AKI + hipokalemi" gördüğünüzde leptospirozu düşünün.

Tedavi Hafif olgu: doksisiklin 100 mg 2×1 PO, 7 gün (veya azitromisin, amoksisilin)
Ağır olgu: IV penisilin G (1,5 MÜ 6 saatte bir) veya seftriakson 1–2 g/gün, 7 gün
Destek: sıvı ve elektrolit (potasyum replasmanı), gerektiğinde RRT
Uyarı: Tedavi başlangıcında Jarisch-Herxheimer reaksiyonu görülebilir
Tanı: Erken dönemde PCR/kültür, geç dönemde seroloji (MAT). Tedavi, tanı doğrulanmasını beklemeden başlatılır — geciken antibiyotik mortaliteyi artırır

Zoonoz ve Tropikal

Diğer Enfeksiyonlar ve Böbrek

Enfeksiyon	Böbrek tutulumu	Klinik anahtar
Malarya (P. falciparum)	Akut tübüler hasar, hemoglobinürik AKI ("blackwater fever"), nadiren immün kompleks GN (P. malariae'de kronik nefrotik sendrom)	AKI, ağır falsiparum sıtmasının tanım ölçütlerindendir ve mortaliteyi belirgin artırır. Seyahat öyküsü sorulmadan tanı konmaz; artemisinin temelli tedavi ve destek
Şistozomiyaz	S. haematobium: alt üriner sistem — hematüri, üreter darlığı, hidronefroz, mesanenin skuamöz hücreli karsinomu S. mansoni: immün kompleks glomerülonefrit (MPGN, FSGS), hepatosplenik hastalıkla birlikte	Endemik bölge öyküsü (Afrika, Orta Doğu). Tanı: idrarda yumurta, seroloji, sistoskopi. Tedavi: prazikuantel + obstrüksiyonun girişimsel yönetimi
Bruselloz	Nadir ama tanımlanmış: granülomatöz interstisyel nefrit, nadiren glomerülonefrit; endokardit zemininde immün kompleks GN	Türkiye için önemli: çiğ süt ve peynir tüketimi, hayvancılık. Dalgalı ateş, terleme, artralji, sakroileit. Tanı: kültür ve seroloji (Rose Bengal, Coombs). Tedavi: doksisiklin + rifampisin veya streptomisin, uzun süreli
İnfeksiyöz mononükleoz (EBV), CMV	Akut interstisyel nefrit; nakil hastasında CMV hastalığı ve greft disfonksiyonu	Nakilde CMV izlemi ve preemptif tedavi; valgansiklovirde böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı zorunludur
Parvovirüs B19	Kollapsing glomerülopati, TMA; nakilde saf eritroid aplazi	APOL1 zemininde "ikinci vuruş" adaylarından biri
Sifiliz	Konjenital ve sekonder sifilizde membranöz nefropati, nefrotik sendrom	Sekonder membranöz nefropati ayırıcı tanısında serolojik tarama

Anamnez Kontrol ListesiAçıklanamayan ateş ve böbrek tutulumunda sorulacaklar: seyahat öyküsü ve tarihi · kene teması · kemirici teması, kırsal çalışma · çiğ süt ürünü tüketimi · su teması / sel · hayvancılık ve mesleki maruziyet · IV ilaç kullanımı · yakın zamanda diş girişimi. Bu liste sorulmadan alınan anamnez eksiktir.

Ürogenital Tüberküloz ve İdrar Yolu Enfeksiyonları

Steril piyüri bir tanı değil, bir uyarıdır

Ürogenital TB

Ürogenital Tüberküloz: Sinsi ve Geç Tanı Konan

Klinik ve patogenez

Primer akciğer enfeksiyonu sırasındaki hematojen yayılımın yıllar–on yıllar sonra reaktivasyonu
Akciğer dışı tüberkülozun en sık formlarından biri; akciğer grafisi olguların çoğunda normaldir
Klinik sinsi: tekrarlayan "idrar yolu enfeksiyonu" yakınmaları, dizüri, pollaküri, yan ve suprapubik ağrı, hematüri; ateş ve kilo kaybı her zaman yok
Laboratuvar: steril piyüri (rutin kültür negatif), mikroskobik hematüri, asidik idrar
Erkekte epididimit/prostatit, kadında tubal tutulum ve infertilite ile de karşımıza çıkabilir

Steril Piyüri Ayırıcı Tanısı"TİKKAN"Tüberküloz · İnterstisyel nefrit (ilaç) · Klamidya/gonokok (üretrit) · Kısmen tedavi edilmiş bakteriyel İYE · Analjezik nefropatisi / Atipik organizma · Nefrolitiazis ve yabancı cisim (stent, kateter)

Görüntüleme İmzaları • Kaliksiyel deformite ve kaliks amputasyonu
• Üreterde "boncuk dizisi" (beaded) ve "çekmece" (corkscrew) görünümü, darlıklar
• Kontrakte, kalın duvarlı mesane ("thimble bladder")
• Renal parankimal kalsifikasyon; ileri evrede "putty kidney" (otonefrektomi)
• Hidronefroz ve fonksiyon kaybı
BT ürografi en duyarlı yöntemdir.

Tanı — Kritik NoktaRutin idrar kültürü tanı koydurmaz. Gerekli olan: sabah ilk idrarından en az 3 (tercihen 3–6) ardışık örnek ile ARB boyama, mikobakteri kültürü ve nükleik asit amplifikasyon testi (PCR).

Uyarılar: ARB boyamanın duyarlılığı düşüktür ve saprofit mikobakterilerle yalancı pozitiflik olabilir · PCR canlı basil ile ölü basili ayırt edemez · negatif sonuçlar tanıyı dışlamaz; klinik-radyolojik şüphe güçlüyse doku örneklemesi (mesane biyopsisi) veya ampirik tedavi gündeme gelir.

Ürogenital TB · Reçete

Anti-Tüberküloz Tedavi ve Böbrek Yetmezliğinde Doz Ayarı¹⁵

İlaç	Türkiye'de ürün / doz	İleri KBH ve diyalizde	Uyarılar
İzoniyazid	300 mg tablet · 5 mg/kg (maks 300 mg) 1×1	Doz ayarı gerekmez (hepatik metabolizma). HD günlerinde seans sonrası verilir	Hepatotoksisite · periferik nöropati → piridoksin 25–50 mg/gün eklenmesi KBH ve diyaliz hastasında zorunludur
Rifampisin	RİFCAP 300 mg kapsül (16 ve 60 kapsüllük ambalajlar) · 10 mg/kg (maks 600 mg) 1×1 aç karnına	Doz ayarı gerekmez (biliyer atılım)	Güçlü CYP3A4 indükleyicisi · idrar/gözyaşını turuncu boyar · hepatotoksisite · nadiren immün aracılı AİN ve hemoliz (özellikle aralıklı kullanımda)
Pirazinamid	500 mg tablet · 25 mg/kg 1×1	KrKl <30 ve diyalizde: 25–35 mg/kg, haftada 3 kez; HD sonrası verilir	Hiperürisemi ve artralji · hepatotoksisite
Etambutol	MYAMBUTOL 500 mg tablet · 15–20 mg/kg 1×1	KrKl <30 ve diyalizde: 15–25 mg/kg, haftada 3 kez; HD sonrası verilir	Optik nörit — aylık görme keskinliği ve renk görme kontrolü; birikirse risk artar
Streptomisin	Aminoglikozid	Mümkünse kaçının; zorunluysa 12–15 mg/kg haftada 2–3 kez ve düzey izlemi	Nefrotoksisite ve geri dönüşsüz ototoksisite — KBH'de risk yüksektir

Standart Rejim ve Süre

2 ay izoniyazid + rifampisin + pirazinamid + etambutol (HRZE) → 4 ay izoniyazid + rifampisin (HR)
Ürogenital tüberkülozda toplam süre genellikle 6 ay; yaygın hastalık, apse veya yetersiz yanıtta uzatılır.
Obstrüksiyon veya darlık varsa tıbbi tedaviye ek olarak girişimsel yönetim şarttır — tedavi sırasında fibrozis darlığı kötüleştirebilir; bu dönemde üriner sistem görüntüleme ile izlenir.

Nakil Hastasında Rifampisin Sorunu

Rifampisin, takrolimus, siklosporin, sirolimus ve steroid düzeyini CYP3A4 indüksiyonuyla dramatik biçimde düşürür → akut rejeksiyon riski.

Seçenekler: (1) Kalsinörin inhibitörü dozunu 3–5 kat artırıp çok sık düzey takibi yapmak; (2) rifampisin yerine rifabutin kullanmak (indüksiyon çok daha zayıf) — birçok merkezin tercihi budur.
Karar, enfeksiyon hastalıkları ve nakil ekibiyle birlikte verilir.

15. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1–138.

İYE Komplikasyonları

Nefroloğun Bilmesi Gereken Dört Komplike Tablo

Tablo	Zemin ve klinik	Tanı	Yönetim
Amfizematöz pyelonefrit	Olguların büyük çoğunluğu diyabetik; sıklıkla kadın, sol taraf. Ateş, yan ağrısı, sepsis, trombositopeni, AKI. Etken en sık E. coli, Klebsiella	BT tanısaldır: parankim ve/veya toplayıcı sistemde gaz. Sınıflama gazın yaygınlığına göre yapılır	Agresif antibiyotik + glisemik kontrol + obstrüksiyon varsa drenaj. Sınıfa göre perkütan drenaj ilk seçenek; yaygın parankimal tutulum ve yanıtsızlıkta nefrektomi
Ksantogranülomatöz pyelonefrit	Kronik obstrüksiyon ve strüvit taşı zemininde; kronik ateş, yan ağrısı, kilo kaybı, anemi. Proteus ve E. coli	BT'de büyümüş, fonksiyonsuz böbrek; "ayı pençesi" (bear paw) görünümü. Renal hücreli karsinomu taklit eder	Genellikle nefrektomi; sınırlı fokal formda antibiyotik + parsiyel yaklaşım denenebilir
Renal / perinefritik apse	Hematojen (stafilokok) veya asendan (gram-negatif) yayılım; diyabet, taş, obstrüksiyon, IV ilaç kullanımı	BT veya USG. Uygun antibiyotiğe rağmen 72 saatte düşmeyen ateş apseyi düşündürür	<3 cm: yalnız antibiyotik denenebilir · >3 cm veya yanıtsız: perkütan drenaj · perinefritik apsede drenaj eşiği daha düşük
Papiller nekroz	Diyabet, orak hücre, analjezik nefropatisi, obstrüksiyon, pyelonefrit, siroz (mnemonik: POSTCARDS)	Makroskobik hematüri, kolik, idrarla doku parçası atılımı; BT ürografide kaliks deformitesi ve "halka" işareti	Altta yatan nedenin tedavisi, obstrüksiyonun giderilmesi, enfeksiyon kontrolü

Klinik KuralUygun antibiyotik altında 72 saatte ateşi düşmeyen pyelonefrit hastasında üç şeyi arayın: obstrüksiyon · apse · dirençli organizma. Bu üçlü aranmadan antibiyotik değiştirmek zaman kaybıdır; görüntüleme yapın. Aynı hastada AKI varsa ayrıca ilaç nefrotoksisitesi ve AİN'i de listeye ekleyin.

Nakil ve Diyaliz

Nakil Hastasında Viral Nefropati: BK Virüsü

BK virüs nefropatisi

Poliomavirüs; erişkinlerin çoğunda latent olarak ürotelyum ve tübül epitelinde bulunur. Yoğun immünsüpresyon altında reaktive olur
Tipik zaman: nakil sonrası ilk 12 ay; risk faktörleri güçlü indüksiyon, takrolimus + mikofenolat kombinasyonu, rejeksiyon tedavisi, üreteral stent, donör pozitifliği
Klinik: sessiz — kreatinin artışı ortaya çıktığında sıklıkla hasar başlamıştır. Bu nedenle protokol ile tarama yapılır
Basamaklı seyir: idrarda "decoy" hücreler → viremi → biyopside nefropati
Patoloji: tübül epitel hücrelerinde viral sitopatik değişiklik, interstisyel enflamasyon; SV40 large T antijeni immünboyaması ile doğrulanır

En Zor Karar: BK mı, Rejeksiyon mu?İkisi de kreatinin artışı ve interstisyel enflamasyonla gelir; yönetimleri tam terstir:
• BK nefropatisi → immünsüpresyonu azalt
• Akut rejeksiyon → immünsüpresyonu artır

Ayrım için: kan BK viral yükü, biyopside SV40 boyaması, C4d, donör spesifik antikor ve deneyimli nakil patoloğu gerekir. İkisi bir arada da bulunabilir — bu, alanın en zorlu klinik senaryosudur.

YönetimTemel tedavi immünsüpresyonun azaltılmasıdır (önce antimetabolit dozunun azaltılması/kesilmesi, sonra kalsinörin inhibitörünün hedef düzeyinin düşürülmesi).
Kanıtlanmış antiviral tedavi yoktur; leflunomid, sidofovir, IVIG ve florokinolonlar denenmiştir, kanıt zayıftır. Sidofovirin kendisi nefrotoksiktir.
İzlem: viral yükün düşüşü ve greft fonksiyonu. Erken tanı greft kaybını önlemenin tek yoludur.

Diyaliz Hastasında Enfeksiyon — Kısa HatırlatmaKateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu hemodiyaliz hastasında mortalitenin önde gelen nedenlerindendir: kalıcı kateterden mümkün olan en kısa sürede arteriyovenöz fistüle geçiş en etkili önlemdir. Periton diyalizi peritoniti: bulanık sıvı + karın ağrısı; hücre sayımı, gram boyama ve kültür alındıktan sonra intraperitoneal ampirik antibiyotik (gram-pozitif + gram-negatif kapsam) gecikmeden başlanır. Her iki durumda da kateterin çıkarılma endikasyonlarını bilmek, antibiyotik seçiminden daha kritiktir.

Olgular, Sorular ve Özet

Üç olgu, on soru, on mesaj

Olgu 1

Olgu: ANCA Pozitif Kresentik GN — Ama Öyle mi?

Olgu — Kurgusal 41 yaşında erkek. Altı haftadır ateş, kilo kaybı, halsizlik, artralji ve bacaklarda döküntü; iki haftadır koyu idrar. Son 6 ayda tekrarlayan intravenöz madde kullanımı; bilinen kalp hastalığı yok.

Muayene: Ateş 38,4 °C, TA 145/90, bacaklarda palpabl purpura, hafif sistolik üfürüm, splenomegali (+).
Laboratuvar: Kreatinin 4,1 mg/dL (2 ay önce 0,9), Hb 8,9, trombosit 128.000, CRP 180 mg/L, albümin 2,8.
İmmünoloji: C3 46 mg/dL (düşük), C4 9 mg/dL (düşük), ANA negatif, c-ANCA/PR3 pozitif (düşük titre), romatoid faktör pozitif.
İdrar: protein/kreatinin 2,6 g/g, sedimentte dismorfik eritrositler ve eritrosit silendirleri.
Biyopsi: Nekrotizan ve kresentik GN; İF'de yaygın ve güçlü C3 depozisyonu, EM'de subendotelyal elektron yoğun depozitler.
Romatoloji "ANCA ilişkili vaskülit" düşünmüş ve rituksimab önermiştir.

Sıradaki en doğru adım nedir?

Rituksimab + pulse steroid başlamak
Siklofosfamid + plazma değişimi başlamak
İmmünsüpresyonu ertelemek; kan kültürü ve transözofageal ekokardiyografi yapmak
Tedavisiz izlem ve 2 hafta sonra biyopsi tekrarı

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu: ANCA Pozitif Kresentik GN — Ama Öyle mi? — Cevaplar

Cevap 1Doğru: C. Tablonun tamamı infektif endokardit ilişkili GN'ye işaret ediyor: IV ilaç kullanımı, uzamış ateş, splenomegali, purpura, düşük C3 VE C4, düşük titreli PR3-ANCA, ve en belirleyicisi biyopsideki güçlü C3 depozisyonu ile elektron yoğun immün depozitler. ANCA ilişkili vaskülit "pauci-immün"dür — bu biyopsi pauci-immün değildir; ayrıca ANCA vaskülitinde kompleman genellikle normaldir.

Boils serisinde en sık patern nekrotizan kresentik GN (%53), ANCA pozitifliği %28, hipokomplementemi %56, en sık kapak triküspit (%43) idi; yarısından fazlasında bilinen kalp hastalığı yoktu.⁸

Yönetim: Antibiyotik öncesi 3 set kan kültürü · TEE · etkene yönelik uzun süreli IV antibiyotik · kapak için kardiyoloji/kalp cerrahisi · nefrotoksin doz ayarı. Bu hastaya rituksimab vermek ölümcül olabilirdi.

8. Boils CL ve ark. Kidney Int 2015;87:1241.

Olgu 2

Olgu: Karadeniz'den Gelen Ateş, Trombositopeni ve AKI

Olgu — Kurgusal 48 yaşında erkek, Batı Karadeniz'de fındık bahçesinde çalışıyor. Beş gündür ateş, şiddetli baş ağrısı, bel ve yan ağrısı, bulantı; iki gündür bulanık görme ve idrar miktarında azalma. Kene teması yok; evinde fare gördüğünü söylüyor.

Muayene: Ateş 38,8 °C, TA 95/60, nabız 104; yüz-boyunda kızarıklık, konjonktival peteşi, bilateral KVAH.
Laboratuvar: Kreatinin 5,8 mg/dL, üre 142, trombosit 42.000, lökosit 14.200, Hb 16,8 (hemokonsantrasyon), AST 68, ALT 54, LDH 380, CK 180, INR normal.
İdrar: protein 3+, mikroskobik hematüri, dansite 1010. İdrar çıkışı 350 mL/gün.
USG: boyutlar normal-artmış, ekojenite artmış, obstrüksiyon yok.

En olası tanı ve doğru yaklaşım nedir?

Kırım-Kongo kanamalı ateşi — ribavirin ve temas izolasyonu
Hantavirüs enfeksiyonu (HFRS) — üç zoonoz için eş zamanlı örnek, titiz destek tedavisi ve evreye göre sıvı yönetimi
Leptospiroz — doksisiklin ile taburcu
Akut pyelonefrit — ampirik seftriakson

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu: Karadeniz'den Gelen Ateş, Trombositopeni ve AKI — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Tablo klasik HFRS'dir: kemirici teması, febril evreyi izleyen hipotansif ve oligürik evre, trombositopeni, hemokonsantrasyon, proteinüri ve AKI. En özgün ipucu bulanık görme — lens ödemine bağlı geçici miyopik kaymadır ve diğer iki zoonozda beklenmez. Konjonktival peteşi ve yüz kızarıklığı da uyumludur.

Ama tek başına klinikle karar verilmez: aynı bölgede, aynı mevsimde, benzer klinikle gelen üç hastalık için ilk gün eş zamanlı örnek alınmalıdır — hantavirüs serolojisi/PCR, KKKA PCR (kene teması olmasa da; ayrıca izolasyon ve temaslı takibi gerektirir), leptospiroz (tedavi edilebilir olduğu için kaçırılmamalı — burada hipokalemi ve CK yüksekliği yok, olasılık düşük).

Yönetim: Destek tedavi omurgadır — hipotansif evrede dikkatli sıvı, oligürik evrede kısıtlama ve gerekirse RRT, kanama ve elektrolit yönetimi. En sık yapılan hata: hasta poliürik evreye girip idrarı arttığında "düzeldi" diye taburcu etmek — bu dönemde günde birkaç litre idrarla ağır hipokalemi ve dehidratasyon gelişebilir. Türkiye'de 2009'dan bu yana Batı ve Doğu Karadeniz'den Puumala ve Dobrava alt tipleriyle olgular bildirilmiştir.^13,14

13. Ertek M, Buzgan T. Euro Surveill 2009;14(20):19214. · 14. Kaya S ve ark. Mikrobiyol Bul 2010;44:479.

Olgu 3

Olgu: "IgA Baskın" Yazan Biyopsi Raporu

Olgu — Kurgusal 69 yaşında erkek. 18 yıllık tip 2 diyabet, HT, bazal kreatinin 1,3 mg/dL, bazal proteinüri 0,6 g/gün. Üç haftadır sağ ayakta akıntılı diyabetik ayak ülseri; son 10 günde ödem, koyu idrar ve halsizlik.

Laboratuvar: Kreatinin 4,6 mg/dL, albümin 2,6, CRP 140, HbA1c %9,4; C3 58 mg/dL (düşük), C4 normal, ANA/ANCA negatif. İdrar protein/kreatinin 3,8 g/g, sedimentte dismorfik eritrosit ve eritrosit silendirleri.
Yara kültürü: MSSA. Kan kültürü negatif, ekokardiyografide vejetasyon yok.

Biyopsi: Diffüz endokapiller proliferatif GN. İF: IgA baskın (3+), C3 3+, IgG 1+. EM: mezanjiyal ve subendotelyal depozitler + subepitelyal "hump"lar. Zeminde orta derecede diyabetik glomerüloskleroz. Rapor sonucu: "IgA baskın glomerülonefrit."

Bu hastada tedavi nasıl planlanmalıdır?

IgA nefropatisi kabul edip KDIGO'ya göre yüksek doz steroid başlamak
IgA-baskın stafilokok ilişkili GN olarak yönetmek: antibiyotik, yara debridmanı, glisemik kontrol; immünsüpresyon vermemek
ANCA negatif kresentik GN kabul edip siklofosfamid başlamak
Sadece diyabetik nefropati progresyonu kabul edip RAS blokajını artırmak

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu: "IgA Baskın" Yazan Biyopsi Raporu — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Rapordaki "IgA baskın" tek başına IgA nefropatisi demek değildir. Burada enfeksiyon ilişkili GN lehine dört bulgu var: (1) aktif stafilokok enfeksiyonu · (2) düşük C3 (primer IgAN'de normaldir) · (3) İF'de C3'ün IgA kadar güçlü olması · (4) EM'de subepitelyal hump ve endokapiller proliferasyon.

Nasr'ın yaşlı serisinde IgA-baskın form olguların %17'siydi; zemin tipik olarak diyabetik, immünsüprese yaşlı erkek, en sık odak deri idi.⁷

Yönetim: Etkene yönelik antibiyotik + yara debridmanı ve kaynak kontrolü · glisemik kontrol · volüm ve kan basıncı yönetimi · nefrotoksinlerden kaçınma · düzelme sonrası RAS blokajı.

Prognoz: Yaşlı + diyabet + diyabetik glomerüloskleroz + yüksek başvuru kreatinini, serideki en kötü prognostik gruptur; tam iyileşme olasılığı düşüktür, hasta KBH izlemine alınmalıdır. Steroid, aktif enfeksiyonu alevlendirir ve glisemiyi bozar.

7. Nasr SH ve ark. J Am Soc Nephrol 2011;22:187.

Kendini Sına

Sorular 1–2

1. Sepsisten ölen hastaların hızlı postmortem böbrek incelemesinde bulunan temel gözlem hangisidir?

Kortikal tübüllerin ~%90'ında yaygın nekroz
Tübüler hasar olguların %78'inde vardı ancak fokaldi; hücre hasarının derecesi organ disfonksiyonunun ağırlığını açıklamıyordu
Böbreklerde hiçbir histolojik değişiklik yoktu
Baskın lezyon kresentik glomerülonefritti

2. STARRT-AKI çalışmasının 90. gün sonuçları hangisidir?

Hızlandırılmış başlama mortaliteyi anlamlı azalttı
Mortalitede fark yoktu; ancak 90. günde diyaliz bağımlılığı hızlandırılmış kolda daha yüksekti
Standart kolda diyaliz bağımlılığı daha yüksekti
Çalışma yarar nedeniyle erken durduruldu

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 1–2 — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. 44 septik hastanın böbreğinde akut tübüler hasar %78 oranında bulundu, ancak kortikomedüller bileşke tübüllerinin ışık mikroskopisinde yalnızca %10,3 ± 9,5'i, KIM-1 boyamasında %32,3 ± 17,8'i tutulmuştu. Çalışmanın sonucu: hücre hasarı ve ölümünün derecesi, sepsise bağlı organ disfonksiyonunun ağırlığını açıklamamaktadır.¹ Bu bulgu, "sepsis-AKI = akut tübüler nekroz" denkleminin terk edilmesinin temelidir.

Cevap 2Doğru: B. 3019 hastalık uluslararası çalışmada 90 günlük mortalite %43,9 vs %43,7 — fark yok. Buna karşılık 90. günde diyalize bağımlı olma oranı hızlandırılmış kolda %10,4, standart kolda %6,0 idi; advers olaylar da hızlandırılmış kolda daha sıktı.⁵ ELAIN tek merkezli olarak erken başlama lehine sonuç vermişti, ancak çok merkezli AKIKI, IDEAL-ICU ve STARRT-AKI birlikte değerlendirildiğinde bugünkü öneri nettir: acil endikasyon yoksa bekleyin.

1. Takasu O ve ark. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:509. · 5. STARRT-AKI Investigators. N Engl J Med 2020;383:240.

Kendini Sına

Sorular 3–4

3. ≥65 yaş enfeksiyon ilişkili GN serisinde (n=109) uzun dönem sonuç nasıldı?

%80'den fazlası tam iyileşti
Yalnızca %22 tam iyileşti; %44'ünde kalıcı böbrek bozukluğu kaldı, %33'ü SDBY'ye ilerledi
Tüm hastalar diyaliz bağımlısı oldu
Prognoz çocukluk çağı formuyla aynıydı

4. Endokardit ilişkili GN'de biyopsideki en sık patern ve ANCA pozitifliği oranı nedir?

Membranöz nefropati; ANCA %2
Nekrotizan ve kresentik GN (%53); ANCA %28
Minimal değişiklik hastalığı; ANCA %0
Amiloidoz; ANCA %50

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 3–4 — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. ≥3 ay izlenen 72 hastanın %22'si tam iyileşti, %44'ünde kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğu kaldı, %33'ü SDBY'ye ilerledi. SDBY'yi öngörenler: diyabet, biyopside yüksek kreatinin, başvuruda diyaliz, diyabetik glomerüloskleroz zemini, ileri tübüler atrofi ve interstisyel fibroz.⁷ Ayrıca hastaların %61'i immünsüprese zeminde, etkenlerin %46'sı stafilokoktu — yani bu, çocuklukta öğrenilen "iyi huylu poststreptokoksik GN" ile aynı hastalık değildir.

Cevap 4Doğru: B. 49 hastalık biyopsi serisinde en sık patern nekrotizan ve kresentik GN (%53), ikinci sırada endokapiller proliferatif GN (%37) idi; ANCA pozitifliği %28, hipokomplementemi %56 bulundu.⁸ Bu kombinasyon, tabloyu ANCA ilişkili vaskülite tıpatıp benzetir. Ayırt edici bulgular: düşük C3/C4 ve biyopside belirgin C3 depozisyonu ile elektron yoğun immün depozitler — ANCA vasküliti pauci-immündür. Her ANCA pozitif kresentik GN olgusunda kan kültürü ve TEE zorunludur.

7. Nasr SH ve ark. J Am Soc Nephrol 2011;22:187. · 8. Boils CL ve ark. Kidney Int 2015;87:1241.

Kendini Sına

Sorular 5–6^9,11

5. IgA-baskın enfeksiyon ilişkili GN'yi primer IgA nefropatisinden ayıran bulgular hangileridir?

Normal C3, mezanjiyal depozit, genç hasta
Düşük C3, immünfloresanda IgA kadar güçlü C3 boyanması, EM'de subepitelyal hump, aktif stafilokok enfeksiyonu
PLA2R pozitifliği ve subepitelyal spike
Anti-GBM pozitifliği

6. COVAN (COVID-19 ilişkili nefropati) için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Baskın lezyon membranöz nefropatidir
Kollapsing glomerülopatidir; bildirilen olguların neredeyse tamamı APOL1 yüksek riskli genotip taşır ve lezyon büyük ölçüde interferon aracılıdır
Böbrek dokusunda daima yüksek viral yük gösterilir
Yalnızca aşı sonrası görülür

9. Genovese G ve ark. Science 2010;329:841. · 11. Wu H ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:1688.

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 5–6 — Cevaplar

Cevap 5Doğru: B. Dört ayırt edici: (1) aktif stafilokok enfeksiyonu ve tipik zemin (yaşlı, diyabetik, immünsüprese) · (2) düşük C3 (primer IgA nefropatisinde normaldir) · (3) immünfloresanda C3'ün en az IgA kadar güçlü olması · (4) EM'de subepitelyal "hump"lar ve endokapiller proliferasyon. Tedavi de tam terstir: burada antibiyotik ve kaynak kontrolü, orada immünsüpresyon. Raporda "IgA baskın" görüp doğrudan steroid başlamak, aktif enfeksiyonlu hastada ciddi zarara yol açar.

Cevap 6Doğru: B. COVID-19 seyrinde ağır nefrotik proteinüri ve AKI ile başvuran, biyopside kollapsing glomerülopati saptanan olguların neredeyse tamamı APOL1 iki riskli allel taşıyan Afrika kökenli bireylerdi; dokuda genellikle doğrudan viral partikül gösterilemedi ve lezyon sitokin/interferon aracılı kabul edildi.¹¹ Bu, "ikinci vuruş" modelinin doğrulanmasıdır: birinci vuruş genetik (APOL1), ikinci vuruş güçlü interferon uyarısı yaratan herhangi bir etken — HIV, SARS-CoV-2, parvovirüs B19, CMV, interferon tedavisi. Aynı mantık HIVAN için de geçerlidir.

11. Wu H ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:1688.

Kendini Sına

Sorular 7–8^13,14

7. Leptospirozda böbrek tutulumunun en özgün laboratuvar imzası hangisidir?

Oligürik AKI + hiperkalemi
Non-oligürik AKI + hipokalemi
Nefrotik düzeyde proteinüri + hipoalbüminemi
İzole hematüri + normal kreatinin

8. Hemorajik ateş böbrek sendromunda (HFRS) hastanın taburcu edilmemesi gereken evre hangisidir ve neden?

Febril evre — ateş sürdüğü için
Poliürik evre — günde birkaç litre idrarla ağır hipokalemi ve dehidratasyon gelişebileceği için
İyileşme evresi — nüks riski nedeniyle
Hipotansif evre — bulaş riski nedeniyle

13. Ertek M, Buzgan T. Euro Surveill 2009;14(20):19214. · 14. Kaya S ve ark. Mikrobiyol Bul 2010;44:479.

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 7–8 — Cevaplar

Cevap 7Doğru: B. Leptospirozda proksimal tübülde Na⁺/K⁺ transportunun bozulması ve potasyum israfı nedeniyle, çoğu AKI'nin aksine non-oligürik AKI ve hipokalemi görülür. Eşlik edenler: hipomagnezemi, CK yüksekliği, bilirubinin transaminazlara oranla belirgin yüksekliği, trombositopeni ve konjonktival süffüzyon. Tedavi (doksisiklin; ağır olguda IV penisilin G veya seftriakson) tanı doğrulanmadan başlatılır — geciken antibiyotik mortaliteyi artırır.

Cevap 8Doğru: B. Oligürik evreden sonra gelen poliürik evrede idrar çıkışı günde birkaç litreye çıkar. Hasta ve hekim bunu "düzelme" olarak yorumlayıp taburculuk planlayabilir; oysa bu dönemde ağır hipokalemi, hipomagnezemi ve dehidratasyon gelişebilir. Hasta, sıvı ve elektrolitleri stabilleşene dek izlenmelidir.

Ek not: hantavirüs insandan insana bulaşmaz (Andes virüsü istisnası); buna karşılık ayırıcı tanıdaki KKKA bulaşıcıdır ve temas izolasyonu ile temaslı takibi gerektirir. Bu nedenle üç zoonoz için ilk gün eş zamanlı örnek alınır.

Kendini Sına

Sorular 9–10

9. İleri böbrek yetmezliği olan bir hastada anti-tüberküloz tedavide hangi ilaçların doz/aralık ayarı gerekir?

İzoniyazid ve rifampisin
Etambutol ve pirazinamid
Hiçbiri
Yalnızca rifampisin

10. Nakil sonrası 6. ayda kreatinin artışı olan bir hastada BK virüs nefropatisi ile akut rejeksiyon ayrımı neden kritiktir?

İkisinin de tedavisi aynıdır, ayrım akademiktir
Yönetimleri terstir: BK'da immünsüpresyon azaltılır, rejeksiyonda artırılır
BK nefropatisi antiviral ile kesin tedavi edilir
Rejeksiyon her zaman kreatinin artışı yapmaz

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Doğru: B. İzoniyazid (hepatik) ve rifampisin (biliyer) doz ayarı gerektirmez. Etambutol ve pirazinamid böbrekten atılır; KrKl <30 ve diyalizde haftada 3 kez verilir, HD günlerinde seans sonrasına bırakılır.

Ayrıca: piridoksin 25–50 mg/gün · etambutolde aylık görme kontrolü · streptomisinden kaçınma · nakilde rifampisin CNI düzeyini çökertir → doz artışı veya rifabutine geçiş.

Cevap 10Doğru: B. Her ikisi de kreatinin artışı ve interstisyel enflamasyonla gelir, ancak yönetimleri taban tabana zıttır: BK nefropatisinde immünsüpresyon azaltılır (önce antimetabolit, sonra CNI hedefi), akut rejeksiyonda artırılır.

Ayrım için kan BK viral yükü, biyopside SV40 boyaması, C4d ve DSA (donöre özgü antikor) gerekir. İkisi bir arada da bulunabilir.

BK nefropatisinde kanıtlanmış antiviral tedavi yoktur; erken tanı için protokol tarama yapılır.

Kapanış

Dersin On Ana Mesajı

"Enfeksiyon böbreği bozdu" bir tanı değildir: beş mekanizmadan hangisi olduğunu söyleyin, tedavi oradan çıkar.
Sepsis-AKI'de yaygın nekroz yoktur; hasarın derecesi disfonksiyonu açıklamaz. Bu yüzden "kurtarıcı" ilaçlar değil, zarardan kaçınma işe yarar.
Böbreği koruyan en güçlü hamle nefrolojik değildir: erken doğru antibiyotik ve kaynak kontrolü.
RRT'de acil endikasyon yoksa bekleyin: hızlandırılmış başlama mortaliteyi düşürmez, diyaliz bağımlılığını artırır.
Sepsiste dozlamada üç tuzak: azaltmayı unutmak, artmış renal klirensi gözden kaçırmak, CRRT'de yükleme dozunu azaltmak.

"Post"enfeksiyöz GN artık çoğunlukla eş zamanlıdır; erişkinde stafilokok öndedir ve prognoz kötüdür.
Her ANCA pozitif kresentik GN'de kan kültürü ve TEE zorunludur; düşük C3/C4 ve C3 depoziti sizi endokardite götürür.
Raporda "IgA baskın" görünce durun: C3 düşük mü, hump var mı, aktif stafilokok var mı?
APOL1, ikinci vuruş mantığını öğretti: HIVAN ve COVAN aynı genetik zeminin farklı tetikleyicileridir.
Türkiye'de "ateş + trombositopeni + AKI" gördüğünüzde hantavirüs, KKKA ve leptospiroz için aynı gün örnek alın — biri tedavi edilebilir, biri bulaşıcıdır.

KapanışBu dersin sonunda elinizde kalması gereken tek soru şudur: "Bu hastada enfeksiyon böbreği hangi yoldan vuruyor — ve o yolun tedavisi antibiyotik mi, drenaj mı, antiviral mi, yoksa (nadiren) immünsüpresyon mu?" Bu soruyu doğru soran hekim, henüz tanımlanmamış bir patojenle karşılaştığında da doğru yönetecektir.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Enfeksiyonlar ve Böbrek (2024–2026)

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzBu başlıkta tek bir kapsayıcı kılavuz yoktur; üç metin birlikte kullanılır:
• KDIGO AKI — sepsis ilişkili AKI tanımı, evrelemesi, sıvı ve RRT kararları¹⁸
• KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar — enfeksiyon ilişkili glomerülonefrit, HBV/HCV/HIV ilişkili böbrek hastalıkları, şant nefriti¹⁹
• KDIGO 2024 KBH — KBH hastasında aşılama, enfeksiyon riski ve antimikrobiyal doz ayarı²⁰

GÜNCELLEME · Bu Alanda Kanıt Durumu — Dürüst Bir Not2024–2026 döneminde PubMed taramasında, bu dersin kapsamındaki başlıklarda (BK virüs nefropatisi, COVID-19 ve böbrek sonlanımları, KBH/nakil hastasında idrar yolu enfeksiyonu) pratiği değiştirecek düzeyde bir faz 3 randomize çalışma, büyük havuzlanmış analiz veya yeni uluslararası kılavuz saptanamamıştır. Mevcut literatür ağırlıklı olarak olgu serileri, küçük kohortlar ve derlemelerden oluşmaktadır.
Bu bir eksiklik değil, alanın kanıt durumunun kendisidir — ve öğrenciye aktarılması gereken bir bilgidir: bu başlıklarda öneriler büyük ölçüde gözlemsel veri ve uzman görüşüne dayanır. Yeni bir randomize kanıt çıktığında bu slayt güncellenecektir.

18. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 19. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 20. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.

Kaynaklar

Kaynaklar (1–8)

Takasu O, Gaut JP, Watanabe E, ve ark. Mechanisms of cardiac and renal dysfunction in patients dying of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(5):509–517.
Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, ve ark. Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: The ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315(20):2190–2199.
Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, ve ark. Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit (AKIKI). N Engl J Med 2016;375(2):122–133.
Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, ve ark. Timing of Renal-Replacement Therapy in Patients with Acute Kidney Injury and Sepsis (IDEAL-ICU). N Engl J Med 2018;379(15):1431–1442.
The STARRT-AKI Investigators. Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. N Engl J Med 2020;383(3):240–251.
Nasr SH, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int 2013;83(5):792–803.
Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM, ve ark. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011;22(1):187–195.
Boils CL, Nasr SH, Walker PD, Couser WG, Larsen CP. Update on endocarditis-associated glomerulonephritis. Kidney Int 2015;87(6):1241–1249.
Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, ve ark. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329(5993):841–845.

Kaynaklar

Kaynaklar (9–15)

Ng JH, Hirsch JS, Hazzan A, ve ark. Outcomes Among Patients Hospitalized With COVID-19 and Acute Kidney Injury. Am J Kidney Dis 2021;77(2):204–215.e1.
Wu H, Larsen CP, Hernandez-Arroyo CF, ve ark. AKI and Collapsing Glomerulopathy Associated with COVID-19 and APOL1 High-Risk Genotype. J Am Soc Nephrol 2020;31(8):1688–1695.
Bowe B, Xie Y, Xu E, Al-Aly Z. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol 2021;32(11):2851–2862.
Ertek M, Buzgan T. An outbreak caused by hantavirus in the Black Sea region of Turkey, January–May 2009. Euro Surveill 2009;14(20):19214.
Kaya S, Yılmaz G, Erensoy Ş, ve ark. Hantavirus enfeksiyonu: Doğu Karadeniz Bölgesi'nden iki olgu sunumu. Mikrobiyol Bul 2010;44(3):479–487.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1–138.
Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı ürün belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB ve SUT doğrulanmalıdır.
Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir; genotip, siroz durumu ve tedavi süresi için güncel ulusal viral hepatit kılavuzu ve SUT esas alınmalıdır.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Kullanım NotuBu sunum eğitim amaçlıdır ve klinik karar desteği yerine geçmez. İlaç doz, ambalaj ve endikasyon bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT, ulusal tüberküloz ve viral hepatit rehberleri ile kurumsal protokoller doğrulanmalıdır. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Akut Böbrek Hasarı ve Akut Tübüler Nekroz

Prerenal hastalıktan ATN'ye: tanım ve evreleme, ayırıcı tanı araçlarının gerçek performansı, yönetim ve rabdomiyoliz–crush protokolü

Giriş

Öğrenim Hedefleri

AKI'yi KDIGO ölçütleriyle tanımlamak ve evrelemek; idrar çıkışı kriterinin sınırlarını bilmek
Prerenal hastalık ile ATN'nin patofizyolojik farkını ve sepsiste bu modelin neden bozulduğunu açıklamak
Ayırıcı tanıda idrar mikroskopisi, FENa ve sıvı yanıtının gerçek performansını ve tuzaklarını bilmek
Acil diyaliz endikasyonlarını ve diüretik yanıtsızlığının prognostik anlamını uygulamak
AKI'de ilaç dozlamasının neden eGFR ile yapılmadığını ve doğru yaklaşımı kavramak
Rabdomiyoliz ve crush sendromunda sıvı, bikarbonat ve mannitol kararlarını kanıta dayalı vermek
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

İskemik duyarlılığın anatomisi · otoregülasyon · klasik sınıflama algoritması · ATN patolojisi ve evreleri · ayırıcı tanının klasik araçları

Temel Bilgiler · 1

Böbrek Neden İskemiye Bu Kadar Duyarlıdır?

Klinikte KarşılığıKıvrım diüretiği mTAL'de sodyum geri emilimini bloke ederek medüller oksijen tüketimini azaltır ve deneysel olarak medüller PO₂'yi ~15 mmHg'den ~35 mmHg'ye çıkarır.¹³ Buna karşın kıvrım diüretiklerinin AKI'yi önlediğine veya iyileşmeyi hızlandırdığına dair klinik kanıt yoktur.

Sınavda Çıkan CümleBöbrek, kardiyak debinin %20–25'ini alan bir organ olmasına rağmen iskemik hasara son derece açıktır. Çelişkinin cevabı akımın miktarında değil dağılımındadır: bol akım korteksin filtrasyon işine gider; medulla ise hem az kanlanır hem de en pahalı işi yapar.

13. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla — its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647–655.

Temel Bilgiler · 2

Otoregülasyon: Korunan Aralık ve Onu Kıran İlaçlar

İki Kollu Koruma ve Üçlü DarbeDüşük perfüzyonda (hipovolemi, kalp yetmezliği, renal arter darlığı, siroz) GFR iki mekanizmaya bağımlı hâle gelir: (1) afferent arteriyolde vazodilatör prostaglandinler, (2) efferent arteriyolde anjiyotensin II vazokonstriksiyonu.¹⁴
NSAİİ birinci kolu, ACE inhibitörü/ARB ikinci kolu kırar — diüretik eklendiğinde klasik üçlü darbe tamamlanır.

KavramAkut renal başarı
ATN'de GFR'nin düşmesi kısmen koruyucudur: filtre edilen sodyum azalır, ATP'ye bağımlı geri emilim yükü hafifler; tübüloglomerüler geri bildirim de aynı amaca hizmet eder. GFR'yi ne pahasına olursa olsun yükseltmek bir tedavi hedefi değildir.

Prerenal Azoteminin Starling TemeliHipovolemide glomerüler hidrolik basınç düşer, peritübüler kapillerde onkotik basınç baskın hâle gelir → proksimal geri emilim artar. Tek mekanizma; sodyum, üre, ürik asit ve kalsiyumun birlikte artan geri emilimini açıklar — yani düşük FE_Na ile yüksek BUN/kreatinin oranı aynı olgunun iki yüzüdür.

14. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460.

Temel Bilgiler · 3

Klasik Sınıflama Algoritması

Üç Kategori — Şemanın Sözlü Karşılığı(1) Prerenal — renal perfüzyon azalmış, parankim sağlam; sediment normal, FENa <%1, sıvı ile 24–72 saatte düzelir.
(2) İntrinsik — ATN (iskemik/nefrotoksik), akut interstisyel nefrit, glomerülonefrit/vaskülit, vasküler (TMA, ateroembolizm).
(3) Postrenal — obstrüksiyon; ultrason ve mesane hacmiyle dışlanır.

Temel Bilgiler · 3 · devam

Klasik Sınıflama Algoritması — Şeklin Okunuşu

ATN'nin İki Yoluİskemik ATN prerenal durumun süresi ve şiddeti eşiği aştığında ortaya çıkar — aynı sürecin devamıdır, ayrı bir hastalık değil. Nefrotoksik ATN: aminoglikozid, sisplatin, amfoterisin B, kontrast madde, miyoglobin ve hemoglobin, hafif zincirler. Yatan hastada ikisi genellikle birlikte bulunur.¹⁴

Akut Kortikal Nekrozİskemik ATN olgularının %2'sinden azı. Mikrovasküler ve glomerüler trombozla yaygın doku ölümü; medullaya bir miktar akım korunduğu için arteriyel tıkanma enfarktından farklıdır. Klasik zemin: obstetrik felaketler (özellikle dekolman), TMA, yılan sokması, travmatik hemorajik şok. Beklenen iyileşme gecikince akla gelir; ancak %20 kadarı geri dönüşlüdür.

14. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460.

Temel Bilgiler · 4

ATN'nin Patolojisi: İsim Yanlış, Mekanizma Çok Katmanlı

Adın Kendisi Yanıltıcıdır"Akut tübüler nekroz" denmesine rağmen biyopside gerçek nekrotik hücre azdır; baskın ölüm biçimi apoptozdur. Dahası, belirgin fonksiyon kaybına karşın histolojik hasar çoğu kez tübüllerin yalnızca %10–15'ini tutar.¹⁵ Bu nedenle GFR kaybı tek başına hücre ölümüyle açıklanamaz — vazokonstriksiyon ve intratübüler obstrüksiyon en az onun kadar belirleyicidir. Patolojide bugün akut tübüler hasar (ATI) terimi tercih edilir.

Hücresel olaylar

• Fırçamsı kenar kaybı
• Polarite kaybı: kalpain aktivasyonu spektrin ve ankirini parçalar; Na⁺/K⁺-ATPaz bazolateralden apikale kayar¹⁶ → proksimal geri emilim bozulur, distale NaCl yükü artar, TGF tetiklenir
• İntegrin yer değiştirmesi → hücre bazal membrandan ayrılır; dökülen hücrelerin çoğu hâlâ canlıdır ve idrardan kültüre edilebilir

Tıkanma ve geri kaçış

Dökülen hücreler Tamm-Horsfall proteinindeki RGD dizilerine bağlanır → silendir oluşur, tübülü tıkar → tübül içi basınç artar, filtrasyon durur.
Bozulan sıkı bağlantılardan filtratın geri kaçışı eklenir.
Damarsal ayak: yerleşmiş ATN'de böbrek kan akımı %30–50 azalmıştır; endotel hasarı, ROS ve azalmış NO ile vazokonstriksiyon sürer.¹⁵

Neden geri dönüşlü?

Hasarın yamalı olması ve bazal membranın büyük ölçüde korunması, tam iyileşmeyi mümkün kılar.
İyileşme sağ kalan tübül hücrelerinin dediferansiye olup çoğalmasıyla olur — kök hücre kaynağından değil.¹⁵
Erken dönemin nötrofil ve M1 monositleri, onarımı destekleyen M2 monositlerle yer değiştirir.

15. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest 2011;121:4210–4221. · 16. Molitoris BA. Actin cytoskeleton in ischemic acute renal failure. Kidney Int 2004;66:871–883.

Temel Bilgiler · 5

ATN'nin Dört Evresi ve AKI'den KBH'ye Geçiş

ATN'nin Dört Evresi(1) Başlangıç — iskemik/toksik hasar sürerken GFR düşmeye başlar; girişim için en değerli pencere. (2) Uzama — enflamasyon, mikrovasküler hasar ve devam eden hipoksi. (3) İdame — GFR düşük ve sabit, tipik olarak 1–2 hafta; komplikasyon yönetimi dönemi. (4) İyileşme — tübül hücrelerinin dediferansiye olup çoğalmasıyla fonksiyon döner; sıklıkla poliürik faz eşlik eder ve elektrolit kaybı izlenmelidir.

AKI'den KBH'ye — Neden Önemli?Hasar ağır veya sürekliyse onarım maladaptiftir: tübül hücresi hücre döngüsünde durur (G2/M duraklaması), profibrotik aracılar salgılar, peritübüler kapiller yatak seyrelir ve interstisyel fibroz yerleşir.¹⁷ Tek bir ağır AKI atağının kalıcı KBH bırakabilmesinin patolojik temeli budur — bu nedenle AKI sonrası kreatinin normale döndü diye hastayı izlemden çıkarmak yanlıştır; AKI sonrası izlem bir nefroloji sorumluluğudur.

17. Ferenbach DA, Bonventre JV. Mechanisms of maladaptive repair and progression to chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2015;11:264–276.

Temel Bilgiler · 6

Klasik Ayırıcı Tanı Tablosu: Prerenal mi, İntrinsik mi?

Değişken	Prerenal	İntrinsik (ATN)
Öykü	GİS, idrar, deri veya kan yoluyla volüm kaybı; efektif arteriyel volümü azaltan durumlar (kalp yetmezliği, pankreatit, siroz)	İlaç veya toksin maruziyeti, hemodinamik olay, sepsis, uzamış hipotansiyon
BUN / kreatinin	> 20	< 20
İdrar sedimenti	Normal veya birkaç hiyalin silendir	Çamurumsu kahverengi granüler silendirler, tübül epitel hücreleri
İdrar osmolalitesi	> 500 mOsm/kg	< 350 mOsm/kg
İdrar sodyumu	< 20 mmol/L	> 40 mmol/L
FE_Na	<%1¹⁸	>%2 (ATN'de sıklıkla >%3)
FE_Üre	< %35¹⁹	> %35

Tablonun Sınırları — Ezberlenmesi Gereken İstisnalar ATN olduğu hâlde FE_Na < %1: sepsis, hemoglobinüri/miyoglobinüri, kontrast maruziyeti, nonoligürik seyir, kalp yetmezliği, ileri siroz.
Prerenal olduğu hâlde FE_Na yüksek: altta yatan KBH, diüretik kullanımı, yeni IV sıvı, glukozüri, bikarbonatüri, tuz kaybettiren hastalıklar. Diüretik altındaki hastada FE_Üre alternatif olarak kullanılır.¹⁹
%1–2 arası gri bölgedir; öykü ve sedimentle birlikte yorumlanır.
Pratik sonuç: bu değişkenler tek başına değil, öykü ve sedimentle birlikte yorumlanır; hastane kökenli AKI'de tanısal güçleri belirgin biçimde zayıflar.

18. Espinel CH. The FENa test: use in the differential diagnosis of acute renal failure. JAMA 1976;236:579–581. · 19. Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002;62:2223–2229.

Temel Bilgiler · 7

İdrar Mikroskopisi: Klasik ve Hâlâ En Güçlü Alet

Sediment haritası

Erken prerenal	Normal sediment, ara sıra hiyalin silendir
ATN	Çamurumsu kahverengi granüler silendir + tübül epitel hücresi
Akut interstisyel nefrit	Steril piyüri, lökosit silendiri
Glomerülonefrit	Dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri
Kronik böbrek hastalığı	Geniş ve mumsu silendirler
Kristaller	Oksalat (etilen glikol), ürat (tümör lizis), ilaç kristalleri

Sayının ÖnemiHastanede yatan AKI hastalarında küçük büyütme alanında 10'dan fazla granüler silendir bulunması ATN tanısı için pozitif kestirim değeri %100 olarak bildirilmiştir.⁴
Granüler silendir ve tübül epitel hücresi sayısına dayanan sediment skoru, yalnızca tanıyı değil AKI'nin kötüleşme olasılığını da öngörür.²⁰ Yani mikroskopi hem tanısal hem prognostik bir testtir.

Pratik Uyarıİdrar çubuğu serbest hafif zincirleri saptamaz; kontrast madde veya alkali idrarda yalancı pozitif protein verebilir. Çubukta kan pozitif, mikroskopide eritrosit yoksa hemoglobinüri veya miyoglobinüri düşünülür — bu dersin rabdomiyoliz bölümünün giriş kapısıdır.

4. Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 ve Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402. · 20. Chawla LS, Dommu A, Berger A, ve ark. Urinary sediment cast scoring index for acute kidney injury: a pilot study. Nephron Clin Pract 2008;110:c145–c150.

Tanım, Evreleme, Epidemiyoloji

KDIGO ölçütleri ve idrar çıkışı kriterinin tartışmalı yanı

Tanım

KDIGO Tanımı: Üç Kriterden Biri¹

Kriter 1

Serum kreatininde 48 saat içinde ≥0,3 mg/dL (≥26,5 µmol/L) artış
AKIN tanımından korunmuştur

Kriter 2

Serum kreatininin, önceki 7 gün içinde olduğu bilinen veya varsayılan bazal değerin ≥1,5 katına çıkması
RIFLE (ADQI) tanımından

Kriter 3

İdrar hacmi <0,5 mL/kg/saat, 6 saat
Tartışmalı — aşağıya bakın

Hesabı Birlikte Yapalım70 kg bir erişkinde 0,5 mL/kg/saat × 6 saat = 210 mL/6 saat → sürdürülürse 840 mL/gün. Sıvı alımı kısıtlı sağlıklı bir kişi de bu kriteri karşılayabilir. Bu nedenle yalnızca idrar hacmine dayanarak AKI tanısı koymak yaygın olarak eleştirilir; kreatinin ölçütleriyle birlikte değerlendirin.

KDIGO'nun Atlanan CümlesiKDIGO ölçütleri, sınıflamadan önce volüm durumunun düzeltilmesine ve obstrüktif nedenlerin dışlanmasına izin verir. Yani "AKI evre 2" demeden önce hastayı volüm olarak optimize edin ve ultrason ile obstrüksiyonu dışlayın.

1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179.

Evreleme

KDIGO Evreleme¹

Evre	Serum kreatinini	İdrar çıkışı
Evre 1	Bazalin 1,5–1,9 katı VEYA ≥0,3 mg/dL artış	<0,5 mL/kg/saat, 6–12 saat
Evre 2	Bazalin 2,0–2,9 katı	<0,5 mL/kg/saat, ≥12 saat
Evre 3	Bazalin ≥3,0 katı VEYA kreatinin ≥4,0 mg/dL VEYA renal replasman tedavisinin başlanması VEYA <18 yaşta eGFR <35 mL/dk/1,73 m²	<0,3 mL/kg/saat ≥24 saat VEYA ≥12 saat anüri

Kurallar

• Hasta, en yüksek (en ağır) evreye göre sınıflanır — kreatinin ve idrar çıkışı farklı evre veriyorsa yüksek olan geçerlidir
• KDIGO, RIFLE'dan farklı olarak GFR değişimini kullanmaz (18 yaş altı tek istisna)
• RRT başlanması tek başına evre 3'tür

Diğer sınıflamalar

RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage — GFR değişimini de kullanır
AKIN: RIFLE'ın modifikasyonu; 48 saatlik 0,3 mg/dL kriterini getirdi
KDIGO bu ikisinin birleşimidir ve tercih edilen tanımdır

1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179.

Epidemiyoloji

AKI Nedenleri: İki Klasik Seri

Hastanede yatanlarda AKI (RIFLE)

>%50

Yoğun bakımda AKI

%65–75

Hastane kaynaklı AKI'nin prerenal + ATN payı

Madrid serisi (n=748, 13 üçüncü basamak merkez)²

ATN %45
Prerenal hastalık %21
Akut üzerine kronik böbrek yetmezliği %13 (çoğu ATN veya prerenal)
Üriner sistem obstrüksiyonu %10
Glomerülonefrit veya vaskülit %4
Akut interstisyel nefrit %2
Ateroembolizm %1

PICARD (n=618, YBÜ, 5 merkez, ABD)³

Postiskemik ATN %50 — başlıca sepsis veya hipotansiyon
Prerenal: hipovolemi, kanama, kalp yetmezliği, şok, hepatorenal sendrom
Nefrotoksik: radyokontrast ve rabdomiyoliz en sık
Kardiyovasküler hastalık, karaciğer hastalığı, çok etkenli nedenler

Pratik ÇıkarımHastanede AKI gördüğünüzde ilk iki olasılık daima prerenal hastalık ve ATN'dir; ancak %10 obstrüksiyon payını unutmayın — ultrason ucuz, hızlı ve geri döndürülebilir bir tanıyı yakalar.

2. Liaño F, Pascual J. Kidney Int 1996;50:811 · 3. Mehta RL ve ark. Kidney Int 2004;66:1613 (PICARD).

Patofizyoloji

Prerenal, ATN ve sepsisin bozduğu model

Patofizyoloji

Prerenal Hastalık: Feda Edilen Organ^13,14

GFR düşüşü iki durumda olur: yaygın doku perfüzyon azalmasının parçası olarak renal iskemi, veya selektif renal iskemi.
Ortalama arter basıncı düşünce kardiyak ve arteriyel reseptörler aktive olur → sempatik tonus ↑, renin (→ anjiyotensin II) ve ADH salınımı ↑.
Ortaya çıkan vazokonstriksiyon ağırlıklı olarak renal, splanknik ve muskülokütanöz dolaşımdadır → kalp ve beyin kan akımı görece korunur.
Bu sistemik yanıt uygundur; ancak renal vazokonstriksiyon kan akımını ve akıma bağımlı olan GFR'yi düşürür.
Glomerül, tübüller ve interstisyum SAĞLAMDIR. Doğru tedavi perfüzyonu artırmaktır — gerçek volüm kaybında volüm replasmanı.

Sepsis Modeli BozarYüksek kardiyak debili sepsis ilişkili AKI'de renal kan akımı ARTABİLİR, buna karşın GFR DÜŞER. Mekanizma: afferent ve — daha belirgin olarak — efferent arteriyoler tonusun azalması → toplam arteriyoler direnç ve intraglomerüler basınç düşer. Deneysel hiperdinamik septik AKI modelinde anjiyotensin II infüzyonu renal kan akımını azaltmasına rağmen idrar çıkışını ve kreatinin klirensini artırmıştır.

13. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla — its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647–655. · 14. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460.

Patofizyoloji

Prerenal'den ATN'ye: Keskin Çizgi Yok^14,15

Uzamış ve/veya ağır iskemi ATN'ye yol açar: nekroz, epitelin soyulması (denüdasyon), tübül lümeninin silendir ve hücre debrisiyle tıkanması.
Prerenal hastalığa yol açan her süreç ATN yapabilir; ancak hasar en sık hipotansiyonlu hastalarda — özellikle cerrahi, sepsis veya obstetrik komplikasyon zemininde — gelişir.
Bireysel duyarlılık çok değişkendir: bazı hastada birkaç dakikalık hipotansiyon ATN başlatır; bazıları saatlerce iskemiye yapısal hasar olmadan dayanır ve prerenal bulgular verir (normal idrar analizi, düşük FENa) — ancak perfüzyon düzelmezse onlar da ATN geliştirir.

İki Şaşırtıcı Gözlem1. ATN, kalp yetmezliğinin alışılmadık bir komplikasyonudur — nedeni iyi anlaşılmamıştır. 2. Sirozda, başka bir risk faktörü (kanamaya bağlı hipotansiyon, aminoglikozid) olmadan uzamış renal iskeminin tek başına ATN yapıp yapmadığı net değildir.

Kavramsal ÇerçevePrerenal → yamalı hasar → ATNBazı hastalarda ara tablolar görülür: düşük FENa (prerenal) ile kaba granüler silendir/epitel hücresi (ATN) birlikte bulunur. Bu, normal çalışan nefronlar arasına serpiştirilmiş yamalı tübüler hasarı yansıtır ve sıvı sonrası düzelmenin gecikmesini açıklar.

14. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460. · 15. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest 2011;121:4210–4221.

Etiyoloji

Prerenal nedenler, ATN nedenleri ve nefrotoksin listesi

Etiyoloji

Prerenal Hastalık Nedenleri^1,14

Grup	Örnekler ve mekanizma
Gerçek volüm kaybı	GİS (kusma, ishal, kanama) · renal (diüretik, glukoz ozmotik diürezi) · deri/solunum (insensibl, ter, yanık) · üçüncü boşluk sekestrasyonu (crush yaralanması, kırık)
Hipotansiyon	Şok (hipovolemik, kardiyojenik, septik) · ağır hipertansiyonun aşırı hızlı tedavisi
Ödemli durumlar	Kalp yetmezliği (kardiyak debi ↓) · Siroz (splanknik venöz göllenme + sistemik vazodilatasyon). Perfüzyon azalması altta yatan hastalığın şiddetiyle paraleldir
Nefrotik sendrom	Özellikle erişkin minimal değişiklik hastalığında: perfüzyon ↓, glomerüler geçirgenlik ↓, aşırı diürez
Selektif renal iskemi	Bilateral renal arter darlığı veya soliter fonksiyone böbrekte tek taraflı darlık — ACEi, ARB veya direkt renin inhibitörüyle belirgin kötüleşir
Glomerüler hemodinamiği bozan ilaçlar	Afferent dilatasyonu azaltanlar: NSAİİ, kalsinörin inhibitörleri Efferent konstriksiyonu azaltanlar: ACEi, ARB

NSAİİ'nin Şartlı ZararıNSAİİ etkisi esas olarak altta yatan renal hipoperfüzyonu olan hastalarda görülür (gerçek volüm kaybı, kalp yetmezliği, siroz). Bu durumlarda anjiyotensin II ve noradrenalin gibi vazokonstriktörler glomerül çevresinde vazodilatör prostaglandin yapımını artırır ve perfüzyonu korur; NSAİİ bunu bloke edince karşılıksız vazokonstriksiyon kalır.

Güncel BilgiSGLT2 inhibitörleri afferent vazokonstriksiyon yaparak GFR'yi 3–5 mL/dk/1,73 m² düşürür; buna rağmen bu ilaçları kullananlarda AKI riski artmış görünmemektedir.

1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179. · 14. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460.

Etiyoloji

ATN'nin Üç Ana Nedeni^14,15

1 · Renal iskemi

Ağır prerenal hastalığın tümü — özellikle hipotansiyon + cerrahi ve/veya sepsis eşliğinde. "Postiskemik ATN" de denir.

2 · Sepsis

Prerenal faktörler (perfüzyon ↓, hipotansiyon) ağır ve sürekli olursa ATN'ye gider. Ek katkı: sitokin salınımı ve sitokinlerle nötrofil aktivasyonu.

3 · Nefrotoksinler

İlaçlar, ekzojen ve endojen toksinler (hem pigmentleri) — yandaki liste.

Nefrotoksin	Not
Vankomisin	Piperasilin-tazobaktam ile birlikte kullanıldığında AKI riski artar — yoğun bakımda çok sık yazılan bir kombinasyon
Aminoglikozidler	Kümülatif; klasik olarak 5–7. günde nonoligürik ATN
Hem pigmentleri	Rabdomiyoliz ve hemoliz — ayrı bölüm
Radyokontrast · Sisplatin	PICARD'da nefrotoksik AKI'nin en sık iki nedeni kontrast ve rabdomiyoliz
Antiviraller	Tenofovir (mitokondriyal hasarla ayırt edici ATN), foskarnet, sidofovir, pentamidin
IVIG	Özellikle sükroz içeren ürünler — tübüler hücrelerce alınıp hücre şişmesi ve tübüler tıkanma yapar
Mannitol	Özellikle >200–300 g/gün
Hetastarch (hidroksietil nişasta)	Yoğun bakımda sıvı resüsitasyonunda kullanılan hiperonkotik kolloid
Sentetik kannabinoidler	SPICE, K2 — genç hastada açıklanamayan AKI'de akla gelmeli
mTOR inhibitörleri	Everolimus, temsirolimus — yüksek dozlarda (renal hücreli karsinom, meme kanseri tedavisinde)

Prerenal mi, ATN mi?

Üç ana araç ve hepsinin tuzakları

Ayırıcı Tanı

Üç Ana Araç ve Ön Koşullar^4,5

Önce Diğer Nedenleri DışlayınAkut glomerülonefrit: hematüri + dismorfik eritrositler ± eritrosit silendiri + değişken proteinüri · Akut interstisyel nefrit: sıklıkla ilaca bağlı; piyüri ± lökosit silendiri veya hematüri, ancak eritrosit silendiri yok · Obstrüksiyon: görüntüleme ile tanınır

1 · İdrar analizi ve mikroskopi

Prerenal: normal/normale yakın
ATN: çamursu kahverengi granüler silendir, epitel hücre silendiri, serbest tübüler epitel hücreleri

2 · FENa (ve idrar Na)

Değeri EN YÜKSEK olduğu hasta: oligürik + KBH'si olmayan + diüretik almayan
Diüretik alanda FEÜre

3 · Sıvı yanıtı

ALTIN STANDART
Kalp yetmezliği (kardiyorenal) veya intravasküler volüm yükü olan durumlarda geçerli değildir

Yardımcı ParametrelerBUN/kreatinin oranı · kreatinin yükselme hızı · idrar ozmolalitesi · idrar hacmi · yatak başı inferior vena kava ultrasonu. Kardiyorenal sendrom şüphesinde ekokardiyografi/invaziv hemodinamik izlem, abdominal kompartman sendromunda mesane basıncı ölçümü ile kesin tanı konur.

4. Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 ve Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402. · 5. Abdelhafez M, Nayfeh T, Atieh A, et al. Diagnostic performance of fractional excretion of sodium for the differential diagnosis of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:785.

Ayırıcı Tanı

İdrar Mikroskopisi: Performans ve Tuzaklar

Klasik bulgular

Prerenal	ATN
Normal veya normale yakın Hyalin ve/veya ince granüler silendir görülebilir — bunlar anormal bulgu değildir	Çamursu kahverengi granüler silendirler Epitel hücre silendirleri Serbest renal tübüler epitel hücreleri

ATN'de bu bulguların kaynağı: iskemik/toksik hasarla tübüler epitel hücrelerinin lümene dökülmesi — hücre ölümü veya hücre-hücre / hücre-bazal membran adezyonunun bozulması yoluyla.

Skorlama Çalışması — Testi Nasıl Kullanmalı⁴Granüler silendir ve tübüler epitel hücresi sayısına dayalı skor:
• ATN ön olasılığı YÜKSEK hastada herhangi bir sayıda silendir/epitel hücresi → çok yüksek pozitif prediktif değer (negatif prediktif değer düşük)
• ATN ön olasılığı DÜŞÜK hastada (başlangıç tanısı prerenal) silendir/epitel hücresi yokluğu → ATN için negatif prediktif değer %91

İki Tuzak1. Hafif ve nonoligürik ATN'de hücre dökülmesi ve silendir oluşumu az olur → idrar analizi görece normal olabilir. Bulguların yokluğu ATN'yi dışlamaz.
2. Belirgin hiperbilirubinemi tek başına, tübüler hasar olmadan granüler ve epitel hücre silendiri yapabilir. Bu durumda idrar analizi ayırım yaptırmaz — ancak bilirubin sodyum geri emilimini bozmadığı için FENa ve idrar sodyumu hâlâ kullanılabilir.

4. Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615 ve Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402.

Ayırıcı Tanı

FENa: Formül, Eşikler ve Dört Sınırlama⁵

FormülFENa (%) = (UNa × SCr) ÷ (SNa × UCr) × 100

İdrar hacmi terimleri sadeleştiği için idrar toplamaya gerek yoktur; eş zamanlı serum ve spot idrar örneği yeterlidir. FENa yalnızca sodyum işlenmesini (filtre edilen sodyumun atılan kesri) ölçer, idrar çıkışından etkilenmez.

Parametre	Prerenal	ATN
FENa	<%1	>%2 (ATN'de sıklıkla >%3)
İdrar Na	<20 mEq/L	>40–50 mEq/L

%1–2 arası gri bölgedir; öykü ve sedimentle birlikte yorumlanır. İdrar sodyumunda örtüşme sıktır: ADH etkisiyle su-avid prerenal hastada idrar Na beklenenden yüksek çıkabilir; ATN'de konsantrasyon yeteneğinin bozulması idrar Na'yı dilüsyonla düşürebilir.

Sınırlama 1Kronik prerenal zemin üzerine (siroz, kalp yetmezliği) eklenen ATN'de FENa <%1 kalabilir. Aynı şey nonoligürik postiskemik ATN'li bir azınlık için de geçerlidir.

Sınırlama 2 — En ÖnemlisiFENa <%1 prerenale ÖZGÜ DEĞİLDİR. Düşük GFR + görece sağlam tübül fonksiyonu olan diğer AKI nedenlerinde de görülür:
akut glomerülonefrit · vaskülit · rabdomiyoliz · kontrast nefropatisi

Sınırlama 3Diüretik alan hastada FENa yükselir — prerenal olsa bile. Alternatifler: FEÜre, FE lityum, FE ürik asit (proksimal tübülde işlenir; loop ve tiyazid etki yerlerinin proksimalinde).

Sınırlama 4 — KavramsalSodyum retansiyonunu tanımlayan FENa eşiği filtre edilen sodyum yüküne göre değişir: AKI'de GFR düştüğü için eşik %1; GFR normalse gerçek retansiyon FENa <%0,1 demektir.

Ayırıcı Tanı

Sıvı Yanıtı ve Yardımcı Testler^5,19

Altın StandartHipovolemi bulguları (hipotansiyon, soğuk ekstremite, düşük FENa/idrar Na) düzelecek kadar sıvı verildikten sonra 24–72 saatte kreatininin bazale dönmesi = prerenal; AKI'nin sürmesi = ATN.

Kritik UyarıHipovolemi öyküsü, muayene veya laboratuvar bulgusu OLMAYAN kritik hastada sıvı vermek yararsızdır ve zararlı olabilir (volüm yüklenmesi, pulmoner konjesyon). "İdrar çıkmıyor, biraz sıvı verelim" refleksi doğru değildir.

Sıvı RejimiAğır hipovolemi/şok: 1–2 L izotonik (salin veya dengeli kristalloid) mümkün olduğunca hızlı; sonrası KB yanıtı, periferik perfüzyon, mental durum ve idrar çıkışına göre
Hafif-orta: devam eden kayıpların 50–100 mL/saat üzerinde hız (insensibl kayıp genellikle 30–50 mL/saat)
Eşlik eden Na/K bozukluğu veya metabolik asidoz sıvı seçimini değiştirir
Dengeli kristalloidler (Ringer laktat, Plasmalyte) bazı çalışmalarda serum fizyolojiğe göre daha düşük AKI riskiyle ilişkili

Test	Yorum
BUN/kreatinin oranı	ATN'de normal 10–15:1; prerenalde sıklıkla >20:1 (Na ve su geri emilimini izleyen pasif üre geri emilimi). Yanıltıcılar: GİS kanaması ve steroid BUN'u orantısız yükseltir; kas kaybı kreatinini düşürür. Tek başına güvenilir ayırım yapmaz
Kreatinin yükselme hızı	ATN'de günlük >0,3–0,5 mg/dL; ağır olguda 2 mg/dL/gün'e kadar. Yavaş ve ara ara düşüşler gösteren dalgalı seyir prerenal düşündürür
İdrar ozmolalitesi	ATN'de konsantrasyon yeteneği kaybı erken ve neredeyse evrensel: hemen daima <450, genellikle <350 mosmol/kg. >500 mosmol/kg prerenali kuvvetle düşündürür; düşük değerler ayırım yaptırmaz
İdrar hacmi	Prerenalde tipik olarak oligüri (etkin diüretik tedavisi istisna). ATN oligürik VEYA nonoligürik olabilir
Biyobelirteçler	Tübüler hasarı kreatinin yükselmeden saptamak için çok sayıda belirteç çalışıldı; çoğu klinik kullanımda değil

Altta KBH VarsaSodyum koruma ve idrarı konsantre etme yeteneği zaten bozuk, idrar analizi zaten anormal olabilir → yukarıdaki kriterlerin hiçbiri güvenilir değildir. Öykü ve muayene volüm kaybını düşündürüyorsa, idrar bulgularından bağımsız olarak dikkatli bir sıvı denemesi yapılabilir.

5. Abdelhafez M, Nayfeh T, Atieh A, et al. Diagnostic performance of fractional excretion of sodium for the differential diagnosis of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:785. · 19. Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002;62:2223–2229.

Yönetim

Triyaj, acil diyaliz, ilaç dozlama ve volüm

Yönetim

Triyaj ve Acil Diyaliz Endikasyonları^1,6

Acile Sevk• KDIGO evre 2 veya 3 — istisnasız
• Evre 1 ise: etiyoloji belirsizse, kreatinin yüksekliğinin süresi/gidişi bilinmiyorsa, basit girişimlerle (volüm, nefrotoksin kesme) hızla geri dönmeyeceği düşünülüyorsa, kontrolsüz komorbidite (KY alevlenmesi, diyabetik ketoasidoz) varsa, sepsis veya çoklu organ disfonksiyonu kaygısı varsa
• Tanısal değerlendirme (ör. obstrüksiyonu dışlamak için USG) veya girişim (IV sıvı) imkânı olmayan ortamda her evrede

Ayaktan Nefroloji Sevki• İlk girişimler böbrek hasarını belirgin düzeltmezse
• Glomerülonefrit kuvvetle şüpheleniliyorsa (AKI + hematüri + proteinüri) → 1–2 gün içinde
• AKI, ilgisiz bir hastalığın tedavisinin komplikasyonuysa ve sonraki tedavi nefroloji görüşüne bağlıysa (ör. kemoterapi)
• Diğer etiyolojilerde 1 hafta içinde makul; hızlandırılamıyorsa acile sevk
• AKI nedeniyle yakın zamanda yatmış hastalar uzunlamasına izlem ve ikincil korunma için görülmelidir — bu hastalar tekrarlayan AKI riski altındadır

ACİL Renal Replasman Tedavisi Endikasyonları 1 · Pulmoner ödemle hipervolemi — ağır hipoksi. Hemodinamik olarak stabil oligürik hastada 80–200 mg IV furosemid (veya eşdeğeri); 2 saat içinde >200 mL idrar = yeterli yanıt. Düşük doz (80 mg) yanıt vermezse gecikmeden yüksek doza (200 mg) geçin. Yanıt yoksa gecikmeden RRT hazırlığı

2 · Ağır hiperkalemi — K⁺ >6,5 mEq/L veya semptom/bulgu (kardiyak ileti bozukluğu, kas güçsüzlüğü) → acil diyaliz (tercihen hemodiyaliz) + hızlı etkili tedaviler (insülin-glukoz, IV kalsiyum) + GİS potasyum bağlayıcı.
K⁺ >5,5 olsa bile devam eden doku yıkımı (rabdomiyoliz) veya devam eden potasyum emilimi (belirgin GİS kanaması) varsa acil diyaliz

3 · Yaşamı tehdit eden üremik bulgular — üremiye atfedilen nöbet veya ağır perikardiyal efüzyon → acil RRT. Daha hafif bulgular (mental durum değişikliği) de, AKI'nin çözülmesi çok yakın değilse sıklıkla RRT ile tedavi edilir

4 · Ekstrakorporeal uzaklaştırma gerektiren toksin maruziyeti

Potasyum Bağlayıcı ReçinelerAKI'de akut hiperkalemiyi tedavi ederek RRT ihtiyacından kaçınmak için potasyum bağlayıcı reçine kullanımı yeterince çalışılmamıştır ve önerilemez.

1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179. · 6. Mehta RL ve ark. JAMA 2002;288:2547 (diüretikler, mortalite ve böbrek fonksiyonunun geri dönmemesi) ve sonraki benzer çalışmalar.

Yönetim

Diüretik: Tedavi mi, Prognostik Belirteç mi?

Diüretik Yanıtsızlığı Nasıl Tanımlanır?⁶Furosemid eşdeğer dozunun günlük idrar çıkışına oranı: 1 mg / 1 mL.
Örnek: 200 mg furosemide karşılık 200 mL idrar → oran = 1.

n=326 AKI hastası:
• Diüretik gereksinimi → ölüm veya böbrek fonksiyonunun geri dönmemesi OR 1,77 (%95 GA 1,14–2,76)
• Nefroloji konsültasyonu gününde oran ≥1 olanlar → OR 2,94 (1,61–5,36)
• Oran <1 olanlarda anlamlı risk artışı yok (OR 1,15; 0,79–1,68)

Diüretiklerin AKI insidansını veya şiddetini azalttığına dair kanıt yoktur; amaçları yalnızca hipervolemiyi gidermektir.
İdrar çıkışı artmıyorsa loop diüretiğe devam etmek gereksizdir; yanıtsızlık, AKI'nin ağırlığının bir göstergesi olabilir.
Dozlama stratejileri resmî olarak geliştirilmemiştir; ototoksisite gibi yan etkiler dikkate alınmalıdır.

Hipervolemide Pratik Diüretik ŞemasıLoop diüretikler tercih edilir (tiyazidden güçlü natriürez); doz GFR ile ters orantılıdır. Hastanede IV verilir (oral emilim değişken: barsak perfüzyonu, motilite, mukozal ödem).
• Diüretik-naif: 80 mg IV furosemid (veya eşdeğeri) · Önceden diüretik alan: ev dozunun en az iki katı
• 2 saatte belirgin idrar artışı yoksa → dozu ikiye katla (tek doz maksimum 200 mg IV furosemid)
• Yanıtı artırmak için klorotiyazid 500–1000 mg IV eklenebilir
• 200 mg IV furosemide (± tiyazid) yanıt yoksa → ekstrakorporeal volüm uzaklaştırma gerekebilir
• RRT eşiği: >24 saat anüri, diüretiğe yanıtsızlık, veya yanıtın zorunlu sıvı alımını karşılamaya yetmemesi

6. Mehta RL ve ark. JAMA 2002;288:2547 (diüretikler, mortalite ve böbrek fonksiyonunun geri dönmemesi) ve sonraki benzer çalışmalar.

Yönetim

İlaç Yönetimi ve AKI'de Doğru Dozlama¹

İlaç düzenlemesi

Nefrotoksinleri kes: NSAİİ, aminoglikozid, amfoterisin, tenofovir, nefrotoksik kemoterapi (yaşamsal endikasyon varsa kesilemeyebilir)
ACEi, ARB ve SGLT2 inhibitörlerini akut fazda kes — bunlar böbreğin perfüzyon düşüşünde otoregülasyon yeteneğini bozar ve hemodinamik AKI'yi kötüleştirebilir
İSTİSNA: skleroderma renal krizi — bu hastalar ACEi/ARB ile tedavi edilmelidir
Renal atılımlı, birikince ciddi yan etki yapan ilaçları kes veya doz ayarla: metformin, gabapentin, sefepim, morfin. Mümkünse renal atılımlı olmayan alternatife geç; ilaç düzeyi izlemi ve eczacı desteği alın

Gözlemsel Kanıt15.000'den fazla hastane kaynaklı AKI olgusu: AKI saptandıktan sonraki ilk 2 gün içinde ACEi/ARB'yi kesenlerde 30 günlük mortalite %4,4, devam edenlerde %5,9.

KontrastAKI zaten geliştikten sonra, acil bir endikasyon olmadıkça intravasküler iyotlu kontrast verilmemelidir.

Neden eGFR Kullanmıyoruz?AKI'de hasta steady state'te değildir; kreatinin gerçek GFR'yi yansıtmaz.
• Kreatinin yükseliyorsa → kreatinin temelli eGFR gerçek GFR'yi OLDUĞUNDAN YÜKSEK gösterir (ilacı fazla verirsiniz)
• Kreatinin düşüyorsa → eGFR gerçek GFR'yi olduğundan düşük gösterir

Pratik Dozlama Kuralı1. Kreatinin hızla yükseliyorsa (ya da elinizde tek bir başlangıç değeri varsa) → GFR = 0 mL/dk varsayın ve ona göre dozlayın
2. Kreatinin düşüyorsa → hesaplanan eGFR'den daha yüksek bir GFR'ye göre dozlayın; düzelme gidişine göre günlük yeniden değerlendirin
3. Kreatinin birkaç gündür plato yaptıysa → eGFR kullanılabilir
4. Fizyolojik yanıtı ölçülebilen ilaçlar (ör. vazopressörler) → klinik hedefe titre edin
Steady state dışı durumu ele almak için kinetik GFR formülleri kullanılabilir

UnutmayınAKI seyri boyunca ilaç dozları defalarca değişebilir. "Bir kez ayarladım" yaklaşımı yanlıştır.

1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179.

Hem Pigment İlişkili AKI

Rabdomiyoliz, hemoliz ve crush sendromu

Hem Pigment AKI

Kime Profilaksi? CK Kinetiğini Bilmek^7,9

Profilaksi Endikasyonu — RabdomiyolizIV sıvı verin:
1. Plazma CK >5000 U/L olanlar
2. Bazal değerden bağımsız olarak CK'sı YÜKSELMEKTE olanlar

IV sıvı, ardışık laboratuvar değerlerinden CK ≤5000 U/L olduğu ve artmadığı netleşene dek sürdürülür (her 6–12 saatte kontrol).

CK Kinetiği — Tek Değere BakmayınCK, kas hasarının başlangıcından 12 saat içinde yükselir, 24–72 saatte pik yapar ve kas hasarı durduktan ~5 gün sonra normalleşir.
Bu nedenle ilk ölçümdeki CK değerine bakarak riski düşük saymak hatadır — hasar sürüyorsa CK hâlâ yükseliyor olabilir.

Hemolizde Durum FarklıAKI riskiyle ilişkili hemoliz derecesi bilinmemektedir. Karar bireyselleştirilir: hemolizin derecesi, devam edip etmediği ve diğer AKI risk faktörleri (önceden KBH, hemodinamik instabilite). Örnek: akut hemolitik transfüzyon reaksiyonunda çoğu uzman AKI'yi önlemek için izotonik salin verir.

7. Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol 2004;15:1862. · 9. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. J Am Soc Nephrol 2000;11:1553.

Hem Pigment AKI · Reçete

Sıvı Protokolü^7,8

Parametre	Rabdomiyoliz	Hemoliz
Sıvı seçimi	İzotonik salin (%0,9 NaCl). Optimal sıvı kanıtlanmamıştır; ancak potasyum içeren dengeli solüsyonlardan kaçının — hiperkalemi bu tabloları sık komplike eder
Başlangıç hızı	1–2 L/saat Hasarlı kasa sıvı sekestrasyonu nedeniyle belirgin volüm açığı vardır	100–200 mL/saat (ağır hemolizde 200–300 mL/saat)
Hedef	İdrar çıkışı 200–300 mL/saat, volüm yüklenmesinden kaçınarak. Rabdomiyolizde bu genellikle verilen sıvının azaltılması anlamına gelir
Ne zaman kesilir?	Plazma CK ≤5000 U/L'ye düşene ve düşmeye devam edene dek	LDH normalin <1,5 katına inene ve hemoglobin en az 6 saat stabil kalana dek (veri yok, uzlaşı)
Volüm dolu ama oligoanürik	Agresif başlangıç sıvısına (rabdomiyolizde ~6 L, hemolizde ~3 L) rağmen idrar yoksa → sıvıyı yalnızca dolaşım desteği düzeyine indirin. Bu hastalar yerleşmiş AKI kabul edilir; diyaliz endikasyonları için yakın izlenir
Volüm yükü	Sıvı durdurulur. Rabdomiyolizde üçüncü boşluğa kaçış nedeniyle belirgin periferik ödem, volüm yükü olmadan da bulunabilir — değerlendirmeyi pulmoner konjesyon veya santral hemodinamik izlemle yapın. Loop diüretik volüm yükünü kontrol için kullanılabilir

Kanıtın KaynağıAgresif sıvı stratejisinin kanıtı büyük ölçüde doğal ve insan kaynaklı afetlerdeki travmatik crush yaralanmaları çalışmalarından gelir. Bu çalışmalar ağırlıklı olarak retrospektif ve yetersiz güçlüdür; ancak ortak patogenez nedeniyle travmatik olmayan rabdomiyoliz ve hemolize de genellenebilir kabul edilir.

7. Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol 2004;15:1862. · 8. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after disasters. N Engl J Med 2006;354:1052.

Hem Pigment AKI · Reçete

Bikarbonat: Kime, Nasıl, Ne Zaman Kes?^8,9

Kime?Salinle yeterli diürez sağlandıktan SONRA, ağır rabdomiyolizli hastalara:
• Serum CK >5000 U/L, veya
• Ağır kas hasarının klinik kanıtı (ör. crush yaralanması) + yükselen CK (başlangıç değerinden bağımsız)

ÜÇ ŞART BİRDEN sağlanmalı:
✓ Hipokalsemi yok
✓ Arteriyel pH <7,5
✓ Serum bikarbonat <30 mEq/L

Hemolizde bikarbonat verilmez (eşlik eden rabdomiyoliz gibi başka bir endikasyon yoksa).

Nasıl?• 150 mEq sodyum bikarbonat + 1 L %5 dekstroz (veya su)
• Salin infüzyonundan AYRI bir damar yolundan
• Başlangıç hızı 200 mL/saat; idrar pH >6,5 hedefine göre ayarlanır
• Eş zamanlı salin hızını, verilen bikarbonat hızı kadar AZALTIN — bikarbonat da bir volüm yüküdür

İzlem ve Kesme ÖlçütleriHer 2 saatte arteriyel pH ve serum kalsiyumu.
KESİN: idrar pH 3–4 saatte >6,5'e çıkmazsa · semptomatik hipokalsemi gelişirse · arteriyel pH >7,5 olursa · serum bikarbonat >30 mEq/L olursa.
Ayrıca CK <5000 U/L'ye inince veya alkalemi/hipokalsemi/semptomatik sıvı yükü gelişince sonlandırılır.

Dürüst DeğerlendirmeTeorik yarar: Tamm-Horsfall proteiniyle hem-protein çökelmesini ve tübül içi pigment silendiri oluşumunu önlemek; myoglobinden serbest demir salınımını, vazokonstriktör F2-izoprostan yapımını ve ürik asit çökelmesini azaltmak.
Ama: alkali diürezin salin diürezinden üstün olduğuna dair net klinik kanıt yoktur; destekleyen veriler kontrolsüz olgu serilerindendir. Ayrıca AKI'de idrar pH'ını >6,5 tutmak zordur ve plazma alkalinizasyonu kalsiyum-fosfat çökelmesini (hiperfosfatemi varlığında daha olası) ve hipokalsemi bulgularını (tetani, nöbet, aritmi) kötüleştirebilir.

8. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after disasters. N Engl J Med 2006;354:1052. · 9. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. J Am Soc Nephrol 2000;11:1553.

Hem Pigment AKI

Kullanmadıklarımız ve Metabolik Yönetim⁹

Rutin kullanmadıklarımız

MannitolRutin verilmez. Rabdomiyolizde kanıtlanmış yararı yoktur ve zarar verebilir. Bazı uzmanlar nonoligürik travmatik rabdomiyolizde, yakın izlem mümkünse kristalloide ek olarak kullanır.
Riskler: volüm kaybı ve hipernatremi · hiperozmolalite · hücre dışına potasyum kayması → hiperkalemi · >200 g/gün AKI yapabilir

Loop DiüretikProfilakside verilmez. AKI sonucunu değiştirmez; rabdomiyolizde kalsiüreze yol açarak zaten var olan hipokalsemi eğilimini kötüleştirebilir ve kast oluşumu riskini artırabilir.
Yalnızca volüm yükü varsa ölçülü kullanılabilir.

Diyaliz (profilaktik)Myoglobin, hemoglobin veya ürik asidi uzaklaştırmak amacıyla böbrek hasarını önlemek için diyaliz kullanımının yararı gösterilmemiştir.

Metabolik izlem ve tedavi

Bozukluk	Yaklaşım
İzlem sıklığı	Plazma potasyumu ve kalsiyumu stabil olana dek GÜNDE BİRKAÇ KEZ
Hipokalsemi	Kalsiyum replasmanından KAÇININ — geç dönem hiperkalsemi ve kalsiyum-fosfat çökelmesi riski. İstisna: belirgin semptom/bulgu veya hiperkalemi tedavisi için gerekmesi
Hiperkalemi	Ağır AKI olmadan bile beklenir; agresif standart tedavi. Ağır olguda diyaliz gerekebilir
Hiperürisemi	Ürik asit >8 mg/dL veya bazale göre %25 artış → allopurinol 300 mg PO (ürik asit silendirleriyle tübüler tıkanmayı önlemek için). Rasburikaz bu endikasyonda yeterince çalışılmamıştır; verilmez
Yerleşmiş AKI	Sıvı-elektrolit dengesi ve doku perfüzyonu dışında spesifik tedavi yoktur. Diyaliz: volüm yükü, hiperkalemi, ağır asidemi, üremi. Ağır rabdomiyolizde periton diyalizi yetersiz kalabilir → sık HD veya yüksek doz CRRT

PrognozHem ilişkili AKI'de genel prognoz iyidir: sağkalanların çoğu diyalizden bağımsız hale gelir ve birçoğu normale yakın böbrek fonksiyonuna kavuşur.

9. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. J Am Soc Nephrol 2000;11:1553.

Olgu Tartışmaları

Üç kurgusal hasta, üç farklı karar

Olgu 1

74 Yaşında Kadın — İshal, Kusma, Kreatinin 2,4

Anamnez ve muayene Üç gündür günde 6–8 kez sulu ishal ve kusma. Hipertansiyon ve kalp yetmezliği öyküsü; furosemid 40 mg 1×1 ve ramipril 10 mg 1×1 kullanıyor. Son 2 gündür ağrı için ibuprofen almış.
Muayene: TA yatarken 104/62, ayakta 86/54 mmHg · nabız 108/dk · mukozalar kuru, ekstremiteler soğuk · periferik ödem yok, akciğerler temiz.

Laboratuvar

Kreatinin 2,4 mg/dL (3 hafta önce 0,9) · BUN 68 mg/dL → BUN/kreatinin = 28
Na 132, K 3,1, HCO₃⁻ 19 mmol/L
İdrar Na 12 mEq/L · FENa %0,4 · idrar ozmolalitesi 540 mosmol/kg
İdrar mikroskopisi: birkaç granüler silendir, epitel hücresi yok, eritrosit silendiri yok
İdrar çıkışı son 8 saatte 160 mL (~0,3 mL/kg/saat)

Tartışma Soruları

1. KDIGO'ya göre evre kaç?
2. FENa %0,4 — güvenilir mi? Neden?
3. Granüler silendirler ATN'yi mi gösteriyor?
4. Hangi ilaçları keseceksiniz?
5. Sıvı seçiminiz ve hızınız ne olur?
6. 48 saat sonra kreatinin 1,0 mg/dL. Tanınız?

Olgu 1 · Çözüm

Değerlendirme ve Plan

1. EvrelemeBazal 0,9 → şimdi 2,4 mg/dL = 2,67 kat → KDIGO Evre 2 (2,0–2,9 kat). İdrar çıkışı 0,3 mL/kg/saat, 8 saat → bu da evre 2 sınırında; en yüksek evre geçerlidir.
Evre 2 olduğu için acil servis/hastane değerlendirmesi uygundur.

2. FENa Güvenilir mi? EVET — hatta daha güçlüHasta furosemid alıyor. Diüretikler FENa'yı yükseltir. Buna rağmen FENa %0,4 ölçülmüşse, bu prerenal hastalığı daha da güçlü destekler.
Destekleyen diğer bulgular: idrar Na 12 mEq/L, idrar ozmolalitesi 540 mosmol/kg (>500 → prerenal lehine), BUN/kreatinin 28 (>20).

3. Granüler SilendirlerSayıca az ve ATN ön olasılığı düşük (klasik prerenal öykü, düşük FENa, yüksek idrar ozmolalitesi). Bu profilde birkaç granüler silendir ATN tanısı koydurmaz; hafif/yamalı tübüler etkilenmeyi yansıtabilir. Epitel hücre silendiri ve serbest tübüler epitel hücresi yok — bu, ATN aleyhine.

4. Kesilecek İlaçlar — Üçü deİbuprofen (NSAİİ): afferent dilatasyonu sağlayan prostaglandinleri bloke ediyor — hipovolemik hastada tam da en zararlı olduğu senaryo
Ramipril (ACEi): efferent konstriksiyonu azaltıyor; akut fazda kesilir
Furosemid: devam eden volüm kaybını artırıyor; ayrıca hipokalemiye katkıda
Üçü birlikte klasik "üçlü tehlike" (triple whammy) tablosudur.

5. SıvıAğır hipovolemi bulguları (ortostatik hipotansiyon, taşikardi, kuru mukoza, soğuk ekstremite) var → izotonik salin veya dengeli kristalloid, 1–2 L hızlıca; sonrası KB, perfüzyon, mental durum ve idrar çıkışına göre titre.
K⁺ 3,1 ve HCO₃⁻ 19 → replasman sıvısına potasyum eklenmesi uygundur; hasta diyare kaynaklı metabolik asidoz içinde. Dengeli kristalloid burada mantıklı bir seçimdir.

6. 48 Saat Sonra Kreatinin 1,0Yeterli sıvı sonrası 24–72 saat içinde bazale dönüş → tanı: PRERENAL HASTALIK. Bu, ayırımın altın standardıdır.
Taburculuk planı: ramipril hemodinami düzeldikten sonra dikkatle yeniden başlanır; NSAİİ kalıcı olarak kaçınılır; hasta gün kuralı ve diüretik yönetimi anlatılır. Bu hasta tekrarlayan AKI riski altındadır → nefroloji izlemi.

Olgu 2

58 Yaşında Erkek — Septik Şok, Yükselen Kreatinin

Klinik seyir Toplum kökenli pnömoni ve septik şok nedeniyle yoğun bakımda. Vazopressör altında ortalama arter basıncı 68 mmHg. Ampirik vankomisin + piperasilin-tazobaktam başlanmış (3. gün). Ayrıca gabapentin (nöropatik ağrı) ve enoksaparin alıyor. Kontrastlı toraks BT çekilmiş.
Kreatinin seyri: gün 1: 1,0 → gün 2: 1,6 → gün 3: 2,9 mg/dL · İdrar çıkışı son 12 saatte 240 mL (0,25 mL/kg/saat) · K⁺ 5,8 mEq/L · HCO₃⁻ 15 mmol/L

Laboratuvar ve mikroskopi

FENa %3,2 · idrar Na 62 mEq/L · idrar ozmolalitesi 305 mosmol/kg
İdrar mikroskopisi: bol çamursu kahverengi granüler silendir + serbest tübüler epitel hücreleri
BUN 74 mg/dL → BUN/kreatinin = 25
Bilirubin normal · USG: böbrekler normal boyut, hidronefroz yok

Tartışma Soruları

1. Tanı ve KDIGO evresi?
2. BUN/kreatinin 25 — prerenal mi demeli?
3. Antibiyotik rejiminde sorun var mı?
4. Gabapentin dozunu neye göre ayarlayacaksınız?
5. K⁺ 5,8 ve HCO₃⁻ 15 — acil diyaliz endikasyonu var mı?

Olgu 2 · Çözüm

Septik ATN ve Dozlama Kararı

1. Tanı ve evreSepsis ilişkili (postiskemik + nefrotoksik) ATN. Kreatinin 1,0 → 2,9 = 2,9 kat → KDIGO Evre 2'nin üst sınırı; idrar çıkışı 0,25 mL/kg/saat 12 saat → Evre 3'e yaklaşıyor (<0,3 mL/kg/saat ≥24 saat gerekir). En yüksek evreye göre sınıflayın ve gidişi izleyin.
ATN lehine bulgular: FENa %3,2, idrar Na 62, idrar ozmolalitesi 305 (konsantrasyon kaybı), bol çamursu kahverengi silendir + tübüler epitel hücreleri, kreatininde günde >0,5 mg/dL artış.

2. BUN/Kreatinin 25 TuzağıBu oran tek başına prerenal ile ATN'yi ayırt edemez. Sepsiste katabolizma, steroid kullanımı ve GİS kanaması BUN'u orantısız yükseltir. Burada diğer beş bulgu birden ATN diyor — tek bir oran onları geçersiz kılmaz.

3. AntibiyotikVankomisin + piperasilin-tazobaktam kombinasyonu AKI riskini artırır. Kültür sonuçlarına göre daraltın; piperasilin-tazobaktam yerine alternatif beta-laktam düşünün ve vankomisin düzeyi izlemi yapın (mümkünse alternatif ajan). Kontrast maruziyeti de katkıda bulunmuş olabilir; AKI geliştikten sonra yeni kontrast verilmemelidir.

4. Gabapentin DozuGabapentin renal atılımlıdır ve birikince miyoklonus, sedasyon, ensefalopati yapar.
Kreatinin hızla yükseliyor (1,0 → 1,6 → 2,9) → kreatinin temelli eGFR gerçek GFR'yi olduğundan yüksek gösterir.
Kural: GFR ≈ 0 varsayıp dozlayın veya ilacı kesip alternatife geçin. Kreatinin plato yapana kadar eGFR ile dozlamayın; gidişe göre günlük yeniden değerlendirin.
Aynı mantıkla enoksaparin dozu da gözden geçirilmelidir.

5. Acil Diyaliz?K⁺ 5,8 tek başına acil diyaliz endikasyonu değildir (eşik >6,5 veya semptom/EKG bulgusu). Ancak:
• Devam eden doku yıkımı veya potasyum emilimi varsa K⁺ >5,5 bile acil diyaliz gerektirir — bu hastada rabdomiyoliz/GİS kanaması sorgulanmalı
• EKG çekin; hızlı etkili tedaviler (insülin-glukoz, IV kalsiyum), GİS potasyum bağlayıcı
• HCO₃⁻ 15 ile oligoanüri ve volüm yükü birlikte olursa ağır metabolik asidoz RRT endikasyonu haline gelir
• İdrar çıkışı ve K⁺ gidişi 6–12 saatte yeniden değerlendirilir

Olgu 3

27 Yaşında Erkek — Enkaz Altında 9 Saat

Klinik Deprem sonrası enkaz altında 9 saat kalmış; sağ alt ekstremitesi beton bloğun altında sıkışmış. Kurtarma ekibi hastayı çıkarmak üzere. Hasta bilinci açık, TA 96/58 mmHg, nabız 122/dk. Sağ bacak şiş, gergin, duyu azalmış.
Çıkarıldıktan 2 saat sonra: CK 42.000 U/L (girişte 18.000) · K⁺ 6,2 mEq/L · Ca²⁺ 7,2 mg/dL · fosfor 6,8 mg/dL · ürik asit 9,4 mg/dL · kreatinin 1,9 mg/dL · idrar koyu çay rengi, dipstick kan (+++) ama mikroskopide eritrosit yok · idrar pH 5,5 · arteriyel pH 7,28, HCO₃⁻ 17 mmol/L

Tartışma Soruları

1. Sıvı ne zaman başlanmalıydı?
2. Hangi sıvı, hangi hızda? Hedef idrar çıkışı?
3. Dipstick kan (+++) ama eritrosit yok — ne anlama gelir?
4. Bikarbonat verir misiniz? Şartlar sağlanıyor mu?
5. Kalsiyum 7,2 — replasman yapar mısınız?
6. Mannitol? Allopurinol? Diyaliz?

İpucu

Reperfüzyon anında hasarlı kastan potasyum, fosfor, ürik asit ve myoglobin dolaşıma boşalır. Bu yüzden crush yaralanmasında sıvı, hasta enkazdan çıkarılmadan ÖNCE başlanır.

Olgu 3 · Çözüm

Crush Sendromu Yönetimi^7,8

1. Zamanlama — En Kritik KararSıvı, hasta enkazdan çıkarılmadan ÖNCE, mümkünse kurtarma sırasında (saha koşullarında damar yolu açılarak) başlanmalıdır. Reperfüzyon anında potasyum, fosfor, ürik asit ve myoglobin dolaşıma boşalır; erken ve güçlü sıvı resüsitasyonu AKI insidansını belirgin azaltır.^7,8

2. Sıvıİzotonik salin, 1–2 L/saat ile başla; potasyum içeren dengeli solüsyondan kaçın (K⁺ 6,2!).
Hedef idrar çıkışı 200–300 mL/saat; volüm durumuna göre titre et.
CK ≤5000 U/L'ye inip düşmeye devam edene dek sürdür (6–12 saatte bir CK).
Volüm dolu ama ~6 L sonrası oligoanürikse → sıvıyı dolaşım desteği düzeyine indir, yerleşmiş AKI kabul et.

3. Dipstick (+++) ama Eritrosit YokDipstick hem grubunu okur; myoglobin de hem içerir. Eritrosit görülmeden dipstick pozitifliği myoglobinüriyi düşündürür (veya hemoglobinüri). Bu, rabdomiyolizin klasik bulgusudur.

4. Bikarbonat — Şartlar SağlanmıyorÜç şart gerekir: hipokalsemi yok ✗ (Ca²⁺ 7,2 mg/dL) · arteriyel pH <7,5 ✓ (7,28) · HCO₃⁻ <30 ✓ (17).
Hipokalsemi varlığında bikarbonat, iyonize kalsiyumu daha da düşürerek tetani, nöbet ve aritmi riskini artırır — ayrıca hiperfosfatemi (P 6,8) zemininde kalsiyum-fosfat çökelmesini kolaylaştırır.
Karar: önce salinle diürezi sağla ve kalsiyumu izle. Bikarbonat verilecekse ayrı damar yolundan 150 mEq/L %5 dekstroz içinde 200 mL/saat, idrar pH >6,5 hedefi, 2 saatte bir pH ve kalsiyum; idrar pH 3–4 saatte çıkmazsa kes.

5. Kalsiyum Replasmanı — HAYIRAsemptomatik hipokalsemide kalsiyum verilmez: rabdomiyolizde geç dönemde hiperkalsemi gelişir (kastaki kalsiyumun mobilizasyonu) ve kalsiyum-fosfat çökelme riski vardır.
İstisna: belirgin semptom/bulgu (tetani, nöbet, aritmi) veya hiperkalemi tedavisi için IV kalsiyum gerekmesi — bu hastada K⁺ 6,2 olduğu için EKG bulgusu varsa kalsiyum bu endikasyonla verilir.

6. Mannitol, Allopurinol, DiyalizMannitol: rutin verilmez (bazı uzmanlar nonoligürik travmatik rabdomiyolizde yakın izlemle kullanır)
Allopurinol: ürik asit 9,4 > 8 mg/dL → 300 mg PO verilir
Diyaliz: K⁺ 6,2 + devam eden doku yıkımı → K⁺ >5,5 eşiği geçerli, acil hemodiyaliz düşünülmelidir. Ağır rabdomiyolizde periton diyalizi yetersiz kalır; sık HD veya yüksek doz CRRT gerekebilir

7. Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol 2004;15:1862. · 8. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after disasters. N Engl J Med 2006;354:1052.

Kendinizi Sınayın

On soru · Soruya tıklayınca cevap açılır

Sınav · 1–2

Tanım ve Evreleme

1. Bazal kreatinini 1,0 mg/dL olan hastanın kreatinini 5 gün içinde 3,2 mg/dL'ye yükseldi; idrar çıkışı 0,6 mL/kg/saat. KDIGO evresi nedir?

Evre 1
Evre 2
Evre 3
Evrelenemez, çünkü idrar çıkışı normal

2. Aşağıdakilerden hangisi tek başına KDIGO evre 3 AKI tanımlar?

Kreatininde 48 saatte 0,4 mg/dL artış
İdrar çıkışının 8 saat boyunca <0,5 mL/kg/saat olması
Renal replasman tedavisinin başlanması
Kreatininin bazalin 2,5 katına çıkması

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 1–2 · Cevaplar

Tanım ve Evreleme — Cevaplar

Cevap 1Doğru: C. 3,2 / 1,0 = 3,2 kat → bazalin ≥3,0 katı = Evre 3. İdrar çıkışı kriteri daha düşük evre veriyor olsa da hasta en yüksek (en ağır) evreye göre sınıflandırılır.

Cevap 2Doğru: C. RRT başlanması tek başına evre 3'tür. A = evre 1, B = evre 1, D = evre 2. Ayrıca kreatinin ≥4,0 mg/dL, idrar <0,3 mL/kg/saat ≥24 saat ve ≥12 saat anüri de evre 3 ölçütleridir.

Sınav · 3–4

Patofizyoloji ve Etiyoloji

3. Yüksek kardiyak debili sepsis ilişkili AKI için hangisi doğrudur?

Renal kan akımı daima azalır; mekanizma klasik prerenal ile aynıdır
Renal kan akımı artabilir; GFR düşüşü ağırlıklı olarak efferent arteriyoler tonusun azalmasına bağlıdır
GFR artar ancak tübüler fonksiyon bozulur
Anjiyotensin II infüzyonu deneysel modelde kreatinin klirensini azaltmıştır

4. Yoğun bakımda ampirik antibiyotik başlanan hastada AKI riskini artırdığı gösterilen kombinasyon hangisidir?

Seftriakson + azitromisin
Vankomisin + piperasilin-tazobaktam
Meropenem + linezolid
Sefepim + metronidazol

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 3–4 · Cevaplar

Patofizyoloji ve Etiyoloji — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. Hiperdinamik sepsiste renal kan akımı artabilir, buna karşın afferent ve daha belirgin olarak efferent tonusun düşmesi intraglomerüler basıncı ve GFR'yi azaltır. Deneysel modelde anjiyotensin II infüzyonu renal kan akımını azaltmasına rağmen idrar çıkışını ve kreatinin klirensini artırmıştır (D yanlış).

Cevap 4Doğru: B. Vankomisinin nefrotoksisite riski piperasilin-tazobaktam ile birlikte kullanıldığında artar. Yoğun bakımda çok sık yazılan bu kombinasyonda alternatifleri değerlendirin ve düzey izlemi yapın.

Sınav · 5–6

Ayırıcı Tanı

5. FENa %0,6 ölçülen AKI hastasında aşağıdakilerden hangisi dışlanamaz?

Rabdomiyoliz
Akut interstisyel nefrit
Obstrüktif üropati
Aminoglikozid nefrotoksisitesi

6. Ağır hiperbilirubinemisi olan hastada idrar mikroskopisinde granüler ve epitel hücre silendirleri görüldü. Doğru yorum hangisidir?

ATN tanısı kesindir
Hiperbilirubinemi tek başına bu silendirleri yapabilir; ayırım için FENa ve idrar sodyumu kullanılabilir
Silendirler prerenal hastalığı gösterir
Bu bulgu yalnızca akut interstisyel nefritte görülür

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 5–6 · Cevaplar

Ayırıcı Tanı — Cevaplar

Cevap 5Doğru: A. FENa <%1 prerenale özgü değildir; düşük GFR + görece korunmuş tübüler fonksiyonla giden akut glomerülonefrit, vaskülit, rabdomiyoliz ve kontrast nefropatisinde de düşük çıkar. Bu dört tanı, FENa'ya bakıp "prerenal" diyerek yanılacağınız tanılardır.

Cevap 6Doğru: B. Belirgin hiperbilirubinemi, tübüler hasar olmadan granüler ve epitel hücre silendiri oluşumuna yol açabilir. Ancak bilirubin sodyum geri emilimini bozmaz; bu nedenle FENa ve idrar sodyumu bu hastalarda hâlâ ayırt edicidir.

Sınav · 7–8

Yönetim ve Dozlama

7. Oligürik AKI ve pulmoner ödemi olan hemodinamik olarak stabil hastaya 80 mg IV furosemid verildi; 2 saatte idrar çıkışı 60 mL. Ne yapmalısınız?

Aynı dozu 6 saat sonra tekrarlayın
Gecikmeden daha yüksek doz (ör. 200 mg IV) verin; yanıt yoksa RRT için hazırlanın
Furosemidi kesip tiyazid diüretiğe geçin
Dopamin infüzyonu başlayın

8. Kreatinini 1,0 → 1,8 → 3,0 mg/dL şeklinde hızla yükselen AKI hastasında renal atılımlı bir ilacı nasıl dozlarsınız?

Güncel kreatininden hesaplanan eGFR'ye göre
GFR'yi ≈0 mL/dk varsayarak
Cockcroft-Gault ile hesaplanan klirense göre, doz azaltmadan
İlk günkü kreatinine göre

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 7–8 · Cevaplar

Yönetim ve Dozlama — Cevaplar

Cevap 7Doğru: B. 2 saat içinde >200 mL idrar yeterli yanıttır. Düşük doz yetersizse gecikmeden yüksek doza geçilir (tek doz maksimum 200 mg IV furosemid; klorotiyazid 500–1000 mg IV eklenebilir). Yanıt yoksa gecikmeden RRT hazırlığı yapılır — yanıtsızlık aynı zamanda kötü prognoz belirtecidir.

Cevap 8Doğru: B. AKI'de hasta steady state'te değildir. Kreatinin yükseliyorsa kreatinin temelli eGFR gerçek GFR'yi olduğundan yüksek gösterir → ilaç fazla verilir. Bu durumda GFR ≈ 0 varsayılır. Kreatinin düşüyorsa tersi geçerlidir; plato yaptıysa eGFR kullanılabilir.

Sınav · 9–10

Rabdomiyoliz ve Crush

9. Ağır rabdomiyolizli hastada bikarbonat infüzyonu için aşağıdakilerden hangisi kontrendikasyondur?

Arteriyel pH 7,28
Serum bikarbonat 17 mEq/L
Serum kalsiyum 7,2 mg/dL (semptomsuz)
CK 42.000 U/L

10. Rabdomiyolizli hastada serum kalsiyum 7,0 mg/dL, hasta asemptomatik, K⁺ 5,0 mEq/L. Doğru yaklaşım nedir?

IV kalsiyum glukonat ile hemen replasman
Oral kalsiyum + D vitamini başlanması
Replasman yapılmaz; geç dönem hiperkalsemi ve kalsiyum-fosfat çökelme riski nedeniyle yalnız semptomatik hipokalsemide veya hiperkalemi tedavisi gerektiğinde verilir
Kalsiyum düzeyi normalleşene kadar bikarbonat infüzyonu

Cevabı görmek için soru kutusuna tıklayın.

Sınav · 9–10 · Cevaplar

Rabdomiyoliz ve Crush — Cevaplar

Cevap 9Doğru: C. Bikarbonat için üç şart: hipokalsemi yok, arteriyel pH <7,5, serum bikarbonat <30 mEq/L. Hipokalsemi varlığında alkalinizasyon iyonize kalsiyumu daha da düşürerek tetani, nöbet ve aritmi riskini artırır; hiperfosfatemi zemininde kalsiyum-fosfat çökelmesini de kolaylaştırır.

Cevap 10Doğru: C. Rabdomiyolizde hipokalsemi erken dönemde beklenir ve iyileşme döneminde hiperkalsemiye dönebilir (kastan kalsiyum mobilizasyonu). Asemptomatik hastada replasman, geç hiperkalsemi ve kalsiyum-fosfat çökelmesi riskini artırır.

Kapanış

Eve Götürülecek On Mesaj

KDIGO: kreatinin 48 saatte ≥0,3 mg/dL veya 7 günde bazalin ≥1,5 katı; idrar kriteri tek başına tanı koydurmaz. Sınıflamadan önce volümü optimize edin, obstrüksiyonu dışlayın.
Hasta en ağır evreye göre sınıflanır; RRT başlanması tek başına evre 3'tür.
Hastane kaynaklı AKI'nin %65–75'i prerenal veya ATN; ancak %10 obstrüksiyon payını ultrason ile dışlayın.
Prerenalde yapı sağlamdır; tedavi perfüzyonu düzeltmektir. Sepsis bu modeli bozar: kan akımı artarken GFR düşebilir.
İdrar mikroskopisi ön olasılıkla birlikte yorumlanır; bulguların yokluğu ATN'yi dışlamaz, hiperbilirubinemi yanlış pozitif yapar.
FENa <%1 prerenale özgü değildir: akut GN, vaskülit, rabdomiyoliz ve kontrast nefropatisinde de düşüktür. Diüretik altında FENa yükselir → FEÜre.
Sıvı yanıtı altın standarttır; ama hipovolemi kanıtı olmayan kritik hastaya sıvı vermek zararlıdır.
Acil RRT: pulmoner ödem + diüretik yanıtsızlığı · K⁺ >6,5 (doku yıkımı varsa >5,5) · üremik nöbet/perikardiyal efüzyon · toksin.
AKI'de eGFR ile doz ayarlamayın: kreatinin yükseliyorsa GFR ≈ 0 varsayın. Nefrotoksinleri, ACEi/ARB ve SGLT2i'yi kesin (istisna: skleroderma renal krizi).
Rabdomiyolizde CK >5000 U/L veya yükselen CK → izotonik salin 1–2 L/saat, hedef idrar 200–300 mL/saat. Bikarbonat seçilmiş hastada; mannitol ve profilaktik loop diüretik yok; asemptomatik hipokalsemiye kalsiyum verilmez.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Akut Böbrek Hasarı (2024–2026)

GÜNCELLEME · Kardiyak Cerrahide AKI Önlenmesi — İki Pozitif Randomize ÇalışmaYıllardır "hiçbir ilaç işe yaramıyor" denen alanda iki büyük RKÇ pozitif sonuçlandı.
• İntravenöz aminoasit (2 g/kg/gün ideal kilo, en fazla 3 gün): n=3511, KDIGO-AKI %26,9 vs %31,7; RR 0,85 (%95 GA 0,77–0,94), p=0,002. Evre 3 AKI %1,6 vs %3,0 (RR 0,56; 0,35–0,87).²¹
• Dapagliflozin 10 mg, cerrahiden 1 gün önce başlayıp toplam 4 doz: n=784, 7 günde AKI %28 vs %52; RR 0,54 (0,45–0,65), p<0,001. Atriyal fibrilasyon (%45 vs %45) ve reoperasyon (%11 vs %10) farksız.²²
Uyarı: ikisi de elektif kardiyak cerrahi popülasyonunda; yoğun bakımda yerleşmiş AKI'ye ya da diğer cerrahilere doğrudan genellenemez. Dapagliflozin çalışmasında plasebo kolundaki %52'lik AKI oranı, kullanılan geniş KDIGO tanımını yansıtır.

GÜNCELLEME · Ağır Asidemide Bikarbonat — Mortaliteyi Değil, RRT İhtiyacını DeğiştiriyorBICARICU-2: 43 yoğun bakım, n=627, pH ≤7,20 ve orta–ağır AKI. 90. gün tüm nedenli mortalite %62,1 vs %61,7 (fark 0,4; −7,2 ile 8,0), p=0,91 — yani mortalite farkı yok. Buna karşılık renal replasman tedavisi gereksinimi %35 vs %50 (fark −15,5; −23,1 ile −7,8).²³
Yorum: bikarbonat, bu hastada hayat kurtarıcı bir tedavi değil, diyalizi geciktiren/önleyen bir köprü olarak konumlanır. Endikasyonu "pH ≤7,20 + AKI" ile sınırlı tutun; hipernatremi, hipokalsemi ve sıvı yükünü izleyin.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzAKI tanımı (48 saatte kreatininde ≥0,3 mg/dL artış, 7 günde ≥1,5 kat, idrar çıkışı <0,5 mL/kg/sa), evreleme ve genel yönetim için başvurulan metin KDIGO AKI kılavuzudur.²⁴ Bu kılavuz 2012 tarihlidir ve bu derste özetlenen 2024–2026 randomize kanıtlarını (aminoasit infüzyonu, dapagliflozin, bikarbonat) içermez — kılavuzu çerçeve, yeni çalışmaları güncelleme katmanı olarak okuyun. Kan basıncı ve KBH'ye geçiş yönetimi için KDIGO 2024 KBH kılavuzu tamamlayıcıdır.²⁵

21. Landoni G, Monaco F, Ti LK, ve ark. A randomized trial of intravenous amino acids for kidney protection. N Engl J Med 2024;391:687–698. · 22. Oosterom-Eijmael MJP, Hulst AH, Monteiro de Oliveira NP, ve ark. Dapagliflozin and acute kidney injury following cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA 2026;336:765–773. · 23. Jung B, ve ark. Sodium bicarbonate for severe metabolic acidemia and acute kidney injury: the BICARICU-2 randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2000–2010. · 24. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 25. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kıvrım diüretiği (furosemid)	Oral biyoyararlanım değişken (%10–90); IV'e geçerken dozu yarılayın. KBH'de eşik doz yüksektir — yetersiz tek doz yerine dozu artırın, sıklığı değil. Sürekli infüzyon dirençli olguda seçenektir. Öğle sonrası dozdan kaçının (noktüri).	Hipovolemi ve prerenal azotemi, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, ototoksisite (hızlı yüksek doz IV; aminoglikozitle birlikte), fotosensitivite. İzlem: kilo, kan basıncı, kreatinin, Na⁺, K⁺, Mg²⁺.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin sentezinin inhibisyonu → afferent arteriyoler vazodilatasyonun kaybı ve karşılıksız vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.

Kaynakça

Kaynakça (1/2)

Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012;120:c179.
Liaño F, Pascual J. Epidemiology of acute renal failure: a prospective, multicenter, community-based study (Madrid Acute Renal Failure Study Group). Kidney Int 1996;50:811.
Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, et al. Spectrum of acute renal failure in the intensive care unit: the PICARD experience. Kidney Int 2004;66:1613.
Perazella MA, Coca SG, Kanbay M, et al. Diagnostic value of urine microscopy for differential diagnosis of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1615. (Ayrıca: Perazella MA ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402.)
Abdelhafez M, Nayfeh T, Atieh A, et al. Diagnostic performance of fractional excretion of sodium for the differential diagnosis of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:785.
Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Chertow GM. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA 2002;288:2547.
Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol 2004;15:1862.
Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after disasters. N Engl J Med 2006;354:1052.
Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000;11:1553.
Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813.

Metodolojik NotKlinik yaklaşım, tanı algoritmaları ve tedavi omurgası, güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınarak derlenmiştir; sayısal sonuçlar ve çalışma verileri yukarıdaki birincil yayınlara dayanır. Bu materyal eğitim amaçlıdır ve klinik kararın yerine geçmez; ilaç ve doz bilgileri uygulanmadan önce güncel ürün bilgisiyle doğrulanmalıdır.

Kaynakça

Kaynakça (2/2)

Hatamizadeh P, Najafi I, Vanholder R, et al. Epidemiologic aspects of the Bam earthquake in Iran: the nephrologic perspective. Am J Kidney Dis 2006;47:428.
Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients. Crit Care 2006;10:R73.
Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla — its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647–655.
Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J Med 1996;334:1448–1460.
Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest 2011;121:4210–4221.
Molitoris BA. Actin cytoskeleton in ischemic acute renal failure. Kidney Int 2004;66:871–883.
Ferenbach DA, Bonventre JV. Mechanisms of maladaptive repair and progression to chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2015;11:264–276.
Espinel CH. The FENa test: use in the differential diagnosis of acute renal failure. JAMA 1976;236:579–581.
Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002;62:2223–2229.
Chawla LS, Dommu A, Berger A, ve ark. Urinary sediment cast scoring index for acute kidney injury: a pilot study. Nephron Clin Pract 2008;110:c145–c150.
Landoni G, Monaco F, Ti LK, ve ark. A randomized trial of intravenous amino acids for kidney protection. N Engl J Med 2024;391:687–698.
Oosterom-Eijmael MJP, Hulst AH, Monteiro de Oliveira NP, ve ark. Dapagliflozin and acute kidney injury following cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA 2026;336:765–773.
Jung B, ve ark. Sodium bicarbonate for severe metabolic acidemia and acute kidney injury: the BICARICU-2 randomized clinical trial. JAMA 2025;334:2000–2010.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Metodolojik NotKlinik yaklaşım, tanı algoritmaları ve tedavi omurgası, güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınarak derlenmiştir; sayısal sonuçlar ve çalışma verileri yukarıdaki birincil yayınlara dayanır. Bu materyal eğitim amaçlıdır ve klinik kararın yerine geçmez; ilaç ve doz bilgileri uygulanmadan önce güncel ürün bilgisiyle doğrulanmalıdır.

Ders Sonu

Sorularınız?

Akut böbrek hasarında en değerli müdahale, hasar yerleşmeden yapılandır: nefrotoksini kesmek, volümü düzeltmek, dozu doğru ayarlamak. Crush yaralanmasında ise en değerli müdahale, hasta enkazdan çıkarılmadan başlanan sıvıdır.

Sunumdaki tüm doz ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey · Ders 30

İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

Yedi mekanizma, otuz ilaç sınıfı, tek soru: bu böbrek hasarını hangi molekül, hangi yoldan yaptı ve geri döndürülebilir mi?

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Nefrotoksisiteyi yedi mekanizma üzerinden sınıflamak ve yeni bir ajanı bu çerçeveye yerleştirebilmek
Hemodinamik hasarı (NSAİİ, RAS blokajı, kalsinörin inhibitörü) yapısal hasardan ayırmak; "triple whammy" riskini önceden görmek
Aminoglikozid, vankomisin, amfoterisin B ve sisplatinde doz, izlem ve önleme protokollerini reçete düzeyinde uygulamak
Kontrast ilişkili AKI'de terminoloji değişimini, propensity çalışmalarının öğrettiğini ve PRESERVE/AMACING sonrası önleme stratejisini savunmak
Akut interstisyel nefritte klasik triadın neden çöktüğünü, üriner biyomarkerların yerini ve steroid zamanlamasının prognozu nasıl belirlediğini bilmek
Kristal nefropatilerini, lityum ve aristolokik asit gibi kronik toksik nefropatileri ve ilaç ilişkili TMA'yı tanımak
Üç olgu ve on soru üzerinden klinik karar vermeyi sınamak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Böbreğin yapısal savunmasızlığı · nefrotoksisitenin altı mekanizması · nefron boyunca hasar haritası · klasik ilaç-örüntü eşleşmeleri · önleme ve dozlama ilkeleri

Temel Bilgiler · 1

Böbrek Neden İlaçların Hedef Organıdır?

Yapısal nedenler

1. Orantısız kan akımı: vücut ağırlığının %0,5'i kadar olan böbrek, kardiyak debinin %20–25'ini alır — dolaşımdaki her toksinle orantısız temas eder.
2. Geniş endotel yüzeyi: glomerüler kapiller yatak, immün kompleks ve toksin birikimi için geniş bir yüzey sunar.
3. Konsantrasyon mekanizması: idrar konsantre edilirken tübül lümenindeki ve medüller interstisyumdaki ilaç yoğunluğu plazmanın kat kat üzerine çıkar.
4. Transporter yoğunluğu: proksimal tübül hücresi OAT ve OCT taşıyıcılarıyla ilacı aktif olarak hücre içine alır — birikim hücre içinde olur.

İşlevsel nedenler

5. Metabolik aktivite: proksimal tübülde sitokrom P450 ve diğer enzimlerle ilaç reaktif metabolitlere dönüşebilir.
6. Yüksek metabolik hız + düşük oksijen: dış medulla zaten hipoksinin sınırındadır; hemodinamik etkili bir ilaç bu dengeyi kolayca bozar.²³

Riski Artıran Hasta ÖzellikleriDeğiştirilemeyen: ileri yaş, kadın cinsiyet, mevcut KBH, diyabet, kalp yetmezliği, siroz, sepsis, nefrotik sendrom.
Değiştirilebilen: volüm eksikliği, ilaç birlikteliği (çoklu nefrotoksin), aşırı doz ve süre, hipokalemi ve hipomagnezemi, asidoz. Bu ikinci liste, önlemenin tamamıdır.

23. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1275–1283.

Temel Bilgiler · 2

Nefron Boyunca Hasar Haritası

Nefron bölümü	Sorumlu ilaçlar ve tablo
Glomerül	anti-VEGF (HT + proteinüri, TMA) · pamidronat ve interferon (kollapsing FSGS) · NSAİİ, altın ve D-penisilamin (membranöz)
Afferent/efferent arteriyol	NSAİİ · ACEİ/ARB · kalsinörin inhibitörü · radyokontrast
Proksimal tübül	aminoglikozid · sisplatin · tenofovir · ifosfamid · kolistin · ağır metaller (ATN ve Fanconi)
Henle kalın çıkan kol	iskemik hasara en duyarlı segment
Distal tübül ve toplayıcı kanal	amfoterisin B (distal RTA, K⁺ ve Mg²⁺ kaybı) · lityum (nefrojenik diyabet insipidus)
Tübül lümeni	asiklovir · metotreksat · sülfadiazin · indinavir · ürat · oral fosfat (kristal nefropatisi)
İnterstisyum	PPI, beta-laktam, kinolon, allopurinol, checkpoint inhibitörü (akut interstisyel nefrit); lityum, analjezik, aristolokik asit (kronik interstisyel fibroz)

Temel Bilgiler · 3

Klinik Örüntüden İlaca: Klasik Eşleşmeler

Klinik örüntü	Tipik laboratuvar imzası	Akla gelmesi gereken ilaçlar
Hemodinamik AKI	Sediment sessiz, FE_Na düşük, hızla geri döner	NSAİİ, ACE inhibitörü/ARB, diüretik (üçlü darbe), kalsinörin inhibitörü, kontrast, amfoterisin B
Akut tübüler hasar	Çamurumsu kahverengi silendir, FE_Na yüksek, nonoligürik olabilir	Aminoglikozid (5–10. gün, nonoligürik, hipomagnezemi), sisplatin (Mg kaybı), tenofovir, vankomisin (yüksek çukur düzey)
Akut interstisyel nefrit	Steril piyüri, lökosit silendiri, hafif proteinüri; klasik triad olguların %5–10'unda	PPI, NSAİİ, beta-laktamlar, kinolonlar, rifampisin, allopurinol, 5-ASA, checkpoint inhibitörleri
Kristal nefropatisi	İdrarda kristal, hızlı kreatinin artışı, sıklıkla oligürik	Asiklovir (hızlı IV), metotreksat (yüksek doz), indinavir, sülfonamid, oral sodyum fosfat
İlaç ilişkili TMA	Şistosit, trombositopeni, LDH ↑, haptoglobin ↓, Coombs negatif	Gemsitabin, mitomisin C, kalsinörin inhibitörü, VEGF inhibitörü, kinin, tiklopidin
Fanconi sendromu	Glukozüri (normoglisemik), hipofosfatemi, hipoürisemi, aminoasidüri, proksimal RTA	Tenofovir, adefovir, sidofovir, ifosfamid, aminoglikozid, valproat, ağır metaller
Nefrojenik diyabetes insipidus	Poliüri, dilüe idrar, hipernatremi eğilimi	Lityum, demeklosiklin, foskarnet, sisplatin, amfoterisin B
Nefrotik sendrom	Ağır proteinüri, hipoalbüminemi	NSAİİ (minimal değişiklik + AİN birlikte), altın, penisilamin, pamidronat (kollapsing FSGS), interferon, anti-VEGF

Klasik KuralHer AKI değerlendirmesinde ilaç listesi, idrar sedimenti kadar önemli bir tetkiktir — reçeteli ilaçlar kadar reçetesiz ilaçlar, bitkisel ürünler, zayıflama ürünleri, sporcu takviyeleri ve yakın zamanda yapılan görüntülemeler de sorgulanmalıdır.

Temel Bilgiler · 4

Üç Klasik Nefrotoksinin Profili

Aminoglikozid

Mekanizma: proksimal tübül fırçamsı kenarında megalin-kubilin ile alınır, lizozomda birikir (fosfolipidoz).
Zamanlama: genellikle 5–10. günden sonra.
Tipik tablo: nonoligürik AKI, idrar konsantrasyon defekti, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi.
Risk: süre, kümülatif doz, volüm eksikliği, eşlik eden nefrotoksinler, yaş, hipokalemi.
Önleme: günde tek doz uygulama, süreyi kısaltmak, volüm sağlamak, düzey takibi. Sağırlık riski geri dönüşsüzdür ve böbrek hasarından bağımsızdır.

Sisplatin

Mekanizma: OCT2 ile proksimal tübüle alınır; DNA hasarı, mitokondriyal disfonksiyon ve apoptoz.
Zamanlama: doza bağımlı, kümülatif; birkaç gün içinde başlar.
Tipik tablo: ATN + belirgin magnezyum kaybı (aylarca sürebilir), tuz kaybı, poliüri.
Önleme: bol serum fizyolojikle hidrasyon, magnezyum desteği, diğer nefrotoksinlerden kaçınma, doz aralığı.
Ayrım: karboplatin ve oksaliplatin belirgin daha az nefrotoksiktir.

Amfoterisin B

Mekanizma: membran sterollerine bağlanıp por oluşturur; ayrıca güçlü renal vazokonstriksiyon yapar.
Tipik tablo: distal RTA, potasyum ve magnezyum kaybı, nefrojenik diyabetes insipidus, GFR düşüşü.
Önleme: infüzyon öncesi tuzlu sıvı yüklemesi, elektrolit takibi ve yerine koyma, mümkünse lipozomal formülasyon.
Uyarı: Hipomagnezemi düzeltilmeden hipokalemi düzelmez. Amfoterisin B alan hastada potasyum replasmanına yanıt alınamıyorsa önce serum magnezyumuna bakılmalı ve magnezyum yerine konmalıdır; aksi hâlde verilen potasyum idrarla kaybedilir.

Ortak DersÜç ilacın da hasarı doza, süreye ve volüm durumuna bağlıdır; üçünde de hipomagnezemi öne çıkar ve üçünde de en etkili önlem aynıdır: gereksiz kullanımdan kaçınmak, süreyi kısaltmak ve hastayı volüm açısından dolu tutmak. Böbrek fonksiyonu normale dönse bile kümülatif doz hatırlanmalıdır.

Temel Bilgiler · 5

Önleme ve Dozlamanın Klasik İlkeleri

Önlemenin Beş Adımı1. Gereksiz nefrotoksinden kaçın; alternatif varsa onu seç.
2. Volüm durumunu düzelt — en etkili tek müdahaledir.
3. Nefrotoksinleri üst üste bindirme (NSAİİ + RAAS blokeri + diüretik; aminoglikozid + amfoterisin; kontrast + NSAİİ).
4. Doz ve süreyi gerçek böbrek fonksiyonuna göre ayarla, düzey izle.
5. Riskli hastada kreatinini programlı ölç — hasarı erken yakalamak, geri dönüşü belirler.

Sık Yapılan Hataİlaç kesildikten sonra kreatininin düşmesini beklemeden tanıyı değiştirmek. Akut interstisyel nefritte ve aminoglikozid ATN'sinde iyileşme günler-haftalar sürer; erken vazgeçilen doğru tanı, gereksiz biyopsi ve tedavi getirir.

Dozlamanın Üç Klasik Kuralı1. Yükleme dozu azaltılmaz. Yükleme dozu dağılım hacmine bağlıdır, klirense değil. Azaltmak, terapötik düzeye ulaşmayı geciktirir ve enfeksiyonda zararlıdır.
2. İdame dozu klirense göre ayarlanır — doz azaltma veya aralık uzatma. Konsantrasyona bağlı etkili ilaçlarda (aminoglikozid) aralık uzatılır; zamana bağlı ilaçlarda (beta-laktam) doz azaltılır.
3. AKI'de eGFR kullanılmaz. Kreatinin henüz dengede olmadığı için denklem gerçek klirensi olduğundan yüksek gösterir; kritik hastada artmış dağılım hacmi ve renal klirens artışı ters yönde hata yapar. Mümkünse ilaç düzeyi ölçülür.

Diyaliz Hastasındaİlacın diyalizle uzaklaşıp uzaklaşmadığı molekül ağırlığı, protein bağlanması, dağılım hacmi ve suda çözünürlüğe bağlıdır. Diyaliz sonrası doz gereken ilaçlar ayrıca not edilmeli; sürekli tedavilerde (CRRT) klirens aralıklı hemodiyalizden farklıdır.

Çerçeve: Böbrek Neden Bu Kadar Savunmasız?

Yedi mekanizma, tek bir düşünme biçimi

Çerçeve

Böbreğin Beş Yapısal Dezavantajı

1 · Orantısız Perfüzyon

Vücut ağırlığının %0,5'i, kardiyak debinin %20–25'i. Dolaşan her ksenobiyotik böbreğe orantısız uğrar.

2 · Konsantrasyon Gradyanı

Kortikomedüller gradyan boyunca tübül lümeninde ve medüller interstisyumda ilaç konsantrasyonu plazmanın kat kat üzerine çıkar.

3 · Aktif Transport

Proksimal tübülde OAT1/OAT3 (bazolateral) ve OCT2, megalin-kubilin (apikal) ilacı hücre içine aktif olarak çeker.

4 · Metabolik Kırılganlık

Proksimal tübül S3 segmenti ve medüller kalın çıkan kol yüksek ATP tüketir; buna karşılık medüller pO₂ 10–20 mmHg'dır. Böbrek normalde bile fizyolojik hipoksi sınırında çalışır — küçük bir hemodinamik darbe iskemik eşiği aşar.

5 · Devasa Endotel Yüzeyi

Glomerüler kapiller yatak, ilaç ilişkili trombotik mikroanjiyopati ve immün aracılı hasar için geniş bir hedef sunar. Ayrıca podositler bölünemeyen hücrelerdir: kayıp geri gelmez.

Mnemonik"5K: Kan akımı · Konsantrasyon · Kanal (transport) · Kırılgan metabolizma · Kapiller yüzey" — Bir ilacın neden nefrotoksik olduğunu soranda bu beşinden en az biri cevaptır.

Çerçeve

Yedi Mekanizma — Dersin Omurga Tablosu^22,23

Mekanizma	Prototip ajanlar	İmza bulgu	Zamanlama / geri dönüş
1 · Hemodinamik	NSAİİ, COX-2 inh., ACEİ/ARB, kalsinörin inh., IL-2, radyokontrast	Sakin sediment, FE_Na <%1, oligüri	Saatler–günler · ilaç kesilince tam geri döner
2 · Akut tübüler toksisite	Aminoglikozid, vankomisin, amfoterisin B, sisplatin, ifosfamid, tenofovir, kolistin	Kirli kahverengi granüler silendir, FE_Na >%2, tübüler proteinüri, elektrolit kayıpları	Günler–haftalar · kısmen geri döner, tekrarlayan maruziyette kalıcı
3 · Akut interstisyel nefrit	PPI, beta-laktam, kinolon, sülfonamid, NSAİİ, allopurinol, checkpoint inh., rifampisin	Steril piyüri, lökosit silendiri, subnefrotik proteinüri, ±eozinofili/döküntü/ateş	Günler–aylar (PPI'da aylar) · erken steroidle geri döner
4 · Kristal / intratübüler obstrüksiyon	Asiklovir, metotreksat, sülfadiazin, indinavir/atazanavir, oral fosfat, C vitamini, ürat	Polarize ışıkta tipik kristaller, hematüri, distal tübül dilatasyonu	Saatler–günler · hidrasyonla önlenebilir; fosfat nefropatisi kalıcı
5 · Glomerüler / podositopati	Pamidronat, interferon, anabolik steroid, NSAİİ (MN/MCD), anti-VEGF, D-penisilamin, altın	Ani nefrotik sendrom, kollapsing FSGS veya membranöz patern	Aylar · değişken; kollapsing formda kötü
6 · Trombotik mikroanjiyopati	Kinin, gemsitabin, mitomisin C, VEGF inh., kalsinörin inh., tiklopidin/klopidogrel, valaciklovir	Şistosit, trombositopeni, LDH ↑, haptoglobin ↓, HT	Değişken · kinin dozdan bağımsız ve ani; VEGF inh. dozla ilişkili
7 · Kronik interstisyel fibroz	Lityum, analjezik kombinasyonları, aristolokik asit, kurşun, kadmiyum, kalsinörin inh., siklofosfamid	Yavaş eGFR düşüşü, az proteinüri, konsantrasyon defekti, küçük böbrekler	Yıllar · geri dönüşsüz; erken kesme ancak progresyonu yavaşlatır

Sınav NoktasıTek ilaç birden çok mekanizma ile hasar verebilir: NSAİİ hemodinamik AKI, AİN, membranöz nefropati/minimal değişiklik, papiller nekroz ve kronik interstisyel hastalık yapar. "Hangi mekanizma?" sorusunun cevabı ilaçta değil, o hastadaki klinik tablodadır.

22. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1–138. · 23. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1275–1283.

Çerçeve

Zamanlama Ekseni: En Güçlü Tanısal İpucu

Nefrotoksisitede zamanlama haritası; ilaç listesi değil, zaman penceresi sorgulanır

Zaman PencereleriSaatler–günler → hemodinamik AKI (NSAİİ, ACEİ/ARB, kontrast) ve kristal nefropatisi · 5–10 gün → aminoglikozid ATN · Günler–haftalar → vankomisin, sisplatin, amfoterisin B · Haftalar–aylar → akut interstisyel nefrit (beta-laktam haftalar, PPI aylar, checkpoint inhibitörü medyan 14 hafta) · Aylar → ilaç ilişkili podositopati ve membranöz nefropati · Aylar–yıllar → gemsitabin/mitomisin TMA · Yıllar → lityum, analjezik ve aristolokik asit nefropatisi.

En Sık Yapılan Hataİlaç listesini yalnızca son bir hafta için sorgulamak. PPI ilişkili AİN'de medyan latans aylar, checkpoint inhibitörü ilişkili AKI'de tedavi başlangıcından itibaren medyan 14 hafta (ÇAA 6–37 hafta)¹. Kronik lityum ve aristolokik asit maruziyetinde yıllar öncesi sorgulanmalıdır.

1. Cortazar FB ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:435.

Çerçeve

Risk Faktörleri: Toplamsal Değil, Çarpımsal

Hastaya ait

İleri yaş — nefron rezervi ve renal kan akımı azalmış
Önceden KBH — en güçlü tek belirteç; her nefrotoksin için risk çarpanı
Efektif volüm azlığı: gerçek hipovolemi, kalp yetmezliği, siroz, nefrotik sendrom, sepsis
Diyabet, ateroskleroz, miyelom, karaciğer hastalığı
Farmakogenetik: OCT2 ve MATE1 polimorfizmleri (sisplatin), ABCC2

İlaca ait

Doz, kümülatif doz, tedavi süresi, uygulama aralığı
Böbrek fonksiyonuna göre doz ayarlanmaması — tümüyle önlenebilir
Aynı anda ≥2 nefrotoksin (en sık: AG + vankomisin + kontrast)

Klinik GerçekAyaktan hastada gördüğünüz ilaç ilişkili AKI'nin çoğu "triple whammy"dir: RAS blokeri + diüretik + NSAİİ. Üçünün de tek başına güvenli olması, birlikte güvenli oldukları anlamına gelmez.

Klinik İpucuYatan hastada AKI gördüğünüzde ilaç listesini tarih sırasına dizin, kreatinin eğrisiyle üst üste koyun. Bu tek hareket, çoğu olguda sorumlu ajanı ortaya çıkarır ve gereksiz biyopsiden kurtarır.

UnutmaKreatinin geç bir belirteçtir: tübüler hasar başladıktan 24–72 saat sonra yükselir. Yüksek riskli bir nefrotoksin başlarken "kreatinin normal" demek, hasarın olmadığını değil, henüz görünmediğini gösterir.

Çerçeve

Tanısal İş Akışı ve Biyopsi Kararı

Adım 1 · Zamanlama

Tüm ilaçları (reçetesiz, bitkisel, takviye dahil) tarih sırasına diz; kreatinin eğrisiyle örtüştür. Bitkisel ürünleri açıkça sorun — hasta bunları "ilaç" saymaz.

Adım 2 · Sediment

Taze idrar, kendi elinizle. Granüler silendir → tübüler nekroz · lökosit silendiri + steril piyüri → AİN · kristal → kristal nefropatisi · dismorfik eritrosit → glomerüler.

Adım 3 · Proteinüri

Tübüler (düşük düzey, α1-mikroglobulin baskın) mü, glomerüler (nefrotik) mü? Ani nefrotik sendrom podositopatiyi düşündürür.

Adım 4 · Destekleyici testler

Tübülopati taraması: serum K, Mg, PO₄, HCO₃, ürik asit; idrarda glukoz (kan şekeri normalken glukozüri = proksimal tübülopati)
TMA taraması: periferik yayma (şistosit), trombosit, LDH, haptoglobin
Görüntüleme: böbrek boyutu ve ekojenite (kronik toksik nefropatide küçük, ekojen böbrek)

Adım 5 · Biyopsi — üç endikasyon

1. Sorumlu ajan kesildiği halde 5–7 günde düzelme yok
2. Nefrotik düzeyde proteinüri veya aktif glomerüler sediment eşlik ediyor
3. Steroid vermeyi planladığınız AİN şüphesi — tanıyı doğrulamadan uzun steroid vermeyin
Checkpoint inhibitöründe biyopsi ayrıca ilacın yeniden başlatılması kararını değiştirir

Karar Kuralıİlaç ilişkili AKI'de ilk hamle her zaman aynıdır: şüpheli ajanı kes, volümü düzelt, diğer nefrotoksinleri durdur, tüm ilaçların dozunu güncel eGFR'ye göre yeniden hesapla. Bu dört adım yapılmadan yapılan biyopsi, çoğu zaman erkendir.

Hemodinamik Nefrotoksisite

Yapısal hasar yok, otoregülasyon var: tamamen geri dönüşlü, tamamen önlenebilir

Hemodinamik

Prostaglandin Bağımlılığı: NSAİİ Kimde Tehlikelidir?

Mekanizma

Efektif dolaşan volüm azaldığında anjiyotensin II, norepinefrin ve vazopressin renal vazokonstriksiyon yapar
Buna karşı böbrek, PGE₂ ve PGI₂ ile afferent arteriyolde vazodilatasyon üretir — GFR'yi koruyan tek fren budur
NSAİİ siklooksijenazı bloke ederek bu freni kaldırır → afferent vazokonstriksiyon, GFR düşüşü, oligürik AKI
Selektif COX-2 inhibitörleri korumaz: renal PG üretiminin büyük kısmı COX-2 kaynaklıdır

Prostaglandin Bağımlı Durumlar Gerçek volüm azlığı: kanama, kusma, ishal, aşırı diürez
Efektif volüm azlığı: kalp yetmezliği, siroz-asit, nefrotik sendrom
Renal: KBH, bilateral renal arter stenozu, tek böbrek
Sistemik: sepsis, anestezi, hiperkalsemi, ileri yaş
Farmakolojik: kalsinörin inhibitörü kullanımı

Klinisyen UyarısıNSAİİ ilişkili hemodinamik AKI oligürik ve FE_Na <%1 ile seyreder — yani prerenal azotemiyi taklit eder. Sıvı verirseniz düzelmez, çünkü sorun volüm değil afferent tonustur. Tedavi sıvı değil, ilacı kesmektir; kreatinin genellikle 3–7 günde bazale döner.

PratikAğrı tedavisinde bu hastalarda NSAİİ yerine parasetamol (KBH'de doz ayarı gerekmez, ancak kronik yüksek kümülatif doz analjezik nefropatisi riskiyle ilişkilendirilmiştir²), topikal NSAİİ veya dikkatli opioid tercih edilir. Tramadol ve morfin metabolitleri KBH'de birikir — doz azaltımı şarttır.

2. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. N Engl J Med 1994;331:1675.

Hemodinamik

NSAİİ'nin Beş Renal Yüzü

Sendrom	Klinik	Ayırt edici özellik / yönetim
Hemodinamik AKI	Oligüri, FE_Na <%1, sakin sediment; günler içinde	Prostaglandin bağımlı hastada; ilacı kesince 3–7 günde düzelir
Akut interstisyel nefrit ± nefrotik sendrom	Haftalar–aylar sonra; nefrotik düzeyde proteinüri sık	Klasik hipersensitivite triadı genellikle YOK. Patoloji: minimal değişiklik + interstisyel nefrit. Propiyonik asit türevleri (fenoprofen, naproksen) klasik sorumlular
Membranöz nefropati	Nefrotik sendrom, PLA2R genellikle negatif	İlaç kesilince aylar içinde remisyon; sekonder MN ayırıcı tanısında ilaç öyküsü sorulmalı
Papiller nekroz	Makroskopik hematüri, yan ağrısı, steril piyüri, doku parçası	Volüm azlığı zemininde; kombinasyon analjezik ve fenasetin öyküsüyle güçlenir
Elektrolit / asit-baz	Hiperkalemi (hiporeninemik hipoaldosteronizm), hiponatremi, ödem, HT kontrolünün bozulması	KBH ve diyabetik hastada en tehlikelisi hiperkalemidir; RAS blokeri ile birlikte ölümcül olabilir

Kronik Böbrek Hastalığı Riski

Olgu-kontrol çalışmasında (716 SDBY olgusu / 361 kontrol) kümülatif ≥5000 tablet NSAİİ alımı SDBY olasılığını OO 8,8 düzeyinde artırmış; asetaminofende doz-yanıt ilişkisi gösterilmiş (≥5000 tablet: OO 2,4), aspirinde ilişki bulunmamıştır².

Ne Zaman Güvenli?

eGFR normal, volüm durumu iyi, RAS blokeri/diüretik almayan, kısa süreli kullanım büyük ölçüde güvenlidir. Karar ilacın kendisinde değil, hastanın prostaglandin bağımlı olup olmadığındadır.

2. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. N Engl J Med 1994;331:1675.

Hemodinamik

"Triple Whammy": Üç Masum İlacın Buluşması

Glomerüler filtrasyon basıncını koruyan üç mekanizmanın eşzamanlı blokajı

Üç Darbenin Mekanizması(1) NSAİİ afferent arteriyoldeki vazodilatör prostaglandin frenini kaldırır · (2) ACEİ/ARB efferent arteriyoler tonusu düşürerek filtrasyon basıncını azaltır · (3) Diüretik efektif dolaşan volümü azaltır. Üçü aynı anda bloke edilince glomerüler filtrasyon basıncı korunamaz ve oligürik, FENa <%1 ile seyreden hemodinamik AKI gelişir.

Dördüncü DarbeÜçlüyü kullanan hastada araya giren gastroenterit, ateşli hastalık, sıcak havada terleme, kontrastlı görüntüleme veya bir SGLT2 inhibitörünün eklenmesi tabloyu tamamlar. Bu hastalarda sick-day kuralları yazılı olarak verilmelidir: interkürren hastalıkta RAS blokeri, diüretik, NSAİİ, metformin ve SGLT2 inhibitörü geçici olarak kesilir.

Hemodinamik · devam

"Triple Whammy": Üç Masum İlacın Buluşması — Şeklin Okunuşu

Reçete KuralıKBH'li, kalp yetmezliği olan veya ileri yaştaki hastada NSAİİ reçete etmeden önce üç soru: (1) RAS blokeri alıyor mu? (2) Diüretik alıyor mu? (3) Efektif volümü normal mi? Üçünden herhangi biri riskliyse, alternatif analjeziye geçin.

Hemodinamik

Kalsinörin İnhibitörleri: Akut ve Kronik İki Ayrı Hastalık

Özellik	Akut CNI nefrotoksisitesi	Kronik CNI nefrotoksisitesi
Mekanizma	Endotelin ↑, tromboksan ↑, NO ↓, RAS aktivasyonu → afferent arteriyol vazokonstriksiyonu	TGF-β aracılı fibrogenez, kronik iskemi, arteriyolopati
Klinik	Doza/düzeye bağlı kreatinin artışı, hiperkalemi, tip 4 RTA, hipertansiyon, hipomagnezemi, hiperürisemi	Yavaş eGFR düşüşü, hipertansiyon, hafif proteinüri
Patoloji	Genellikle normal veya izometrik tübüler vakuolizasyon	Çizgisel (stripiform) interstisyel fibroz, nodüler arteriyolar hyalinoz, tübüler atrofi, global glomeruloskleroz
Geri dönüş	Doz azaltımıyla tamamen geri döner	Geri dönüşsüz; ancak progresyon yavaşlatılabilir
Yönetim	Düzey ölçümü, doz azaltımı, etkileşen ilaçları gözden geçir, volümü düzelt	CNI minimizasyonu veya mTOR inhibitörü / belatasept ile dönüşüm; kan basıncı ve proteinüri kontrolü

Kritik Etkileşimler (CYP3A4)

Düzeyi yükseltenler: flukonazol, vorikonazol, itrakonazol, klaritromisin, eritromisin, diltiazem, verapamil, amiodaron, ritonavir, greyfurt suyu
Düzeyi düşürenler: rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron)
Nakil hastasında antifungal başlanırken CNI dozu genellikle %50–75 azaltılır ve düzey 3–5 gün içinde kontrol edilir.

Takrolimus vs Siklosporin

Takrolimus daha az vazokonstriktif ve daha az hiperlipidemik; buna karşılık diyabetojenite ve de novo TMA riski daha yüksek, nörotoksisite daha belirgin.
Siklosporinde jinjival hiperplazi, hirsutizm ve hiperürisemi/gut daha sık.
Her ikisinde de hipomagnezemi (TRPM6 baskılanması) beklenir ve nöbet eşiğini düşürür.

Nakil Nefrolojisinde TuzakGreftte kreatinin artışında akut CNI toksisitesini akut rejeksiyondan ayırmak zorunludur: toksisitede ilaç düzeyi yüksektir, idrar sedimenti sakindir, doz azaltımıyla düzelir. Ayrım yapılmadan verilen pulse steroid, yalnızca enfeksiyon riskini artırır.

Akut Tübüler Toksisite

Proksimal tübül ilacı kendi taşıyıcılarıyla içeri alır

Tübüler Toksisite

Aminoglikozidler: Taşıyıcı Doygunluğu Mantığı

Patogenez zinciri

Katyonik aminoglikozid serbestçe filtre olur
Proksimal tübül apikal megalin–kubilin kompleksine bağlanır, endositozla alınır
Lizozomda birikir → fosfolipidozis, miyeloid cisimcikler
Lizozom membranı yırtılır → hidrolaz salınımı, mitokondriyal disfonksiyon, apoptoz
Ayrıca mezanjiyal kontraksiyon ile K_f düşer

Kilit KavramMegalin–kubilin doygunluğa uğrarAynı günlük doz tek seferde verilirse taşıyıcı doyar → kortikal birikim azalır. Üçe bölünürse taşıyıcı hiç doymaz → daha çok ilaç hücreye girer. Günde tek doz uygulamanın mantığı budur.

Klinik İmza • Non-oligürik AKI (idrar çıkışı korunur — bu yüzden gözden kaçar)
• Başlangıç tipik olarak 5–10. gün, tedavi bitse bile ilerleyebilir
• Hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi (Bartter benzeri tablo)
• İdrarda düşük düzey tübüler proteinüri, granüler silendir
• Konsantrasyon defekti (nefrojenik diyabet insipidus)

Nefrotoksisite SıralamasıNeomisin > gentamisin > tobramisin ≈ amikasin > streptomisin
Ototoksisitede sıralama farklıdır ve ototoksisite geri dönüşsüzdür — nefrotoksisiteden daha korkulası olan budur.

Risk FaktörleriKümülatif doz ve tedavi süresi (>7–10 gün), çukur düzey yüksekliği, volüm azlığı, hipokalemi, hipomagnezemi, metabolik asidoz, ileri yaş, önceden KBH, eşzamanlı nefrotoksin (vankomisin, amfoterisin, kontrast, sisplatin, siklosporin), karaciğer hastalığı, sepsis.

Tübüler Toksisite · Reçete

Aminoglikozid Dozlama ve İzlem²⁴

Ajan	Türkiye'de ürün / ambalaj	Günde tek doz (normal böbrek)	İzlem ve uyarılar
Amikasin	AMİKOZİT 500 mg/2 mL IM/IV flakon (1 flakon/kutu); 100 mg ve 1 g formları da var	15 mg/kg/gün tek doz IV infüzyon (30 dk)	Pik 56–64, çukur <1 mg/L
Gentamisin	GENTA / GENTAMİSİN 80 mg/2 mL ampul	5–7 mg/kg/gün tek doz	Pik 16–24, çukur <1 mg/L
Tobramisin	Parenteral ve inhaler formlar	5–7 mg/kg/gün tek doz	İnhalerde sistemik toksisite düşük

Doz Hesaplama Kuralları

• Obezde düzeltilmiş ağırlık: DVA = İVA + 0,4 × (GVA − İVA)
• Böbrek yetmezliğinde doz değil, aralık uzatılır
• Diyaliz hastasında HD sonrası uygulanır
• Tedavi süresi ideal olarak ≤7 gün

Günde Tek Doz Uygun DEĞİL

Menenjit · endokardit · ağır yanık · gebelik · asit · kistik fibroz · ileri KBH ve diyaliz
Bölünmüş doz ve düzey rehberliğinde uygulama tercih edilir.

İzlem Protokolü

• En az 48 saatte bir kreatinin · serum Mg, K, Ca
• Tedavi >5 gün ise ilaç düzeyi
• İşitme/vestibüler semptom sorgusu
• Diğer nefrotoksinleri durdurun

Klinisyen UyarısıNefrotoksisite ilaç kesildikten sonra da birkaç gün ilerleyebilir. Ototoksisite ve vestibüler toksisite büyük ölçüde geri dönüşsüzdür.

24. Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı KÜB/KT belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB ve SUT doğrulanmalıdır.

Tübüler Toksisite · Reçete

Vankomisin: Çukur Düzeyden AUC Hedefine Geçiş

Mekanizma

Proksimal tübülde oksidatif stres, mitokondriyal hasar ve apoptoz
Vankomisin kastları: obstrüktif tübüler tıkaç (Tamm-Horsfall ile birlikte)
Ayrıca akut interstisyel nefrit yapabilir — eozinofilik infiltrasyon

2020 Konsensüs DeğişimiCiddi MRSA enfeksiyonlarında hedef artık çukur düzey 15–20 mg/L değil; AUC/MIC 400–600 (Bayesyen tahmin veya iki noktalı düzey ile). Çukur temelli izlem, AUC temelli izlemle karşılaştırıldığında daha yüksek nefrotoksisite ile ilişkilidir³.

Bilgi	Ayrıntı
Türkiye'de ürün	VANCOTEK 500 mg IV flakon (1 flakon/kutu) · VANKOMİSİN HCl 500 mg · VANKOMYL 500 mg; 1 g formları da mevcuttur
Yükleme	Ağır enfeksiyonda 20–35 mg/kg (gerçek ağırlık, maks 3000 mg)
İdame	15–20 mg/kg her 8–12 saatte; böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır
Hedef	AUC₀₋₂₄/MIC 400–600 (MIC 1 mg/L varsayımıyla)
İnfüzyon	≥60 dk (1 g için); hızlı infüzyonda "red man" sendromu
İzlem	Kreatinin en az 2–3 günde bir; uzun tedavide daha sık

Sınav NoktasıVankomisin nefrotoksisitesi doz ve süre bağımlıdır: AUC >600 mg·saat/L, tedavi süresi >7 gün, eşzamanlı nefrotoksin ve yoğun bakım yatışı en güçlü belirteçlerdir. Vankomisinin kendisi kreatinin sekresyonunu da hafifçe engeller — küçük kreatinin artışlarında bunu akılda tutun.

3. Rybak MJ ve ark. Am J Health Syst Pharm 2020;77:835.

Tübüler Toksisite

Vankomisin + Piperasilin-Tazobaktam: Gerçek mi, Görüntü mü?³

Kanıt: Kombinasyon Daha Nefrotoksik Görünüyor

Ağ meta-analizi (47 kohort, n=56.984)⁴:
• Pip-tazo + vanko vs vanko monoterapi: OO 2,05 (%95 GA 1,17–3,46)
• Pip-tazo + vanko vs meropenem + vanko: OO 1,84 (1,02–3,10)
• Pip-tazo + vanko vs sefepim + vanko: OO 1,80 (1,13–2,77)
• Pediatride de benzer (vanko monoterapiye göre OO 4,18)

Yoğun bakım meta-analizi (6 çalışma, n=23.794)⁵: VPT'de AKI insidansı %29,9 vs sefepim+vanko %22,7; RO 1,50 (1,22–1,85).

Karşı Argüman: Psödonefrotoksisite

Piperasilin, proksimal tübülde organik anyon taşıyıcıları üzerinden kreatinin sekresyonunu yarışmalı olarak engeller.

Bu durumda gerçek GFR düşmeden serum kreatinini yükselir ve KDIGO ölçütlerine göre "AKI" tanısı konur.

Bu hipotezi destekleyen gözlem: kombinasyon alan hastalarda kreatinin artışına karşın sistatin C temelli eGFR ve sert sonlanımlar (diyaliz ihtiyacı, mortalite) benzer bulunmuştur.

Ayrıca tüm veriler gözlemseldir; endikasyon yanlılığı (daha ağır hastaya pip-tazo verilmesi) dışlanamaz.

Pratik KararSonuç: kombinasyonu kategorik olarak yasaklamak için kanıt yeterli değil; ancak yüksek riskli hastada (KBH, yoğun bakım, uzun tedavi, eşzamanlı nefrotoksin) gram-negatif kapsama için sefepim veya meropenem makul bir tercihtir. Kombinasyon kullanılıyorsa: AUC hedefli vankomisin izlemi, günlük kreatinin, kapsamın erken daraltılması ve kültür sonucuna göre de-eskalasyon esastır.

3. Rybak MJ ve ark. Am J Health Syst Pharm 2020;77:835. · 4. Bellos I ve ark. Clin Microbiol Infect 2020;26:696. · 5. Alaradi L ve ark. J Intensive Care Med 2025;41:447.

Tübüler Toksisite · Reçete

Amfoterisin B: Membranda Por Açan Toksin

Çift mekanizma

Tübüler: membran kolesterolüne bağlanıp por açar → distal tübülden K⁺ ve Mg²⁺ kaybı, toplayıcı kanalda H⁺ geri sızıntısı → distal (tip 1) RTA, ayrıca nefrojenik diyabet insipidus
Vasküler: afferent arteriyol vazokonstriksiyonu → GFR düşüşü (doza bağlı, kısmen geri dönüşlü)

Klasik BeşliHipokalemi + hipomagnezemi + non-anyon açıklı metabolik asidoz + poliüri + kreatinin artışı — amfoterisin B alan hastada bu beşli neredeyse tanısaldır.

Formülasyon	Doz ve Türkiye ürünü
Lipozomal amfoterisin B	AMBISOME 50 mg IV infüzyon için liyofilize toz (1 ve 10 flakonluk ambalaj) 3–5 mg/kg/gün (bazı endikasyonlarda 10 mg/kg'a kadar) Nefrotoksisite deoksikolat forma göre belirgin düşük
Lipid kompleks (ABLC)	5 mg/kg/gün
Deoksikolat (konvansiyonel)	0,5–1,5 mg/kg/gün · en nefrotoksik form; kaynak kısıtlı ortamlar dışında tercih edilmez

Kanıtlanmış Önlemler(1) Uygulamadan önce ve sonra izotonik salin yüklemesi (tipik olarak 500–1000 mL, hasta volüm durumuna göre) — nefrotoksisiteyi azalttığı en tutarlı gösterilen önlemdir. (2) Mümkünse lipid formülasyon tercihi. (3) Diğer nefrotoksinleri (AG, kalsinörin inh., kontrast) eşzamanlı vermeyin. (4) K, Mg ve HCO₃'ü agresif biçimde yerine koyun — hipomagnezemi düzeltilmeden hipokalemi düzelmez.

UyarıAmfoterisin B ilişkili hipokalemi dijital toksisitesini ve aritmi riskini artırır. Ayrıca hipomagnezemi refrakter hipokaleminin en sık nedenidir: magnezyumu düzeltmeden potasyum replasmanı boşa gider.

Tübüler Toksisite · Reçete

Sisplatin: Kümülatif ve Kısmen Kalıcı Hasar

Patogenez ve Klinik

• OCT2 ile proksimal tübüle alınır, S3 segmenti hedeftir; DNA hasarı, oksidatif stres, enflamasyon
• AKI tipik olarak 10. gün civarında, non-oligürik
• Magnezyum israfı hastaların büyük kısmında; tedavi bitiminden yıllar sonra bile sürebilir
• Hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi, Fanconi benzeri tablo
• Nadiren tuz kaybettiren nefropati ve SIADH benzeri hiponatremi
• TMA (özellikle bleomisin/gemsitabin ile kombinasyonda)
• Kümülatif doz arttıkça eGFR'de kalıcı basamaklı düşüş

Önleme Protokolü

1 · Hidrasyon (temel taş): Sisplatin öncesi 1–2 L izotonik salin, uygulama sırasında ve sonrasında devam; hedef idrar çıkışı ≥100 mL/saat, toplamda ≥3 L/gün
2 · Magnezyum: Her küre 8–16 mEq (1–2 g MgSO₄) eklenmesi hipomagnezemiyi ve nefrotoksisiteyi azaltır
3 · Doz bölme: Yüksek tek doz yerine bölünmüş uygulama
4 · Mannitol: Yüksek dozlarda (>100 mg/m²) seçilmiş merkezlerde; volüm azlığında zararlıdır
5 · Nefrotoksin kaçınma: NSAİİ, AG, kontrast eşzamanlı verilmez
6 · İzlem: Her kür öncesi kreatinin ve Mg

Alternatifler ve KarşılaştırmaKarboplatin ve oksaliplatin belirgin biçimde daha az nefrotoksiktir; karboplatin dozu Calvert formülü ile GFR'ye göre hesaplanır. Böbrek fonksiyonu sınırlı hastada onkoloji ile birlikte platin değişimi tartışılmalıdır. Amifostin onaylı bir sitoprotektandır ancak hipotansiyon ve bulantı nedeniyle rutin kullanımı sınırlıdır.

UyarıSisplatin sonrası hipomagnezemi, tetani, nöbet, aritmi ve refrakter hipokalemiye yol açar. Onkoloji hastasında açıklanamayan hipokalemi gördüğünüzde önce magnezyuma bakın.

Tübüler Toksisite

Proksimal Tübülopati Yapan Diğer Ajanlar

Ajan	Mekanizma ve tablo	Klinisyen için kritik nokta
İfosfamid	Metaboliti kloroasetaldehit proksimal tübülü zehirler → Fanconi sendromu (glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri, proksimal RTA), hipofosfatemik rikets (çocukta)	Mesna mesaneyi korur, böbreği korumaz (akroleine karşı etkilidir, kloroasetaldehite karşı değil). Kümülatif doz >60–100 g/m², <5 yaş, önceden sisplatin en güçlü risk faktörleridir. UROMİTEXAN 400 mg/4 mL ampul (15 ampul/kutu)
Tenofovir disoproksil fumarat (TDF)	Mitokondriyal DNA polimeraz-γ inhibisyonu → proksimal tübül disfonksiyonu, Fanconi, hipofosfatemi, osteomalazi	Erken belirteç: kan şekeri normalken glukozüri, hipofosfatemi, düşük düzey proteinüri. Tenofovir alafenamid (TAF) çok daha düşük plazma tenofovir düzeyi sağlar; risk belirgin azdır. Ritonavir/kobisistat ile birlikte risk artar
Adefovir, sidofovir	Aynı sınıf; doza bağlı proksimal tübülopati	Sidofovirde probenesid + salin ön yükleme zorunludur
Kolistin (polimiksin E)	Membran permeabilitesinde artış; doza bağlı ATN	Nefrotoksisite oranı yüksektir (%20–60); doz kolistin baz aktivitesi üzerinden hesaplanmalı, ideal ağırlık kullanılmalıdır
Zoledronik asit	Doza ve infüzyon hızına bağlı ATN	eGFR <35 mL/dk'da kontrendike; infüzyon ≥15 dk, uygulama öncesi hidrasyon ve kreatinin kontrolü
Foskarnet	ATN + kristal nefropatisi (karma mekanizma)	Ağır hipokalsemi ve hipomagnezemi; her doz öncesi salin yüklemesi

Hatırlatma"Fanconi yapan dörtlü: İfosfamid · Tenofovir · Sisplatin · Aminoglikozid"Kan şekeri normal bir hastada glukozüri gördüğünüzde ilaç listesine bakın — bu, proksimal tübülopatinin en ucuz ve en erken göstergesidir.

Kontrast İlişkili Akut Böbrek Hasarı

Nefrolojide en çok fikir değiştirdiğimiz konu

Kontrast

Terminoloji Devrimi: İlişkili mi, Kaynaklı mı?

Kontrast İLİŞKİLİ AKI (CA-AKI)

Kontrast maddeden sonraki 48 saat içinde gelişen, KDIGO ölçütlerini karşılayan her AKI.

Nedensellik iddiası yoktur — sepsis, hipotansiyon, nefrotoksik ilaç, kalp yetmezliği ya da kontrastın kendisi olabilir.

Bu, gözlemsel bir tanımdır.

Kontrast KAYNAKLI AKI (CI-AKI)

Kontrastın nedensel olarak sorumlu olduğu, başka açıklaması bulunmayan AKI.

Kanıtlanması kontrol grubu gerektirir: kontrast almayan benzer hastalarda AKI oranı ne?

Bu, çok daha nadir bir durumdur.

Neden Önemli?1970–2010 arası literatürün büyük kısmı kontrolsüzdü: kontrast alan hastalarda AKI görüldü ve kontrasta atfedildi. Oysa hastanede yatan ağır hastalarda kontrast almadan da kreatinin dalgalanması sıktır. Propensity skoruyla eşleştirilmiş kohortlar bu yanılgıyı ortaya çıkardı: kontrastın etkisi büyük ölçüde abartılmıştı.

Klinik SonuçAbartılmış kontrast korkusu gerçek zarar vermektedir: gerekli BT anjiyografiler yapılmamış, pulmoner emboli ve aort diseksiyonu tanıları gecikmiş, koroner anjiyografi ertelenmiştir. Görüntülemenin yapılmamasının riski, çoğu hastada kontrastın riskinden büyüktür.

Kontrast

Propensity Çalışmaları: Eşik Nerede?

Çalışma 1 — Kreatinin eşiği⁶

10.121 kontrastlı BT ve 10.121 kontrastsız BT, 1:1 propensity eşleştirmesi (36 değişken), n=20.242

• Bazal kreatinin <1,5 mg/dL: kontrastın etkisi YOK (p=0,25, güç >%95)
• Bazal kreatinin ≥1,6 mg/dL: OO 1,45 (%95 GA 1,11–1,89; p=0,007)
• Kreatinin arttıkça etki güçleniyor

Sonuç: BT sonrası AKI her iki grupta da sıktı; kontrast dışındaki faktörler baskındı.

Çalışma 2 — eGFR katmanları⁷

8.826 kontrastlı ve 8.826 kontrastsız BT, stabil böbrek fonksiyonlu hastalar, n=17.652

Bazal eGFR	Odds oranı (%95 GA)
≥60	1,00 (0,86–1,16)
45–59	1,06 (0,82–1,38)
30–44	1,40 (1,00–1,97)
<30	2,96 (1,22–7,17)

Bugünkü EşikBu veriler, klinik pratikte kullandığımız eGFR 30 mL/dk/1,73 m² eşiğinin dayanağıdır: eGFR ≥45 olan hastada intravenöz kontrast pratik olarak nefrotoksik değildir; 30–44 arası sınırlı risk taşır; <30 ve akut böbrek hasarı varlığında dikkat gerekir. Not: veriler gözlemseldir; kontrast verip vermemeyi randomize eden çalışma etik nedenlerle yapılamamıştır.

İntraarteriyel vs İntravenözRisk aynı değildir: birinci geçişte böbreğe ulaşan intraarteriyel uygulama (koroner/renal anjiyografi) en yüksek riski taşır; ikinci geçişli intraarteriyel ve intravenöz uygulama daha düşük risklidir. Ayrıca kontrast hacmi, hemodinamik instabilite ve intraaortik balon pompası riski artırır.

6. 6,7 Davenport MS ve ark. Radiology 2013;267:94 ve 268:719. · 7. Davenport MS ve ark. Radiology 2013;268:719.

Kontrast

Önleme: İki Büyük Negatif Çalışma

PRESERVE (2018)⁸

Tasarım: 2×2 faktöriyel, n=5177 (mITT 4993), anjiyografi planlanan yüksek riskli hastalar
Kollar: IV %1,26 sodyum bikarbonat vs %0,9 NaCl; 5 gün oral asetilsistein vs plasebo
Birincil sonlanım (90. gün): ölüm, diyaliz ihtiyacı veya kreatininde ≥%50 kalıcı artış

• Bikarbonat %4,4 vs salin %4,7 — OO 0,93 (0,72–1,22; p=0,62)
• Asetilsistein %4,6 vs plasebo %4,5 — OO 1,02 (0,78–1,33; p=0,88)
• Kontrast ilişkili AKI'de de fark yok
Çalışma ara analizde erken durduruldu.

AMACING (2017)⁹

Tasarım: Randomize, açık etiketli, non-inferiority; n=1331 yüksek riskli hasta (eGFR 30–59)
Kollar: IV izotonik salin profilaksisi vs profilaksi yok

• Kontrast ilişkili nefropati: profilaksisiz %2,6 vs profilaksili %2,7
• Non-inferiority karşılandı
• Hidrasyon kolunda tedaviye bağlı komplikasyonlar (semptomatik kalp yetmezliği dahil) ve daha yüksek maliyet
• Hiçbir hastada diyaliz gerekmedi

Sınav Noktası — Ne İşe Yaramıyor?N-asetilsistein (ASİST 300 mg/3 mL ampul, 10 ampul/kutu ve oral formları) · sodyum bikarbonat'ın salinden üstünlüğü · statin yükleme (tutarsız kanıt) · askorbik asit · teofilin/aminofilin · fenoldopam · dopamin · profilaktik hemodiyaliz/hemofiltrasyon. Bunların hiçbiri rutin olarak önerilmez.

8. Weisbord SD ve ark. N Engl J Med 2018;378:603. · 9. Nijssen EC ve ark. Lancet 2017;389:1312 (AMACING).

Kontrast · Pratik

Bugünkü Protokol: Kime, Ne Kadar?

Hasta grubu	Yaklaşım	Notlar
eGFR ≥45, stabil	Profilaksi gerekmez	Kontrastı geciktirmeyin; işlemi normal planlayın
eGFR 30–44, stabil	Ağızdan sıvı alımını teşvik edin; seçilmiş olguda IV salin	Kontrast hacmini minimize edin; nefrotoksinleri geçici kesin
eGFR <30 veya akut böbrek hasarı	İzotonik salin: işlemden 1 saat önce başlayıp 3–12 saat sonrasına dek 1–3 mL/kg/saat (volüm durumuna göre)	Kalp yetmezliğinde hacmi bireyselleştirin; aşırı yükleme zararlıdır
Diyaliz hastası (anürik)	Profilaksi gereksiz; acil diyaliz gerekmez	Rezidüel idrar çıkışı olan periton diyalizi hastasında rezidüel fonksiyonu korumaya dikkat
Gadolinyum (MR)	Grup II makrosiklik ajanlar eGFR <30'da bile kullanılabilir	Nefrojenik sistemik fibroz riski modern ajanlarla çok düşüktür; eski lineer ajanlarla ilişkiliydi

En Etkili Üç Müdahale

1. Kontrast hacmini minimize etmek (düşük ozmolar veya izoozmolar ajan, gerekli en düşük hacim)
2. Eşzamanlı nefrotoksinleri (NSAİİ, AG, yüksek doz diüretik) geçici kesmek
3. Hemodinamiyi optimize etmek; hipovolemiyi işlemden önce düzeltmek

Metformin ve SGLT2i

Metformin nefrotoksik değildir — ancak kontrast sonrası AKI gelişirse birikip laktik asidoz yapabilir.
• eGFR ≥60: kesmeye gerek yok
• eGFR 30–59 veya intraarteriyel uygulama: işlem günü kesilir, 48 saat sonra kreatinin kontrolüyle yeniden başlanır
• eGFR <30: zaten kontrendike
SGLT2 inhibitörü için de işlem çevresinde sick-day mantığı uygulanır.

Akut İnterstisyel Nefrit

Tedavi edilebilirliği en yüksek, en sık atlanan tablo

AİN

Değişen Etiyoloji: Metisilinden Pantoprazole

Mayo serisi (1993–2011, biyopsi ile kanıtlanmış)¹⁰

AİN, böbrek biyopsilerinin %2–3'ünü, açıklanamayan AKI biyopsilerinin ise çok daha büyük bir kısmını oluşturur
Nedenlerin yaklaşık %70'i ilaç; kalanı enfeksiyon, otoimmün hastalık (sarkoidoz, Sjögren, IgG4, TİNU) ve idiyopatik
İlaçlar içinde antibiyotikler ve PPI'ler başı çeker; NSAİİ üçüncü sırada
Zaman içinde PPI ilişkili AİN oranı belirgin artmıştır — reçete alışkanlıklarını izleyen bir epidemiyoloji

İlaç Listesi"5P + ABC"PPI · Penisilin/sefalosporin · Pseudo (NSAİİ) · Phenytoin · PD-1/PD-L1 inhibitörü
Allopurinol · Bileşik sülfonamidler (TMP-SMX, mesalazin) · Ciprofloksasin/kinolonlar
Ayrıca: rifampisin, vankomisin, asiklovir, diüretikler (tiazid, furosemid), 5-aminosalisilat

İki Klasik İlaç, İki Farklı Davranış Rifampisin: aralıklı (intermittan) kullanımda immün aracılı, ani ve ağır AİN; hemoliz ve trombositopeni eşlik edebilir. Sürekli kullanımda nadirdir.

NSAİİ: latans uzun (aylar), ateş-döküntü-eozinofili genellikle yok, buna karşılık nefrotik düzeyde proteinüri sık.

Klinik İpucu"Açıklanamayan AKI" olarak konsülte edilen her hastada ilaç listesini son 6 aya kadar geriye tarayın ve özellikle şu iki soruyu sorun: "Mide ilacı kullanıyor musunuz?" ve "Son aylarda antibiyotik aldınız mı?" Hastalar bu ikisini "ilaç" saymaz.

10. Muriithi AK ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:558.

AİN

Klasik Triadın Çöküşü¹⁰

%5–10

Ateş + döküntü + eozinofili üçünün BİRLİKTE bulunma oranı

~1/3

Ateş

<%25

Döküntü

~1/3

Periferik eozinofili

Gerçek Klinik Tablo

• Sıklıkla tek bulgu, açıklanamayan kreatinin artışı
• İdrarda steril piyüri (kültür negatif), lökosit silendiri
• Mikroskopik hematüri (makroskopik nadir)
• Subnefrotik proteinüri (genellikle <1 g/gün) — istisna NSAİİ ve bazı ICI olguları
• Tübüler disfonksiyon bulguları: Fanconi, RTA, hipokalemi
• Böbrekler normal veya hafif büyük, ekojenite artmış

Eozinofilüri: Terk Edilen Test

Hansel boyası ile idrar eozinofili, AİN tanısı için yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip değildir.

Yalancı pozitif: piyelonefrit, prostatit, sistit, ateroembolik hastalık, hızlı ilerleyen GN, şistozomiyaz.

Bugün AİN tanısında rutin olarak önerilmemektedir. Negatif olması AİN'i dışlamaz, pozitif olması tanıyı koymaz.

Klinisyen UyarısıCheckpoint inhibitörü ilişkili AKI'de ateş ve döküntü sık değildir; buna karşılık hastaların yaklaşık yarısında piyüri, çoğunda subnefrotik proteinüri bulunur ve %43'ünde böbrek dışı immün ilişkili yan etki eşlik eder¹. Tiroidit, kolit veya hepatit gelişen bir onkoloji hastasında kreatinin artışı görürseniz, tanı büyük olasılıkla ICI ilişkili AİN'dir.

1. Cortazar FB ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:435. · 10. Muriithi AK ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:558.

AİN

Tanı: Biyomarkerlar ve Biyopsi Kararı

Üriner biyomarkerlar²⁵

218 biyopsi hastasında 12 sitokin tarandı; idrar TNF-α ve IL-9 AİN'i diğer akut böbrek hastalıklarından ayırt etti
En yüksek çeyrekte düzeltilmiş odds oranı: TNF-α 10,9 (1,8–65,9), IL-9 7,5 (1,2–45,7)
EAA: klinisyenin biyopsi öncesi tahmini 0,62 → biyomarker eklenince 0,84
Mevcut testlerin (kan eozinofili, lökositüri, proteinüri) modeli de 0,69'dan 0,84'e çıktı

UyarıBu biyomarkerlar henüz rutin klinik kullanımda değildir. Slaytın mesajı testin kendisi değil, şu bulgudur: klinisyenin biyopsi öncesi AİN tahmini yalnızca 0,62 doğrulukta — yani biraz yazı tura atmaktan iyi. Bu, biyopsinin neden gerekli olduğunun en net kanıtıdır.

Biyopsi Ne Zaman? Yap:
• Şüpheli ilaç kesildiği halde 5–7 günde düzelme yok
• Uzun süreli steroid planlanıyor (tanıyı doğrulamadan verme)
• Tanı belirsiz, birden çok olası mekanizma var
• Nefrotik düzeyde proteinüri veya aktif sediment eşlik ediyor
• Onkoloji hastasında ilacın yeniden başlatılması tartışılıyor

Erteleyebilirsin:
• Tek şüpheli ilaç var, kesilir kesilmez kreatinin düşmeye başladı
• Kanama riski yüksek, hasta antikoagülan alıyor

PatolojiIşık mikroskopisinde interstisyel ödem + lenfosit ve monosit ağırlıklı infiltrat; eozinofiller sıklıkla vardır ama şart değildir. Tübülit tipiktir. Granülom görülürse sarkoidoz, tüberküloz, ilaç (allopurinol, sülfonamid) ve TİNU düşünülür. İmmünofloresan genellikle negatiftir; lineer veya granüler TBM boyanması nadir ve özel nedenleri düşündürür. İnterstisyel fibroz derecesi prognozu belirler.

25. Moledina DG ve ark. JCI Insight 2019;4:e127456.

AİN · Tedavi

Tedavi: "Zaman Böbrektir"

Anahtar kanıt: González serisi (n=61)¹²

Biyopsi ile kanıtlanmış ilaç ilişkili AİN; 52 hasta steroid aldı, 9 hasta almadı
Sorumlu ilaçlar: antibiyotik %56, NSAİİ %37, diğer
Steroid alanlarda son kreatinin anlamlı olarak daha düşük; almayanların yaklaşık yarısı kronik diyalizde kaldı
Steroid alanların yarısından fazlasında bazal fonksiyona tam dönüş
Doz ve süre fark yaratmadı; fark yaratan tek değişken başlama zamanıydı
İlaç kesiminden sonra ilk 2 hafta içinde başlananlarda bazale dönüş; ortalama 34 gün gecikenlerde dönüş yok
Tekrar biyopsi yapılan hastalarda gecikmeyle orantılı interstisyel fibroz ilerlemesi

Tedavi Basamakları 1. Şüpheli ilacı derhal kes — bu, her zaman ilk ve zorunlu adımdır
2. Diğer nefrotoksinleri durdur, volümü optimize et
3. 5–7 gün içinde düzelme yoksa biyopsi + steroid
4. Steroide yanıtsız veya biyopside yaygın fibroz varsa uzatma; destek tedaviye geç

Kanıt Düzeyi UyarısıAİN'de steroid kullanımını destekleyen veriler retrospektif ve gözlemseldir; randomize kontrollü çalışma yoktur. Bu nedenle karar bireyselleştirilir: yaygın fibroz varlığında, ağır enfeksiyon riskinde, kontrolsüz diyabette veya kendiliğinden düzelmeye başlamış olguda steroidden kaçınılabilir.

12. González E ve ark. Kidney Int 2008;73:940.

AİN · Reçete

AİN'de Steroid Protokolü²⁶

Basamak	Doz ve süre	Türkiye'de ürün / ambalaj
Pulse (ağır olguda)	Metilprednizolon 250–500 mg/gün IV, 3 gün Diyaliz gerektiren veya hızlı ilerleyen olgularda tercih edilir	PREDNOL-L 250 mg liyofilize enjektabl ampul (1 ampul/kutu); 20 mg ve 40 mg formları da mevcuttur
Oral başlangıç	Prednizon/prednizolon 0,5–1 mg/kg/gün (genellikle 40–60 mg/gün, maks 60–80 mg) Bu dozda 1–2 hafta	DELTACORTRİL 5 mg tablet (20 tablet/kutu) · PREDNOL 4 mg / 16 mg tablet
Azaltma	Kreatinin düzelmeye başlayınca kademeli azaltma; toplam 4–8 hafta içinde kesilir	Kreatinin bazale dönerse daha hızlı azaltılabilir
Yanıtsızlık	3–4 haftada yanıt yoksa steroidi uzatmayın; biyopside fibrozu değerlendirin	Seçilmiş dirençli olgularda mikofenolat mofetil bildirilmiştir (zayıf kanıt)

Steroid Yan Etkileri ve Önlemler

Hiperglisemi (KBH ve yaşlıda sık; kan şekeri izlemi şart) · enfeksiyon · osteoporoz · psikiyatrik değişiklikler, uykusuzluk · peptik ülser · katarakt, glokom · adrenal supresyon

Uzun tedavi planlanıyorsa: kalsiyum + D vitamini, gerekirse kemik koruma; ≥20 mg/gün prednizon eşdeğeri ve >4 hafta ise PCP profilaksisi düşünülmeli; gastrik koruma — ancak sorumlu ajan PPI ise PPI verilmez, H2 blokeri seçilir.

Checkpoint İnhibitörü İlişkili AİN'de Farklar

• Steroid yanıtı iyidir: %86 hasta steroid almış; tam/kısmi/hiç böbrek iyileşmesi sırasıyla %40 / %45 / %15¹
• Steroid tedavisi daha iyi renal prognozla, böbrek dışı immün yan etki varlığı daha kötü prognozla ilişkili
• İlaç yeniden başlanan hastaların %23'ünde AKI tekrarladı
• Böbrek iyileşmesinin sağlanamaması bağımsız olarak daha yüksek mortalite ile ilişkili
• Genellikle daha uzun azaltma (4–12 hafta) tercih edilir

1. Cortazar FB ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:435. · 26. Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB/KT belgelerinden derlenmiştir.

AİN

Proton Pompa İnhibitörleri: Akut ve Kronik İki Ayrı Soru¹⁰

Akut: AİN (nedensellik güçlü)

• Latans haftalar–aylar, bazen bir yıldan uzun
• Klasik hipersensitivite bulguları genellikle yok — bu yüzden atlanır
• Sinsi kreatinin artışı, steril piyüri
• Sınıf etkisidir: bir PPI'den diğerine geçmek çözüm değildir; gerekiyorsa H2 reseptör blokerine geçilir
• İlaç kesilir, gerekirse steroid verilir

Kronik: KBH riski (gözlemsel)¹³

ARIC kohortu (n=10.482, eGFR ≥60, medyan ~13 yıl izlem):
• İnsident KBH için düzeltilmiş HO 1,50 (1,14–1,96)
• Zamana bağlı değişken modelinde HO 1,35 (1,17–1,55)
• H2 blokeri kullananlarla doğrudan karşılaştırmada HO 1,39 (1,01–1,91)

Geisinger doğrulama kohortu (n=248.751): HO 1,24 (1,20–1,28)
• Günde iki doz HO 1,46 vs günde tek doz HO 1,15 — doz-yanıt ilişkisi

Yorum ve SınırBu veriler gözlemseldir; nedensellik kanıtlamaz ve kalıntı karıştırıcı faktörler (PPI kullananların daha komorbid olması) dışlanamaz. Ancak iki bağımsız kohortta tutarlılık, doz-yanıt ilişkisi ve H2 blokeri negatif kontrolüyle farkın sürmesi, ilişkiyi ciddiye alınacak hale getirir. Ayrıca PPI'ler hipomagnezemi ve B12 eksikliği ile de ilişkilidir.

Pratik SonuçPPI'yi yasaklamak değil, endikasyonu periyodik olarak sorgulamak gerekir. Endikasyonu geçmiş hastalarda kesin veya doz azaltın; kronik kullanımda yılda bir kez kreatinin ve magnezyum kontrol edin. Türkiye'de PPI, endikasyonsuz en çok kullanılan ilaç gruplarından biridir ve nefroloji polikliniğinde ilaç listesinin sorgulanması gereken ilk kalemlerindendir.

10. Muriithi AK ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:558. · 13. Lazarus B ve ark. JAMA Intern Med 2016;176:238.

AİN

Checkpoint İnhibitörü İlişkili AKI: Yeni Bir Sınıf^14,15

Çok merkezli seri: n=138 (kontrol n=276)¹

Bağımsız risk faktörleri: düşük bazal eGFR · PPI kullanımı · kombinasyon immünoterapisi
Başlangıçtan AKI'ye medyan süre 14 hafta (ÇAA 6–37)
Çoğunda subnefrotik proteinüri; yaklaşık yarısında piyüri
Böbrek dışı immün ilişkili yan etki %43
%69'u eşzamanlı olarak başka bir AİN yapıcı ilaç kullanıyordu
Biyopsi yapılan 60 hastanın %93'ünde baskın lezyon interstisyel nefrit
Steroid: %86 · İyileşme: tam %40, kısmi %45, yok %15
Yeniden başlama %22; bunların %23'ünde AKI nüksetti

Prognoz Belirteçleri İYİ: steroid tedavisi · eşzamanlı başka AİN yapıcı ilaç varlığı (o ilaç kesilince düzeliyor)
KÖTÜ: eşzamanlı böbrek dışı immün yan etki

Böbrek iyileşmesinin sağlanamaması, bağımsız olarak daha yüksek mortalite ile ilişkilidir — yani bu, yalnızca bir böbrek sorunu değil, hastanın genel gidişinin belirteci.

PPI BağlantısıPPI'nin bağımsız risk faktörü çıkması, mekanistik olarak anlamlıdır: PPI zaten subklinik interstisyel enflamasyon oluşturur; checkpoint blokajı bu tolere edilen enflamasyona karşı periferik toleransı kaldırır. Pratik çıkarım: immünoterapi başlanan hastada gereksiz PPI'yi kesin.

Yönetim Algoritması1. Diğer AKI nedenlerini dışla (volüm, obstrüksiyon, kontrast, diğer ilaçlar) · 2. Eşzamanlı AİN yapıcı ilaçları (PPI, NSAİİ, antibiyotik) kes · 3. Evre 2–3 AKI'de veya 48–72 saatte düzelme yoksa biyopsi ve steroid · 4. İmmünoterapiyi geçici durdur · 5. İyileşme sonrası yeniden başlama kararını onkoloji ile birlikte, tümör yanıtı ve alternatif tedavi seçeneklerine göre verin — nüks riski yaklaşık dörtte birdir.

1. Cortazar FB ve ark. J Am Soc Nephrol 2020;31:435. · 14. Cortazar FB ve ark. Kidney Int 2016;90:638. · 15. Gupta S ve ark. Kidney360 2020;1:130.

Kristal Nefropatileri

Neredeyse tamamen önlenebilir: konsantrasyon, pH, akım

Kristal

Üç Değişken Kuralı ve Ajan Tablosu^16,23

Kristal Oluşumunun Üç Belirleyicisi(1) İlacın tübüler sıvıdaki konsantrasyonu — volüm azlığı ve yüksek doz artırır · (2) İdrar pH'sı — her ajanın kendi çözünürlük penceresi vardır · (3) İdrar akım hızı — yavaş akım kristal büyümesine ve tübüler tıkanmaya izin verir. Üçü de klinisyenin kontrolündedir; bu nedenle her kristal nefropatisi olgusu bir önleme başarısızlığıdır.

Ajan	Kristal ve idrar pH'sı	Önleme	Not
Asiklovir (IV)	İğnemsi çift kırıcı kristaller; asidik idrarda çöker	Yavaş infüzyon (≥1–2 saat), agresif hidrasyon, ideal ağırlığa göre doz, eGFR'ye göre ayarlama	Hızlı bolus en sık nedendir. Valasiklovir yüksek dozda TMA da yapabilir
Metotreksat (yüksek doz)	Sarımsı kristaller; asidik idrarda çöker	İdrar alkalinizasyonu (pH >7,0–7,5) + yüksek hacimli hidrasyon (2,5–3,5 L/m²/gün) + lökovorin kurtarma + düzey izlemi	Gecikmiş atılımda glukarpidaz (karboksipeptidaz G2). NSAİİ, PPI, penisilin, probenesid MTX atılımını azaltır — kesin
Sülfadiazin, TMP-SMX (yüksek doz)	"Buğday demeti"/kabuk benzeri kristaller; asidik idrarda çöker	Hidrasyon + alkalinizasyon	Toksoplazma tedavisinde tipik. TMP ayrıca kreatinin sekresyonunu bloke eder (psödo-artış) ve hiperkalemi yapar
İndinavir, atazanavir	Yıldız/yelpaze biçimli kristaller; alkali idrarda çöker	Yüksek sıvı alımı (≥1,5–2 L/gün); alkalinizasyon YAPILMAZ	Ayrıca taş ve obstrüktif üropati yapar
Ürik asit (tümör lizis)	Amorf/romboid kristaller; asidik idrarda çöker	Hidrasyon + rasburikaz veya allopurinol	Rutin alkalinizasyon artık önerilmez — kalsiyum fosfat çökmesini artırır
Oral sodyum fosfat	Kalsiyum fosfat depozitleri (nefrokalsinozis)	KBH, yaşlı, RAS blokeri/diüretik kullananda kullanılmaz	Ayrı slaytta ayrıntılı
C vitamini (yüksek doz), etilen glikol	Kalsiyum oksalat monohidrat/dihidrat	Yüksek doz IV/oral C vitamininden kaçının	Enterik hiperoksalüri (bariyatrik cerrahi, kısa barsak) zemininde risk katlanır
Orlistat	Kalsiyum oksalat	Malabsorpsiyon zemininde enterik hiperoksalüri	Kilo verme ilacı öyküsünü sorgulayın

16. Markowitz GS ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:3389. · 23. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1275–1283.

Kristal

Akut Fosfat Nefropatisi: Bir "Yapmayın" Hikâyesi

Tanımlayıcı seri¹⁶

Kolonoskopi hazırlığında oral sodyum fosfat purgatifi alan hastalarda tanımlanmış, yeterince tanınmayan bir AKI nedeni
Mekanizma: masif fosfat yükü + volüm kaybı → tübül lümeninde ve interstisyumda kalsiyum fosfat çökmesi → nefrokalsinozis, tübüler hasar
Patolojide yaygın tübüler ve interstisyel kalsiyum fosfat depoziti, akut ve kronik tübüler hasar
Klinik: akut dönem sessiz; kreatinin artışı haftalar–aylar sonra fark edilir
Böbrek fonksiyonu çoğu hastada tam düzelmez; bir kısmı SDBY'ye ilerler

Risk Faktörleri • İleri yaş
• Önceden KBH
• Volüm azlığı (hazırlık sırasında yetersiz sıvı alımı)
• ACEİ / ARB kullanımı
• Diüretik ve NSAİİ kullanımı
• Kadın cinsiyet, hipertansiyon
• Yüksek fosfat dozu ve kısa aralıkla verilmesi

Pratik SonuçBu veriler düzenleyici uyarılara ve ürünün büyük ölçüde terk edilmesine yol açtı. Bugün kolonoskopi hazırlığında polietilen glikol temelli solüsyonlar tercih edilir; oral sodyum fosfat, KBH'li, yaşlı veya RAS blokeri/diüretik kullanan hastada kullanılmamalıdır.

Klinisyen UyarısıNefroloji polikliniğinde açıklanamayan yeni KBH ile gelen orta-ileri yaşlı bir hastada, son aylarda kolonoskopi yapılıp yapılmadığını sorun. Bu tek soru, aksi halde "hipertansif nefroskleroz" olarak etiketlenecek olguları ortaya çıkarır. Aynı mantık fosfat içeren lavman kullanımı için de geçerlidir.

16. Markowitz GS ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:3389.

Kristal · Reçete

Tümör Lizis Sendromu ve Ürat Nefropatisi

Patofizyoloji

Hızlı hücre yıkımı → hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi
Ürik asit distal nefronun asidik ortamında çöker → intratübüler obstrüksiyon
Ayrıca ürik asidin doğrudan vazokonstriktif ve pro-inflamatuar etkisi vardır — hasar yalnız mekanik değildir
Kalsiyum fosfat çökmesi ikinci bir obstrüktif mekanizmadır

Alkalinizasyon Neden Terk Edildi?İdrar alkalinizasyonu ürik asit çözünürlüğünü artırır ama kalsiyum fosfat çözünürlüğünü azaltır. TLS'de fosfat da yüksek olduğu için alkalinizasyon, ürat çökmesini önlerken kalsiyum fosfat çökmesini kolaylaştırır. Bugün rutin olarak önerilmez; temel taş agresif izotonik hidrasyondur.

Basamak	Uygulama
Hidrasyon	İzotonik salin, hedef idrar çıkışı ≥100 mL/saat (2–3 mL/kg/saat); temel taş budur
Düşük risk	Allopurinol 300 mg/gün (KBH'de doz azaltılır); yeni ürat oluşumunu önler, mevcut üratı düşürmez
Yüksek risk / kurulmuş TLS	FASTURTEC (rasburikaz) 1,5 mg/1 mL flakon + çözücü ampul 0,2 mg/kg/gün IV, 30 dk infüzyon, 1–5 gün (tek doz da sık kullanılır) Ürat oksidaz: mevcut ürik asidi allantoine parçalar
Elektrolit	K, PO₄, Ca, ürik asit, kreatinin 6–8 saatte bir; fosfat bağlayıcı; semptomatik hipokalsemide kalsiyum
RRT	Refrakter hiperkalemi, hiperfosfatemi, volüm yükü veya oligoanürik AKI'de erken düşünülür

Rasburikaz: İki Kritik Uyarı(1) G6PD eksikliğinde kesinlikle kontrendike — hemoliz ve methemoglobinemi yapar; riskli etnik kökende tedavi öncesi tarama gerekir. (2) Laboratuvar tuzağı: rasburikaz kan tüpü içinde de ürik asidi parçalamaya devam eder; örnek buzlu ortamda laboratuvara ulaştırılmazsa yanlış düşük ürik asit ölçülür ve tedavi gereksiz yere kesilir.

Kronik Toksik Nefropatiler

Anamnez olmadan tanı konmaz, tanı konduğunda genellikle geç kalınmıştır

Kronik Toksik

Lityum Nefropatisi

İki Ayrı Tablo

1 · Nefrojenik diyabet insipidus
• Toplayıcı kanalda ENaC üzerinden hücreye giren lityum, AQP2 ekspresyonunu baskılar
• Poliüri, polidipsi, konsantrasyon defekti; hastaların büyük kısmında
• Erken dönemde kısmen geri dönüşlü; amilorid yararlı olabilir

2 · Kronik tübülointerstisyel nefropati
• Yıllar içinde, kümülatif dozla ilişkili
• Yavaş eGFR düşüşü, az proteinüri
• Patoloji: tübüler atrofi, interstisyel fibroz ve karakteristik tübüler mikrokistler
• Geri dönüşsüz

Anahtar kohort: n=174¹⁷

• Kronik böbrek yetmezliği gelişenlerde lityum başlangıcından SDBY'ye kadar geçen ortalama süre yaklaşık 20 yıl
• Böbrek fonksiyonundaki düşüş kümülatif lityum dozuyla ilişkili
• Lityum kesildikten sonra da progresyon sürebilir — özellikle kreatinin belirli bir eşiği aştıysa
• Erken kesme progresyonu yavaşlatır

İzlem önerisi: lityum kullanan hastada en az yılda bir (KBH varsa daha sık) kreatinin/eGFR, idrar dansitesi, serum kalsiyum (lityum hiperparatiroidi ve hiperkalsemi yapar), TSH ve lityum düzeyi.

Klinik DilemmaLityumu kesmek her zaman doğru karar değildir: bipolar bozuklukta lityum intihar riskini azaltan az sayıdaki ilaçtan biridir ve alternatiflerin (valproat, karbamazepin, atipik antipsikotikler) kendi riskleri vardır. Karar psikiyatri ile birlikte, böbrek fonksiyonunun hızı ve psikiyatrik stabilite tartılarak verilir. eGFR <60 ve düşüş hızlıysa alternatif ciddi biçimde değerlendirilir.

Akut Lityum ToksisitesiVolüm azlığı, NSAİİ, tiazid ve ACEİ lityum düzeyini yükseltir. Ağır toksisitede (düzey >4 mEq/L, veya semptomatik hastada >2,5 mEq/L) hemodiyaliz endikedir; lityum küçük moleküllü ve düşük protein bağlı olduğu için diyalizle etkin uzaklaştırılır, ancak rebound nedeniyle tekrar seans gerekebilir.

17. Presne C ve ark. Kidney Int 2003;64:585.

Kronik Toksik

Analjezik Nefropatisi

Tanım ve patoloji

Uzun süreli, yüksek kümülatif dozda analjezik (klasik olarak fenasetin içeren kombinasyonlar) kullanımına bağlı kronik tübülointerstisyel nefrit + papiller nekroz
Mekanizma: medüller prostaglandin inhibisyonu ile iskemi + fenasetin metaboliti aracılı oksidatif hasar. Kombinasyon preparatları tek ajandan daha zararlıdır
Fenasetinin piyasadan çekilmesiyle insidans belirgin azalmış, ancak tamamen kaybolmamıştır
Klinik: yavaş ilerleyen KBH, az proteinüri, steril piyüri, konsantrasyon defekti, distal RTA, anemi (analjezik kullanımına yol açan kronik ağrı ve GİS kanamayla da ilişkili)
Görüntüleme: küçük böbrekler, düzensiz kontur, papiller kalsifikasyon (BT'de en duyarlı bulgu)

Epidemiyolojik Veri² 716 SDBY olgusu, 361 kontrol:
• Kümülatif ≥5000 NSAİİ tableti: OO 8,8
• Asetaminofen ≥5000 tablet: OO 2,4 (1,2–4,8); yılda ≥366 tablet: OO 2,1
• Aspirin: ilişki yok
• SDBY insidansının %8–10'u asetaminofene atfedilmiş

Malignite RiskiKronik analjezik kötüye kullanımı, renal pelvis ve üreterin ürotelyal karsinomu riskini artırır. Bu hastalarda:
• Yeni gelişen makroskopik veya persistan mikroskopik hematüri aksi kanıtlanana dek malignite sayılır
• Periyodik idrar sitolojisi ve görüntüleme düşünülmelidir
Ayrıca aterosklerotik kardiyovasküler hastalık sıklığı artmıştır.

YönetimTek etkili müdahale analjezik kullanımının kesilmesidir; bu, çoğu hastada progresyonu yavaşlatır veya durdurur. Ağrı için alternatif strateji (fizik tedavi, adjuvan analjezikler, topikal ajanlar, ağrı kliniği) planlanmalıdır. Nefroloji anamnezinde "reçetesiz ağrı kesici kullanıyor musunuz, ne sıklıkta?" sorusu standart olmalıdır — hastalar reçetesiz ilaçları kendiliğinden söylemez.

2. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. N Engl J Med 1994;331:1675.

Kronik Toksik

Aristolokik Asit Nefropatisi: Nefrotoksin ve Karsinojen

1993 — Salgının Keşfi¹⁸

• Brüksel'de aynı zayıflama rejimini uygulayan genç kadınlarda hızla ilerleyen fibrozan interstisyel nefrit
• 1991–92'de 9 kadın terminal/preterminal böbrek yetmezliğiyle diyalize alındı
• Biyopside glomerüler lezyon olmaksızın yaygın interstisyel fibroz
• Kreatinin yaklaşık 3 ayda ikiye katlanıyordu
• Klinik 15 yıldır sorunsuz çalışıyordu; 1990'da rejime iki Çin bitkisi eklenmişti
• Aynı rejimi ≥3 ay kullanan 25 kadından 3'ünde böbrek fonksiyonu bozuktu

2000 — Asıl Şok¹⁹

• Bu kohortta profilaktik nefroüreterektomi yapılan hastalarda dokular incelendi
• 39 hastanın 18'inde ürotelyal karsinom saptandı; kalanların çoğunda displazi
• Doku örneklerinde aristolokik asit–DNA aduktları gösterildi
• Kümülatif Aristolochia fangchi dozu ile kanser riski ilişkiliydi

Moleküler imza: AA aduktları TP53 geninde karakteristik A:T → T:A transversiyonu yapar — bu, maruziyetin moleküler parmak izidir.

Balkan Endemik NefropatisiTuna nehri havzasında (Sırbistan, Bosna, Hırvatistan, Bulgaristan, Romanya) onlarca yıldır bilinen endemik, ailesel kümelenme gösteren kronik tübülointerstisyel nefropati ve yüksek ürotelyal kanser sıklığı, bugün büyük ölçüde tarlalarda buğdaya karışan Aristolochia clematitis tohumlarından kaynaklanan kronik aristolokik asit maruziyetine bağlanmaktadır — aynı DNA adduktları ve aynı TP53 imzası gösterilmiştir.

Türkiye İçin Pratik SonuçBitkisel ürün ve "doğal" zayıflama karışımı kullanımı ülkemizde yaygındır ve hastalar bunları "ilaç" saymadıkları için kendiliğinden bildirmezler. Açıklanamayan hızlı ilerleyen KBH'de mutlaka sorun: "Bitkisel çay, zayıflama karışımı, aktardan alınan bir şey kullanıyor musunuz?" Tanı konan hastada ömür boyu ürotelyal malignite taraması (idrar sitolojisi, görüntüleme) gerekir; nakil öncesi native nefroüreterektomi tartışılır.

18. Vanherweghem JL ve ark. Lancet 1993;341:387. · 19. Nortier JL ve ark. N Engl J Med 2000;342:1686.

Kronik Toksik

Ağır Metaller: Meslek Anamnezi Olmadan Tanı Konmaz

Metal	Maruziyet kaynakları	Renal tablo	Tanı ve yönetim
Kurşun (Pb)	Akü üretimi ve geri dönüşümü, kaynakçılık, boya kazıma, seramik sırı, madencilik, kaçak alkol, bazı geleneksel ilaçlar ve göz sürmesi	Akut: proksimal tübülopati, Fanconi (çocukta belirgin) Kronik: interstisyel fibroz, yavaş eGFR düşüşü, hipertansiyon, hiperürisemi ve gut ("satürnin gut")	Kan kurşun düzeyi; vücut yükü için EDTA mobilizasyon testi. Maruziyeti kesin. Seçilmiş olgularda şelasyon (CaNa₂EDTA, süksimer) tartışılır
Kadmiyum (Cd)	Pil (Ni-Cd) üretimi, kaplama, pigment, lehim, sigara, kontamine gıda ve toprak	Proksimal tübülopati; en erken belirteç düşük moleküllü proteinüri (β₂-mikroglobulin, RBP). İlerleyince KBH, hiperkalsiüri ve taş, osteomalazi "Itai-itai" hastalığı klasik toplumsal örnektir	İdrar kadmiyum ve β₂-mikroglobulin. Şelasyonun yeri yoktur; tek tedavi maruziyetin kesilmesi. Hasar büyük ölçüde kalıcıdır
Cıva (Hg)	Cıva buharı (diş hekimliği, altın işlemeciliği, termometre), cıva içeren cilt beyazlatıcı kremler, bazı geleneksel ilaçlar, metilcıva (balık)	Akut inorganik cıva: ATN Kronik: membranöz nefropati ve minimal değişiklik hastalığı ile nefrotik sendrom; proksimal tübülopati	24 saatlik idrar cıvası. Maruziyeti kes; nefrotik sendrom sıklıkla kendiliğinden geriler. Ağır zehirlenmede şelasyon (süksimer, DMPS)

Klinik İpucuSekonder membranöz nefropati ayırıcı tanısında cilt beyazlatıcı krem kullanımı sorulmalıdır — özellikle genç kadınlarda, PLA2R negatif membranöz nefropatide. Ülkemizde de bildirilen olgular vardır ve ürünler internet üzerinden kolayca temin edilmektedir. Kremin kesilmesiyle proteinüri sıklıkla düzelir.

Anamnez Kontrol Listesi"MEBAT"Meslek (şimdiki ve geçmiş) · Ev ortamı ve hobiler (atış, vitray, mermi dökümü) · Bitkisel/geleneksel ürünler · Alışkanlıklar (sigara, kaçak alkol) · Takviye ve kozmetikler

Kronik Toksik

Antikoagülan İlişkili Nefropati

Anahtar kohort: n=15.258 varfarin hastası²⁰

Tanım: INR >3 olduktan sonraki 1 hafta içinde kreatininde >0,3 mg/dL artış, kanama kaydı olmaksızın
Sıklık: tüm kohortta %20,5; KBH'lilerde %33,0; KBH olmayanlarda %16,5
Yani KBH olmayan hastalarda da görülür — bu, çalışmanın en önemli katkısıdır
Diğer risk faktörleri: ileri yaş, diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık
1 yıllık mortalite: %31,1 (VİN var) vs %18,9 (yok) — %65 rölatif risk artışı

PatolojiBiyopside glomerüler kanama ve tübüler lümeni tıkayan eritrosit kastları; belirgin glomerülonefrit yoktur. Bu, AKI'nin baskın mekanizması olarak kabul edilir. Altta yatan bir glomerüler hastalık (özellikle IgA nefropatisi) varlığı riski artırır.

Ne Zaman Düşünülür? • Antikoagülan kullanan hastada açıklanamayan AKI
• Makroskopik veya belirgin mikroskopik hematüri ile birlikte
• INR aşırı yüksek veya yakın zamanda yükselmiş
• Sediment: eritrosit ve eritrosit kastları
• Başka bir AKI nedeni yok

Yönetim 1. INR'yi hedef aralığa getir (aşırı düzeltmeden)
2. Antikoagülasyon endikasyonunu yeniden değerlendir; gerekliyse daha dar terapötik izlem
3. Diğer nefrotoksinleri kes
4. Tanı belirsizse veya nefrotik/nefritik bulgu varsa biyopsi
5. Steroidin yeri kanıtlanmamıştır

DOAK'larla da benzer olgular bildirilmiştir (dabigatran, rivaroksaban, apiksaban) — antite "antikoagülan ilişkili nefropati" olarak genişletilmiştir.

20. Brodsky SV ve ark. Kidney Int 2011;80:181.

Glomerüler ve Vasküler Toksisite

İlaç düşünülmediğinde primer glomerüler hastalık sanılır

Glomerüler

İlaç İlişkili Podositopatiler

Ajan	Patoloji	Klinik ve kritik nokta
Pamidronat (yüksek doz)	Kollapsing FSGS	7 hastalık tanımlayıcı seri²¹: hepsi HIV negatif, beyaz, ileri yaşlı (6'sı multipl miyelom, 1'i meme ca) — klasik kollapsing FSGS profiline uymuyorlar. Ortak tek ajan pamidronat. Önerilen doz aylık 90 mg iken 2 hastada 180, 3 hastada 360 mg/ay'a çıkarılmıştı. 15–48 ay sonra ortalama kreatinin 3,6 mg/dL, proteinüri 12,4 g/gün. Kollapsing FSGS'nin bir ilaca bağlandığı ilk çalışma
Zoledronik asit	Akut tübüler nekroz	Pamidronattan farklı: podositopati değil, tübüler toksisite yapar. eGFR <35'te kontrendike; infüzyon süresi ≥15 dk
İnterferon (α, β, γ)	Kollapsing FSGS, minimal değişiklik, TMA	Hepatit ve MS tedavisinde; nefrotik sendrom ilaç kesilince kısmen düzelebilir
Anabolik androjenik steroid	FSGS (perihiler ve kollapsing varyant), glomerülomegali	Vücut geliştiricilerde; ağır proteinüri. Kesme + kilo verme ile kısmi düzelme. Anamnezde sorulmadıkça öğrenilmez
NSAİİ	Minimal değişiklik (± AİN), membranöz nefropati	NSAİİ ilişkili AİN'e eşlik eden nefrotik sendrom karakteristiktir
D-penisilamin, altın, bukillamin	Membranöz nefropati	Romatolojik kullanımda; ilaç kesilince aylar içinde remisyon
Anti-VEGF (bevasizumab, TKİ)	Preeklampsi benzeri lezyon, TMA, minimal değişiklik, kollapsing FSGS	Hipertansiyon + proteinüri ikilisi tipiktir; doza bağlıdır ve genellikle geri dönüşlüdür
Lityum	FSGS (uzun süreli kullanımda)	Tübülointerstisyel hastalığa eşlik edebilir; nefrotik proteinüri kötü prognoz belirteci

Sınav NoktasıKollapsing FSGS gördüğünüzde ayırıcı tanı listesi: HIV (HIVAN) · APOL1 (apolipoprotein L1) yüksek riskli genotip · parvovirüs B19, CMV, EBV, SARS-CoV-2 · ilaçlar (pamidronat, interferon, anabolik steroid, anti-VEGF) · hemofagositik sendrom · ağır ateroskleroz/iskemi. İlaç öyküsü sorulmadan bu tanı tamamlanmış sayılmaz.

21. Markowitz GS ve ark. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164.

Vasküler

İlaç İlişkili Trombotik Mikroanjiyopati

A · İmmün Aracılı (idiyosenkratik)

Prototip: kinin
• İlaca bağımlı antikorlar trombosit, nötrofil ve endotel hücrelerine bağlanır
• Doz-yanıt ilişkisi YOKTUR; tek doz bile yeterlidir
• Başlangıç ani ve dramatik: saatler içinde ateş, titreme, bulantı, oligoanürik AKI, ağır trombositopeni
• Tekrar maruziyette daha ağır seyreder
• Diğerleri: tiklopidin (ADAMTS13 antikoru → gerçek TTP), kinolonlar, oksaliplatin, gemsitabin (bir kısmı)

Pratik uyarı: Hasta "ilaç" olarak kinin almadığını söyleyebilir — bacak krampları için içilen tonik su ve bazı bitkisel karışımlar kinin içerir.

B · Doza Bağlı Toksik

Prototipler: gemsitabin, mitomisin C
• Doğrudan endotel toksisitesi; kümülatif doza bağımlı
• Başlangıç sinsi: haftalar–aylar içinde ilerleyici hipertansiyon, proteinüri, kreatinin artışı
• Hemolizin laboratuvar bulguları hafif olabilir

Diğerleri:
• Anti-VEGF (bevasizumab, sunitinib, sorafenib) — glomerüler endotelde VEGF sinyalinin kaybı
• Kalsinörin inhibitörleri (özellikle takrolimus), mTOR inhibitörleri
• İnterferon, valasiklovir (yüksek doz), oral kontraseptifler
• Kokain, ekstazi, opioid katkı maddeleri

Tanı ve YönetimTanı: mikroanjiyopatik hemolitik anemi (şistosit), trombositopeni, LDH ↑, haptoglobin ↓, Coombs negatif + organ hasarı. ADAMTS13 aktivitesi ölçülmelidir (TTP'yi dışlamak için; <%10 ise TTP).
Yönetim: İlacı derhal ve kalıcı olarak kes — immün aracılı formda yeniden maruziyet ölümcül olabilir · destek tedavi ve gerekirse RRT · plazma değişimi TTP dışlanana dek veya immün aracılı formda düşünülür (kanıt zayıf) · ekülizumab seçilmiş dirençli olgularda bildirilmiştir, rutin değildir · kompleman aracılı aHÜS'ü tetikleyen bir ilaç söz konusuysa kompleman değerlendirmesi yapılır.

Önleme ve Pratik Yönetim

On kural, üç olgu, on soru

Önleme

Nefrotoksin Yönetiminin On Kuralı

Endikasyonu sorgula. En güvenli nefrotoksin, verilmeyen nefrotoksindir. Özellikle PPI, NSAİİ ve antibiyotiklerde endikasyon periyodik olarak gözden geçirilir.
Dozu güncel eGFR ile hesapla. İlaç dozlamasında eGFR'yi × VYA ÷ 1,73 ile mutlak değere çevirin; kararsız hastada eGFR denklemleri geçersizdir.
Kombinasyonlardan kaçın. Aminoglikozid + vankomisin, NSAİİ + RAS blokeri + diüretik, kontrast + nefrotoksik antibiyotik aynı pencerede verilmez.
Volümü önce düzelt. Hipovolemik hastaya nefrotoksin vermek, riski katlar. Kontrast, amfoterisin, sisplatin ve yüksek doz metotreksat öncesi bu zorunludur.
Süreyi kısalt. Aminoglikozidde ideal ≤7 gün; kültür sonucuna göre erken de-eskalasyon.

İlaç düzeyini hedefe göre izle. Vankomisinde AUC/MIC 400–600; aminoglikozidde çukur <1 mg/L.
Kreatininin geç belirteç olduğunu unutma. Yüksek riskli hastada proaktif, düzenli izlem planla; "kreatinin normal" hasarın yokluğu demek değildir.
Sick-day kurallarını yazılı ver. İnterkürren hastalıkta RAS blokeri, diüretik, NSAİİ, metformin ve SGLT2 inhibitörü geçici kesilir.
Reçetesiz ve bitkisel ürünleri açıkça sor. Hastalar bunları "ilaç" saymaz; ağrı kesici, zayıflama karışımı, aktar ürünü ve cilt kremini adıyla sorun.
Kurumsal sistem kur. Elektronik reçetede eGFR uyarısı, eczacı doz denetimi, nefrotoksik ilaç izlem protokolü ve AKI uyarı sistemleri bireysel dikkatten daha etkilidir.

Tek Cümlelik Özetİlaç ilişkili böbrek hasarında en değerli müdahale, hasarı tedavi etmek değil reçeteyi doğru yazmaktır; en değerli tanısal araç ise laboratuvar değil, dikkatle alınmış ilaç anamnezidir.

Olgu 1

Olgu: "Sıvı Verdik Düzelmedi"

Olgu — Kurgusal 74 yaşında kadın. Hipertansiyon, kalp yetmezliği (EF %35), evre 3a KBH (bazal kreatinin 1,4 mg/dL, eGFR 38). İlaçları: ramipril 10 mg, furosemid 40 mg × 2, karvedilol, atorvastatin.
On gün önce diz ağrısı için ortopedi tarafından diklofenak 75 mg × 2 başlanmış. Üç gündür halsizlik, idrar miktarında azalma.

Muayene: TA 105/62, nabız 78, boyun venleri düz, akciğerler temiz, pretibiyal ödem yok.
Laboratuvar: Kreatinin 3,2 mg/dL (eGFR 14), üre 96, K 5,6, Na 134, HCO₃ 19.
İdrar: dansite 1022, protein iz, sediment sakin (birkaç hyalen silendir, granüler silendir yok). FE_Na %0,4. İdrar çıkışı 500 mL/gün.
Acilde 1500 mL izotonik salin verilmiş; kreatinin 3,1 mg/dL, idrar çıkışı belirgin artmamış.

Bu tabloda öncelikli tanı ve ilk hamle nedir?

Prerenal azotemi — daha agresif sıvı replasmanı
Akut tübüler nekroz — destek tedavi ve RRT hazırlığı
NSAİİ ilişkili hemodinamik AKI ("triple whammy") — diklofenağı kes, RAS blokeri ve diüretiği geçici durdur
Akut interstisyel nefrit — biyopsi ve steroid

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu: "Sıvı Verdik Düzelmedi" — Cevaplar

Cevap 1Doğru: C. Sakin sediment ve düşük FE_Na prerenal fizyolojiyi gösteriyor ama hasta klinik olarak hipovolemik değil (boyun venleri, ödem, sıvı yanıtsızlığı). Sorun volüm değil, afferent arteriyol tonusu: prostaglandin bağımlı bir hastada NSAİİ, RAS blokeri ve diüretiğin buluşması. Sıvı vermek tek başına düzeltmez.

Yönetim: Diklofenak kalıcı olarak kesilir (alternatif: parasetamol, topikal NSAİİ, fizik tedavi). Ramipril ve furosemid geçici kesilir, kreatinin düzeldikten sonra kademeli olarak geri başlanır — kalp yetmezliğinde bunları kalıcı kesmek zararlıdır. Hiperkalemi yönetilir. Hastaya yazılı sick-day kuralları verilir ve "ağrı kesici alacaksan önce bize sor" talimatı net biçimde iletilir.

Kreatinin genellikle 3–7 gün içinde bazale döner; dönmezse ek mekanizma (AİN, ATN) düşünülür ve biyopsi gündeme gelir.

Olgu 2

Olgu: Onkoloji Hastasında Sinsi Kreatinin Artışı

Olgu — Kurgusal 63 yaşında erkek. Metastatik melanom nedeniyle 14 haftadır nivolumab + ipilimumab alıyor. Ek olarak: reflü için 2 yıldır pantoprazol 40 mg/gün, hipertansiyon için amlodipin.
Rutin kontrolde kreatinin 0,9 → 2,4 mg/dL. Şikâyeti yok; ateş, döküntü ve artralji tarif etmiyor. İdrar çıkışı normal. Son 6 haftada NSAİİ veya antibiyotik kullanmamış. Üç ay önce evreleme amacıyla kontrastlı BT çekilmiş.

Laboratuvar: Eozinofil %4 (normal sınırda), albümin 3,8, kalsiyum normal.
İdrar: protein/kreatinin oranı 0,8 g/g, sedimentte bol lökosit, lökosit silendiri, eritrosit 3–5/sahada. İdrar kültürü steril.
Üç hafta önce TSH yüksekliği saptanmış, tiroidit düşünülmüş.
Böbrek USG: boyutlar normal, obstrüksiyon yok.

En olası tanı ve doğru yönetim basamağı nedir?

Kontrast ilişkili AKI — destek tedavi, izlem
Checkpoint inhibitörü ilişkili akut interstisyel nefrit — pantoprazolü kes, immünoterapiyi durdur, biyopsi ve steroid
Melanom metastazına bağlı obstrüktif üropati — üroloji konsültasyonu
İdrar yolu enfeksiyonu — ampirik antibiyotik

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu: Onkoloji Hastasında Sinsi Kreatinin Artışı — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Tablonun tüm parçaları uyuyor: 14 haftalık latans (çok merkezli seride medyan tam olarak 14 hafta), steril piyüri ve lökosit silendiri, subnefrotik proteinüri, PPI kullanımı (bağımsız risk faktörü) ve eşlik eden böbrek dışı immün yan etki (tiroidit). Kontrastlı BT 3 ay önce çekilmiş — zamanlama uymuyor; kültür steril, dolayısıyla enfeksiyon değil.

Yönetim: Pantoprazolü kes (endikasyonu da tartışmalı; gerekirse H2 blokerine geç) · immünoterapiyi geçici durdur · diğer nefrotoksinleri gözden geçir · böbrek biyopsisi yap — çünkü hem uzun steroid planlanıyor hem de en önemlisi immünoterapinin yeniden başlatılıp başlatılmayacağı kararı buna bağlı · biyopsi doğrularsa prednizolon 0,5–1 mg/kg/gün, kademeli azaltmayla 4–12 hafta.

Prognoz: Steroidle tam iyileşme ~%40, kısmi %45; yeniden başlanırsa nüks riski ~dörtte bir. Karar onkoloji ile birlikte verilir.

Olgu 3

Olgu: Genç Kadında Hızlı İlerleyen Böbrek Yetmezliği¹⁹

Olgu — Kurgusal 34 yaşında kadın. Bilinen hastalığı yok, ilaç kullanmıyor. Altı ay önceki check-up'ta kreatinin 0,8 mg/dL imiş. Halsizlik ve iştahsızlık nedeniyle başvurdu.

Laboratuvar: Kreatinin 4,6 mg/dL (eGFR 12), üre 128, Hb 9,2, kalsiyum 8,4, fosfor 5,8, PTH 310.
İdrar: protein/kreatinin 0,4 g/g (az!), sediment bland, glukozüri yok, eritrosit 2–3/sahada.
Serolojiler: ANA, ANCA, anti-GBM, kompleman, hepatit ve HIV serolojileri negatif; SPEP/serbest hafif zincir normal.
USG: Sağ böbrek 82 mm, sol 79 mm, parankim ince ve ekojen, hidronefroz yok.

İlk anamnezde ilaç kullanmadığını söylemişti. Ayrıntılı sorgulamada son 1,5 yıldır aktardan aldığı "zayıflama ve detoks çayı" karışımını düzenli içtiği öğrenildi.

En olası tanı nedir ve bu tanı hangi ek yükümlülüğü doğurur?

Hızlı ilerleyen glomerülonefrit — acil biyopsi ve pulse steroid
Aristolokik asit nefropatisi — maruziyeti kes, ömür boyu ürotelyal malignite taraması başlat
Hipertansif nefroskleroz — kan basıncı kontrolü
Konjenital hipoplastik böbrek — RRT hazırlığı

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

19. Nortier JL ve ark. N Engl J Med 2000;342:1686.

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu: Genç Kadında Hızlı İlerleyen Böbrek Yetmezliği — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Tablo klasiktir: aylar içinde ilerleyen böbrek yetmezliği, orantısız biçimde az proteinüri (tübülointerstisyel patern), bland sediment, negatif immünolojik tarama ve küçük, ekojen böbrekler. Glomerüler hastalıkta bu kadar az proteinüriyle bu hızda kayıp beklenmez.

Anahtar, anamnezdir: "İlaç kullanıyor musunuz?" sorusuna hasta doğru cevap verdi — bitkisel çayı ilaç saymıyordu. Doğru soru: "Bitkisel çay, zayıflama karışımı, aktardan aldığınız bir ürün kullanıyor musunuz?"

Ek yükümlülük — bu tanıyı benzersiz kılan şey: Aristolokik asit yalnızca nefrotoksik değil, güçlü bir ürotelyal karsinojendir¹⁹. Bu nedenle: ürünü derhal kes (mümkünse analiz için sakla) · ömür boyu ürotelyal malignite taraması (periyodik idrar sitolojisi ve üst üriner sistem görüntülemesi) · hematüri aksi kanıtlanana dek malignite sayılır · nakil planlanıyorsa native nefroüreterektomi ve immünsüpresyon altında artacak kanser riski önceden tartışılır · aynı ürünü kullanan aile bireyleri taranır.

19. Nortier JL ve ark. N Engl J Med 2000;342:1686.

Kendini Sına

Sorular 1–2

1. Aminoglikozidlerin günde tek doz uygulanmasının nefrotoksisiteyi azaltmasının temel mekanizması nedir?

Pik konsantrasyonun düşmesi
Proksimal tübülde megalin-kubilin taşıyıcısının doygunluğa uğraması
Renal kan akımının artması
İlacın protein bağlanmasının azalması

2. PRESERVE çalışmasının sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

Sodyum bikarbonat salinden üstündür
Asetilsistein kontrast nefropatisini önler
Ne bikarbonatın salinden üstünlüğü ne de asetilsisteinin yararı gösterilebildi
Profilaktik hemodiyaliz yararlıdır

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 1–2 — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Apikal megalin-kubilin kompleksi doygunluğa uğrayan bir taşıyıcıdır. Aynı günlük doz tek seferde verildiğinde taşıyıcı doyar ve kortikal birikim azalır; bölünmüş dozda taşıyıcı hiç doymadığı için toplam hücre içi alım artar. Pik konsantrasyon tek dozda yükselir (A yanlış) — etkinlik için istenen de budur, çünkü aminoglikozidler konsantrasyona bağımlı bakterisidaldir.

Cevap 2Doğru: C. 2×2 faktöriyel tasarımda (n=5177) 90. günde ölüm, diyaliz ihtiyacı veya kalıcı kreatinin artışı bakımından bikarbonat %4,4 vs salin %4,7 (OO 0,93) ve asetilsistein %4,6 vs plasebo %4,5 (OO 1,02) — hiçbir kolda fark yok. Kontrast ilişkili AKI'de de fark bulunamadı; çalışma ara analizde erken durduruldu.⁸

8. Weisbord SD ve ark. N Engl J Med 2018;378:603.

Kendini Sına

Sorular 3–4⁶

3. İfosfamid ilişkili Fanconi sendromunu önlemede mesnanın rolü nedir?

Fanconi sendromunu tamamen önler
Hemorajik sistiti önler ancak proksimal tübülopatiyi önlemez
Sadece nefrotoksisiteyi önler, sistiti önlemez
İfosfamidin antitümör etkisini artırır

4. Metotreksat ve indinavir kristal nefropatilerinin önlenmesinde idrar pH'sı açısından fark nedir?

Her ikisinde de alkalinizasyon yararlıdır
Her ikisinde de asidifikasyon yararlıdır
Metotreksatta alkalinizasyon yararlı, indinavirde zararlıdır
İdrar pH'sının kristal oluşumuyla ilişkisi yoktur

6. 6,7 Davenport MS ve ark. Radiology 2013;267:94 ve 268:719.

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 3–4 — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. Mesna, mesane epitelini hasarlayan akroleini bağlar ve hemorajik sistiti önler. Proksimal tübülü zehirleyen metabolit ise kloroasetaldehittir ve mesna buna karşı etkisiz kalır. Bu nedenle mesna alan hastada da Fanconi sendromu, hipofosfatemi ve proksimal RTA gelişebilir. Risk faktörleri: kümülatif doz >60–100 g/m², küçük yaş ve önceden sisplatin maruziyeti.

Cevap 4Doğru: C. Metotreksat ve ürik asit asidik idrarda çöker; alkalinizasyon (pH >7,0–7,5) çözünürlüğü artırır. İndinavir ve atazanavir ise alkali idrarda çöker; bu ajanlarda alkalinizasyon zararlıdır, yalnızca yüksek sıvı alımı önerilir. "Kristal nefropatisinde idrarı alkalileştir" refleksi bu nedenle yanlıştır.

Kendini Sına

Sorular 5–6

5. Davenport'un propensity eşleştirmeli çalışmalarına göre IV kontrast hangi eGFR aralığında anlamlı nefrotoksik risk taşır?

eGFR <60'ın tamamında
eGFR <45'ten itibaren belirgin
Esas olarak eGFR <30; 30–44 arası sınırda
Hiçbir eGFR düzeyinde risk yoktur

6. Drug-induced AİN'de steroid tedavisinde prognozu belirleyen en önemli değişken hangisidir?

Steroid dozu
Steroid tedavisinin toplam süresi
Sorumlu ilacın kesilmesinden sonra steroide başlama zamanı
Hastanın yaşı

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 5–6 — Cevaplar

Cevap 5Doğru: C. Propensity eşleştirmeli kohortta odds oranları: eGFR ≥60 için 1,00 · 45–59 için 1,06 · 30–44 için 1,40 (sınırda) · <30 için 2,96. Kreatinin temelli çalışmada ise bazal kreatinin <1,5 mg/dL olanlarda etki saptanmamış, ≥1,6 mg/dL'de OO 1,45 bulunmuştu. Bugün kullandığımız eGFR 30 eşiği bu verilere dayanır.

Cevap 6Doğru: C. 61 hastalık çok merkezli seride steroidin dozu ve süresi sonucu etkilemedi; belirleyici olan tek değişken başlama zamanıydı. İlaç kesiminden sonra ilk 2 hafta içinde başlananlarda böbrek fonksiyonu bazale döndü; ortalama 34 gün gecikenlerde dönmedi. Tekrar biyopsi yapılan hastalarda gecikmeyle orantılı interstisyel fibroz ilerlemesi gösterildi.¹²

12. González E ve ark. Kidney Int 2008;73:940.

Kendini Sına

Sorular 7–8^19,21

7. Kollapsing FSGS'nin ilk kez bir ilaca bağlandığı çalışmada sorumlu ajan hangisidir?

Zoledronik asit
Yüksek doz pamidronat
Sisplatin
Vankomisin

8. Rasburikaz uygulanan bir hastada ürik asit düzeyinin yanlış düşük ölçülmesini önlemek için ne yapılır?

Örnek aç karnına alınır
Kan örneği buzlu ortamda laboratuvara ulaştırılır
Heparinli tüp kullanılır
Ölçüm 24 saat sonra tekrarlanır

19. Nortier JL ve ark. N Engl J Med 2000;342:1686. · 21. Markowitz GS ve ark. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164.

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 7–8 — Cevaplar

Cevap 7Doğru: B. Yedi hastalık seride hepsi HIV negatif, beyaz ve ileri yaşlıydı; ortak tek ajan pamidronattı ve çoğunda doz önerilen aylık 90 mg'ın üzerine (180–360 mg/ay) çıkarılmıştı. Ortalama kreatinin 3,6 mg/dL, proteinüri 12,4 g/gün.²¹ Zoledronik asit ise podositopati değil, akut tübüler nekroz yapar — bu ayrım sınavda sık sorulur.

Cevap 8Doğru: B. Rasburikaz, kan tüpü içinde de oda sıcaklığında ürik asidi allantoine parçalamayı sürdürür; bu nedenle örnek buzlu ortamda hızla laboratuvara ulaştırılmazsa yanlış düşük değer alınır ve tedavi gereksiz yere kesilebilir. Ayrıca rasburikaz G6PD eksikliğinde kontrendikedir — hemoliz ve methemoglobinemi yapar.

21. Markowitz GS ve ark. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164.

Kendini Sına

Sorular 9–10

9. Aristolokik asit nefropatisi tanısı konan hastada aşağıdakilerden hangisi zorunludur?

Ömür boyu immünsüpresif tedavi
Ömür boyu ürotelyal malignite taraması
Profilaktik antibiyotik
Yıllık kemik iliği biyopsisi

10. Vankomisin + piperasilin-tazobaktam kombinasyonunun daha yüksek AKI oranıyla ilişkili bulunmasına getirilen en önemli metodolojik itiraz nedir?

Çalışmaların çoğu pediatrik popülasyonda yapılmıştır
Piperasilin kreatinin sekresyonunu engelleyerek gerçek GFR düşüşü olmadan kreatinini yükseltebilir
Vankomisin düzeyleri ölçülmemiştir
Kombinasyon yalnızca hafif enfeksiyonlarda kullanılmıştır

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Doğru: B. Aristolokik asit hem nefrotoksik hem de güçlü bir ürotelyal karsinojendir: Belçika kohortunda profilaktik nefroüreterektomi yapılan 39 hastanın 18'inde ürotelyal karsinom saptanmış, dokularda AA-DNA aduktları gösterilmiştir. Bu nedenle periyodik idrar sitolojisi ve üst üriner sistem görüntülemesi ömür boyu sürdürülür; nakil planlanıyorsa native nefroüreterektomi tartışılır.

Cevap 10Doğru: B. Piperasilin, proksimal tübülde organik anyon taşıyıcıları üzerinden kreatinin sekresyonunu yarışmalı olarak engeller. Bu durumda gerçek GFR düşmeden serum kreatinini yükselir ve KDIGO ölçütlerine göre "AKI" tanısı konur — yani bir kısmı psödonefrotoksisite olabilir. Bu hipotezi destekleyen gözlem, kombinasyon alan hastalarda kreatinin artışına karşın sistatin C temelli eGFR ve sert sonlanımların (diyaliz, mortalite) benzer bulunmasıdır. Ayrıca tüm veriler gözlemseldir ve endikasyon yanlılığı dışlanamaz.^4,5

4. Bellos I ve ark. Clin Microbiol Infect 2020;26:696. · 5. Alaradi L ve ark. J Intensive Care Med 2025;41:447.

Kapanış

Dersin On Ana Mesajı

Nefrotoksisiteyi ilaç listesi olarak değil, yedi mekanizma olarak öğrenin; yeni bir ajan geldiğinde onu bu kutulardan birine yerleştirin.
En güçlü tanısal araç zaman eksenidir: kontrast saatler, aminoglikozid günler, AİN haftalar–aylar, lityum ve aristolokik asit yıllar.
Hemodinamik hasar tümüyle geri dönüşlüdür ve "triple whammy" en sık önlenebilir nedendir.
Aminoglikozidde günde tek doz taşıyıcı doygunluğu ilkesine dayanır; vankomisinde hedef artık AUC/MIC 400–600'dur.
Kontrast riski abartılmıştı: eGFR ≥45'te pratik olarak yok, <30'da anlamlı. Asetilsistein ve bikarbonat işe yaramıyor.

AİN'de klasik triad çökmüştür; klinisyenin biyopsi öncesi tahmini yalnızca 0,62 doğrulukta.
AİN'de prognozu belirleyen tek değişken steroide başlama zamanıdır — doz veya süre değil.
Kristal nefropatilerinde üç değişken klinisyenin kontrolündedir: konsantrasyon, pH, akım. Alkalinizasyon her ajanda doğru değildir.
Kronik toksik nefropatilerde tanı anamnezle konur: meslek, bitkisel ürün, reçetesiz analjezik, kozmetik.
En değerli müdahale hasarı tedavi etmek değil, reçeteyi doğru yazmaktır.

KapanışBu dersin sonunda elinizde bir ilaç listesi değil, bir düşünme biçimi olmalı: "Bu böbrek hasarını hangi molekül, hangi mekanizmayla, hangi zaman penceresinde yaptı ve geri döndürülebilir mi?" Bu dört soruyu sorabilen hekim, henüz keşfedilmemiş nefrotoksinleri de tanıyacaktır.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler (2024–2026)

GÜNCELLEME · Akut İnterstisyel Nefritte Steroidin Yeri Yeniden TartışılıyorMayo Clinic serisi (2012–2023, n=166 biyopsi kanıtlı AIN): olguların %67'si ilaca bağlı. 6. ayda böbrek işlevi düzelmesi genel kohortta %76; ilaca bağlı AIN'de %81, diğer nedenlerde %66 (p=0,04). Kötü prognoz göstergeleri: orta–ağır interstisyel fibroz/tübüler atrofi ve diyaliz gereksinimi. Hastaların %81'i steroid almış olmasına karşın steroid, genel düzelmeyi anlamlı biçimde etkilememiştir.²⁸
Çok merkezli nomogram çalışması (13 merkez, n=224 steroid almış ilaca bağlı AIN): 6. ayda tam düzelme yalnızca %31–32. Düzelmeyi öngören değişkenler: yaş (eşik 65), cinsiyet, interstisyel fibroz derecesi ve steroide başlama zamanı (<7 gün vs ≥7 gün); model AUC 0,79 (0,71–0,88).²⁹
Sentez: steroidin yararı — varsa — erken verilmesine ve fibrozun henüz yerleşmemiş olmasına bağlıdır. Asıl tedavi hâlâ sorumlu ilacın kesilmesidir; gecikmiş steroid, yerleşmiş fibrozu geri döndürmez.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruzİlaç ilişkili böbrek hasarında AKI tanımı ve evrelemesi KDIGO AKI kılavuzuna³⁰, ilaç ilişkili glomerüler hastalıklar (ör. NSAİİ–minimal değişiklik, ilaç ilişkili membranöz) KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzuna³¹ dayanır. İmmün kontrol noktası inhibitörü ilişkili AKI için artık ayrı bir uluslararası konsensus belgesi vardır — bu derste özetlenmiştir.

27. Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232). · 28. Miao J, ve ark. Clinicopathological characteristics and kidney outcomes in biopsy-confirmed acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep 2024;9:3542–3552. · 29. Caravaca-Fontán F, ve ark. A predicting tool for kidney function recovery after drug-induced acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2025;40:1707–1716. · 30. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 31. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Allopurinol / febuksostat	Allopurinol 100 mg (eGFR düşükse 50 mg) ile başlanıp ürik asit hedefine göre 2–4 haftada bir artırılır — düşük başla, yavaş yüksel. Gut atağı sırasında başlatmayın; başlarken 3–6 ay kolşisin profilaksisi ekleyin.	DRESS / allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (yüksek başlangıç dozu ve KBH risk faktörü; *HLA-B5801** ile ilişkili), döküntü, transaminaz artışı, sitopeni. Azatiyoprin ile birlikte kullanılmaz — ölümcül miyelosupresyon. Febuksostatta kardiyovasküler güvenlik tartışması vardır.	Gut ve taş hastalığı endikasyonlarında ödeme kapsamındadır. Asemptomatik hiperürisemide böbreği korumak amacıyla kullanım, hem kanıtla hem de geri ödemeyle desteklenmez — CKD-FIX ve PERL çalışmaları negatiftir.

Kaynaklar

Kaynaklar (1–13)

Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, ve ark. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2020;31(2):435–446.
Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994;331(25):1675–1679.
Rybak MJ, Le J, Lodise TP, ve ark. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious MRSA infections: A revised consensus guideline and review by ASHP, IDSA, PIDS and SIDP. Am J Health Syst Pharm 2020;77(11):835–864.
Bellos I, Karageorgiou V, Pergialiotis V, Perrea DN. Acute kidney injury following the concurrent administration of antipseudomonal β-lactams and vancomycin: a network meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2020;26(6):696–705.
Alaradi L, Albariqi N, Alanazi M, ve ark. Incidence of Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Receiving Concomitant Vancomycin with Piperacillin-Tazobactam or Cefepime: A Systematic Review and Meta-analysis. J Intensive Care Med 2025;41(6):447–455.
Davenport MS, Khalatbari S, Dillman JR, Cohan RH, Caoili EM, Ellis JH. Contrast material-induced nephrotoxicity and intravenous low-osmolality iodinated contrast material. Radiology 2013;267(1):94–105.
Davenport MS, Khalatbari S, Cohan RH, Dillman JR, Myles JD, Ellis JH. Contrast material-induced nephrotoxicity and intravenous low-osmolality iodinated contrast material: risk stratification by using estimated glomerular filtration rate. Radiology 2013;268(3):719–728.
Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, ve ark. Outcomes after Angiography with Sodium Bicarbonate and Acetylcysteine (PRESERVE). N Engl J Med 2018;378(7):603–614.
Nijssen EC, Rennenberg RJ, Nelemans PJ, ve ark. Prophylactic hydration to protect renal function from intravascular iodinated contrast material in patients at high risk of contrast-induced nephropathy (AMACING): a prospective, randomised, phase 3, controlled, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2017;389(10076):1312–1322.
Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, ve ark. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993–2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014;64(4):558–566.
Moledina DG, Wilson FP, Pober JS, ve ark. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight 2019;4(10):e127456.
González E, Gutiérrez E, Galeano C, ve ark. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008;73(8):940–946.
Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, ve ark. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 2016;176(2):238–246.

Kaynaklar

Kaynaklar (14–25)

Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, ve ark. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016;90(3):638–647.
Gupta S, Cortazar FB, Riella LV, Leaf DE. Immune Checkpoint Inhibitor Nephrotoxicity: Update 2020. Kidney360 2020;1(2):130–140.
Markowitz GS, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Acute phosphate nephropathy following oral sodium phosphate bowel purgative: an underrecognized cause of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2005;16(11):3389–3396.
Presne C, Fakhouri F, Noël LH, ve ark. Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 2003;64(2):585–592.
Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, ve ark. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993;341(8842):387–391.
Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH, ve ark. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med 2000;342(23):1686–1692.
Brodsky SV, Nadasdy T, Rovin BH, ve ark. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int 2011;80(2):181–189.
Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, ve ark. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J Am Soc Nephrol 2001;12(6):1164–1172.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1–138.
Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1275–1283.
Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı KÜB/KT belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB ve SUT doğrulanmalıdır.
Moledina DG ve ark. JCI Insight 2019;4:e127456.

Kullanım NotuBu sunum eğitim amaçlıdır ve klinik karar desteği yerine geçmez. İlaç doz, ambalaj ve endikasyon bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve kurumsal protokoller doğrulanmalıdır. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır.

Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB/KT belgelerinden derlenmiştir.
Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232).
Miao J, ve ark. Clinicopathological characteristics and kidney outcomes in biopsy-confirmed acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep 2024;9:3542–3552.
Caravaca-Fontán F, ve ark. A predicting tool for kidney function recovery after drug-induced acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2025;40:1707–1716.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey · Ders 31

Malignite ve Böbrek Hastalığı

Miyelom böbreğinden MGRS'ye, tümör lizis sendromundan nakil sonrası mikroanjiyopatiye: onkonefrolojinin klinik omurgası

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, uluslararası konsensüs raporları ve güncel klinik karar destek kaynaklarının Ağustos 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Kanser hastasında böbrek hasarının onkolojik sonuçlarını ve GFR tahmininin özel sorunlarını açıklamak
Monoklonal gamopatilerde böbrek hastalığı spektrumunu ayırt etmek; cast nefropatisinde acil yönetimi saatler içinde uygulamak
MYRE ve EuLITE'ı karşılaştırıp yüksek geçirgenlikli diyalizin bugünkü yerini savunmak
MGUS ile MGRS ayrımını yapmak; IKMG konsensüs tanımını ve klon-yönelimli tedavi mantığını kullanmak
Tümör lizis sendromunda Cairo-Bishop ölçütlerini, risk katmanlandırmasını ve reçeteyi (allopurinol, febuksostat, rasburikaz) uygulamak
Hematopoetik kök hücre nakli sonrası böbrek hastalıklarını, özellikle transplant ilişkili TMA'yı tanımak
Kanser hastasının hiperkalsemi, hiponatremi ve elektrolit israfı tablolarını yönetmek
İnsidental renal kitlede ve nefrektomi kararında nefron koruyucu yaklaşımı savunmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Onkonefrolojinin iki yönlü ilişkisi · tümör lizis sendromunun fizyolojisi · hafif zincir ve cast nefropatisi · hiperkalsemi · paraneoplastik glomerülopatiler

Temel Bilgiler · 1

Onkonefroloji: İki Yönlü Bir İlişki

Kanser böbreği nasıl etkiler?

1. Doğrudan: böbrek parankim tümörü, üreter veya mesane tutulumu, retroperitoneal kitleyle obstrüksiyon, lenfomatöz infiltrasyon.
2. Metabolik: hiperkalsemi, tümör lizis sendromu, hiperürisemi, laktik asidoz, SIADH.
3. Paraprotein aracılı: cast nefropatisi, hafif zincir birikim hastalığı, AL amiloidoz, Fanconi sendromu.
4. İmmünolojik: paraneoplastik membranöz nefropati ve minimal değişiklik hastalığı, TMA.
5. Dolaylı: volüm eksikliği, sepsis, kontrast, kaşeksi.

Böbrek kanser tedavisini nasıl etkiler?

• Doz kısıtlaması: birçok sitotoksik ajan böbrekten atılır; yanlış dozlama hem toksisite hem yetersiz tedavi demektir.
• Çalışma dışı bırakılma: KBH hastaları klinik araştırmaların çoğuna alınmaz — kanıt boşluğu buradan doğar.
• Görüntüleme kısıtı: kontrast ve gadolinyum kararları değişir.
• Nakil sonrası: immünsüpresyon altında malignite riski artar, tedavi rejeksiyonla dengelenmelidir.

Klasik KuralKanser hastasında yeni gelişen böbrek bozukluğunda her zaman üç şey birlikte sorgulanır: (1) tümörün kendisi (obstrüksiyon, infiltrasyon, paraprotein), (2) tedavi (sitotoksik, hedefe yönelik, immünoterapi, destek ilaçları), (3) hastanın genel durumu (volüm, enfeksiyon, kontrast). İlk yapılacak tetkik sıklıkla ultrasondur — obstrüksiyon geri dönüşlüdür.

Temel Bilgiler · 2

Tümör Lizis Sendromu: Klasik Fizyoloji

Cairo-Bishop: Laboratuvar ve Klinik TLSLaboratuvar TLS: tedaviden 3 gün önce–7 gün sonra aralığında, aşağıdakilerden ikisinin bulunması — ürik asit ≥ 8 mg/dL, potasyum ≥ 6 mmol/L, fosfat yüksek, kalsiyum düşük (veya bazale göre %25 değişim).
Klinik TLS: laboratuvar TLS + kreatinin artışı, aritmi veya nöbet.

Risk Kimde Yüksek?Tümör tarafı: Burkitt lenfoma, akut lenfoblastik lösemi, yüksek lökosit sayılı akut lösemi, büyük tümör yükü, tedaviye çok duyarlı tümörler, yüksek LDH.
Hasta tarafı: önceden var olan böbrek hastalığı, volüm eksikliği, bazal hiperürisemi, oligüri. Önleme, tedaviden önce başlar.

Temel Bilgiler · 3

Hafif Zincir Fizyolojisi ve Cast Nefropatisi

Normal FizyolojiSerbest hafif zincirler (κ ~22,5 kDa, λ dimer ~45 kDa) serbestçe filtre edilir ve proksimal tübülde megalin-kubilin ile neredeyse tamamen geri emilip yıkılır. Bu nedenle sağlıklı kişide idrarda saptanmazlar ve yarı ömürleri çok kısadır (2–6 saat); böbrek yetmezliğinde bu süre uzar.

Cast Nefropatisinin MekanizmasıÜretim proksimal geri emilim kapasitesini aşınca hafif zincirler distal nefrona ulaşır ve Tamm-Horsfall proteinine bağlanarak tıkayıcı, sert silendirler oluşturur → tübül obstrüksiyonu, çevresinde dev hücre reaksiyonu ve interstisyel inflamasyon.
Çökelmeyi kolaylaştıran her şey tabloyu ağırlaştırır: volüm eksikliği, hiperkalsemi, NSAİİ, kontrast, kıvrım diüretiği, asit idrar, enfeksiyon. Bu liste aynı zamanda tedavi listesidir.

Paraproteinin diğer böbrek yüzleri

AL amiloidoz: hafif zincirler β-tabaka fibril yapar, glomerülde birikir → ağır nefrotik sendrom, Kongo kırmızısı pozitif.
Hafif zincir birikim hastalığı (LCDD): granüler, fibril olmayan birikim, Kongo kırmızısı negatif, nodüler glomerüloskleroz — diyabetik nodülleri taklit eder.
Edinsel Fanconi sendromu: κ zincirlerin proksimal tübül hücresinde kristalleşmesi → glukozüri, hipofosfatemi, proksimal RTA.
Ayrım tesadüfi değildir: hangi tablonun gelişeceğini, hafif zincirin değişken bölge dizisi ve fizikokimyasal özellikleri belirler.

Klasik Tanısal Tuzakİdrar çubuğu serbest hafif zinciri göstermez. Miyelom şüphesinde çubuk negatifken 24 saatlik idrarda gram düzeyinde protein bulunabilir. Doğru testler: serum ve idrar immünfiksasyon elektroforezi + serum serbest hafif zincir oranı.

Temel Bilgiler · 4

Malignite Hiperkalsemisi ve Böbrek

Dört klasik mekanizma

PTHrP aracılı	En sık (%80): skuamöz hücreli karsinom, meme, böbrek, mesane. Humoral hiperkalsemi; PTH baskılı, PTHrP yüksek
Osteolitik	Meme kanseri metastazı, multipl miyelom; lokal sitokin ve RANKL aracılı kemik yıkımı
Kalsitriol aracılı	Lenfoma ve granülomatöz hastalıklar: makrofajlarda kontrolsüz 1-α hidroksilasyon
Ektopik PTH	Çok nadir

Hiperkalsemi Böbreği Nasıl Bozar?1. Nefrojenik diyabetes insipidus: kalsiyum duyarlı reseptör üzerinden akuaporin-2 baskılanır → poliüri ve volüm kaybı.
2. Vazokonstriksiyon: afferent arteriyolde daralma → GFR düşer.
3. Nefrokalsinoz ve taş: kronik yüksek kalsiyum yükü.
4. Cast nefropatisini kolaylaştırır: miyelomda hiperkalsemi ve volüm kaybı birlikte tabloyu hızlandırır.
Kısır döngü: hiperkalsemi → poliüri → volüm kaybı → kalsiyum atılımı azalır → hiperkalsemi artar.

Tedavinin Klasik Sırası1. İzotonik sıvı — döngüyü kıran adımdır. 2. Kalsitonin (hızlı ama taşiflaksi). 3. Bifosfonat veya denosumab (etkisi 2–4 günde). 4. Kalsitriol aracılı tabloda steroid. 5. Dirençli veya ağır böbrek yetmezliğinde diyaliz.
Kıvrım diüretiği artık rutin değildir; ancak volüm yüklenmesi olan hastada kullanılır.

Temel Bilgiler · 5

Paraneoplastik Glomerülopatiler

Glomerüler patern	İlişkili malignite	Klasik özellikler
Membranöz nefropati	Solid tümörler: akciğer, kolon, mide, meme, prostat	En iyi bilinen paraneoplastik patern. PLA2R negatifliği ve ileri yaş sekonder nedeni düşündürür; biyopside IgG1/IgG2 baskınlığı ve yoğun inflamatuvar hücre infiltrasyonu ipucu olabilir
Minimal değişiklik hastalığı	Hodgkin lenfoma (klasik birliktelik), timoma	Nefrotik sendrom lenfomadan önce, eş zamanlı veya sonra ortaya çıkabilir; lenfoma tedavisiyle düzelir
Membranoproliferatif patern	Kronik lenfositik lösemi, lenfoma, hepatit C ile kriyoglobulinemi	Düşük kompleman, kriyoglobulin pozitifliği; altta yatan hastalığın tedavisi esastır
Trombotik mikroanjiyopati	Mide, meme, akciğer, prostat adenokarsinomları (yaygın metastazlı)	İlaçla (gemsitabin, mitomisin, VEGF inhibitörü) ayrımı klinik olarak zordur; kemik iliği metastazı ipucu olabilir
AA amiloidoz	Renal hücreli karsinom, Hodgkin lenfoma	Kronik inflamatuvar uyarı; nefrotik sendrom

Ne Kadar Taranmalı?Erişkinde yeni membranöz nefropati tanısında yaşa ve cinsiyete uygun kanser taraması yapılır (kolonoskopi, mamografi, servikal tarama, sigara içenlerde akciğer görüntülemesi). Rutin tüm vücut tomografisi veya PET önerilmez; ancak PLA2R negatif, 65 yaş üstü, sigara öyküsü olan veya B semptomu bulunan hastada daha geniş araştırma haklıdır. Kural: paraneoplastik glomerülopatinin en etkili tedavisi tümörün tedavisidir.

Onkonefroloji Çerçevesi

Böbreği kurtarmak, kanser tedavisini kurtarmaktır

Çerçeve

Kanser Hastasında Böbrek: Dört Kaynak

1 · Tümörün Kendisi

• Monoklonal immünglobulin: cast nefropatisi, MIDD, AL amiloidoz, Fanconi sendromu
• Tümör lizis sendromu ve ürat nefropatisi
• Obstrüksiyon: retroperitoneal kitle, pelvik tümör, lenfadenopati
• Direkt infiltrasyon: lenfoma, lösemi (böbrekler büyük ve ekojen)
• Paraneoplastik glomerülopatiler: solid tümörde membranöz nefropati, Hodgkin'de minimal değişiklik hastalığı
• Hiperkalsemi ve tuz kaybettiren nefropati

2 · Tedavinin Kendisi

• Sitotoksikler: sisplatin, ifosfamid, yüksek doz metotreksat, gemsitabin, mitomisin C
• Hedefe yönelik: anti-VEGF (HT + proteinüri, TMA), TKİ'ler
• İmmünoterapi: checkpoint inhibitörü AİN (Ders 30)
• CAR-T: sitokin salınım sendromu ve TLS ilişkili AKI
• Bifosfonatlar: pamidronat (kollapsing FSGS), zoledronat (ATN)
• Radyoterapi: radyasyon nefriti

3 · Destek Tedavi ve Komplikasyonlar

Nefrotoksik antibiyotik ve antifungaller · kontrast maddeli görüntüleme (sık tekrarlanır) · sepsis ve nötropenik ateş · bulantı-kusma-ishale bağlı volüm azlığı · NSAİİ ve PPI · TPN ve elektrolit dengesizlikleri

4 · Hastanın Zemini

İleri yaş · diyabet · hipertansiyon · önceden var olan KBH · nefrektomi öyküsü · kardiyovasküler hastalık

Kanser hastalarının önemli bir kısmında tanı anında zaten eGFR <60'tır ve bu, tedavi seçimini doğrudan kısıtlar.

Klinik GerçekBu dört kaynak aynı hastada üst üste biner: sisplatin alan, kusan, kontrastlı BT çekilen, febril nötropeni nedeniyle piperasilin-tazobaktam ve vankomisin başlanan 70 yaşındaki bir hastada AKI, tek bir nedene bağlanamaz. Nefroloğun işi tek suçluyu bulmak değil, çıkarılabilecek her zararı çıkarmaktır.

Çerçeve

Neden Önemli? AKI'nin Onkolojik Bedeli

1 · Doz Yoğunluğu Kaybı

Kemoterapi ertelenir, dozu azaltılır veya kesilir. Küratif amaçlı tedavilerde doz yoğunluğunun düşmesi sağkalımı doğrudan etkiler.

2 · İlaç Seçimi Daralır

Böbrekten atılan ajanlar (sisplatin, metotreksat, kapesitabin, lenalidomid, karboplatin) ya doz azaltımıyla ya da hiç kullanılamaz.

3 · Klinik Çalışmalardan Dışlanma

Onkoloji çalışmalarının çoğu eGFR eşiği koyar. Sonuç: KBH'li kanser hastası için kanıt tabanı sistematik olarak zayıftır ve ekstrapolasyonla tedavi edilir.

4 · Sert Sonlanımlar

Kanser hastasında AKI, hastane içi mortalite, yoğun bakım ihtiyacı, hastanede kalış süresi ve uzun dönem KBH/SDBY riskini artırır. AKI geçiren hastanın izleminde kreatinin ve albüminüri kontrolü, onkolojik izlemin parçası olmalıdır.

Nefroloğun Katkısı

(1) Doğru GFR tahmini ve ilaç dozlaması · (2) önlenebilir nefrotoksisitenin ayıklanması · (3) hidrasyon ve elektrolit protokolleri · (4) biyopsi kararıyla tedavi edilebilir tanıların yakalanması · (5) diyaliz ve nakil kararlarında onkolojiyle ortak karar.

ArgümanOnkoloji ekibine söylenecek tek cümle: "Böbreği korumak, tedaviyi kesintisiz sürdürebilmek demektir." Konsültasyon, kreatinin yükseldikten sonra değil, nefrotoksik rejim planlanırken istenmelidir.

Çerçeve

Kanser Hastasında GFR Tahmini: Özel Bir Sorun

Üç tuzak

Kaşeksi ve sarkopeni: kas kütlesi azalınca kreatinin üretimi düşer → eGFR yanlış yüksek çıkar → ilaç dozu fazla gelir. Bu, onkolojide en sık yapılan dozlama hatasıdır
Denklem uyumsuzluğu: Onkolojik doz protokollerinin bir kısmı Cockcroft-Gault ile kalibre edilmiştir (karboplatinde Calvert formülü kreatinin klirensini kullanır). CKD-EPI ile hesaplanan değeri doğrudan yerine koymak dozu değiştirir
VYA düzeltmesi: Raporlanan eGFR mL/dk/1,73 m²'dir; ilaç dozlaması için × VYA ÷ 1,73 ile mutlak değere çevrilmelidir (Ders 01)

Ne Yapmalı? • Kaşektik, ödemli veya çok yaşlı hastada sistatin C temelli veya kombine eGFR düşünün
• Kritik kararlarda (yüksek doz metotreksat, sisplatin, karboplatin AUC) ölçülmüş GFR veya 24 saatlik idrar klirensi tartışılmalı
• Protokolün hangi denklemle kalibre edildiğini onkoloji ekibiyle netleştirin
• Kararsız hastada hiçbir denklem geçerli değildir

Yüksek Doz MetotreksatBu, GFR tahmininin hayati olduğu tek durumdur: atılım tamamen böbreğe bağlıdır ve gecikmiş atılım ölümcül miyelosupresyon ve mukozit yapar. Protokol: yüksek hacimli hidrasyon + idrar alkalinizasyonu (pH >7,0–7,5) + lökovorin kurtarma + seri MTX düzeyi; gecikmiş atılımda glukarpidaz. NSAİİ, PPI, penisilinler, probenesid ve kotrimoksazol MTX atılımını azaltır — önceden kesilmelidir.

Multipl Miyelom ve Böbrek

Saatler içinde verilen kararlar, kalıcı diyalizi belirler

Miyelom

Monoklonal Gamopatilerde Böbrek Hastalığı Spektrumu¹

Lezyon	Yer / depozit	Klinik	Ayırt edici
Hafif zincir cast nefropatisi ("miyelom böbreği")	Tübüler · organize değil	AKI, sıklıkla ağır; yüksek serbest hafif zincir; genellikle yüksek tümör yükü	İdrarda hafif zincir baskın proteinüri; dipstick albümine duyarlı olduğu için negatif veya iz olabilir. Distal tübülde Tamm-Horsfall ile fraktüre castlar, dev hücre reaksiyonu
AL amiloidoz	Glomerüler · organize (8–12 nm fibril)	Ağır nefrotik sendrom, kardiyak ve nörolojik tutulum	Kongo kırmızısı (+), elma-yeşili birefrenjans. Genellikle lambda baskın (Ders 18)
Monoklonal immünglobulin depozisyon hastalığı (MIDD)	Glomerüler + TBM · organize değil (granüler)	Proteinüri, hipertansiyon, ilerleyici böbrek yetmezliği; genç yaş	Nodüler mezanjiyal skleroz — diyabetik nodülü taklit eder. Genellikle kappa baskın. Kongo kırmızısı (−)
Proliferatif GN monoklonal Ig depozitleriyle (PGNMID)	Glomerüler · organize değil	Proteinüri, hematüri, değişken böbrek yetmezliği	Sıklıkla IgG3-kappa; serumda klon çoğu zaman saptanamaz — bu, tedaviyi zorlaştırır
Tip I ve II kriyoglobulinemik GN	Glomerüler · organize (mikrotübül)	MPGN paterni, purpura, artralji, C4 çok düşük	Kriyoglobulin (+); tip II'de HCV araştırılmalı (Ders 14)
İmmünotaktoid glomerülopati	Glomerüler · organize (mikrotübül >30 nm)	Nefrotik sendrom; KLL ve lenfoma ilişkisi sık	Fibriler GN'den ayrımı: DNAJB9 (−), mikrotübül çapı büyük, monotipik
Hafif zincir proksimal tübülopati / Fanconi	Proksimal tübül · sıklıkla kristal	Glukozüri, aminoasidüri, hipofosfatemi, proksimal RTA, osteomalazi	Genellikle kappa; sıklıkla düşük tümör yüklü, sinsi seyirli klon
C3 glomerülopati (monoklonal Ig ilişkili)	Glomerüler · C3 baskın	Düşük C3, MPGN paterni	Monoklonal Ig, alternatif yolu düzensizleştirir; yaşlıda C3G görünce klon arayın

Karar KuralıKlinik tablo, hangi lezyonun olası olduğunu söyler: AKI + az albüminüri + yüksek sFLC → cast nefropatisi · ağır nefrotik sendrom → AL amiloidoz veya MIDD · nefritik tablo + düşük kompleman → kriyoglobulinemi veya C3G · Fanconi sendromu → hafif zincir proksimal tübülopati. Kesin tanı yalnızca biyopsi + immünfloresan + elektron mikroskopisi ile konur.

1. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45.

Miyelom

Cast Nefropatisi: Mekanizma ve Kolaylaştırıcılar

Patogenez zinciri

Klonal plazma hücresi aşırı serbest hafif zincir üretir
Hafif zincir küçük olduğu için serbestçe filtre olur
Proksimal tübülde megalin–kubilin ile geri emilir; kapasite aşılınca distal nefrona ulaşır
Distal tübülde Tamm-Horsfall proteini (üromodulin) ile bağlanır → tıkayıcı cast
Cast obstrüksiyonu + tübüler hücre hasarı + dev hücreli enflamatuvar reaksiyon → interstisyel fibroz

Kilit KavramBağlanma, hafif zincirin CDR3 bölgesine bağlıdırAynı serum düzeyinde hafif zinciri olan iki hastadan biri cast nefropatisi geliştirir, diğeri geliştirmez — çünkü her hafif zincirin Tamm-Horsfall'a afinitesi farklıdır. "Düzey düşük, olmaz" demek yanlıştır.

Cast Oluşumunu Kolaylaştıran — Hepsi Düzeltilebilir • Volüm azlığı (tübüler akım yavaşlar, konsantrasyon artar)
• Hiperkalsemi (volüm kaybı + doğrudan vazokonstriksiyon)
• Metabolik asidoz ve asidik idrar
• Loop diüretikleri (Henle'de klorür konsantrasyonunu artırıp cast oluşumunu kolaylaştırır)
• NSAİİ ve RAS blokerleri (hemodinamik)
• Radyokontrast
• Enfeksiyon ve sepsis

Bu listenin her maddesi, ilk 24 saatte kaldırılabilir.

Klinisyen UyarısıMiyelomlu hastada AKI gördüğünüzde dipstick proteinüriye güvenmeyin: dipstick esas olarak albümine duyarlıdır, hafif zinciri saptamaz. Cast nefropatisinde dipstick negatif veya iz olabilirken 24 saatlik idrarda gramlarca protein vardır. Doğru testler: idrar protein/kreatinin oranı, idrar immünfiksasyonu ve serum serbest hafif zincir. Dipstick pozitifliği ise albüminüriyi, yani glomerüler bir lezyonu (amiloidoz, MIDD) düşündürür.

Miyelom · Tanı

Tanı: Üç Test ve Bir Biyopsi Kararı

1 · Serum

SPEP + serum immünfiksasyon
Tek başına yetersizdir: hafif zincir miyelomunda ve düşük klonal yükte M-spike görünmeyebilir.

Serum serbest hafif zincir (sFLC) oranı — en duyarlı test. MIDD serisinde test edilen 51 hastanın tamamında anormaldi, oysa SPEP yalnızca %73'ünde anormaldi²

2 · İdrar

İdrar immünfiksasyonu (Bence Jones proteini)
24 saatlik idrarda protein ve elektroforez

Dipstick güvenilmez: albümine duyarlıdır, hafif zinciri kaçırır.

Elektroforezde albümin baskınsa glomerüler, hafif zincir baskınsa tübüler lezyon düşünülür.

3 · Kemik İliği ve Görüntüleme

Kemik iliği aspirasyon + biyopsi: klonal plazma hücre oranı, akım sitometrisi, FISH/sitogenetik

Düşük doz tüm vücut BT veya PET-BT ile litik lezyon taraması

Hedef organ hasarı: CRAB (hiperkalsemi, böbrek yetmezliği, anemi, kemik lezyonu)

sFLC Yorumlama Tuzağı

Böbrek yetmezliğinde hem kappa hem lambda birikir; ayrıca kappa/lambda oranı böbrek yetmezliğinde fizyolojik olarak yukarı kayar.
Bu nedenle: mutlak değerler değil oran yorumlanır ve böbrek yetmezliğine özgü genişletilmiş referans aralık kullanılır. Aksi halde her diyaliz hastasına yanlışlıkla "klon var" denir.

Biyopsi Kararı

Gerekmeyebilir: klasik cast nefropatisi tablosu (ağır AKI + çok yüksek sFLC + az albüminüri) ve tedavinin gecikmemesi gereken durum

Gerekir: albüminüri baskın proteinüri (amiloidoz/MIDD şüphesi) · sFLC ile klinik uyumsuz · MGRS şüphesi · birden çok olası mekanizma · tedaviye yanıtsızlık · prognoz için fibroz derecesinin bilinmesi gereken durum

2. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, ve ark. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(2):231–239.

Miyelom · Acil Yönetim

İlk 24 Saat: Ne Yapılır, Ne Yapılmaz

YAPILACAKLAR

1 · Agresif hidrasyon — izotonik salin; hedef idrar çıkışı ≥3 L/gün (kalp yetmezliği ve volüm durumuna göre bireyselleştirilir)
2 · Hiperkalsemiyi düzelt — salin + kalsitonin ± bifosfonat (eGFR'ye göre; zoledronik asit eGFR <35'te kontrendike, dikkatli doz ayarı gerekir) veya denosumab
3 · Antimiyelom tedaviyi geciktirme — hematolojiyi aynı gün arayın; hafif zincir üretimi durmadan cast oluşumu durmaz
4 · Enfeksiyonu ara ve tedavi et
5 · Tüm ilaçların dozunu güncel eGFR'ye göre yeniden hesapla
6 · Ürik asidi kontrol et (tümör yükü yüksekse TLS riski)

YAPILMAYACAKLAR

✗ NSAİİ — kesinlikle
✗ Radyokontrast — zorunlu değilse ertele; gerekiyorsa hidrasyon altında ve minimum hacimle
✗ Loop diüretiği — mümkünse kesilir (Henle'de klorür konsantrasyonunu artırıp cast oluşumunu kolaylaştırır); yalnızca volüm yükü varsa kullanılır
✗ Aminoglikozid ve diğer nefrotoksinler
✗ RAS blokeri — akut dönemde geçici kesilir
✗ Plazma değişimi rutin olarak — hafif zincirin yalnızca küçük bir kısmı intravaskülerdir; randomize veriler tutarlı yarar göstermemiştir

Alkalinizasyon: Dikkatli Olunİdrar alkalinizasyonu, teorik olarak hafif zincirin Tamm-Horsfall'a bağlanmasını azaltır ve bazı merkezlerce uygulanır; ancak kanıt zayıftır. Hiperkalsemi varlığında alkalinizasyon, kalsiyum fosfat çökmesi riskini artırır — bu nedenle rutin önerilmez; uygulanacaksa kalsiyum ve fosfat yakından izlenir.

Zamanlama KuralıCast nefropatisinde böbrek iyileşmesi, serbest hafif zincirin ne kadar hızlı ve ne kadar çok düşürüldüğüne bağlıdır. Tedaviye başlamadaki her gün gecikme, geri dönüşsüz interstisyel fibroz demektir. Bu, hematolojik değil, nefrolojik bir aciliyet gerekçesidir.

Miyelom · Reçete

Antimiyelom Tedavide Böbrek Perspektifi¹¹

Ajan	Türkiye'de ürün / doz	Böbrek yetmezliğinde	Nefroloji açısından not
Bortezomib	VELCADE 3,5 mg IV/SC enjeksiyonluk çözelti için toz 1,3 mg/m², haftada 1–2 kez (rejime göre)	Doz ayarı GEREKMEZ — diyaliz hastasında da tam doz; diyaliz sonrası uygulanır	Omurga ajandır: hızlı hafif zincir düşüşü sağlar. Periferik nöropati (SC uygulama ile daha az) · herpes zoster reaktivasyonu → asiklovir profilaksisi
Deksametazon	Yüksek doz (ör. 40 mg haftada 1, veya 20 mg günlerde)	Doz ayarı gerekmez	Hızlı tümör yükü düşüşü; hiperglisemi, enfeksiyon, TLS tetikleme riski
Daratumumab	DARZALEX 400 mg/20 mL IV konsantre · DARZALEX 1800 mg SC enjeksiyonluk çözelti	Doz ayarı GEREKMEZ	Anti-CD38; derin ve hızlı yanıt. İndirekt Coombs'u pozitifleştirir — transfüzyon öncesi kan bankasını bilgilendirin. İnfüzyon reaksiyonları
Lenalidomid	Kapsül; 25 mg/gün (21/28 gün) standart	Böbrekten atılır — DOZ AYARI ZORUNLU: KrKl 30–60 için azaltılır, <30 ve diyalizde daha da azaltılır ve aralık uzatılır	En sık atlanan dozlama hatası. Ayarlanmazsa ağır sitopeni. Ayrıca tromboz profilaksisi gerekir
Talidomid	Kapsül	Doz ayarı genellikle gerekmez	Nöropati, sedasyon, tromboz, konstipasyon; diyaliz hastasında hiperkalemi bildirilmiştir
Siklofosfamid	IV veya oral	İleri yetmezlikte doz azaltımı	Bortezomib + siklofosfamid + deksametazon (VCd) sık kullanılan böbrek dostu kombinasyondur
Melfalan (yüksek doz + OKHN)	Otolog kök hücre nakli koşullandırması	Böbrek yetmezliğinde doz azaltımı (sıklıkla 140 mg/m²)	Diyaliz hastasında bile uygulanabilir ancak toksisite artar; deneyimli merkez gerekir

Pratik Rejim MantığıCast nefropatisinde ilk hedef serbest hafif zinciri hızla ve derin biçimde düşürmektir. Bu nedenle böbrek yetmezliğinde tercih edilen omurga bortezomib + deksametazon'dur (± siklofosfamid veya daratumumab); lenalidomid, doz ayarı yapılmadan bu hastalarda kullanılmaz. Yanıt izlemi serum serbest hafif zincir ile yapılır ve böbrek iyileşmesi genellikle hafif zincir düşüşünü izler.

11. Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir; rejim seçimi, doz ve süre için hematoloji ile birlikte güncel kılavuz ve SUT esas alınmalıdır.

Miyelom · Tartışmalı Alan

Yüksek Geçirgenlikli Diyaliz: MYRE ve EuLITE

MantıkSerbest hafif zincirler 22 kDa (kappa monomer) – 45 kDa (lambda dimer) ağırlığındadır ve standart high-flux membrandan geçmez. Yüksek geçirgenlikli (high cut-off) membranlar geçirir. Soru: hafif zinciri ekstrakorporeal olarak da uzaklaştırmak, kemoterapiye ek fayda sağlar mı?

Çalışma	n / tasarım	Uygulama	Sonuç
MYRE (2017)³	98 randomize (94 mITT) 48 Fransız merkezi biyopsi ile kanıtlanmış cast nefropatisi	Yoğun HD: 10 günde sekiz adet 5 saatlik seans; yüksek geçirgenlikli (n=46) vs konvansiyonel high-flux (n=48). Tüm hastalara bortezomib + deksametazon	3. ay (birincil sonlanım): diyalizsizlik %41,3 vs %33,3 — fark anlamsız (p=0,42) 6. ay: %56,5 vs %35,4 — anlamlı (p=0,04) 12. ay: %60,9 vs %37,5 — anlamlı (p=0,02) Advers olay ve ölüm oranları benzer
EuLITE (2019)¹²	90 hasta İngiltere ve Almanya'da 16 merkez faz 2, açık etiketli	Yoğun yüksek geçirgenlikli HD (6–8 saatlik seanslar, n=43) vs standart high-flux HD (n=47). Bortezomib + doksorubisin + deksametazon	90. gün (birincil sonlanım): diyalizsizlik %56 vs %51 — fark yok (RR 1,09; p=0,81) Güvenlik sinyali: ilk 90 günde 26 vs 13 enfeksiyon; akciğer enfeksiyonu 14 vs 3 Yazarlar faz 3'e geçilmesini önermedi

Nasıl Yorumlanır?İki çalışma birincil sonlanımda uyumlu biçimde negatiftir. MYRE'nin geç dönem (6 ve 12. ay) pozitif ikincil sonlanımları dikkat çekicidir ancak birincil sonlanım negatif olduğunda ikincil sonlanımlar hipotez üretir, kanıt oluşturmaz. EuLITE ayrıca enfeksiyon sinyali taşımaktadır (uzun seanslarda albümin ve immünglobulin kaybı ile açıklanabilir).

Bugünkü pozisyon: Yüksek geçirgenlikli diyaliz rutin olarak önerilmez. Belirleyici olan, etkili ve hızlı antimiyelom tedavidir. Seçilmiş olgularda (biyopsi ile kanıtlanmış cast nefropatisi, çok yüksek sFLC, deneyimli merkez, hipoalbüminemi ve enfeksiyon riski gözetilerek) bireysel karar olarak düşünülebilir.

3. Bridoux F ve ark. JAMA 2017;318:2099. · 12. Hutchison CA ve ark. Lancet Haematol 2019;6:e217 (EuLITE).

MGUS ve MGRS

"Önemi belirsiz" olan, böbrek için hiç de belirsiz değil

MGUS

MGUS: 34 Yıllık İzlem Ne Gösterdi?

Anahtar kohort: n=1384, medyan izlem 34,1 yıl⁵

MGUS, 50 yaş üstü bireylerin yaklaşık %3'ünde bulunur
14.130 kişi-yıl izlemde 147 hastada (%11) progresyon; kontrol popülasyonun 6,5 katı (%95 GA 5,5–7,7)
Kümülatif progresyon riski: 10 yıl %10 · 20 yıl %18 · 30 yıl %28 · 35 yıl %36
Genel sağkalım kontrollere göre daha kısa: medyan 8,1 vs 12,4 yıl (p<0,001)

İki Risk Faktörü(1) Anormal serum serbest hafif zincir oranı · (2) M protein ≥1,5 g/dL
IgM MGUS, 20 yıllık progresyon: iki faktör %55 · bir faktör %41 · hiçbiri %19
Non-IgM MGUS, 20 yıllık progresyon: iki faktör %30 · bir faktör %20 · hiçbiri %7

Nefroloji Açısından AnlamıMGUS toplumda yaygındır ve yaşla artar. Bu, iki yönlü bir tuzak yaratır:

Tuzak 1 — Böbrek hastalığı olan yaşlı bir hastada M protein bulunması, o böbrek hastalığının paraproteine bağlı olduğunu kanıtlamaz. Rastlantısal birliktelik olabilir (Ders 18'de amiloidoz için de vurgulanmıştı).

Tuzak 2 — Tersine, "hematoloji MGUS dedi, tedavi gerekmez" demek de yanlıştır: klon küçük olsa bile ürettiği immünglobulin nefrotoksik olabilir. İşte MGRS kavramı tam olarak bu boşluğu doldurmak için doğdu.

Ayrım KuralıMGUS tanısı hematolojik ölçütlerle konur (klonal plazma hücresi <%10, M protein <3 g/dL, hedef organ hasarı yok). Ancak "hedef organ hasarı yok" ifadesi klasik olarak CRAB ölçütlerini (hiperkalsemi, böbrek yetmezliği, anemi, kemik lezyonu) kastetmiştir ve buradaki "böbrek yetmezliği" cast nefropatisini ifade eder. Cast nefropatisi dışındaki paraprotein ilişkili böbrek lezyonları bu tanımın dışında kalıyordu — MGRS bu kavramsal boşluğun adıdır.

5. Kyle RA ve ark. N Engl J Med 2018;378:241.

MGRS

MGRS: IKMG Konsensüs Tanımı

Tanım (IKMG 2019)¹MGRS, nefrotoksik bir monoklonal immünglobulin üreten ve bir malignitenin tedavisi için tanımlanmış hematolojik ölçütleri karşılamayan klonal proliferatif bir bozukluktur. Yani: klon küçüktür ama ürünü zehirlidir — hematolojik ölçütlerle "tedavi gerektirmeyen" bu klon, nefrolojik ölçütlerle tedavi gerektirir.

Tanı Basamakları (konsensüs önerileri)

1 · Böbrek biyopsisi — tanı, İF'de monotipik immünglobulin depozitlerinin gösterilmesiyle konur; şüphelenilen her hastada önerilir.
İstisna: C3 glomerülopatisi ve TMA — depozitler minimaldir; mekanizma kompleman/endotel düzensizliğidir.

2 · Klonun tanımlanması — serum ve idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon, serum serbest hafif zincir analizi
3 · Kemik iliği aspirasyon + biyopsi; küçük klonlar için akım sitometrisi
4 · Genetik test ve FISH — klonal tanımlama ve tedavi planı için

Konsensüsün Söylemediği: Tedavi

2017 IKMG toplantısında tedavi ele alınmamıştır. Pratikte benimsenen ilke klon-yönelimli tedavidir: hedef, klonu ve dolayısıyla nefrotoksik proteini ortadan kaldırmaktır. Rejim klonun tipine göre seçilir:
• Plazma hücre klonu → miyelom benzeri rejim (bortezomib temelli, ± daratumumab, uygun hastada otolog nakil)
• B hücre/lenfoplazmositik klon → rituksimab temelli rejim
• Saptanamayan klon (özellikle PGNMID-IgG3) → en zor senaryo; ampirik yaklaşımlar tartışmalıdır

Klinik SonuçMGRS tanısı, hastayı "izlem" grubundan "tedavi" grubuna taşır ve bu karar çoğu zaman nefroloğun biyopsi kararıyla başlar. Tedavi edilmezse lezyonlar ilerleyicidir ve nakil sonrası nüks eder — nakil öncesi klon kontrol altına alınmalıdır.

1. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45.

MGRS

Monoklonal İmmünglobulin Depozisyon Hastalığı (MIDD)

En büyük tek merkez serisi: n=64²

Alt tipler: hafif zincir depozisyon hastalığı 51 · ağır zincir 7 · hafif+ağır zincir 6
Ortalama yaş 56; 23 hasta (%36) ≤50 yaş — AL amiloidoz ve cast nefropatisinden daha genç
%97'sinde disproteinemi kanıtı; %59'unda multipl miyelom
Serum elektroforezinde M-spike %73; buna karşılık test edilen 51 hastanın tamamında sFLC oranı anormaldi
Başvuru: böbrek yetmezliği, proteinüri, hematüri, hipertansiyon
Patoloji: nodüler mezanjiyal skleroz %61
Medyan 25 aylık izlemde: stabil/düzelmiş %57, kötüleşen %4, SDBY %39
Ortalama böbrek sağkalımı 64 ay, hasta sağkalımı 90 ay
Nakil yapılan 4 hastanın 3'ünde hastalık nüks etti

Ayırıcı Tanı: Nodüler GlomerulosklerozBiyopside nodüler mezanjiyal skleroz gördüğünüzde liste:
• Diyabetik nefropati (Kimmelstiel-Wilson) — en sık
• MIDD — Kongo kırmızısı (−), İF'de monotipik hafif/ağır zincir (genellikle kappa), EM'de granüler elektron yoğun depozit (TBM boyunca da)
• AL amiloidoz — Kongo kırmızısı (+), fibril
• İdiyopatik nodüler glomeruloskleroz (sigara, hipertansiyon)
• Fibriler GN, immünotaktoid

Ayrımı yapan tek şey immünfloresan ve elektron mikroskopisidir. "Diyabetik hasta, nodüler patern, tamam" demek MIDD'i kaçırır.

Pratik Çıkarımlar(1) Genç-orta yaşta açıklanamayan nodüler glomeruloskleroz gördüğünüzde sFLC bakın. (2) Serum elektroforezi normal olabilir — sFLC vazgeçilmezdir. (3) Prognoz, klonun kontrol altına alınmasıyla iyileşmiştir; seride sonuçların tarihsel kontrollere göre daha iyi olması erken tanı ve modern tedaviye bağlanmıştır. (4) Nakil öncesi hematolojik yanıt sağlanmadan nakil yapılmamalıdır — nüks oranı yüksektir.

2. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, ve ark. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(2):231–239.

Tümör Lizis Sendromu ve Ürik Asit

Onkonefrolojinin en öngörülebilir acili

TLS

Cairo-Bishop Sınıflaması: Laboratuvar mı, Klinik mi?⁷

Laboratuvar TLS⁶

Kemoterapiden 3 gün önce – 7 gün sonra penceresinde, aşağıdaki dört anormallikten ≥2'sinin bulunması (eşiğin üzerinde veya bazale göre %25 değişim):

Parametre	Eşik
Ürik asit	≥8 mg/dL
Potasyum	≥6,0 mEq/L
Fosfat	≥4,5 mg/dL (erişkin)
Kalsiyum	≤7,0 mg/dL

Klinik TLS

Laboratuvar TLS + aşağıdakilerden en az biri:

• Kreatinin yaşa/cinsiyete göre üst sınırın ≥1,5 katı
• Kardiyak aritmi veya ani ölüm
• Nöbet

Klinik TLS bir yoğun bakım tablosudur: sürekli monitörizasyon, saatlik idrar takibi ve erken RRT değerlendirmesi gerektirir.

Patofizyoloji HatırlatmasıHızlı hücre yıkımı → potasyum, fosfat, nükleik asit salınımı. Nükleik asitler ürik aside dönüşür; ürik asit asidik distal nefronda çöker ve ayrıca doğrudan vazokonstriktif ve pro-inflamatuvardır. Yüksek fosfat, kalsiyumu bağlayarak hipokalsemi ve kalsiyum fosfat çökmesi yaratır — bu ikinci bir obstrüktif mekanizmadır ve idrar alkalinizasyonunun neden terk edildiğini açıklar (Ders 30).

Hipokalsemi UyarısıTLS'de hipokalsemi hiperfosfateminin sonucudur. Asemptomatik hipokalsemide kalsiyum vermeyin — kalsiyum fosfat çökmesini ve doku kalsifikasyonunu artırır. Kalsiyum yalnızca semptomatik hipokalsemide (tetani, nöbet, aritmi) verilir; asıl tedavi fosfatı düşürmektir.

6. Cairo MS, Bishop M. Br J Haematol 2004;127:3. · 7. Coiffier B ve ark. J Clin Oncol 2008;26:2767.

TLS · Reçete

Risk Katmanlandırması ve Reçete¹³

Risk	Tipik durumlar	Yaklaşım
Yüksek	Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma, ALL (yüksek lökosit), AML (yüksek blast), bulky ve hızlı bölünen hastalık; önceden böbrek yetmezliği veya dehidratasyon	Agresif IV hidrasyon (hedef idrar çıkışı ≥100 mL/saat, 2–3 mL/kg/saat) + rasburikaz + 6–8 saatte bir elektrolit ve ürik asit; yoğun bakım/yakın izlem
Orta	Daha yavaş bölünen lenfomalar, orta lökosit sayılı lösemiler, tedaviye çok duyarlı bazı solid tümörler (küçük hücreli, germ hücreli)	Hidrasyon + allopurinol; yakın laboratuvar izlemi. Laboratuvar TLS gelişirse rasburikaza geçiş
Düşük	Çoğu solid tümör, indolan hastalık, düşük tümör yükü	Yakın izlem; rutin profilaksi gerekmez

İlaç	Türkiye'de ürün / doz	Uyarılar
Allopurinol	ÜRİKOLİZ 300 mg tablet (50 tablet/kutu) 300 mg/gün (yüksek riskte 600 mg/gün'e çıkılabilir); IV formu da vardır	Yeni ürat oluşumunu önler, mevcut üratı düşürmez — bu nedenle kurulmuş TLS'de yetersizdir. KBH'de doz azaltımı gerekir. Azatioprin ve 6-merkaptopürin ile birlikte ağır miyelosupresyon · DRESS/SJS riski (HLA-B*5801)
Febuksostat	ADENURIC 80 mg film kaplı tablet (120 mg formu da mevcut)	Allopurinol intoleransında alternatif; hafif-orta böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmez. Kardiyovasküler güvenlik tartışması nedeniyle bilinen KVH'de dikkatli kullanılır
Rasburikaz	FASTURTEC 1,5 mg/1 mL flakon + çözücü 0,2 mg/kg/gün IV, 30 dk infüzyon (1–5 gün; tek doz da sık kullanılır)	Ürat oksidaz: mevcut ürik asidi allantoine parçalar — kurulmuş TLS'de tek etkili ajan. G6PD eksikliğinde kontrendike (hemoliz, methemoglobinemi). Laboratuvar tuzağı: örnek buzda taşınmazsa yanlış düşük ürik asit ölçülür

Kılavuzun Net CümlesiYönetim kılavuzunun temel mesajı şudur: "TLS'nin en iyi yönetimi önlemedir." Temel taş agresif hidrasyon ve diürezdir; idrar alkalinizasyonu önerilmez.⁷ Refrakter hiperkalemi, hiperfosfatemi, volüm yükü veya oligoanürik AKI'de RRT eşiği düşük tutulur — TLS'de diyaliz kararı geciktirilmez.

7. Coiffier B ve ark. J Clin Oncol 2008;26:2767. · 13. Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir.

Ürik Asit

Ürik Asit Böbrek Hastalıkları: Üç Ayrı Tablo

Tablo	Mekanizma ve klinik	Tanı ve tedavi
Akut ürat nefropatisi	Ani ve masif ürik asit yükü (TLS) → distal nefronun asidik ortamında intratübüler kristal obstrüksiyonu + doğrudan vazokonstriksiyon. Oligürik AKI	İdrar ürik asit / idrar kreatinin oranı >1,0 (diğer AKI nedenlerinde <0,6–0,75). Tedavi: hidrasyon + rasburikaz, gerekirse RRT. Alkalinizasyon önerilmez
Kronik ürat nefropatisi	Medüller interstisyumda sodyum ürat kristalleri ve dev hücreli granülomatöz reaksiyon → kronik tübülointerstisyel nefrit	Tarihsel olarak tartışmalı bir antitedir: saf formu nadirdir ve bildirilen olguların çoğunda kurşun maruziyeti, hipertansiyon veya başka bir neden eşlik eder. Asemptomatik hiperürisemiyi yalnızca böbreği korumak için tedavi etmek kanıtlanmamıştır (bkz. Ders 33, CKD-FIX)
Ürik asit taşı	Üç belirleyici: asidik idrar (pH <5,5), düşük idrar hacmi, hiperürikozüri. Metabolik sendrom, diyabet, ishal ve ileostomi zemininde sık	BT'de radyolusen taş (direkt grafide görünmez). Tedavi: sıvı alımını artırma (idrar >2,5 L/gün) + potasyum sitrat ile idrar alkalinizasyonu; hedef idrar pH 6,2–6,8 (pH >7,0'ı aşmayın — kalsiyum fosfat çökelme riski) ± allopurinol. Alkalinizasyon burada tedavinin kendisidir ve taşı eritebilir

Sınav Noktası — Zıtlıkİdrar alkalinizasyonunun yeri, ürik asit tablosuna göre taban tabana zıttır:
• Tümör lizis sendromunda ÖNERİLMEZ — çünkü hiperfosfatemi eşlik eder ve alkali ortam kalsiyum fosfat çökmesini artırır
• Ürik asit taşında TEDAVİNİN KENDİSİDİR — çünkü fosfat yükü yoktur ve alkalinizasyon ürik asidi çözünür hale getirip mevcut taşı eritir
Aynı ilkeyi metotreksat (alkalinizasyon yararlı) ve indinavir (alkalinizasyon zararlı) için de kurmuştuk (Ders 30).

Kanser Tedavisinin Böbreğe Bedeli

Ders 30'un onkoloji perspektifinden özeti ve yeni ajanlar

Nefrotoksisite

Onkolojik Ajanlar: Böbrek İmzaları

Ajan sınıfı	Böbrek imzası	Yönetim anahtarı
Sisplatin	Proksimal tübül (S3) hasarı; magnezyum israfı, hipokalemi, tuz kaybı; kümülatif ve kısmen kalıcı	Hidrasyon (idrar ≥100 mL/saat) + Mg replasmanı; karboplatin/oksaliplatine geçiş; her kür öncesi kreatinin ve Mg (Ders 30)
İfosfamid	Fanconi sendromu (kloroasetaldehit); hipofosfatemi, proksimal RTA	Mesna mesaneyi korur, böbreği korumaz. Kümülatif doz, küçük yaş ve önceki sisplatin risk faktörü
Yüksek doz metotreksat	Kristal nefropatisi; gecikmiş atılım → ölümcül sistemik toksisite	Hidrasyon + alkalinizasyon (pH >7,0) + lökovorin + düzey izlemi; gecikmede glukarpidaz; etkileşen ilaçları kes
Gemsitabin, mitomisin C	Trombotik mikroanjiyopati; kümülatif doza bağlı, sinsi başlangıç	İlacı kalıcı kes; destek tedavi; ekülizumab seçilmiş olgularda bildirilmiştir (kanıt zayıf)
Bifosfonatlar	Pamidronat (yüksek doz): kollapsing FSGS · Zoledronik asit: akut tübüler nekroz	Zoledronat eGFR <35'te kontrendike; infüzyon ≥15 dk; her doz öncesi kreatinin. Alternatif: denosumab (böbrekten atılmaz; ancak hipokalsemi riski KBH'de yüksektir)
Anti-VEGF (bevasizumab, sunitinib, sorafenib, aksitinib)	Hipertansiyon + proteinüri ikilisi (sınıf etkisi); TMA; minimal değişiklik ve kollapsing FSGS	Mekanizma podositte VEGF sinyal kaybı — preeklampsiye benzer. Her kür öncesi TA ve proteinüri; nefrotik düzeyde proteinüri veya TMA'da ilaç kesilir; HT agresif tedavi edilir
Checkpoint inhibitörleri	Akut interstisyel nefrit (biyopsilerin %93'ünde baskın lezyon); medyan latans 14 hafta	Eşzamanlı AİN yapıcı ilaçları (PPI!) kes · biyopsi · steroid · yeniden başlama kararını onkolojiyle birlikte ver (Ders 30)
Radyoterapi	Radyasyon nefriti: aylar–yıllar sonra HT, proteinüri, ilerleyici KBH; TMA benzeri histoloji	Önleme tek yoldur: planlamada böbrek dozunun sınırlanması. Kan basıncı ve RAS blokajı ile progresyon yavaşlatılır

Onkoloğa Verilecek Pratik KuralNefrotoksik rejim başlanmadan önce üç şey: (1) bazal kreatinin, eGFR ve idrar protein/kreatinin oranı · (2) hidrasyon ve elektrolit protokolünün yazılı olması · (3) izlem takviminin (hangi parametre, hangi sıklıkta) rejimle birlikte planlanması. Bu üç adım, konsültasyonların çoğunu gereksiz kılar.

Nefrotoksisite

Hücresel ve Bispesifik Tedaviler: Yeni Bir Alan

CAR-T ve bispesifik antikorlarda AKI

Sitokin salınım sendromu (CRS) baskın nedendir: yaygın vazodilatasyon, kapiller kaçak, hipotansiyon → sepsis benzeri hemodinamik AKI
Tümör lizis sendromu — özellikle yüksek tümör yüklü lösemi ve lenfomada
Destek tedavi ve eşlik eden enfeksiyonlara bağlı nefrotoksisite
Nadiren TMA ve elektrolit bozuklukları
Bispesifik T hücre yönlendirici antikorlar (ör. miyelomda BCMA hedefli ajanlar) aynı mekanizmayla benzer tablo yapar

PratikAKI çoğunlukla CRS ile eş zamanlıdır ve CRS düzeldikçe geri döner. Yönetim: hemodinamik destek, TLS profilaksisi, nefrotoksin kaçınma ve doz ayarı. CRS tedavisinde kullanılan tosilizumab böbrek açısından güvenlidir; ancak CRP'yi baskıladığı için enfeksiyon takibini zorlaştırır (Ders 18'de AA amiloidoz bölümünde de vurgulanmıştı).

Kanser Hastasında AKI Ayırıcı Tanısı — Kontrol Listesi Prerenal: kusma, ishal, mukozit, yetersiz alım, sepsis, kapiller kaçak
Postrenal: retroperitoneal veya pelvik kitle, lenfadenopati, üreter tutulumu — kanser hastasında obstrüksiyon her zaman listede olmalı
İntrinsik — tümöre bağlı: cast nefropatisi, TLS, infiltrasyon, paraneoplastik GN, hiperkalsemi
İntrinsik — tedaviye bağlı: sitotoksik, hedefe yönelik, immünoterapi, kontrast, antibiyotik
Vasküler: TMA (gemsitabin, mitomisin, anti-VEGF), renal ven trombozu

Kanser hastasında ilk 30 dakikada obstrüksiyon dışlanmadan tanı tamamlanmış sayılmaz — bir USG bu listeyi yarıya indirir.

Hematopoetik Kök Hücre Nakli ve Böbrek

Zamanlama, tanıyı söyler

HKHN

Zaman Eksenine Göre Ayırıcı Tanı

Dönem	Baskın nedenler	Klinik anahtar
0–7. gün	Koşullandırma rejimi toksisitesi (yüksek doz melfalan, siklofosfamid, busulfan, total vücut ışınlaması) · tümör lizis sendromu · hemodinamik bozukluk · amfoterisin B ve diğer nefrotoksinler	Mukozit ve kusma nedeniyle volüm azlığı sık. TLS profilaksisi bu dönemde uygulanır
1–3. hafta	Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS/VOD) · engraftman sendromu · sepsis · kalsinörin inhibitörü toksisitesi · marjinal donör hücre infüzyon reaksiyonları	SOS triadı: hepatomegali ve sağ üst kadran ağrısı + sarılık + kilo alımı/ödem. Böbrek açısından hepatorenal benzeri fizyoloji; ağır formda mortalite yüksektir. Tedavide defibrotid
1–6. ay	Transplant ilişkili TMA (TA-TMA) · BK virüs (hemorajik sistit, nadiren nefropati) · akut GVHD ve tedavisi · kalsinörin/mTOR inhibitörü · adenovirüs, CMV · antimikrobiyal nefrotoksisite	Bu dönemde şistosit ve LDH rutin bakılmalıdır. Hipertansiyon ve proteinürideki artış TA-TMA'nın ilk işareti olabilir
>6. ay	Kronik GVHD ilişkili nefrotik sendrom (en sık membranöz nefropati, ayrıca minimal değişiklik) · HKHN sonrası KBH · radyasyon nefriti · kronik kalsinörin nefrotoksisitesi	Nefrotik sendrom sıklıkla immünsüpresyon azaltılırken ortaya çıkar; GVHD'nin böbrekteki karşılığı olarak yorumlanır. Tedavi: immünsüpresyonun yeniden ayarlanması ± rituksimab

Uzun DönemHKHN sonrası kronik böbrek hastalığı sık ve yeterince tanınmayan bir sorundur; risk faktörleri arasında akut böbrek hasarı öyküsü, total vücut ışınlaması, kronik GVHD, uzun süreli kalsinörin inhibitörü kullanımı ve TA-TMA sayılır.⁸ Bu hastalar nakil sonrası nefroloji izlemine alınmalıdır: yıllık eGFR ve albüminüri, kan basıncı kontrolü, nefrotoksin kaçınma.

8. Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:2256.

HKHN

Transplant İlişkili TMA: Tanısı Zor, Prognozu Ağır⁸

Neden tanı koymak zor?

Trombositopeni zaten vardır — nakil sonrası dönemde beklenen bir bulgudur
Şistosit sayısı az olabilir ve erken dönemde görülmeyebilir
Anemi ve LDH yüksekliği başka nedenlerle (GVHD, enfeksiyon, ilaç, transfüzyon) açıklanabilir
ADAMTS13 aktivitesi genellikle normaldir — bu, klasik TTP'den ayırır ve plazma değişiminin neden etkisiz olduğunu açıklar

Şüphe Uyandıran Bulgular • Yeni başlayan veya kötüleşen hipertansiyon (çoğu zaman ilk bulgudur)
• Yeni veya artan proteinüri
• Açıklanamayan LDH yüksekliği
• Transfüzyona dirençli trombosit ihtiyacı
• Kreatinin artışı, nörolojik bulgular, perikardiyal/plevral efüzyon

Patogenez: Çok Vuruşlu Endotel Hasarı Koşullandırma rejimi (özellikle total vücut ışınlaması ve busulfan) · kalsinörin ve mTOR inhibitörleri · akut GVHD · enfeksiyonlar (CMV, adenovirüs, BK, mantar) · kompleman sisteminin düzensizleşmesi (bazı hastalarda kompleman gen varyantları gösterilmiştir)

Bu çok faktörlü yapı, tek bir tedavinin neden yetersiz kaldığını açıklar.

Yönetim 1 · Tetikleyicileri kaldır: kalsinörin/mTOR inhibitörünü azalt veya değiştir (GVHD riskiyle tartarak), enfeksiyonu tedavi et, GVHD'yi kontrol et
2 · Kan basıncını agresif kontrol et; destek tedavi ve gerekirse RRT
3 · Plazma değişimi klasik TTP'deki etkinliği göstermez — rutin önerilmez
4 · Ağır ve ilerleyici olgularda ekülizumab (kompleman blokajı) ile yanıt bildirimleri vardır; deneyimli merkezde, meningokok aşılaması/profilaksisi ile birlikte
5 · Erken tanı prognozu belirler; geç tanıda mortalite yüksektir

8. Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:2256.

Kanser Hastasında Elektrolit Bozuklukları

Her bozukluk, altta yatan mekanizmanın işaretidir

Elektrolit

Malignite Hiperkalsemisi: Mekanizmaya Göre Tedavi

Mekanizma	Tipik tümörler ve laboratuvar	Tedavi özelliği
Humoral (PTHrP) — en sık	Skuamöz hücreli karsinomlar (akciğer, baş-boyun, özofagus), böbrek hücreli, mesane, over, meme PTH baskılı, PTHrP yüksek, fosfat düşük	Salin + bifosfonat/denosumab. Steroid etkisizdir
Osteolitik	Multipl miyelom, meme kanseri kemik metastazı, lenfoma PTH baskılı, PTHrP normal	Bifosfonat/denosumab + antitümör tedavi
Kalsitriol aracılı	Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma; granülomatöz hastalıklar 1,25(OH)₂D yüksek, PTH baskılı	Kortikosteroid etkilidir (ekstrarenal 1α-hidroksilazı baskılar) — bu, diğer mekanizmalardan ayıran en önemli farktır
Ektopik PTH	Çok nadir; PTH yüksek	Primer hiperparatiroididen ayrımı zordur; tümörün tedavisi

Tedavi Basamakları

1 · İzotonik salin — volüm açığını kapatır ve kalsiyürezi artırır. Volüm açığı kapanmadan diüretik verilmez
2 · Kalsitonin 4 IU/kg SC/IM 12 saatte bir — 4–6 saatte etki eder, ancak 48 saatte taşiflaksi gelişir; köprü tedavisidir
3 · Bifosfonat — asıl tedavi; etki 48–72 saatte başlar. Zoledronik asit eGFR <35'te kontrendike; pamidronat böbrek yetmezliğinde daha sık tercih edilir, infüzyon süresi uzatılır
4 · Denosumab — böbrekten atılmaz, böbrek yetmezliğinde alternatif; ancak ağır ve uzun süreli hipokalsemi riski KBH'de belirgindir — kalsiyum ve D vitamini takviyesi ve yakın izlem şart
5 · Kortikosteroid — yalnızca kalsitriol aracılı hiperkalsemide
6 · Diyaliz — refrakter, ağır hiperkalsemide (düşük kalsiyumlu diyalizat)

Böbrek Açısından Neden Önemli?

Hiperkalsemi böbreği üç yoldan vurur:
• Renal vazokonstriksiyon ve GFR düşüşü
• Nefrojenik diyabet insipidus → poliüri → volüm azlığı → kısır döngü
• Uzun sürerse nefrokalsinozis ve kalıcı tübülointerstisyel hasar

Ayrıca miyelomda hiperkalsemi, cast oluşumunu doğrudan kolaylaştırır — bu nedenle cast nefropatisinde hiperkalseminin düzeltilmesi bir öncelik değil, zorunluluktur.

Elektrolit

Hiponatremi ve Diğer Bozukluklar

Kanser hastasında hiponatremi

En sık neden SIADH; klasik örnek küçük hücreli akciğer kanseri (ayrıca baş-boyun, mezotelyoma, lenfoma)
Ancak SIADH bir dışlama tanısıdır. Önce şunları dışlayın:
• Volüm azlığı (kusma, ishal, yetersiz alım) — en sık atlanan
• Adrenal yetmezlik — özellikle checkpoint inhibitörü alan hastada hipofizit
• Hipotiroidi (yine immünoterapi ilişkili olabilir)
• İlaçlar: vinkristin, siklofosfamid (yüksek doz), platinler, SSRI, opioidler, karbamazepin
• Serebral tuz kaybı (beyin metastazı, intrakraniyal cerrahi)
Hiponatremi kanser hastasında bağımsız kötü prognoz belirtecidir ve hastaneye yatış süresini uzatır

Tedavi Ağır semptomatik (nöbet, koma): %3 hipertonik salin bolusları, hedef ilk saatlerde 4–6 mEq/L artış
Kronik SIADH: sıvı kısıtlaması (temel) · tuz + üre · loop diüretiği · seçilmiş olguda tolvaptan
Düzeltme hızı: ilk 24 saatte ≤8–10 mEq/L — aşılırsa osmotik demiyelinizasyon. Malnütrisyon, alkol kullanımı, hipokalemi ve ileri karaciğer hastalığı riski artırır (kanser hastasında bunlar sıktır)
Tolvaptan uyarısı: hastanede başlanır, sıvı kısıtlaması kaldırılır, düzeltme hızı yakından izlenir; uzun süreli kullanımda karaciğer toksisitesi

Diğer Bozukluklar — Hangi İlaç Neyi Kaybettirir?Hipomagnezemi: sisplatin (klasik, aylarca sürer), setuksimab/panitumumab (EGFR blokajı → TRPM6 bozulması), amfoterisin B, PPI · Hipofosfatemi: ifosfamid, sitostatikler, tümör kaynaklı osteomalazi (FGF23 salgılayan mezenkimal tümör), refeeding · Hipokalemi: amfoterisin B, platinler, ishal, kusma, ektopik ACTH sendromu · Hiperkalemi: TLS, trimetoprim, RAS blokajı, AKI. Refrakter hipokalemide her zaman magnezyuma bakın.

Renal Kitle, Nefrektomi ve Nefron Koruma

Her kitle çıkarılmaz; çıkarılacaksa nefron korunur

Renal Kitle

Nefrektomi Sonrası KBH: Pratiği Değiştiren Çalışma

Anahtar kohort: n=662⁹

Normal serum kreatinini ve iki sağlıklı böbreği olan, ≤4 cm tek kortikal tümör nedeniyle elektif parsiyel veya radikal nefrektomi yapılan hastalar
Ameliyattan ÖNCE hastaların %26'sında eGFR <60 idi — "kreatinin normal" ifadesi yanıltıcıydı
3 yılda eGFR <60'a düşmeme olasılığı: parsiyel nefrektomi %80 vs radikal nefrektomi %35 (p<0,0001)
3 yılda eGFR <45'e düşmeme olasılığı: parsiyel %95 vs radikal %64 (p<0,0001)
Çok değişkenli analizde radikal nefrektomi bağımsız risk faktörü: eGFR<60 için HR 3,82; eGFR<45 için HR 11,8
Yazarların sonucu: radikal nefrektomi, küçük kortikal tümörlerde artık altın standart sayılmamalıdır

Nefrolog Neden Masada Olmalı? Ameliyat öncesi: Gerçek bazal böbrek fonksiyonunun belirlenmesi (kreatinin değil eGFR; kaşektik hastada sistatin C), albüminüri, KBH risk faktörlerinin (diyabet, HT) değerlendirilmesi

Karar aşamasında: Nefron koruyucu seçeneklerin (parsiyel nefrektomi, ablatif tedaviler, seçilmiş olguda aktif izlem) böbrek rezervi açısından savunulması

Ameliyat sonrası: KBH protokolüne alma — kan basıncı, albüminüri, RAS blokajı, nefrotoksin kaçınma

Cerrahi KBH mi, Tıbbi KBH mı?Nefrektomi sonrası gelişen KBH ("cerrahi KBH") ile diyabet/hipertansiyona bağlı KBH ("tıbbi KBH") aynı prognoza sahip değildir: cerrahi KBH'de kalan nefronlar sağlıklıdır ve progresyon daha yavaştır. Ancak progresyon riski sıfır değildir ve bu hastalarda ek bir darbe (kontrast, nefrotoksik ilaç, ikinci bir tümör, diyabet gelişmesi) rezervi hızla tüketir. Bu nedenle izlem gerekir.

9. Huang WC ve ark. Lancet Oncol 2006;7:735.

Renal Kitle

İnsidental Kitle, Diyaliz ve Nakil Kararları

Kistik Kitle: Bosniak

I — basit kist, benign, izlem gerekmez
II — ince septa/kalsifikasyon, benign
IIF — belirsiz özellikler → görüntüleme ile izlem
III — kalın düzensiz duvar/septa, kontrast tutan → malignite olasılığı belirgin, cerrahi tartışılır
IV — belirgin yumuşak doku komponenti → malign kabul edilir

Sınıflama BT/MR bulgularına dayanır; kontrast tutulumu anahtar bulgudur.

Solid Kitle

• Küçük renal kitle (≤4 cm): önemli bir kısmı benign (onkositom, yağdan fakir anjiyomiyolipom) veya düşük dereceli
• Renal kitle biyopsisi giderek yaygınlaşıyor: tedavi kararını (aktif izlem vs ablasyon vs cerrahi) değiştirebilir
• Seçenekler: parsiyel nefrektomi · termal ablasyon · aktif izlem (yaşlı, komorbid, sınırlı böbrek rezervi)
• Böbrek rezervi kısıtlı hastada nefron koruma, onkolojik agresiflikten önce gelir

Diyaliz ve Nakil

Diyaliz kararı: Aktif ve ilerleyici kanserde RRT kararı, yaşam beklentisi, semptom yükü ve hasta tercihi ile birlikte verilir. Konservatif (diyalizsiz) yönetim meşru ve onurlu bir seçenektir — palyatif bakım ekibiyle birlikte planlanır

Nakil kararı: Eskiden uygulanan kategorik "her kanserde 5 yıl bekle" kuralı terk edilmiştir. Bugün bekleme süresi tümör tipi, evresi ve nüks riskine göre bireyselleştirilir; bazı düşük riskli tümörlerde bekleme süresi çok kısadır veya gerekmez. Karar onkoloji ile birlikte verilir

Diyaliz Hastasında Kanser TaramasıDiyaliz hastalarında edinsel kistik böbrek hastalığı zemininde renal hücreli karsinom riski artar. Buna karşılık rutin, yaygın kanser taraması diyaliz popülasyonunda önerilmez: yaşam beklentisi kısıtlı olduğu için taramanın yarar-zarar dengesi genel popülasyondakinden farklıdır. Tarama kararı, beklenen yaşam süresi ve nakil adaylığı göz önüne alınarak bireyselleştirilir — nakil adayı hastada tarama daha kapsamlıdır.

Olgular, Sorular ve Özet

Üç olgu, on soru, on mesaj

Olgu 1

Olgu: Dipstick "İz", İdrarda 6 Gram Protein

Olgu — Kurgusal 71 yaşında erkek. Üç aydır halsizlik, sırt ağrısı ve 8 kg kilo kaybı. Son 10 günde bulantı, iştahsızlık ve idrar miktarında azalma.

Muayene: TA 105/65, dehidrate görünüm, torakolomber vertebralarda hassasiyet.
Laboratuvar: Kreatinin 6,2 mg/dL (1 yıl önce 0,9), üre 168, Hb 8,4, kalsiyum 12,4 mg/dL (albümin 3,4), fosfor 5,6, ürik asit 9,8, albümin/globulin oranı ters, total protein 9,6.
İdrar: dipstick protein iz, sediment sakin (silendir yok, dismorfik eritrosit yok). İdrar protein/kreatinin oranı 6,2 g/g.
Görüntüleme: Böbrek boyutları normal, obstrüksiyon yok.
Acilde 2 L salin verilmiş; ayrıca furosemid 40 mg IV yapılmış ve malignite taraması için kontrastlı toraks-abdomen BT planlanmış.

Bu hastada en olası tanı nedir ve sıradaki doğru adımlar nelerdir?

Prerenal azotemi — hidrasyona devam, planlanan BT'yi çek
Hafif zincir cast nefropatisi — sFLC/immünfiksasyon iste, aynı gün hematolojiyi ara, furosemidi ve kontrastlı BT'yi durdur, hiperkalsemiyi tedavi et
Membranöz nefropati — PLA2R ve biyopsi
Akut interstisyel nefrit — steroid başla

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

Olgu 1 · Cevaplar

Olgu: Dipstick "İz", İdrarda 6 Gram Protein — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Tabloyu çözen bulgu, dipstick "iz" ile idrar protein/kreatinin 6,2 g/g arasındaki uyumsuzluktur. Dipstick esas olarak albümine duyarlıdır; bu kadar büyük bir farkı yaratan tek şey hafif zincir (albümin dışı) proteinürisidir. Buna anemi, hiperkalsemi, kemik ağrısı, yüksek total protein ve ters albümin/globulin oranı eklenince tanı multipl miyelom ve cast nefropatisidir.

Hemen yapılacaklar: Serum + idrar immünfiksasyonu ve sFLC · agresif izotonik hidrasyon (hedef idrar ≥3 L/gün) · hiperkalsemi tedavisi (salin + kalsitonin; bifosfonatta eGFR'ye göre ajan seçimi — zoledronik asit bu eGFR'de kontrendike, pamidronat uzatılmış infüzyonla veya denosumab) · aynı gün hematoloji konsültasyonu — antimiyelom tedavi bir aciliyettir.

Hemen durdurulacaklar: Furosemid (Henle'de klorür konsantrasyonunu artırıp cast oluşumunu kolaylaştırır; volüm yükü yoksa yeri yoktur) ve kontrastlı BT (zorunlu değilse ertelenir; evreleme kontrastsız BT veya düşük doz tüm vücut BT ile yapılabilir).

Prognoz notu: Böbrek iyileşmesi, serbest hafif zincirin ne kadar hızlı ve derin düşürüldüğüne bağlıdır. Tedavi gecikmesi = geri dönüşsüz interstisyel fibroz.

Olgu 2

Olgu: "Hematoloji MGUS Dedi, Tedavi Gerekmez"^1,2

Olgu — Kurgusal 52 yaşında kadın. Diyabet ve hipertansiyon yok. İki yıldır giderek artan proteinüri ve son 8 ayda kreatinin 1,0 → 2,3 mg/dL.

Laboratuvar: Albümin 2,9, idrar protein/kreatinin 4,6 g/g, sedimentte az miktarda dismorfik eritrosit. C3 ve C4 normal, ANA/ANCA/anti-GBM negatif, HbA1c %5,4, hepatit ve HIV negatif.
Protein çalışmaları: SPEP'te belirgin M-spike yok; serum immünfiksasyonda zayıf IgG-kappa bandı; sFLC kappa/lambda oranı belirgin yüksek.
Kemik iliği: Klonal plazma hücresi %6. Litik lezyon yok, hiperkalsemi yok, anemi yok.
Hematoloji değerlendirmesi: "MGUS — tedavi endikasyonu yok, 6 ayda bir izlem."

Böbrek biyopsisi: Nodüler mezanjiyal skleroz. İmmünfloresan: monotipik kappa hafif zincir, glomerüler bazal membran ve tübüler bazal membran boyunca lineer boyanma. Kongo kırmızısı negatif. EM: granüler, punktat elektron yoğun depozitler (fibril veya mikrotübül yok).

Bu hastada doğru yaklaşım nedir?

Diyabetik nefropati kabul edip RAS blokajı ile izlem
Hematolojinin kararına uyup 6 ayda bir izlem
MGRS zemininde hafif zincir depozisyon hastalığı — hematoloji ile birlikte klon-yönelimli tedavi planla
İdiyopatik nodüler glomeruloskleroz — sadece destek tedavi

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

1. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45. · 2. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, ve ark. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(2):231–239.

Olgu 2 · Cevaplar

Olgu: "Hematoloji MGUS Dedi, Tedavi Gerekmez" — Cevaplar

Cevap 1Doğru: C. Biyopsi hafif zincir depozisyon hastalığını (LCDD) gösteriyor: nodüler mezanjiyal skleroz + monotipik kappa + TBM boyunca lineer boyanma + Kongo kırmızısı negatif + EM'de granüler (organize olmayan) depozit. Diyabet yok, dolayısıyla nodüler patern diyabetik değildir.

Hematolojik ölçütlerle bu hasta gerçekten "MGUS"tur: plazma hücresi %6, CRAB yok. Ama bu tam olarak MGRS'nin tanımıdır: nefrotoksik bir monoklonal immünglobulin üreten, ancak bir malignitenin tedavisi için tanımlanmış hematolojik ölçütleri karşılamayan klonal proliferatif bozukluk.¹

Yönetim: Hematoloji ile ortak karar — endikasyon hematolojik değil, renaldir · klon plazma hücresi olduğu için bortezomib temelli rejim (uygun hastada otolog kök hücre nakli tartışılır) · yanıt izlemi sFLC ve proteinüri/eGFR ile · destek tedavi: RAS blokajı, kan basıncı kontrolü.

Neden acele? MIDD serisinde medyan 25 aylık izlemde %39 SDBY'ye ilerledi ve nakil yapılan 4 hastanın 3'ünde hastalık nüks etti.² Nakil öncesi klonun kontrol altına alınması zorunludur.

Olgu 3

Olgu: Nakilden 4 Ay Sonra Yükselen Kreatinin⁸

Olgu — Kurgusal 34 yaşında erkek. AML nedeniyle 4 ay önce allojenik kök hücre nakli (miyeloablatif koşullandırma, total vücut ışınlaması dahil). İdamede takrolimus + mikofenolat. İki ay önce cilt tutulumlu evre 2 akut GVHD nedeniyle steroid almış.

Son 3 haftada: yeni başlayan hipertansiyon (TA 165/100, önceden normotansif), halsizlik, ödem.
Laboratuvar: Kreatinin 1,0 → 2,4 mg/dL · Hb 8,2 · trombosit 38.000 (transfüzyona rağmen yükselmiyor) · LDH 720 · haptoglobin düşük · periferik yayma: %1–2 şistosit · Coombs negatif.
İdrar: protein/kreatinin 1,8 g/g (nakil öncesi negatifti), mikroskobik hematüri.
Takrolimus düzeyi: hedef aralıkta. ADAMTS13 aktivitesi: %62 (normal).
Kan ve idrar kültürleri negatif, CMV PCR negatif, BK viral yükü negatif.

En olası tanı ve doğru ilk yaklaşım nedir?

Trombotik trombositopenik purpura — acil plazma değişimi
Transplant ilişkili TMA — tetikleyicileri kaldır: kalsinörin inhibitörünü azalt/değiştir, GVHD ve enfeksiyonu kontrol et, kan basıncını agresif tedavi et
Akut GVHD'nin böbrek tutulumu — steroid dozunu artır
BK virüs nefropatisi — immünsüpresyonu azalt

Cevabı görmek için kutuya tıklayın

8. Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:2256.

Olgu 3 · Cevaplar

Olgu: Nakilden 4 Ay Sonra Yükselen Kreatinin — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Tablo transplant ilişkili TMA'dır: nakil sonrası 1–6. ay penceresi, yeni başlayan hipertansiyon (çoğu zaman ilk bulgu), yeni proteinüri, LDH yüksekliği, haptoglobin düşüklüğü, az sayıda şistosit ve transfüzyona dirençli trombositopeni. Risk faktörleri hepsi mevcut: total vücut ışınlaması, kalsinörin inhibitörü, akut GVHD.

ADAMTS13'ün normal olması klasik TTP'yi dışlar ve plazma değişiminin neden etkisiz olduğunu açıklar — TA-TMA'da plazma değişimi rutin önerilmez (A yanlış). Takrolimus düzeyinin hedefte olması TA-TMA'yı dışlamaz: toksisite düzeyden bağımsız olabilir.

Yönetim: (1) Kalsinörin inhibitörünü azalt veya değiştir — GVHD nüks riskiyle tartarak, nakil ekibiyle birlikte · (2) GVHD'yi ve olası enfeksiyonları kontrol et · (3) kan basıncını agresif tedavi et · (4) destek tedavi, gerekirse RRT · (5) ilerleyici ve ağır seyirde ekülizumab deneyimli merkezde düşünülür (meningokok profilaksisi ile).

Prognoz notu: Erken tanı belirleyicidir; geç tanıda mortalite yüksektir.⁸ Bu nedenle nakil sonrası 1–6. ayda hipertansiyon, proteinüri ve LDH rutin izlenmelidir.

8. Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:2256.

Kendini Sına

Sorular 1–2

1. Miyelomlu bir hastada dipstick proteinüri negatif, ancak idrar protein/kreatinin oranı 5 g/g. Bu uyumsuzluğun açıklaması nedir?

Laboratuvar hatası
Dipstick esas olarak albümine duyarlıdır; hafif zincir proteinürisini saptamaz
İdrar çok dilüedir
Hasta 24 saatlik idrarı yanlış toplamıştır

2. MYRE ve EuLITE çalışmalarının birlikte değerlendirilmesiyle varılan sonuç nedir?

Yüksek geçirgenlikli diyaliz tüm cast nefropatisi hastalarında standart tedavidir
Her iki çalışmada da birincil sonlanım negatiftir; yüksek geçirgenlikli diyaliz rutin önerilmez, belirleyici olan etkili antimiyelom tedavidir
Yüksek geçirgenlikli diyaliz mortaliteyi azaltır
Konvansiyonel diyaliz daha iyidir

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 1–2 — Cevaplar

Cevap 1Doğru: B. Dipstick protein pedi albümine duyarlıdır ve albümin dışı proteinleri (özellikle serbest hafif zincirleri) saptamaz. Bu nedenle cast nefropatisinde dipstick negatif veya iz olabilirken idrarda gramlarca protein bulunur.

Doğru testler: idrar protein/kreatinin oranı, idrar immünfiksasyonu (Bence Jones) ve serum serbest hafif zincir. Tersine, dipstick belirgin pozitifse albüminüri, yani glomerüler bir lezyon (AL amiloidoz, MIDD) düşünülmelidir. Aynı ilke, sülfosalisilik asit testinin neden hâlâ öğretildiğini de açıklar (Ders 01).

Cevap 2Doğru: B. MYRE (n=98): 3. ayda diyalizsizlik %41,3 vs %33,3 — birincil sonlanımda fark yok (p=0,42); 6. ve 12. ayda anlamlı fark bulundu (%56,5 vs %35,4 ve %60,9 vs %37,5).³ EuLITE (n=90): 90. günde %56 vs %51, fark yok; ayrıca yüksek geçirgenlik kolunda daha fazla enfeksiyon (ilk 90 günde 26 vs 13; akciğer enfeksiyonu 14 vs 3) ve yazarlar faz 3'e geçilmesini önermedi.¹⁴

Yorum ilkesi: Birincil sonlanım negatif olduğunda ikincil sonlanımlar hipotez üretir, kanıt oluşturmaz. Bugünkü pozisyon: rutin önerilmez; belirleyici olan hızlı ve etkili antimiyelom tedavidir.

3. Bridoux F ve ark. JAMA 2017;318:2099. · 14. Hutchison CA ve ark. Lancet Haematol 2019;6:e217.

Kendini Sına

Sorular 3–4

3. IKMG konsensüsüne göre MGRS'nin tanımı hangisidir?

Kemik iliğinde %10'un üzerinde plazma hücresi bulunması
Nefrotoksik bir monoklonal immünglobulin üreten ve bir malignitenin tedavisi için tanımlanmış hematolojik ölçütleri karşılamayan klonal proliferatif bozukluk
Böbrek biyopsisinde amiloid saptanması
M protein düzeyinin 3 g/dL'yi aşması

4. Böbrek yetmezliği olan miyelom hastasında hangi ajan doz ayarı gerektirmez ve bu nedenle omurga olarak tercih edilir?

Lenalidomid
Bortezomib
Melfalan (yüksek doz)
Karboplatin

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 3–4 — Cevaplar

Cevap 3Doğru: B. IKMG'nin 2019 konsensüs raporundaki tanım budur.¹ İki bileşen kritiktir: (1) klon nefrotoksik bir protein üretir; (2) klon, hematolojik tedavi ölçütlerini karşılamayacak kadar küçüktür.

Konsensüs, şüphelenilen her hastada böbrek biyopsisi önerir — tanı, immünfloresanda monotipik immünglobulin depozitlerinin gösterilmesiyle konur. İki istisna: C3 glomerülopatisi ve trombotik mikroanjiyopati, bu lezyonlarda depozitler minimaldir. Konsensüs raporunda tedavi ele alınmamıştır; pratikte klon-yönelimli tedavi uygulanır.

Cevap 4Doğru: B. Bortezomib böbrekten atılmaz; böbrek yetmezliğinin her evresinde, diyaliz hastasında dahi doz ayarı gerektirmez (diyaliz sonrası uygulanır) ve hızlı hafif zincir düşüşü sağlar. Bu iki özellik, onu cast nefropatisinde omurga ajan yapar.

Lenalidomid böbrekten atılır ve doz ayarı zorunludur — ayarlanmazsa ağır sitopeni gelişir; bu, onkonefrolojide en sık yapılan dozlama hatalarındandır. Yüksek doz melfalan da böbrek yetmezliğinde azaltılır. Daratumumab da doz ayarı gerektirmez ve giderek daha çok kullanılmaktadır (indirekt Coombs'u pozitifleştirdiğini kan bankasına bildirin).

1. Leung N ve ark. Nat Rev Nephrol 2019;15:45.

Kendini Sına

Sorular 5–6⁷

5. Tümör lizis sendromunda gelişen asemptomatik hipokalsemi nasıl yönetilir?

Hemen IV kalsiyum glukonat verilir
Kalsiyum verilmez; asıl hedef fosfatı düşürmektir — kalsiyum vermek kalsiyum fosfat çökmesini artırır
Oral kalsiyum karbonat başlanır
Kalsitriol verilir

6. Kurulmuş tümör lizis sendromunda allopurinol neden yetersizdir?

Böbrekten atılmaz
Yalnızca yeni ürat oluşumunu önler; hâlihazırda oluşmuş ürik asidi düşürmez
Etkisi 6 hafta sonra başlar
Hiperkalemi yapar

7. Coiffier B ve ark. J Clin Oncol 2008;26:2767.

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 5–6 — Cevaplar

Cevap 5Doğru: B. TLS'de hipokalsemi hiperfosfateminin sonucudur: yükselen fosfat kalsiyumu bağlar. Asemptomatik hipokalsemide kalsiyum vermek, kalsiyum fosfat çökmesini ve doku/böbrek kalsifikasyonunu artırır.

Kalsiyum yalnızca semptomatik hipokalsemide (tetani, nöbet, aritmi) ve en düşük etkili dozda verilir. Asıl tedavi fosfatı düşürmektir: hidrasyon, fosfat bağlayıcı ve gerekirse RRT. Aynı mantıkla idrar alkalinizasyonu da TLS'de önerilmez — alkali ortam kalsiyum fosfat çözünürlüğünü azaltır.

Cevap 6Doğru: B. Allopurinol ksantin oksidazı inhibe eder; yani ürik asit üretimini durdurur ama zaten dolaşımda olan ürik asidi parçalayamaz. Kurulmuş TLS'de tek etkili ajan rasburikazdır — ürat oksidaz olarak mevcut ürik asidi allantoine çevirir.

Allopurinolde ek uyarılar: KBH'de doz azaltımı gerekir · azatioprin ve 6-merkaptopürin ile birlikte ağır miyelosupresyon · ksantin birikimine bağlı ksantin taşı · DRESS/Stevens-Johnson riski (HLA-B*5801). Rasburikazda ise G6PD eksikliği kontrendikasyonu ve örneğin buzda taşınması kuralı unutulmamalıdır.

Kendini Sına

Sorular 7–8

7. Küçük (≤4 cm) renal kortikal tümör nedeniyle nefrektomi yapılan hastalarda 3 yıllık KBH riski nasıldır?

Parsiyel ve radikal nefrektomi arasında fark yoktur
eGFR <60'a düşmeme olasılığı parsiyelde %80, radikalde %35; radikal nefrektomi bağımsız risk faktörüdür
Radikal nefrektomi böbrek fonksiyonunu korur
Ameliyat öncesi tüm hastaların böbrek fonksiyonu normaldi

8. Lenfomaya bağlı hiperkalsemide hangi tedavi diğerlerinden ayrı olarak etkilidir ve neden?

Kortikosteroid — ekstrarenal 1α-hidroksilazı baskılayarak kalsitriol üretimini azaltır
Tiazid diüretiği — kalsiyürezi artırır
Kalsiyum glukonat
Sadece hidrasyon yeterlidir

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 7–8 — Cevaplar

Cevap 7Doğru: B. 662 hastalık kohortta 3 yılda eGFR <60'a düşmeme olasılığı parsiyel nefrektomide %80, radikal nefrektomide %35; eGFR <45 için %95 vs %64. Çok değişkenli analizde radikal nefrektomi bağımsız risk faktörüydü (HR sırasıyla 3,82 ve 11,8).⁹

Çalışmanın ikinci önemli bulgusu: serum kreatinini normal olan bu hastaların %26'sında ameliyattan önce zaten eGFR <60 idi — "kreatinin normal" ifadesi yanıltıcıdır. Yazarların sonucu, radikal nefrektominin küçük kortikal tümörlerde artık altın standart sayılmaması gerektiğidir.

Cevap 8Doğru: A. Lenfoma ve granülomatöz hastalıklarda hiperkalsemi, tümör/granülom dokusundaki ekstrarenal 1α-hidroksilaz aktivitesiyle artan 1,25(OH)₂D (kalsitriol) üretiminden kaynaklanır. Kortikosteroid bu enzimi baskılar ve bu mekanizmaya özgü etkilidir.

Buna karşılık PTHrP aracılı (humoral) hiperkalsemide steroid etkisizdir; orada tedavi salin + bifosfonat/denosumabtır. Tiazid diüretiği hiperkalsemide kontrendikedir — kalsiyum atılımını azaltır (C ve B yanlış). Ayrıca laboratuvar ayrımı: her ikisinde de PTH baskılıdır; ayıran, kalsitriol ve PTHrP düzeyleridir.

9. Huang WC ve ark. Lancet Oncol 2006;7:735.

Kendini Sına

Sorular 9–10

9. Allojenik kök hücre nakli sonrası 3. ayda hipertansiyon, proteinüri, LDH yüksekliği ve transfüzyona dirençli trombositopeni gelişen hastada ADAMTS13 normaldir. Yönetimde ilk adım nedir?

Acil plazma değişimi
Tetikleyicilerin kaldırılması: kalsinörin inhibitörünü azalt/değiştir, GVHD ve enfeksiyonu kontrol et, kan basıncını agresif tedavi et
Yüksek doz steroid
Antikoagülasyon

10. Ürik asit taşı ile tümör lizis sendromunda idrar alkalinizasyonunun yeri neden farklıdır?

Fark yoktur, her ikisinde de alkalinizasyon yapılır
Taşta alkalinizasyon tedavinin kendisidir; TLS'de ise eşlik eden hiperfosfatemi nedeniyle kalsiyum fosfat çökmesini artırdığı için önerilmez
Her ikisinde de asidifikasyon gerekir
Taşta alkalinizasyon zararlıdır

Kendini Sına · Cevaplar

Sorular 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Doğru: B. Tablo transplant ilişkili TMA'dır. ADAMTS13'ün normal olması klasik TTP'yi dışlar — TA-TMA'da plazma değişimi rutin önerilmez.

Patogenez çok vuruşlu endotel hasarıdır: koşullandırma (özellikle TVI), kalsinörin/mTOR inhibitörleri, GVHD, enfeksiyon ve kompleman düzensizliği; bu nedenle ilk adım tetikleyicileri kaldırmaktır. Ağır olgularda ekülizumab düşünülür.⁸ Uyarı: kalsinörin düzeyinin hedefte olması TA-TMA'yı dışlamaz; yeni başlayan hipertansiyon çoğu zaman ilk bulgudur.

Cevap 10Doğru: B. Ürik asit her iki durumda da asidik idrarda çöker; fark, eşlik eden fosfat yükünden doğar:

• Ürik asit taşında fosfat yükü yoktur; potasyum sitratla idrar pH 6,0–6,5 taşı eritebilir — alkalinizasyon tedavinin kendisidir.
• TLS'de hiperfosfatemi eşlik eder; alkali ortam kalsiyum fosfat çözünürlüğünü azaltır — önerilmez, temel taş hidrasyondur.⁷ Aynı mantığı Ders 30’da metotreksat ve indinavir için de kurmuştuk.

7. Coiffier B ve ark. J Clin Oncol 2008;26:2767. · 8. Hingorani S. N Engl J Med 2016;374:2256.

Kapanış

Dersin On Ana Mesajı

Kanser hastasında böbreği korumak onkolojik bir hedeftir: doz yoğunluğu, ilaç seçimi ve çalışmalara erişim buna bağlıdır.
Kaşektik hastada eGFR yanlış yüksek çıkar; dozlamada VYA düzeltmesi ve gerektiğinde sistatin C kullanın.
Miyelomda dipstick proteinüriye güvenmeyin: hafif zinciri görmez. sFLC ve idrar immünfiksasyonu ister.
Cast nefropatisi bir acildir: hidrasyon, hiperkalsemi tedavisi, nefrotoksin kaldırma ve aynı gün antimiyelom tedavi.
Böbrek yetmezliğinde omurga bortezomib'dir (doz ayarı gerekmez); lenalidomid mutlaka ayarlanır.

Yüksek geçirgenlikli diyaliz rutin değildir: MYRE ve EuLITE birincil sonlanımda negatiftir.
MGRS, "klon küçük ama ürünü zehirli" demektir; tanı biyopsiyle konur ve endikasyon hematolojik değil renaldir.
TLS'de en iyi yönetim önlemedir; alkalinizasyon önerilmez, asemptomatik hipokalsemiye kalsiyum verilmez.
Nakil sonrası 1–6. ayda hipertansiyon + proteinüri + LDH üçlüsü TA-TMA'yı düşündürür; plazma değişimi çözüm değildir.
Küçük renal kitlede nefron koruyucu yaklaşım standarttır; radikal nefrektomi KBH için bağımsız risk faktörüdür.

KapanışOnkonefrolojinin özü tek bir soruda toplanır: "Bu böbreği bozan şey tümörün kendisi mi, tedavisi mi, yoksa ikisinin yarattığı ortam mı — ve hangisini bugün geri çevirebilirim?" Bu soruyu soran nefrolog, onkoloji ekibinin en değerli ortağıdır.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Malignite ve Böbrek Hastalığı (2024–2026)

GÜNCELLEME · İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili AKI — İlk Konsensus BelgesiADQI 34 konferansı onkonefrolojinin bu en hızlı büyüyen başlığını standartlaştırdı:
• ICI alan hastaların %20'sine kadarında herhangi bir AKI görülür; ancak yalnızca %2–5'i gerçek ICI-AKI'dir. Ayırıcı tanı (prerenal, kontrast, sepsis, obstrüksiyon, ilaç) önce tüketilmelidir.
• Baskın histoloji akut tübülointerstisyel nefrit (%80–90).
• İlk 3 gün içinde steroid başlanması daha yüksek böbrek iyileşmesiyle ilişkili.
• İlaç yeniden başlandığında tekrar ICI-AKI görülme oranı %20'nin altında — onkolojik endikasyon güçlüyse kalıcı kontrendikasyon oluşturmaz.¹⁵

GÜNCELLEME · Malign Üreteral Obstrüksiyonda Stent mi, Nefrostomi mi?18 çalışma, n=1228 hastalık sistematik derleme ve meta-analiz. Perkütan nefrostomi üstün olduğu alanlar: prosedür başarısızlığı (p<0,00001) ve girişim başarısızlığı (p=0,0004). Retrograd üreteral stent üstün olduğu alanlar: deplasman (p=0,003), işlem süresi ve hastanede kalış süresi (p<0,00001). Enfeksiyon, tıkanma ve plansız değişim oranları benzer (p=0,94 / 0,93 / 0,48).¹⁶
Karar kuralı: obstrüksiyon ağır, tümör yükü yüksek, üreter tutulumu uzun ise nefrostomi daha güvenilir çalışır; kısa segment tutulumu olan, performansı iyi, hastanede kalışı kısaltılmak istenen hastada stent tercih edilir.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzOnkonefrolojide tek bir kapsayıcı kılavuz yoktur; üç metin birlikte kullanılır: KDIGO AKI (sisplatin, tümör lizis, kontrast)¹⁷, KDIGO 2024 KBH (kanser hastasında eGFR ve ilaç dozlaması)¹⁸ ve KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar (paraneoplastik membranöz nefropati, MGRS)¹⁹. Kanser hastasında eGFR'nin kreatininle tahmini kaşeksi nedeniyle sistematik olarak yanıltıcıdır — sistatin C veya ölçülmüş GFR düşünülmelidir.

15. Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232). · 16. Ahmad MU, ve ark. Retrograde ureteral stents versus percutaneous nephrostomy in the management of malignant ureteral obstruction: a systematic review and meta-analysis. Urology 2024;192:158–167. · 17. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138. · 18. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 19. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antibiyotik doz ayarı	Böbrekten atılan antibiyotiklerde doz eGFR'ye göre ayarlanır; ancak ilk (yükleme) doz azaltılmaz. Aminoglikozitte günde tek doz ve çukur düzey izlemi. Vankomisinde AUC ya da çukur düzey hedefi; piperasilin-tazobaktam + vankomisin birlikteliği nefrotoksisiteyi artırır.	Aminoglikozit: tübüler toksisite ve ototoksisite. Vankomisin: akut tübüler hasar ve kast nefropatisi. Beta-laktamlar: akut interstisyel nefrit (eozinofili, döküntü, ateş her zaman olmaz). TMP-SMX: kreatinin sekresyonunu bloke eder (gerçek olmayan artış) ve hiperkalemi yapar.	Genel ödeme kapsamındadır; bazı geniş spektrumlu ajanlar için enfeksiyon hastalıkları uzmanı onayı ve kısıtlama hükümleri vardır. Yatan hastada antibiyotik kısıtlama kuralları SUT ve kurum politikasıyla birlikte işler.
İyotlu kontrast madde	Gerekliyse en düşük hacim ve iso-/düşük ozmolar ajan. Yüksek riskli hastada (eGFR < 30) işlemden 1–12 saat önce ve sonra izotonik salin. Metformini işlem günü kesin ve eGFR < 30 ise 48 saat sonra kreatininle yeniden değerlendirin.	Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (riski uzun yıllar abartılmıştır ama eGFR < 30 ve volüm açığında gerçektir), alerjik reaksiyon. Gadolinyum farklı bir risk taşır: ileri KBH'de nefrojenik sistemik fibroz — grup II ajanlarla risk çok düşüktür.	Görüntüleme işlemleri SUT'un tıbbi işlem kurallarına tabidir; ilaç geri ödemesinden ayrıdır. Profilaktik salin ucuz ve etkilidir; N-asetilsistein rutin olarak önerilmez.
NSAİİ — kaçınılacak ilaç	KBH, kalp yetmezliği, siroz ve volüm daralması olan hastada reçete edilmemelidir. Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri de sorun — hasta bunları 'ilaç' saymaz. Alternatif: parasetamol; nöropatik ağrıda dozu eGFR'ye göre ayarlanmış gabapentinoid.	Akut böbrek hasarı (prostaglandin aracılı afferent vazokonstriksiyon), hiperkalemi, sodyum retansiyonu ve kan basıncı artışı, akut interstisyel nefrit, papiller nekroz, GİS kanaması, RAAS blokeri ve diüretikle 'üçlü darbe'.	Reçetesiz erişilebilir olması en büyük sorundur. Hasta eğitimi ve her vizitte ilaç listesinin gözden geçirilmesi, herhangi bir geri ödeme kuralından daha etkilidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Allopurinol / febuksostat	Allopurinol 100 mg (eGFR düşükse 50 mg) ile başlanıp ürik asit hedefine göre 2–4 haftada bir artırılır — düşük başla, yavaş yüksel. Gut atağı sırasında başlatmayın; başlarken 3–6 ay kolşisin profilaksisi ekleyin.	DRESS / allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (yüksek başlangıç dozu ve KBH risk faktörü; *HLA-B5801** ile ilişkili), döküntü, transaminaz artışı, sitopeni. Azatiyoprin ile birlikte kullanılmaz — ölümcül miyelosupresyon. Febuksostatta kardiyovasküler güvenlik tartışması vardır.	Gut ve taş hastalığı endikasyonlarında ödeme kapsamındadır. Asemptomatik hiperürisemide böbreği korumak amacıyla kullanım, hem kanıtla hem de geri ödemeyle desteklenmez — CKD-FIX ve PERL çalışmaları negatiftir.

Kaynaklar

Leung N, Bridoux F, Batuman V, ve ark. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15(1):45–59.
Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, ve ark. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: a report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(2):231–239.
Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, ve ark. Effect of High-Cutoff Hemodialysis vs Conventional Hemodialysis on Hemodialysis Independence Among Patients With Myeloma Cast Nephropathy: A Randomized Clinical Trial (MYRE). JAMA 2017;318(21):2099–2110.
Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, ve ark. High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Haematol 2019;6(4):e217–e228.
Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, ve ark. Long-Term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med 2018;378(3):241–249.
Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004;127(1):3–11.
Coiffier B, Altman A, Pui CH, Younes A, Cairo MS. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008;26(16):2767–2778.
Hingorani S. Renal Complications of Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med 2016;374(23):2256–2267.
Huang WC, Levey AS, Serio AM, ve ark. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7(9):735–740.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1–138.
Türkiye ürün ve ambalaj bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir; rejim seçimi, doz ve süre için hematoloji ile birlikte güncel kılavuz ve SUT esas alınmalıdır.
Hutchison CA ve ark. Lancet Haematol 2019;6:e217 (EuLITE).

Kullanım NotuBu sunum eğitim amaçlıdır ve klinik karar desteği yerine geçmez. İlaç doz, ambalaj ve endikasyon bilgileri Türkiye'de ruhsatlı ürün belgelerinden derlenmiştir; uygulama öncesi güncel KÜB, SUT ve hematoloji/onkoloji kılavuzları doğrulanmalıdır. Künyeler PubMed metadata ile doğrulanmıştır.

Türkiye ürün bilgileri ruhsatlı KÜB belgelerinden derlenmiştir.
Hutchison CA ve ark. Lancet Haematol 2019;6:e217.
Gupta S, ve ark. Immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: a report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) consensus conference. J Am Soc Nephrol 2026; çevrimiçi yayın (doi:10.1681/ASN.0000001232).
Ahmad MU, ve ark. Retrograde ureteral stents versus percutaneous nephrostomy in the management of malignant ureteral obstruction: a systematic review and meta-analysis. Urology 2024;192:158–167.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1–138.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Kronik Böbrek Hastalığı

Tanım ve CGA sınıflaması, epidemiyoloji, risk öngörüsü ve progresyonu yavaşlatmanın kanıta dayalı omurgası

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · KDIGO 2024 kılavuzu ve birincil literatür esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

KBH tanımının iki bileşenini ve kronisitenin nasıl kanıtlanacağını bilmek
CGA (neden–GFR–albüminüri) sınıflamasını ve KDIGO risk ısı haritasını uygulamak
Global ve Türkiye epidemiyolojisini (CREDIT) sayısal olarak bilmek
eGFR ve albüminürinin riski bağımsız ve çarpımsal olarak artırdığını göstermek; KFRE ile 2 ve 5 yıllık riski hesaplamak
Yeni saptanan KBH'de zorunlu tetkik setini, geri döndürülebilir faktörleri ve biyopsi endikasyonlarını sıralamak
Progresyonu yavaşlatan dört sütunu (kan basıncı, RAS blokajı, SGLT2i, ns-MRA) doğru sırayla ve doğru dozda kurmak
Metabolik asidoz, diyet, ürik asit ve nefrotoksin yönetiminde kanıtın nerede durduğunu bilmek
Böbrek yetmezliğine hazırlığı ve diyalize başlama zamanlamasını kanıta dayalı savunmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

KDIGO tanımı ve CGA sınıflaması · risk ısı haritası · epidemiyoloji ve doğal seyir · hiperfiltrasyon hipotezi · komplikasyon eşikleri ve sevk ölçütleri

Temel Bilgiler · 1

KDIGO Tanımı ve CGA Sınıflaması

TanımBöbrek yapı veya işlevinde en az 3 ay süren ve sağlık açısından sonuç doğuran bozukluk:
(a) GFR < 60 mL/dk/1,73 m², veya
(b) GFR ne olursa olsun hasar göstergelerinden biri: albüminüri ≥ 30 mg/g, idrar sediment anormalliği, tübüler bozukluk (RTA, Fanconi), histolojik anormallik, görüntülemede yapısal anormallik, böbrek nakli öyküsü.
Üç ay şartı olmadan KBH denemez.

CGA: Üç Eksenli SınıflamaCause (neden) · GFR kategorisi (G1–G5) · Albüminüri kategorisi (A1–A3).
Albüminüri, GFR'den bağımsız bir risk eksenidir: G1A3 hastası, G3aA1 hastasından daha yüksek riskli olabilir. Bu nedenle iki eksen birlikte raporlanır.

Yaşlıda Sık Yapılan Hata75 yaşında, albüminürisi olmayan ve eGFR'si yıllardır 55 olan bir kişiyi otomatik olarak "hastalıklı" saymak yanlıştır; ancak tanıyı tümüyle reddetmek de yanlıştır. Doğru yaklaşım eğimi izlemektir: sabit bir eGFR ile yılda 3–5 mL/dk düşen eGFR tamamen farklı iki tablodur.

Temel Bilgiler · 2

Epidemiyoloji ve Doğal Seyir: Klasik Tablo

Yaygınlık ve farkındalık

Erişkin nüfusta KBH yaygınlığı çoğu toplumda %10 dolayındadır; ABD verilerinde 1988–1994'ten 1999–2004'e belirgin artış gösterilmiştir.²³
Farkındalık düşüktür: ileri evrelerde bile hastaların önemli bölümü tanısını bilmez. KBH'nin sessiz olması ve kreatininin kör alanı bunun iki nedenidir.
Türkiye: CREDIT çalışması erişkinde KBH yaygınlığını %15,7 olarak bildirmiştir — hipertansiyon, diyabet ve obezite bu oranın arkasındaki üç ana etkendir.

İki eksenli risk

Bir milyondan fazla kişiyi kapsayan iş birliği analizinde düşük eGFR ve yüksek albüminüri, birbirinden bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler ölümü öngörmüştür.⁵
Sonuç: albüminüri yalnızca böbrek hasarının işareti değil, damar hastalığının belirtecidir.
Klasik cümle: KBH hastalarının çoğu diyalize ulaşmadan kardiyovasküler nedenle kaybedilir — yani KBH öncelikle bir kardiyovasküler risk durumudur.⁶

Doğal Seyrin Üç Klasik Özelliği 1. İlerleme doğrusal değildir: atakla (AKI, enfeksiyon, kontrast, NSAİİ) basamaklı düşüşler görülür.
2. Proteinüri, ilerleme hızının en güçlü tek belirleyicisidir — hem neden hem sonuçtur.
3. Aynı eGFR'de genç hastanın SDBY riski, yaşlı hastanınkinden yüksektir; yaşlı hastada ölüm rakip sonlanımdır. Bu nedenle tedavi kararları yalnız eGFR'ye değil, yaş ve rakip risklere göre verilir.

5. Matsushita K ve ark. (CKD-PC). Lancet 2010;375:2073–81 · 6. Go AS ve ark. N Engl J Med 2004;351:1296–305. · 23. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, ve ark. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007;298:2038–2047.

Temel Bilgiler · 3

Hiperfiltrasyon Hipotezi: Progresyonun Klasik Modeli

Zincir, Sözlü OlarakNefron kaybı → kalan nefronlarda hipertrofi ve tek nefron GFR'sinde artış → glomerüler kapiller hipertansiyon → podosit stresi ve kaybı → proteinüri → fokal segmental glomerüloskleroz → daha fazla nefron kaybı. Döngü, başlangıçtaki hastalık iyileşse bile kendi kendine ilerler. RAS blokajı efferent arteriyolü gevşeterek, SGLT2 inhibitörü tübüloglomerüler geri bildirimi yeniden kurup afferent arteriyolü daraltarak aynı basıncı düşürür.

Modelin Klasik KanıtıDeneysel 5/6 nefrektomi modelinde kalan nefronlarda tek nefron GFR'si artar, ardından proteinüri ve fokal segmental skleroz gelişir. Düşük proteinli diyet veya ACE inhibitörü glomerüler basıncı düşürerek bu süreci yavaşlatır — bugünkü tedavi mantığının deneysel temeli budur.

Proteinüri Neden Zararlı?Filtre edilen proteinin proksimal tübülde aşırı geri emilimi lizozomal stres, NF-κB aktivasyonu, kemokin salınımı ve interstisyel inflamasyona yol açar. Proteinüri yalnızca bir gösterge değil, doğrudan bir hasar yoludur — bu nedenle proteinüriyi azaltmak başlı başına bir tedavi hedefidir.

Temel Bilgiler · 4

Hangi Komplikasyon Hangi Evrede Başlar?

Komplikasyon	Tipik başlangıç	Klasik mekanizma
Konsantrasyon defekti, noktüri	G2–G3a	Medüller gradyanın bozulması ve ozmotik diürez; genellikle ilk fark edilen bulgudur
FGF23 artışı	G2–G3a	En erken yükselen mineral belirtecidir; fosfatüriyi artırarak serum fosfatını uzun süre normal tutar²⁴
Sekonder hiperparatiroidi	G3	FGF23 ve PTH artışı, kalsitriol üretiminin azalması — fosfat yükselmeden önce başlar
Anemi	G3b–G4	Peritübüler fibroblastlardan eritropoetin üretiminin azalması; demir eksikliği ve inflamasyon eklenir
Metabolik asidoz	G4	Amonyagenez kapasitesinin azalması; kemik ve kas yıkımını hızlandırır
Hiperkalemi	G4–G5	Distal atılım kapasitesi uzun süre korunur; RAAS blokeri, NSAİİ ve diyabet eşiği öne çeker
Hiperfosfatemi	G4–G5	FGF23 ve PTH'nin telafi kapasitesinin aşılması — geç bir bulgudur
Üremik semptomlar	G5	İştahsızlık, bulantı, kaşıntı, uyku bozukluğu, perikardit, ensefalopati, kanama eğilimi

Klasik KavramTrade-off hipotezi
Vücut, fosfat dengesini korumak için PTH ve FGF23'ü sürekli yükseltir. Kısa vadede serum fosfatı normal kalır; uzun vadede bedeli kemik hastalığı, damar kalsifikasyonu ve sol ventrikül hipertrofisidir. Laboratuvarın normal görünmesi, sistemin sakin olduğu anlamına gelmez.

24. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, ve ark. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79:1370–1378.

Temel Bilgiler · 5

Risk Öngörüsü ve Sevk Ölçütleri

Böbrek Yetmezliği Risk Denklemi (KFRE)Dört değişkenle 2 ve 5 yıllık böbrek yetmezliği olasılığını hesaplar: yaş, cinsiyet, eGFR, albüminüri (UACR).⁷
Çok sayıda toplulukta dış geçerliliği gösterilmiştir; c-istatistiği 0,90'ın üzerindedir.
Pratik kullanım: diyaliz hazırlığının ve damar erişimi planlamasının zamanlanması, nakil öncesi yönlendirme, hastayla konuşmanın somutlaştırılması. "Evreniz 4" demek yerine "5 yıllık diyaliz olasılığınız %20" demek, hasta için çok daha anlamlıdır.

Progresyonun TanımıKDIGO'ya göre GFR kategorisinde düşüş + başlangıca göre ≥ %25 eGFR kaybı. Hızlı ilerleme: yılda > 5 mL/dk/1,73 m² kayıp. Tek ölçümle karar verilmez; eğim en az 3 ölçümle değerlendirilir.

Nefroloğa Sevk — Klasik Ölçütler• eGFR < 30 (G4–G5)
• UACR ≥300 mg/g (A3) veya UPCR ≥500 mg/g
• Hızlı ilerleme (yılda > 5 mL/dk)
• Açıklanamayan hematüri + proteinüri birlikteliği
• Dirençli hipertansiyon — uygun dozda ve bir diüretiği de içeren ≥4 antihipertansife rağmen kontrolsüz kan basıncı
• Tekrarlayan veya yaygın nefrolitiazis
• Kalıtsal böbrek hastalığı
• Sürekli potasyum ve elektrolit bozukluğu
• Nedeni belirlenemeyen KBH

Geç Sevkin BedeliGeç sevk edilen hastalarda kateterle diyalize başlama, acil şartlarda başlama, daha ağır anemi ve asidoz, daha az preemptif nakil ve daha yüksek erken mortalite gösterilmiştir. Sevk kararı eGFR'den çok eğime ve komplikasyon yüküne göre verilmelidir.

7. Tangri N ve ark. JAMA 2011;305:1553–9.

Temel Bilgiler · 6

KBH Nedenlerinin Klasik Haritası

Glomerüler

Diyabetik böbrek hastalığı — dünyada birinci sıra
Primer glomerülonefritler: IgA nefropatisi (en sık primer GN), FSGS, membranöz nefropati, MPGN
Sekonder: lupus nefriti, amiloidoz, vaskülit, enfeksiyon ilişkili GN
İpucu: proteinüri baskın, sıklıkla hematüri eşlik eder

Vasküler ve tübülointerstisyel

Hipertansif nefroskleroz — ikinci sıra
Renovasküler hastalık, ateroembolizm, TMA
Kronik tübülointerstisyel nefrit: ilaçlar (analjezik, lityum, kalsinörin inhibitörü), ağır metaller, aristolokik asit, reflü nefropatisi, obstrüksiyon
İpucu: az proteinüri, evreye orantısız ağır anemi, tübüler bozukluklar

Kistik ve kalıtsal

ADPKD — en sık kalıtsal neden
Alport sendromu, ince bazal membran hastalığı
ADTKD (UMOD, MUC1, REN, HNF1B)
Fabry hastalığı, sistinozis, primer hiperoksalüri
İpucu: aile ağacı, genç yaş, işitme ve göz bulguları, ekstrarenal tutulum

"Nedeni Bilinmeyen KBH" Demeden ÖnceKüçük ve ekojen böbrekler biyopsiyi engelliyor olabilir; ancak şu beş soru her hastada sorulmalıdır: (1) ilaç ve bitkisel ürün öyküsü tam mı? (2) mesleki ve çevresel maruziyet (ağır metal, silika, tarım işçiliği, sıcak stres) sorgulandı mı? (3) aile ağacı üç kuşak çizildi mi? (4) monoklonal gamopati taraması yapıldı mı? (5) geçmiş idrar tetkikleri ve eski kreatinin değerleri bulundu mu? Bu beş sorunun cevabı, biyopsiden daha çok tanı koydurur.

Tanım ve Sınıflama

Üç ay kuralı, böbrek hasarı belirteçleri ve CGA çerçevesi

Tanım

KBH Tanımı: İki Zorunlu Bileşen¹

KDIGO TanımıSağlık için etkileri olan, böbrek yapısı veya fonksiyonundaki anormalliklerin ≥3 ay sürmesi.
Yani: (1) anormallik ve (2) ≥3 ay süreklilik — ikisi birden gereklidir.

A · Azalmış GFR

GFR <60 mL/dk/1,73 m² (G3a–G5), ≥3 ay süreyle — başka hiçbir hasar belirteci olmasa bile KBH tanısı için yeterlidir.

B · Böbrek hasarı belirteçleri (GFR ≥60 olsa bile)

Albüminüri (UACR ≥30 mg/g veya AER ≥30 mg/gün)
İdrar sedimenti anormallikleri (dismorfik eritrosit, hücresel silendirler)
Tübüler bozukluklara bağlı elektrolit ve diğer anormallikler (RTA, nefrojenik Dİ, Fanconi)
Histolojik anormallikler (biyopsi)
Görüntülemede yapısal anormallikler (polikistik böbrek, reflü nefropatisi, skar, tek böbrek)
Böbrek nakli öyküsü

En Sık Yapılan İki Hata1. Tek bir düşük eGFR ölçümüyle KBH tanısı koymak → bu AKI olabilir.
2. eGFR normal diye KBH'yi dışlamak → A2–A3 albüminürili G1–G2 hastalar KBH'dir ve kardiyovasküler riskleri belirgin yüksektir.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Tanım

Kronisiteyi Kanıtlamanın Yolları¹

1 · Geçmiş laboratuvar değerleri. En güçlü kanıt: ≥3 ay önceye ait yüksek kreatinin veya albüminüri. Hastane sistemlerinde, aile hekimi kayıtlarında, askerlik/işe giriş tetkiklerinde arayın.
2 · Görüntüleme. Küçük, ekojenitesi artmış böbrekler ve korteks incelmesi kroniklik lehinedir. İstisnalar: diyabetik nefropati, amiloidoz, polikistik hastalık, HIV nefropatisi, infiltratif hastalıklar ve obstrüksiyon — bunlarda böbrekler normal veya büyük olabilir.
3 · Kronik hastalığın sistemik izleri. Anemi (eritropoetin eksikliği), hiperfosfatemi + yüksek PTH (KBH-MKB), hipokalsemi, renal osteodistrofi bulguları. Bunlar aylar içinde gelişir → akut tabloda beklenmez.
4 · Biyopsi. Glomerüloskleroz, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis kroniklik göstergeleridir ve prognozu belirler.

Anemi Ne Zaman Yanıltır?Anemi kronikliğin destekleyici bulgusudur ama kanıtı değildir: akut tabloda kanama, hemoliz, sepsis veya hemodilüsyon da anemi yapar. Tersine, polikistik böbrek hastalığında eritropoetin üretimi görece korunduğu için ileri evrede bile anemi hafif olabilir.

Pratik YaklaşımKronisite kanıtlanamıyorsa hastayı "kronikliği belirsiz böbrek fonksiyon bozukluğu" olarak izleyin; geri döndürülebilir nedenleri tarayın ve 3 ay sonra tekrar değerlendirin — tanıyı erken çakmak, tedavi edilebilir bir AKI'yi kaçırmak demektir.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Sınıflama

CGA Çerçevesi: Neden · GFR · Albüminüri¹

C · Cause (Neden)

Sistemik hastalık var mı, yok mu? Ve patolojik lokalizasyon nedir (glomerüler, tübülointerstisyel, vasküler, kistik/konjenital)? Neden, tedaviyi ve prognozu belirler — "KBH evre 3" tek başına tedavi planı üretmez.

G · GFR kategorisi

G1 ≥90 · G2 60–89 · G3a 45–59 · G3b 30–44 · G4 15–29 · G5 <15 mL/dk/1,73 m²
G1 ve G2, ancak böbrek hasarı belirteci varsa KBH sayılır.

A · Albüminüri kategorisi

A1 <30 · A2 30–300 · A3 >300 mg/g (UACR)
Albüminüri, GFR'den bağımsız bir risk eksenidir ve çoğu zaman GFR'den daha erken bozulur.

Doğru Bildirim ÖrneğiYanlış: "Evre 3 KBH."
Doğru: "Tip 2 diyabete bağlı diyabetik böbrek hastalığı, G3b A3" — bu bildirim hem etiyolojiyi, hem böbrek fonksiyonunu, hem de risk düzeyini tek satırda taşır ve tedavi kararını doğrudan yönlendirir.

Neden Üç Eksen?Aynı eGFR 35 mL/dk değerine sahip iki hastadan biri A1, diğeri A3 ise, böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler ölüm riskleri kat kat farklıdır. Tek boyutlu evreleme bu farkı görünmez kılar; KDIGO ısı haritasının varlık nedeni budur.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Sınıflama

KDIGO Risk Isı Haritası⁵

GFR kategorisi (mL/dk/1,73 m²)	Albüminüri kategorisi (UACR)
GFR kategorisi (mL/dk/1,73 m²)	A1 <30 mg/g	A2 30–300 mg/g	A3 >300 mg/g
G1 ≥90	Düşük*	Orta	Yüksek
G2 60–89	Düşük*	Orta	Yüksek
G3a 45–59	Orta	Yüksek	Çok yüksek
G3b 30–44	Yüksek	Çok yüksek	Çok yüksek
G4 15–29	Çok yüksek	Çok yüksek	Çok yüksek
G5 <15	Çok yüksek	Çok yüksek	Çok yüksek

* G1–G2 A1 kutusu, başka bir böbrek hasarı belirteci yoksa KBH değildir.

Isı Haritası Neyi Öngörür?Renkler tek bir sonucu değil, dört sonucu birden öngörür: tüm nedenlere bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm, böbrek yetmezliğine ilerleme ve akut böbrek hasarı. İzlem sıklığı da renkten türetilir: düşük yılda 1, orta yılda 1, yüksek yılda 2, çok yüksek yılda 3–4 kez (veya daha sık) değerlendirme.

5. Matsushita K ve ark. (CKD-PC). Lancet 2010;375:2073–81

Sınıflama

Sınıflamaya Yönelik Eleştiriler ve Cevapları^25,26

Eleştiri	Karşı argüman / mevcut duruş
Yaşlıda aşırı tanı: GFR yaşla fizyolojik olarak azalır; 80 yaşında eGFR 55 "hastalık" mıdır?	Yaşa göre değişken eşik önerileri (ör. ≥65 yaşta <45) yapılmıştır. Ancak eGFR 45–59 olan yaşlılarda da ölüm, KV olay ve AKI riski, aynı yaştaki eGFR >60 olanlara göre artmıştır. KDIGO tek eşiği korumuş, buna karşılık albüminüriyi ve KFRE'yi risk ayrıştırıcı olarak öne çıkarmıştır.
Etiketleme zararı: Sağlıklı hissedeni "hasta" ilan etmek anksiyete, sigorta ve iş sorunları yaratır.	Gerçek bir maliyettir; bu nedenle tanı doğrulanmalı (sistatin C, tekrar ölçüm) ve hastaya mutlak risk sayısal olarak anlatılmalıdır — "evre 3" etiketiyle değil, "iki yıllık diyaliz riskiniz %1'in altında" cümlesiyle.
Tek boyutluluk: "Evre 3" içinde çok farklı prognozlar var.	Bu eleştiri kabul edilmiş ve sınıflama G3'ün G3a/G3b'ye bölünmesi ve albüminüri ekseninin eklenmesiyle revize edilmiştir.
eGFR'nin kendi belirsizliği: Kategori sınırındaki hasta yanlış sınıflanır.	Doğrudur — bu nedenle sınırdaki değerlerde (45–60, hasar belirteci yok) sistatin C ile doğrulama önerilir. (Bkz. 2. ders.)

25. Tartışma: Glassock RJ, Winearls C. Ann Intern Med 2008;149:288 · 26. Levey AS ve ark. Kidney Int 2011;80:17.

Epidemiyoloji ve Etiyoloji

Dünyada, Türkiye'de — ve farkındalık sorunu

Epidemiyoloji

Global Yük: GBD 2017²

697,5 milyon (95% BA 649,2–752,0) tüm evre KBH olgusu; global prevalans %9,1 (8,5–9,8).
1,2 milyon kişi 2017'de doğrudan KBH nedeniyle öldü. Tüm yaşlarda KBH mortalite hızı 1990–2017 arasında %41,5 arttı; buna karşılık yaşa standardize mortalite hızı anlamlı değişmedi (%2,8; −1,5 ila 6,3).
Ham prevalans 1990'dan bu yana %29,3 arttı; yaşa standardize prevalans ise stabil kaldı (%1,2) → artışın motoru nüfus artışı ve yaşlanmadır, hastalığın "salgınlaşması" değil.
KBH 2017'de 35,8 milyon DALY'ye yol açtı; bunun yaklaşık üçte biri diyabetik nefropatiye aitti.
Ayrıca bozulmuş böbrek fonksiyonuna atfedilebilen 1,4 milyon kardiyovasküler ölüm ve 25,3 milyon kardiyovasküler DALY hesaplanmıştır — yani KBH'nin gerçek yükü, "KBH ölümü" başlığının kat kat üzerindedir.
Yük, sosyodemografik indeksin en düşük üç beşte birlik diliminde yoğunlaşmıştır; Okyanusya, Sahra altı Afrika ve Latin Amerika'da beklenenden belirgin yüksektir.

Sınav CümlesiKBH, hem doğrudan bir ölüm nedeni hem de kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörüdür; büyük ölçüde önlenebilir ve tedavi edilebilir olması, onu küresel sağlık politikasında öncelikli hale getirir.

2. GBD 2017 CKD Collaboration. Lancet 2020;395:709.

Epidemiyoloji

Türkiye: CREDIT Çalışması^3,27

Yöntem

Toplum tabanlı, saha çalışması: ev ziyaretleri ve yüz yüze görüşmeler
10.872 katılımcı alındı; 124 gebe dışlanarak 10.748 kişide analiz (ortalama yaş 40,5 ± 16,3; %55,7 kadın)
12 saatlik açlık kanında kreatinin, glukoz, lipidler, ürik asit; onam veren katılımcılarda spot idrar
KBH varlığı, idrar albümin atılımı ölçümüne onam veren 8765 kişide değerlendirildi

Sonuçlar

Genel KBH prevalansı: %15,7
Kadınlarda %18,4, erkeklerde %12,8 (p<0,001); yaşla artıyor
GFR <60 mL/dk/1,73 m²: %5,2
Mikroalbüminüri %10,2, makroalbüminüri %2
Genel popülasyonda hipertansiyon %32,7, diyabet %12,7, dislipidemi %76,3, obezite %20,1, metabolik sendrom %31,3 — hepsi KBH'lilerde anlamlı olarak daha sık (p<0,001)

Dikkat: Prevalansın Motoru AlbüminüridirTürkiye'de KBH'lilerin büyük çoğunluğunda eGFR normaldir — %15,7'lik prevalansın yalnızca %5,2'lik kısmı GFR <60 grubundan gelir. Albüminüri bakılmazsa KBH'lilerin üçte ikisi görünmez olur. Bu, birinci basamakta "kreatinin normal, böbrek iyi" refleksinin neden yanlış olduğunun en somut Türkiye kanıtıdır.

Çocuk Verisi: CREDIT-CAynı çalışmanın 5–18 yaş pediatrik katmanı (3622 çocuk): eGFR <75 mL/dk/1,73 m² prevalansı %0,94; K/DOQI evre 3–5 KBH prevalansı milyonda 2600 — hastane temelli önceki çalışmalara göre 25–100 kat daha yüksek. Yani üçüncü basamak merkezlerine odaklanan yaklaşımlar erken evre çocukları kaçırmaktadır.

3. Süleymanlar G ve ark. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1862–71 · 27. Söylemezoğlu O ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27(Suppl 3):iii146–51.

Etiyoloji

Etiyoloji: Toplumda ve Diyaliz Popülasyonunda^2,28

En sık nedenler: diyabetes mellitus ve hipertansiyon/vasküler hastalık — birlikte son dönem böbrek yetmezliğinin yaklaşık üçte ikisini oluştururlar. Türkiye'de de birinci sıra diyabetik nefropatidir.
Ardından: primer glomerülonefritler (Türkiye'de görece yüksek), tübülointerstisyel hastalıklar, polikistik böbrek hastalığı, ürolojik/obstrüktif nedenler, amiloidoz (Türkiye'de AA amiloidoz payı Batı ülkelerinden yüksektir) ve etiyolojisi bilinmeyen grup.
Kritik ayrım: Diyaliz kayıtlarındaki etiyoloji dağılımı, toplumdaki KBH dağılımını yansıtmaz. Hızlı ilerleyen hastalıklar (diyabetik nefropati, FSGS, ADPKD) diyaliz popülasyonunda aşırı temsil edilir; yavaş ilerleyen hastalıklar (hipertansif nefroskleroz, yaşa bağlı GFR kaybı) toplumda çok yaygın olduğu hâlde diyalizde daha az görünür.
Etiyolojik tanının konulamadığı grup, ileri evrede biyopsi yapılamaması nedeniyle büyüktür — bu nedenle etiyolojik tanı erken evrede konulmalıdır.

Etiyoloji Neden Bu Kadar Önemli?Çünkü CGA çerçevesinin "C"si tedaviyi belirler: lupus nefritinde immünosupresyon, ADPKD'de tolvaptan, IgA nefropatisinde hedefe yönelik tedaviler, AA amiloidozda altta yatan inflamasyonun kontrolü, obstrüksiyonda girişim — hiçbiri "KBH evre 4" etiketinden türetilemez.

2. GBD 2017 CKD Collaboration. Lancet 2020;395:709. · 28. Etiyoloji dağılımı: TND Türk Böbrek Kayıt Sistemi raporları

Prognoz ve Risk Öngörüsü

İki eksenli risk, KFRE ve progresyon tanımları

Prognoz

İki Eksen, Çarpımsal Risk^5,6

CKD Prognosis Consortium meta-analizi (genel popülasyon kohortları, yüz binlerce katılımcı): tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite ile hem eGFR hem UACR ilişkilidir; ilişki birbirinden bağımsızdır.
eGFR ekseni: risk yaklaşık 75 mL/dk/1,73 m²'nin altından itibaren yükselmeye başlar; eGFR 60'ın altında artış hızlanır.
Albüminüri ekseni: risk için eşik değer yoktur — UACR 10 mg/g gibi "normal kabul edilen" düzeylerden itibaren bile risk artışı süreklidir ve doğrusaldır.
Çarpımsallık: Düşük eGFR ve yüksek albüminüri bir arada olduğunda risk, ikisinin toplamından fazladır — ısı haritasının sağ alt köşesindeki "çok yüksek" alanın kaynağı budur.
Go ve ark. (n>1 milyon, Kaiser Permanente): eGFR düştükçe ölüm, kardiyovasküler olay ve hastaneye yatış riskleri basamaklı olarak artar; eGFR <15 grubunda ölüm riski eGFR ≥60 grubuna göre kat kat yüksektir.

Klinik SonuçKBH hastalarının çoğu diyalize ulaşmadan kardiyovasküler nedenlerle kaybedilir. Bu nedenle KBH yönetimi yalnızca "böbreği kurtarma" değil, aynı zamanda kardiyovasküler risk yönetimidir — ve albüminüri bu riskin en ucuz belirtecidir.

5. Matsushita K ve ark. (CKD-PC). Lancet 2010;375:2073–81 · 6. Go AS ve ark. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

Prognoz

KFRE: Böbrek Yetmezliği Risk Denklemi⁷

4 değişkenli model

Yaş
Cinsiyet
eGFR
UACR (logaritmik)

Çıktı: 2 yıllık ve 5 yıllık böbrek yetmezliği (RRT veya nakil) olasılığı. Evre 3–5 KBH'de geliştirilmiş, çok sayıda ülkede dış valide edilmiştir.

8 değişkenli model ayrıca serum kalsiyum, fosfor, bikarbonat ve albümin ekler; ileri evrede ek ayırt edicilik sağlar.

Karar eşikleri (pratik kullanım)

<%3 / 5 yıl	Düşük risk — birinci basamakta izlenebilir
≥%3–5 / 5 yıl	Nefroloji sevki düşünülmeli
>%10 / 2 yıl	RRT modalite eğitimi, damar yolu koruma, nakil için hazırlık başlatılmalı
>%40 / 2 yıl	Erişim (AVF/PD kateteri) oluşturma zamanlaması planlanmalı

Neden Evre Yerine Sayı?"Evre 4 böbrek yetmezliğiniz var" cümlesi hastada panik yaratır ama bilgi taşımaz. "Önümüzdeki iki yıl içinde diyaliz ihtiyacı olasılığınız yaklaşık %8; beş yılda %25" cümlesi hem doğrudur hem de hastayı planlamaya ortak eder. KFRE'yi poliklinikte hesaplayın ve dosyaya yazın.

7. Tangri N ve ark. JAMA 2011;305:1553–9.

Prognoz

Progresyonun Tanımlanması ve Ölçülmesi¹

KDIGO progresyon tanımı: GFR kategorisinde düşüş (ör. G3a → G3b) ve bazale göre eGFR'de ≥%25 azalma. Yalnızca kategori değişimi yeterli değildir — laboratuvar dalgalanmasını progresyon sanmamak için bu iki koşul birlikte aranır.
Hızlı progresyon: eGFR'de yılda >5 mL/dk/1,73 m² kayıp.
Normal yaşa bağlı kayıp: 40 yaşından sonra yılda yaklaşık 0,7–1 mL/dk/1,73 m². Bunun anlamı: yılda 3–4 mL/dk kaybeden bir hasta "yaşlanıyor" değil, ilerliyordur.
Progresyon değerlendirmesi için en az 3 ölçüm ve tercihen ≥3 aylık aralık gerekir; tek bir yüksek kreatinin progresyon kanıtı değildir. Grafik olarak eGFR eğrisini çizin — sayı listesinden çok daha bilgilendiricidir.

Akut eGFR Düşüşü ≠ ProgresyonRAS blokeri, SGLT2 inhibitörü veya ns-MRA başlandığında ilk 2–4 haftada hemodinamik kaynaklı, geri döndürülebilir bir eGFR düşüşü beklenir. Bu düşüş, ilacın işe yaradığının göstergesidir (intraglomerüler basınç düşmüştür) ve uzun vadede eGFR eğrisinin eğimini düzeltir. Bunu progresyon sanıp ilacı kesmek, hastaya verilebilecek en yaygın zarardır.

Progresyonun Bağımsız BelirleyicileriAlbüminüri düzeyi (en güçlüsü) · kan basıncı kontrolü · altta yatan neden (diyabetik nefropati ve FSGS hızlı; membranöz ve hipertansif nefroskleroz görece yavaş) · tekrarlayan AKI atakları · metabolik asidoz · obezite ve sigara · erkek cinsiyet · genetik (ör. APOL1 (apolipoprotein L1) risk varyantları).

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Yeni Saptanan KBH'nin Değerlendirilmesi

Zorunlu tetkik seti, geri döndürülebilir faktörler, biyopsi ve sevk

Değerlendirme

Zorunlu Tetkik Seti¹

Her hastada

Kreatinin + eGFR (2021 CKD-EPI), tercihen tekrarlı; sınırda ise sistatin C
Spot UACR (sabah ilk idrar) — ve şüpheli olguda UPCR
Tam idrar analizi + sedimentin klinisyen tarafından incelenmesi
Elektrolitler, Na, K, Cl, HCO₃ (venöz kan gazı veya total CO₂)
Kalsiyum, fosfor, albümin, PTH, 25-OH vitamin D (G3a'dan itibaren)
Tam kan sayımı (anemi taraması), G3a'dan itibaren ferritin ve transferrin satürasyonu
Açlık glukozu / HbA1c, lipid profili, ürik asit
Böbrek ultrasonografisi — boyut, ekojenite, korteks kalınlığı, kist, taş, hidronefroz, asimetri

Klinik şüpheye göre

Serum ve idrar protein elektroforezi + immünfiksasyon, serbest hafif zincir oranı — 40 yaş üstü, açıklanamayan KBH, anemi, hiperkalsemi, kemik ağrısı
ANA, anti-dsDNA, C3/C4, ANCA, anti-GBM — aktif sediment, sistemik bulgular
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV (nakil ve tedavi planı için de zorunlu)
Kriyoglobulin, RF — düşük C4, purpura, nöropati
Renal Doppler / BT anjiyografi — asimetrik böbrek, dirençli HT, flaş akciğer ödemi
Genetik test — aile öyküsü, erken başlangıç, açıklanamayan tübülointerstisyel hastalık (ADTKD), kistik hastalık

Sıkça Atlanan Üç Şey1. Sedimenti kendiniz bakmamak — otomatize cihaz raporu aktif sedimenti kaçırır. 2. Yalnızca kreatinine bakıp UACR istememek — Türkiye verilerine göre KBH'lilerin çoğunun eGFR'si normaldir. 3. İlaç listesini baştan sona gözden geçirmemek — NSAİİ, PPI, bitkisel ürünler, sporcu takviyeleri.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Değerlendirme

Geri Döndürülebilir Faktörleri Tara — Her Vizitte¹

Hemodinamik

Volüm eksikliği (kusma, ishal, aşırı diüretik) · kalp yetmezliği dekompansasyonu · hipotansiyon · sepsis · renal arter darlığı zemininde RAS blokajı

Nefrotoksik

NSAİİ (reçetesiz alınanlar dahil!) · aminoglikozid, vankomisin, amfoterisin · iyotlu kontrast · kalsinörin inhibitörleri · bitkisel ürünler ve zayıflama karışımları · PPI (akut interstisyel nefrit)

Obstrüktif ve diğer

Üriner obstrüksiyon (özellikle yaşlı erkekte prostat) · üriner enfeksiyon · hiperkalsemi · ağır hipertansiyon · kontrolsüz hiperglisemi

"Hastalık Günü" (Sick Day) Kuralları — Hastaya Yazılı VerinKusma, ishal, yüksek ateş veya ağızdan alamama durumunda geçici olarak kesilecek ilaçlar:
Sulfonilüre · ACE inhibitörü / ARB · Diüretik · Metformin · NSAİİ · Ns-MRA (finerenon) · SGLT2 inhibitörü
→ Klinik düzelip normal beslenmeye dönüldüğünde yeniden başlanmalıdır. En sık hata, kesilen ilacın bir daha başlanmamasıdır — reçeteye "düzelince yeniden başla" notunu yazın.

Tekrarlayan AKI Atakları Progresyonun MotorudurHer AKI atağı, geri dönse bile nefron rezervinden kalıcı bir pay alır. KBH hastasında AKI'yi önlemek (kontrast öncesi hidrasyon, nefrotoksin kaçınma, sick-day kuralları), herhangi bir ilaçtan daha etkili bir progresyon önleme stratejisidir.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Değerlendirme

Biyopsi Kararı ve Nefroloji Sevki¹

Biyopsi düşündüren durumlar

Nefrotik düzey proteinüri (etiyoloji belirsizse)
Aktif sediment (dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri) ± hızlı fonksiyon kaybı → acil
Açıklanamayan KBH, normal boyutlu böbrekler
Sistemik hastalıkta (SLE, vaskülit, paraproteinemi) böbrek tutulumunun tiplendirilmesi
Nakil böbrekte disfonksiyon

Biyopsiden vazgeçiren durumlar

Küçük, ekojen böbrekler (<9 cm) → örnek büyük olasılıkla yalnızca skar gösterir, komplikasyon riski yüksektir
Kontrol edilemeyen hipertansiyon, kanama diyatezi, aktif enfeksiyon, tek böbrek (göreceli)
Sonuç tedaviyi değiştirmeyecekse

Nefroloji sevk ölçütleri (KDIGO)

eGFR <30 mL/dk/1,73 m² (G4–G5)
UACR ≥300 mg/g (A3) veya UPCR ≥500 mg/g
Hızlı progresyon (bkz. tanım)
Açıklanamayan persistan hematüri (özellikle dismorfik eritrosit/eritrosit silendiri ile)
Uygun dozda ve bir diüretiği de içeren ≥4 antihipertansife rağmen kontrolsüz kan basıncı
Persistan potasyum bozukluğu
Tekrarlayan veya yaygın nefrolitiazis
Herediter böbrek hastalığı
KFRE ≥%3–5 / 5 yıl
AKI veya eGFR'de ani ve açıklanamayan düşüş

Geç Sevkin BedeliGeç nefroloji sevki; acil kateterle diyalize başlama, daha yüksek mortalite, daha az preemptif nakil ve daha kötü yaşam kalitesiyle ilişkilidir. Sevk kararını eGFR'nin tek başına düşmesini bekleyerek değil, KFRE ve albüminüri ile birlikte verin.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Progresyonu Yavaşlatmak

Dört sütun, destekleyici önlemler ve reçete bilgileri

Tedavi

Dört Sütun — Birbirinin Yerine Değil, Üzerine¹

Sütun	Kime
1 · Kan basıncı kontrolü	Hipertansif tüm KBH hastalarına
2 · RAS blokajı (ACEi veya ARB, asla birlikte değil)	Albüminürili (A2–A3) tüm hastalara; diyabetli hastada özellikle
3 · SGLT2 inhibitörü	eGFR ≥20 ve albüminüri varsa — diyabetli veya diyabetsiz
4 · Ns-MRA (finerenon)	Tip 2 diyabet + albüminüri, K normalse, RAS blokajı üzerine

Beşinci sütun adayı

GLP-1 reseptör agonisti (semaglutid) — tip 2 diyabet + KBH'de böbrek sonlanımlarını iyileştirdiği randomize çalışmayla gösterildi.

Destekleyici omurga

Metabolik asidozun düzeltilmesi
Diyet: protein 0,8 g/kg/gün, Na <2 g/gün
Sigara bırakma, kilo kontrolü, egzersiz
Nefrotoksinden kaçınma + sick-day kuralları
Statinle KV risk yönetimi

Sıralama MantığıÖnce RAS blokajı maksimum tolere edilen doza titre edilir; sonra SGLT2i eklenir (RAS blokajı üzerine kanıt üretilmiştir); ardından uygun hastada finerenon gelir. Bu sıralama, çalışmaların tasarımını yansıtır: DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, FIDELIO ve FIGARO'da hastaların büyük çoğunluğu zaten RAS blokeri almaktaydı. Yani bu ilaçlar RAS blokajının yerine değil, üzerine konumlanır.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Sütun 1

Kan Basıncı: Hedef ve Ölçümün Şartı^8,9

SPRINT (n=9361, diyabetsiz, yüksek KV riskli; KBH alt grubu dahil): sistolik hedef <120 vs <140 mmHg. Yoğun kolda primer bileşik KV sonlanım ve tüm nedenlere bağlı ölüm anlamlı olarak azaldı; çalışma erken sonlandırıldı.
Kritik metodolojik nokta: SPRINT'te kan basıncı standardize, çoğunlukla gözetimsiz otomatik ofis ölçümü ile alındı (hasta yalnız, 5 dk dinlenme, 3 ölçümün ortalaması). Bu değerler rutin ofis ölçümünden tipik olarak 5–10 mmHg düşüktür. Rutin koridor ölçümüyle 120 hedeflemek gerçekte çok daha agresif bir hedeftir.
KDIGO 2021/2024: KBH'de standardize ölçümle sistolik <120 mmHg hedeflenmesi önerilir — tolere edildiği sürece. Kırılgan, yaşlı, düşme riski yüksek, ortostatik hipotansiyonu olan hastalarda hedef bireyselleştirilir.
CLICK (ileri KBH, evre 4, n=160): klortalidon plaseboya karşı 12 haftada sistolik kan basıncını belirgin düşürdü ve albüminüriyi azalttı — "tiyazidler eGFR <30'da işe yaramaz" dogmasını kırdı. Yan etkiler: hipokalemi, reversibl kreatinin artışı, hiperglisemi, hiperürisemi.

Ölçüm Protokolü — VazgeçilmezHasta 5 dakika oturmuş, sırt destekli, ayaklar yerde, kol kalp hizasında, uygun boyutta manşon, ölçüm öncesi konuşma yok, kafein/sigara yok. En az 2 ölçümün ortalaması. Evde ölçüm ve ABPM ile doğrulayın — KBH'de maskeli hipertansiyon ve non-dipper patern sıktır ve her ikisi de kötü prognozla ilişkilidir.

8. SPRINT Research Group. N Engl J Med 2015;373:2103–16 · 9. Agarwal R ve ark. (CLICK) N Engl J Med 2021;385:2507–19.

Sütun 2

RAS Blokajı: Kanıt ve Uygulama Kuralları^10,11,12

RENAAL (losartan 50–100 mg, n=1513, tip 2 DM + nefropati, ort. 3,4 yıl): primer bileşik sonlanımda %16 risk azalması (p=0,02); kreatininin ikiye katlanmasında %25 (p=0,006), son dönem böbrek yetmezliğinde %28 (p=0,002) azalma. Ölümde etki yok. Kalp yetmezliği için ilk hastaneye yatışta %32 azalma. Proteinüri %35 azaldı. Yarar, kan basıncı değişimiyle açıklanabilenin ötesindeydi.
IDNT (irbesartan 300 mg vs amlodipin 10 mg vs plasebo, n=1715, ort. 2,6 yıl): irbesartanla primer bileşik sonlanım plaseboya göre %20 (p=0,02), amlodipine göre %23 (p=0,006) daha düşük. Kreatininin ikiye katlanması plaseboya göre %33, amlodipine göre %37 azaldı. Fark, ulaşılan kan basıncı farkıyla açıklanamadı — yani ARB'nin renoprotektif etkisi kan basıncından bağımsızdır.
STOP-ACEi (ileri KBH, eGFR <30, n=411): RAS blokerini kesmek ile devam etmek karşılaştırıldı; 3 yılda eGFR açısından anlamlı fark bulunmadı ve kesmenin bir yararı gösterilemedi. → İleri KBH'de RAS blokerini rutin olarak kesmeyin.

Başlatma ve İzlem Kuralları1. Başlangıçta veya doz artışında 2–4 hafta içinde kreatinin ve potasyum kontrol edin.
2. Kreatininde ≤%30 artış beklenen ve kabul edilebilir bir bulgudur — ilacı kesmeyin, izleyin; bu artış uzun vadeli renoprotektif yararla ilişkilidir.
3. >%30 artış → volüm durumunu, NSAİİ kullanımını ve renal arter darlığını araştırın.
4. K >5,5 mmol/L → diyet, diüretik ayarı, asidoz düzeltimi, gerekirse potasyum bağlayıcı; ilacı kesmek son seçenektir.
5. ACEi + ARB kombinasyonu kullanılmaz (hiperkalemi ve AKI riski artar, ek yarar yoktur). Gebelikte kesin kontrendikedir.

10. Brenner BM ve ark. (RENAAL) N Engl J Med 2001;345:861–9 · 11. Lewis EJ ve ark. (IDNT) N Engl J Med 2001;345:851–60 · 12. İlgili kanıt: STOP-ACEi (N Engl J Med 2022;387:2021)

Sütun 3

SGLT2 İnhibitörleri: İki Dönüm Noktası Çalışma^13,14,15

DAPA-CKD

Dapagliflozin 10 mg/gün, eGFR 25–75, UACR 200–5000 mg/g
Hastaların yaklaşık üçte biri diyabetsizdi
Primer sonlanım: eGFR'de ≥%50 sürekli düşüş, son dönem böbrek yetmezliği veya böbrek/KV ölüm → anlamlı azalma
Yarar diyabetli ve diyabetsiz alt gruplarda tutarlıydı; çalışma yarar nedeniyle erken sonlandırıldı

EMPA-KIDNEY

Empagliflozin 10 mg/gün; eGFR 20–45 (albüminüri şartı yok) veya eGFR 45–90 + UACR ≥200 mg/g
Popülasyon önceki çalışmalardan daha geniş ve daha ileri evre
Primer sonlanım (KBH progresyonu veya KV ölüm) anlamlı olarak azaldı; çalışma erken sonlandırıldı
Yarar, altta yatan tanıdan ve diyabet varlığından büyük ölçüde bağımsızdı

Akut eGFR Düşüşü ("Dip") Beklenen Bir BulgudurSGLT2i başlandıktan sonra ilk 2–4 haftada eGFR'de tipik olarak 3–5 mL/dk/1,73 m² düşüş olur. Bu, tübüloglomerüler geri bildirimin yeniden kurulması ve intraglomerüler basıncın düşmesi nedeniyledir — hasar değil, etki göstergesidir. Sonrasında eGFR eğrisinin eğimi plaseboya göre belirgin olarak düzelir. Bu düşüş nedeniyle ilacı kesmeyin.

Mekanizma ÖzetiProksimal tübülde Na-glukoz geri emiliminin engellenmesi → makula densaya ulaşan NaCl artışı → tübüloglomerüler geri bildirim ile afferent arteriyol vazokonstriksiyonu → intraglomerüler hipertansiyon ve hiperfiltrasyonun azalması. Ek mekanizmalar: tübüler oksijen tüketiminin azalması, inflamasyon ve fibrozisin azalması, hafif volüm/kan basıncı azalması, ürik asit düşüşü.

13. İlgili kanıt: DAPA-CKD (N Engl J Med 2020;383:1436) · 14. EMPA-KIDNEY (N Engl J Med 2023;388:117) · 15. Perkovic V ve ark. (CREDENCE) N Engl J Med 2019;380:2295–306.

Sütun 3 · Reçete

SGLT2i: Türkiye'de Ürünler, Doz ve Uyarılar²⁹

Etken madde	Türkiye'de öne çıkan ürün	Doz	Notlar
Dapagliflozin	Forziga 10 mg film tablet (28 tablet/kutu)	10 mg, günde 1 kez	KBH endikasyonu için başlıca kanıt DAPA-CKD. Aç veya tok alınabilir.
Empagliflozin	Jardiance 10 mg ve 25 mg film tablet (28 tablet/kutu)	10 mg, günde 1 kez	KBH endikasyonunda 10 mg dozu kullanılır (EMPA-KIDNEY dozu).
Kanagliflozin	Türkiye'de ruhsatlı değildir		CREDENCE çalışmasının ilacıdır; kanıt açısından bilinmelidir.

Başlatma Eşiği ve Devam KuralıBaşlatma: eGFR ≥20 mL/dk/1,73 m² (albüminüri varsa veya EMPA-KIDNEY ölçütlerini karşılıyorsa).
Devam: Başlandıktan sonra eGFR daha da düşse bile diyaliz veya nakle kadar sürdürülebilir — eGFR eşiğine takılıp kesmeyin.
Glisemik etki: eGFR düştükçe kan şekeri düşürücü etki azalır, renoprotektif etki korunur.

Güvenlik Uyarıları — Hastaya Anlatın1. Öglisemik diyabetik ketoasidoz: nadir ama hayati. Kan şekeri normal olabilir. Cerrahi, uzun açlık, ağır hastalık, çok düşük karbonhidratlı diyet ve alkol tetikler → elektif cerrahiden 3 gün önce kesin.
2. Genital mikotik enfeksiyon: en sık yan etki; hijyen eğitimi verin, ilacı kesmeyi gerektirmez.
3. Volüm eksikliği ve hipotansiyon: özellikle yaşlıda ve diüretik alanlarda — başlarken diüretik dozunu azaltmayı düşünün.
4. Fournier gangreni: çok nadir; perine ağrısı/şişliği acil değerlendirme gerektirir.
5. Ayak amputasyonu ve kırık sinyalleri kanagliflozin ile bildirilmiştir; dapagliflozin/empagliflozin için doğrulanmamıştır.
6. Tek başına hipoglisemi yapmaz; ancak sulfonilüre veya insülinle birlikte kullanılırken onların dozu azaltılmalıdır.

29. Ürün bilgileri Türkiye'de ruhsatlı KÜB'lerden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

Sütun 4

Finerenon: Nonsteroidal MRA^16,17

FIDELIO-DKD (n=5734, tip 2 DM + KBH; ağırlıklı olarak ileri albüminüri ve daha düşük eGFR): primer böbrek bileşik sonlanımı (böbrek yetmezliği, eGFR'de ≥%40 sürekli düşüş veya böbrek nedenli ölüm) anlamlı olarak azaldı; kardiyovasküler sonlanımlarda da yarar görüldü.
FIGARO-DKD (n=7437, aynı popülasyonun daha erken/daha az ileri böbrek hastalığı olan kesiti): primer kardiyovasküler bileşik sonlanım anlamlı olarak azaldı; azalmanın büyük kısmı kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışın düşmesinden geldi.
Ortak mesaj: Finerenon, maksimum tolere edilen RAS blokajı üzerine eklendiğinde hem böbrek hem kardiyovasküler sonlanımları iyileştirir. Steroidal MRA'lardan (spironolakton, eplerenon) farkı: nonsteroidal yapı, daha kısa yarı ömür, daha az antiandrojenik yan etki ve daha düşük hiperkalemi eğilimi.

Finerenon Reçetesi ve Potasyum AlgoritmasıTürkiye'de: Kerendia 10 mg ve 20 mg film tablet (28 tablet/kutu).
Başlatma: serum K⁺ ≤4,8 mmol/L ise başlanır (K⁺ >5,0 ise başlanmaz).
Doz: eGFR ≥60 → 20 mg/gün; eGFR 25–<60 → 10 mg/gün; eGFR <25 ise başlanmaz.
İzlem: 4. haftada ve her doz artışında K⁺ ve eGFR.
  • K⁺ ≤4,8 → dozu artır (10 → 20 mg)
  • K⁺ 4,9–5,5 → mevcut dozu sürdür
  • K⁺ >5,5 → duraklat; K⁺ ≤5,0'e döndüğünde 10 mg ile yeniden başlanabilir
Kontrendikasyon/dikkat: Addison hastalığı; güçlü CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile birlikte kullanılmaz; greyfurt suyundan kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin) etkinliği azaltır.

16. FIDELIO-DKD (N Engl J Med 2020;383:2219). · 17. Pitt B ve ark. (FIGARO-DKD) N Engl J Med 2021;385:2252–63.

Beşinci Sütun

GLP-1 Reseptör Agonistleri: FLOW¹⁸

FLOW çalışması: tip 2 diyabet + KBH hastalarında semaglutid 1,0 mg haftalık subkutan, primer olarak böbrek sonlanımlarını hedefleyen ilk büyük randomize çalışma.
Primer bileşik sonlanım (böbrek yetmezliğinin başlaması, eGFR'de ≥%50 sürekli düşüş, böbrek veya kardiyovasküler nedenli ölüm) anlamlı olarak azaldı; çalışma ara analizde yarar nedeniyle erken sonlandırıldı.
Ayrıca kardiyovasküler ölüm ve tüm nedenlere bağlı ölümde de olumlu yönde etkiler bildirildi; eGFR düşüş hızı (slope) yavaşladı.
Yerleşim: Tip 2 diyabetli KBH hastasında, RAS blokajı ve SGLT2i üzerine — özellikle obezite, aterosklerotik KV hastalık ve glisemik hedefe ulaşılamama durumlarında güçlü bir seçenektir.

Reçete ve UyarılarTürkiye'de: Ozempic 0,25 mg / 0,5 mg / 1 mg kullanıma hazır kalem (1 kalem/kutu); oral form Rybelsus.
Titrasyon: 4 hafta 0,25 mg → 4 hafta 0,5 mg → 1,0 mg haftalık. Doz böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaz.
Yan etkiler: bulantı, kusma, ishal (titrasyonla azalır), volüm kaybı üzerinden AKI riski — kusma/ishal olursa hidrasyona dikkat edin. Safra kesesi hastalığı, pankreatit (nadir).
Kontrendikasyon: medüller tiroid karsinomu kişisel/aile öyküsü, MEN2 sendromu. Elektif cerrahi ve anestezi öncesi gecikmiş mide boşalması nedeniyle aspirasyon riski açısından anestezi ekibine bildirilmelidir.

18. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121.

Destekleyici

Metabolik Asidozun Düzeltilmesi^19,30

Neden önemli? Kronik metabolik asidoz; kas proteolizi, kemik tamponlaması ve kemik kaybı, insülin direnci, inflamasyon ve tübülointerstisyel hasarın hızlanması ile ilişkilidir. Yani hem progresyonu hızlandırır hem de sarkopeniye katkı verir.
de Brito-Ashurst çalışması (n=134, KBH evre 4, serum bikarbonat 16–20 mmol/L; 2 yıl): oral sodyum bikarbonat vs standart bakım. Bikarbonat kolunda kreatinin klirensindeki düşüş belirgin olarak yavaşladı, hızlı progresyon oranı ve RRT ihtiyacı azaldı ve beslenme parametreleri (protein alımı, kas kütlesi) düzeldi. Hipertansiyon kötüleşmesi veya belirgin ödem gözlenmedi.
Hedef: serum bikarbonatı ≥22 mmol/L tutmak (KDIGO). Aşırı alkalinizasyondan (>26–28) kaçının.

Türkiye'de Oral Sodyum BikarbonatNORM-ASİDOZ 1000 mg gastrorezistan tablet — 50 tablet/kutu. KBH veya renal tübüler asidoza bağlı metabolik asidozda endike. Tipik erişkin başlangıcı günde 2–3 tablet, bölünmüş dozlarda; tablet bütün olarak, suyla yutulur.
ANTİ-ASİDOZ 500 mg yumuşak jelatin kapsül — 100 / 180 / 270 kapsül/kutu. Önerilen erişkin dozu günde 6–9 kapsül (≈3–4,5 g sodyum bikarbonat), gün içine bölünerek.
Yaklaşık dönüşüm: 1000 mg NaHCO₃ ≈ 12 mmol bikarbonat ve 12 mmol (≈274 mg) sodyum.

Sodyum Yükünü UnutmayınBikarbonat tedavisi aynı zamanda sodyum tedavisidir. Günde 4 g NaHCO₃ ≈ 1,1 g ek sodyum demektir. Kalp yetmezliği, dirençli hipertansiyon ve belirgin ödemi olan hastada kan basıncını, kiloyu ve ödemi yakından izleyin; gerekirse diyet sodyumunu daha sıkı kısıtlayın veya diüretik dozunu ayarlayın. Kontrendikasyonlar: alkaloz, hipokalemi, hipernatremi ve sodyum kısıtlı diyet zorunluluğu.

19. de Brito-Ashurst I ve ark. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075–84 · 30. ürün bilgileri Türkiye KÜB'lerinden.

Destekleyici

Diyet, Yaşam Tarzı — ve İşe Yaramadığı Gösterilenler^20,31

Yapılması gerekenler

Protein: diyaliz almayan erişkinde 0,8 g/kg/gün. Çok düşük proteinli diyetler (<0,6) rutin önerilmez — malnütrisyon riski. Diyaliz hastasında tam tersi: 1,0–1,2 g/kg/gün.
Sodyum: <2 g/gün sodyum (≈<5 g tuz). Kan basıncını, ödemi ve RAS blokajının etkinliğini doğrudan iyileştirir.
Bitkisel ağırlıklı diyet: asit yükünü ve fosfor biyoyararlanımını azaltır; işlenmiş gıda ve fosfor katkı maddelerinden kaçınılmalıdır.
Sigara bırakma — hem progresyon hem KV risk için.
Egzersiz: haftada ≥150 dk orta yoğunlukta; kilo kontrolü.
Statin ile lipid yönetimi (≥50 yaş ve diyaliz dışı KBH'de endike).
Aşılama: hepatit B, influenza, pnömokok, COVID-19.

Kanıtın desteklemediği yaklaşımlar

Asemptomatik hiperüriseminin ürat düşürücü ile tedavisi: CKD-FIX çalışmasında (n=369, evre 3–4 KBH, progresyon riski yüksek) allopurinol, eGFR düşüşünü plaseboya göre yavaşlatmadı. → Progresyonu yavaşlatmak amacıyla rutin ürat düşürücü önerilmez; gut varlığı ayrı bir endikasyondur.
ACEi + ARB kombinasyonu: ek yarar yok, hiperkalemi ve AKI artışı var.
Rutin bikarbonat ötesi alkali yükleme (hedef >26–28) — yarar gösterilmemiştir.
Yüksek doz D vitamini / kalsitriol ile rutin progresyon önleme — endikasyonu KBH-MKB'dir, progresyon değil.
"Böbrek temizleyici" bitkisel karışımlar — aristolokik asit içerenler nefropati ve ürotelyal kanser yapar.

20. Badve SV ve ark. (CKD-FIX) N Engl J Med 2020;382:2504–13 · 31. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167.

Böbrek Yetmezliğine Hazırlık

Ne zaman konuşulur, damar yolu, modalite ve başlama zamanı

Hazırlık

Ne Zaman, Neyi Konuşmalı?¹

Tetikleyici: eGFR <30 mL/dk/1,73 m² (G4) veya KFRE ile 2 yıllık böbrek yetmezliği riski >%10. Bu noktada modalite eğitimi ve nakil değerlendirmesi başlar.
Konuşulacaklar: hemodiyaliz (merkez içi / ev), periton diyalizi (SAPD/APD), preemptif böbrek nakli (canlı veya kadavra) ve konservatif (diyaliz dışı) yönetim — dördü birlikte ve tarafsız olarak sunulmalıdır.
Preemptif nakil, sonuçları en iyi seçenektir ve eGFR <20 mL/dk olduğunda liste kaydı yapılabilir. Canlı vericisi olan hastada süreç erken başlatılmalıdır — verici değerlendirmesi aylar sürer.
Damar yolu erişimi: AV fistül, planlanan diyaliz başlangıcından en az 3–6 ay önce oluşturulmalıdır (olgunlaşma süresi + revizyon ihtimali). Periton diyalizi kateteri 2–4 hafta önce yeterlidir.
Hepatit B aşılaması erken evrede (immün yanıt daha iyiyken) tamamlanmalıdır.

Damar Yolu Koruma — Bugünden BaşlarG4'ten itibaren hastanın nondominant kolu korunmalıdır: o koldan kan alınmaz, damar yolu açılmaz, kan basıncı manşonu bağlanmaz, PICC veya subklavyan kateter takılmaz. Hastaya bunu yazılı olarak verin ve bileklik/kart taşımasını önerin. Subklavyan kateter santral venöz stenoz yaparak o kolu fistüle kalıcı olarak elverişsiz hale getirebilir.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Hazırlık

Diyalize Başlama: Sayı Değil, Semptom²¹

IDEAL çalışması (Avustralya-Yeni Zelanda, 32 merkez, n=828; ort. yaş 60,4; %43 diyabetli): erken başlama (eGFR 10–14 mL/dk) vs geç başlama (eGFR 5–7 mL/dk) randomize karşılaştırıldı.
Sonuç: Medyan 3,59 yıllık izlemde ölüm — erken kolda %37,6, geç kolda %36,6; HR 1,04 (95% GA 0,83–1,30; p=0,75). Kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve diyaliz komplikasyonlarında da fark yoktu.
En öğretici bulgu: Geç kolun %75,9'u, hedef olan 7 mL/dk'ya inmeden, semptomlar geliştiği için diyalize başladı. Yani "geç başlatma" pratikte "semptom temelli başlatma" anlamına geldi — ve sonuç eşitti.
Uygulama: Diyalize başlama kararı, tek başına eGFR değerine değil; üremik semptomlar (bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, kaşıntı, uyku bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü), tedaviye dirençli volüm yükü, tedaviye dirençli hiperkalemi veya asidoz, perikardit veya ensefalopati ve beslenme durumunun bozulması temelinde verilir.

1. Kronisite ölçütleri ve geri döndürülebilir faktörler: KDIGO 2024 KBH kılavuzu.

Olgu 3 · Cevaplar

Kronik mi, Akut mu? — Cevaplar

Cevap 1Hayır — kronisite kanıtlanmamıştır ve karşı kanıtlar güçlüdür.
Kronikliğe karşı bulgular: normal boyutlu, normal ekojenitede böbrekler ve korunmuş korteks; anemi yok; PTH ve fosfor normal (KBH-MKB gelişmemiş); asidoz yok. Bu profil, aylardır süren ileri bir KBH ile uyumlu değildir.
Üç geri döndürülebilir mekanizma bir arada:
  1. Postrenal obstrüksiyon — bilateral hidronefroz + 380 mL rezidü (prostat).
  2. NSAİİ — 6 aydır düzenli diklofenak (hemodinamik ve/veya interstisyel etki).
  3. PPI — akut interstisyel nefrit için olası katkı.
Plan: Önce mesaneyi boşalt (sonda) ve üroloji konsültasyonu; diklofenaki kes; PPI endikasyonunu sorgula. Postobstrüktif diürez açısından sıvı-elektrolit takibi yap. Kreatinini seri olarak izle ve ≥3 ay sonra yeniden evrele.
Öğretici nokta: Bu hastaya erkenden "KBH evre 4" etiketi koymak, tamamen geri döndürülebilir bir tabloyu kaçırmak ve hastayı gereksiz yere RRT hazırlığına sokmak olurdu.

Cevap 9Kronisite lehine: ≥3 ay önceye ait yüksek kreatinin kaydı · küçük, ekojen böbrekler ve incelmiş korteks · anemi · hiperfosfatemi + yüksek PTH · biyopside glomerüloskleroz, tübüler atrofi, interstisyel fibrozis.
Akut lehine (kronisiteye karşı): normal boyutlu, normal ekojenitede böbrekler, anemi yokluğu, normal PTH ve fosfor, asidoz yokluğu.
Kronisite lehine bulguların yanıltıcı olduğu durumlar: diyabetik nefropati, amiloidoz, polikistik hastalık, HIV nefropatisi, infiltratif hastalıklar ve obstrüksiyonda böbrekler normal veya büyük olabilir; ADPKD'de ileri evrede bile anemi hafif kalabilir.
Karar veremiyorsanız: geri döndürülebilir nedenleri tarayın ve 3 ay sonra yeniden evreleyin.

Cevap 10Kusma, ishal, yüksek ateş veya ağızdan alamama durumunda geçici olarak kesilecekler:
SGLT2 inhibitörü · ACEi/ARB · diüretik · metformin · NSAİİ · finerenon (ns-MRA) · sulfonilüre
Neden? Volüm kaybı zemininde bu ilaçlar AKI, laktik asidoz, hiperkalemi ve hipoglisemi riskini artırır. Her AKI atağı, geri dönse bile nefron rezervinden kalıcı pay alır ve KBH progresyonunu hızlandırır.
En sık hata: kesilen ilacın bir daha başlanmaması. Reçeteye ve hasta kartına "klinik düzelince yeniden başla" notunu mutlaka yazın.

Kapanış

On Cümlede Ders

KBH tanısı iki koşul ister: böbrek yapı/fonksiyon anormalliği ve ≥3 ay süreklilik. Tek ölçümle tanı koymayın.
Evreleme tek boyutlu değildir: neden + GFR kategorisi + albüminüri kategorisi (CGA). "Evre 3" tek başına tedavi planı üretmez.
Türkiye'de KBH prevalansı %15,7; bunun yalnızca %5,2'si düşük GFR'den gelir → UACR bakılmazsa hastaların çoğu görünmez.
eGFR ve albüminüri riski bağımsız ve çarpımsal olarak artırır; albüminüri için eşik değer yoktur.
Hastaya evre değil sayı söyleyin: KFRE ile 2 ve 5 yıllık böbrek yetmezliği riskini hesaplayın ve dosyaya yazın.
Tedavi omurgası dört sütundur: kan basıncı (standardize ölçümle <120) → RAS blokajı (maksimum tolere edilen doz) → SGLT2i (diyabetli veya değil) → finerenon (tip 2 DM + albüminüri).
İlk 2–4 haftadaki eGFR düşüşü etki göstergesidir; kreatininde ≤%30 artış kabul edilebilir. Bu nedenle ilaç kesmek en sık yapılan zarardır.
Metabolik asidozu düzeltin (hedef HCO₃ ≥22); ancak bikarbonatın aynı zamanda bir sodyum yükü olduğunu unutmayın.
Her AKI atağı progresyonu hızlandırır: nefrotoksinden kaçınma ve yazılı sick-day kuralları, herhangi bir ilaçtan daha etkili olabilir.
Diyalize başlama kararı semptomlarla verilir, sayıyla değil (IDEAL); hazırlık G4'te başlar — modalite eğitimi, preemptif nakil ve nondominant kolun korunması.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Kronik Böbrek Hastalığı (2024–2026)

GÜNCELLEME · Finerenon Artık Diyabetli Hastanın İlacı Değil — FIND-CKDFIND-CKD: diyabeti olmayan proteinürik KBH (eGFR 25–<90, UACR 200–3500, hepsi RAS blokeri altında), n=1584. 32 ayda toplam eGFR eğimi −3,3 vs −4,0 mL/dk/1,73 m²/yıl (fark 0,7; %95 GA 0,3–1,1), p<0,001. Böbrek/kardiyovasküler bileşik sonlanım HR 0,77 (0,60–0,99), p=0,04. Hiperkalemi %17,0 vs %13,3; hiperkalemi nedeniyle ilacı kesme %1,5 vs %0,1, hastaneye yatış %0,9 vs %0,6.³²
INFINITY havuzlanmış analizi (FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD + FIND-CKD, n=14.574): böbrek bileşik sonlanımı HR 0,76 (0,68–0,86), böbrek yetmezliği HR 0,85 (0,74–0,99), KY hospitalizasyonu HR 0,78 (0,66–0,92), tüm nedenli ölüm HR 0,88 (0,79–0,99). Etki, glisemik durumdan, KBH etiyolojisinden, bazal eGFR ve albüminüriden ve SGLT2i kullanımından bağımsız.³³
Pratik: proteinürik KBH'de tedavi sütunları artık RASi + SGLT2i + ns-MRA (ve diyabetliye GLP-1 RA) olarak dörtlü biçimde kurgulanmaktadır. Potasyum izlemi bu kurgunun ayrılmaz parçasıdır.

GÜNCELLEME · Kan Basıncı Hedefi — BPROADÇin, 145 merkez, n=12.821 tip 2 diyabetli. Yoğun hedef SKB <120 vs standart <140 mmHg; 1. yılda ulaşılan ortalama 121,6 vs 133,2 mmHg, medyan izlem 4,2 yıl. Primer kardiyovasküler olay HR 0,79 (0,69–0,90), p<0,001. Bedeli: yoğun kolda hipotansiyon ve hiperkalemi daha sık.³¹ SPRINT'in diyabetliyi dışlayan tasarımının bıraktığı boşluğu dolduran çalışmadır; KBH alt grubunda da tutarlı. Kırılgan, düşme riski yüksek ve ortostatik hipotansiyonu olan hastada hedef bireyselleştirilmelidir.

GÜNCELLEME · GLP-1 Reseptör Agonisti Artık Bir Böbrek İlacı — FLOWn=3533, tip 2 diyabet + KBH; semaglutid 1,0 mg/hafta sc. Primer böbrek sonlanımı HR 0,76 (0,66–0,88), p=0,0003. Yıllık eGFR eğimi 1,16 mL/dk/1,73 m² daha yatık (p<0,001). Kardiyovasküler ölüm HR 0,71 (0,56–0,89); tüm nedenli ölüm HR 0,80 (0,67–0,95). Medyan izlem 3,4 yıl; çalışma ara analizde erken sonlandırıldı. Ciddi advers olay semaglutid kolunda daha az (%49,6 vs %53,8).¹⁸

18. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121. · 31. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167. · 32. Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545. · 33. Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
ACE inhibitörü / ARB	Düşük dozla başlayıp hedef doza titre edin — etki doza bağımlıdır. 1–2 hafta sonra kreatinin ve K⁺ bakın. Kreatininde %30'a kadar artış beklenen ve kabul edilebilir hemodinamik yanıttır; kesmeyin, volüm ve NSAİİ'yi sorgulayın.	Hiperkalemi, akut eGFR düşüşü, öksürük, anjiyoödem. Gebelikte mutlak kontrendike — doğurgan kadına mutlaka söyleyin. Araya giren hastalık için 'sick day' kesme planı verin.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. SGLT2 inhibitörünün KBH endikasyonunda ödenebilmesi için hastanın RAAS inhibitörü altında olması SUT şartıdır — bu nedenle sıralama önemlidir.
SGLT2 inhibitörü (dapagliflozin, empagliflozin)	Günde tek doz, yemekten bağımsız. Başlangıçta eGFR'de 3–5 mL/dk geri dönüşlü düşüş beklenir — kesme nedeni değildir, 4–12 haftada düzelir. Diüretik alanda volümü gözden geçirin.	Genital mikotik enfeksiyon (en sık), volüm kaybı, nadiren öglisemik diyabetik ketoasidoz (cerrahi/açlıkta 3 gün önce kesin), çok nadir Fournier gangreni. Hipoglisemi yapmaz (insülin/sülfonilüre ile birlikte değilse).	SUT 4.2.74 (08.04.2026 değişikliği), sağlık kurulu raporu; raporda en az bir nefroloji uzmanı yer alır, reçeteyi tüm hekimler yazar. Koşul: RAAS inhibitörü altında ve ≥ 3 ay persistan proteinüri (idrar ACR ≥ 200 mg/g veya PCR > 300 mg/g) ve eGFR ≥ 20 (empagliflozin) / ≥ 25 (dapagliflozin) mL/dk/1,73 m². Bu fıkrada diyabet şartı yoktur. Diyabet endikasyonu ayrıdır (SUT 4.2.38, endokrinoloji uzman hekim raporu).
Finerenon	Günde tek doz. Başlatma: serum K⁺ ≤4,8 mmol/L ise başlanır (K⁺ >5,0 ise başlanmaz). Doz: eGFR ≥60 → 20 mg/gün; eGFR 25–<60 → 10 mg/gün; eGFR <25 ise başlanmaz. İzlem: 4. haftada ve her doz artışında K⁺ ve eGFR; K⁺ ≤4,8 → dozu artır (10→20 mg) · K⁺ 4,9–5,5 → mevcut dozu sürdür · K⁺ >5,5 → duraklat, K⁺ ≤5,0'e döndüğünde 10 mg ile yeniden başlanabilir. Eşzamanlı diüretik potasyum riskini azaltır.	Hiperkalemi — Türkiye gerçek yaşam verisinde (FINE-TURK, n = 699) ilk 3 ayda K⁺ ≥ 5,0 %37,1; K⁺ ≥ 5,5 %7,3. Risk: bazal K⁺, eGFR, 20 mg ile başlamak. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmaz. İzlem: 4. hafta ve her doz artışında K⁺.	SUT'ta finerenona ait ödeme hükmü doğrulanamadı. Türkiye'de ruhsatlıdır (Kerendia 10/20 mg). Reçete öncesi güncel SUT ve geri ödeme listesi kontrol edilmeli; ödeme kapsamında değilse hasta önceden bilgilendirilmelidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Keto analog / esansiyel aminoasit	Öğünlerle, çiğnenmeden. Yalnızca düşük proteinli diyetle birlikte anlamlıdır; diyetisyen desteği şarttır.	Hiperkalsemi (kalsiyum tuzu içerir), GİS yakınmaları. Tek başına yeterli kalori verilmeden uygulanırsa malnütrisyonu derinleştirir — kilo, albümin ve kavrama gücünü izleyin.	SUT 4.2.9.D, 1 yıl süreli sağlık raporu. Albümin < 3,5 g/dL olan evre 4 (GFR < 30) veya evre 5 KBH'de; ayrıca son 3 ayda ≥ %10 kilo kaybı veya BMI < 19 gerekir. İlk 6 ayda albüminde %25 artış sağlanamazsa ya da albümin > 4 g/dL olursa kesilir.
Eritropoietin / darbepoetin	SC yol tercih edilir (IV'e göre daha az doz). Epoetin 50–100 IU/kg × 3/hafta ya da darbepoetin 0,45 µg/kg/hafta. Doz değişiminden en erken 4 hafta sonra değerlendirin; Hb artışı ayda 1–2 g/dL'yi aşmasın. Soğuk zincir.	Hipertansiyon (en sık), tromboemboli, erişim trombozu, saf eritroid aplazi. Yanıtsızlıkta demir eksikliği, enflamasyon, hiperparatiroidi, B12/folat, hemoliz ve maligniteyi arayın. İzlem: Hb aylık, ferritin/TSAT 3 ayda bir.	SUT 4.2.9.A. Nefroloji uzmanı veya diyaliz sertifikalı uzman hekim raporu. Başlama: TSAT ≥%20 ve/veya ferritin ≥100 µg/L iken Hb < 10 g/dL. Hedef Hb 11–12 g/dL; Hb > 12 g/dL olunca kesilir, 11–12'ye inince idame dozla yeniden başlanabilir. Bir defada en fazla 1 aylık ilaç.

Reçete Öncesi Üç Soru1 · Bu ilacın SUT'ta bir rapor şartı var mı, varsa raporu hangi uzmanlık yazmalı? 2 · Ödeme için hangi laboratuvar eşiği ve hangi zaman penceresi aranıyor (ör. son 1 ay içindeki fosfor, en fazla 3 ay öncesine ait PTH)? 3 · Endikasyon SUT'ta yoksa TİTCK endikasyon dışı onayı gerekiyor mu? Bu üç soru sorulmadan yazılan reçete eczanede geri döner ve tedavi gecikir.

Kaynaklar

Kaynakça (1/3)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
GBD 2017 Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017. Lancet 2020;395:709–733.
Süleymanlar G, Utaş C, Arinsoy T, ve ark. A population-based survey of Chronic REnal Disease In Turkey — the CREDIT study. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1862–1871.
Söylemezoğlu O, Düzova A, Yalçınkaya F, ve ark. Chronic renal disease in children aged 5–18 years: a population-based survey in Turkey, the CREDIT-C study. Nephrol Dial Transplant 2012;27(Suppl 3):iii146–iii151.
Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, ve ark. (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium). Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073–2081.
Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1305.
Tangri N, Stevens LA, Griffith J, ve ark. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA 2011;305:1553–1559.
SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015;373:2103–2116.
Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, ve ark. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease (CLICK). N Engl J Med 2021;385:2507–2519.
Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, ve ark. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy (RENAAL). N Engl J Med 2001;345:861–869.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, ve ark. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes (IDNT). N Engl J Med 2001;345:851–860.

Kaynaklar

Kaynakça (2/3)

Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387:2021–2032.
Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, ve ark. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). N Engl J Med 2020;383:1436–1446.
The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023;388:117–127.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, ve ark. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy (CREDENCE). N Engl J Med 2019;380:2295–2306.
Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, ve ark. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020;383:2219–2229.
Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, ve ark. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes (FIGARO-DKD). N Engl J Med 2021;385:2252–2263.
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121.
de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075–2084.
Badve SV, Pascoe EM, Tiku A, ve ark. Effects of allopurinol on the progression of chronic kidney disease (CKD-FIX). N Engl J Med 2020;382:2504–2513.
Cooper BA, Branley P, Bulfone L, ve ark. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis (IDEAL). N Engl J Med 2010;363:609–619.
Glassock RJ, Winearls C. An epidemic of chronic kidney disease: fact or fiction? Nephrol Dial Transplant 2008;23:1117–1121.

Kaynaklar

Kaynakça (3/3)

Coresh J, Selvin E, Stevens LA, ve ark. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007;298:2038–2047.
Isakova T, Wahl P, Vargas GS, ve ark. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79:1370–1378.
Tartışma: Glassock RJ, Winearls C. Ann Intern Med 2008;149:288
Levey AS, de Jong PE, Coresh J, ve ark. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011;80(1):17–28.
Söylemezoğlu O ve ark. Nephrol Dial Transplant 2012;27(Suppl 3):iii146–51.
Türk Nefroloji Derneği. Türkiye'de Nefroloji, Diyaliz ve Transplantasyon — Ulusal Böbrek Kayıt Sistemi raporları. Türk Nefroloji Derneği Yayınları.
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.
Ikizler TA, Burrowes JD, Byham-Gray LD, ve ark. KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 update. Am J Kidney Dis 2020;76(3 Suppl 1):S1–S107.
Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545.
Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386.

NotBu sunumun tanı ve tedavi omurgası KDIGO 2024 KBH kılavuzu ile yukarıda listelenen birincil literatüre dayanmaktadır. Türkiye'ye ait ilaç adı, doz ve ambalaj bilgileri ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır. Nihai klinik karar her zaman hekim değerlendirmesine aittir.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Böbrek Yetmezliğinin Progresyonu

Nefron kaybının ortak yolundan eGFR eğimine, kanıta dayalı yavaşlatmadan hastalığa özgü tedavilere

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Nefron kaybının ortak son yolunu (hiperfiltrasyon → proteinüri → tübülointerstisyel fibroz) mekanizma düzeyinde kurmak
Nefron donanımı (nephron endowment), düşük doğum ağırlığı ve APOL1 (apolipoprotein L1)'in progresyondaki yerini bilmek
Progresyonu eGFR eğimi ve albüminüri değişimiyle ölçmek; bunların vekil sonlanım olarak geçerliliğini savunmak
Akut eGFR düşüşünü (dip) progresyondan ayırt etmek ve doğru yorumlamak
KFRE ile bireysel riski hesaplamak ve karar eşiklerini kullanmak
Kanıta dayalı yavaşlatma girişimlerini ve işe yaramadığı gösterilenleri ayırt etmek
AKI–KBH geçişini sayısal olarak bilmek ve AKI sonrası izlem planı yazmak
IgA nefropatisi ve ADPKD'de hastalığa özgü progresyon tedavilerini doz düzeyinde yazmak

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Nefron sayısı ve renal rezerv · hiperfiltrasyondan fibroza giden yol · proteinürinin tübülotoksisitesi · progresyonun ölçülmesi · RAAS blokajının fizyolojik temeli

Temel Bilgiler · 1

Nefron Sayısı, Renal Rezerv ve Progresyonun Başlangıcı

Nefron sayısı: doğuştan gelen sermaye

İnsanda böbrek başına nefron sayısı yaklaşık 210.000 ile 2,7 milyon arasında, yani on kattan fazla bir aralıkta değişir.
Nefrogenez 36. gebelik haftasında tamamlanır — doğumdan sonra yeni nefron yapılmaz.
Azaltan etkenler: prematürite, düşük doğum ağırlığı, intrauterin büyüme kısıtlılığı, annede malnütrisyon, gebelikte ilaç maruziyeti.
Brenner hipotezi: düşük nefron sayısıyla doğan kişide her nefron başına düşen yük daha yüksektir → erişkinde hipertansiyon ve KBH riski artar.
Klinik karşılığı: canlı verici değerlendirmesinde, ergen hipertansiyonunda ve açıklanamayan KBH'de doğum öyküsü sorgulanmalıdır.

Renal Fonksiyonel RezervSağlıklı böbrek, protein yükü veya amino asit infüzyonuyla GFR'yi %20–30 artırabilir. Bu rezerv, nefron kaybıyla daha bazal GFR düşmeden önce tükenir.
Anlamı: normal kreatinini olan bir hasta (tek böbrekli verici, erken diyabetik hastalık) zaten rezervini kullanmış olabilir; bu nedenle ek bir strese (cerrahi, sepsis, kontrast) toleransı düşüktür.

Klasik Deneysel Model5/6 nefrektomi: kalan nefronlarda tek nefron GFR'si artar → glomerüler hipertrofi → podosit kaybı → proteinüri → fokal segmental glomerüloskleroz → daha fazla nefron kaybı.
Bu döngü, başlangıçtaki hastalık tümüyle iyileşse bile kendi kendine ilerler — "kritik nefron kütlesi" kavramının temeli budur ve KBH'nin neden tek yönlü ilerlediğini açıklar.

Temel Bilgiler · 2

Ortak Son Yol: Tübülointerstisyel Fibroz

Ortak Son Yol, Sözlü OlarakGlomerüler hasar ve arteriyoler değişiklikler → peritübüler kapiller kaybı → kronik interstisyel hipoksi → tübül epitelinde G2/M fazında durmuş hücre döngüsü ve profibrotik salgı programı (TGF-β, CTGF, Wnt/β-katenin) → perisit ve rezidan fibroblastların miyofibroblasta dönüşmesi → interstisyel fibroz ve tübüler atrofi → nefron kaybı → hiperfiltrasyonla döngünün beslenmesi. Başlangıç tanısı ne olursa olsun bu yol ortaktır; progresyonu yavaşlatan tedaviler bu yüzden etiyolojiden bağımsız çalışır.

Klasik GözlemBiyopside glomerüler lezyonun ağırlığı değil, tübülointerstisyel fibroz ve tübüler atrofinin yaygınlığı uzun dönem böbrek sağkalımını en iyi öngörür. Bu nedenle patoloji raporunda IFTA yüzdesi, tanı kadar önemlidir ve tedavi kararını (immünsüpresyon yararlı mı, yoksa geç mi kalındı) doğrudan etkiler.

Temel Bilgiler · 3

Progresyonu Ölçmenin Klasik Kuralları

Ölçüt	Tanım ve yorum
Normal yaşlanma	40 yaşından sonra yılda ~0,8–1 mL/dk/1,73 m² GFR kaybı beklenir
Progresyon	GFR kategorisinde düşüş + başlangıca göre ≥ %25 eGFR kaybı
Hızlı progresyon	Yılda > 5 mL/dk/1,73 m² kayıp
eGFR eğimi	En az 3 ölçüm ve tercihen 1 yıldan uzun izlemle hesaplanır
Albüminüri değişimi	%30 azalma, böbrek sonlanımları için geçerli bir ara sonlanım kabul edilir
Akut eGFR düşüşü	RAAS blokeri veya SGLT2 inhibitörü başlangıcında görülen hemodinamik düşüş; uzun dönemde koruyucudur

Yorumlamanın Üç Tuzağı1. Tek ölçüme bakmak: hastalık ataklarla ilerler; bir düşük değer akut bir olayı yansıtabilir.
2. Kas kütlesi değişimini görmemek: zayıflayan hastada kreatinin düşer, eGFR yükselir — iyileşme sanılır.
3. Başlangıçtaki düşüşü progresyon sanmak: RAAS veya SGLT2 blokajıyla ilk haftalarda görülen %10–30 eGFR düşüşü beklenen bir yanıttır; ilacı kesmek uzun dönem yararı ortadan kaldırır.

Pratik ÖneriHer KBH hastasının dosyasında kreatinin ve albüminürinin zaman içindeki grafiği bulunmalıdır. Eğimi görmek, tek bir değeri yorumlamaktan çok daha bilgilendiricidir ve hastayla konuşmayı da kolaylaştırır.

Temel Bilgiler · 4

Neden RAAS Blokajı? Klasik Fizyolojik Temel

Anjiyotensin II böbrekte ne yapar?

1. Hemodinamik: ağırlıklı olarak efferent arteriyolü daraltır → glomerüler kapiller basıncı yükseltir.
2. Geçirgenlik: podosit ve bariyer üzerinde etki ederek proteinüriyi artırır.
3. Doğrudan hücresel: TGF-β, PAI-1, NF-κB ve aldosteron aracılığıyla fibrozu uyarır.
Bu üçlü, RAAS blokajının neden kan basıncından bağımsız yarar sağladığını açıklar.

Blokajın Üç Kazancı1. Efferent gevşeme → glomerüler basınç düşer → hiperfiltrasyon azalır
2. Proteinüri azalır — bu, uzun dönem yararın en iyi göstergesidir
3. Antifibrotik etki
Bedeli: GFR'nin hemodinamik bileşeni azaldığı için kreatinin yükselir ve potasyum artabilir.

Klasik Kural — Ne Zaman Kesilir, Ne Zaman Kesilmez?Kabul edilebilir: başlangıçtan sonraki 2–4 hafta içinde kreatininde %30'a kadar artış — ilaç sürdürülür, izlem sıklaştırılır.
Araştırılmalı: %30'u aşan artış veya ilerleyen yükseklik → volüm eksikliği, NSAİİ, iki taraflı renal arter darlığı araştırılır.
İleri KBH'de rutin kesme doğru değildir: hastanın kalan böbrek ömrü ve kardiyovasküler yarar birlikte değerlendirilir; karar bireyseldir.

Progresyonun Mekanizmaları

Başlangıç hastalığı farklı, yol aynı

Temel

Hiperfiltrasyon Hipotezi: Telafi Mekanizmasının Kendisi Zarar Verir

Zincir: nefron kaybı → kalan nefronlarda hipertrofi ve tek nefron GFR artışı → glomerüler kapiller hipertansiyon → podosit stresi ve kaybı → fokal segmental glomerüloskleroz → daha fazla nefron kaybı → kendini besleyen döngü.
Neden basınç yükselir: afferent arteriyol efferentten daha fazla dilate olur; sistemik basınç glomerüle daha az süzülerek iletilir. Bu, tedavilerin neden işe yaradığını da açıklar:
• RAS blokajı → efferent arteriyolü dilate eder → kapiller basınç düşer (ve başlangıçta eGFR bir miktar düşer — "dip")
• SGLT2 inhibitörü → proksimal sodyum geri emilimini azaltır → makula dansaya ulaşan sodyum artar → tübüloglomerüler geri bildirim yeniden kurulur → afferent arteriyol daralır
Podosit, darboğazdır: podositler terminal farklılaşmıştır ve pratikte çoğalmazlar. Glomerül büyürken podosit sayısı artmadığı için podosit yoğunluğu düşer; belirli bir eşiğin altında segmental skleroz kaçınılmaz hale gelir. Bu, obezite ve tek böbrekli hastada FSGS gelişmesinin de açıklamasıdır.
Nefron donanımı (nephron endowment): insanlar arasında nefron sayısı yaklaşık 210.000 ile 2,7 milyon arasında, yani on kattan fazla bir aralıkta değişir. Düşük doğum ağırlığı, prematürite ve intrauterin büyüme kısıtlılığı düşük nefron sayısıyla ilişkilidir ve erişkin dönemde hipertansiyon ve KBH riskini artırır (Brenner hipotezi). Tek taraflı renal agenezi ve böbrek donörü de aynı çerçevede değerlendirilir.

Klinik KarşılığıBir hastada neden ilerliyor sorusunun cevabı çoğu zaman başlangıç hastalığında değil, kalan nefron kütlesinde ve o nefronlara binen yüktedir. Bu yüzden progresyonu yavaşlatan tedavilerin çoğu etiyolojiden bağımsız çalışır ve bu yüzden KDIGO tedavi omurgası tanıdan bağımsız olarak kurulur.

Mekanizma

Proteinüri Yalnızca Gösterge Değil, Nedendir¹

Tübüler protein yüklenmesi

Filtre edilen protein proksimal tübülde megalin-kubilin ile alınır → lizozomal stres, NF-κB aktivasyonu → MCP-1, RANTES, endotelin-1 salınımı → interstisyel enflamasyon

Kompleman aktivasyonu

Filtre edilen C3 ve diğer bileşenler tübül lümeninde, amonyağın da etkisiyle aktive olur → C5b-9 (MAC) tübül epitelinde hasar

Bağlı moleküllerin toksisitesi

Transferrin-demir (Fenton reaksiyonu, serbest radikal) ve albümine bağlı yağ asitleri tübül hücresinde doğrudan toksik etki ve apoptoz

Klinik Kanıt — REIN (n=352)Diyabetik olmayan proteinürik nefropatilerde ramipril ve plasebo, aynı kan basıncı hedefiyle karşılaştırıldı. Proteinürisi ≥3 g/gün olan katmanda:
• Aylık GFR kaybı: ramipril 0,53 ± 0,08 vs plasebo 0,88 ± 0,13 mL/dk (p=0,03)
• Kreatininin iki katına çıkması veya SDBY: 18 vs 40 hasta (p=0,04)
• Proteinürideki yüzde azalma, GFR kaybındaki azalmayla ters korele (p=0,035)
• Progresyondaki risk azalması sistolik ve diyastolik basınç değişimlerine göre düzeltildiğinde korundu, ancak proteinüri değişimine göre düzeltildiğinde kayboldu
Yorum: bu, "proteinüri yalnızca bir belirteçtir" görüşüne karşı en güçlü klinik argümandır — ilacın yararı proteinüri azalması üzerinden aracılık edilmektedir. Klinikte karşılığı: proteinüriyi düşürmek başlı başına bir tedavi hedefidir.

1. GISEN Group (REIN). Lancet 1997;349:1857–63.

Ortak Son Yol

Tübülointerstisyel Fibroz: Prognozu Belirleyen Lezyon

Biyopsideki en güçlü prognostik gösterge, glomerüler lezyon değil interstisyel fibroz ve tübüler atrofidir (IFTA) — bu, IgA nefropatisinden lupus nefritine, diyabetik nefropatiden hipertansif nefroskleroza kadar tüm tanılarda geçerlidir.
Kronik hipoksi hipotezi: glomerüler hasar ve arteriyoler değişiklikler → peritübüler kapiller kaybı → interstisyel hipoksi → HIF aracılı yanıt, oksidatif stres ve fibrozis. Tübül, böbreğin en çok oksijen tüketen yapısıdır; bu yüzden ilk zarar gören odur.
Miyofibroblastın kökeni: rezidan perisitler ve fibroblastlar, kemik iliği kökenli hücreler ve kısmen tübül epiteli. Tam epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) bugün tartışmalıdır; baskın görüş, tübül epitelinin parakrin sinyalle (TGF-β, CTGF, Wnt/β-katenin) fibrozu yönlendirdiği, ancak kendisinin miyofibroblasta dönüşmediğidir.
Tübül epitelinde durdurulmuş hücre döngüsü (G2/M arrest): hasar sonrası tam iyileşemeyen epitel hücresi profibrotik bir salgı programına girer — AKI sonrası KBH geçişinin hücresel karşılığı budur.
Diğer katkılar: renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dokusal aktivasyonu, aldosteronun doğrudan profibrotik etkisi (finerenonun gerekçesi), kronik enflamasyon, metabolik asidoz (amonyak aracılı kompleman aktivasyonu), hiperfosfatemi ve FGF23.

Neden Antifibrotik İlacımız Yok?Deneysel modellerde (özellikle tek taraflı üreter obstrüksiyonu) onlarca antifibrotik hedef tanımlandı, ancak hiçbiri klinikte başarılı olamadı. Nedenleri: fibrozun çok yollu olması, tedavinin genellikle geri dönüşsüz evrede başlaması ve onarımla fibrozun aynı sinyalleri paylaşması. Bugün elimizdeki "antifibrotik" tedaviler, fibrozu doğrudan değil, yukarı akıştaki yükü (basınç, proteinüri, hacim, aldosteron) azaltarak çalışır.

Risk

Progresyon Risk Faktörleri

Değiştirilemeyen

• Başlangıç eGFR ve albüminüri düzeyi (en güçlü ikili)
• Yaş ve cinsiyet (erkeklerde daha hızlı)
• Genetik: APOL1 yüksek riskli genotip (Batı Afrika kökenli; FSGS, HIVAN, hipertansif nefroskleroz), ADPKD mutasyon tipi (PKD1 trunkan en ağır), Alport, kollajen IV varyantları
• Düşük nefron donanımı: düşük doğum ağırlığı, prematürite, tek böbrek
• Altta yatan tanı (diyabetik nefropati ve FSGS hızlı; membranöz ve ince bazal membran yavaş)
• Önceki AKI atakları (geçmiş olarak değiştirilemez)

Değiştirilebilen — tedavi listemiz

• Kan basıncı ve proteinüri (en önemli ikili)
• Glisemik kontrol
• Metabolik asidoz
• Obezite ve fiziksel hareketsizlik
• Sigara
• Yüksek protein ve yüksek tuz alımı
• Nefrotoksinler: NSAİİ, gereksiz kontrast, aminoglikozid, PPI, bitkisel ürünler
• Tekrarlayan AKI ve hipovolemi (sick-day kuralları)
• Obstrüksiyon, tekrarlayan İYE, taş
• Hiperürisemi ve hiperfosfatemi (ilişkili, ama tedavisi kanıtlanmış değil)

"Hızlı Progresör" Kimdir?KDIGO tanımıyla hızlı progresyon: eGFR'de yılda >5 mL/dk/1,73 m² düşüş. Bu hastalarda: izlem sıklığı artırılır, geri döndürülebilir nedenler yeniden taranır (obstrüksiyon, volüm, ilaç, enfeksiyon, kontrolsüz hipertansiyon, aktif glomerüler hastalık), gerekirse biyopsi gündeme gelir ve renal replasman hazırlığı erkene alınır. Unutmayın: hızlı düşüşün en sık nedeni progresyon değil, araya giren bir olaydır.

Progresyonu Ölçmek

Tek bir değer değil, eğim konuşur

Tanım

Progresyon Nedir? Ve eGFR Eğrisi Neden Doğrusal Değildir?

KDIGO tanımları: Progresyon = GFR kategorisinde düşüş ve bazale göre eGFR'de ≥%25 azalma · Hızlı progresyon = eGFR'de >5 mL/dk/1,73 m²/yıl düşüş.
eGFR eğrisi çoğu hastada doğrusal değildir. Üç tipik patern: (1) doğrusal düşüş (klasik model; diyabetik nefropatide sık), (2) basamaklı düşüş — uzun stabil dönemler arasına giren AKI atakları, (3) stabil/çok yavaş seyir — hastaların önemli bir kısmı yıllarca aynı düzeyde kalır, özellikle yaşlı ve albüminürisiz olanlar.
Pratik sonuç: iki ölçümle kader tayin etmeyin. Anlamlı bir eğim için genellikle en az 3 ölçüm ve ≥1 yıllık izlem gerekir. Ölçümler aynı laboratuvarda, kararlı durumda ve akut hastalık dışında yapılmalıdır.
Ölçüm hatasını ayıklayın: kreatinin gün içi ve haftalar arası %5–10 değişkenlik gösterir; bu, eGFR 60 civarında ±4–5 mL/dk'lık bir salınım demektir. Kas kütlesi, protein alımı, kreatin takviyesi ve sekresyon inhibitörleri (trimetoprim, simetidin, dolutegravir, kobisistat) kreatinini yükseltir ama GFR'yi düşürmez.

Yaşlanmanın KendisiNormal yaşlanmada eGFR yaklaşık 0,7–1 mL/dk/1,73 m²/yıl azalır. Yani 75 yaşındaki bir kişide eGFR 55 bulmak, mutlaka "hastalık" anlamına gelmez. Ayırıcı soru albüminüridir: albüminüri yoksa ve eğim yaşa uygunsa, bu yaşa bağlı nefron kaybıdır; albüminüri varsa hastalıktır.

Metodoloji

eGFR Eğimi ve Albüminüri: Vekil Sonlanım Olarak Geçerli mi?³

NKF–FDA–EMA Çalıştayı (Levey 2020)Üç paralel analiz: gözlemsel kohort meta-analizleri, klinik çalışma meta-analizleri ve çalışma tasarımı simülasyonları.
Çalışmalarda tedavi etkisinin vekil ile klinik sonlanım arasındaki uyumu (posterior medyan R²):
• 3. yılda toplam eGFR eğimi: 0,97 (%95 BCI 0,78–1,00)
• Kronik eGFR eğimi (ilk 3 ay hariç — akut etkinin dışlandığı eğim): 0,96 (0,63–1,00)
• Erken UACR değişimi: 0,47 (0,02–0,96); bazal UACR >30 mg/g ile sınırlandığında 0,72 (0,05–0,99)
Etki büyüklüğü: UACR'de %30 azalma veya eGFR eğiminde 0,5–1,0 mL/dk/1,73 m²/yıl iyileşme, klinik sonlanım için yaklaşık HR 0,7'ye karşılık geldi — hem kohortlarda hem çalışmalarda tutarlı.
Sonuç: her ikisi de belirli koşullarda vekil olarak kullanılabilir; eGFR eğimi için destek albüminüriden daha güçlüdür. Simülasyonlarda eğim kullanmak, bazal eGFR yüksek, tedavi etkisi tekdüze ve akut etki yokken gerekli örneklem ve süreyi belirgin azaltıyordu.

Neden Önemli?Bu çerçeve olmasaydı, SDBY'ye ilerlemeyi sonlanım alan çalışmalar on yıl sürer ve on binlerce hasta gerektirirdi. eGFR eğiminin kabul edilmesi, son yıllarda erken evre KBH'de ilaç geliştirmenin önünü açtı — IgA nefropatisinde ve nadir hastalıklarda gördüğümüz hızlı ilerleme bunun sonucudur. Klinikte de aynı mantık geçerlidir: hastanızın eğimini takip etmek, tek tek değerlere bakmaktan daha bilgilendiricidir.

3. Levey AS ve ark. Am J Kidney Dis 2020;75:84–104.

Sık Hata

Akut eGFR Düşüşü ("Dip"): Hasar Değil, Etki Göstergesi

İlaç	Beklenen dip	Yorum ve kural
ACE inhibitörü / ARB	Kreatininde %30'a kadar artış, ilk 2–4 haftada	Efferent arteriyol dilatasyonu → intraglomerüler basınç düşer. Bu, ilacın çalıştığının göstergesidir ve uzun dönemde daha iyi renal sonuçla ilişkilidir. %30'un altındaysa ilacı kesmeyin; potasyumu izleyin, plato bekleyin. >%30 artış veya plato yapmayan artışta: volüm durumu (diüretik fazlalığı, hipovolemi), NSAİİ, bilateral renal arter darlığı ve kalp yetmezliği araştırılır.
SGLT2 inhibitörü	eGFR'de 3–5 mL/dk düşüş, ilk 2–4 haftada; 3 ay içinde toparlar	Tübüloglomerüler geri bildirim yeniden kurulur → afferent arteriyol daralır. Dip ne kadar belirginse uzun dönem yarar o kadar iyi olabilir. Dip nedeniyle ilaç kesilmez. eGFR <20'de bile başlanan ilaç, diyalize kadar sürdürülür.
Finerenon	Hafif eGFR düşüşü ve potasyum artışı	Potasyum algoritmasıyla yönetilir (Ders 05; ayrıntılı reçete için Ders 32). K⁺ >5,5 ise duraklat, ≤5,0 olunca yeniden başla.
GLP-1 reseptör agonisti	Belirgin dip beklenmez	Bulantı-kusmaya bağlı hipovolemide AKI görülebilir — bu gerçek AKI'dir, dip değildir.
Diüretik / hacim kaybı	Değişken	Bu bir dip değil, prerenal AKI'dir — düzeltilir.

Ayırt Etme KuralıDip: ilaç başlangıcı/doz artışıyla zamansal ilişkili, plato yapar, geri dönüşlüdür, idrar sedimenti sessizdir, hasta ötevolemiktir.
Gerçek AKI: ilerlemeye devam eder, hipovolemi/nefrotoksin/obstrüksiyon eşlik eder, sediment aktif olabilir.
Kronik eğimi hesaplarken ilk 3 ay dışlanır — çalışmalarda da böyle yapılır (Levey 2020: kronik eğim R²=0,96).

Araç

KFRE: Bireysel Riski Sayıya Dökmek⁴

Tangri 2011 — Böbrek Yetmezliği Risk DenklemiEvre 3–5 KBH'li iki bağımsız Kanada kohortu: geliştirme 3449 hasta (%11 böbrek yetmezliği), doğrulama 4942 hasta (%24).
• En doğru model (8 değişken): yaş, cinsiyet, eGFR, albüminüri, serum kalsiyum, fosfat, bikarbonat ve albümin → C istatistiği 0,917 (geliştirme) ve 0,841 (doğrulama)
• Basit 4 değişkenli model (yaş, cinsiyet, eGFR, albüminüri) neredeyse aynı performansı verir ve pratikte tercih edilir
• Sonuç: rutin laboratuvar testleriyle böbrek yetmezliğine ilerleme doğru biçimde öngörülebilir

Eşik	Klinik karar
5 yılda <%3–5	Birinci basamakta izlem yeterli olabilir; nefroloji sevki zorunlu değil
5 yılda >%3–5	Nefroloji sevki ve düzenli izlem
2 yılda >%10	Renal replasman tedavisi eğitimi ve hazırlığı başlatılır: modalite seçimi, damar yolu planı, preemptif nakil değerlendirmesi, aşılama
2 yılda >%40	Erişim oluşturma ve nakil listesine alma için aktif zamanlama

KFRE'nin Değiştirdiği ŞeyEskiden hazırlık kararı yalnızca eGFR eşiğine (örneğin <20) göre verilirdi. KFRE, aynı eGFR'ye sahip iki hastanın çok farklı risklerde olabileceğini gösterdi: 55 yaşında, albüminürisi 1500 mg/g olan bir hastayla 80 yaşında, albüminürisi olmayan bir hastanın eGFR'si aynı olabilir ama yolları tamamen farklıdır. Hazırlık, eGFR'ye değil riske göre yapılır.

4. Tangri N ve ark. JAMA 2011;305:1553–9.

Kanıta Dayalı Yavaşlatma

İşe yarayanlar — ve işe yaramadığı gösterilenler

Kan Basıncı

Hedef mi, İlaç Sınıfı mı? AASK'nin Cevabı²

AASK (Wright 2002) — n=1094, 3×2 faktöriyelHipertansif böbrek hastalığı olan Afrika kökenli Amerikalılar (GFR 20–65); iki ortalama arter basıncı hedefi (≤92 mmHg vs 102–107 mmHg) ve üç ilaç kolu (ramipril, metoprolol, amlodipin), 3–6,4 yıl izlem.
• Ulaşılan kan basıncı: 128/78 (düşük hedef) vs 141/85 mmHg (olağan hedef)
• GFR eğimi farksız: −2,21 vs −1,95 mL/dk/1,73 m²/yıl (p=0,24); klinik kompozitte de fark yok (risk azalması %2; p=0,85)
• İlaç sınıfı fark yarattı: ramipril, klinik kompozit sonlanımı metoprolole göre %22 (p=0,04), amlodipine göre %38 (p=0,004) azalttı
• Amlodipin ile metoprolol arasında fark yoktu
Ders: "kan basıncını ne kadar düşürdüğünüz" kadar "hangi mekanizmayla düşürdüğünüz" önemlidir. Sonraki analizler, düşük hedefin yararının proteinürisi olan alt grupta belirginleştiğini gösterdi — bugünkü "proteinürikte daha sıkı hedef" yaklaşımının kökeni budur.

Bugünkü çerçeve (KDIGO): standardize ofis ölçümüyle sistolik <120 mmHg hedefi, tolere edildiği ölçüde. Standardize ölçüm şartı kritiktir — SPRINT'teki ölçüm yöntemiyle rutin poliklinik ölçümü aynı şey değildir.
İlaç seçimi: albüminürik hastada omurga RAS blokajı; ardından SGLT2 inhibitörü, sonra tiyazid benzeri diüretik (ileri KBH'de klortalidon — CLICK çalışması) ve gerekirse kalsiyum kanal blokeri. ACEi + ARB kombinasyonu kullanılmaz (ONTARGET, VA NEPHRON-D: hiperkalemi ve AKI artışı, yarar yok).

2. Wright JT ve ark. (AASK). JAMA 2002;288:2421–31.

Omurga

Bugünkü Tedavi Omurgası: Progresyon Perspektifinden

Sınıf	Anahtar kanıt	Kime, nasıl
RAS blokajı	REIN (GFR kaybı 0,53 vs 0,88 mL/dk/ay) · RENAAL · IDNT · AASK	Albüminürisi olan herkese, tolere edilen en yüksek dozda. Etki proteinüri azalması üzerinden aracılık edilir. STOP-ACEi: ileri KBH'de (eGFR <30) kesmenin yararı gösterilmedi → ileri evrede rutin kesmeyin.
SGLT2 inhibitörü	DAPA-CKD · EMPA-KIDNEY · CREDENCE	Diyabetli ve diyabetsiz KBH'de standart. Türkiye: Forziga 10 mg (28 tablet/kutu) · Jardiance 10/25 mg (28 tablet/kutu). Başlangıçtaki dip nedeniyle kesilmez; eGFR <20'de başlanmışsa diyalize kadar sürdürülür.
Mineralokortikoid reseptör antagonisti	FIDELIO-DKD · FIGARO-DKD	Tip 2 diyabetli, albüminürisi süren hastada RAS blokajı ve SGLT2i üzerine. Kerendia 10/20 mg; potasyum algoritmasıyla izlenir.
GLP-1 reseptör agonisti	FLOW	Tip 2 diyabetli KBH'de renal ve kardiyovasküler yarar. Ozempic titrasyonu; bulantı-kusmada hipovolemi ve gerçek AKI uyarısı.
Metabolik asidoz	de Brito-Ashurst (bikarbonat ile daha yavaş kreatinin klirensi kaybı) · BiCARB yaşlıda yarar göstermedi	HCO₃⁻ <22 mmol/L ise sodyum bikarbonat (Norm-Asidoz 1000 mg, 50 tablet); hedef 22–26. Sodyum yükü ve hipertansiyon/ödem izlenir.
Beslenme	MDRD (birincil sonlanım negatif, uzun izlemde sinyal) · gözlemsel veriler	Protein 0,8 g/kg/gün (diyaliz dışı erişkinde; diyetisyen eşliğinde 0,6–0,8 g/kg/gün'e indirilebilir, <0,6 g/kg/gün rutin önerilmez — malnütrisyon riski) · sodyum <2 g/gün · bitkisel ağırlıklı, DASH benzeri beslenme.
Yaşam tarzı	Gözlemsel; obezite ve sigara için tutarlı	Sigarayı bırakma · kilo verme (bariatrik cerrahi seçilmiş olguda) · düzenli fiziksel aktivite · nefrotoksinlerden kaçınma ve sick-day kuralları.

Sıralama1. RAS blokajı + SGLT2 inhibitörü — neredeyse her albüminürik KBH hastasına · 2. kan basıncı hedefine ulaşma (tiyazid benzeri, KKB) · 3. tip 2 diyabette finerenon ve/veya GLP-1 RA · 4. asidoz, beslenme, yaşam tarzı, nefrotoksin temizliği. Her basamak eklendiğinde eGFR eğimi bir miktar daha düzelir — yarar toplanır.

Negatif Kanıt

İşe Yaramadığı Gösterilenler^6,7

CKD-FIX (Badve 2020) — n=369

Evre 3–4 KBH, gut öyküsü yok, UACR ≥265 mg/g veya önceki yıl eGFR'de ≥3 mL/dk düşüş. Allopurinol 100–300 mg/gün vs plasebo, 104 hafta.
Bazal: eGFR 31,7 · medyan UACR 716,9 · ürik asit 8,2 mg/dL
• eGFR değişimi: −3,33 vs −3,23 mL/dk/1,73 m²/yıl
• Ortalama fark −0,10 (−1,18 – 0,97); p=0,85
• Ciddi advers olay: %46 vs %44

PERL (Doria 2020) — n=530

Tip 1 diyabet, ürik asit ≥4,5 mg/dL, eGFR 40–99,9, diyabetik böbrek hastalığı kanıtı. Allopurinol vs plasebo, 3 yıl + 2 ay yıkama.
• Ürik asit 6,1 → 3,9 mg/dL (plaseboda 6,1 sabit) — ilaç işini yaptı
• Iohekzol GFR farkı: 0,001 mL/dk/1,73 m² (p=0,99)
• Yıllık GFR kaybı: −3,0 vs −2,5 mL/dk
• Albümin atılımı allopurinol kolunda %40 daha yüksekti

Sonuç — ürik asit: serum ürat düşürmek, KBH progresyonunu yavaşlatmaz. Allopurinol gut, tofüs, ürik asit taşı ve tümör lizis sendromu için verilir; "böbreği korumak" için verilmez. Epidemiyolojik ilişki nedensellik değildi.
Diğer negatifler: ACE inhibitörü + ARB kombinasyonu (ONTARGET, VA NEPHRON-D — hiperkalemi ve AKI arttı, yarar yok) · aliskiren (ALTITUDE) · yüksek doz bardoksolon (BEACON — kalp yetmezliği nedeniyle durduruldu) · rutin D vitamini ve pentoksifilin için yeterli kanıt yok · yatak istirahati ve aşırı sıvı alımı (ADPKD'de bile kanıtlanmamıştır).
Yöntem dersi: bir belirteç (ürik asit, homosistein, fosfat) sonuçla güçlü biçimde ilişkili olabilir ama onu düşürmek sonucu değiştirmeyebilir. İlişki nedensellik değildir; randomize çalışma olmadan tedavi kararı verilmez.

6. Badve SV ve ark. (CKD-FIX). N Engl J Med 2020;382:2504–13 · 7. Doria A ve ark. (PERL). N Engl J Med 2020;382:2493–503.

Geçiş

AKI → KBH: Geçici Bir Olay Değil⁵

8,8

AKI sonrası KBH gelişme riski (düzeltilmiş HR; %95 GA 3,1–25,5)

3,1

SDBY riski (HR; 1,9–5,0)

2,0

Mortalite riski (HR; 1,3–3,1)

25,8

Havuzlanmış KBH insidansı (100 hasta-yılında)

Coca 2012 — 13 kohort çalışmasının meta-analizi. SDBY insidansı 8,6/100 hasta-yılı. İlişki AKI şiddetine göre derecelendi; etki büyüklüğü bazal GFR düşük olanlarda zayıfladı (zaten hastalıklı böbrekte ek etkiyi göstermek zor). AKI ayrıca kardiyovasküler hastalık ve kalp yetmezliği riskiyle de ilişkiliydi.
Mekanizma: tamamlanmamış onarım — tübül epitelinde G2/M durdurulmuş hücre döngüsü, profibrotik salgı programı, peritübüler kapiller kaybı, rezidüel enflamasyon ve nefron kaybına bağlı hiperfiltrasyon. Yani AKI, "progresyon saatini" ileri alır.
Pratikteki boşluk: AKI geçiren hastaların önemli bir kısmı taburculuk sonrası hiç kreatinin kontrolüne çağrılmaz. Oysa bu hastalar, tanımı gereği yüksek riskli KBH adaylarıdır.

AKI Sonrası İzlem Paketi1. Taburculukta bazal kreatinini dosyaya yaz ve hastaya ver. 2. 3. ayda kreatinin + UACR + kan basıncı (KDIGO önerisi). 3. Nefrotoksin listesini temizle (NSAİİ, gereksiz PPI, uygunsuz doz ilaçlar) ve sick-day kuralları ver. 4. Kesilmiş RAS blokajı ve SGLT2i'yi yeniden başlatmayı planla (stabilizasyondan sonra). 5. 3. ayda eGFR <60 veya UACR ≥30 ise → KBH tanısı koy ve izleme al.

5. Coca SG ve ark. Kidney Int 2012;81:442–8.

Hastalığa Özgü Progresyon Tedavileri

IgA nefropatisi ve ADPKD: son beş yılda en çok değişen alan

IgA Nefropatisi

Steroid: TESTING Çalışması Tartışmayı Nasıl Değiştirdi?⁸

TESTING (Lv 2022) — n=503, ortalama 4,2 yıl izlemProteinüri ≥1 g/gün, eGFR 20–120, en az 3 ay optimize destek tedavisine rağmen ilerleyen IgA nefropatisi.
• Birincil sonlanım (eGFR'de %40 düşüş, böbrek yetmezliği veya böbrek hastalığına bağlı ölüm): %28,8 vs %43,1 — HR 0,53 (0,39–0,72), p<0,001; yıllık mutlak olay farkı −%4,8/yıl
• Böbrek yetmezliği: %19,5 vs %27,2 — HR 0,59 (0,40–0,87), p=0,008
• Doz alt grupları: tam doz HR 0,58 (0,41–0,81) · azaltılmış doz HR 0,27 (0,11–0,65) — heterojenlik p=0,11
• Ciddi advers olay: %10,9 vs %2,8 — özellikle tam doz kolda (%16,2 vs %3,2)
Çalışmanın hikâyesi: ilk 262 hasta alındıktan sonra ciddi enfeksiyon fazlalığı saptandı; doz azaltıldı (0,4 mg/kg/gün, en çok 32 mg) ve pnömosistis profilaksisi eklendi. Bu değişiklik hem güvenliği düzeltti hem etkinliği korudu.

Bugünkü yaklaşım: en az 3 ay optimize destek tedavisine (maksimum tolere edilen RAS blokajı, kan basıncı kontrolü, SGLT2 inhibitörü, tuz kısıtlaması, sigara bırakma) rağmen proteinüri ≥0,75–1 g/gün süren ve eGFR kaybı olan hastada immünsüpresif tedavi düşünülür.
Steroid rejimi: azaltılmış doz metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün (en çok 32 mg), ayda 4 mg azaltarak 6–9 ay; pnömosistis profilaksisi (TMP-SMX) zorunlu, gastrik ve kemik koruması eklenir. eGFR <30'da yarar-zarar dengesi bozulur ve genellikle önerilmez.

8. Lv J ve ark. (TESTING). JAMA 2022;327:1888–98.

IgA Nefropatisi

Yeni Ajanlar: Nefecon ve Sparsentan^9,10

NefIgArd (Barratt 2023) — n=364

Hedefe salınımlı budesonid (Nefecon) 16 mg/gün, 9 ay + 15 ay ilaçsız izlem; optimize RAS blokajına rağmen proteinürisi olan (UPCR ≥0,8 g/g), eGFR 35–90 hastalar.
• 2 yıllık zaman ağırlıklı eGFR farkı: +5,05 mL/dk/1,73 m² (3,24–7,38), p<0,0001
• Nefecon −2,47 vs plasebo −7,52 mL/dk
• Proteinüride kalıcı azalma
• Yan etki: periferik ödem %17 vs %4, hipertansiyon %12 vs %3, akne %11 vs %1
Mantığı: hastalığın başlangıcı bağırsak mukozal immün sistemindedir; ilaç Peyer plaklarında lokal etki gösterir.

PROTECT (Heerspink 2023) — n=404

Sparsentan 400 mg/gün (ikili endotelin A ve anjiyotensin II reseptör antagonisti) vs irbesartan 300 mg/gün; biyopsi kanıtlı IgA nefropatisi, maksimum RAS blokajına rağmen proteinüri ≥1 g/gün.
• 36. haftada UPCR'de geometrik ortalama değişim: −%49,8 (sparsentan) vs −%15,1 (irbesartan)
• Gruplar arası göreli azalma %41 (LSM oranı 0,59; 0,51–0,69), p<0,0001
• Advers olaylar irbesartanla benzer; ağır ödem, kalp yetmezliği veya hepatotoksisite olgusu görülmedi
Not: bu bir ara analizdir; birincil sonlanım proteinüridir.

Türkiye Gerçeği ve Karar SırasıNefecon ve sparsentan Türkiye'de henüz ruhsatlı değildir; erişim yurt dışı ilaç yoluyla ve olgu bazında değerlendirilir. Bu nedenle pratikte karar sırası şudur:
1. En az 3 ay optimize destek tedavi: maksimum RAS blokajı, kan basıncı hedefi, SGLT2i (Forziga 10 mg / Jardiance 10 mg), tuz kısıtlaması, sigara bırakma.
2. Proteinüri hâlâ ≥0,75–1 g/gün ve eGFR kaybı sürüyorsa → risk değerlendirmesi (MEST-C skoru, IgAN risk hesaplayıcısı).
3. Yüksek riskli ve eGFR ≥30 ise → azaltılmış doz kortikosteroid + pnömosistis profilaksisi (TESTING rejimi).
4. Hızlı ilerleyen/kresentik formda ayrı değerlendirme (siklofosfamid ± steroid); balık yağı ve tonsillektomi rutin önerilmez.

9. Barratt J ve ark. (NefIgArd). Lancet 2023;402:859–70 · 10. Heerspink HJL ve ark. (PROTECT). Lancet 2023;401:1584–94.

ADPKD

Tolvaptan: Kime, Ne Kadar Yarar, Hangi Bedelle?^11,12

TEMPO 3:4 (Torres 2012) — erken evre

n=1445, 18–50 yaş, toplam böbrek hacmi ≥750 mL, kreatinin klirensi ≥60; 3 yıl, 2:1.
• Toplam böbrek hacmi artışı: %2,8/yıl vs %5,5/yıl (p<0,001)
• Kompozit klinik progresyon: 44 vs 50 olay/100 izlem-yılı (p=0,01); böbrek fonksiyonunda kötüleşme 2 vs 5 (p<0,001); böbrek ağrısı 5 vs 7 (p=0,007)
• Böbrek fonksiyonu kaybı daha yavaş (1/kreatinin: −2,61 vs −3,81/yıl; p<0,001)
• Bırakma oranı %23 vs %14 — akuarezis ve karaciğer olayları

REPRISE (Torres 2017) — geç evre

n=1370; 18–55 yaş eGFR 25–65 veya 56–65 yaş eGFR 25–44; randomize çekilme tasarımı, 12 ay.
• eGFR değişimi: −2,34 vs −3,61 mL/dk/1,73 m²; fark 1,27 (0,86–1,68), p<0,001
• ALT >3× ÜSN: %5,6 vs %1,2 — tolvaptan kesilince geri dönüşlü
• Bilirubinde >2× ÜSN yükselme görülmedi
Anlamı: yarar ileri evrede de sürüyor, ancak mutlak kazanç mütevazı ve izlem yükü yüksek.

Başlık	Uygulama
Kime	Hızlı progresyon riski yüksek ADPKD: Mayo görüntüleme sınıfı 1C–1E, ailede erken SDBY öyküsü, PKD1 trunkan mutasyon, yaşa göre beklenenden hızlı eGFR kaybı, genç yaşta hipertansiyon/proteinüri. PROPKD skoru yardımcı olabilir.
Ürün ve doz	Jinarc (tolvaptan) — 15 mg ve 30 mg tablet, 28 tabletlik ambalaj (30 mg 56 tabletlik ambalajı da vardır); yüksek dozlar için 45/15, 60/30, 90/30 mg kombinasyon paketleri. Bölünmüş doz: sabah uyanınca büyük doz, 8 saat sonra küçük doz. 45/15 → 60/30 → 90/30 mg/gün şeklinde tolere edildikçe titre edilir.
Uyarılar ve izlem	Hepatotoksisite: ALT, AST ve bilirubin başlangıçta, ilk 18 ay boyunca ayda bir, sonra 3 ayda bir. Akuarezis: poliüri (günde 5–6 L), noktüri, susuzluk — hastanın susadıkça su içebilmesi ve bilinç durumunun yeterli olması şarttır. Hipernatremi ve dehidratasyon riski; CYP3A4 güçlü inhibitörleriyle kontrendike. Gebelikte ve emzirmede kullanılmaz. Yaşam tarzı: bol su, tuz kısıtlaması, kafein azaltma.

11. Torres VE ve ark. (TEMPO 3:4). N Engl J Med 2012;367:2407–18 · 12. Torres VE ve ark. (REPRISE). N Engl J Med 2017;377:1930–42.

Diğerleri + Özet

Diğer Hastalıklar ve Progresyonu Yavaşlatma Kontrol Listesi

Hastalık	Progresyona özgü not
Diyabetik nefropati	Dört sütun (RAS blokajı + SGLT2i + finerenon + GLP-1 RA) en güçlü kanıt bu grupta. Glisemi, kan basıncı ve kilo birlikte hedeflenir.
FSGS ve membranöz nefropati	Progresyonun belirleyicisi remisyona ulaşmaktır: proteinüride kısmi remisyon bile eGFR eğimini belirgin düzeltir. Membranözde anti-PLA2R titresi izlem aracıdır.
Alport sendromu	RAS blokajının erken başlatılması SDBY'ye gidişi yıllarca geciktirir — mikroalbüminüri döneminde bile başlanır. Aile taraması zorunludur.
Lupus nefriti	Progresyonu belirleyen ilk yıl içinde tam remisyondur; kronisite indeksi ve tekrarlayan alevlenmeler kötü göstergedir.
Obstrüktif / reflü nefropatisi	Nedeni giderildikten sonra bile hiperfiltrasyon nedeniyle ilerleyebilir — proteinüri izlenir ve RAS blokajı eklenir.
Tek böbrek / donör	Nefron kütlesi azaldığı için hiperfiltrasyon vardır; kan basıncı, kilo, proteinüri izlenir ve nefrotoksinlerden kaçınılır.

Her Vizitte Kontrol Listesi — Cepte Taşınacak1. Kan basıncı hedefte mi? (standardize ölçüm) · 2. RAS blokajı maksimum tolere edilen dozda mı? · 3. SGLT2 inhibitörü başlandı mı? · 4. UACR ölçüldü mü ve düşüyor mu? · 5. Tip 2 diyabette finerenon/GLP-1 değerlendirildi mi? · 6. HCO₃⁻ >22 mi? · 7. Nefrotoksin listesi temizlendi mi (NSAİİ, gereksiz kontrast, PPI, bitkisel ürün)? · 8. Sick-day kuralları verildi mi? · 9. Sigara, kilo, tuz, protein konuşuldu mu? · 10. KFRE hesaplandı mı ve riske göre hazırlık/sevk planlandı mı?

Klinik Olgular

Dip mi AKI mi · hızlı progresör · IgA nefropatisinde karar

Olgu 1

Cevap 9Önce destek tedavi eksiksiz olmalı: maksimum tolere edilen RAS blokajı, kan basıncı hedefi, SGLT2 inhibitörü, tuz kısıtlaması, sigara bırakma — en az 3 ay.
Sonra: proteinüri ≥0,75–1 g/gün sürüyor ve eGFR kaybı devam ediyorsa (MEST-C ve risk hesaplayıcısıyla birlikte) immünsüpresyon düşünülür.
TESTING (n=503, 4,2 yıl): birincil sonlanım (eGFR'de %40 düşüş, böbrek yetmezliği veya renal ölüm) %28,8 vs %43,1; HR 0,53 (0,39–0,72), p<0,001. Böbrek yetmezliği %19,5 vs %27,2 (HR 0,59, p=0,008). Doz alt grupları: tam doz HR 0,58, azaltılmış doz HR 0,27.
Bedeli: ciddi advers olay %10,9 vs %2,8, özellikle tam dozda (%16,2 vs %3,2). Çalışma sırasında doz azaltıldı ve pnömosistis profilaksisi eklendi.
Rejim: metilprednizolon 0,4 mg/kg/gün (en çok 32 mg), ayda 4 mg azaltarak 6–9 ay + TMP-SMX profilaksisi. eGFR <30'da genellikle önerilmez.
Yeni ajanlar: Nefecon (2 yılda eGFR farkı +5,05 mL/dk) ve sparsentan (irbesartana göre proteinüride %41 ek azalma) — Türkiye'de henüz ruhsatlı değil.

Cevap 10Kime: hızlı progresyon riski yüksek hastalar — Mayo sınıf 1C–1E, ailede erken SDBY, PKD1 trunkan mutasyon, yaşa göre hızlı eGFR kaybı, genç yaşta hipertansiyon/proteinüri (PROPKD skoru yardımcı olur).
TEMPO 3:4 (n=1445, erken evre, 3 yıl): toplam böbrek hacmi artışı %2,8/yıl vs %5,5/yıl (p<0,001); kompozit progresyon 44 vs 50 olay/100 izlem-yılı (p=0,01); böbrek fonksiyonu kötüleşmesi 2 vs 5 (p<0,001). Bırakma %23 vs %14.
REPRISE (n=1370, geç evre, 1 yıl): eGFR değişimi −2,34 vs −3,61; fark 1,27 mL/dk (0,86–1,68), p<0,001. ALT >3× ÜSN: %5,6 vs %1,2, kesilince geri dönüşlü.
Ürün ve doz: Jinarc 15 mg / 30 mg, 28 tablet; bölünmüş doz (sabah büyük, 8 saat sonra küçük), 45/15 → 60/30 → 90/30 mg/gün titrasyonu.
İzlem ve uyarılar: karaciğer enzimleri ilk 18 ay ayda bir, sonra 3 ayda bir · akuarezis (5–6 L/gün idrar) nedeniyle hastanın susadıkça su içebilmesi şart · hipernatremi ve dehidratasyon riski · güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kontrendike · gebelikte kullanılmaz.

Özet

On Cümlede Ders

1. Başlangıç hastalığı ne olursa olsun, ilerlemenin yolu aynıdır: hiperfiltrasyon → proteinüri → tübülointerstisyel fibroz.
2. Podosit çoğalmaz; glomerül büyüdükçe podosit yoğunluğu düşer — FSGS'nin ortak açıklaması budur.
3. Proteinüri yalnızca gösterge değil, nedendir; REIN'de ilacın yararı proteinüri azalması üzerinden aracılık edilmiştir.
4. Biyopside prognozu belirleyen lezyon glomerül değil, interstisyel fibroz ve tübüler atrofidir.
5. Tek bir kreatinin hiçbir şey söylemez; eğim söyler — ve eğim hesabında ilk 3 ay dışlanır.
6. Akut eGFR düşüşü (dip) hasar değil, etki göstergesidir; dip nedeniyle ilacı kesmek hastaya zarar verir.
7. Hazırlık kararı eGFR eşiğine değil, KFRE ile hesaplanan bireysel riske göre verilir (2 yılda >%10 → RRT eğitimi).
8. Basıncı ne kadar düşürdüğünüz kadar hangi mekanizmayla düşürdüğünüz önemlidir (AASK).
9. Asemptomatik hiperürisemiyi böbrek için tedavi etmeyin — CKD-FIX ve PERL nettir.
10. Hızlı düşüşte "hastalık ilerliyor" en son varılacak sonuçtur: önce ilaç, volüm, obstrüksiyon, enfeksiyon ve aktif glomerüler hastalık taranır.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Progresyonun Yavaşlatılması (2024–2026)

GÜNCELLEME · Finerenon Artık Diyabetli Hastanın İlacı Değil — FIND-CKDFIND-CKD: diyabeti olmayan proteinürik KBH (eGFR 25–<90, UACR 200–3500, hepsi RAS blokeri altında), n=1584. 32 ayda toplam eGFR eğimi −3,3 vs −4,0 mL/dk/1,73 m²/yıl (fark 0,7; %95 GA 0,3–1,1), p<0,001. Böbrek/kardiyovasküler bileşik sonlanım HR 0,77 (0,60–0,99), p=0,04. Hiperkalemi %17,0 vs %13,3; hiperkalemi nedeniyle ilacı kesme %1,5 vs %0,1, hastaneye yatış %0,9 vs %0,6.¹³
INFINITY havuzlanmış analizi (FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD + FIND-CKD, n=14.574): böbrek bileşik sonlanımı HR 0,76 (0,68–0,86), böbrek yetmezliği HR 0,85 (0,74–0,99), KY hospitalizasyonu HR 0,78 (0,66–0,92), tüm nedenli ölüm HR 0,88 (0,79–0,99). Etki, glisemik durumdan, KBH etiyolojisinden, bazal eGFR ve albüminüriden ve SGLT2i kullanımından bağımsız.¹⁴
Pratik: proteinürik KBH'de tedavi sütunları artık RASi + SGLT2i + ns-MRA (ve diyabetliye GLP-1 RA) olarak dörtlü biçimde kurgulanmaktadır. Potasyum izlemi bu kurgunun ayrılmaz parçasıdır.

GÜNCELLEME · Kan Basıncı Hedefi — BPROADÇin, 145 merkez, n=12.821 tip 2 diyabetli. Yoğun hedef SKB <120 vs standart <140 mmHg; 1. yılda ulaşılan ortalama 121,6 vs 133,2 mmHg, medyan izlem 4,2 yıl. Primer kardiyovasküler olay HR 0,79 (0,69–0,90), p<0,001. Bedeli: yoğun kolda hipotansiyon ve hiperkalemi daha sık.¹⁵ SPRINT'in diyabetliyi dışlayan tasarımının bıraktığı boşluğu dolduran çalışmadır; KBH alt grubunda da tutarlı. Kırılgan, düşme riski yüksek ve ortostatik hipotansiyonu olan hastada hedef bireyselleştirilmelidir.

GÜNCELLEME · ADPKD Artık Kendi Kılavuzuna SahipKDIGO, 2025'te otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı için ilk kılavuzunu yayımladı. GRADE yöntemiyle hazırlanan metin tanı ve genetik test, prognoz sınıflaması, KBH progresyonu, tolvaptan dahil hastalık modifiye edici tedaviler, ekstrarenal tutulum (karaciğer kistleri, intrakraniyal anevrizma taraması), gebelik ve pediatrik yaklaşım başlıklarını kapsar.¹⁷ Ders 19'daki ADPKD bölümü bu kılavuz çerçevesinde okunmalıdır.

13. Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545. · 14. Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386. · 15. Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167. · 17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease: executive summary. Kidney Int 2025;107:234–254.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
ACE inhibitörü / ARB	Düşük dozla başlayıp hedef doza titre edin — etki doza bağımlıdır. 1–2 hafta sonra kreatinin ve K⁺ bakın. Kreatininde %30'a kadar artış beklenen ve kabul edilebilir hemodinamik yanıttır; kesmeyin, volüm ve NSAİİ'yi sorgulayın.	Hiperkalemi, akut eGFR düşüşü, öksürük, anjiyoödem. Gebelikte mutlak kontrendike — doğurgan kadına mutlaka söyleyin. Araya giren hastalık için 'sick day' kesme planı verin.	Genel ödeme kapsamındadır; özel rapor koşulu aranmaz. SGLT2 inhibitörünün KBH endikasyonunda ödenebilmesi için hastanın RAAS inhibitörü altında olması SUT şartıdır — bu nedenle sıralama önemlidir.
SGLT2 inhibitörü (dapagliflozin, empagliflozin)	Günde tek doz, yemekten bağımsız. Başlangıçta eGFR'de 3–5 mL/dk geri dönüşlü düşüş beklenir — kesme nedeni değildir, 4–12 haftada düzelir. Diüretik alanda volümü gözden geçirin.	Genital mikotik enfeksiyon (en sık), volüm kaybı, nadiren öglisemik diyabetik ketoasidoz (cerrahi/açlıkta 3 gün önce kesin), çok nadir Fournier gangreni. Hipoglisemi yapmaz (insülin/sülfonilüre ile birlikte değilse).	SUT 4.2.74 (08.04.2026 değişikliği), sağlık kurulu raporu; raporda en az bir nefroloji uzmanı yer alır, reçeteyi tüm hekimler yazar. Koşul: RAAS inhibitörü altında ve ≥ 3 ay persistan proteinüri (idrar ACR ≥ 200 mg/g veya PCR > 300 mg/g) ve eGFR ≥ 20 (empagliflozin) / ≥ 25 (dapagliflozin) mL/dk/1,73 m². Bu fıkrada diyabet şartı yoktur. Diyabet endikasyonu ayrıdır (SUT 4.2.38, endokrinoloji uzman hekim raporu).
Finerenon	Günde tek doz. K⁺ ≤ 4,8 mmol/L ise başlanır; eGFR ≥ 60 → 20 mg, eGFR 25–60 → 10 mg. 4. haftada K⁺ ve eGFR ile titre edilir. Eşzamanlı diüretik potasyum riskini azaltır.	Hiperkalemi — Türkiye gerçek yaşam verisinde (FINE-TURK, n = 699) ilk 3 ayda K⁺ ≥ 5,0 %37,1; K⁺ ≥ 5,5 %7,3. Risk: bazal K⁺, eGFR, 20 mg ile başlamak. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmaz. İzlem: 4. hafta ve her doz artışında K⁺.	SUT'ta finerenona ait ödeme hükmü doğrulanamadı. Türkiye'de ruhsatlıdır (Kerendia 10/20 mg). Reçete öncesi güncel SUT ve geri ödeme listesi kontrol edilmeli; ödeme kapsamında değilse hasta önceden bilgilendirilmelidir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Statin	Akşam tek doz (kısa yarı ömürlü olanlarda). KBH'de doz sınırı vardır; rosuvastatin eGFR < 30'da günde 10 mg'ı aşmamalıdır. Diyalizdeki hastada yeni statin başlatmanın yararı gösterilmemiştir — 4D ve AURORA çalışmaları negatiftir.	Miyalji, rabdomiyoliz (KBH'de risk artar; fibrat ve siklosporinle birlikte kullanımda dikkat), transaminaz artışı. İzlem: yakınma varsa CK; rutin CK taraması gereksizdir.	Genel ödeme kapsamındadır. Kombinasyon ve yüksek doz ürünlerde geri ödeme koşulları farklılık gösterebilir; güncel SUT kontrol edilmelidir.
Sodyum bikarbonat	Oral, bölünmüş dozlarda; hedef serum HCO₃⁻ ≥ 22 mmol/L. Genellikle günde 2–3 × 500–1000 mg ile başlanır ve gaza göre titre edilir.	Sodyum yükü → ödem ve kan basıncı artışı (kalp yetmezliğinde dikkat), şişkinlik. İzlem: gaz/venöz bikarbonat 1–3 ayda bir, kan basıncı ve ödem her vizitte.	Ucuz ve yaygın erişilebilirdir. Ürün bazında geri ödeme durumu değişebilir; magnezyum ve kalsiyum içeren alkalizan preparatlarla karıştırmayın.
GLP-1 reseptör agonisti (semaglutid)	Haftalık SC. Düşük dozla başlayıp kademeli artırın — bulantı büyük ölçüde titrasyon hızına bağlıdır. İğne tekniği ve bölge rotasyonu öğretilmelidir.	Bulantı-kusma, ishal (çoğu geçici), safra taşı, nadiren pankreatit. Medüller tiroid karsinomu ve MEN-2 öyküsünde kontrendike. Ameliyat ve sedasyon öncesi mide boşalmasındaki gecikme için anestezi ekibini bilgilendirin.	FLOW çalışmasında semaglutid, tip 2 diyabetli KBH hastalarında böbrek sonlanımlarını iyileştirmiştir¹⁶; ancak SUT'ta KBH endikasyonuna özgü bir ödeme fıkrası doğrulanamadı. Diyabet endikasyonundaki SUT koşulları ve rapor şartı reçete öncesi kontrol edilmelidir.

16. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121. · Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

GISEN Group (Ruggenenti P ve ark.). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy (REIN). Lancet 1997;349:1857–1863.
Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, ve ark. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease (AASK). JAMA 2002;288:2421–2431.
Levey AS, Gansevoort RT, Coresh J, ve ark. Change in albuminuria and GFR as end points for clinical trials in early stages of CKD. Am J Kidney Dis 2020;75:84–104.
Tangri N, Stevens LA, Griffith J, ve ark. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure (KFRE). JAMA 2011;305:1553–1559.
Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2012;81:442–448.
Badve SV, Pascoe EM, Tiku A, ve ark. Effects of allopurinol on the progression of chronic kidney disease (CKD-FIX). N Engl J Med 2020;382:2504–2513.
Doria A, Galecki AT, Spino C, ve ark. Serum urate lowering with allopurinol and kidney function in type 1 diabetes (PERL). N Engl J Med 2020;382:2493–2503.
Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, ve ark. Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy (TESTING). JAMA 2022;327:1888–1898.
Barratt J, Lafayette R, Kristensen J, ve ark. Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd). Lancet 2023;402:859–870.
Heerspink HJL, Radhakrishnan J, Alpers CE, ve ark. Sparsentan in patients with IgA nephropathy (PROTECT). Lancet 2023;401:1584–1594.
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, ve ark. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (TEMPO 3:4). N Engl J Med 2012;367:2407–2418.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Türkiye ürün bilgileri (Jinarc 15/30 mg 28 tablet · Forziga 10 mg 28 tablet · Jardiance 10/25 mg 30 tablet · Kerendia 10/20 mg · Norm-Asidoz 1000 mg 50 tablet) ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiş; içerik birincil literatür ve kılavuzlar üzerinden yeniden kurulmuştur.

Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, ve ark. Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease (REPRISE). N Engl J Med 2017;377:1930–1942.
Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, ve ark. Finerenone in persons with chronic kidney disease without diabetes (FIND-CKD). N Engl J Med 2026;395:533–545.
Neuen BL, Heerspink HJL, Perkovic V, ve ark. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease: an individual participant data pooled analysis (INFINITY). Lancet 2026;407:2375–2386.
Bi Y, ve ark. Intensive blood-pressure control in patients with type 2 diabetes (BPROAD). N Engl J Med 2025;392:1155–1167.
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, ve ark. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109–121.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease: executive summary. Kidney Int 2025;107:234–254.

Ders Sonu

Sorularınız?

Progresyonu yavaşlatmak, tek bir ilaçla değil; her vizitte tekrarlanan on maddelik bir kontrol listesiyle olur. Ve hızlı düşen bir eGFR gördüğünüzde, önce araya giren olayı arayın.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Böbrek Yetmezliğinin Komplikasyonları

Anemi, KBH–mineral kemik bozukluğu, hiperkalemi, kardiyovasküler hastalık, protein-enerji kaybı ve üremik semptomlar

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · KDIGO kılavuzları ve birincil literatür esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Komplikasyonların hangi eGFR düzeyinde başladığını ve tarama takvimini bilmek
KBH anemisinde demir değerlendirmesini yapmak, IV demir ve ESA endikasyonlarını, hedef hemoglobini ve neden normalleştirmediğimizi savunmak
HIF-PHI sınıfının yerini ve kanıt durumunu bilmek
KBH-MKB patofizyolojisini (FGF23–klotho–kalsitriol–PTH ekseni) ve tedavi sıralamasını kurmak
Fosfor, kalsiyum ve PTH hedeflerini "değere değil, eğilime bak" ilkesiyle uygulamak
Akut ve kronik hiperkalemi yönetimini doz ve başlangıç süreleriyle bilmek; potasyum bağlayıcılarını doğru kullanmak
KBH'de statin kararını evreye göre vermek (ve diyalizde neden başlanmadığını açıklamak)
Protein-enerji kaybı, sarkopeni, kaşıntı ve huzursuz bacak gibi yaşam kalitesini belirleyen sorunları tanımak ve yönetmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Üremik sendrom · eritropoetin ve demir fizyolojisi · trade-off hipotezi ve CKD-MBD · potasyum ve asit-baz adaptasyonu · kardiyovasküler yükün klasik nedenleri

Temel Bilgiler · 1

Üremik Sendrom: Tek Bir Toksin Yoktur

1. Birikim

Atılamayan çözünenler birikir. Klasik gruplar:
• Küçük suda çözünen moleküller: üre, kreatinin, ürik asit, guanidinler
• Orta moleküller (> 500 Da): β₂-mikroglobulin, sitokinler — diyalizde zor temizlenir
• Proteine bağlı toksinler: indoksil sülfat, p-krezil sülfat — diyalizle neredeyse hiç temizlenmez
Üre bir belirteçtir, başlıca toksin değildir.

2. Kayıp

Böbreğin endokrin ve metabolik işlevleri kaybolur:
• Eritropoetin üretimi azalır → anemi
• 1-α hidroksilaz azalır → kalsitriol eksikliği
• Amonyagenez azalır → metabolik asidoz
• Klotho ekspresyonu azalır → FGF23 direnci ve yaşlanma benzeri fenotip
Bu ayak, diyalizle düzelmeyen kısımdır.

3. Dengesizlik

Hormonal ve nörohumoral eksenler bozulur:
• Sekonder hiperparatiroidi
• İnsülin direnci, dislipidemi
• Sempatik aşırı aktivite, RAAS aktivasyonu
• Kronik inflamasyon ve oksidatif stres
• Hipogonadizm, büyüme hormonu direnci
Sonuç: protein-enerji kaybı, sarkopeni, frailty

Üremik Sendromun Klasik BulgularıNörolojik: konsantrasyon güçlüğü, uyku bozukluğu, huzursuz bacak, periferik nöropati, asteriksis, ensefalopati · GİS: iştahsızlık, bulantı, metalik tat, gastrit · Kardiyak: perikardit (mutlak diyaliz endikasyonu), volüm yükü · Hematolojik: anemi, trombosit işlev bozukluğuna bağlı kanama eğilimi · Dermatolojik: kaşıntı, solukluk, kalsifilaksi · Endokrin: amenore, infertilite, büyüme geriliği.

Temel Bilgiler · 2

KBH Anemisinin Klasik Fizyolojisi

Dört Mekanizma(1) Peritübüler fibroblastlardan eritropoetin üretiminin azalması (mutlak değil, göreli yetersizlik); (2) inflamasyon → hepsidin artışı → ferroportin bloğu → fonksiyonel demir eksikliği; (3) kan kaybı ve emilim bozukluğuna bağlı mutlak demir eksikliği; (4) üremik ortamda eritrosit ömrünün kısalması ve eritropoezin baskılanması. Sonuç: normositer, normokrom, retikülosit yanıtı düşük anemi.

Neden Tam Düzeltme Değil?Hemodiyaliz hastalarında normal hematokrit hedefini sınayan çalışma, ölüm ve miyokard enfarktüsü bileşiğinde eğilimin yüksek hedef aleyhine olması üzerine erken sonlandırılmıştır.¹ Sonraki çalışmalar da aynı yönü desteklemiş, kılavuzlar semptoma yönelik, kısmi düzeltmeye geçmiştir. Anemi tedavisinde asıl kural değişmedi: önce demir durumunu düzelt, sonra eritropoez uyarıcı ajanı düşün.

1. Besarab A ve ark. N Engl J Med 1998;339:584–90

Temel Bilgiler · 3

CKD-MBD: Trade-off Hipotezi ve Olayların Sırası

Olayların SırasıGFR düştükçe önce FGF23 yükselir (fosfatüriyi artırarak serum fosfatını uzun süre normal tutar), ardından kalsitriol düşer ve PTH yükselir; serum fosfatı en geç yükselir, çoğunlukla G4–G5'te. Bu nedenle erken evrede normal fosfat değeri kemik-mineral ekseninin sağlam olduğunu göstermez; FGF23 ve PTH zaten yükselmiştir.

KavramTrade-off (ödünleşme)
Serum fosfatını normal tutmanın bedeli, sürekli yüksek PTH ve FGF23'tür. Kısa vadede laboratuvar sakin görünür; uzun vadede fatura kemik hastalığı, damar kalsifikasyonu ve sol ventrikül hipertrofisi olarak ödenir. FGF23 yüksekliğinin kendisi de sol ventrikül hipertrofisi ve ölümle ilişkilendirilmiştir.^19,20

Renal Osteodistrofinin Klasik TipleriYüksek döngülü: osteitis fibroza sistika (ağır sekonder hiperparatiroidi) · Düşük döngülü: adinamik kemik hastalığı (aşırı PTH baskılaması, yaş, diyabet, peritoneal diyaliz) ve osteomalazi (D vitamini eksikliği, eskiden alüminyum) · Karışık. Tip ayrımı ancak kemik biyopsisiyle kesinleşir; PTH düzeyi tek başına tipi belirlemez.

19. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, ve ark. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584–592. · 20. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, ve ark. Kidney Int 2011;79:1370–1378.

Temel Bilgiler · 4

Potasyum ve Asit-Baz: Adaptasyonun Sınırları

Potasyum

Adaptasyon Neden Bu Kadar Güçlü?Nefron kaybettikçe kalan her nefron daha fazla potasyum atar (aldosteron aracılı distal sekresyonun artışı) ve kolonik atılım belirgin biçimde artar. Bu nedenle hiperkalemi genellikle GFR 15–20'nin altına inmeden ortaya çıkmaz.

Adaptasyonu Kıran Klasik Etkenlerİlaçlar: ACE inhibitörü/ARB, MRA, NSAİİ, kotrimoksazol, heparin, kalsinörin inhibitörü, beta-bloker, digoksin.
Durumlar: tip 4 RTA (diyabetik hiporeninemik hipoaldosteronizm), obstrüktif üropati, tübülointerstisyel hastalık, oligüri, doku yıkımı, asidoz, kontrolsüz diyabet.
Beklenenden erken hiperkalemi = adaptasyonu kıran bir neden arayın.

Metabolik asidoz

MekanizmaGünlük asit yükünün atılması amonyum atılımına bağlıdır. Nefron kaybıyla toplam amonyagenez kapasitesi azalır; başlangıçta normal anyon açıklı (hiperkloremik) asidoz görülür, ileri evrede fosfat ve sülfat birikimiyle anyon açığı artar.

Asidoz Neden Zararlı?• Kemik: tamponlama için kemikten kalsiyum ve karbonat salınır → kemik hastalığı
• Kas: protein yıkımını artırır (ubikitin-proteazom yolu) → sarkopeni
• Böbrek: amonyagenezin uyardığı kompleman aktivasyonu ve endotelin yolu ile ilerlemeyi hızlandırır
• Endokrin: insülin direnci, büyüme hormonu direnci, tiroid ekseni bozukluğu
Klasik hedef: serum bikarbonatını 22 mmol/L'nin üzerinde tutmak.

Temel Bilgiler · 5

Kardiyovasküler Yük: KBH'nin Asıl Sonucu

Klasik VeriBir milyondan fazla kişilik toplum tabanlı kohortta, eGFR düştükçe ölüm, kardiyovasküler olay ve hastaneye yatış oranları kademeli olarak artmıştır; eGFR < 15 grubunda ölüm oranı, eGFR ≥ 60 grubuna göre birkaç kat yüksektir.²¹
KBH hastalarının çoğu diyalize ulaşmadan kardiyovasküler nedenle kaybedilir — bu nedenle KBH yönetimi aynı zamanda bir kardiyoloji işidir.

Geleneksel Risk Faktörleri YetmezFramingham temelli risk denklemleri KBH hastasında riski olduğundan düşük tahmin eder. Eklenen böbreğe özgü etkenler: volüm yükü, anemi, kalsiyum-fosfat dengesizliği, FGF23, kronik inflamasyon, oksidatif stres, üremik toksinler, sempatik aşırı aktivite, arteriyel sertlik.

Üremik kardiyomiyopatinin üç bileşeni

1. Sol ventrikül hipertrofisi — basınç yükü (hipertansiyon, arteriyel sertlik) ve hacim yükü (anemi, tuz-su birikimi, AV fistül) birlikte.
2. Miyokardiyal fibroz — kapiller yoğunluğun azalması ve interstisyel fibroz; iskemiye tolerans düşer, ani ölüm riski artar.
3. Damar hastalığı — yalnız ateroskleroz değil, medial kalsifikasyon (Mönckeberg tipi): damar sertleşir, nabız basıncı artar, koroner perfüzyon bozulur.
Klinik sonuç: diyaliz hastalarında ölümlerin önemli kısmı ani kardiyak ölüm ve kalp yetmezliğidir; klasik miyokard enfarktüsü tek başına tabloyu açıklamaz.

21. Go AS, Chertow GM, Fan D, ve ark. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1305.

Temel Bilgiler · 6

Protein-Enerji Kaybı: Neden "Malnütrisyon" Demiyoruz?

Klasik kavram

Protein-enerji kaybı (PEW), yalnızca yetersiz alıma bağlı bir beslenme sorunu değildir; üç mekanizma birlikte çalışır:
1. Azalmış alım: üremik iştahsızlık, tat değişikliği, diyet kısıtlamaları, depresyon, ilaç yükü
2. Artmış yıkım: metabolik asidoz, inflamasyon, insülin ve büyüme hormonu direnci, diyaliz işlemi sırasında amino asit kaybı
3. Eşlik eden kayıplar: proteinüri, diyalizat kaybı, tekrarlayan hastane yatışları
Bu yüzden yalnız kalori vermek tabloyu düzeltmez — asidoz, inflamasyon ve diyaliz yeterliliği birlikte ele alınır.

Tanı Ölçütleri (dört alan)1. Biyokimya: düşük albümin, prealbümin, kolesterol
2. Vücut kütlesi: düşük veya azalan BKİ, kilo kaybı, düşük yağ kütlesi
3. Kas kütlesi: azalan kas kütlesi, düşük orta kol kas çevresi, kreatinin üretiminin düşmesi
4. Alım: düşük protein ve enerji alımı
En az üç alanda ölçüt bulunması tanıyı koydurur.

Klasik ParadoksTers epidemiyoloji: genel nüfusta kötü kabul edilen bazı göstergeler (yüksek BKİ, yüksek kolesterol, yüksek kan basıncı) diyaliz hastalarında daha iyi sağkalımla ilişkilidir. Bu, bu değerlerin sağlıklı olduğu anlamına gelmez; kısa dönemde malnütrisyon-inflamasyon yükünün baskın risk olduğunu gösterir. Klinik kararlar hastanın beklenen yaşam süresine göre ayarlanır.

Genel Çerçeve

Komplikasyonlar hangi evrede başlar, ne sıklıkta taranır?

Çerçeve

Komplikasyonlar Hangi Evrede Başlar?^10,22,23

Komplikasyon	Tipik başlangıç	Not
FGF23 artışı	G2–G3a	En erken saptanabilen KBH-MKB bulgusudur — fosfor ve PTH hâlâ normalken yükselmiştir. Fosfatüriyi artırarak fosforu normalde tutar; bedeli kalsitriol baskılanması ve LVH ilişkisidir.
Sekonder hiperparatiroidizm	G3a–G3b	Kalsitriol düşüşü, hipokalsemi eğilimi ve FGF23'ün tetiklediği kompansatuvar PTH artışı.
Anemi	G3a'dan itibaren, G4–G5'te belirgin	Başlıca eritropoetin yetersizliği; ayrıca demir eksikliği, inflamasyon (hepsidin), eritrosit ömrünün kısalması, kan kaybı.
Metabolik asidoz	G3b–G4	Amonyagenez kapasitesinin ve net asit atılımının azalması.
Hiperfosfatemi	G4–G5	Geç bir bulgudur — FGF23 ve PTH artışıyla uzun süre kompanse edilir. Fosfor yükseldiğinde iş epeydir ilerlemiştir.
Hiperkalemi	G4–G5 (RAS blokajı ile daha erken)	Distal nefron sekresyon kapasitesi uzun süre korunur; ilaçlar, asidoz, hipoaldosteronizm ve yüksek K alımı eşiği düşürür.
Volüm yükü / dirençli HT	G4–G5	Sodyum atılım kapasitesinin daralması.
Üremik semptomlar	G5	Bulantı, iştahsızlık, kaşıntı, uyku bozukluğu, kognitif yavaşlama, perikardit, nöropati.

Tarama Takvimi (pratik)G3a: yılda 1 kez tam kan sayımı, Ca/P/PTH/25-OH D, bikarbonat, K · G3b: 6–12 ayda bir · G4: 3–6 ayda bir + demir parametreleri · G5: 1–3 ayda bir. Albüminüri yüksekse (A3) bir kademe sıklaştırın.

10. İlgili kanıt: KDIGO CKD-MBD 2017 · 22. KDIGO 2024. · 23. Tanı çerçevesi: KDIGO 2012 Anemi Kılavuzu

KBH Anemisi

Demir, ESA, hedef hemoglobin ve HIF-PHI'ler

Anemi

Patofizyoloji ve Tanı^22,23

Mekanizmalar

Eritropoetin yetersizliği — peritübüler fibroblastların EPO üretimi azalır (mutlak değil, göreceli yetersizlik)
Fonksiyonel demir eksikliği — inflamasyon → hepsidin ↑ → ferroportin bloğu → bağırsaktan emilim ve depolardan salınım azalır
Mutlak demir eksikliği — GİS kayıpları, diyaliz devresi kayıpları, sık kan alımı
Eritrosit ömrünün kısalması (üremik ortam)
Üremik toksinlerin eritropoez üzerine baskılayıcı etkisi

Tanı ve dışlama

Anemi tanımı: Hb <13 g/dL (erkek), <12 g/dL (kadın).

KBH anemisi tipik olarak normositer, normokromdur ve retikülosit yanıtı düşüktür.

Bir dışlama tanısıdır. Mutlaka bakılacaklar:

Tam kan sayımı + eritrosit indeksleri + retikülosit
Ferritin ve transferrin satürasyonu (TSAT)
B12 ve folat
Gaitada gizli kan; endikasyona göre endoskopi
Serum/idrar immünfiksasyon — özellikle 40 yaş üstü, mikrositoz yoksa ve anemi evreye göre orantısız derinse
Hemoliz göstergeleri (LDH, haptoglobin, periferik yayma)

Evreye Orantısız Anemi = UyarıeGFR 50 iken Hb 8,5 g/dL ise bu KBH anemisi değildir (veya sadece o değildir). Multipl miyelom, GİS kanaması, hemoliz, B12 eksikliği ve miyelodisplazi araştırılmalıdır. KBH'nin anemiyi açıklama gücü evreyle orantılıdır.

22. KDIGO 2024. · 23. Tanı çerçevesi: KDIGO 2012 Anemi Kılavuzu

Anemi

Demir: Önce Demir, Sonra ESA⁵

İlk basamak her zaman demirdir. ESA'ya yanıtsızlığın en sık nedeni yetersiz demir deposudur; demir verilmeden başlanan ESA hem etkisiz kalır hem de gereksiz yüksek doza çıkılmasına yol açar.
Eşikler (KDIGO): Diyaliz almayan KBH'de TSAT ≤%30 ve ferritin ≤500 ng/mL ise demir tedavisi denenir; hemodiyaliz hastasında TSAT ≤%30 ve ferritin ≤500 ng/mL aynı eşiklerle IV demir düşünülür. Bu eşikler mutlak kural değil, deneme eşiğidir.
Yol seçimi: Diyaliz almayan hastada oral demir denenebilir (ancak hepsidin nedeniyle emilim bozuktur, yanıt sınırlıdır); hemodiyaliz hastasında IV demir standarttır.
PIVOTAL (n=2141, yeni başlayan hemodiyaliz hastaları): proaktif yüksek doz IV demir sükroz (ferritin >700 veya TSAT >%40 olmadıkça aylık 400 mg) vs reaktif düşük doz (ferritin <200 veya TSAT <%20 ise). Proaktif kol primer bileşik sonlanımda (ölüm, MI, inme, kalp yetmezliği hastaneye yatışı) noninferiordu ve üstünlük yönünde sonuç verdi; ESA dozu belirgin olarak azaldı ve enfeksiyon riskinde artış görülmedi.

IV Demir UygulamasıDemir sükroz (ör. 100 mg/5 mL ampul): hemodiyalizde seans sırasında 100 mg, yükleme için toplam 1000 mg'a kadar bölünmüş dozlar; idame aylık 100–400 mg.
Ferrik karboksimaltoz: tek seferde daha yüksek doz (500–1000 mg) verilebilir — diyaliz almayan hastada damar yolu yükünü azaltır. Hipofosfatemi yapabilir, uzun süreli kullanımda fosfor izlenmelidir.
Uyarılar: aktif enfeksiyon varlığında IV demir ertelenir; infüzyon reaksiyonları için gözlem; ferritin >500–700 ng/mL ve TSAT >%30 ise ek yarar beklenmez.

5. İlgili kanıt: PIVOTAL (N Engl J Med 2019;380:447)

Anemi

ESA'lar: Dört Çalışma, Tek Ders^1,2,3,4

Çalışma	Popülasyon ve karşılaştırma	Sonuç
Normal Hematokrit Çalışması (1998)	Hemodiyaliz + kalp hastalığı; hematokrit %42 vs %30	Normal hematokrit kolunda ölüm/MI eğilimi daha kötüydü; çalışma erken durduruldu. Vasküler erişim trombozu arttı.
CHOIR (2006)	Diyaliz almayan KBH; hedef Hb 13,5 vs 11,3 g/dL	Yüksek hedef kolunda bileşik sonlanım (ölüm, MI, kalp yetmezliği hastaneye yatışı, inme) daha sık; yaşam kalitesinde iyileşme yok.
CREATE (2006)	Diyaliz almayan KBH; Hb 13,0–15,0 vs 10,5–11,5 g/dL	Kardiyovasküler olaylarda yarar yok; erken normalleştirme kolunda diyalize başlama daha erken oldu.
TREAT (2009)	Tip 2 diyabet + KBH + anemi; darbepoetin vs plasebo (kurtarma ESA'lı)	Primer sonlanımda yarar yok; inme riski yaklaşık iki katına çıktı. Malignite öyküsü olanlarda kanser ölümü sinyali.

Ortaya Çıkan Uygulama Kuralı1. ESA'yı Hb <10 g/dL olduğunda, semptomlar ve bireysel değerlendirmeyle başlayın (diyaliz almayan hastada acele etmeyin).
2. Hedef aralık 10–11,5 g/dL; Hb'yi kasıtlı olarak 13 g/dL üzerine çıkarmayın.
3. Amaç transfüzyondan kaçınmak ve semptomu düzeltmektir — laboratuvar değerini normalleştirmek değil.
4. Nakil adayında transfüzyondan kaçınmak ayrıca önemlidir (allosensitizasyon).
5. Aktif malignitede ESA kararını onkoloji ile birlikte verin.

ESA Yanıtsızlığı — Sırayla ArayınDemir eksikliği (en sık) · enfeksiyon/inflamasyon · yetersiz diyaliz · ağır hiperparatiroidizm · kan kaybı · B12/folat eksikliği · hemoliz · ACEi/ARB (hafif etki) · malignite, miyelom · çok nadiren anti-EPO antikoruna bağlı saf eritrosit aplazisi (retikülosit sayısı çok düşük + hızlı Hb düşüşü → ESA'yı kes, antikor bak).

1. Besarab A ve ark. N Engl J Med 1998;339:584–90 · 2. Singh AK ve ark. (CHOIR) N Engl J Med 2006;355:2085–98 · 3. Drüeke TB ve ark. (CREATE) N Engl J Med 2006;355:2071–84 · 4. TREAT (N Engl J Med 2009;361:2019).

Anemi

HIF-PHI'ler: Oral Alternatif^6,7

Mekanizma: Hipoksiyle indüklenebilir faktörün (HIF) prolil hidroksilaz ile yıkımı engellenir → HIF stabilize olur → endojen eritropoetin üretimi artar, ayrıca hepsidin azalır ve demir emilimi/mobilizasyonu iyileşir. Oral kullanılır.
ASCEND-D (diyaliz hastaları, n=2964, açık etiketli faz 3): daprodustat vs ESA. Hemoglobin değişimi açısından noninferiorite karşılandı (fark 0,18 g/dL; %95 GA 0,12–0,24). Medyan 2,5 yıllık izlemde majör advers kardiyovasküler olay daprodustat kolunda %25,2, ESA kolunda %26,7 — HR 0,93 (0,81–1,07), noninferiorite sınırı karşılandı.
ASCEND-ND (diyaliz almayan hastalar): daprodustat, hemoglobin ve kardiyovasküler güvenlik açısından ESA'ya noninferior bulundu.
Yorum: Bu sınıf ESA'ya üstün değil, noninferiordur. Avantajı oral kullanım ve demir kullanımını iyileştirmesidir. Sınıf etkisi olarak tromboembolik olaylar, malignite ve retinopati sinyalleri izlenmektedir; ajanlar arasında güvenlik profili farklılık gösterebilir.

Kime Düşünülür?Enjeksiyon uyumu sorunlu, damar yolu erişimi güç veya diyaliz almayan hastalarda oral seçenek pratik avantaj sağlar. Ancak aktif malignite, tromboembolik olay öyküsü ve ağır retinopati varlığında temkinli olunmalıdır. Türkiye'de bu sınıfın erişilebilirliği ve geri ödeme koşulları merkeze göre değişir — reçete öncesi güncel durumu doğrulayın.

6. Singh AK ve ark. (ASCEND-D) N Engl J Med 2021;385:2325–2335 · 7. Singh AK ve ark. (ASCEND-ND) N Engl J Med 2021;385:2313–2324.

KBH – Mineral ve Kemik Bozukluğu

FGF23'ten kalsifilaksise: eksen, hedefler ve tedavi sırası

KBH-MKB

Üç Bileşenli Sendrom ve Olayların Sırası¹⁰

1 · Laboratuvar

Kalsiyum, fosfor, PTH, 25-OH D, kalsitriol, FGF23 ve alkalen fosfataz anormallikleri

2 · Kemik

Döngü (turnover), mineralizasyon, hacim, doğrusal büyüme ve dayanıklılık bozuklukları — renal osteodistrofi

3 · Kalsifikasyon

Damar ve yumuşak doku kalsifikasyonu — kardiyovasküler ölümün başlıca aracısı

Olayların Sırası — Ezberleyin1. Nefron kaybı → fosfor yükü nefron başına artar → FGF23 yükselir (en erken bulgu; G2–G3a).
2. FGF23 → proksimal tübülde fosfat geri emilimini azaltır (fosfatüri) ve 1α-hidroksilazı baskılar → kalsitriol (1,25-OH₂D) düşer.
3. Kalsitriol düşüşü → bağırsaktan kalsiyum emilimi azalır → hipokalsemi eğilimi; ayrıca kalsitriolün paratiroid üzerindeki baskılayıcı etkisi kalkar.
4. → PTH yükselir (sekonder hiperparatiroidizm; G3a–G3b).
5. Kompansasyon tükendiğinde (G4–G5) → hiperfosfatemi ortaya çıkar. Yani fosfor yüksekliği geç bir bulgudur.
+ Klotho (FGF23'ün ko-reseptörü) KBH'de erkenden azalır → FGF23 direnci gelişir ve döngü kendini besler.

FGF23'ün İki YüzüFGF23 kısa vadede koruyucudur (fosforu normalde tutar). Ancak yüksek FGF23 düzeyleri sol ventrikül hipertrofisi, kalp yetmezliği, KBH progresyonu ve mortalite ile bağımsız olarak ilişkilidir. Yani kompansasyonun kendisi bir maliyet üretir — bu, KBH-MKB'yi anlamanın anahtarıdır.

10. İlgili kanıt: KDIGO CKD-MBD 2017

KBH-MKB

Neden Önemli? Mineral Metabolizması ve Mortalite⁸

Block ve ark. (n=40.538 hemodiyaliz hastası, 1997 verileri): serum fosfor, kalsiyum, Ca×P çarpımı ve PTH kategorilerine göre ölüm riski analiz edildi.
Fosfor gradiyenti — vaka karışımı ve laboratuvar değişkenleri için düzeltildikten sonra, fosfor >5,0 mg/dL olduğunda göreli ölüm riski basamaklı olarak artmıştır:
5,0–6,0 → 1,07 · 6,0–7,0 → 1,25 · 7,0–8,0 → 1,43 · 8,0–9,0 → 1,67 · ≥9,0 → 2,02
Kalsiyum: Düzeltilmiş serum kalsiyumu yükseldikçe ölüm riski artmıştır — dar fosfor aralıkları içinde incelendiğinde bile, yani kalsiyumun etkisi fosfordan bağımsızdır.
PTH: Yalnızca ≥600 pg/mL düzeyleri ölüm riskinde artışla ilişkiliydi; daha ılımlı PTH yükseklikleri riskli bulunmadı — bu, "PTH'yi normale çekme" refleksine karşı önemli bir veridir.
Popülasyona atfedilebilir risk yüzdesi: %17,5 — büyük ölçüde hiperfosfateminin yaygınlığı nedeniyle. Hiperfosfatemi ve hiperparatiroidizm ayrıca tüm nedenlere bağlı, kardiyovasküler ve kırık ilişkili hastaneye yatışla anlamlı ilişkiliydi.

Gözlemsel Veri UyarısıBu bir gözlemsel kohorttur: ilişkiyi gösterir, nedenselliği kanıtlamaz. Nitekim fosforu agresif düşürmenin sert sonlanımları iyileştirdiğini gösteren randomize kanıt hâlâ yetersizdir. Bu nedenle KDIGO, fosforu "normale çekin" yerine "yükselmiş fosforu normale doğru düşürün" der ve hedefleri değil eğilimi izlemeyi önerir.

8. Block GA ve ark. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208.

KBH-MKB

Hedefler: Değere Değil, Eğilime Bakın¹⁰

Fosfor: Yükselmiş fosfor normale doğru düşürülür. KDIGO, "fosforu normal aralıkta tutun" ifadesinden bilinçli olarak uzaklaşmıştır — çünkü agresif normalleştirmenin yararı randomize olarak gösterilmemiştir ve bağlayıcı yükünün kendi zararları vardır.
Kalsiyum: Erişkinde hiperkalsemiden kaçınılmalıdır. Kalsiyum bazlı bağlayıcıların kullanımı kısıtlanmalıdır (damar kalsifikasyonu ve pozitif kalsiyum dengesi).
PTH: Diyaliz hastasında hedef, üst normal sınırın yaklaşık 2–9 katı aralığıdır. Bu aralıkta kalan tek bir değer için tedavi değiştirilmez; ilerleyici yükselme veya ilerleyici düşme tedavi değişikliği gerektirir. Aşırı baskılama adinamik kemik hastalığına yol açar.
Ca × P çarpımı artık kullanılmamaktadır — kalsiyum ve fosforun ayrı ayrı değerlendirilmesi önerilir.
25-OH D: Eksiklik genel popülasyondaki gibi düzeltilir (kolekalsiferol/ergokalsiferol). Bu, aktif D vitamini (kalsitriol/parikalsitol) tedavisinden ayrı bir konudur.

Adinamik Kemik Hastalığı — Sessiz TehlikeAşırı PTH baskılanmasının sonucudur: kemik döngüsü durur, kalsiyum kemiğe tamponlanamaz → hiperkalsemi, damar kalsifikasyonu ve kırık riski artar. Risk faktörleri: ileri yaş, diyabet, periton diyalizi, yüksek kalsiyumlu diyalizat, aşırı kalsiyum bazlı bağlayıcı ve aşırı aktif D vitamini. Düşük PTH + düşük alkalen fosfataz kombinasyonu uyarıcıdır. Kesin tanı kemik biyopsisi ile konur; pratikte biyopsi nadiren yapıldığı için PTH'yi çok düşürmemek temel korunma yöntemidir.

10. İlgili kanıt: KDIGO CKD-MBD 2017

KBH-MKB

Fosfor Yönetimi: Üç Basamak^10,24

Basamak 1 — Diyet. Kritik ayrım: inorganik fosfat katkı maddeleri (işlenmiş et, kola, hazır gıda, koruyucular) neredeyse %90–100 oranında emilir; organik fosfor (et, süt) %40–60, bitkisel fitat fosforu ise yalnızca %20–40 oranında emilir.
→ Doğru öneri "proteini kes" değil, "işlenmiş gıdayı ve fosfat katkılı ürünleri kes"tir. Protein kısıtlaması malnütrisyon riski taşır ve diyaliz hastasında zararlıdır.
Basamak 2 — Diyalizin yeterliliği. Fosfor diyalizle güç uzaklaştırılır (büyük ölçüde hücre içi). Seans süresini uzatmak, sıklığı artırmak (gece/kısa günlük hemodiyaliz) ve hemodiafiltrasyon fosfor kontrolünü belirgin iyileştirir.
Basamak 3 — Fosfor bağlayıcıları. Öğünle birlikte alınmalıdır — öğünden bağımsız alınan bağlayıcı etkisizdir. Hastaya "yemekle birlikte, ilk lokmayla" diye öğretin.

Fosfor Bağlayıcıları — Sınıflar ve Türkiye'de ÜrünlerKalsiyum bazlı (kalsiyum asetat, kalsiyum karbonat): ucuz ve etkilidir; ancak kullanımı kısıtlanmalıdır — pozitif kalsiyum dengesi, hiperkalsemi ve damar kalsifikasyonu riski. Hiperkalsemi, adinamik kemik hastalığı veya düşük PTH varlığında kullanılmaz.
Sevelamer karbonat — 800 mg film tablet, 180 tablet/kutu (Türkiye'de birden çok ürün: Renalamer CO₃, Lameris, Sevaren, Perfose, Terolam, Karbolamer vb.). Endikasyon: diyaliz hastalarında ve serum fosforu ≥5,5 mg/dL olan diyaliz almayan KBH hastalarında hiperfosfatemi. Başlangıç: günde toplam 2,4–4,8 g, üç öğüne bölünerek; 2–4 haftada bir 0,8 g adımlarla titrasyon.
Kontrendikasyon: hipofosfatemi, bağırsak obstrüksiyonu, aşırı duyarlılık. Uyarılar: nadir ama ciddi GİS komplikasyonları (obstrüksiyon, perforasyon, kanama) — kabızlık bir uyarı işaretidir; yağda çözünen vitaminleri bağlar; disfajide dikkat; birçok ilaçla etkileşim nedeniyle doz aralığı bırakılmalıdır.
Demir bazlı bağlayıcılar (sükroferrik oksihidroksit, ferrik sitrat): tablet yükünü azaltır, demir parametrelerini iyileştirebilir; Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunmamaktadır. Lantan karbonat: etkili, çiğneme tableti; uzun süreli doku birikimi tartışmalıdır. Erişilebilirlik merkeze göre değişir.

10. İlgili kanıt: KDIGO CKD-MBD 2017 · 24. SIMKELMA KÜB.

KBH-MKB

Sekonder Hiperparatiroidizmin Tedavisi^9,24

Sıra: Önce hiperfosfatemiyi ve hipokalsemiyi düzeltin, 25-OH D eksikliğini giderin; ancak bundan sonra aktif D vitamini veya kalsimimetik düşünün. Bu sırayı atlamak, tedaviyi hem etkisiz hem tehlikeli kılar.
Aktif D vitamini (kalsitriol) ve D vitamini analogları (parikalsitol): PTH'yi düşürür ancak kalsiyum ve fosforu yükseltir. KDIGO, diyaliz almayan KBH'de rutin kullanımı önermez; ağır ve ilerleyici sekonder hiperparatiroidizm için ayırır.
Kalsimimetikler (sinakalset; IV etelkalsetid): kalsiyum algılayıcı reseptörün duyarlılığını artırarak PTH'yi kalsiyum ve fosforu yükseltmeden — hatta düşürerek — azaltır. Bu, D vitamini analoglarına göre temel üstünlüğüdür.
EVOLVE (n≈3883, hemodiyaliz + orta-ağır sekonder hiperparatiroidizm; sinakalset vs plasebo): primer bileşik sonlanımda (ölüm veya majör kardiyovasküler olay) niyet-tedavi analizinde anlamlı yarar gösterilemedi. Yaş için düzeltilmiş ve uyum için düzeltilmiş sekonder analizlerde olumlu yönde eğilimler bildirilmiş; ancak primer sonuç negatiftir ve sinakalset "sert sonlanımları iyileştiren ilaç" olarak konumlandırılamaz.
Paratiroidektomi: medikal tedaviye dirençli, ağır ve semptomatik hiperparatiroidizmde (dirençli hiperkalsemi/hiperfosfatemi, kalsifilaksis, ağır kemik hastalığı, kaşıntı). Sonrasında "aç kemik sendromu" nedeniyle ağır hipokalsemi beklenir → yoğun kalsiyum ve aktif D vitamini desteği ve yakın izlem gerekir.

Sinakalset — Türkiye'de Reçete Bilgileri30 mg film kaplı tablet, 28 tablet/kutu (Türkiye'de birden çok ürün: Cineset, Cynacal, Kalsiset, Pimaro vb.; 60 ve 90 mg formları da mevcuttur).
Endikasyon: son dönem böbrek yetmezliği olan diyaliz hastalarında sekonder hiperparatiroidizm; ayrıca paratiroid karsinomu ve cerrahiye uygun olmayan primer hiperparatiroidizmde hiperkalsemi.
Doz: başlangıç 30 mg günde 1 kez; 2–4 haftada bir titrasyon, maksimum 180 mg/gün. Hedef PTH: KDIGO'ya göre üst normal sınırın yaklaşık 2–9 katı aralığı; tek bir değere değil eğilime bakılır. Sinakalsetin SUT'ta ödenme aralığı bundan dardır (başlama PTH ≥700, kesme PTH <400 pg/mL); kılavuz hedefi ile geri ödeme eşiği örtüşmez.
İzlem: başlangıç ve her doz değişiminden sonra 1 hafta içinde serum kalsiyum; idamede aylık; PTH başlangıçtan 1–4 hafta sonra.
Uyarılar: Hipokalsemi — hayatı tehdit eden olaylar bildirilmiştir; nöbet (çalışmalarda %1,4 vs plasebo %0,7); hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküler aritmi potansiyeli. Bulantı-kusma sık ve doz kısıtlayıcıdır.

9. EVOLVE Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:2482–94 · 24. SIMKELMA KÜB.

KBH-MKB

Kalsifilaksis ve Kırık Riski¹⁰

Kalsifilaksis (kalsifik üremik arteriyolopati)

Klinik: Şiddetli ağrılı, önce livedo/mor plak, sonra nekrotik ülser; tipik olarak adipoz dokudan zengin bölgelerde (uyluk, karın, meme) — proksimal tutulum daha kötü prognozludur.
Risk faktörleri: varfarin (matriks Gla proteininin K vitaminine bağlı karboksilasyonunu bozar), kadın cinsiyet, obezite, diyabet, hiperfosfatemi, yüksek PTH, kalsiyum bazlı bağlayıcılar ve aktif D vitamini, hipoalbüminemi, tekrarlayan cilt travması (insülin/heparin enjeksiyonları).
Yönetim: varfarini kes (alternatif antikoagülasyon), yara bakımı ve agresif ağrı kontrolü, kalsiyum bazlı bağlayıcı ve aktif D vitaminini kes, fosforu düşür, diyaliz yoğunluğunu artır, sodyum tiyosülfat (kanıt sınırlı, yaygın kullanılır), enfeksiyon kontrolü. Mortalite çok yüksektir; sepsis başlıca ölüm nedenidir.

Kırık riski

KBH'de kırık riski genel popülasyona göre belirgin artmıştır ve kalça kırığı sonrası mortalite yüksektir.
DXA, KBH'de (G3a–G5D dahil) kırık riskini öngörmek için kullanılabilir — eski "KBH'de DXA anlamsızdır" görüşü terk edilmiştir.
Ancak DXA, renal osteodistrofinin tipini ayırt etmez. Tedavi kararı yüksek riskli veya belirsiz olgularda kemik biyopsisi ile netleşir.
Antirezorptif tedavi (bifosfonat, denosumab) düşünülmeden önce adinamik kemik hastalığı dışlanmalıdır; düşük döngülü kemikte antirezorptifler zararlı olabilir. Bifosfonatlar eGFR <30'da genel olarak önerilmez. Denosumab kullanılıyorsa ağır hipokalsemi riski nedeniyle yakın kalsiyum izlemi ve D vitamini/kalsiyum desteği zorunludur.
Düşme önleme, egzersiz ve sarkopeni yönetimi ilaç kadar önemlidir.

10. İlgili kanıt: KDIGO CKD-MBD 2017

Hiperkalemi

Akut tedavi tablosu ve kronik yönetim — "ilacı kesme, potasyumu yönet"

Hiperkalemi

Nedenler ve EKG^22,25

KBH'de neden gelişir?

GFR kaybı — ancak distal sekresyon kapasitesi uzun süre korunur; hiperkalemi genellikle G4–G5'te belirginleşir
İlaçlar: ACEi/ARB, MRA (spironolakton, eplerenon, finerenon), NSAİİ, kalsinörin inhibitörleri, trimetoprim, heparin, beta-blokerler, dijital
Metabolik asidoz — hücre dışına K kayması
Hiporeninemik hipoaldosteronizm (tip 4 RTA) — özellikle diyabetik nefropatide
Kontrolsüz hiperglisemi / insülin eksikliği; hiperozmolarite
Diyet (meyve, kuruyemiş, tuz yerine geçen potasyum klorürlü ürünler), konstipasyon (kolonik atılım azalır), doku yıkımı

EKG değişiklikleri (kabaca sırayla)

Sivri (peaked) T dalgaları, dar tabanlı
PR uzaması, P dalgasının düzleşmesi/kaybolması
QRS genişlemesi
Sinüzoidal patern → ventriküler fibrilasyon, asistoli

EKG'ye GüvenmeyinEKG'nin hiperkalemi için duyarlılığı düşüktür: normal EKG hiperkalemiyi dışlamaz ve ilk klinik bulgu doğrudan ventriküler aritmi olabilir. Karar potasyum değeri, yükselme hızı ve klinik bağlamla verilir. Kronik olarak yüksek yaşayan diyaliz hastası, aynı değeri akut olarak yükselen hastadan daha az semptomatiktir.

Önce: Gerçek mi?Psödohiperkalemiyi dışlayın: uzun turnike, sıkma (fist clenching), hemoliz, tüpün geç ulaşması, belirgin trombositoz veya lökositoz. Şüphede heparinize tüpte plazma potasyumu veya kan gazında K bakın. Hastayı tedavi etmeden önce sonucun gerçek olduğundan emin olun.

22. KDIGO 2024. · 25. Akut yönetim: standart klinik protokoller

Hiperkalemi

Akut Tedavi: Üç Mantık, Doz ve Başlangıç Süreleri^22,25

Amaç	Ajan ve doz	Başlangıç / süre	Notlar
1 · Membranı stabilize et	Kalsiyum glukonat %10, 10 mL IV, 2–3 dk içinde (gerekirse 5 dk sonra tekrar) veya kalsiyum klorür %10, 5–10 mL santral yoldan	1–3 dakika / 30–60 dk	Serum potasyumunu DÜŞÜRMEZ. EKG değişikliği varsa ilk verilecek ajandır. Kalsiyum klorür daha fazla elemental kalsiyum içerir ama periferik venden verilirse dokuya zarar verir. Digoksin toksisitesi şüphesinde yavaş infüzyon tercih edilir.
2 · Hücre içine kaydır	Regüler insülin 10 Ü IV + %20–30 dekstroz 25 g IV	10–20 dk / 4–6 saat	K'yı yaklaşık 0,5–1,2 mmol/L düşürür. Hipoglisemi en sık komplikasyondur — glukoz >250 mg/dL değilse dekstroz mutlaka verilmeli ve 1, 2, 4 ve 6. saatlerde kan şekeri izlenmelidir. Böbrek yetmezliğinde insülin klirensi azaldığı için doz azaltımı (ör. 5 Ü) düşünülebilir.
	Salbutamol nebül 10–20 mg (10 dk üzerinde)	15–30 dk / 2–4 saat	K'yı yaklaşık 0,5–1 mmol/L düşürür. Normal astım dozunun 4–8 katıdır. Taşikardi ve tremor sıktır; koroner hastalıkta dikkat. Hastaların yaklaşık %20–40'ı yanıtsızdır → tek başına kullanmayın.
	Sodyum bikarbonat %8,4 — 50–100 mmol (50–100 mL) IV, 30–60 dakikada; yalnızca eşlik eden metabolik asidozda (HCO₃⁻ <20 mmol/L)	Saatler	Asidoz yoksa etkisizdir. Volüm ve sodyum yükü getirir; iyonize kalsiyumu düşürebilir. Kalsiyumla aynı damar yolundan verilmez. Rutin ajan değildir.
3 · Vücuttan çıkar	Loop diüretiği (ör. furosemid IV) ± salin	Değişken	Yalnızca rezidüel idrar çıkışı olan hastada işe yarar. Volüm durumunu değerlendirin.
	Potasyum bağlayıcıları (SZC, patiromer; eski ajan sodyum polistiren sülfonat)	SZC 1–2 saat; diğerleri saatler	Bkz. sonraki slayt. Sodyum polistiren sülfonatın sorbitolle birlikte kullanımı bağırsak nekrozu ile ilişkilendirilmiştir.
	Hemodiyaliz	Dakikalar	Kesin çözümdür. Ağır hiperkalemi, oligoanüri, EKG değişikliği veya diğer tedavilere yanıtsızlıkta gecikmeden planlayın. Seans sonrası rebound beklenir — 2–4 saat sonra K tekrarlanmalıdır.

22. KDIGO 2024. · 25. Akut yönetim: standart klinik protokoller

Hiperkalemi

Kronik Yönetim: İlacı Kesme, Potasyumu Yönet^11,12,24

Önce düzeltilebilirleri düzeltin: metabolik asidozu tedavi edin (bikarbonat — K'yı da düşürür), konstipasyonu giderin, NSAİİ ve trimetoprimi kesin, tuz yerine geçen potasyum klorürlü ürünleri yasaklayın, hiperglisemiyi kontrol edin, diüretik ekleyin/artırın (idrar çıkışı varsa), diyet potasyumunu ölçülü kısıtlayın.
Diyet kısıtlamasında aşırıya kaçmayın: katı kısıtlama meyve-sebzeyi azaltarak asit yükünü artırır, lifi düşürür (konstipasyon → K atılımı azalır) ve beslenme kalitesini bozar. Öncelik işlenmiş gıdadaki potasyum katkıları ve potasyumlu tuz ikameleri olmalıdır.
OPAL-HK (patiromer; KBH + RAAS inhibitörü alan hiperkalemik hastalar): patiromer 4 haftada serum potasyumunu anlamlı olarak düşürdü; randomize kesilme fazında patiromer devam edenlerde potasyum kontrolü korunurken plaseboya geçenlerde hiperkalemi tekrarladı — yani etki ilaca bağımlıdır ve süreklidir. Patiromer Türkiye'de ruhsatlıdır (Veltassa 8,4 g); ödeme koşulları reçete öncesi kontrol edilmeli.
HARMONIZE (sodyum zirkonyum siklosilikat, ayaktan hiperkalemik hastalar): SZC ile potasyum ilk 48 saatte normale döndü ve 28 gün boyunca doza bağlı olarak normal aralıkta korundu; plaseboya göre anlamlı üstünlük sağlandı.

Türkiye'de Sodyum Zirkonyum SiklosilikatSIMKELMA 5 g oral süspansiyon hazırlamak için toz — 11 veya 28 saşe/kutu. Erişkinde hiperkalemi tedavisinde endikedir; potasyumu gastrointestinal kanalda bağlayarak atar.
Düzeltme fazı: 10 g, günde 3 kez, en çok 72 saat (3 gün); etki 1–2 gün içinde başlar. Normokalemi sağlandığında düzeltme fazı derhal sonlandırılır.
İdame: 5 g, günde 1 kez; ihtiyaca göre 5–10 g/gün. Hemodiyaliz hastasında yalnızca diyalizsiz günlerde, 15 g/güne kadar.
Notlar: Böbrek/karaciğer yetmezliğinde doz ayarı gerekmez. Serum potasyumu düzenli izlenmelidir. Röntgen yorumunu etkileyebilir. Gebelikte kullanımdan kaçınılır; emzirmeyle uyumludur. Sodyum içeriği nedeniyle ağır kalp yetmezliği ve ödemde dikkatli olun.
Etkileşim: Mide pH'ını geçici yükseltir → pH'a bağımlı emilen ilaçlarla (azol antifungaller, TKİ) 2 saat ara bırakın.

Klinik Karar KuralıPotasyum yüksekliği nedeniyle RAS blokerini veya finerenonu kesmek, hastayı kanıtlanmış böbrek ve kardiyovasküler korumadan mahrum bırakır. Sıra şudur: (1) düzeltilebilir nedenleri gider → (2) asidozu düzelt ve diüretik ekle → (3) potasyum bağlayıcı ekle → (4) ancak bunlar yetersizse dozu azalt → (5) en son çare olarak kes.

11. İlgili kanıt: OPAL-HK (N Engl J Med 2015;372:211) · 12. HARMONIZE (JAMA 2014;312:2223) · 24. SIMKELMA KÜB.

Kardiyovasküler ve Sistemik Komplikasyonlar

Statin kararı, PEW ve sarkopeni, kaşıntı, üremik sendrom

Kardiyovasküler

Statin Kararı: Evre Belirler^13,14,15,26

KBH'de kardiyovasküler ölüm, böbrek yetmezliğine ilerlemekten daha olasıdır. Ancak mekanizma yalnızca aterosklerotik değildir: sol ventrikül hipertrofisi, miyokardiyal fibrozis, ani kardiyak ölüm, kalp yetmezliği ve medial damar kalsifikasyonu baskındır — bu, statinlerin diyalizde neden etkisiz kaldığını açıklar.
4D (n=1255, tip 2 diyabetli hemodiyaliz hastaları; atorvastatin 20 mg vs plasebo, ort. 4 yıl): LDL belirgin düştü ancak primer bileşik kardiyovasküler sonlanımda anlamlı yarar yoktu; ölümcül inme eğilimi artmıştı.
AURORA (n=2776, hemodiyaliz hastaları; rosuvastatin 10 mg vs plasebo): LDL %43 düştü; primer bileşik sonlanımda (kardiyovasküler ölüm, MI, inme) anlamlı yarar yok.
SHARP (n=9270, KBH; simvastatin 20 mg + ezetimib 10 mg vs plasebo): majör aterosklerotik olaylarda anlamlı azalma. Ancak yarar büyük ölçüde diyaliz almayan alt gruptan gelmiştir; diyaliz alt grubunda etki belirgin değildi.

Uygulama KuralıDiyaliz almayan KBH (G1–G5, ≥50 yaş): statin veya statin + ezetimib önerilir. 18–49 yaş arasında ek risk faktörü (koroner hastalık, diyabet, önceki inme, yüksek 10 yıllık risk) varsa önerilir.
Nakil alıcıları: statin önerilir (kalsinörin inhibitörleriyle etkileşim nedeniyle doz dikkatli seçilir).
Diyaliz hastaları: statin YENİ BAŞLANMAZ. Ancak diyalize girmeden önce statin kullanıyorsa devam edilir.
Ek not: KBH'de rutin LDL takibiyle hedefe titrasyon önerilmez ("ateşle-unut" yaklaşımı); kanıt sabit doz üzerinden üretilmiştir.

13. Wanner C ve ark. (4D) N Engl J Med 2005;353:238–48 · 14. Fellström BC ve ark. (AURORA) N Engl J Med 2009;360:1395–407 · 15. Baigent C ve ark. (SHARP) Lancet 2011;377:2181–92 · 26. KDIGO 2013 Lipid Kılavuzu.

Beslenme

Protein-Enerji Kaybı (PEW) ve Sarkopeni^17,18

PEW: dört alan (ISRNM)

1 · Biyokimya: düşük serum albümin, prealbümin, kolesterol
2 · Vücut kütlesi: düşük veya azalan BKİ, istemsiz kilo kaybı, düşük total vücut yağı
3 · Kas kütlesi: kas kütlesinde azalma, orta kol kas çevresinde azalma, kreatinin üretiminde düşüş
4 · Diyet alımı: düşük protein ve enerji alımı

Tanı için en az üç alandan birer ölçüt gerekir.

Kritik AyrımPEW ≠ basit malnütrisyon. Yalnızca kalori vererek düzelmez; altında inflamasyon, metabolik asidoz, üremik anoreksi, insülin direnci, hipogonadizm, yetersiz diyaliz ve fiziksel inaktivite vardır. Bunlar ele alınmadan beslenme desteği yetersiz kalır.

Sarkopeni ve kırılganlık

Sarkopeni: düşük kas gücü (el kavrama) + düşük kas kütlesi/kalitesi; fiziksel performansın (yürüme hızı, sandalyeden kalkma) düşük olması ağır sarkopeniyi gösterir. Tarama için SARC-F anketi pratiktir.
KBH ve özellikle diyaliz popülasyonunda prevalansı yüksektir; düşme, kırık, hastaneye yatış ve mortalite ile bağımsız ilişkilidir.
Kırılganlık (frailty) ile örtüşür ama aynı değildir; kırılganlık çok boyutludur ve RRT modalite seçimi ile konservatif yönetim kararında belirleyici olmalıdır.

Yönetim

Diyaliz hastasında protein 1,0–1,2 g/kg/gün — öneri diyaliz öncesine göre tersine döner: diyaliz almayan evre 3–5 KBH'de hedef 0,55–0,60 g/kg/gün (diyabetliye 0,6–0,8), diyalize başlandığında 1,0–1,2 g/kg/gün. Bu iki hedefi karıştırmak sık ve tehlikeli bir hatadır. Yeterli enerji 25–35 kcal/kg/gün
Metabolik asidozu düzeltin — proteolizi doğrudan azaltır
Diyaliz sırasında oral beslenme desteği; gerekirse intradiyalitik parenteral beslenme
Direnç egzersizi — kas kütlesi ve gücü için tek etkili "ilaç"
Diyaliz yeterliliğini, depresyonu, ağız-diş sağlığını ve ilaç yan etkilerini (iştahsızlık) gözden geçirin

17. PEW ölçütleri: ISRNM uzlaşı raporu (Fouque D ve ark. Kidney Int 2008;73:391) · 18. beslenme hedefleri: KDOQI 2020 Beslenme Kılavuzu.

Üremik Sendrom

Yaşam Kalitesini Belirleyen Semptomlar^16,27

KBH ilişkili kaşıntı (CKD-aP). Diyaliz hastalarının önemli bir kısmını etkiler; uyku bozukluğu, depresyon ve mortalite ile bağımsız ilişkilidir — ama hastaya sorulmadığı için çoğu zaman kayıt bile edilmez.
Basamaklı yaklaşım: (1) Diyaliz yeterliliğini, hiperfosfatemi ve ağır hiperparatiroidizmi düzelt; kuru cildi nemlendiricilerle tedavi et; ilaç ve alerji nedenlerini dışla. (2) Topikal tedaviler, gabapentin/pregabalin (böbreğe göre doz azaltılarak, diyaliz sonrası verilerek; sedasyon ve düşme riskine dikkat). (3) UVB fototerapi. (4) Difelikefalin — periferik etkili kappa-opioid reseptör agonisti; faz 3 çalışmasında hemodiyaliz hastalarında kaşıntı şiddetinde plaseboya göre anlamlı azalma sağlamıştır; difelikefalin için Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunmamaktadır.
Antihistaminikler genellikle etkisizdir ve yaşlıda deliryum/düşme riski taşır.
Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketleri. Önce demir eksikliğini düzeltin (ferritin hedefi genel popülasyondakinden yüksek tutulur). Dopamin agonistleri kullanılabilir ancak augmentasyon riski nedeniyle uzun vadede alfa-2-delta ligandları (gabapentin/pregabalin) tercih edilir. Kafein, alkol ve bazı antidepresanlar tetikler.
Uyku bozukluğu ve uyku apnesi: volüm yükü ve gece sıvı kayması apneyi kötüleştirir; volüm kontrolü ve nokturnal diyaliz belirgin düzelme sağlayabilir.
Kognitif bozukluk ve depresyon: KBH'de yaygındır, tanınmaz ve tedavi uyumunu doğrudan bozar. Rutin tarama önerilir.
Üremik perikardit ve ensefalopati: acil diyaliz endikasyonlarıdır. Üremik perikarditte perikardiyal kanamayı önlemek için heparinsiz veya minimal heparinli diyaliz uygulanır. Üremik kanama diyatezi (trombosit disfonksiyonu) — girişim öncesi desmopressin, kriyopresipitat, konjuge östrojen veya yoğun diyaliz seçenekleri düşünülür.

Olgu 3 · Cevaplar

PTH'yi Çok Düşürmek — Cevaplar

Cevap 1Adinamik (düşük döngülü) kemik hastalığı — aşırı PTH baskılanmasına bağlı.
Bulgu üçlüsü: çok düşük PTH (42 pg/mL), düşük alkalen fosfataz (38 U/L) ve hiperkalsemi. Kemik döngüsü durmuştur; alınan kalsiyum kemiğe tamponlanamaz → hiperkalsemi ve damar kalsifikasyonu; kemik dayanıklılığı azalır → kırık.
Nedenler: kalsiyum bazlı bağlayıcı + aktif D vitamini + yüksek kalsiyumlu diyalizat üçlüsü.
Yapılacaklar:
  1. Kalsitriolü kesin.
  2. Kalsiyum karbonatı kesin; fosfor kontrolü gerekiyorsa kalsiyum içermeyen bağlayıcıya geçin (sevelamer karbonat 800 mg, öğünlerle, günde 2,4–4,8 g'dan başlayarak).
  3. Diyalizat kalsiyumunu düşürün (ör. 1,25–1,5 mmol/L) — PTH'nin bir miktar yükselmesine izin vermek burada istenen sonuçtur.
  4. PTH'yi hedef aralığa (üst normalin ~2–9 katı) doğru yükselmeye bırakın ve eğilimi izleyin.
  5. Antirezorptif (bifosfonat/denosumab) BAŞLAMAYIN — düşük döngülü kemikte zararlıdır; belirsizlik sürerse kemik biyopsisi.
  6. Düşme önleme ve direnç egzersizi.
Öğretici nokta: KBH-MKB'de amaç "laboratuvarı normalleştirmek" değil, aşırılıklardan kaçınmaktır. Kırık + hiperkalsemi + düşük PTH kombinasyonu gördüğünüzde daha fazla tedavi değil, daha az tedavi gerekir.

Cevap 9Basamak 1 — Düzeltilebilirler: diyaliz yeterliliği, hiperfosfatemi ve ağır hiperparatiroidizm, kuru cilt (nemlendirici), ilaç ve alerji nedenleri, demir/karaciğer/tiroid ve hematolojik nedenlerin dışlanması.
Basamak 2 — Sistemik: gabapentin veya pregabalin, böbrek fonksiyonuna göre doz azaltılarak ve tercihen diyaliz sonrası verilerek; sedasyon, düşme ve konfüzyon riskine dikkat.
Basamak 3: UVB fototerapi.
Basamak 4: Difelikefalin — periferik etkili kappa-opioid reseptör agonisti; faz 3 çalışmasında hemodiyaliz hastalarında kaşıntı şiddetini plaseboya göre anlamlı azaltmıştır.
Antihistaminikler genellikle etkisizdir ve yaşlıda deliryum/düşme riski taşır.
Not: Kaşıntı uyku bozukluğu, depresyon ve mortalite ile ilişkilidir; sorulmadığı için kayıt edilmez — rutin olarak sorun.

Cevap 10Üstün değil, noninferiordur.
ASCEND-D (n=2964, diyaliz hastaları, açık etiketli faz 3, daprodustat vs ESA): hemoglobinde bazale göre 28–52. haftalar arası değişim daprodustatta 0,28 g/dL, ESA kolunda 0,10 g/dL (fark 0,18 g/dL; %95 GA 0,12–0,24) → noninferiorite sınırı karşılandı.
Medyan 2,5 yıllık izlemde majör advers kardiyovasküler olay: daprodustat %25,2 (374/1487), ESA %26,7 (394/1477) → HR 0,93 (%95 GA 0,81–1,07), noninferiorite karşılandı.
ASCEND-ND diyaliz almayan hastalarda benzer noninferiorite gösterdi.
Avantajı: oral kullanım ve hepsidini azaltarak demir kullanımını iyileştirmesi. İzlenen riskler: tromboembolik olaylar, malignite, retinopati — ajanlar arası farklılık gösterebilir.

Kapanış

On Cümlede Ders

Komplikasyonlar sırayla gelir: FGF23 → sekonder hiperparatiroidizm → anemi → asidoz → hiperfosfatemi → hiperkalemi → üremik semptomlar. Fosfor yüksekliği geç bir bulgudur.
Anemide önce demir: ESA yanıtsızlığının en sık nedeni yetersiz demirdir. PIVOTAL, proaktif IV demirin güvenli olduğunu ve ESA dozunu azalttığını gösterdi.
Hemoglobini normalleştirmeyin: hedef 10–11,5 g/dL. Dört randomize çalışma (Normal Hct, CHOIR, CREATE, TREAT) yüksek hedefin zararlı olduğunu gösterdi.
Evreye orantısız anemi KBH anemisi değildir — miyelom, kanama, hemoliz ve B12 eksikliğini arayın.
KBH-MKB'de amaç laboratuvarı normalleştirmek değil aşırılıklardan kaçınmaktır: hiperkalsemiden kaçının, kalsiyum bazlı bağlayıcıyı kısıtlayın, PTH'yi aşırı baskılamayın, tek değere değil eğilime bakın.
Fosforda doğru öneri "protein yeme" değil "işlenmiş gıdayı ve fosfat katkı maddelerini kes"tir — inorganik katkılar neredeyse tamamen emilir.
Hiperkalemide kalsiyum potasyumu düşürmez, membranı korur; insülin+dekstroz ve salbutamol kaydırır; yalnızca diyaliz, diüretik ve bağlayıcılar vücuttan çıkarır.
Hiperkalemi nedeniyle RAS blokerini veya finerenonu kesmek son çaredir: önce NSAİİ'yi kes, asidozu düzelt, konstipasyonu gider, diüretik ekle, potasyum bağlayıcı başla.
Diyaliz hastasına statin başlanmaz (4D, AURORA); diyaliz almayan ≥50 yaş KBH hastasına başlanır (SHARP). Önceden kullanıyorsa devam edilir.
PEW ve sarkopeni prognozu belirler: diyaliz hastasında protein 1,0–1,2 g/kg/gün, asidozu düzelt, direnç egzersizi ekle. Kaşıntıyı sormadıkça öğrenemezsiniz.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Böbrek Yetmezliğinin Komplikasyonları (2024–2026)

GÜNCELLEME · Hiperkaleminin Düzeltilmesi Sert Sonlanımı Değiştirmedi — DIALIZE-OutcomesTekrarlayan hiperkalemisi (K ≥5,5 mmol/L) olan 2690 hemodiyaliz hastasında sodyum zirkonyum siklosilikat (SZS) vs plasebo.
• Primer bileşik sonlanım (ani kardiyak ölüm / inme / aritmi ilişkili hastaneye yatış veya girişim): %8,8 vs %8,9; HR 0,98 (0,76–1,26) — fark yok. Çalışma planlanan olayların ancak üçte biri toplandığında erken sonlandırıldı.
• Buna karşılık 12. ayda normokalemi sağlama %74,0 vs %47,0 (OR 3,36; 2,64–4,26).²⁸
Ders: potasyum bağlayıcı biyokimyayı düzeltir, sert sonlanımı düzelttiği gösterilememiştir. Bu ilaçların yeri, ani ölümü önlemek değil; RAS blokerini kesmeden sürdürebilmeyi sağlamaktır — asıl fayda oradan gelir. Erken sonlandırma nedeniyle güç düşüktür; "etkisiz" değil, "gösterilemedi" demek daha doğrudur.

28. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial evaluated sodium zirconium cyclosilicate in hemodialysis. Kidney Int 2025;108:686–694.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Eritropoietin / darbepoetin	SC yol tercih edilir (IV'e göre daha az doz). Epoetin 50–100 IU/kg × 3/hafta ya da darbepoetin 0,45 µg/kg/hafta. Doz değişiminden en erken 4 hafta sonra değerlendirin; Hb artışı ayda 1–2 g/dL'yi aşmasın. Soğuk zincir.	Hipertansiyon (en sık), tromboemboli, erişim trombozu, saf eritroid aplazi. Yanıtsızlıkta demir eksikliği, enflamasyon, hiperparatiroidi, B12/folat, hemoliz ve maligniteyi arayın. İzlem: Hb aylık, ferritin/TSAT 3 ayda bir.	SUT 4.2.9.A. Nefroloji uzmanı veya diyaliz sertifikalı uzman hekim raporu. Başlama: TSAT ≥%20 ve/veya ferritin ≥100 µg/L iken Hb < 10 g/dL. Hedef Hb 11–12 g/dL; Hb > 12 g/dL olunca kesilir, 11–12'ye inince idame dozla yeniden başlanabilir. Bir defada en fazla 1 aylık ilaç.
Parenteral demir	İlk dozda test dozu ve 30 dk gözlem; resüsitasyon hazır. HD'de seans sonunda venöz hatta. Demir sükroz genellikle 100 mg; ferrik karboksimaltoz tek infüzyonda 500–1000 mg.	Anafilaksi, hipotansiyon, metalik tat, Fishbane reaksiyonu (geçici kızarma + bel-göğüs ağrısı; anafilaksi değildir — durdurup yavaşça sürdürün), ferrik karboksimaltozla hipofosfatemi. Aktif enfeksiyonda ertelenir.	SUT 4.2.41. Uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir. KBH'de laboratuvar eşiği: ferritin < 100 µg/L ve TSAT < %20. Hemodiyaliz, periton diyalizi ve evre 3–5 KBH hastaları kapsanır.
Fosfor bağlayıcılar (sevelamer, lantanum)	Öğünle birlikte alınır; öğün dışı alınırsa etkisizdir. Doz öğünün fosfat içeriğine göre ayarlanır. Sevelamer diğer oral ilaçlardan 1 saat önce / 3 saat sonra. Lantanum çiğnenir.	Sevelamer: GİS yakınması, yüksek hap yükü. Lantanum: dokuda birikim. Kalsiyumlu bağlayıcıda hiperkalsemi ve damar kalsifikasyonu — toplam elementer kalsiyum < 1500 mg/gün.	SUT 4.2.9.B. Önce diğer fosfor düşürücülerin en az 3 ay kullanılmış olması şart. Sonra şu ölçütlerden biri: Ca×P ≥ 72; veya PTH < 100 pg/mL ile adinamik kemik; veya Kt/V > 1,4 iken düzeltilmiş Ca×P > 55; veya Kt/V > 1,4 iken PTH ≥ 300 pg/mL. Her reçetede son 1 ay içindeki fosfor değeri yazılır; fosfor < 3,5 mg/dL ise kesilir. Sevelamer ve lantanum kombine kullanılamaz.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Parikalsitol	Enjektabl form HD seansında venöz hattan bolus; başlangıç genellikle PTH/80 µg. Oral form PD'de günlük ya da haftada 3 kez.	Hiperkalsemi ve hiperfosfatemi, aşırı PTH baskılanmasıyla adinamik kemik hastalığı. İzlem: Ca ve P ilk ay 2 haftada bir, sonra aylık; PTH 3 ayda bir.	SUT 4.2.9.C. Enjektabl (HD): diyalizat kalsiyumu 1,25 mmol/L kullanılmasına rağmen düzeltilmiş Ca < 9,5 ve P < 5,5 mg/dL ve PTH > 300 pg/mL. Kesme: Ca > 10,2 veya P > 6 mg/dL. Oral: yalnızca evre 5 KBH + periton diyalizi; 3 aylık aktif D vitaminine rağmen PTH > 500 pg/mL. Tetkikler 3 ayda bir tekrarlanır.
Sinakalset	Oral, günde tek doz, yemekle birlikte veya hemen sonra. 30 mg ile başlanır, 2–4 haftada bir titre edilir.	Hipokalsemi (parestezi, kramp, uzun QT), bulantı-kusma (en sık bırakma nedeni), adinamik kemik. EVOLVE'da hipokalsemi ve GİS olayları plaseboya göre anlamlı olarak daha sıktı.	SUT 4.2.9.Ç. Nefroloji uzmanı raporu; nefroloji uzmanı veya diyaliz sertifikalı uzman hekimlerce reçete edilir. Başlama: HD veya PD altında düzeltilmiş Ca ≥ 8,5 mg/dL ve PTH ≥ 700 pg/mL. Kesme: düzeltilmiş Ca ≤ 8,4 mg/dL veya PTH < 400 pg/mL. Rapor ve reçetede en fazla 3 ay öncesine ait Ca ve PTH değerleri belirtilir.

Kaynaklar

Kaynakça (1/3)

Besarab A, Bolton WK, Browne JK, ve ark. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998;339:584–590.
Singh AK, Szczech L, Tang KL, ve ark. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease (CHOIR). N Engl J Med 2006;355:2085–2098.
Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, ve ark. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia (CREATE). N Engl J Med 2006;355:2071–2084.
Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, ve ark. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease (TREAT). N Engl J Med 2009;361:2019–2032.
Macdougall IC, White C, Anker SD, ve ark. Intravenous iron in patients undergoing maintenance hemodialysis (PIVOTAL). N Engl J Med 2019;380:447–458.
Singh AK, Carroll K, Perkovic V, ve ark. Daprodustat for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis (ASCEND-D). N Engl J Med 2021;385:2325–2335.
Singh AK, Carroll K, McMurray JJV, ve ark. Daprodustat for the treatment of anemia in patients not undergoing dialysis (ASCEND-ND). N Engl J Med 2021;385:2313–2324.
Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, ve ark. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208–2218.
EVOLVE Trial Investigators. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367:2482–2494.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of CKD–Mineral and Bone Disorder. Kidney Int Suppl 2017;7:1–59.

Kaynaklar

Kaynakça (2/3)

Weir MR, Bakris GL, Bushinsky DA, ve ark. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors (OPAL-HK). N Engl J Med 2015;372:211–221.
Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin P, ve ark. Effect of sodium zirconium cyclosilicate on potassium lowering for 28 days among outpatients with hyperkalemia (HARMONIZE). JAMA 2014;312:2223–2233.
Wanner C, Krane V, März W, ve ark. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis (4D). N Engl J Med 2005;353:238–248.
Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, ve ark. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis (AURORA). N Engl J Med 2009;360:1395–1407.
Baigent C, Landray MJ, Reith C, ve ark. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (SHARP). Lancet 2011;377:2181–2192.
Fishbane S, Jamal A, Munera C, ve ark. A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). N Engl J Med 2020;382:222–232.
Fouque D, Kalantar-Zadeh K, Kopple J, ve ark. A proposed nomenclature and diagnostic criteria for protein-energy wasting in acute and chronic kidney disease. Kidney Int 2008;73:391–398.
KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 Update. Am J Kidney Dis 2020;76(3 Suppl 1):S1–S107.
Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, ve ark. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584–592.
Isakova T, Wahl P, Vargas GS, ve ark. Kidney Int 2011;79:1370–1378.

Kaynaklar

Kaynakça (3/3)

Go AS, Chertow GM, Fan D, ve ark. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1305.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
Drüeke TB, Parfrey PS. Summary of the KDIGO guideline on anemia and comment: reading between the (guide)line(s). Kidney Int 2012;82(9):952–960.
Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin doz ve ambalaj bilgileri TİTCK Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) belgelerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.
Kreitzer N, Albert NM, Amin AN, ve ark. EMCREG-International multidisciplinary consensus panel on management of hyperkalemia in chronic kidney disease and heart failure. Cardiorenal Med 2025;15(1):133–152.
Tonelli M, Wanner C; KDIGO Lipid Guideline Development Work Group. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the KDIGO 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med 2014;160(3):182.
Hercz D, Jiang SH, Webster AC. Interventions for itch in people with advanced chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2020;12(12):CD011393.
Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial evaluated sodium zirconium cyclosilicate in hemodialysis. Kidney Int 2025;108:686–694.

NotBu sunumun omurgası KDIGO kılavuzları ile yukarıda listelenen birincil literatüre dayanmaktadır. Türkiye'ye ait ilaç adı, doz ve ambalaj bilgileri ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; reçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır. Nihai klinik karar her zaman hekim değerlendirmesine aittir.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi

Diyalize başlama kararı, modalite seçimi, yoğun bakımda renal replasman ve beslenme-metabolik yönetim

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Kronik böbrek yetmezliğinde diyalize başlama kararını GFR eşiğiyle değil semptom ve klinik durumla vermek — IDEAL çalışmasının gerekçesiyle
Akut böbrek hasarında RRT zamanlamasını beş randomize çalışmanın (ELAIN, AKIKI, IDEAL-ICU, STARRT-AKI, AKIKI-2) verisiyle savunmak; "erken" ve "çok geç" uçlarının zararını bilmek
Modalite seçimini (HD, PD, nakil, konservatif yönetim) hasta merkezli biçimde yapmak ve hazırlık takvimini kurmak
Yoğun bakımda sürekli ve aralıklı RRT arasında seçim yapmak; doz artırmanın yarar sağlamadığını bilmek
Bölgesel sitrat antikoagülasyonunu ve komplikasyonlarını yönetmek
KBH'de protein, sodyum, potasyum ve fosfat yönetimini doz düzeyinde yazmak
Metabolik asidoz tedavisinin kanıt durumunu — pozitif ve negatif çalışmalarla — dürüstçe değerlendirmek
Konservatif (diyalizsiz) yönetimi bir seçenek olarak sunabilmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Difüzyon, konveksiyon ve ultrafiltrasyon · üre kinetiği ve Kt/V · periton diyalizinin üç boşluklu modeli · damar erişiminin klasik hiyerarşisi · modalite seçimi

Temel Bilgiler · 1

Diyalizin Fiziği: Üç Mekanizma

Tek CümledeDifüzyon küçüğü, konveksiyon ortayı temizler; ultrafiltrasyon suyu alır
Periton diyalizinde aynı üç mekanizma çalışır: difüzyon periton membranı boyunca, ultrafiltrasyon ise diyalizatın ozmotik ajanıyla (glukoz, ikodekstrin) sağlanır. Periton diyalizinin sürekli olması, orta moleküller ve fosfat için görece avantaj yaratır.

Temel Bilgiler · 2

Üre Kinetiği ve "Yeterlilik" Kavramı

Kt/V Nedir?K = diyalizerin üre klirensi (mL/dk) · t = seans süresi (dk) · V = ürenin dağılım hacmi (≈ vücut suyu, L).
Yani Kt/V, bir seansta vücut suyunun kaç katının üreden temizlendiğini gösteren birimsiz bir orandır.
URR (üre azalma oranı) daha basit bir ölçüttür: (Üre_öncesi − Üre_sonrası) / Üre_öncesi.
Klasik hedefler: haftada 3 seans hemodiyalizde spKt/V ≥ 1,2 (URR ≈ %65); periton diyalizinde haftalık total Kt/V ≥ 1,7.

Kt/V Neyi Ölçmez?Üre yalnızca bir belirteçtir; asıl toksinlerin çoğu orta molekül veya proteine bağlıdır ve üreyle aynı hızda temizlenmez. Ayrıca Kt/V volüm kontrolünü, kan basıncını, fosfatı, beslenmeyi ve rezidüel böbrek işlevini ölçmez.
Klasik ders: hedefin üzerine çıkmak (daha yüksek Kt/V) sağkalımı iyileştirmemiştir; süreyi kısaltıp Kt/V'yi tutturmak ise zararlıdır.

Yeterliliğin gerçek bileşenleri

1. Solüt temizliği (Kt/V, URR)
2. Volüm kontrolü: kuru ağırlığa ulaşmak ve seanslar arası kilo alımını sınırlamak — sağkalımla en güçlü ilişkili değişkenlerden biridir
3. Süre ve sıklık: uzun ve sık seanslar hemodinamik olarak daha iyi tolere edilir; uzun hafta sonu arası (2 günlük boşluk) ölüm ve hastaneye yatışın en yoğun olduğu dönemdir
4. Rezidüel böbrek işlevi: hem solüt hem volüm dengesine katkı verir ve sağkalımla güçlü ilişkilidir — korunmalıdır (nefrotoksinden kaçınma, agresif UF'den kaçınma)
5. Beslenme, anemi, mineral-kemik ve damar erişimi

Temel Bilgiler · 3

Periton Diyalizi: Üç Boşluklu Model ve Transport Tipi

Periton Membranının FizyolojisiAlışverişi belirleyen üç yapı: peritoneal kapiller endotel, interstisyum ve mezotel. Suyun geçişi üç gözenek modeliyle açıklanır:
• Ultra küçük gözenek (akuaporin-1): yalnız su geçer → erken dönemde sodyum eleme (sieving)
• Küçük gözenek: üre, kreatinin, elektrolitler
• Büyük gözenek: protein kaybı (günde birkaç gram — albümin düşüklüğünün nedeni)
Ozmotik ajan: glukoz (hızlı emilir, gradyan kaybolur) veya ikodekstrin (kolloid ozmotik etki, uzun beklemede üstün).

Peritoneal Eşitlenme Testi (PET)Standart bir beklemede diyalizat/plazma kreatinin oranına göre hastalar sınıflanır:
• Yüksek transport: solüt hızlı geçer ama glukoz da hızla emilir → ultrafiltrasyon yetersizliği. Kısa ve sık değişim (APD) uygundur
• Düşük transport: solüt yavaş geçer → uzun bekleme gerekir (CAPD)
• Orta transport: her iki rejim uygundur
Zaman içinde değişir: uzun süreli PD ve tekrarlayan peritonitle membran yüksek transportere kayar ve UF yetmezliği gelişir.

Klasik KomplikasyonlarPeritonit (en sık çıkış nedeni), çıkış yeri ve tünel enfeksiyonu, UF yetmezliği, fıtık ve kaçaklar, hidrotoraks, enkapsüle peritoneal skleroz (nadir ama ağır; uzun PD süresi ve tekrarlayan peritonitle ilişkili).

Temel Bilgiler · 4

Damar Erişimi ve Modalite Seçiminin Klasik İlkeleri

Erişim	Klasik değerlendirme
Arteriyovenöz fistül	Tercih edilen erişim: en uzun açık kalım, en düşük enfeksiyon ve girişim gereksinimi. Olgunlaşma 6 hafta–3 ay — bu yüzden erken planlanmalıdır
AV greft	Damarları fistüle uygun olmayan hastada; daha erken kullanılır ama tromboz ve enfeksiyon riski daha yüksektir
Tünelli kateter	Hızlı kullanılır ama enfeksiyon, santral ven darlığı ve mortalite ile en çok ilişkili erişimdir. Geçici çözüm olarak görülmelidir
Damar koruma	KBH evre 4'ten itibaren nondominant kolda damar yolu, kan alma ve PICC kateterden kaçınılır — bu bir nefroloji talimatıdır ve dosyaya yazılmalıdır

Modalite Seçimi — Klasik YaklaşımSağkalım açısından hemodiyaliz ve periton diyalizi genel olarak benzer kabul edilir; seçim tıbbi zorunluluklardan çok hasta yaşamı, tercih ve destek koşullarıyla yapılır.
PD lehine: rezidüel işlevin korunması, hemodinamik stabilite (kalp yetmezliği), damar erişimi sorunları, ev ortamında bağımsızlık, çocuklar.
HD lehine: karın cerrahisi ve yapışıklık, büyük fıtık, ağır obezite, kendine bakım kısıtlılığı ve uygun olmayan ev koşulları.
En iyi seçenek çoğu hasta için preemptif nakildir — diyalize hiç girmeden yapılan nakil, en iyi sağkalım ve yaşam kalitesini sağlar.

Konservatif Yönetimİleri yaşlı, çoklu hastalığı olan ve performansı düşük hastalarda diyalizin sağkalıma katkısı sınırlı kalabilir; konservatif (diyalizsiz) yönetim meşru bir seçenektir ve semptom kontrolüne odaklanır. Bu seçenek hastaya sunulmadan karar tam değildir.

Diyalize Başlama Kararı

Diyaliz bir sayıya değil, bir hastaya başlanır

Kronik

IDEAL: Erken Başlamanın Yararı Yok¹

Cooper 2010 — IDEAL (n=828)Progresif KBH, eGFR 10,0–15,0 mL/dk/1,73 m² (Cockcroft-Gault). Erken başlama (eGFR 10–14) vs geç başlama (eGFR 5–7) hedefiyle randomize; 32 merkez, medyan izlem 3,59 yıl.
• Diyalize başlamaya kadar geçen medyan süre: 1,80 ay (erken) vs 7,40 ay (geç)
• Geç kolun %75,9'u, semptom geliştiği için hedefin üstünde (GFR >7) diyalize başladı
• Ölüm: 152/404 (%37,6) vs 155/424 (%36,6) — HR 1,04 (0,83–1,30), p=0,75
• Kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve diyaliz komplikasyonlarında fark yok
Sonuç: planlı erken başlama sağkalımı veya klinik sonuçları iyileştirmedi. Kazanç: ortalama 6 ay daha uzun diyalizsiz yaşam.

Yanlış anlaşılmaması gereken nokta: IDEAL "geç başlayın" demiyor; "sayıya göre değil, hastaya göre başlayın" diyor. Geç koldakilerin dörtte üçü zaten semptom nedeniyle erken başladı — yani semptom temelli yaklaşım güvenliydi.
Bugünkü yaklaşım: eGFR 5–10 mL/dk/1,73 m² aralığında, semptom ve bulgulara göre: üremik semptomlar (bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, kaşıntı, uyku bozukluğu, kognitif bozulma), tedaviye dirençli volüm yüklenmesi, dirençli hipertansiyon, hiperkalemi veya asidozun kontrol edilememesi, üremik perikardit, nöropati, kanama, ve beslenme durumunda bozulma.
Acil endikasyonlar (AEIOU): Asidoz · Elektrolit (dirençli hiperkalemi) · Intoksikasyon (diyalizle uzaklaştırılabilen) · Overload (dirençli volüm yüklenmesi/akciğer ödemi) · Uremia (perikardit, ensefalopati, kanama).

1. Cooper BA ve ark. (IDEAL). N Engl J Med 2010;363:609–19.

Akut

AKI'de RRT Zamanlaması: Beş Çalışma, Bir Sentez^2,3

Çalışma	n	Karşılaştırma	Sonuç
ELAIN (2016)	231	Erken (KDIGO evre 2, 8 saat içinde) vs geç (evre 3)	90 günlük mortalite %39,3 vs %54,7 — erken lehine. Tek merkez, cerrahi ağırlıklı popülasyon; genellenebilirliği sınırlı
AKIKI (2016)	620	Erken (evre 3, hemen) vs geç (acil endikasyon çıkınca)	60 günlük mortalitede fark yok. Geç kolun %49'u hiç RRT almadı — yani bekleyerek yarısına gereksiz işlemden kaçınıldı
IDEAL-ICU (2018)	488	Septik şokta erken (12 saat) vs geç (48 saat)	Yararsızlık (futility) nedeniyle erken durduruldu. 90 günlük mortalitede fark yok
STARRT-AKI (2020)	3019	Hızlandırılmış vs standart başlangıç	90 günlük mortalitede fark yok (%43,9 vs %43,7). 90. günde diyaliz bağımlılığı hızlandırılmış kolda daha yüksek: %10,4 vs %6,0
AKIKI-2 (2021)	278	Geç (72 saat oligüri veya BUN >112 mg/dL) vs daha da geç (zorunlu endikasyon veya BUN 140 mg/dL)	RRT'siz gün sayısı benzer (12 vs 10; p=0,93) ama 60 günlük ölüm için HR 1,65 (1,09–2,50), p=0,018 — daha geç bekletmek zararlı

Sentez — Üç Cümle1. Acil (zorunlu) endikasyon varsa beklemeyin: dirençli hiperkalemi, ağır metabolik asidoz, akciğer ödemi, üremik komplikasyon, diyalizle uzaklaştırılabilir intoksikasyon.
2. Acil endikasyon yoksa beklemek güvenlidir ve hastaların önemli bir kısmı hiç RRT'ye ihtiyaç duymadan iyileşir (AKIKI'de %49) — ayrıca hızlandırılmış başlangıç uzun dönem diyaliz bağımlılığını artırabilir (STARRT-AKI).
3. Ama beklemenin de bir sınırı vardır: uzamış oligüri ve çok yüksek üre düzeylerinde daha da beklemek zarar verir (AKIKI-2, HR 1,65). Karar, tek bir sayıya değil, günlük olarak yeniden değerlendirilen klinik gidişe dayanır.

2. Gaudry S ve ark. (AKIKI 2). Lancet 2021;397:1293–300 · 3. STARRT-AKI Investigators. N Engl J Med 2020;383:240–51.

Hazırlık

Modalite Seçimi ve Hazırlık Takvimi

Seçenek	Kime uygun	Hazırlık ve notlar
Preemptif nakil	Uygun olan herkes için ilk seçenek	Değerlendirme eGFR ~20 mL/dk civarında başlatılır. Diyalize hiç girmeden nakil, hem greft hem hasta sağkalımı açısından en iyi sonucu verir. Canlı verici araştırması erken başlar.
Hemodiyaliz	Merkeze ulaşımı olan, damar yolu uygun, PD için kontrendikasyonu olan hasta	AV fistül tercih edilir; tahmini başlangıçtan 3–6 ay önce oluşturulur (olgunlaşma süresi). Ev hemodiyalizi ve noktürnal seçenekler konuşulur.
Periton diyalizi	Rezidüel fonksiyonu olan, evde tedaviyi tercih eden, kardiyak instabil, damar yolu sorunlu, çocuk hasta	Kateter 2 hafta–1 ay önce yerleştirilir. Karın cerrahisi öyküsü, büyük herni, ağır obezite ve inflamatuvar bağırsak hastalığı göreli engeldir. Rezidüel fonksiyonu daha iyi korur (ayrıntı için bkz. Ders 37).
Konservatif yönetim	İleri yaş, ağır komorbidite, kırılganlık, demans; diyalizden yaşam süresi kazancının sınırlı olduğu hastalar	Aktif bir tedavi seçeneğidir, "tedaviyi bırakmak" değil: semptom yönetimi (kaşıntı, bulantı, dispne), anemi ve asidoz tedavisi, volüm kontrolü, palyatif bakım ekibiyle ortak izlem, ileri bakım planlaması.

Hazırlık Takvimi ve Damar Yolu KorumaKFRE ile 2 yılda >%10 risk → modalite eğitimi başlar (hasta ve ailesiyle, tercihen yapılandırılmış program).
eGFR ~20 → nakil değerlendirmesi ve canlı verici araştırması · eGFR ~15–20 → erişim planı (AVF 3–6 ay önce; PD kateteri 2 hafta–1 ay önce) · Aşılar (hepatit B, pnömokok, influenza, COVID-19) erken evrede tamamlanır — ileri evrede aşı yanıtı düşer.
Damar yolu koruma — her hastanın dosyasına yazılmalı: nondominant kolda (ve mümkünse her iki kolda) periferik damar yolu açılmaz, kan alınmaz; subklavyen kateter takılmaz (santral ven darlığı riski); PICC hattı kaçınılır. Bu tek önlem, hastanın gelecekteki fistül şansını korur.

Yoğun Bakımda Renal Replasman

Daha yoğun daha iyi değil; belirleyici hemodinamik toleranstır

Modalite

CRRT mi, Aralıklı HD mi?⁴

Hemodiafe (Vinsonneau 2006) — n=360Çoklu organ disfonksiyonu zemininde akut böbrek yetmezliği olan kritik hastalarda aralıklı hemodiyaliz vs sürekli venövenöz hemodiyafiltrasyon; 21 yoğun bakım ünitesi, aynı polimer membran ve bikarbonat tamponu.
• 60 günlük sağkalım: %32 (IHD) vs %33 (CRRT) — fark yok (%95 GA −8,8 – 11,1); diğer zaman noktalarında da fark yok
• Kritik şart: her iki kolda da hemodinamik toleransı ve solüt uzaklaştırmayı optimize eden katı kılavuzlar uygulandı
Yorum: "Toleransı ve metabolik kontrolü iyileştiren kurallara uyulduğunda, çoklu organ yetmezliği olan hastaların neredeyse tamamı aralıklı hemodiyalizle tedavi edilebilir."

Durum	Tercih ve gerekçe
Hemodinamik instabilite, yüksek doz vazopressör	CRRT — yavaş ve sürekli sıvı uzaklaştırma; ancak yukarıdaki teknik önlemlerle IHD de uygulanabilir
Beyin ödemi / akut karaciğer yetmezliği / fulminan hepatik ensefalopati	CRRT zorunlu tercih — IHD'de hızlı ozmolalite düşüşü intrakraniyal basıncı artırır
Ağır hiperkalemi, intoksikasyon, ağır asidoz	IHD — hızlı klirens gerekir
Yüksek sıvı yükü + beslenme/kan ürünü ihtiyacı	CRRT veya uzatılmış aralıklı tedaviler (SLED/PIRRT)

IHD'yi Tolere Ettirmenin TeknikleriUzun seans (4–6 saat) · düşük ultrafiltrasyon hızı · yüksek diyalizat sodyumu · soğuk diyalizat (35–35,5 °C) · düşük kan akım hızı ile başlama · bikarbonat tamponu (asetat değil) · ilk seansta düşük klirens (disequilibrium önleme) · kuru ağırlık hedefinde acele etmemek.

4. Vinsonneau C ve ark. (Hemodiafe). Lancet 2006;368:379–85.

Doz

Doz: "Daha Fazla" Daha İyi Değil^5,6

RENAL (Bellomo 2009) — n=1508

Postdilüsyon CVVHDF; efluent akımı 40 mL/kg/saat (yüksek) vs 25 mL/kg/saat (düşük).
• 90 günlük mortalite: %44,7 vs %44,7 — OR 1,00 (0,81–1,23), p=0,99
• 90. günde hâlâ RRT alan hayatta kalanlar: %6,8 vs %4,4 (p=0,14)
• Hipofosfatemi: %65 vs %54 (p<0,001)
• Ortalama tedavi süresi 6,3 vs 5,9 gün

ATN (Palevsky 2008) — n=1124

Hemodinamik duruma göre IHD/SLED/CVVHDF; yoğun strateji (haftada 6 seans; CVVHDF 35 mL/kg/saat) vs daha az yoğun (haftada 3 seans; 20 mL/kg/saat).
• 60 günlük mortalite: %53,6 vs %51,5 — OR 1,09 (0,86–1,40), p=0,47
• RRT süresi, böbrek fonksiyonunun düzelmesi ve renal dışı organ yetmezliğinde fark yok
• Yoğun kolda aralıklı diyaliz sırasında hipotansiyon daha çok hastada görüldü

Bugünkü StandartCRRT efluent hedefi: 20–25 mL/kg/saat (KDIGO). Reçete edilen ile gerçekte verilen doz aynı değildir — filtre pıhtılaşması, işlem kesintileri, görüntüleme ve ameliyathaneye çıkışlar nedeniyle verilen doz tipik olarak %10–20 daha düşüktür; bu yüzden pratikte 25–30 mL/kg/saat reçete edilir.
IHD için hedef: haftada 3 seans, seans başına Kt/V ≥1,2–1,4; hipervolemi ve hiperkatabolizmada sıklık artırılır.
Doz artırmanın bedeli: hipofosfatemi (fosfat replasmanı gerekir), hipokalemi, hipomagnezemi, antibiyotik ve besin kaybı, mikronütriyen ve amino asit kaybı, maliyet ve iş yükü.

5. Bellomo R ve ark. (RENAL). N Engl J Med 2009;361:1627–38 · 6. Palevsky PM ve ark. (ATN). N Engl J Med 2008;359:7–20.

Pratik

Antikoagülasyon ve Sonlandırma

Başlık	Uygulama
Bölgesel sitrat antikoagülasyonu (RCA)	KDIGO'nun ilk tercihi — kanama riski olan hastada bile kullanılabilir. Sitrat filtre öncesinde verilir, devrede kalsiyumu bağlar; hastaya dönüşte kalsiyum infüzyonu ile telafi edilir. Filtre ömrünü uzatır ve sistemik antikoagülasyon yapmaz.
RCA komplikasyonları	Metabolik alkaloz (sitrat bikarbonata metabolize olur) · hipokalsemi/hiperkalsemi · hipernatremi · sitrat birikimi — karaciğer yetmezliği ve şokta metabolizma bozulur. Sitrat birikiminin göstergesi: total kalsiyum / iyonize kalsiyum oranı >2,5, artan anyon açıklı metabolik asidoz, iyonize kalsiyumun düşmesine rağmen total kalsiyumun yükselmesi. Bu durumda sitrat kesilir.
Heparin	RCA uygulanamıyorsa; kanama riski yoksa. HIT öyküsünde kontrendike (argatroban alternatifi).
Antikoagülansız	Yüksek kanama riski ve RCA imkânı yoksa; salin yıkamaları ve yüksek kan akımıyla filtre ömrü uzatılmaya çalışılır.
İlaç dozlaması	CRRT'de en sık iki hata: (1) yükleme dozunu azaltmak — yükleme dozu asla azaltılmaz, dağılım hacmine göre verilir; (2) "böbrek yetmezliği var" diye idame dozunu aşırı azaltmak — CRRT belirgin klirens sağlar ve özellikle beta-laktam ve vankomisinde yetersiz doz tedavi başarısızlığına yol açar. Mümkünse düzey izlemi.
Sonlandırma	En iyi gösterge idrar çıkışında artıştır (özellikle diüretiksiz). Ayrıca kreatinin artış hızının yavaşlaması/durması, elektrolit ve asit-baz dengesinin RRT'siz korunması, volüm durumunun kontrol altında olması. Diüretikler RRT'den kurtulmayı hızlandırmaz; yalnızca volüm yönetimi için kullanılır.
İzlem	RRT'den ayrılan hastada rebound hiperkalemi ve volüm yüklenmesi açısından 24–48 saat yakın izlem; AKI sonrası 3. ay kontrolü planlanır (bkz. Ders 29).

Beslenme ve Metabolik Yönetim

Kısıtlama bir tedavidir; körü körüne kısıtlama malnütrisyon üretir

Protein

Protein: Evreye Göre Tersine Dönen Öneri

Durum	Protein hedefi	Gerekçe ve uyarılar
KBH evre 3–5, diyaliz dışı, diyabetsiz	0,55–0,60 g/kg/gün (veya ketoanalog destekli 0,28–0,43)	Üremik semptomları azaltır, asidoz ve fosfat yükünü düşürür, proteinüriyi azaltır. Yalnızca metabolik olarak stabil hastada ve diyetisyen eşliğinde.
KBH + diyabet	0,6–0,8 g/kg/gün	Daha katı kısıtlama hipoglisemi ve malnütrisyon riskini artırır.
Hemodiyaliz	1,0–1,2 g/kg/gün	Öneri tersine döner: diyaliz seansında amino asit kaybı (seans başına 6–12 g) ve katabolizma artışı vardır. Protein enerji kaybı (PEW) mortaliteyle güçlü ilişkilidir.
Periton diyalizi	1,0–1,2 g/kg/gün (peritonitte daha yüksek)	Diyalizatla protein kaybı (günde 5–15 g, peritonitte daha fazla).
AKI / kritik hasta	1,0–1,5 g/kg/gün; CRRT'de 1,5–1,7'ye kadar	AKI'de protein kısıtlaması yapılmaz — diyalizi geciktirmek için protein kısmak zararlıdır. CRRT belirgin amino asit kaybına yol açar.
Enerji	25–35 kcal/kg/gün	Yetersiz enerji alımında protein katabolizması artar ve kısıtlama işe yaramaz.

MDRD Çalışması ve Dürüst YorumDiyet protein kısıtlamasını test eden en büyük randomize çalışma olan MDRD'de birincil sonlanım (GFR kaybı hızı) istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı; uzun dönem gözlemsel takip analizlerinde ise karışık sinyaller bildirildi. Bugünkü öneriler büyük ölçüde üremik semptom kontrolü, fosfat ve asit yükünün azaltılması gerekçesine dayanır, kesin progresyon yararına değil.
Pratik kural: protein kısıtlaması her hastaya değil, metabolik olarak stabil, beslenme durumu iyi, uyum sağlayabilen ve düzenli diyetisyen izlemi olan hastaya uygulanır. Yaşlı, kırılgan, sarkopenik veya iştahsız hastada kısıtlama yapılmaz — bu grupta malnütrisyon riski, kazançtan büyüktür.

Elektrolit

Sodyum, Potasyum ve Fosfat: Neyi, Ne Kadar Kısıtlayalım?

Hedef	Öneri	Uygulama ve Türkiye ürünleri
Sodyum	<2 g/gün sodyum (≈5 g tuz)	Kan basıncı, ödem ve proteinüri kontrolünün temeli. Yüksek sodyum alımı RAS blokajının antiproteinürik etkisini büyük ölçüde iptal eder. Uyum 24 saatlik idrar sodyumu ile doğrulanır (150 mEq ≈ 3,5 g Na). Hazır gıda, salamura, konserve ve ekmek başlıca kaynaklardır. Potasyum içeren tuz ikameleri KBH'de kullanılmaz.
Potasyum	Serum K⁺ hedefi 3,5–5,0 mmol/L; kısıtlama bireysel	Yaklaşım değişti: önce RAS blokajını korumaya çalışılır, potasyum yükseldiğinde diyet gözden geçirilir ve gerekirse bağlayıcı eklenir. Gerekçe: potasyumdan zengin gıdalar (sebze-meyve) aynı zamanda alkali yükü ve lif sağlar; körü körüne kısıtlama asidozu ve kabızlığı kötüleştirir. Bağlayıcı: sodyum zirkonyum siklosilikat — SIMKELMA 5 g saşe (11 ve 28 saşelik ambalaj); düzeltme fazı 10 g günde 3 kez, en çok 72 saat; normokalemi sağlanınca idameye geçilir: 5 g/gün (5–10 g/gün aralığında bireyselleştirilir). Ayrıca patiromer. Kabızlığı tedavi edin — hiperkaleminin gözden kaçan nedenidir.
Fosfat	Normale doğru eğilim hedeflenir; tek değere değil gidişe bakılır	En önemli mesaj — inorganik fosfat katkıları: organik (doğal) fosforun emilimi %40–60 iken, işlenmiş gıdalardaki inorganik fosfat katkılarının emilimi neredeyse %100'dür ve bunlar etiketlerde miligram olarak görünmez. Kola, işlenmiş et, hazır çorba, eritilmiş peynir ve hamur kabartıcılar başlıca kaynaklardır. Hasta eğitiminin en yüksek getirili adımı budur. Bağlayıcı: sevelamer karbonat 800 mg (180 tablet), öğünlerle; kalsiyum bazlı bağlayıcılar kalsiyum yükü nedeniyle sınırlı kullanılır.

Üç Pratik Hatırlatma1. Fosfat bağlayıcı öğünle birlikte alınmazsa işe yaramaz — uyumun en sık kırıldığı nokta budur. 2. Diyaliz hastasında aşırı protein kısıtlaması fosfatı düşürür ama malnütrisyon pahasına; önce katkı maddelerini hedefleyin. 3. Hiperkalemide ilk soru "hasta ne yedi" değil, "hangi ilaçları alıyor" olmalıdır: RAS blokajı, MRA, trimetoprim, NSAİİ, beta-bloker, heparin, kalsinörin inhibitörü.

Asidoz

Metabolik Asidoz: Kanıt Ne Diyor?^8,9

Pozitif taraf

de Brito-Ashurst 2009: evre 4 KBH ve bikarbonatı düşük hastalarda 2 yıllık oral sodyum bikarbonat ile kreatinin klirensi kaybı belirgin daha yavaş, diyalize başlama oranı daha düşük ve beslenme göstergeleri daha iyi bulundu.
Mekanizma gerekçeleri: asidoz → kas proteolizi ve negatif azot dengesi · kemik tamponlanması ve kemik hastalığı · amonyagenez artışı → kompleman aktivasyonu ve tübülointerstisyel hasar · endotelin ve aldosteron artışı · insülin direnci.

Negatif taraf — BiCARB (n=300)

≥60 yaş, evre 4–5 KBH (diyalizsiz), serum bikarbonat <22 mmol/L; oral sodyum bikarbonat (500 mg 3×1, gerekirse 1 g 3×1) vs plasebo, 12 ay.
• Birincil sonlanım (Kısa Fiziksel Performans Bataryası): −0,4 puan (−0,9 – 0,1); p=0,15 — fark yok
• Hiçbir ikincil sonlanımda yarar yok (yaşam kalitesi, 6 dakika yürüme, kavrama gücü, böbrek fonksiyonu, kemik belirteçleri, kan basıncı)
• RRT'ye başlama süresi: HR 1,22 (0,74–2,02); p=0,43
• Advers olay daha sık (457 vs 400); maliyet daha yüksek, yaşam kalitesi daha düşük — plasebo baskın
Yazarların sınırlılığı: ulaşılan bikarbonat artışı küçüktü; daha yüksek dozlarla yarar dışlanamaz.

Sentez ve ReçeteNe yapıyoruz: serum HCO₃⁻ <22 mmol/L ise alkali tedavi başlanır; hedef 22–26 mmol/L. Amaç progresyonu durdurmaktan çok kas kütlesini, kemiği ve potasyum dengesini korumak ve üremik semptomları azaltmaktır.
Reçete: Norm-Asidoz 1000 mg, 50 tablet (sodyum bikarbonat) veya Anti-Asidoz 500 mg kapsül; tipik doz 0,5–1 mmol/kg/gün, bölünmüş. 1000 mg tablet ≈ 12 mmol bikarbonat ve 12 mmol sodyum içerir.
Uyarılar: sodyum yükü — hipertansiyon, ödem ve kalp yetmezliğinde dikkat; şişkinlik ve gaz; kalsiyum-fosfat ürünü ve hipokalsemi; hedefi aşmayın (alkaloz kendi zararını getirir). Hipokalemi eşlik ediyorsa potasyum sitrat tercih edilebilir (Urocit-K 10 mEq, 100 tablet).
Yaşlı ve kırılgan hastada BiCARB'ın sonucu akılda tutulur: yarar mütevazı, yan etki gerçek.

8. de Brito-Ashurst I ve ark. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075–84 · 9. Witham MD ve ark. (BiCARB). Health Technol Assess 2020;24:1–90.

Klinik Olgular

Diyalize başlama kararı · yoğun bakımda zamanlama · konservatif yönetim

Olgu 1

62 Yaşında Erkek — eGFR 8, Hasta İyi Görünüyor

Öykü

62 yaşında erkek, diyabetik nefropati. Son 1 yıldır düzenli izlemde, eGFR 14 → 11 → 8 mL/dk/1,73 m².
Semptom sorgusu: iştahı iyi, kilo stabil (son 6 ayda değişmemiş), bulantı-kusma yok, kaşıntı yok, uyku düzeni normal, günlük işlerini yapıyor. Konsantrasyon sorunu tarif etmiyor.
Muayene: TA 132/78, ödem yok, akciğer sesleri normal, perikardiyal sürtünme sesi yok.
Laboratuvar: kreatinin 6,2 mg/dL · üre 142 mg/dL · K⁺ 4,9 · HCO₃⁻ 21 · fosfat 5,4 · Hb 10,6 · albümin 4,0 g/dL.
AV fistül 5 ay önce açılmış, olgunlaşmış ve kullanıma hazır.

Soru: Bugün diyalize başlar mısınız?

Olgu 1 · Cevaplar

62 Yaşında Erkek — eGFR 8, Hasta İyi Görünüyor — Cevaplar

Cevap 1Hayır — bugün başlamak için bir gerekçe yok.
Gerekçe: IDEAL çalışmasında planlı erken başlama (eGFR 10–14) ile geç başlama (5–7) arasında sağkalım farkı bulunmadı (HR 1,04; p=0,75); kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve komplikasyonlarda da fark yoktu. Geç kolun %75,9'u zaten semptom nedeniyle hedefin üzerinde başladı — yani semptom temelli izlem güvenli bir stratejidir.
Bu hastada hiçbir acil endikasyon (AEIOU) ve üremik semptom yok; beslenme durumu iyi (albümin 4,0, kilo stabil), volüm ve potasyum kontrol altında, asidoz hafif.

Yapılacaklar:
1. İzlem sıklığını artır — 2–4 haftada bir klinik değerlendirme ve laboratuvar.
2. Semptom günlüğü: iştah, kilo, bulantı, kaşıntı, uyku, nefes darlığı, konsantrasyon. Hastaya hangi bulgularla hemen başvuracağı yazılı verilir.
3. Asidozu düzelt (HCO₃⁻ 21 → sodyum bikarbonat, hedef 22–26) · fosfat ve anemi yönetimi · diyetisyen desteği (protein 0,6–0,8 g/kg, sodyum <2 g).
4. Fistül korunur — düzenli muayene (thrill/üfürüm), o koldan kan alınmaz, tansiyon ölçülmez.
5. Nakil değerlendirmesi tamamlandı mı? Preemptif nakil hâlâ en iyi seçenektir; canlı verici araştırması sürdürülür.
6. Aşılar (hepatit B, pnömokok, influenza) tamamlanır.

Ne zaman başlarım: üremik semptomların ortaya çıkması, beslenme durumunda bozulma (albümin düşüşü, istemsiz kilo kaybı), dirençli volüm yüklenmesi, kontrol edilemeyen hiperkalemi veya asidoz, üremik perikardit/nöropati. Karar tek bir eGFR değeriyle değil, hastanın gidişiyle verilir.

Olgu 2

58 Yaşında Kadın — Septik Şok ve KDIGO Evre 3 AKI

Öykü

58 yaşında kadın, kolanjit kaynaklı septik şok. Yoğun bakımda 3. gün; noradrenalin 0,4 µg/kg/dk, mekanik ventilasyonda.
Böbrek: kreatinin 0,8 → 3,6 mg/dL, son 20 saattir idrar çıkışı 0,2 mL/kg/saat (KDIGO evre 3).
Laboratuvar: K⁺ 5,2 mmol/L · pH 7,29, HCO₃⁻ 17, laktat 3,1 · üre 96 mg/dL · trombosit 68.000, INR 1,6 (karaciğer tutulumu + DIC eğilimi).
Volüm: pozitif denge +4,5 L; akciğer grafisinde bilateral infiltrasyon, PaO₂/FiO₂ 180. Hipoksemi kötüleşiyor.

Soru: RRT'ye şimdi başlar mısınız? Hangi modalite ve hangi antikoagülasyon?

Olgu 2 · Cevaplar

58 Yaşında Kadın — Septik Şok ve KDIGO Evre 3 AKI — Cevaplar

Cevap 1Evet — ama "evre 3 olduğu için" değil, volüm yüklenmesi ve kötüleşen oksijenasyon nedeniyle.
Zamanlama gerekçesi: AKIKI, IDEAL-ICU ve STARRT-AKI, acil endikasyon yokken hızlandırılmış başlamanın yarar sağlamadığını, hatta STARRT-AKI'de 90. günde diyaliz bağımlılığını artırdığını (%10,4 vs %6,0) gösterdi. Ancak bu hastada tedaviye dirençli volüm yüklenmesi + kötüleşen oksijenasyon + ilerleyen asidoz var → bu bir zorunlu endikasyondur. Ayrıca AKIKI-2, uzamış oligüri ve yüksek üre varlığında daha da beklemenin zararlı olduğunu gösterdi (60 günlük ölüm HR 1,65).

Modalite: CRRT. Gerekçe: yüksek doz vazopressör ve hemodinamik instabilite; yavaş, sürekli ultrafiltrasyon gerekiyor. (Hemodiafe çalışması, katı tolerans kurallarıyla IHD'nin de uygulanabileceğini gösterir; ancak bu hastada CRRT daha güvenlidir. SLED/PIRRT da bir alternatiftir.)
Doz: efluent 25–30 mL/kg/saat reçete edilir (hedef verilen doz 20–25). RENAL ve ATN, daha yüksek dozun (40 ve 35 mL/kg/saat) mortaliteyi azaltmadığını gösterdi (RENAL: %44,7 vs %44,7, OR 1,00; ATN: %53,6 vs %51,5, p=0,47) ve yüksek dozda hipofosfatemi anlamlı olarak daha sıktı (%65 vs %54).

Antikoagülasyon: bölgesel sitrat (RCA). Trombositopeni ve INR yüksekliğine rağmen RCA sistemik antikoagülasyon yapmaz ve filtre ömrünü uzatır; KDIGO'nun ilk tercihidir.
Ancak bu hastada dikkat: karaciğer tutulumu ve şok var → sitrat birikimi riski. İzlem: total kalsiyum / iyonize kalsiyum oranı >2,5, artan anyon açıklı asidoz, iyonize kalsiyum düşerken total kalsiyumun yükselmesi → sitrat kesilir (heparinsiz strateji veya salin yıkamaları).

İlaç dozlaması: yükleme dozlarını azaltmayın; CRRT belirgin klirens sağladığı için beta-laktam ve vankomisinde yetersiz doz tedavi başarısızlığına yol açar — mümkünse düzey izlemi.
Sonlandırma: vazopressör azalıp idrar çıkışı artmaya başlayınca (diüretiksiz) CRRT sonlandırılır; sonrasında 24–48 saat rebound hiperkalemi ve volüm açısından izlenir ve 3. ay kontrolü planlanır.

Olgu 3

84 Yaşında Kadın — Diyaliz Zorunlu mu?

Öykü

84 yaşında kadın, hipertansif nefroskleroz + tip 2 diyabet. eGFR 9 mL/dk/1,73 m².
Komorbidite: ileri evre kalp yetmezliği (EF %30), geçirilmiş inme (sağ hemiparezi), orta-ağır demans, osteoporotik kalça kırığı öyküsü.
Fonksiyonel durum: yatağa bağımlı değil ama tekerlekli sandalye kullanıyor; günlük yaşam aktivitelerinde tam bağımlı. Kırılganlık indeksi yüksek. Albümin 2,9 g/dL, VKİ 19.
Semptomlar: hafif kaşıntı, iştahsızlık, halsizlik. Bulantı-kusma yok, volüm yüklenmesi diüretikle kontrol altında, K⁺ 5,0, HCO₃⁻ 20.
Aile "her şey yapılsın" diyor. Hastanın kendisi "hastanede yatmak istemiyorum" diyor.

Soru: Diyaliz önerir misiniz? Konuşmayı nasıl kurarsınız?

Olgu 3 · Cevaplar

84 Yaşında Kadın — Diyaliz Zorunlu mu? — Cevaplar

Cevap 1Bu hastada konservatif (diyalizsiz) yönetim, eşit derecede meşru bir seçenektir ve seçenek olarak açıkça sunulmalıdır.
Gerekçe: ileri yaş, ağır komorbidite ve yüksek kırılganlık bir arada olduğunda diyalizin yaşam süresine katkısı sınırlıdır; buna karşılık haftada üç kez ulaşım, damar yolu girişimleri, hastane yatışları ve fonksiyonel gerileme yaşam kalitesini belirgin düşürebilir. Demans varlığında diyaliz süreci ayrıca ajitasyon ve kateter sorunları getirir.
Konservatif yönetim "tedaviyi bırakmak" değildir: aktif semptom kontrolü, anemi ve asidoz tedavisi, volüm yönetimi, beslenme desteği, ilaç sadeleştirme ve palyatif bakım ekibiyle ortak izlem içerir.

Konuşmanın kurulumu — dört adım:
1. Anlayışı öğren: "Böbreklerinizin durumu hakkında size ne anlatıldı?"
2. Değerleri sor: "Sizin için iyi bir gün nasıl geçer? Nelerden vazgeçmek istemezsiniz?" — hastanın "hastanede yatmak istemiyorum" cümlesi zaten bir tercih beyanıdır ve kayda geçirilmelidir.
3. İki yolu birlikte anlat: diyaliz yolu (haftada 3 gün, ulaşım, damar yolu, olası hastane yatışları, belirsiz süre kazancı) ve konservatif yol (evde kalma, semptom odaklı bakım, aktif tıbbi izlem). Her iki yolda da tedavi vardır.
4. Aileyi sürece kat: "Her şey yapılsın" çoğu zaman "annemi yalnız bırakmayın" demektir. Konservatif yönetimin de aktif bir bakım olduğunu göstermek, aileyi rahatlatır.

Pratik yol: karar tek görüşmede verilmez. Zaman sınırlı deneme (time-limited trial) seçeneği sunulabilir: belirlenen hedeflerle birkaç hafta diyaliz denenir, hedeflere ulaşılamazsa konservatif yönetime geçilir. Karar ne olursa olsun ileri bakım planlaması yapılır ve dosyaya yazılır; karar geri alınabilir olduğu vurgulanır.

Cevap 9Evet, ama beklentiyi doğru kurarak.
Pozitif taraf — de Brito-Ashurst 2009: evre 4 KBH'de 2 yıllık oral sodyum bikarbonat ile kreatinin klirensi kaybı belirgin daha yavaş, diyalize başlama oranı daha düşük ve beslenme göstergeleri daha iyi.
Negatif taraf — BiCARB (n=300, ≥60 yaş, evre 4–5): birincil sonlanım olan fiziksel performansta fark yok (−0,4 puan; p=0,15); hiçbir ikincil sonlanımda yarar yok; RRT'ye başlama süresi HR 1,22 (p=0,43); advers olay daha sık (457 vs 400); maliyet analizinde plasebo baskın.
Sentez: HCO₃⁻ <22 ise tedavi başlanır, hedef 22–26. Amaç progresyonu durdurmaktan çok kas kütlesi, kemik ve potasyum dengesini korumak ve üremik semptomları azaltmaktır.
Reçete: Norm-Asidoz 1000 mg, 50 tablet (1 tablet ≈ 12 mmol bikarbonat ve 12 mmol sodyum) veya Anti-Asidoz 500 mg kapsül; 0,5–1 mmol/kg/gün, bölünmüş.
Uyarılar: sodyum yükü (hipertansiyon, ödem, kalp yetmezliği), şişkinlik, hedefi aşmama. Hipokalemi varsa potasyum sitrat tercih edilebilir. Yaşlı ve kırılgan hastada yarar mütevazı, yan etki gerçektir.

Cevap 10Kime: ileri yaş + ağır komorbidite + yüksek kırılganlık bir aradaysa (özellikle ileri kalp yetmezliği, demans, fonksiyonel bağımlılık, malignite). Bu grupta diyalizin yaşam süresine katkısı sınırlı, buna karşılık ulaşım yükü, damar yolu girişimleri, hastane yatışları ve fonksiyonel gerileme yaşam kalitesini belirgin düşürebilir.
Konservatif yönetim "tedaviyi bırakmak" değildir: aktif semptom kontrolü (kaşıntı, bulantı, dispne, ağrı), anemi ve asidoz tedavisi, volüm yönetimi, beslenme desteği, ilaç sadeleştirme ve palyatif bakım ekibiyle ortak izlem.
Konuşmanın dört adımı: 1) hastanın anlayışını öğren · 2) değerlerini sor ("Sizin için iyi bir gün nasıl geçer?") · 3) iki yolu birlikte anlat — her ikisinde de tedavi vardır · 4) aileyi sürece kat ("her şey yapılsın" çoğu zaman "yalnız bırakmayın" demektir).
Pratik araç: zaman sınırlı deneme — belirlenen hedeflerle birkaç hafta diyaliz denenir, hedeflere ulaşılamazsa konservatif yönetime geçilir. Karar geri alınabilir olduğu vurgulanır ve ileri bakım planlaması dosyaya yazılır.

Özet

On Cümlede Ders

1. Diyaliz bir sayıya değil, bir hastaya başlanır — IDEAL'de erken başlamanın sağkalım yararı yoktu.
2. AKI'de acil endikasyon yoksa beklemek güvenlidir; AKIKI'de geç kolun %49'u hiç RRT almadı.
3. Ama beklemenin sınırı vardır: AKIKI-2'de daha da geciktirmek 60 günlük ölüm riskini 1,65 kat artırdı.
4. Hızlandırılmış başlangıç, 90. günde diyaliz bağımlılığını artırabilir (STARRT-AKI: %10,4 vs %6,0).
5. CRRT ile aralıklı HD arasında sağkalım farkı yoktur; seçimi hemodinamik tolerans ve klinik bağlam belirler.
6. Daha yoğun daha iyi değildir: RENAL ve ATN'de doz artırmak mortaliteyi değiştirmedi, hipofosfatemiyi artırdı.
7. Bölgesel sitrat ilk tercihtir; karaciğer yetmezliği ve şokta total/iyonize kalsiyum oranı >2,5 sitrat birikimini gösterir.
8. CRRT'de yükleme dozu asla azaltılmaz; yetersiz antibiyotik dozu tedavi başarısızlığı üretir.
9. Protein önerisi evreyle tersine döner: diyaliz öncesi 0,6, diyalizde 1,0–1,2 g/kg/gün. Kırılgan hastada kısıtlama yapılmaz.
10. Konservatif yönetim aktif bir tedavi seçeneğidir ve uygun hastaya açıkça sunulmalıdır.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi (2024–2026)

GÜNCELLEME · Hemodiyafiltrasyon: Bireysel Hasta Verisi Meta-Analizi Tartışmayı KapatıyorBeş randomize çalışmanın bireysel hasta verisi havuzlaması: n=4153 (HD 2070 / HDF 2083), medyan izlem 30 ay. Tüm nedenli ölüm %23,3 (HDF) vs %27,0 (HD); HR 0,84 (0,74–0,95). Alt gruplar arasında etki farkı saptanmadı ve konveksiyon hacmi arttıkça mortalite riski kademeli olarak azaldı (doz–yanıt ilişkisi).¹⁰
Pratik: yüksek hacimli online HDF, uygun damar yolu ve su kalitesi sağlanabilen merkezlerde yüksek akımlı HD'ye üstün bir seçenek olarak konumlanmıştır. Kritik nokta: faydanın anahtarı ulaşılan konveksiyon hacmidir — düşük hacimli HDF bu sonucu vaat etmez.

GÜNCELLEME · Ksenotransplantasyon Kliniğe Girdi — Ama Henüz Bir Tedavi DeğilUzun süreli diyabeti, ileri vaskülopatisi ve damar yolu sorunu olan 62 yaşında hemodiyaliz hastasına 69 genomik düzenleme taşıyan domuz böbreği nakledildi (3 glikan antijeninin silinmesi, domuz endojen retrovirüslerinin inaktivasyonu, 7 insan transgeni). Greft hemen çalıştı, kreatinin düzenli olarak düştü, diyalize gerek kalmadı. 8. günde T hücre aracılı rejeksiyon atağı yoğunlaştırılmış immünsüpresyonla geri döndürüldü. Hasta 52. günde beklenmedik ani kardiyak nedenle kaybedildi; otopside ağır koroner arter hastalığı ve ventrikül skarı saptandı, greft rejeksiyonu bulgusu yoktu.¹¹
Yorum: bu tek olgudur; kanıt düzeyi buna göre okunmalıdır. Gösterdiği şey, hiperakut rejeksiyon engelinin aşılabildiğidir — uzun dönem greft ve hasta sağkalımı hâlâ bilinmiyor.

GÜNCELLEME · Diyaliz Hastasında Potasyum Bağlayıcı — DIALIZE-OutcomesTekrarlayan hiperkalemisi olan 2690 HD hastasında sodyum zirkonyum siklosilikat: primer bileşik sonlanım %8,8 vs %8,9; HR 0,98 (0,76–1,26) — fark yok, çalışma erken sonlandırıldı. Buna karşılık 12. ayda normokalemi %74,0 vs %47,0 (OR 3,36; 2,64–4,26).¹² Biyokimyasal başarı ≠ sert sonlanım yararı.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzRenal replasman tedavisinde güncel kılavuz zemini: KDOQI 2019 Damar Erişimi güncellemesi ("fistül önce" yerine hastaya özgü ESKD Yaşam Planı yaklaşımı)¹³, KDOQI 2020 Beslenme güncellemesi (protein alımı, enerji hedefleri, diyetisyen desteği)¹⁴ ve diyaliz başlama zamanlaması ile KBH yönetimi için KDIGO 2024 KBH kılavuzu.¹⁵

10. Vernooij RWM, Hockham C, Strippoli G, ve ark. Haemodiafiltration versus haemodialysis for kidney failure: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2024;404:1742–1749. · 11. Kawai T, Williams WW, Elias N, ve ark. Xenotransplantation of a porcine kidney for end-stage kidney disease. N Engl J Med 2025;392:1933–1940. · 12. Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial evaluated sodium zirconium cyclosilicate in hemodialysis. Kidney Int 2025;108:686–694. · 13. KDOQI Clinical Practice Guideline for Vascular Access: 2019 update. Am J Kidney Dis 2020;75(4 Suppl 2):S1–S164. · 14. KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 update. Am J Kidney Dis 2020;76(3 Suppl 1):S1–S107. · 15. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Oral sodyum bikarbonat (Norm-Asidoz 1000 mg, 50 tablet; Anti-Asidoz 500 mg kapsül)	0,5–1 mmol/kg/gün, güne bölünerek. 1000 mg tablet ≈ 12 mmol bikarbonat + 12 mmol sodyum. Doz serum HCO₃⁻ değerine göre titre edilir; hedef HCO₃⁻ 22–26 mmol/L. Hedefi aşmayın — alkalozun kendi zararı vardır. Hipokalemi eşlik ediyorsa potasyum sitrat tercih edilebilir.	Sodyum yükü — hipertansiyon, ödem, kalp yetmezliğinde dikkat; şişkinlik ve gaz; aşırı dozda metabolik alkaloz ve iyonize kalsiyumda düşüş. İzlem: HCO₃⁻, kan basıncı, kilo ve ödem. Yaşlı ve kırılgan hastada BiCARB'ın dersi: yarar mütevazı, yan etki gerçek.	Ürünler Türkiye'de ruhsatlıdır. Bu derlemede SUT geri ödeme hükmü DOĞRULANAMADI; reçete öncesi güncel SUT metni ve KÜB doğrulanmalıdır.
Sodyum zirkonyum siklosilikat (SIMKELMA 5 g saşe; 11 ve 28 saşe)	Saşe suda karıştırılıp içilir. Düzeltme fazı: 10 g günde 3 kez, en çok 72 saat; normokalemi sağlanınca derhal idameye geçilir: 5 g/gün (ihtiyaca göre 5–10 g/gün). Hemodiyaliz hastasında yalnızca diyalizsiz günlerde, 15 g/güne kadar. Mide pH'ını yükselttiği için pH'a bağımlı emilen ilaçlarla (azol antifungaller, TKİ) 2 saat ara bırakın.	Ödem ve sodyum yükü — ağır kalp yetmezliği ve ödemde dikkat; aşırı düzeltmede hipokalemi. İzlem: düzeltme fazında günlük, idamede düzenli serum potasyumu. Röntgen yorumunu etkileyebilir. Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde doz ayarı gerekmez.	Türkiye'de ruhsatlıdır; ancak bu derlemede SUT'ta ödeme hükmü bulunamamıştır (DOĞRULANAMADI) — hasta bedelini ödeyebilir; bu, hastayla konuşulması gereken bir gerçektir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
CRRT antikoagülasyonu (bölgesel sitrat, heparin)	Bölgesel sitrat (RCA) KDIGO'nun ilk tercihidir: sitrat filtre öncesinde verilir, devrede kalsiyumu bağlar; hastaya dönüşte kalsiyum infüzyonu ile telafi edilir. Kanama riski olan hastada da kullanılabilir ve filtre ömrünü uzatır. Heparin: RCA uygulanamıyorsa ve kanama riski yoksa; HIT öyküsünde kontrendike (argatroban alternatifi).	RCA: metabolik alkaloz, hipokalsemi/hiperkalsemi, hipernatremi ve sitrat birikimi (karaciğer yetmezliği ve şokta). Gösterge: total / iyonize kalsiyum oranı >2,5, artan anyon açıklı asidoz → sitrat kesilir. Heparin: kanama ve HIT; aPTT veya anti-Xa izlemi.	Sitrat solüsyonlarının Türkiye'deki geri ödeme durumu DOĞRULANAMADI. Heparin standart olarak karşılanır. Uygulama, merkezin CRRT cihazı ve yazılı protokolüne bağlıdır.
Keto analog / esansiyel aminoasit	Öğünlerle, çiğnenmeden. Yalnızca düşük proteinli diyetle birlikte anlamlıdır; diyetisyen desteği şarttır.	Hiperkalsemi (kalsiyum tuzu içerir), GİS yakınmaları. Tek başına yeterli kalori verilmeden uygulanırsa malnütrisyonu derinleştirir — kilo, albümin ve kavrama gücünü izleyin.	SUT 4.2.9.D, 1 yıl süreli sağlık raporu. Albümin < 3,5 g/dL olan evre 4 (GFR < 30) veya evre 5 KBH'de; ayrıca son 3 ayda ≥ %10 kilo kaybı veya BMI < 19 gerekir. İlk 6 ayda albüminde %25 artış sağlanamazsa ya da albümin > 4 g/dL olursa kesilir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar ve Not

Cooper BA, Branley P, Bulfone L, ve ark. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis (IDEAL). N Engl J Med 2010;363:609–619.
Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, ve ark. Comparison of two delayed strategies for renal replacement therapy initiation for severe acute kidney injury (AKIKI 2). Lancet 2021;397:1293–1300.
STARRT-AKI Investigators. Timing of initiation of renal-replacement therapy in acute kidney injury. N Engl J Med 2020;383:240–251.
Vinsonneau C, Camus C, Combes A, ve ark. Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome (Hemodiafe). Lancet 2006;368:379–385.
RENAL Replacement Therapy Study Investigators (Bellomo R ve ark.). Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2009;361:1627–1638.
VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network (Palevsky PM ve ark.). Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med 2008;359:7–20.
Klahr S, Levey AS, Beck GJ, ve ark. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease (MDRD). N Engl J Med 1994;330:877–884.
de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075–2084.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Türkiye ürün bilgileri (Norm-Asidoz 1000 mg 50 tablet · Anti-Asidoz 500 mg kapsül · SIMKELMA 5 g saşe 11/28 saşe · sevelamer karbonat 800 mg 180 tablet · Urocit-K 10 mEq 100 tablet) ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. ELAIN, AKIKI ve IDEAL-ICU verileri Ders 29’da (Akut Böbrek Hasarı ve Akut Tübüler Nekroz) ayrıntılı olarak işlenmiştir. Ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Witham MD, Band M, Chong H, ve ark. Sodium bicarbonate to improve physical function in patients over 60 years with advanced chronic kidney disease: the BiCARB RCT. Health Technol Assess 2020;24:1–90.
Vernooij RWM, Hockham C, Strippoli G, ve ark. Haemodiafiltration versus haemodialysis for kidney failure: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2024;404:1742–1749.
Kawai T, Williams WW, Elias N, ve ark. Xenotransplantation of a porcine kidney for end-stage kidney disease. N Engl J Med 2025;392:1933–1940.
Fishbane S, ve ark. The randomized DIALIZE-Outcomes trial evaluated sodium zirconium cyclosilicate in hemodialysis. Kidney Int 2025;108:686–694.
KDOQI Clinical Practice Guideline for Vascular Access: 2019 update. Am J Kidney Dis 2020;75(4 Suppl 2):S1–S164.
KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 update. Am J Kidney Dis 2020;76(3 Suppl 1):S1–S107.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.

Ders Sonu

Sorularınız?

Diyaliz bir sayıya değil, bir hastaya başlanır; daha erken ve daha yoğun her zaman daha iyi değildir. Ve diyalizsiz yönetim, sunulmadığı sürece hastanın hiç bilmeyeceği bir seçenektir.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Hemodiyaliz

İlkeler, Teknik, Diyaliz Reçetesi ve Akut Komplikasyonlar

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Difüzyon, konveksiyon ve ultrafiltrasyonun hangi molekülü neden temizlediğini
• Diyalizör akısı, KUF ve KoA'nın reçeteye nasıl çevrildiğini
• Üre kinetiğinin (Kt/V, URR, stdKt/V) ne ölçtüğünü ve neyi ölçmediğini
• Su arıtma zincirinin her halkasının hangi riski önlediğini

Yapabileceksiniz
• Yeni bir hasta için baştan sona diyaliz reçetesi yazmak
• Kuru ağırlığı tanımlamak ve güvenli ultrafiltrasyon hızı hesaplamak
• Diyalizat potasyum, kalsiyum ve sodyumunu hastaya göre seçmek
• Antikoagülasyonu kanama riskine göre ayarlamak
• İntradiyalitik hipotansiyonu refleksle değil mekanizmayla yönetmek

Dersin Ana TeziHemodiyaliz reçetesi tek bir sayıdan (Kt/V) ibaret değildir. Randomize çalışmalar, üre temizliğini artırmanın belli bir noktadan sonra sağkalımı iyileştirmediğini göstermiştir. Bugün sonucu belirleyen üç değişken süre, sıklık ve hacim yönetimidir — yani hastanın kalbi ve damarları, üre klirensinden daha önemlidir. Bu ders o çerçeveye oturtulmuştur.

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Taşıma mekanizmaları · diyalizör ve membran · su arıtma · diyalizat bileşimi · üre kinetiği

Klasik Çerçeve · 1

Üç Taşıma Mekanizması — Hangi Molekül Nasıl Temizlenir?

Tek CümledeDifüzyon küçüğü, konveksiyon orta molekülü (β₂-mikroglobulin sınıfı) temizler; ultrafiltrasyon suyu çeker. Hemodiyaliz ağırlıklı olarak difüzyon, hemofiltrasyon saf konveksiyon, hemodiyafiltrasyon ikisinin birleşimidir. Bir hastada β₂-mikroglobulin ya da orta molekül yükü öne çıkıyorsa, çözüm daha uzun difüzyon değil daha çok konveksiyondur.
Mekanizma farkı: difüzyon derişim farkıyla çalışır ve molekül ağırlığı büyüdükçe hızla zayıflar (üre 60 Da'da çok etkin, β₂-mikroglobulin 11,8 kDa'da neredeyse etkisiz); konveksiyon basınç farkıyla suyu sürükler ve suyun taşıdığı çözüneni birlikte götürdüğü için orta molekülde üstündür; ultrafiltrasyonun amacı çözünen değil sıvıdır (UF hacmi = KUF × TMP × süre) ve hızı 10 mL/sa/kg'ı aştığında mortalite artışıyla ilişkilendirilmiştir.

Klasik Çerçeve · 2

Diyalizör ve Membran — Kataloğu Reçeteye Çevirmek

Parametre	Ne anlama gelir	Reçetedeki karşılığı
Yüzey alanı (m²)	Membranın efektif temas alanı; tipik olarak 1,3–2,2 m²	Büyük yüzey → daha yüksek klirens, ancak kan hacmi ve pıhtılaşma eğilimi de artar. Küçük hastada gereksiz büyük diyalizör, denge bozukluğu ve hipotansiyon riskini artırır.
KUF (mL/sa/mmHg)	Ultrafiltrasyon katsayısı — membranın su geçirgenliği	KUF > 20 → yüksek akılı (high-flux), KUF < 10 → düşük akılı. Yüksek KUF'lu membran hacim kontrollü makine zorunlu kılar; aksi hâlde istenmeyen UF ve geri filtrasyon olur.
KoA (mL/dk)	Kütle transfer alan katsayısı — membranın üre için teorik en yüksek klirensi	KoA > 600 → yüksek etkinlikli (high-efficiency). Yüksek etkinlik ile yüksek akı farklı şeylerdir: etkinlik küçük molekül, akı su ve orta molekül geçirgenliğidir. İkisini karıştırmak sık yapılan hatadır.
Elek katsayısı (sieving coefficient)	Bir molekülün konveksiyonla membranı geçme oranı (0–1)	β₂-mikroglobulin için yüksek, albümin için sıfıra yakın olmalıdır. Elek katsayısı çok yüksek «medium cut-off» membranlarda albümin kaybı gündeme gelir.
Membran malzemesi	Selülozik (kuprofan, selüloz asetat) ya da sentetik (polisülfon, poliarilétersülfon, PMMA, poliakrilonitril)	Selülozik membranlar yüzeydeki hidroksil grupları nedeniyle alternatif kompleman yolunu güçlü uyarır ve geçici lökopeni yapar. Bugün pratik olarak sentetik, biyouyumlu, yüksek akılı membranlar standarttır.

Klasik Kavram: BiyouyumlulukKan, yabancı bir yüzeyle karşılaştığında üç sistem birden tetiklenir: kompleman (C3a, C5a), koagülasyon (faktör XII, temas yolu) ve lökosit aktivasyonu. Eski selülozik membranlarda diyalizin ilk 15–30 dakikasında geçici nötropeni görülürdü — nötrofiller akciğer damar yatağına sekestre olurdu. Sentetik membranlar bu yanıtı belirgin biçimde azaltmıştır. Klinik sonuç: bugün ilk dakikalarda gelişen reaksiyon düşünülürken akla önce sterilizasyon artığı, endotoksin ve ilaç (ACE inhibitörü) etkileşimi gelmelidir; membranın kendisi artık nadir bir suçludur.

Klasik Çerçeve · 3

Su Arıtma Zinciri — Her Halka Bir Riski Kapatır⁴⁷

Zincir, Sırası ve Her Halkanın Kapattığı RiskÖn işlem: multimedya (kum) filtre (partıkül) → yumuşatıcı (Ca²⁺-Mg²⁺; sert su hemolizi) → aktif karbon, seri iki tank (klor ve kloramin; tükendiğinde hemoliz ve methemoglobinemi) → mikron filtre (karbon tozu). Birincil arıtma: ters ozmoz (iyon, endotoksin, bakteri, ağır metal; alüminyum ve bakır toksisitesi). Son işlem ve dağıtım: gerekirse deiyonizasyon → ultraviyole ve ultrafiltre (pirojen reaksiyonu) → dağıtım halkası (biyofilm; sürekli devridaım ve düzenli dezenfeksiyon zorunludur).⁴⁷

Sıra Neden Böyle? — Üç Kural1 · Yumuşatıcı karbondan önce gelir: kalsiyum ve magnezyum önce alınmazsa karbon yatağı ve RO membranı kireçlenir. 2 · Aktif karbon ters ozmozdan hemen önce gelir: poliamid RO membranı klor ve kloramine dayanıklı değildir; bu yüzden iki tank seri bağlanır, aradan örnek alınır ve her vardiya öncesi klor/kloramin ölçülür. 3 · Deiyonizasyon varsa ters ozmozdan sonra gelir: önce konulsaydı hemen doyardı; ayrıca reçine yatağı bakteri ürettiği için arkasından mutlaka ultrafiltre gelmelidir.⁴⁷

47. Canaud B, Lucena R, Ward R. Semin Dial 2023;38:12–24.

Klasik Çerçeve · 3 · devam

Türkiye Mevzuatı — Diyaliz Suyu Sınır Değerleri

Türkiye Mevzuatı — Sayısal SınırlarSağlık Bakanlığı’nın Su Arıtma Sistemi Yönergesi (28/10/2011 tarihli Bakan Onayı) saf su (RO suyu) için mikrobiyal yük < 100 CFU/mL ve endotoksin < 0,25 IU/mL; ultra saf diyaliz sıvısı için < 0,1 CFU/mL ve < 0,03 IU/mL sınırlarını tanımlar. Analiz periyotları: kimyasal ve endotoksin kontrolü 6 ayda bir, bakteriyolojik kontrol 3 ayda bir; günlük takipte iletkenlik, sertlik, klor ve pH.²⁸ Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik ise suyun «Avrupa Farmakopesinde belirtilen kimyasal ve bakteriyolojik limitlerle uyumlu arıtılmış su» olmasını şart koşar ve endotoksin açısından uygunsuz bulunan merkezin bir ay içinde uygun hâle getirilmesini ister.²⁷

27. Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701. · 28. T.C. Sağlık Bakanlığı Su Arıtma Sistemi Yönergesi (28/10/2011, Bakan Onayı 44047).

Klasik Çerçeve · 4

Diyalizat Bileşimi — Her Sayının Bir Gerekçesi Var

Bileşen	Tipik aralık	Gerekçe ve klinik karar
Sodyum	136–140 mmol/L	Plazma sodyumundan yüksek diyalizat intradiyalitik kararlılığı artırır ama susuzluk, kilo alımı ve hipertansiyon yapar; düşük diyalizat kilo alımını azaltır ama kramp ve hipotansiyon riskini artırır. 68.196 hastalık küresel kohortta diyalizat sodyumu ≤ 138 mmol/L olan merkezlerde mortalite daha yüksek bulunmuştur (düzeltilmiş HR 1,57; %95 GA 1,25–1,98) — ancak bu gözlemsel veridir ve randomize kanıt hâlâ beklenmektedir.²¹
Potasyum	2–3 mmol/L	Gradyan ne kadar dikse, atım o kadar hızlı ve aritmi riski o kadar yüksektir. 43.200 hastalık vaka-kontrol çalışmasında ani kardiyak arrest geçirenler, 2 mEq/L'den düşük potasyumlu diyalizata anlamlı biçimde daha sık maruz kalmıştı.¹¹ Pratik kural: "K+ bath = serum K⁺ − 1 ila 2"; 1K diyalizattan kaçının, dijital kullanan hastada dikkatli olun, uzun aralık sonrası ilk seansta daha yüksek potasyumlu banyo düşünün.
Kalsiyum	1,25–1,50 mmol/L (2,5–3,0 mEq/L)	1,25 pozitif kalsiyum dengesini ve damar kalsifikasyonunu azaltır ama PTH'yi yükseltir ve intradiyalitik hipotansiyon ile QT uzamasını artırabilir. 1,50 hemodinamik kararlılığı destekler, PTH'yi baskılar, adinamik kemik riskini artırır. Karar PTH, kalsiyum, kullanılan bağlayıcı ve kalsimimetik birlikte değerlendirilerek verilir — tek bir "doğru" değer yoktur.
Bikarbonat	Tipik 30–32 mmol/L (mevcut banyolar 30–35)	Amaç interdiyalitik asit yükünü karşılamak, hastayı alkaloza sokmak değil. Tipik seçim 30–32 mmol/L; mevcut banyolar 30–35 aralığındadır ve 34–35 yalnızca ağır interdiyalitik asidozda ve geçici olarak seçilir. Amaç, predializ bikarbonatını 22 mmol/L üzerinde tutan en düşük banyoyu kullanmaktır. 35 mmol/L'lik banyo postdiyalitik alkaloz, iyonize kalsiyumda düşüş ve QT uzamasıyla ilişkilidir; ayrıca aritmi ve hipoventilasyon yapabilir. Asetat artık yalnızca küçük miktarda tampon dengeleyici olarak bulunur.
Magnezyum	0,5–0,75 mmol/L	Düşük magnezyumlu banyo aritmi ve kramp riskini artırabilir; çok yüksek magnezyum PTH'yi baskılar. Klinikte sıklıkla ihmal edilen ama kramp ve aritmi sorunu yaşayan hastada gözden geçirilmesi gereken bir parametredir.
Glukoz	5,5 mmol/L (100 mg/dL)	Glukozsuz diyalizat intradiyalitik hipoglisemi yapar — özellikle diyabetik, malnütre ve insülin kullanan hastada. Glukoz içeren diyalizat ayrıca ozmotik desteği koruyarak hipotansiyonu azaltır.
Sıcaklık	35,5–37 °C	Soğuk diyalizat vazokonstriksiyonla hipotansiyonu azaltır. Ancak 84 merkez ve 15.413 hastalık küme randomize MyTEMP çalışmasında, kişiselleştirilmiş soğuk diyalizat kardiyovasküler sonlanımı iyileştirmedi (düzeltilmiş HR 1,00; %96 GA 0,89–1,11) ve intradiyalitik sistolik düşüşte anlamlı fark yaratmadı (ortalama fark −0,5 mmHg).⁸ Sonuç: soğutma rutin bir strateji değil, seçilmiş hastada semptomatik bir araçtır.

8. MyTEMP Investigators. Lancet 2022;400:1693–1703. · 11. Pun PH ve ark. Kidney Int 2011;79:218–227. · 21. Pinter J ve ark. J Am Soc Nephrol 2024;35:167–176.

Klasik Çerçeve · 5

Üre Kinetiği — Kt/V Neyi Ölçer, Neyi Ölçmez?

Tanımlar
• URR = (predializ üre − postdializ üre) / predializ üre × 100. Basit, ama ultrafiltrasyonu ve üre üretimini hesaba katmaz.
• spKt/V (tek havuz): K = diyalizör üre klirensi, t = süre, V = üre dağılım hacmi. Daugirdas ikinci nesil formülüyle hesaplanır.
• eKt/V (dengelenmiş): seans sonrası üre geri sıçramasını (rebound) hesaba katar; spKt/V'den yaklaşık 0,2 düşüktür.
• stdKt/V (standart): farklı sıklıktaki rejimleri tek ölçekte karşılaştırmayı sağlar — sık diyalizi değerlendirmenin tek doğru yoludur.

Hedefler ve tuzaklar
• KDOQI 2015: üç kez/hafta rejimde spKt/V ≥ 1,2, hedef olarak 1,4 reçete edilmesi önerilir; minimum süre 3 saat (rezidüel fonksiyonu olmayan hastada).^19,20
• Örnek alma hatası en sık hatadır: postdializ örnek kan akımı yavaşlatıldıktan sonra (örn. 50–100 mL/dk'da 15–30 saniye) alınmalıdır; aksi hâlde resirkülasyon Kt/V'yi yanlış yüksek gösterir.
• V (üre dağılım hacmi) Watson formülüyle tahmin edilir; kadınlarda ve zayıf hastalarda V küçük olduğu için aynı Kt/V daha kısa sürede elde edilir — ve bu, kadınlarda yetersiz diyalize yol açan yapısal bir sorundur.
• Kt/V yalnızca üreyi ölçer: fosfor, orta molekül, hacim ve kan basıncı hakkında hiçbir şey söylemez.

Neden Kt/V'nin Peşinden Koşmak YetmiyorHEMO çalışması (n = 1846, 2×2 faktöriyel) bu sorunun kesin yanıtıdır: standart doz kolunda eKt/V 1,16, yüksek doz kolunda 1,53 sağlandı; buna karşın ölüm için rölatif risk 0,96 (%95 GA 0,84–1,10; p = 0,53) — yani fark yok. Aynı çalışmanın akı kolunda yüksek akı ile düşük akı arasında da anlamlı fark bulunmadı (RR 0,92; %95 GA 0,81–1,05).¹ MPO çalışması (n = 738 insident hasta) da genel popülasyonda fark göstermedi; yalnızca serum albümini ≤ 4 g/dL olan alt grupta yüksek akı ile sağkalım daha iyiydi (p = 0,032).² Çıkarım: yeterli bir eşik aşıldıktan sonra üre klirensini daha da artırmak sağkalımı değiştirmiyor. Bu, dersin geri kalanının neden süre, sıklık ve hacim üzerine kurulduğunu açıklar.

1. Eknoyan G ve ark. (HEMO) N Engl J Med 2002;347:2010–2019. · 2. Locatelli F ve ark. (MPO) J Am Soc Nephrol 2009;20:645–654. · 19. KDOQI hemodiyaliz yeterliliği 2015 güncellemesi. Am J Kidney Dis 2015;66:884–930. · 20. Slinin Y ve ark. Am J Kidney Dis 2015;66:823–836.

Diyaliz Reçetesi ve Yeterlilik

Reçetenin altı bileşeni · süre ve sıklık · yeterlilik hedefleri · orta molekül ve fosfor

Reçete · 1

Reçetenin Altı Bileşeni — Sırayla Karar Verin

Bileşen	Tipik değer	Neye göre değiştirilir
1 · Süre	4 saat (minimum 3 saat)	Reçetenin en güçlü ve en çok ihmal edilen değişkenidir. Süreyi uzatmak hem çözünen temizliğini hem de — daha önemlisi — güvenli ultrafiltrasyon hızını iyileştirir. Yüksek interdiyalitik kilo alımı, dirençli hipertansiyon, hiperfosfatemi ve tekrarlayan intradiyalitik hipotansiyonda ilk yapılacak şey süreyi uzatmaktır, kan akımını artırmak değil.
2 · Sıklık	Haftada 3 kez	Rezidüel fonksiyonu olan yeni hastada haftada 2 kez (inkremental) başlama seçeneği; hacim ya da kan basıncı kontrol edilemeyen hastada 4–6 kez ya da gece diyalizi. Sıklığı değiştirirken yeterlilik stdKt/V ile izlenir.
3 · Kan akım hızı (Qb)	300–400 mL/dk	Damar erişimine bağlıdır. Artan getirisi azalır: 400'ün üzerinde klirens kazancı küçülürken resirkülasyon, iğne basıncı ve hemoliz riski artar. Kateterli hastada gerçekleşen akım, ayarlanan akımın altında olabilir — makinede yazan değil, elde edilen akım önemlidir.
4 · Diyalizat akım hızı (Qd)	500 mL/dk (Qb yüksekse 600–800)	Genel kural Qd ≈ 1,5–2 × Qb. Qd'yi 500'den 800'e çıkarmak üre klirensini ancak %5–10 artırır; maliyet ve su tüketimi ise belirgin artar. Bu nedenle rutin değil, seçilmiş yüksek akımlı hastada kullanılır.
5 · Diyalizör	Sentetik, yüksek akılı, 1,4–2,0 m²	Yüzey alanı hasta boyutuna göre; konvektif tedavi planlanıyorsa uygun elek katsayısına sahip membran. Hasta boyuna göre büyük diyalizör seçmek yeterliliği artırmaz, denge bozukluğu riskini artırır.
6 · Ultrafiltrasyon	Hedef: < 10 mL/sa/kg	UF hacmi = kuru ağırlıktan sapma. Hız sınırı aşılıyorsa çözüm daha agresif çekmek değil, süreyi uzatmak ya da seans eklemektir. Tuz kısıtlaması olmadan bu hedefe ulaşmak çoğu hastada mümkün değildir.

Yeni Hasta İçin Örnek Başlangıç Reçetesi70 kg, anürik, AV fistüllü hasta: 4 saat × haftada 3, Qb 350 mL/dk, Qd 500 mL/dk, sentetik yüksek akılı 1,8 m² diyalizör, diyalizat K⁺ 2,0 · Ca²⁺ 1,50 · HCO₃⁻ 32 mmol/L, sıcaklık 36,5 °C, heparin 50 IU/kg bolus + 1000 IU/saat, kuru ağırlık klinik olarak belirlenir ve ilk ay haftalık gözden geçirilir. İlk seanslar kısa ve düşük akımlı planlanır (bkz. denge bozukluğu sendromu).

Reçete · 2

Süre ve Sıklık — Randomize Kanıt Ne Diyor?

FHN Daily Trial — Haftada Altı Kez Merkez İçi Diyaliz245 hasta (125 sık, 120 konvansiyonel), 12 ay. Sık kol ortalama 5,2 seans/hafta yaptı; haftalık stdKt/V 3,54 ± 0,56'ya karşı 2,49 ± 0,27. İki eş birincil sonlanım da sık diyaliz lehine çıktı: ölüm ya da sol ventrikül kitlesinde artış için HR 0,61 (%95 GA 0,46–0,82); ölüm ya da fiziksel sağlık skorunda düşüş için HR 0,70 (%95 GA 0,53–0,92). Bedeli: damar erişimi girişimleri arttı — HR 1,71 (%95 GA 1,08–2,73).³

FHN Nocturnal Trial — Sık Gece Ev Diyalizi87 hasta (45 sık gece, 42 konvansiyonel). Sık kolda haftalık stdKt/V 1,82 kat, seans sayısı 1,74 kat, haftalık tedavi süresi 2,45 kat yüksekti. Buna karşın eş birincil sonlanımlar için HR'ler 0,68 ve 0,91 olarak bildirildi ve istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı — çalışma küçüktü ve güç yetersizdi.⁴ Ders: gece diyalizinin biyokimyasal üstünlüğü tartışmasızdır; sert sonlanımlardaki üstünlüğü ise kanıtlanmamıştır, gösterilememiştir.

TiME — Süreyi Uzatmak Kolay Değil266 diyaliz ünitesinde 7035 insident hasta; müdahale ünitelerinde varsayılan seans süresi ≥ 255 dakika (4,25 saat) olarak ayarlandı. Sonuç: gerçekleşen ortalama süre 216 dakikaya karşı 207 dakika — yani gruplar arasında yalnızca 9 dakika fark oluştu ve çalışma medyan 1,1 yıl izlemde erken sonlandırıldı.⁹ Bu sonuç bir başarısızlık değil, bir uyarıdır: süreyi uzatmak bir kalem işi değildir; hasta uyumu, personel ve seans planlaması olmadan kâğıt üzerindeki reçete gerçeğe dönüşmez.

Sentez — Klinikte Ne Yapmalı1 · Standart üç kez/hafta rejimde 4 saatin altına inmeyin; 3,5 saatlik seanslar çoğu kez "hasta istedi" gerekçesiyle normalleşir ve UF hızını tehlikeli aralığa taşır. 2 · Kan basıncı, hacim ya da fosfor kontrol edilemiyorsa önce süreyi uzatın. 3 · Sık diyalizi kime önerdiğinizi bilin: sol ventrikül hipertrofisi, dirençli hacim yükü, yaşam kalitesi kaybı — ve karşılığında damar erişimi girişimlerinin artacağını hastaya açıkça söyleyin. 4 · Sıklığı değiştirdiğinizde yeterliliği stdKt/V ile izleyin; spKt/V yanıltır.

3. FHN Trial Group. N Engl J Med 2010;363:2287–2300. · 4. Rocco MV ve ark. Kidney Int 2011;80:1080–1091. · 9. Dember LM ve ark. (TiME) J Am Soc Nephrol 2019;30:890–903.

Reçete · 3

Yeterlilik — Üreyi Ölçüyoruz, Peki Ya Geri Kalanı?

Üre dışındaki üremik toksinler
• Küçük, suda çözünen: üre, kreatinin, ürik asit — difüzyonla kolay temizlenir, Kt/V bunları temsil eder
• Orta moleküller (500 Da – 60 kDa): β₂-mikroglobulin, FGF23, parathormon, sitokinler, kappa/lambda hafif zincirler — difüzyonla zor, konveksiyonla iyi temizlenir
• Protein bağlı toksinler: indoksil sülfat, p-krezil sülfat, homosistein — hiçbir konvansiyonel yöntemle etkin temizlenemez; serbest fraksiyon çok küçük olduğu için akım ve süre artışı fayda sağlamaz. Bugünkü diyalizin en büyük boşluğu budur.

Fosfor — kendine özgü kinetik
Fosfor küçük bir moleküldür ama davranışı üreye hiç benzemez: hücre içi havuzdan yavaş mobilize olur, bu nedenle seansın ilk saatinden sonra kandaki düzey düşse de toplam atım sınırlı kalır ve seans bitiminde belirgin bir geri sıçrama olur.
Pratik sonuç: fosforu düşürmenin yolu kan akımını artırmak değildir; süreyi uzatmak ve sıklığı artırmaktır. Uzun gece diyalizi alan hastalarda fosfor bağlayıcının azaltılması, hatta diyalizata fosfat eklenmesi gerekebilir — bu, "daha çok diyalizin" fosfor üzerindeki gerçek etkisinin en çarpıcı kanıtıdır.

Yetersiz Diyalizin Ayırıcı Tanısı — Kt/V Düşük Geldiğinde1 · Ölçüm hatası: postdializ örnek yanlış alınmış (kan akımı yavaşlatılmadan), predializ örnek serumda beklemiş, tartım hatalı. Bu ilk dışlanmalıdır. 2 · Damar erişimi: resirkülasyon, stenoz, iğne konumu, kateter disfonksiyonu — gerçekleşen kan akımı reçete edileni tutmuyor. 3 · Seans kaybı: geç gelme, erken kalkma, alarmlarla geçen süre — ünitenin en sık ve en gizli sorunudur; gerçekleşen süreyi makineden okuyun. 4 · Pıhtılaşma: diyalizör lif kaybı, yetersiz antikoagülasyon. 5 · Hasta faktörleri: beklenenden büyük V, kilo değişimi. Sıralamayı bozmayın: reçeteyi büyütmeden önce her zaman ölçüm ve erişim gözden geçirilir.

Konvektif Tedaviler — Hemodiyafiltrasyon

Pre- ve postdilüsyon · konveksiyon hacmi · ESHOL, Türk OL-HDF ve CONVINCE · pratik gereksinimler

HDF · 1

Hemodiyafiltrasyon Nasıl Çalışır?

Predilüsyon ve PostdilüsyonPredilüsyonda replasman sıvısı diyalizörden önce verilir: kan sulanır, hemokonsantrasyon ve pıhtılaşma riski azalır; ancak çözünen de sulandığı için aynı temizlik için iki–üç kat daha fazla hacim gerekir. Postdilüsyonda replasman diyalizörden sonra verilir: çözünen uzaklaştırmada en verimli moddur, ama kan diyalizörde koyulaşır — hematokrit, protein derişimi ve pıhtılaşma riski artar; bu nedenle filtrasyon fraksiyonu sınırlıdır.

Online HDF'nin ŞartıOnline HDF'de replasman sıvısı, diyalizat hattından ardışık ultrafiltrelerden geçirilerek anında üretilir. Bu nedenle online HDF, ultra saf diyalizat ve kusursuz su arıtma olmadan yapılamaz — yöntemin en kritik güvenlik koşulu budur. Ayrıca yeterli konveksiyon hacmi için iyi çalışan bir damar erişimi (Qb ≥ 350–400 mL/dk) gerekir; kateterli hastada hedef hacme ulaşmak çoğu kez mümkün olmaz.

HDF · 2

Kanıt — Üç Randomize Çalışma, Tek Bir Ders

Çalışma	Tasarım	Sonuç	Yorum
ESHOL 2013 · İspanya	906 kronik HD hastası; yüksek etkinlikli postdilüsyon online HDF (n = 456) ile HD (n = 450) karşılaştırıldı	Tüm nedenlere bağlı mortalitede %30 azalma — HR 0,70 (%95 GA 0,53–0,92; p = 0,01); kardiyovasküler mortalite HR 0,67 (0,44–1,02; p = 0,06); enfeksiyona bağlı mortalitede %55 azalma HR 0,45 (0,21–0,96; p = 0,03). Sekiz hastayı HDF'ye geçirmek yılda bir ölümü önleyebilir.⁶	Birincil sonlanım pozitif; ancak açık etiketli ve tek ülkeli
Türk OL-HDF 2013 · Türkiye	782 hasta 1:1 randomize (postdilüsyon OL-HDF ya da yüksek akılı HD); ortalama yaş 56,5 ± 13,9, diyabet %34,7; ortalama izlem 22,7 ± 10,9 ay; OL-HDF'de filtrasyon hacmi 17,2 ± 1,3 L	Birincil sonlanım NEGATİF: olaysız sağkalım %77,6'ya karşı %74,8 (p = 0,28). Ancak post hoc olarak medyan üzerinde substitüsyon hacmi (> 17,4 L/seans) alan 195 hastada genel mortalitede %46 azalma — RR 0,54 (0,31–0,93; p = 0,02) ve kardiyovasküler mortalitede %71 azalma — RR 0,29 (0,12–0,65; p = 0,003).⁷	Ülkemizden çıkan, alanın yönünü belirleyen çalışma. "Doz-yanıt" hipotezinin doğduğu yer
CONVINCE 2023 · Avrupa	1360 hasta; seans başına en az 23 L konveksiyon hacmine ulaşabilecek hastalar seçilerek yüksek dozlu HDF (n = 683) ile yüksek akılı HD (n = 677) karşılaştırıldı; medyan izlem 30 ay; gerçekleşen ortalama konveksiyon hacmi 25,3 L/seans	Tüm nedenlere bağlı ölüm 118 (%17,3) — 148 (%21,9); HR 0,77 (%95 GA 0,65–0,93).⁵	Alanın doğrulayıcı çalışması; hipotezi hasta seçimiyle test etti

Üç Çalışmanın Ortak Dersi — ve Doğru OkunuşuÜçünü birlikte okuduğunuzda ortaya çıkan mesaj "HDF her hastada HD'den iyidir" değildir. Mesaj şudur: yarar, ulaşılan konveksiyon hacmine bağlıdır. Türk OL-HDF çalışması bunu post hoc olarak öne sürdü, CONVINCE ise yüksek hacme ulaşabilecek hastaları önceden seçerek prospektif olarak doğruladı. Doğru okunuşun sınırları: (a) Türk çalışmasının alt grup sonucu hipotez üretir, kanıtlamaz; (b) CONVINCE'in sonucu yalnızca yüksek hacme ulaşabilen hastalara genellenebilir — kateterli, düşük akımlı, hipotansif hastaya değil; (c) yarar sağlayanın konveksiyonun kendisi mi yoksa ultra saf sıvı ve daha iyi hemodinamik mi olduğu hâlâ açık bir sorudur.

5. Blankestijn PJ ve ark. (CONVINCE) N Engl J Med 2023;389:700–709. · 6. Maduell F ve ark. (ESHOL) J Am Soc Nephrol 2013;24:487–497. · 7. Ok E ve ark. (Türk OL-HDF) Nephrol Dial Transplant 2013;28:192–202.

HDF · 3

HDF Pratiği — Hedef Hacme Nasıl Ulaşılır?

Hacmi belirleyen dört değişken
1 · Kan akım hızı — en belirleyici olanıdır; postdilüsyonda filtrasyon fraksiyonu genellikle Qb'nin %20–25'i ile sınırlıdır
2 · Süre — hacim, hız × süredir; 4 saatin altındaki seansta 23 L'ye ulaşmak zordur
3 · Hematokrit ve protein — yüksekse kan koyulaşır, TMP yükselir, sistem hacmi kısıtlar
4 · Damar erişimi — iyi çalışan fistül ön koşuldur
Pratik hedef: postdilüsyonda ≥ 23 L/seans (CONVINCE ölçütü); ulaşılamıyorsa predilüsyona ya da karma moda geçilir, ancak o zaman hedef hacim iki–üç kat yükselir.

Kime HDF, kime HD?
HDF'den kazanacak hasta: iyi çalışan fistülü olan, Qb ≥ 350–400 mL/dk sürdürebilen, 4 saat tolere eden, hemodinamik olarak kararlı, uzun diyaliz süresi olan (β₂-mikroglobulin yükü yüksek), tekrarlayan intradiyalitik yakınmaları olan hasta.
HDF'nin beklentiyi karşılamayacağı hasta: kalıcı kateterli, düşük akımlı, sık hipotansiyon yaşayan, seansı erken sonlandıran, ağır kalp yetmezliği olan hasta. Bu hastalarda düşük hacimli HDF HD'ye üstünlük sağlamaz ve ek maliyet getirir.
Karar kuralı: HDF'yi bir "makine ayarı" olarak değil, ulaşılan hacimle ölçülen bir tedavi dozu olarak reçete edin ve hacmi her seans kaydedin.

Türkiye Notu — Dürüst Bir BoşlukTürkiye, online HDF alanının en önemli randomize çalışmalarından birini üretmiş bir ülkedir.⁷ Buna karşın, bu ders hazırlanırken SUT'ta hemodiyafiltrasyon için ayrı bir işlem kodu ya da ayrı bir geri ödeme kalemi bulunduğu doğrulanamamıştır; erişilebilen SUT kaynaklarında yalnızca hemodiyaliz seans kodları görülmüştür.²⁹ Bu nedenle uygulamada HDF, merkezin kendi olanakları ve tercihiyle sunulan bir seçenek olarak kalmaktadır. Güncel SUT eki EK-2/C listesi kontrol edilmelidir.

7. Ok E ve ark. (Türk OL-HDF) Nephrol Dial Transplant 2013;28:192–202. · 29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Hacim, Kuru Ağırlık ve Kan Basıncı

Kuru ağırlığın tanımı · ultrafiltrasyon hızı · biyoempedans · uzun interdiyalitik aralık

Hacim · 1

Kuru Ağırlık — Diyalizin En Zor Kararı

Tanım ve SorunKuru ağırlık, hastanın ödemsiz olduğu ve kan basıncının antihipertansif olmadan normal seyrettiği, ultrafiltrasyonun semptom yaratmadan sürdürülebildiği seans sonu ağırlıktır. Sorun şudur: bu tanımın doğrudan ölçülebilir bir karşılığı yoktur. Klinik olarak belirlenir, deneme-yanılma ile düzeltilir ve hastanın kas kütlesi, beslenmesi ve mevsimi değiştikçe kayar. Kuru ağırlığı "bir kez konup unutulan bir sayı" gibi kullanmak, hemodiyalizde en sık yapılan yapısal hatadır.

Hacim fazlalığının bulguları
• Dirençli hipertansiyon, özellikle predializ ve interdiyalitik yüksek
• Seans sonrası kan basıncının düşmemesi ya da paradoksal yükselmesi (intradiyalitik hipertansiyon)
• Kardiyotorasik oranda artış, plevral efüzyon, ortopne
• Yüksek interdiyalitik kilo alımı
• Vena kava inferior çapı ve kollapsibilitesi, akciğer ultrasonunda B çizgileri
• NT-proBNP yüksekliği (yorumu zor ama eğilim değerlidir)

Kuru ağırlığın altına inildiğinin bulguları
• İntradiyalitik hipotansiyon, kramp, bulantı
• Seans sonrası uzun süren halsizlik ve "yıkılma" hissi
• Baş dönmesi, ortostatik yakınmalar
• Rezidüel idrar çıkışında azalma — hacim açığının en sinsi ve en pahalı bedelidir
• Damar erişiminde tromboz eğilimi
Uyarı: bu bulguların hepsi çok hızlı ultrafiltrasyon ile de ortaya çıkar. "Hasta düşüyor" demek "kuru ağırlığı yükseltin" demek değildir — önce hız sorgulanır.

Hacim · 1b

Kuru Ağırlığı Düşürmenin Ölçülmüş Etkisi

DRIP — Kuru Ağırlığı Düşürmenin Ölçülmüş EtkisiHipertansif hemodiyaliz hastalarında randomize çalışma: ek ultrafiltrasyon grubu (n = 100) ile kontrol (n = 50). 4. haftada postdializ ağırlık 0,9 kg azaldı ve interdiyalitik ambulatuvar sistolik kan basıncı −6,9 mmHg (%95 GA −12,4 ila −1,3; p = 0,016), diyastolik −3,1 mmHg (p = 0,048) düştü. 8. haftada kuru ağırlık 1 kg azalmış, sistolik −6,6 mmHg (p = 0,021) olmuştu. Sistolik basınçta ≥ 10 mmHg düşüş için birleştirilmiş OO 2,24 (%95 GA 1,32–3,81; p = 0,003).¹² Klinik çeviri: 1 kg = yaklaşık 7 mmHg. Ve dikkat edin — etki haftalar içinde ortaya çıktı: bu, klasik "lag fenomenidir"; kuru ağırlığı düşürdüğünüzde kan basıncının normale dönmesi haftalar–aylar alır. Bir hafta sonra "işe yaramadı" deyip vazgeçmek, tedaviyi baştan kaybetmektir.

12. Agarwal R ve ark. (DRIP) Hypertension 2009;53:500–507.

Hacim · 2

Ultrafiltrasyon Hızı — Reçetenin Güvenlik Sınırı

Flythe — Hızlı Sıvı Çekmenin BedeliHEMO çalışmasının 1846 hastasının yeniden analizinde ultrafiltrasyon hızı üç kategoriye ayrıldı: ≤ 10, 10–13 ve > 13 mL/sa/kg. En yüksek gruptaki hastalarda en düşük gruba göre düzeltilmiş tüm nedenlere bağlı mortalite için HR 1,59; kardiyovasküler mortalite için HR 1,71. Kübik spline analizinde risk artışı 10 mL/sa/kg'ın üzerinde başlıyordu.¹⁰

Hesabı Viziteye GetirinFormül: UF hızı (mL/sa/kg) = UF hacmi (mL) ÷ süre (saat) ÷ kuru ağırlık (kg).
Örnek: 70 kg hasta, 4 saatte 3,5 L çekiliyor → 3500 ÷ 4 ÷ 70 = 12,5 mL/sa/kg — sınırın üzerinde.
Üç çözüm, şu sırayla: (1) Süreyi uzat — aynı hacim 5 saatte çekilirse hız 10,0'a düşer. (2) Seans ekle — haftada dört seans, interdiyalitik birikimi böler. (3) Girdiyi azalt — tuz kısıtlaması (< 5 g/gün), diyetisyen desteği, susuzluk yapan ilaçların gözden geçirilmesi. Dördüncü bir çözüm yoktur: "daha hızlı çekmek" bir çözüm değil, sorunun kendisidir.

Biyoempedans — yardımcı, hakem değil
131 hastalık tek merkezli pilot randomize çalışmada biyoempedans rehberliğinde hacim yönetimi 2,5 yıl izlendi: nabız dalga hızında −2,78 m/s (p < 0,001), rölatif sıvı yükünde −%2,99 (p = 0,05); tüm nedenlere bağlı ölüm için düzeltilmemiş HR 0,100 (%95 GA 0,013–0,805; p = 0,03).¹³
Dürüst okuma: güven aralığı son derece geniştir ve çalışma pilot niteliktedir. Biyoempedans, klinik değerlendirmenin yerine geçmez; tartışmalı hastalarda karar desteği olarak kullanılır.

Uzun interdiyalitik aralık — takvimin kendisi bir risk faktörü
32.065 hastalık analizde, iki günlük aralığın ertesi günü diğer günlerle karşılaştırıldı (100 hasta-yılı başına): tüm nedenlere bağlı mortalite 22,1'e karşı 18,0 (p < 0,001); kardiyak nedenli ölüm 10,2'ye karşı 7,5; miyokart enfarktüsünden ölüm 6,3'e karşı 4,4; herhangi bir kardiyovasküler olay için başvuru 44,2'ye karşı 19,7 (p < 0,001); aritmi 20,9'a karşı 11,0; konjestif kalp yetmezliği 29,9'a karşı 16,9.²⁵
Klinik sonuç: pazartesi/salı sabahı gelen hasta en riskli anındadır. O seansta hacim, potasyum ve UF hızı ayrı bir dikkatle ele alınmalıdır.

10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257. · 13. Onofriescu M ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:111–118. · 25. Foley RN ve ark. N Engl J Med 2011;365:1099–1107.

Hacim · 3

Hemodiyaliz Hastasında Kan Basıncı — Hangi Ölçüm, Hangi Hedef?

Ölçümün Kendisi Sorunun YarısıdırDiyaliz ünitesinde alınan predializ ve postdializ kan basıncı ölçümleri, hastanın gerçek yükünü zayıf yansıtır: predializ değer hacim yüküyle şişirilmiş, postdializ değer geçici hipovolemiyle bastırılmıştır. Karar için tercih edilmesi gerekenler: ev ölçümleri (haftanın diyalizsiz günlerinde, sabah-akşam) ve mümkünse 44 saatlik ambulatuvar ölçüm. Ünite ölçümleriyle ev ölçümleri sistematik olarak farklıdır; ilaç kararını üniteye göre vermek, hastayı ya aşırı ya da yetersiz tedaviye götürür.

Tedavinin sırası
1 · Hacim — kuru ağırlığı sorgula, süreyi uzat, tuzu kıs. DRIP'in gösterdiği gibi bu adım tek başına 6–7 mmHg kazandırır.¹²
2 · Tuz — diyaliz hastasında tuz kısıtlaması, ilaçtan daha etkilidir; susuzluğu ve interdiyalitik kilo alımını doğrudan azaltır.
3 · İlaç — ancak birinci ve ikinci adım yapıldıktan sonra. İlaçla başlamak hacmi maskeler ve sol ventrikül hipertrofisini durdurmaz.
4 · Uzun süre kontrolsüz kalan hastada sıklık ya da gece diyalizi gündeme gelir.

İlaç seçerken pratik noktalar
• Diyalizle uzaklaşanlar (atenolol, metoprolol, lisinopril, enalapril) — seans sonrası doz ya da diyaliz günü ayarı gerekebilir
• Uzaklaşmayanlar (amlodipin, karvedilol, ramipril kısmen, ARB'ler) — ölçüm için daha öngörülebilir
• İntradiyalitik hipotansiyonu olan hastada antihipertansiflerin seans öncesi dozunu atlatmak basit ve etkili bir çözümdür
• İntradiyalitik hipertansiyon (seans sırasında kan basıncının yükselmesi) hacim fazlalığı, sempatik aktivasyon ve endotelin artışıyla ilişkilidir; çözümü ilaç eklemek değil, kuru ağırlığı yeniden değerlendirmektir

12. Agarwal R ve ark. (DRIP) Hypertension 2009;53:500–507.

Ekstrakorporeal Antikoagülasyon

Heparin protokolleri · düşük molekül ağırlıklı heparin · heparinsiz diyaliz · bölgesel sitrat · HİT

Antikoagülasyon · 1

Yöntemi Kanama Riskine Göre Seçin

Yöntem	Uygulama	Kime	Dikkat
Standart heparin (aralıklı ya da sürekli)	Bolus 25–50 IU/kg seans başında, ardından sürekli infüzyon 500–1500 IU/saat; seans bitiminden 30–60 dakika önce kesilir. Alternatif: tekrarlayan bolus.	Standart hasta, kanama riski yok	İzlem genellikle görseldir (diyalizör ve venöz hava tuzağında pıhtı). aPTT rutin izlenmez. Uzun süre kullanımda dislipidemi, hipoaldosteronizme bağlı hiperkalemi, osteoporoz, kaşıntı ve nadiren HİT.
Düşük molekül ağırlıklı heparin	Seans başında tek bolus, arteriyel hatta. Enoksaparin KÜB'ünde hemodiyaliz için 100 IU/kg (1 mg/kg); yüksek kanama riskinde çift lümenli girişte 50 IU/kg, tek girişte 75 IU/kg. Bemiparinde < 60 kg için 2500 IU, ≥ 60 kg için 3500 IU anti-Xa.³⁰	Tek doz kolaylığı istenen, heparin yan etkisi gelişen hasta	Böbrek yetmezliğinde birikir; antidotu (protamin) etkisi kısmidir. Anti-Xa izlemi pratikte az kullanılır. 4 saatten uzun seansta ek doz gerekebilir.
Heparinsiz diyaliz	Devre heparinli salin ile yıkanır (örn. 5000 IU/L), sonra heparinsiz salinle durulanır; seans boyunca her 15–30 dakikada 100–200 mL salin flush; yüksek kan akımı korunur; UF hesabına flush hacmi eklenir	Aktif kanama, yeni cerrahi, perikardit, intrakraniyal kanama, ağır trombositopeni, karaciğer yetmezliği	Pıhtılaşma riski yüksektir; hemşirelik iş yükü artar. Pıhtılaşırsa kan kaybı olur — anemili hastada bu kayıp önemsiz değildir.
Bölgesel sitrat	Sitrat arteriyel hatta verilir, iyonize kalsiyumu bağlayarak devre içinde pıhtılaşmayı durdurur; venöz hatta kalsiyum geri verilir. Sitrat kullanılacaksa diyalizatta kalsiyum bulunmamalıdır.	Kanama riski yüksek hasta; yoğun bakımda sürekli tedavi	İzlem iyonize kalsiyum ile yapılır. Sitrat birikimi (karaciğer yetmezliği, şok): total/iyonize kalsiyum oranı > 2,5, metabolik asidoz, anyon açığı artışı. Ayrıca metabolik alkaloz ve hipomagnezemi görülebilir.
Alternatif ajanlar	Argatroban (karaciğerde metabolize, HİT'te tercih), danaparoid, bivalirudin; prostasiklin (yüksek maliyet ve hipotansiyon)	Heparinle indüklenen trombositopeni (HİT)	Türkiye'de erişilebilirlik sınırlıdır; merkez bazında planlanmalıdır.

30. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri (heparin, enoksaparin, bemiparin, L-karnitin); erişim 2026.

Antikoagülasyon · 2

Sitrat mı Heparin mi? — Kanıt ve Sınırları

RICH Çalışması — Randomize KarşılaştırmaAkut böbrek hasarı olan kritik hastalarda sürekli böbrek replasman tedavisinde bölgesel sitrat ile sistemik heparin karşılaştırıldı (26 merkez, 596 hasta; çalışma erken sonlandırıldı). Filtre ömrü: medyan 47 saat (ÇAA 19–70) — 26 saat (ÇAA 12–51); fark 15 saat (%95 GA 11–20; p < 0,001). 90 günlük mortalite: %51,2'ye karşı %53,6; düzeltilmemiş HR 0,91 (0,72–1,13; p = 0,38) — fark yok. Kanama: %5,1'e karşı %16,9; fark −%11,8 (−16,8 ila −6,8; p < 0,001). Yeni enfeksiyon: %68,0'a karşı %55,4; fark +%12,6 (4,9–20,3; p = 0,002).¹⁵

Bu Çalışmayı Doğru OkumakRICH bir yoğun bakım / sürekli tedavi çalışmasıdır, aralıklı hemodiyaliz çalışması değildir. Kronik hemodiyalizde sitratı heparine karşı test eden eşdeğer büyüklükte randomize bir çalışma bulunmamaktadır; bu nedenle kronik programda sitrat, kanıta dayalı bir üstünlük gerekçesiyle değil, kanama riski gerekçesiyle seçilir. RICH'in üç mesajı yine de taşınabilir: (1) sitrat filtre ömrünü belirgin biçimde uzatır; (2) kanamayı üçte bire indirir; (3) buna karşılık enfeksiyon sinyali vardır ve bu, karar verirken tartıya konmalıdır.

Heparinle İndüklenen Trombositopeni (HİT) — Diyaliz ÜnitesindeNe zaman düşünülür: heparin başlandıktan 5–10 gün sonra trombosit sayısında %50'den fazla düşüş, diyalizörde ve devrede yineleyen pıhtılaşma, damar erişiminde tromboz, seans sırasında sistemik reaksiyon. Paradoks: tablo trombositopeni olmasına karşın asıl risk kanama değil, TROMBOZDUR.
Yapılacaklar: (1) 4T skorunu hesapla; (2) heparinin her biçimini kes — DMAH dahil, kateter kilidindeki heparin dahil (en sık atlanan nokta budur); (3) anti-PF4 antikoru iste; (4) alternatif antikoagülan (argatroban) ya da heparinsiz/sitrat tekniğine geç; (5) akut dönemde varfarine tek başına başlamayın — venöz gangren riski. (6) Tanı doğrulanırsa hastanın dosyasına ve diyaliz kartına kalıcı uyarı yazılır.

15. Zarbock A ve ark. (RICH) JAMA 2020;324:1629–1639.

Akut Komplikasyonlar

İntradiyalitik hipotansiyon · kramp · aritmi ve ani ölüm · denge bozukluğu · reaksiyonlar · teknik kazalar

Akut · 1

İntradiyalitik Hipotansiyon — Mekanizmayı Bilirseniz Tedavi Kolaydır

Temel DenklemSeans sırasında kan basıncı, plazma yeniden dolum hızı (refilling) ultrafiltrasyon hızının gerisinde kaldığında düşer. Bunu ağırlaştıran üç grup etken vardır: (1) hacim — yüksek UF hızı, kuru ağırlığın altına inme, düşük plazma onkotik basıncı; (2) damar tonusu — otonom nöropati, antihipertansif, yemek (splanknik vazodilatasyon), sıcak diyalizat, asetat; (3) kalp debisi — diyastolik disfonksiyon, sol ventrikül hipertrofisi, aritmi, perikart efüzyonu, iskemi, ağır anemi. Her hipotansiyon atağında bu üç başlığın hangisinin baskın olduğu sorulmalıdır; refleks olarak salin vermek, altta yatanı gizler.

Akut yönetim — sırayla
1 · Ultrafiltrasyonu durdur (ilk ve en etkili adım)
2 · Trendelenburg ya da bacakları yukarı
3 · 100–250 mL izotonik salin bolus; gerekirse tekrar
4 · Oksijen; damar yolunu ve monitörizasyonu sağla
5 · Düzelmiyorsa ya da atipikse seansı sonlandır ve ARAŞTIR
Atipik hipotansiyonu düşündürenler: göğüs ağrısı, ateş, karın ağrısı, kanama, aritmi, hipoksi, ilk kez ve beklenmedik zamanda ortaya çıkma. Ayırıcı tanı: miyokart enfarktüsü, sepsis, kanama (gastrointestinal, retroperitoneal), perikart tamponadı, pulmoner emboli, hemoliz, hava embolisi, anafilaksi, ilaç.

Önleme — kalıcı çözüm
• UF hızını < 10 mL/sa/kg'a indir — süreyi uzat ya da seans ekle¹⁰
• Kuru ağırlığı yeniden değerlendir (yukarı da olabilir)
• Tuz kısıtlaması ile interdiyalitik kilo alımını azalt
• Seans öncesi antihipertansifi atlat
• Seans sırasında yemeyi kısıtla (splanknik kaçış)
• Diyalizat sodyumunu ve kalsiyumunu gözden geçir; 1,50 mmol/L kalsiyum hemodinamik olarak daha destekleyicidir
• Anemiyi ve kardiyak hastalığı tedavi et
• Dirençli olguda diyalizat soğutma ya da midodrin denenebilir

10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257.

Akut · 1b

Diyalizat Soğutma — Beklenti ve Kanıt

Diyalizat Soğutma — Beklentiyi Kanıta Göre Ayarlayın84 merkez, 15.413 hasta ve yaklaşık 4,3 milyon hemodiyaliz seansını kapsayan küme randomize MyTEMP çalışmasında, vücut ısısının 0,5–0,9 °C altına ayarlanan kişiselleştirilmiş soğuk diyalizat ile standart 36,5 °C karşılaştırıldı. Gerçekleşen ortalama diyalizat sıcaklığı 35,8 °C'ye karşı 36,4 °C. Kardiyovasküler birincil sonlanım %21,4'e karşı %22,4; düzeltilmiş HR 1,00 (%96 GA 0,89–1,11; p = 0,93). İntradiyalitik sistolik kan basıncındaki ortalama düşüş 26,6'ya karşı 27,1 mmHg; fark −0,5 mmHg (p = 0,14).⁸ Yorum: soğutma tüm hastalara uygulanacak bir strateji değildir; semptomatik, seçilmiş hastada bireysel olarak denenebilir. Bu, "makul görünen bir müdahalenin büyük ölçekte fayda göstermemesi"nin ders kitaplık örneğidir.

8. MyTEMP Investigators. Lancet 2022;400:1693–1703.

Akut · 2

Kramp, Bulantı ve Denge Bozukluğu Sendromu

Kas krampları
Mekanizma: hızlı ultrafiltrasyon ve hacim daralmasına bağlı kas perfüzyon azalması; hiponatremi/hipoozmolarite; hipomagnezemi, hipokalsemi, karnitin eksikliği.
Akut: UF'yi durdur, izotonik salin ya da hipertonik salin/glukoz; kası gererek masaj.
Önleme: UF hızını düşür, kuru ağırlığı gözden geçir, tuzu kıs, diyalizat magnezyumunu kontrol et, seans içi egzersiz/germe. Kinin artık önerilmez (ciddi hematolojik yan etki ve TMA riski).

Bulantı, kusma, baş ağrısı
Çoğu kez hipotansiyonun habercisidir — önce kan basıncını ölçün.
Diğer nedenler: denge bozukluğu sendromunun hafif biçimi, kafein yoksunluğu (özellikle sabah seansı), yüksek üre düzeyi, ilaçlar, hipoglisemi, hipertansif atak.
Kırmızı bayrak: ani, şiddetli ve alışılmadık baş ağrısı → intrakraniyal kanama (antikoagülan alan, hipertansif hasta) ya da subdural hematom düşünülmeli; seans sonlandırılıp görüntüleme yapılmalıdır.

Denge bozukluğu (disequilibrium) sendromu
Kim: İLK seanslar, çok yüksek üre (> 175–200 mg/dL), yaşlı ya da çocuk, hiponatremi, karaciğer hastalığı, mevcut nörolojik hastalık.
Mekanizma: kandaki üre hızla düşer, beyinde yavaş düşer → ozmotik gradyan → beyin ödemi. "Ters üre etkisi" ve idiyojenik ozmoller.
Klinik: huzursuzluk, baş ağrısı, bulantı, bulanık görme, tremor, dezoryantasyon; ağır olguda konvülziyon, koma, ölüm.
Önleme — ilk diyaliz reçetesi: kısa süre (2 saat), düşük kan akımı (150–200 mL/dk), küçük diyalizör, düşük Qd; hedef üre azalması < %30–40. Ardışık günlerde kısa seanslarla kademeli artış.

Bir Cümlelik KuralSeansın ilk yarısında ortaya çıkan yakınmalar genellikle membran, sterilizasyon, endotoksin ve ilaç reaksiyonlarını; ikinci yarısında ortaya çıkanlar ise hacim ve ultrafiltrasyon hızını düşündürür. Yeni başlayan hastada ise her şeyden önce denge bozukluğu akla gelir. Zamanlamayı sormak, ayırıcı tanıyı yarıya indirir.

Akut · 3

Aritmi ve Ani Kardiyak Ölüm — Diyalizin En Ağır Sorunu

Neden Bu Kadar Sık?Hemodiyaliz hastasında ani kardiyak ölüm, tüm ölümlerin en büyük tek nedenidir. Nedeni tek değil, üst üste binmiş bir zemindir: sol ventrikül hipertrofisi ve miyokart fibrozu (yapısal aritmojenik substrat), koroner hastalık, otonom disfonksiyon, ve bunların üzerine seans başına eklenen akut elektrolit kaymaları — potasyum, kalsiyum, magnezyum ve pH birkaç saat içinde değişir; QT uzar ve dispersiyonu artar.

Değiştirilebilir risk faktörleri
• Düşük potasyumlu diyalizat. 43.200 hastayı kapsayan, 502 ani kardiyak arrest olgusunun 1632 eşleştirilmiş kontrolle karşılaştırıldığı çalışmada, olgular 2 mEq/L'den düşük potasyumlu diyalizata anlamlı biçimde daha sık maruz kalmıştı; üç yıllık dönemde 100.000 seansta 4,5 ani kardiyak arrest olayı bildirildi.¹¹
• Yüksek ultrafiltrasyon hızı — miyokart "sersemlemesi" (stunning) ve iskemi¹⁰
• Yüksek bikarbonatlı banyo — postdializ alkaloz, iyonize kalsiyumda düşüş, QT uzaması
• Düşük kalsiyumlu ve düşük magnezyumlu diyalizat
• QT uzatan ilaçlar — diyaliz hastasında listelerin gözden geçirilmesi zorunludur

Uzun aralığın bedeli — takvim etkisi
32.065 hastalık analizde, iki günlük interdiyalitik aralığın ertesi günü diğer günlerle karşılaştırıldığında (100 hasta-yılı):
• Tüm nedenlere bağlı ölüm 22,1 / 18,0 (p < 0,001)
• Kardiyak nedenli ölüm 10,2 / 7,5 (p < 0,001)
• Kardiyak arrestten ölüm 1,3 / 1,0 (p = 0,004)
• Aritmi nedeniyle yatış 20,9 / 11,0 (p < 0,001)
• Herhangi bir kardiyovasküler olay 44,2 / 19,7 (p < 0,001)²⁵
Pratik karşılık: uzun aralık sonrası seansta potasyum gradyanını yumuşatın, UF hızını sıkı tutun, hastayı yakın izleyin; ve dirençli olguda haftada dört seans seçeneğini masaya koyun.

10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257. · 11. Pun PH ve ark. Kidney Int 2011;79:218–227. · 25. Foley RN ve ark. N Engl J Med 2011;365:1099–1107.

Akut · 3b

Ünitede Kardiyak Arrest — Hazırlık ve Mevzuat

Ünitede Kardiyak Arrest — HazırlıkHer diyaliz ünitesinde defibrilatör ve acil arabası bulunmalı, personel düzenli olarak tazeleme eğitimi almalıdır. Arrest hâlinde: kan pompasını durdur, kanı hastaya geri ver (hemodinamik olarak uygunsa), hattı ayır, temel ve ileri yaşam desteğini başlat. Hiperkalemi ve hipokalsemi her zaman ilk akla gelmeli, ampirik kalsiyum uygulaması düşünülmelidir. Türkiye mevzuatı: Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik, merkezde bulundurulması zorunlu ilaçları ve asgarî miktarlarını Ek-7'de tanımlar; merkezde acil bakım ve tedavi odası ile enfekte hastalar için ayrı olmak üzere en az iki aspiratör bulunması şarttır.²⁷

27. Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701 (değişiklik 10/12/2022, sayı 32039).

Akut · 4

Reaksiyonlar ve Teknik Kazalar — Nadir ama Öldürücü

Tablo	Klinik	Mekanizma / neden	Ne yapılır
Tip A reaksiyon (anafilaktoid)	İlk 5–20 dakikada dispne, göğüste sıkışma, ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon, kardiyak arrest	Etilen oksit kalıntısı, AN69 membran + ACE inhibitörü (bradikinin birikimi), heparin, kontaminant, steril olmayan replasman sıvısı	Seansı derhal durdur, KANI GERİ VERME, hattı klemple. Adrenalin, antihistaminik, steroid, oksijen. Sonra: membran ve sterilizasyon yöntemini değiştir, ACE inhibitörünü kes.
Tip B reaksiyon	20–60. dakikada sırt ve göğüs ağrısı, daha hafif seyir	Kompleman aktivasyonu; biyouyumluluk	Destekleyici; genellikle seans sürdürülebilir. Diğer nedenler (iskemi) dışlanmalıdır.
Pirojen reaksiyonu	Seansın ortasında titreme, ateş, hipotansiyon; seans bitince hızla düzelir	Diyalizat ya da replasman sıvısındaki endotoksin; su sisteminde biyofilm; kateter enfeksiyonu	Kültür al (kan + diyalizat), seansı sonlandır. Sepsisten ayırt edilmelidir. Su sistemi ve dezenfeksiyon protokolü acilen denetlenir.
Hemoliz	Sırt ağrısı, göğüs ağrısı, dispne, karın ağrısı; venöz hatta "portakal şurubu" görünümü, plazmada pembelik; ardından hiperkalemi ve kardiyak arrest	Hipotonik ya da aşırı ısınmış diyalizat (oransal karıştırma hatası), kloramin (aktif karbon filtresi tükenmiş), bakır/çinko kontaminasyonu, kan hattında bükülme/dar iğne, formaldehit	SEANSI DURDUR, KANI GERİ VERME (yüksek potasyum ve serbest hemoglobin). Oksijen, EKG, potasyum ölçümü, hiperkalemi tedavisi; gerekirse yeni devre ile diyaliz. Su ve makine derhal incelenir. Ünitedeki diğer hastalar da taranır.
Hava embolisi	Oturur hastada nörolojik bulgular, yatan hastada dispne, öksürük, göğüs ağrısı, siyanoz; kalpte "değirmen çarkı" üfürümü; arrest	Arteriyel hatta ayrılma, kateter bağlantısı açık kalması, boş serum şişesi, hava dedektörünün devre dışı bırakılması	Venöz hattı derhal klemple ve pompayı durdur. Hastayı sol yan yatar ve baş aşağı (Trendelenburg) pozisyona al; %100 oksijen; mümkünse sağ ventrikülden hava aspirasyonu; hiperbarik oksijen düşünülür.
Kanama ve devre kazaları	İğne çıkması, hat ayrılması → dakikalar içinde ölümcül kan kaybı	Örtü altında kalan erişim bölgesi, yetersiz sabitleme, ajite hasta	Erişim bölgesi her zaman görünür kalmalıdır. Venöz basınç alarmı bu kazayı her zaman yakalayamaz — bu, mühendislikle değil gözlemle önlenen bir risktir.

Akut · 5

Kateter İlişkili Sorunlar — Disfonksiyon ve Enfeksiyon

Kateter disfonksiyonu
Tanım: hedef kan akımına (genellikle < 300 mL/dk) ulaşılamaması, aşırı negatif arteriyel ya da pozitif venöz basınç, hatların ters çevrilme ihtiyacı (bu manevra resirkülasyonu %15–20'ye çıkarır ve Kt/V'yi düşürür).
Nedenler: fibrin kılıfı, mural trombüs, kateter ucunun damar duvarına dayanması, kink, santral ven stenozu.
Yaklaşım: pozisyon değişikliği ve yıkama → trombolitik kilit ya da infüzyon → görüntüleme (kateterogram) → kılavuz tel üzerinden değişim ya da yeni erişim. Israrla ters çevirerek diyaliz yapmak bir çözüm değildir.

Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu
Tanı: kateterden ve periferden eş zamanlı kültür; ateş, titreme (özellikle seans başında), hipotansiyon.
Ampirik tedavi: MRSA'yı kapsayacak biçimde vankomisin + gram-negatifleri kapsayan bir ajan; kültüre göre daraltılır. Kateteri çekme endikasyonları: hemodinamik bozukluk, tünel/çıkış yeri enfeksiyonu, S. aureus, Pseudomonas, Candida, metastatik enfeksiyon, 48–72 saatte yanıtsızlık.
Önleme: el hijyeni, maksimum bariyer, klorheksidin, çıkış yeri bakımı ve — her şeyden önce — kateterin mümkün olan en kısa sürede kalıcı erişime dönüştürülmesi.

Kilit Solüsyonu — LOCK IT-100Faz 3, çift kör, aktif kontrollü randomize çalışmada taurolidin 13,5 mg/mL + heparin 1000 U/mL ile yalnız heparin karşılaştırıldı (70 merkez, 795 hasta). Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu 9 hastada (%2) — 32 hastada (%8); 1000 kateter günü başına olay hızı 0,13'e karşı 0,46 (p < 0,001); HR 0,29 (%95 GA 0,14–0,62), yani riskte %71 azalma.¹⁸ Türkiye notu: bu ders hazırlanırken taurolidin içeren kateter kilit solüsyonunun Türkiye'de ruhsatlı/kayıtlı olduğu ve geri ödendiği doğrulanamamıştır; pratikte heparin kilidi standart olarak kullanılmaktadır.²⁹

18. Agarwal AK ve ark. (LOCK IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Diyalize Başlama ve Özel Uygulama Biçimleri

Başlama zamanı · inkremental diyaliz ve rezidüel fonksiyon · ev ve gece diyalizi · intradiyalitik egzersiz

Başlama · 1

Ne Zaman Başlamalı? — Sayıya Değil Hastaya Bakın

IDEAL — Erken Başlamanın Yararı GösterilemediAvustralya ve Yeni Zelanda'da 32 merkezde, eGFR 10,0–15,0 mL/dk/1,73 m² olan 828 erişkin randomize edildi: erken başlama (eGFR 10,0–14,0) ya da geç başlama (eGFR 5,0–7,0). Diyalize başlama medyan süresi 1,80 aya karşı 7,40 ay. Dikkat çekici ayrıntı: geç başlama kolundaki hastaların %75,9'u, eGFR hedefin (7,0) üzerindeyken — yani semptom nedeniyle — diyalize başladı. Medyan 3,59 yıllık izlemde ölüm: erken kolda 152/404 (%37,6), geç kolda 155/424 (%36,6); HR 1,04 (%95 GA 0,83–1,30; p = 0,75).¹⁴

Bu çalışmadan çıkan üç ders
1 · Tek başına bir eGFR değeri diyaliz başlatma endikasyonu değildir. Asemptomatik hastada "sayı düştü" diye başlamak, hastaya erken diyaliz yükü bindirir ve yaşam süresini uzatmaz.
2 · Geç başlama "diyalizsiz bırakmak" demek değildir — geç kolun dörtte üçü semptomla, hedefin üstünde başladı. Yani her iki kol da klinik izleme dayanıyordu; fark yalnızca eşikteydi.
3 · Karar, üremik semptomlar, hacim ve elektrolit kontrolü, beslenme durumu ve hastanın tercihidir — laboratuvar tek başına değil.

Mutlak ve göreli endikasyonlar
Geciktirilemeyecek olanlar: tedaviye dirençli hiperkalemi, dirençli metabolik asidoz, tedaviye yanıtsız hacim yükü ve akciğer ödemi, üremik perikardit, üremik ensefalopati ve konvülziyon, diyalizle uzaklaşan bir zehirlenme.
Göreli ve zamanla gelişenler: iştahsızlık, bulantı, kilo ve kas kaybı, kaşıntı, huzursuz bacak, uyku bozukluğu, kognitif yavaşlama, kontrol edilemeyen hipertansiyon.
Erken yapılması gereken şey diyaliz değil, hazırlıktır: modalite eğitimi, damar erişiminin 3–6 ay önceden oluşturulması, damar koruma, preemptif nakil için sevk.

14. Cooper BA ve ark. (IDEAL) N Engl J Med 2010;363:609–619.

Başlama · 2

İnkremental Diyaliz ve Rezidüel Böbrek Fonksiyonu

Neden Önemli?Rezidüel böbrek fonksiyonu, hemodiyaliz hastasında yalnızca bir miktar klirens değildir: hacim yönetimini kolaylaştırır, interdiyalitik kilo alımını ve ultrafiltrasyon hızını düşürür, protein bağlı ve orta molekül toksinleri makinenin temizleyemediği biçimde temizler, fosfor ve potasyum kontrolünü kolaylaştırır. Bu nedenle rezidüel fonksiyonu korumak, diyaliz reçetesinin bir parçasıdır — ve onu en hızlı yok eden şey agresif ultrafiltrasyon ve tekrarlayan hipotansiyondur.

Randomize fizibilite verisi
Birleşik Krallık'ta dört merkezde, üre klirensi ≥ 3 mL/dk/1,73 m² olan 55 insident hasta 12 ay boyunca randomize edildi: inkremental (haftada iki seans, toplam Std Kt/V > 2) ya da standart (haftada üç kez, 3,5–4 saat).
• 6. ayda üre klirensi ≥ 2 mL/dk/1,73 m² kalanlar: inkremental kolda %92, standart kolda %75
• Ciddi advers olay insidans hızı oranı 0,47 (GA 0,27–0,81)
• Her kolda üçer ölüm¹⁶
Sınırı belirtelim: bu bir fizibilite çalışmasıdır; klirens eğiminde gruplar arasında fark gösterilmemiştir ve sağkalım için güç yoktur.

Büyük kohort verisi — ve uyarısı
ABD'de 23.645 insident hemodiyaliz hastası; başlangıçta %51'inde belirgin renal üre klirensi (≥ 3,0 mL/dk/1,73 m²) vardı. 351 inkremental hasta 8068 eşleştirilmiş konvansiyonel hastayla karşılaştırıldı:
• İnkremental rejimde ikinci çeyrekte renal üre klirensi %16 (GA %5–28) ve idrar hacmi %15 (GA %2–30) daha iyi korundu
• Başlangıç renal üre klirensi ≤ 3,0 olanlarda inkremental rejimle mortalite daha yüksekti: HR 1,61 (GA 1,07–2,44)
• Klirensi daha yüksek olanlarda fark yoktu: HR 0,99 (0,76–1,28)¹⁷
Karar kuralı: inkremental diyaliz yalnızca ölçülmüş ve yeterli rezidüel fonksiyonu olan hastada ve düzenli ölçümle yapılır; "idrarı var" demek yetmez, idrar toplanır ve klirens hesaplanır.

16. Vilar E ve ark. Kidney Int 2022;101:615–625. · 17. Obi Y ve ark. Am J Kidney Dis 2016;68:256–265.

Başlama · 2b

Rezidüel Fonksiyonu Korumanın Yedi Kuralı

Rezidüel Fonksiyonu Korumanın Yedi Kuralı1 · Ultrafiltrasyon hızını < 10 mL/sa/kg tut. 2 · İntradiyalitik hipotansiyondan kaçın — her atak bir iskemik hasardır. 3 · Kuru ağırlığı fazla düşük koyma. 4 · Nefrotoksinlerden kaçın: NSAİİ, aminoglikozid, gereksiz kontrast. 5 · Tolere ediliyorsa RAS blokajını sürdür. 6 · Ultra saf diyalizat kullan (kronik enflamasyon rezidüel fonksiyonu hızlandırılmış biçimde kaybettirir). 7 · İdrar hacmini ve klirensi düzenli ölç ve kaydet — ölçülmeyen şey korunamaz.

Özel Biçimler

Ev Hemodiyalizi, Uzun Süreli Diyaliz ve Egzersiz

Ev hemodiyalizi
Avantajları: esneklik, sık ya da uzun seans imkânı, daha iyi kan basıncı ve fosfor kontrolü, yaşam kalitesi ve iş hayatına dönüş, seyahat bağımsızlığı.
Ön koşullar: hasta ve bakım verenin eğitimi, uygun ev ve su altyapısı, güvenilir damar erişimi, 7/24 destek hattı ve düzenli merkez teması.
Görülmeyen risk — tedavi başarısızlığı: ANZDATA verisinde ev hemodiyalizinden merkeze dönen hastalarda, ev diyalizine devam edenlere göre mortalite ilk 30 günde HR 3,93 (GA 2,09–7,40), 30–90 günde 3,34, 90 günden sonra 2,29 (1,84–2,85) bulunmuştur.²⁴ Yani ev diyalizine geçiş kararı kadar, geçişi sürdürebilir kılmak da önemlidir.

Uzatılmış saatli diyaliz — ACTIVE
200 hastalık randomize çalışmada haftalık medyan 24,0 saat (ÇAA 23,6–24,0) ile 12,0 saat (ÇAA 12,0–16,0) karşılaştırıldı. Birincil sonlanım yaşam kalitesiydi: EQ-5D ortalama fark 0,04 (%95 GA −0,03 ila 0,11; p = 0,29) — anlamlı fark yok. Uzatılmış kolda beş, standart kolda iki ölüm (p = 0,44).²³
Dürüst özet: uzun ve sık diyalizin biyokimyası ve hacim kontrolü tartışmasız daha iyidir; yaşam kalitesi ve sağkalım üstünlüğü ise randomize çalışmalarda GÖSTERİLEMEMİŞTİR. Bu, yöntemi reddetmek için değil, hastaya gerçekçi beklenti vermek için bilinmesi gereken bir gerçektir.

İntradiyalitik Egzersiz — CYCLE-HDAltı aylık seans içi bisiklet programının sol ventrikül kitlesi üzerindeki etkisini araştıran randomize çalışmaya 130 hasta alındı (her kolda 65), 101 hasta protokolü tamamladı. Sol ventrikül kitlesinde gruplar arası fark −11,1 g (%95 GA −15,79 ila −6,43); eksik veri yerine konduğunda −9,92 g (−14,68 ila −5,16).²² Klinik anlamı: sol ventrikül kitlesi hemodiyaliz hastasında en güçlü mortalite belirteçlerinden biridir; seans içi egzersiz maliyeti düşük, uygulanabilir ve ölçülebilir yararı olan nadir girişimlerden biridir. Programı fizyoterapist desteğiyle kurmak, başarının ön koşuludur.

22. Graham-Brown MPM ve ark. (CYCLE-HD) Kidney Int 2021;99:1478–1486. · 23. Jardine MJ ve ark. (ACTIVE Dialysis) J Am Soc Nephrol 2017;28:1898–1911. · 24. Semple DJ ve ark. Am J Kidney Dis 2022;79:15–23.

Klinik Olgular

Diyaliz ünitesinde her hafta karşılaşılan dört senaryo

Olgu 1

58 Yaşında Erkek — İlk Hemodiyaliz Seansı

Başvuru

Diyabetik nefropatiye bağlı KBH; son üç aydır kontrole gelmemiş. Bulantı, kusma, iştahsızlık ve nefes darlığı ile başvuruyor. Damar erişimi yok; sağ juguler geçici kateter takıldı.

Bulgular

Kan basıncı 178/96 mmHg, nabız 104/dk. Akciğerlerde yaygın raller, pretibiyal 3+ ödem. Üre 248 mg/dL, kreatinin 11,4 mg/dL, K⁺ 6,4 mmol/L, HCO₃⁻ 14 mmol/L, Na⁺ 128 mmol/L, hemoglobin 8,2 g/dL, albümin 3,1 g/dL. Ağırlık 78 kg. EKG'de sivri T dalgaları.

Sorular1 · İlk seans reçetesini yazınız ve her parametrenin gerekçesini belirtiniz. 2 · Bu hastada hangi komplikasyondan özellikle korkuyorsunuz ve nasıl önlersiniz? 3 · Diyalizat potasyumunu kaç seçersiniz? 4 · Ne kadar sıvı çekersiniz? 5 · İlk hafta içinde başlatmanız gereken üç süreç nedir?

Olgu 1 · Cevaplar

58 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · İlk seans reçetesiKısa, yavaş, küçük. Süre 2 saat (en fazla 2,5), Qb 150–180 mL/dk, Qd 300–500 mL/dk, küçük yüzeyli diyalizör (1,2–1,4 m²), heparin 25–30 IU/kg bolus (kanama riski yoksa). Diyalizat: Na⁺ 138–140, HCO₃⁻ 30–32, Ca²⁺ 1,50 mmol/L, sıcaklık 36,5 °C. Hedef: üre azalmasını %30–40 ile sınırlamak. Ertesi gün ve sonraki gün yine kısa seanslar; üçüncü–dördüncü seanstan itibaren kademeli olarak tam reçeteye geçilir. Hasta seans boyunca yakın nörolojik gözlem altında tutulur.

2 · Korkulan komplikasyonDenge bozukluğu (disequilibrium) sendromu. Tüm risk faktörleri bir arada: ilk diyaliz, çok yüksek üre (248 mg/dL), hiponatremi (128 mmol/L), diyabet, yaş. Kandaki üre hızla düşerken beyinde yavaş düşer; ortaya çıkan ozmotik gradyan beyin ödemi yapar. Bulgular baş ağrısı, huzursuzluk, bulanık görme ve dezoryantasyondan konvülziyon ve komaya uzanır. Önlem tedavi değil, reçetedir — yukarıdaki "kısa, yavaş, küçük" ilkesi. Ek olarak hipertonik salin ya da mannitol el altında bulundurulabilir; seansta ani nörolojik değişiklikte seans sonlandırılır.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

58 Yaşında Erkek — Potasyum, Ultrafiltrasyon ve İlk Hafta

3 · Diyalizat potasyumuSerum K⁺ 6,4 ve EKG değişikliği var; bu acil bir endikasyondur. Ancak "gradyanı ne kadar açarsam o kadar iyi" yanlıştır: 2 mEq/L'nin altındaki banyolar ani kardiyak arrestle ilişkilendirilmiştir.¹¹ Burada 2,0 mmol/L uygundur; 1K banyodan kaçınılır. Seans boyunca EKG izlemi yapılır, seans sonunda ve ertesi gün potasyum tekrarlanır. Unutulmaması gereken: hiperkaleminin asıl çözümü tek seans değil, diyet, ilaç gözden geçirmesi ve düzenli programdır.

4 · UltrafiltrasyonHasta belirgin hipervolemik — ama ilk seansta amaç euvolemi değildir. İlk seansta 1–1,5 litreyi aşmayın; 78 kg için 2 saatte 1,5 L çekmek 9,6 mL/sa/kg'a karşılık gelir ve sınırdadır. Hacim yükü birkaç seansa yayılarak giderilir. Akciğer ödemi hayatı tehdit ediyorsa önce izole ultrafiltrasyon (difüzyonsuz) yapılabilir: bu, üreyi düşürmeden sıvı çeker ve böylece denge bozukluğu riskini artırmadan hacmi azaltır. Bu manevrayı bilmek, bu olgunun püf noktasıdır.

5 · İlk hafta başlatılacak üç süreç1 · Kalıcı damar erişimi planı — cerrahi/girişimsel değerlendirme, damar haritalama, kolun korunması (o koldan kan alınmaması, tansiyon ölçülmemesi). Kateter geçicidir ve her gün enfeksiyon riskidir. 2 · Modalite eğitimi ve nakil değerlendirmesi — periton diyalizi, ev hemodiyalizi ve preemptif/erken nakil seçenekleri konuşulur; diyabetik olması nakli dışlamaz. 3 · KBH komplikasyonlarının yönetimi — anemi ve demir, asidoz, CKD-MBD, beslenme (albümin 3,1), aşılama (hepatit B başta olmak üzere) ve diyaliz merkezine kayıt/izolasyon serolojisi.

11. Pun PH ve ark. Kidney Int 2011;79:218–227.

Olgu 2

64 Yaşında Kadın — Her Seansta Düşüyor

Öykü

Dört yıldır hemodiyaliz, AV fistüllü. Son iki aydır neredeyse her seansın üçüncü saatinde kan basıncı düşüyor; hemşireler salin veriyor ve seans ortalama 30–40 dakika erken sonlandırılıyor. Hasta seans sonrası saatlerce kendine gelemediğini söylüyor. Kullandığı ilaçlar: amlodipin 10 mg (sabah), karvedilol 2×12,5 mg, kalsiyum karbonat.

Bulgular

Kuru ağırlık 62 kg. İnterdiyalitik kilo alımı ortalama 3,8 kg. Reçete: 4 saat × 3, Qb 300, diyalizat Na⁺ 140 · K⁺ 2,0 · Ca²⁺ 1,25 mmol/L, sıcaklık 37,0 °C. Predializ TA 152/84, postdializ 96/54 mmHg. Ekokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi, EF %58, diyastolik disfonksiyon. Hemoglobin 9,4 g/dL, albümin 3,2 g/dL. spKt/V 1,08.

Sorular1 · Ultrafiltrasyon hızını hesaplayınız ve yorumlayınız. 2 · Hipotansiyona katkıda bulunan tüm etkenleri sıralayınız. 3 · Reçetede hangi değişiklikleri yaparsınız? 4 · Kuru ağırlığı yükseltir misiniz? 5 · Kt/V 1,08 — bunu nasıl yorumlarsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

64 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Ultrafiltrasyon hızıReçete edilen: 3800 mL ÷ 4 saat ÷ 62 kg = 15,3 mL/sa/kg. Gerçekte seans 3,4 saate iniyor: 3800 ÷ 3,4 ÷ 62 = 18,0 mL/sa/kg. Her iki değer de 13 mL/sa/kg eşiğinin çok üzerindedir — HEMO yeniden analizinde bu grupta tüm nedenlere bağlı mortalite için HR 1,59, kardiyovasküler mortalite için HR 1,71 bildirilmiştir.¹⁰ Bu hastanın sorunu "tansiyonunun düşük olması" değil, sıvının çok hızlı çekilmesidir. Üstelik erken sonlandırma bir kısır döngü yaratır: seans kısalır → hız artar → daha çok düşer → daha erken sonlandırılır.

2 · Katkıda bulunan etkenlerHacim ekseni: yüksek interdiyalitik kilo alımı (3,8 kg ≈ %6 vücut ağırlığı) → yüksek UF hızı; düşük albümin (3,2) → yavaş plazma yeniden dolumu. Damar tonusu ekseni: sabah alınan amlodipin ve karvedilol, 37,0 °C sıcak diyalizat, olası otonom nöropati, seans sırasında yemek. Kalp ekseni: sol ventrikül hipertrofisi ve diyastolik disfonksiyon — bu hasta önyük düşüşüne aşırı duyarlıdır; ayrıca anemi (Hb 9,4). Diyalizat ekseni: Ca²⁺ 1,25 mmol/L — düşük kalsiyumlu banyo miyokart kontraktilitesini ve damar tonusunu olumsuz etkiler.

10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

64 Yaşında Kadın — Reçete, Kuru Ağırlık ve Kt/V

3 · Reçete değişiklikleri1 · Süreyi 5 saate çıkar — tek başına hızı 12,3 mL/sa/kg'a indirir. Kabul edilmezse haftada dört seans öner: 3,8 kg yerine seans başına ~2,5 kg birikir. 2 · Tuz kısıtlaması için diyetisyen sevki — kilo alımını azaltmadan diğer önlemler yetersiz kalır. 3 · Sabah antihipertansiflerini seans sonrasına kaydır. 4 · Diyalizat kalsiyumunu 1,50 mmol/L yap (PTH ve kalsiyumu izleyerek). 5 · Diyalizat sıcaklığını 35,5–36,0 °C'ye indir — MyTEMP rutin yarar göstermedi, ancak semptomatik hastada bireysel deneme hâlâ makuldür.⁸ 6 · Seans sırasında yemeyi kısıtla. 7 · Anemiyi tedavi et. 8 · Direnç sürerse midodrin düşünülebilir.

4 · Kuru ağırlık yükseltilmeli mi?Hayır — en azından şimdilik değil. Postdializ 96/54 mmHg ve seans sonrası uzun süren halsizlik, kuru ağırlığın altına inildiğini düşündürebilir; ancak aynı bulgular aşırı hızlı ultrafiltrasyonla da ortaya çıkar ve burada hız açıkça aşırıdır. Doğru sıra: önce hızı düzelt, sonra yeniden değerlendir. Kuru ağırlığı refleks olarak yükseltmek, hastayı kronik hacim yüküne, hipertansiyona ve sol ventrikül hipertrofisinin ilerlemesine mahkûm eder. Karar için akciğer ultrasonu (B çizgileri), vena kava inferior, ev kan basıncı ve gerekirse biyoempedans yardımcı olur.¹³

5 · Kt/V 1,08Hedefin (≥ 1,2) altındadır¹⁹ — ama bu bir "doz" sorunu değil, bir "seans kaybı" sorunudur: hasta reçete edilen 4 saatin yalnızca 3,4 saatini alıyor. Çözüm kan akımını artırmak değil, seansın tamamlanmasını sağlamaktır. Yukarıdaki düzenlemeler hipotansiyonu önlerse Kt/V kendiliğinden düzelir. Ayrıca fistül resirkülasyonu ve ölçüm tekniği (postdializ örneğin kan akımı yavaşlatıldıktan sonra alınması) kontrol edilmelidir. Bu olgu, Kt/V'nin bir sonuç değil bir gösterge olduğunun örneğidir.

8. MyTEMP Investigators. Lancet 2022;400:1693–1703. · 13. Onofriescu M ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:111–118. · 19. KDOQI hemodiyaliz yeterliliği 2015 güncellemesi. Am J Kidney Dis 2015;66:884–930.

Olgu 3

47 Yaşında Erkek — Pazartesi Sabahı Seansında Arrest

Olay

Pazartesi–çarşamba–cuma programında, sekiz yıldır hemodiyaliz. Pazartesi sabahı seansın ikinci saatinde ani kardiyak arrest gelişiyor; monitörde ventriküler fibrilasyon. Resüsitasyon ve defibrilasyonla ritim geri dönüyor.

Veriler

O seansın predializ K⁺ 6,8 mmol/L, kilo alımı 4,6 kg. Ünitede standart diyalizat: K⁺ 1,0 mmol/L, Ca²⁺ 1,25, HCO₃⁻ 35 mmol/L. Reçete 4 saat, Qb 400. Hasta metoprolol ve daha önce bir hastanede başlanan sotalol kullanıyor. Ekokardiyografide belirgin sol ventrikül hipertrofisi. Son üç ayda iki kez de "çarpıntı ve baygınlık hissi" tarif etmiş.

Sorular1 · Bu olayın neden pazartesi günü olduğunu açıklayınız. 2 · Reçetedeki hangi üç unsur aritmi riskini artırmıştır? 3 · Diyalizat potasyumunu nasıl ayarlarsınız? 4 · Hangi ilaç gözden geçirilmelidir? 5 · Bu hasta için uzun dönem planınız nedir?

Olgu 3 · Cevaplar

47 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Neden pazartesi?Pazartesi, iki günlük uzun interdiyalitik aralığın ertesi günüdür: potasyum, asit ve sıvı iki gün boyunca birikir ve hasta seansa en yüklü hâlde gelir. 32.065 hastalık analizde, uzun aralığın ertesi günü diğer günlere göre (100 hasta-yılı) tüm nedenlere bağlı ölüm 22,1'e karşı 18,0, kardiyak nedenli ölüm 10,2'ye karşı 7,5, kardiyak arrestten ölüm 1,3'e karşı 1,0 (p = 0,004) ve aritmi nedeniyle yatış 20,9'a karşı 11,0 bulunmuştur.²⁵ Yani bu olay rastlantı değil, takvimin öngörülebilir sonucudur.

2 · Reçetedeki üç risk unsuru1 · Diyalizat K⁺ 1,0 mmol/L. Predializ 6,8 ile arasındaki gradyan 5,8 mmol/L'dir — potasyum ilk saatlerde çok hızlı düşer, hücre içi/dışı dengesizlik ve repolarizasyon heterojenliği yaratır. Vaka-kontrol verisinde ani kardiyak arrest geçirenler < 2 mEq/L potasyumlu banyoya anlamlı biçimde daha sık maruz kalmıştı.¹¹ 2 · HCO₃⁻ 35 mmol/L — postdializ alkaloz iyonize kalsiyumu düşürür, QT'yi uzatır, potasyumu hücre içine kaydırarak düşüşü hızlandırır. 3 · 4,6 kg / 4 saat / ~75 kg ≈ 15,3 mL/sa/kg UF hızı — miyokart sersemlemesi ve iskemi.¹⁰ Buna düşük kalsiyumlu banyo (1,25) da eklenir.

10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257. · 11. Pun PH ve ark. Kidney Int 2011;79:218–227. · 25. Foley RN ve ark. N Engl J Med 2011;365:1099–1107.

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

47 Yaşında Erkek — Potasyum, İlaç ve Uzun Dönem

3 · Diyalizat potasyumu1K banyo terk edilmelidir. Pratik kural: diyalizat K⁺ ≈ predializ K⁺ − 1 ila 2 mmol/L; bu hastada 2,0–3,0 mmol/L uygundur. Yüksek predializ potasyumun çözümü daha dik gradyan değil, daha uzun ve daha sık diyalizdir — süre uzadıkça toplam atım artar, tepe hız düşer. Ek olarak potasyum profilli diyalizat (seans boyunca gradyanı azaltan) seçeneği bulunan makinelerde düşünülebilir. Ve elbette: diyet danışmanlığı, potasyumdan zengin gıdaların gözden geçirilmesi, kabızlığın tedavisi ve gerekirse potasyum bağlayıcı.

4 · Gözden geçirilecek ilaçSotalol. Sotalol hem beta blokerdir hem de sınıf III antiaritmiktir; QT'yi doza bağımlı olarak uzatır ve böbrekten atılır — diyaliz hastasında birikir. Hızlı potasyum ve kalsiyum kaymalarının olduğu bir ortamda torsade de pointes için ideal zemini hazırlar. Kardiyoloji ile birlikte kesilmesi ya da değiştirilmesi değerlendirilmelidir. Aynı gözden geçirme tüm QT uzatan ilaçlar için yapılır: makrolidler, kinolonlar, antipsikotikler, antiemetikler, bazı antifungaller. Ayrıca metoprololün diyalizle uzaklaştığı hatırlanmalıdır.

5 · Uzun dönem plan1 · Programı yeniden düşünün: uzun aralığı ortadan kaldıran haftada dört seans ya da gün dağılımının yeniden düzenlenmesi. 2 · Diyalizat reçetesini kalıcı olarak düzeltin (K⁺ 2,0–3,0; HCO₃⁻ 30–32; Ca²⁺ 1,50). 3 · UF hızını < 10 mL/sa/kg'a indirin (süre + tuz kısıtlaması). 4 · Kardiyoloji değerlendirmesi — iskemi araştırması, sol ventrikül hipertrofisinin yönetimi, ICD endikasyonunun tartışılması (diyaliz hastasında ICD kararı tartışmalıdır ve bireyselleştirilir). 5 · Ünite düzeyinde: defibrilatör erişimi, personel eğitimi ve uzun aralık sonrası seanslarda EKG izlem protokolü.

Olgu 4

71 Yaşında Kadın — Kateterli Hastada Ateş ve Düşük Akım

Öykü

On dört aydır tünelli kalıcı kateterle diyalize giriyor; iki fistül girişimi başarısız olmuş. Son bir aydır hedef kan akımına ulaşılamıyor, hemşireler hatları ters çevirerek çalışıyor. Bugün seansın 20. dakikasında titreme ve 38,9 °C ateş gelişti.

Bulgular

Kan basıncı 92/54 mmHg, nabız 112/dk. Kateter çıkış yerinde hafif kızarıklık, akıntı yok. Lökosit 14.800/mm³, CRP 142 mg/L. Ulaşılabilen en yüksek kan akımı 220 mL/dk; arteriyel basınç −260 mmHg. Son üç ayda spKt/V 1,35'ten 0,98'e düşmüş.

Sorular1 · Ateşin ayırıcı tanısını yapınız. 2 · İlk 30 dakikada ne yaparsınız? 3 · Kateteri hemen çeker misiniz? 4 · Kt/V düşüşünü nasıl açıklarsınız? 5 · Bu hastanın erişim planı ne olmalıdır?

Olgu 4 · Cevaplar

71 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Ateşin ayırıcı tanısıEn olası: kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu — seansın başında, kateterin manipülasyonundan hemen sonra gelişen titreme ve ateş klasik tablodur. Mutlaka düşünülecek diğerleri: pirojen reaksiyonu (diyalizat/su sistemindeki endotoksin — seans bitiminde hızla düzelir, kültür negatiftir, ünitede başka hastalarda da görülür), tünel ya da çıkış yeri enfeksiyonu, endokardit (uzun süreli kateter en büyük risk faktörüdür), pnömoni, üriner ve diğer odaklar, transfüzyon reaksiyonu. Ayırt edici soru: "Bugün aynı üniteden başka kimde ateş oldu?" — cevabı evetse su sistemi ve diyalizat sorgulanır.

2 · İlk 30 dakika1 · Eş zamanlı kültür: kateterin her iki lümeninden ve periferik venden. Kültürleri antibiyotikten ÖNCE alın — bu fırsat bir daha gelmez. 2 · Hemodinamiyi destekle: UF'yi durdur, salin ver, oksijen. 3 · Ampirik antibiyotik: MRSA'yı kapsayacak biçimde vankomisin (diyaliz hastasında seans sonrası dozlama) + yerel dirence göre bir gram-negatif ajan (seftazidim, sefepim ya da aminoglikozit — rezidüel fonksiyon varsa aminoglikozitten kaçının). 4 · Seansı sonlandırma kararını hemodinamiye göre ver. 5 · Kültür alındıktan sonra antibiyotik kilidi gündeme gelir, ancak bu kateteri kurtarma stratejisi ancak uygun hastada düşünülür.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

71 Yaşında Kadın — Kateter Kararı, Kt/V ve Erişim

3 · Kateter çekilmeli mi?Bu olguda evet, güçlü biçimde düşünülmelidir. Kateteri çekme endikasyonları: hemodinamik bozukluk (bu hastada TA 92/54, nabız 112 var), tünel ya da çıkış yeri enfeksiyonu, S. aureus, Pseudomonas ya da Candida üremesi, metastatik enfeksiyon (endokardit, osteomiyelit, septik emboli), 48–72 saatte yanıtsızlık ve — burada ayrıca geçerli olan — eşlik eden kateter disfonksiyonu. Kateter zaten çalışmıyor ve enfekte; onu kurtarmaya çalışmak hem enfeksiyonu hem yetersiz diyalizi sürdürmek demektir. Karar: hasta stabilize edildikten sonra kateterin çıkarılması, geçici bir süre farklı bölgeden erişim ve enfeksiyon kontrol altına alındıktan sonra yeni kalıcı erişim.

4 · Kt/V düşüşüÜç mekanizma birlikte çalışıyor: 1 · Gerçekleşen kan akımı 220 mL/dk — reçete edilenin çok altında; klirens doğrudan düşer. 2 · Hatların ters çevrilmesi — bu manevra resirkülasyonu %15–20'ye çıkarır; temizlenmiş kan yeniden diyalizöre girer ve ölçülen Kt/V gerçekte olduğundan da düşük çıkar. 3 · Fibrin kılıfı ve trombüs nedeniyle etkin kateter lümeni daralmıştır. Ders: Kt/V düşüşü bir "doz yetersizliği" değil, çoğu kez damar erişiminin sessiz alarmıdır — reçeteyi büyütmeden önce erişimi inceleyin.

5 · Erişim planıİki başarısız fistül girişimi, kalıcı erişim arayışının sonu değildir. Sıra: (1) Damar haritalama (Doppler USG) ve gerekirse venografi — santral ven stenozu araştırılmalıdır (uzun süreli kateter bunun en sık nedenidir). (2) Uygun damar varsa yeni fistül; yoksa greft — greft, kalıcı katetere göre enfeksiyon açısından belirgin biçimde daha güvenlidir. (3) Hiçbiri mümkün değilse kateter sürdürülür, ancak enfeksiyon önleme protokolü sıkılaştırılır: el hijyeni, maksimum bariyer, çıkış yeri bakımı, kilit solüsyonu. LOCK IT-100'de taurolidin+heparin kilidi enfeksiyonu %8'den %2'ye, riski %71 düşürmüştür;¹⁸ ancak bu ürünün Türkiye'de erişilebilirliği doğrulanamamıştır.²⁹ (4) Uygunsa nakil değerlendirmesi yeniden gündeme getirilir.

18. Agarwal AK ve ark. (LOCK IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Bir Seans Neye Mal Oluyor?

Hemodiyalizde hasta başına sarf · periton diyalizinde günlük sarf · kaynak tüketimi · maliyet çalışmaları

Maliyet · 0

Bu Bölümdeki Rakamları Nasıl Okumalı?

Dört Uyarı1 · Her fiyatın bir tarihi vardır. Türkiye'de enflasyon nedeniyle bu sayılar aylar içinde geçersizleşir; slaytlardaki tüm fiyatlar Eylül 2026 derlemesine aittir ve bu ibare olmadan kullanılmamalıdır.
2 · Perakende fiyat ile ihale fiyatı aynı şey değildir. Diyaliz sarf malzemesinin Türkiye'de perakende fiyatı yoktur: diyalizör, kan seti, fistül iğnesi, konsantre ve kartuş yalnızca kamu ihalesi veya kurumsal sözleşme ile satılır. İlaç niteliğindeki kalemlerde resmî kamu fiyatı, perakendenin belirgin altındadır — doğrulanmış örnek: bir periton diyalizi solüsyonunda perakende 1.075,02 TL iken kamu fiyatı 634,26 TL'dir (%41 fark).⁴⁴
3 · Miktarlar ile fiyatlar farklı güvenilirlikte. Bu bölümdeki tüketim miktarlarının çoğu ölçülmüş ya da ürün bilgisinden hesaplanmıştır; birim fiyatların önemli bir kısmı doğrulanamamıştır ve öyle işaretlenmiştir.
4 · Amaç fiyat listesi vermek değil, büyüklük duygusu kazandırmaktır. Bir hekimin bilmesi gereken, bir seansta ne kadar su, elektrik, plastik ve paranın döndüğüdür.

44. Türkiye ürün, fiyat ve geri ödeme derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri; SGK Sağlık Uygulama Tebliği maddeleri 2.4.4.D, 4.2.9 (A, B, C, Ç), 4.2.41, EK-4/D 3.18 ve EK-4/F; kamuya açık ilaç ve tıbbi malzeme fiyat veritabanları. Erişim Eylül 2026.

Maliyet · 1

Hemodiyaliz — Bir Seansta Hasta Başına Tüketilenler

Kalem	Seans başına miktar	Bulunan birim fiyat	Güven
Diyalizör (sentetik, yüksek akılı)	1 adet; 1,3–2,1 m² (tipik 1,4–2,0)	Uluslararası kaynakta 15–50 USD	Uluslararası tahmini; Türkiye fiyatı yayımlanmıyor
Kan seti (arteriyel + venöz hat)	1 set	Uluslararası kaynakta 10–20 USD	Uluslararası tahmini
Fistül iğnesi	2 adet (15G/16G/17G)	—	DOĞRULANAMADI — B2B/ihale kalemi
Asit konsantre	4 saat × 500 mL/dk = 120 L diyalizat → 1:35 seyreltmede ~3,4 L, 1:45'te ~2,7 L konsantre	—	Miktar doğrulandı · fiyat DOĞRULANAMADI
Bikarbonat kartuşu	1 kartuş (650 g kartuş 5,5 saatten uzun seansa yeter; 720 g > 6 sa; 750 g > 6,5 sa)	—	Miktar doğrulandı · fiyat DOĞRULANAMADI
Serum fizyolojik (priming, yıkama, geri verme)	~1000–2000 mL	160,24 TL / 1000 mL setli (perakende, 31.08.2026)	Fiyat doğrulandı · miktar tahmini

Maliyet · 1b

Hemodiyaliz Sarf Listesi (2/2)

Kalem	Seans başına miktar	Bulunan birim fiyat	Güven
Heparin	Bolus 50 IU/kg + 1000 IU/saat → ~4.000–7.000 IU; bir 25.000 IU flakon birkaç seansa yeter	457,59 TL / 25.000 IU flakon (perakende, 04.09.2026)	Fiyat doğrulandı
Eldiven (muayene)	~4–8 çift (bağlama, izlem, sonlandırma)	210–350 TL/100'lük kutu perakende; toptan 185–240 TL (Mart 2026)	Fiyat doğrulandı · miktar tahmini
Antiseptik (povidon iyot)	Birkaç mL	235,09 TL / %10 100 mL eczane (31.08.2026); 1 L medikal market ≈ 80–150 TL	Eczane fiyatı doğrulandı
Gazlı bez / spanç	~10–20 adet	Non-woven 5×5: ≈0,66 TL/adet; 7,5×7,5 4 kat ≈0,60 TL/adet; steril kompres ≈1,16 TL/adet (Eylül 2026)	Fiyat doğrulandı · miktar tahmini
Enjektör, iğne, flaster, turnike, bandaj	2–3 enjektör + 1'er sarf	Elastik sargı ≈16 TL/adet; diğerleri üyelik arkasında	Büyük ölçüde DOĞRULANAMADI
Kateterli hastada ek	2 kateter kapağı, 4 enjektör, lümen hacmi kadar ×2 heparin kilidi, 1 steril pansuman seti	—	Miktarlar pratikten; fiyatlar DOĞRULANAMADI
Kan alma tüpleri	Aylık rutin ~5–8 tüp → ~0,4–0,6 tüp/seans	—	DOĞRULANAMADI

Maliyet · 2

Görünmeyen Sarf — Su, Elektrik, Atık ve Karbon

Türkiye Ölçeğinde Ne Demek?2023'te Türkiye'de 9.273.992 merkez içi hemodiyaliz seansı yapıldı. Bu seanslar yılda yaklaşık 4,57 milyon m³ su (bunun 2,67 milyon m³'ü RO atık suyu — kabaca 1.000 olimpik havuz), 57,5–181,8 GWh elektrik, 13,9–74,2 bin ton atık ve 45,3–171,1 bin ton CO₂ eşdeğeri anlamına gelir; sonuncusu yaklaşık 10.000–37.000 otomobilin yıllık emisyonuna karşılık gelmektedir.³¹ Hasta başına yıllık (156 seans): yaklaşık 61 ton su, 1.685 kWh elektrik, 1,25 ton atık, 1,05 ton CO₂e (seans değerleri ölçülmüştür; yıllık çarpımlar bu dersin hesabıdır).

Bunu Bilmek Neyi Değiştirir?Üç şeyi: (1) RO atık suyunun geri kazanımı (bahçe sulama, temizlik, kazan besleme) teknik olarak mümkündür ve tek başına tüketimin yarısına yakınını geri kazandırır. (2) Atık ayrıştırması — seans atığının çoğu aslında tehlikeli değildir; doğru ayrıştırma bertaraf maliyetini ve karbon yükünü belirgin düşürür. (3) İki merkez arasında elektrik tüketiminin 13,3'e karşı 8,3 kWh olması, bunun bir doğa yasası değil işletme kalitesi meselesi olduğunu gösterir. «Yeşil nefroloji» başlığı bu üç somut kalemden ibarettir.

31. Aral ve ark. Türkiye'de hemodiyalizin çevresel ayak izi. PLOS ONE 2026. doi:10.1371/journal.pone.0354903

Maliyet · 3

Periton Diyalizi — Bir Günde Hasta Başına Tüketilenler

Kalem	Gün başına miktar	Bulunan fiyat (Eylül 2026)	Güven
SAPD solüsyon torbası (%1,36 / %2,27 / %3,86 glukoz)	4–5 değişim/gün, 2000 veya 2500 mL → 8–12,5 L/gün	%2,27 2500 mL tekli torba: perakende 1.075,02 TL, kamu 634,26 TL; %1,36 2500 mL çiftli torba 519,48 TL	Liste fiyatı doğrulandı · torba başı fiyat DOĞRULANAMADI (bkz. aşağıdaki uyarı)
İkodekstrin (uzun bekleme)	Günde en fazla 1	2500 mL tekli torba: perakende 2.049,94 TL, kamu 799,48 TL	Aynı uyarı
Aminoasitli solüsyon	Günde en fazla 1	2500 mL tekli torba 1.333,10 TL perakende	Aynı uyarı
APD kaseti / set	1 set/gece + 15 L'lik drenaj torbası; tipik gece hacmi 8–12 L ± gündüz bekleme	—	Malzeme listesi doğrulandı · fiyat DOĞRULANAMADI
Transfer seti	4–6 ayda bir değişir (yılda ~2–3 adet)	—	Miktar doğrulandı · fiyat DOĞRULANAMADI
Minikap (dezenfektan kapak)	Her değişimde 1 → 4–5 adet/gün, tek kullanımlık	—	Miktar doğrulandı · fiyat DOĞRULANAMADI

Maliyet · 3b

Periton Diyalizi — Sarf Listesi (2/2) ve Fiyat Uyarısı

Kalem	Gün başına miktar	Bulunan fiyat (Eylül 2026)	Güven
Titanyum adaptör	Transfer seti değişiminde, tek kullanımlık	—	DOĞRULANAMADI
Çıkış yeri bakımı	Günlük antiseptik + gazlı bez	Povidon iyot %10 100 mL 235,09 TL; spanç ≈0,60–1,16 TL/adet	Fiyat doğrulandı
Mupirosin krem (çıkış yeri profilaksisi)	Günlük ince tabaka	183,17 TL / %2 15 g krem (perakende, 31.08.2026)	Doğrulandı
Eldiven, maske	Her değişimde (günde 4–5 kez)	Eldiven 210–350 TL/100 adet	Fiyat doğrulandı
Isıtıcı/cycler elektriği ve boş torba atığı	—	—	DOĞRULANAMADI — Türkiye çevresel ölçüm çalışması yalnız merkez içi HD'yi kapsıyor

PD Torba Fiyatı — Dürüst Bir BelirsizlikFiyat listelerindeki kayıtlar barkod bazlıdır ve 2,5 litrelik sunumların kısa ürün bilgisinde kutu içeriği 3 veya 4 ünite olarak geçmektedir. Buna karşılık listelenen fiyatlar kendi içinde tutarsız görünmektedir (aynı hacimde «çiftli torba» 519,48 TL iken «tekli torba» 1.075,02 TL). Bu nedenle «bir torbanın fiyatı» kesin olarak doğrulanamamıştır; yukarıdaki rakamlar liste/ambalaj fiyatı olarak okunmalıdır.⁴⁴

Maliyet · 4

Geri Ödeme — Kurallar ve Bir Tarihsel Seri

Periton diyalizinde SUT kuralları⁴⁴
• İzlem bedeli: erişkinde ayda en fazla 2 kez, çocukta 3 kez
• Diyalizat: standart ve biyouyumlu solüsyonlar için ayda en fazla 150 torba
• Aminoasitli ve ikodekstrinli solüsyonlar günde en fazla 1 kez ödenir
• Reçete en fazla 3 aylık; uzman hekim raporu en fazla 2 yıl geçerli
• Hasta katkı payı kamu fiyatının %20'si
Not: Periton diyalizi için sabit bir günlük/aylık hizmet bedeli yoktur; SGK ödemesi izlem bedeli + solüsyon bedeli şeklinde parçalıdır.

Hemodiyaliz seans ücreti — doğrulanabilen seri
• 2013: 145 TL
• 19.07.2016: 180 TL (ilk 700 seans) / 170 TL (701+ ve ev HD)
• 2018: 41,12 USD
• Ocak 2022: 345 TL
• Şubat 2022'den itibaren: 517 TL
• 2025–2026: DOĞRULANAMADI^29,45
Faturalandırma yapısı (doğrulandı): 2013'ten beri tek işlem kodu kullanılır; merkezin ilk 700 seansı ile 701 ve üzeri seansları ayrı kodlanır; acil hemodiyalizde ek kod eklenir. Hemodiyaliz günübirlik tedavi kapsamındadır, katılım payı muafiyetindedir ve ilave ücret alınamaz.²⁹

Makas — Neden Özel Merkezler Sıkışıyor?Yayımlanmış bir karşılaştırmaya göre 2006–2021 arasında hemodiyaliz seans ücreti %150 artarken, aynı dönemde asgari ücret %643,6, euro %450, motorin %344,5 ve genel enflasyon %421,3 arttı.⁴⁵ Bunun somut karşılığı 2013 tarihli bir çalışmada görülmüştü: 296 özel hemodiyaliz merkezi ve 26.659 hastayı kapsayan analizde seans maliyeti 163,5 TL, SGK ödemesi 145 TL idi — yani seans başına 18,5 TL zarar.⁴⁵ Bu makas, Türkiye'de diyaliz merkezlerinin zincirleşmesinin ve el değiştirmesinin ekonomik nedenidir.

29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026. · 44. Türkiye ürün, fiyat ve geri ödeme derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri; SGK Sağlık Uygulama Tebliği maddeleri 2.4.4.D, 4.2.9 (A, B, C, Ç), 4.2.41, EK-4/D 3.18 ve EK-4/F; kamuya açık ilaç ve tıbbi malzeme fiyat veritabanları. Erişim Eylül 2026. · 45. Türkiye'de özel hemodiyaliz merkezlerinin maliyet analizi. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi, 2013; ve seans ücreti tarihsel serisine ilişkin kamuya açık kaynaklar.

Maliyet · 5

Maliyet Çalışmaları — ve Birbiriyle Çelişen Sonuçlar

Çalışma	Yıl / birim	Bulgu	Yorum
Üniversite hastanesi — geleneksel maliyetleme ile faaliyet tabanlı maliyetleme karşılaştırması	2018 · USD	Geleneksel yöntemle 49,54 USD/seans, faaliyet tabanlı maliyetlemeyle 41,16 USD/seans; SGK ödemesi 41,12 USD. Dağılım: hammadde/sarf %30,5 · personel %35,1 · genel üretim gideri %34,4	Gerçek maliyet ile ödeme neredeyse birebir; hiçbir pay yok³⁴
Geri ödeme kurumu perspektifi — hasta başına yıllık maliyet	2022 · TL	Hemodiyaliz 96.800 TL/yıl · periton diyalizi 149.296 TL/yıl · nakil 1. yıl 126.617 TL, izleyen yıllar 26.996 TL. Tüm RRT hastalarının kamu bütçesine yükü 7,0 milyar TL = toplam sağlık harcamasının %1,89'u, SGK bütçesinin %3,75'i	Bu çalışmada PD, HD'den pahalı bulundu³³
Türkiye maliyet-etkililik analizi (ISPOR 2026 sunumu)	2026 · TL/USD	Periton diyalizi hemodiyalize karşı 10 yılda hasta başına 1.178.880 TL (27.401 USD) tasarruf, +0,209 yaşam yılı ve +0,184 kalite ayarlı yaşam yılı; sonuç: PD baskın (dominant)	Aynı ülke, ters sonuç⁴⁶

33. Türkiye'de son dönem böbrek yetmezliği tedavi maliyetleri. Pamukkale Üniversitesi İşletme Araştırmaları Dergisi 2022. · 34. Hemodiyaliz biriminde faaliyet tabanlı maliyetleme. Clinical and Experimental Health Sciences 2024. · 46. Türkiye'de periton diyalizi ile hemodiyalizin maliyet-etkililiği. ISPOR 2026 poster sunumu.

Maliyet · 5b

Maliyet Çalışmaları (2/2) ve Çelişkinin Okunuşu

Çalışma	Yıl / birim	Bulgu	Yorum
Erek ve ark. — 3 tıp merkezi + 1 özel merkez, 239 hasta	2012 Int$	HD 28.399,77 Int$/yıl · SAPD 27.889,40 Int$/yıl — neredeyse eşit	Türkiye'den klasik referans³²
Düşük–orta gelirli ülkeler sistematik derlemesi (18 makale)	Int$	Yıllık HD 3.424–42.785 Int$, PD 7.974–47.971 Int$. Altı ülkede PD, yedi ülkede HD daha pahalı — tek yönlü bir cevap yok. Ana maliyet sürücüsü ilaç ve sarf malzeme: Sri Lanka'da toplam maliyetin %70,4–84,9'u, İran'da %36,18'i	En önemli metodolojik ders³²

Bu Çelişki Nasıl Okunur?Aynı ülkede iki çalışmanın PD pahalı ve PD tasarruflu sonucuna varması bir skandal değil, maliyet analizinin doğasıdır: sonuç, kimin perspektifinden (geri ödeme kurumu mu, hastane mi, toplum mu), hangi kalemlerin sayıldığına (hasta ulaşımı, bakım vereni kaybettiği iş günü, hastane yatışları, damar erişimi girişimleri dahil mi) ve zaman ufkuna bağlıdır. Bir maliyet rakamını okurken sorulacak üç soru: (1) Kimin cebinden? (2) Hangi kalemler var, hangileri yok? (3) Kaç yıl? Ayrıca: düşük gelirli ülkelerde sarfın toplam maliyetteki payının %70'leri aşması tesadüf değildir — sarf ithal edilir ve uluslararası fiyattan alınır, personel ise ucuzdur. Türkiye tam olarak bu konumdadır.

32. Elias ve ark. Düşük–orta gelirli ülkelerde diyaliz maliyeti — sistematik derleme. BMC Health Serv Res 2015. doi:10.1186/s12913-015-1166-8

Diyaliz Hastasının İlaç Dolabı — Türkiye Ürün Tabloları

ESA ve HIF-PHI · demir · fosfor bağlayıcılar · D vitamini analogları · kalsimimetikler · potasyum bağlayıcılar · diğerleri

İlaçlar · 0

Önce Harita — Hangi Sorun, Hangi İlaç Grubu?

Anemi
• ESA — epoetin alfa/beta, darbepoetin, CERA
• HIF-PHI — roksadustat (oral)
• Parenteral demir — ESA'dan önce gelir; demir deposu dolmadan ESA verilmez

Kemik ve mineral (KBH-MKB)
• Fosfor bağlayıcılar — kalsiyumlu, sevelamer, lantanum, alüminyum
• Aktif D vitamini — kalsitriol, alfakalsidol, parikalsitol
• Kalsimimetikler — sinakalset (oral), etelkalsetid (IV)

Diğer
• Potasyum bağlayıcılar — polistiren sülfonat, SZC
• Asidoz — oral sodyum bikarbonat
• Antikoagülasyon — heparin, DMAH
• Semptomatik — L-karnitin, gabapentin/pregabalin, alopurinol/febuksostat, folik asit

Bu Bölümü Kullanma KılavuzuAşağıdaki tablolar Eylül 2026 itibarıyla Türkiye'de ruhsatlı ürünlerden derlenmiştir ve iki amaca hizmet eder: (1) yeni bir hekimin «bu etkin maddenin Türkiye'de hangi adları var» sorusunu hızla yanıtlaması, (2) SUT geri ödeme koşullarının sayısal eşiklerini bir arada görmesi — çünkü bu eşikler klinik kararı fiilen belirler. Uyarı: ruhsat durumları, ambalajlar ve SUT hükümleri sık değişir; reçete öncesi güncel SUT metni, kısa ürün bilgisi ve SGK duyuruları doğrulanmalıdır.⁴⁴

İlaçlar · 1

Eritropoez Uyarıcı Ajanlar ve HIF-PHI

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	SUT dozu / not
Epoetin alfa	EPREX · BINOCRIT · DROPOETIN · EPOBEL · EPORON · EPOPLUS · EPO-T	2000 · 3000 · 4000 IU hazır şırınga (6'lı); EPOBEL 1000–10000 IU arası sekiz ayrı güç, 6 enjektör; EPORON 5, 6 veya 10'lu; EPOPLUS flakon formu	Başlangıç 50 IU/kg, haftada 3 kez SC (≈150 IU/kg/hafta); yanıta göre 4 haftadan erken olmamak üzere titre edilir. İdamede haftalık toplam doz tipik olarak 75–300 IU/kg. Hb artışı ayda 1–2 g/dL'yi aşmamalıdır.
Epoetin beta	NEORECORMON	2000 · 3000 · 5000 IU · 10000 IU/0,6 mL — 6 hazır şırınga	Aynı doz aralığı
Darbepoetin alfa	ARANESP	10 · 20 · 30 · 40 · 50 · 60 · 80 · 100 · 150 mcg — 4 hazır enjektör	Başlangıç 0,25–0,75 mcg/kg/hafta, idame 0,13–0,35 mcg/kg/hafta; haftada 1 veya 2 haftada 1
Metoksi PEG-epoetin beta (CERA)	MIRCERA	30 · 50 · 75 · 100 · 120 · 150 · 200 mcg / 0,3 mL hazır şırınga	Başlangıç 0,4–0,94 mcg/kg 2 haftada bir; idame 0,8–1,88 mcg/kg ayda bir
Roksadustat (HIF-PHI)	EVRENZO	20 · 50 · 70 · 100 · 150 mg — 12 film kaplı tablet	Oral, haftada 3 kez. Türkiye'de ruhsatlıdır ancak SUT'ta ödeme hükmü bulunamamıştır; kısıtlanmış beyaz reçete.
Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamayanlar: epoetin zeta (Retacrit/Silapo), daprodustat, vadadustat.

Ticari adlar yalnızca tanımlama amaçlı olarak TİTCK Ruhsatlı Beşerî Tıbbi Ürünler Listesi’nden (02.10.2026) değerlendirme yapılmadan aktarılmıştır; bir ürünün önerildiği anlamına gelmez. Firma adları verilmemiştir.

SUT 4.2.9.A — ESA Kullanım İlkeleriEndikasyon: ödeme yalnızca kronik böbrek yetmezliğine bağlı anemi ve miyelodisplastik sendromdadır. Başlama ölçütü (tam metin): «TSAT ≥ %20 ve/veya ferritin ≥ 100 µg/L olduğunda hemoglobin değeri 10 gr/dl altında ise tedaviye başlanır.» Hedef Hb 11–12 g/dL; Hb > 12 g/dL olduğunda tedavi kesilir, 11–12 aralığına dönünce yeniden başlanır. Rapor: nefroloji uzmanı ya da diyaliz sertifikalı uzman hekimce düzenlenir. Bir defada en fazla 1 aylık ilaç verilir; reçete ve raporda tetkik tarihi ve değeri yazılır. Demir parametreleri hemodiyalizde 3 ayda bir, periton diyalizinde 4 ayda bir kontrol edilir.⁴⁴ Klinik çeviri: önce demir, sonra ESA — ve hedef normal hemoglobin değil, 11–12 g/dL bandıdır.

İlaçlar · 2

Parenteral ve Oral Demir

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Uygulama / not
Demir sükroz (IV) Türkiye'de en yaygın	VENOFER · DEMROSE · EMFER · FERNULA · FERRICOSE · FERROSEL · FERROVEN · FERSINOL-S · FERİNT · INFEROSE · KARFERON · SUCROXA · SUKROFER · VENIRO · XERATEC	Tümü 100 mg/5 mL, genellikle 5 ampul	Seans sonu IV; tipik 100 mg/seans
Ferrik karboksimaltoz (IV)	FERINJECT · FERAPPLIC · FERDEPO · INFERJECT	500 mg/10 mL, 1 flakon	Tek seferde yüksek doz
Ferrik derisomaltoz (IV)	MONOFER	100 mg/mL (5 ampul) · 500 mg/5 mL · 1000 mg/10 mL	Tek doz yüksek hacim
Demir dekstran (IV)	COSMOFER	50 mg/mL enjeksiyonluk çözelti	IV/IM

İlaçlar · 2b

Demir (2/2) ve SUT 4.2.41

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Uygulama / not
Demir III hidroksit polimaltoz	IM: FERSINOL · HIDROFER · FERVION · VEGAFERON · FERIMAX · SANTAFER · FERRUM HAUSMANN Oral: MALTOFER · FERIFER · EISEFERON · SOLUFER · FERLOS · VELTIFER · FERTAMIR	IM: 100 mg/2 mL, 5 ampul Oral: 100 mg/5 mL çözelti · 50 mg/mL damla · 50 mg tablet · 40 ve 100 mg efervesan saşe	IM formlar hemodiyaliz hastasında tercih edilmez ve IV formlarla karıştırılmamalıdır. Diyalizde oral demir emilimi düşüktür
Ferröz tuzlar (oral)	FERRO SANOL · GENFEROL · TARDYFERON · OROFERON DEPO	225 mg 50 draje · 100 mg 30 kapsül · 30 draje	Aç karnına
Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamadı: demir glukonat (IV).

SUT 4.2.41 — Parenteral DemirUzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir. Sayılan endikasyonlar arasında hemodiyaliz hastaları ve «evre III–V kronik böbrek hastalığında satürasyon < %20 ve/veya ferritin < 100 mcg/l» olan demir eksikliği anemisi doğrudan yer alır. Ayrıca prediyaliz son dönem böbrek hastalığı, intestinal malabsorbsiyon, inflamatuvar barsak hastalığı, aktif gastrointestinal kanama, gastrektomi, atrofik gastrit, oral demiri tolere edemeyen gebe, postpartum/postoperatif anemi, kanser anemisi ve anemili kalp yetmezliği sayılmıştır.⁴⁴

İlaçlar · 3

Fosfor Bağlayıcılar

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Geri ödeme / not
Kalsiyum asetat birinci basamak	PHOS-NO · PHOS-OUT · FIX-AT · ANTI-FOSFAT CA · FOSFAT-EX	667 ve 1000 mg — 180 tablet; FIX-AT 475 ve 950 mg — 180 film tablet; 700 mg 100 tablet	Beyaz reçete; ayrı SUT kısıtlama maddesi görülmedi
Kalsiyum asetat + magnezyum karbonat	OSVAREN	435 mg / 235 mg — 180 film tablet	Türkiye'deki tek kombine ürün; SUT kaydı doğrulanamadı
Kalsiyum karbonat	ANTI-FOSFAT CC · HIPERFOSFATEMIX CC	500 mg — 100 ve 180 tablet	Yemekle
Sevelamer hidroklorür	RENAGEL · LAMERIS · VELARIX · PERFOSE · RANESEVA · RENADIN · RENALAMER · SEVAREN · SEVYAR · TEROLAM	800 mg — 180 film tablet (bazı ürünlerde 90'lık ambalaj)	SUT 4.2.9.B

İlaçlar · 3b

Fosfor Bağlayıcılar (2/2) ve SUT 4.2.9.B

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Geri ödeme / not
Sevelamer karbonat	RENALAMER CO3 · CARBOLAMER / KARBOLAMER	800 mg film tablet (180'lik)	SUT 4.2.9.B. RENVELA adıyla ruhsatlı ürün bulunamadı.
Lantanum karbonat	ANTAX	500 · 750 · 1000 mg — 90 çiğneme tableti ve 90 saşe (oral toz)	SUT 4.2.9.B. Türkiye'deki tek lantanum markası; saşe formu yutma güçlüğünde avantajlıdır
Alüminyum klorür hidroksit	ANTI-FOSFAT AL	300 mg — 100 kapsül	SUT 4.2.9.B kapsamındadır. Türkiye'deki ürün alüminyum hidroksit değil, alüminyum klorür hidroksittir. Kısa süreli ve dirençli hiperfosfatemide kullanılır.
Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamadı: sükroferrik oksihidroksit (Velphoro), ferrik sitrat (Auryxia).

SUT 4.2.9.B — Sevelamer, Lantanum ve Alüminyum Klorür HidroksitBaşlamak için önce en az 3 ay diğer fosfor düşürücülerin kullanılmış olması ve aşağıdakilerden birinin bulunması gerekir: (1) Ca × P çarpımı ≥ 72, (2) PTH < 100 pg/mL (adinamik kemik hastalığı), (3) Kt/V > 1,4 iken düzeltilmiş Ca × P > 55, (4) Kt/V > 1,4 iken PTH ≥ 300 pg/mL. Rapor nefroloji uzmanı ya da diyaliz sertifikalı uzman hekimce düzenlenir. Her reçetede son 1 ay içinde yapılmış fosfor tetkiki bulunmalı; bir defada en fazla bir aylık doz verilir. Fosfor < 3,5 mg/dL olduğunda tedavi kesilir. Sevelamer ve lantanum karbonat kombine kullanılamaz.⁴⁴

İlaçlar · 4

D Vitamini Analogları ve Kalsimimetikler

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Geri ödeme / not
Kalsitriol (oral)	ROCALTROL · OSTEOD · QALYVIZ	0,25 mcg — 30 ve 100 kapsül; 0,5 mcg — 30 ve 100	EK-4/F madde 3 («Calcitriol, calcitonin, alfa calcidol») — sağlık raporu ile
Kalsitriol (IV)	CALCIJEX · CAJEX · CALCITRON · CALDEROL · CALTRIOJECT · OSTRIOL · TEORY	1 mcg/mL ve 2 mcg/mL — 25 ampul	EK-4/F md. 3; seans sonu IV
Alfakalsidol	ALPHA D3 · ONE-ALPHA · OSIVIT-D3	0,25 mcg 50–100 kapsül; 1 mcg 30–50 kapsül; ONE-ALPHA 1 ve 2 mcg — 10 ampul	EK-4/F md. 3. ONE-ALPHA Türkiye'deki tek IV alfakalsidoldür
Parikalsitol (IV)	ZEMPLAR · CALSIPAR · DEPARIC · DIASITOL · KALSIGEN · PAKSITU · PARICAL · PARICAVER · PARIDEV · PARIGEN · PARIQUEL · PARITOLIN · RIKALS · ZEMSITOL ve diğerleri (toplam yirmiyi aşkın ticari ad)	5 mcg/mL (1 mL) ve 10 mcg/2 mL — 5 ampul/flakon; bazı ürünlerde ayrıca 2 mcg/mL	SUT 4.2.9.C-1; seans sonu IV, haftada 3 kez. Türkiye'de çok geniş jenerik havuzu
Parikalsitol (oral)	ZEMPLAR	1 ve 2 mcg — 28 yumuşak kapsül	SUT 4.2.9.C-2: yalnızca evre 5 + periton diyalizi, PTH > 500. Hemodiyaliz hastasında oral parikalsitol ödenmez. Jeneriği yoktur
Sinakalset	MIMPARA · CINESET · CYNACAL · KALSISET · NEFROSET · PIMARO · VISCAP	30 · 60 · 90 mg — 28 film kaplı tablet	SUT 4.2.9.Ç; günde 1 kez, yemekle
Etelkalsetid	PARSABIV	2,5 mg/0,5 mL · 5 mg/mL · 10 mg/2 mL — 6 flakon	Seans sonu IV bolus, haftada 3 kez. Türkiye'de ruhsatlıdır ancak SUT'ta ödeme hükmü bulunamamıştır.
Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamadı: doksercalciferol. Yüksek doz kolekalsiferol (D3) için ise 100'den fazla kayıt vardır (örn. 50.000 IU kapsül/damla/çözelti formları).

İlaçlar · 4b

Sekonder Hiperparatiroidide Geri Ödeme Eşikleri

SUT 4.2.9.C-1 — Parikalsitol (enjektabl, hemodiyaliz)Başlama (tam metin): «Diyalizat kalsiyumunun 1,25 mmol/l ile kullanılmasına rağmen albümin ile düzeltilmiş serum kalsiyumu 9,5 mg/dl altında ve serum fosfor 5,5 mg/dl altında ve parathormon (PTH) düzeyi 300 pg/ml'nin üzerinde olan hemodiyaliz tedavisi altındaki hastalarda başlanır.» Kesme: düzeltilmiş Ca > 10,2 mg/dL veya P > 6 mg/dL. Rapor 3 ay süreli, bir defada 3 aylık doz verilir.⁴⁴
C-2 (oral parikalsitol): yalnızca evre 5 KBH + periton diyalizi, en az 3 ay aktif D vitamini kullanılmış, düzeltilmiş Ca < 10,2, P < 5,5 ve PTH > 500 pg/mL.

SUT 4.2.9.Ç — SinakalsetBaşlama: hemodiyaliz veya periton diyalizi hastasında albümin ile düzeltilmiş serum kalsiyumu ≥ 8,5 mg/dL ve PTH ≥ 700 pg/mL. Kesme: düzeltilmiş Ca ≤ 8,4 mg/dL veya PTH < 400 pg/mL. Başlangıç değerleri nefroloji uzmanınca rapora yazılır ve en fazla 3 ay öncesine ait olabilir.
Ayrı madde — 4.2.14.C: sinakalset paratiroid karsinomunda, opere olup nüks eden, bifosfonatla hiperkalsemisi kontrol edilemeyen ve düzeltilmiş Ca ≥ 10,5 mg/dL olan hastalarda endokrinoloji uzmanınca düzenlenen 1 yıl süreli rapora dayanılarak reçetelenir.⁴⁴

Bu Eşikleri Neden Ezberlemelisiniz?Çünkü Türkiye'de sekonder hiperparatiroidi tedavisinin başlama ve kesme kararını pratikte bu eşikler belirler. Kılavuz hedefleriyle geri ödeme eşikleri her zaman örtüşmez: örneğin kılavuzlar PTH'yi normalin 2–9 katı aralığında tutmayı önerirken, sinakalset ödemesi PTH ≥ 700 ile başlar ve < 400'de kesilir. Hastayı izlerken tedavi kararınızı verirken bu iki çerçeveyi aynı anda düşünmeniz gerekir — ve hastaya neden bir ilacın kesildiğini açıklarken de.

İlaçlar · 5

Potasyum Bağlayıcılar ve Diğer İlaçlar

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Geri ödeme / not
Polistiren sülfonat	ANTI-POTASIUM · POTEX · NOPOT · POT-OUT · POTDOWN · CONTRA-K · EXIPOT · JUVELTA · POSATEN · REDUPOT	880 mg/g granül — 20, 60 ve 120 saşe	Oral veya rektal, 15–30 g. Ürünlerin kalsiyum tuzu mu sodyum tuzu mu olduğu kaynaklarda yazılı değildir — hiperkalsemi ve sodyum yükü açısından kısa ürün bilgisinden doğrulanmalıdır.
Sodyum zirkonyum siklosilikat	SIMKELMA	5 g ve 10 g — 11 saşe (oral süspansiyon tozu)	Düzeltme fazı 10 g × 3/gün, en çok 72 saat; normokalemi sağlanınca idame 5–10 g/gün. Türkiye'de ruhsatlıdır; SUT'ta ödeme hükmü bulunamamıştır.
L-karnitin	CARNITENE · LEKARNITIN · ALMIBA · CARNISEL · LECARTEN · METACARTIN · NEFRO-CARNITIN · T-KARNIT · TEFECTUS	1 g/5 mL — 5 veya 10 ampul; %30 oral solüsyon; 1 g çiğneme tableti	Kısa ürün bilgisi: «diyaliz seansının sonunda 2 g yavaş IV»; böbrek yetmezliğinde her seans sonu 1 g, haftada 3 kez. EK-4/D madde 3.18 — yalnızca hemodiyaliz hastaları; reçetede teşhis zorunlu
Sodyum bikarbonat (oral)	BIO-SIDOZ · GENODYUM · KARBIDOZ · NORM-ASIDOZ	500 mg 100 yumuşak kapsül/tablet · 1000 mg 50 gastrorezistan tablet	Metabolik asidozda. Sodyum yükü hacim kontrolünü zorlaştırabilir.

İlaçlar · 5b

Diğer İlaçlar (2/2)

Etkin madde	Ticari ad	Güç ve ambalaj	Geri ödeme / not
Gabapentin	NERUDA · GABATEVA · GABTIN · GEMUDA	100 mg 20 kapsül; 300/400 mg 50 kapsül; 600/800 mg 50 film tablet	Hemodiyalizde belirgin doz azaltımı ve seans sonrası ek doz gerekir. Kontrole tabi ilaçtır (normal reçete). Üremik kaşıntı ve huzursuz bacak endikasyon dışıdır
Pregabalin	LYRICA · GABADAY SR · GEBBRA · LIR · NEUROBER · NORAFIT · PAGADIN · SYMRA · ZENIXA (Türkiye'de 33 kayıt)	25 · 50 · 75 · 150 · 225 · 300 mg — 14, 28 veya 56 kapsül/tablet	Yeşil reçete (01.04.2019'dan itibaren); yalnızca endikasyona uygun uzmanlık dalındaki hekimlerce. Diyalizde doz belirgin azaltılır
Alopurinol · febuksostat	ALLOGUT · URIKOLIZ · ADENURIC	Alopurinol 300 mg 50–100 tablet; febuksostat 80 ve 120 mg — 28 film tablet	Alopurinolde diyalizde doz azaltılır. Febuksostatın Türkiye'de jeneriği yoktur
Folik asit	FOLBIOL · FOLAS · FOLFULL · FOLBETAKE · FOLINEXA · FOLSET · TINFOL	5 mg — 50 tablet (Türkiye'de yalnızca bu güç)	Günde 1. Diyalize özgü kombine suda çözünen vitamin preparatı Türkiye'de bulunamamıştır; pratikte folik asit ve B kompleksi ayrı verilir.
Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamadı: patiromer (Veltassa), difelikefalin (Korsuva — üremik kaşıntı).

İlaçlar · 6

İlaç Bölümünden Çıkarılacak Dersler

1 · Türkiye'nin ürün havuzu geniş, ama düzensizBazı etkin maddelerde çok sayıda muadil vardır (parikalsitolde yaklaşık 20, sinakalsette 7, demir sükrozda 15'ten fazla), bazılarında ise tek marka (lantanum karbonat, febuksostat) ya da hiç ürün yok. Bu, tedavi seçiminizi doğrudan sınırlar.

2 · Ruhsatlı olmak ödenmek demek değildirRoksadustat, etelkalsetid ve sodyum zirkonyum siklosilikat Türkiye'de ruhsatlıdır ancak bu derlemede SUT'ta ödeme hükümleri bulunamamıştır. Yani reçete edebilirsiniz ama hasta bedelini ödeyebilir. Bu, hasta ile konuşulması gereken bir gerçektir.

3 · Geri ödeme eşikleri klinik kararı şekillendirirESA'da Hb 10 altı ile başlama ve 12 üstünde kesme; fosfor bağlayıcıda Ca × P ≥ 72 ya da PTH ≥ 300; parikalsitolde PTH > 300; sinakalsette PTH ≥ 700 ve kesme < 400. Bu sayılar kılavuz hedefleriyle her zaman örtüşmez ve hekimin ikisini birlikte düşünmesi gerekir.

4 · Bazı ayrıntılar hasta güvenliğidirPolistiren sülfonat ürünlerinin kalsiyum mu sodyum tuzu mu olduğu kaynaklarda yazılı değildir — hiperkalsemi ve sodyum yükü açısından kısa ürün bilgisinden doğrulanmalıdır. Aynı şekilde IM demir formları hemodiyaliz hastasında tercih edilmez ve IV formlarla karıştırılmamalıdır. Oral parikalsitol hemodiyaliz hastasında SUT'ta ödenmez; enjektabl form kullanılır.

5 · Türkiye'de olmayanları bilmek de bilgidirEpoetin zeta, daprodustat, vadadustat, demir glukonat, sükroferrik oksihidroksit, ferrik sitrat, doksercalciferol ve difelikefalin için Türkiye'de ruhsatlı ürün bulunamamıştır. Uluslararası kılavuzlarda geçen bu ajanları bilmek, ancak hastaya sunulamayacağını da bilmek gerekir.⁴⁴

Kendinizi Sınayın, Özet ve Kaynaklar

On soru · on cümlede ders · güncel literatür · Türkiye pratiği ve mevzuat · kaynakça

Sınav

Soru 1–2

Soru 1HEMO çalışmasının tasarımını, sonuçlarını ve bugünkü diyaliz reçetesine etkisini anlatınız.

Soru 2Bir hastanın ultrafiltrasyon hızını hesaplayınız ve güvenli sınırın aşıldığı durumda üç çözümü sıralayınız. Bu sınırın kanıtı nedir?

Sınav · Cevaplar

Soru 1–2 — Cevaplar

Cevap 11846 hastalık 2×2 faktöriyel çalışma iki soruyu birlikte sordu: daha yüksek doz ve daha yüksek akı sağkalımı iyileştirir mi? Standart kolda eKt/V 1,16 ± 0,08, yüksek doz kolunda 1,53 ± 0,09; üre azalma oranı %66,3'e karşı %75,2. Akı kolunda β₂-mikroglobulin klirensi 3 ± 7'ye karşı 34 ± 11 mL/dk. Sonuç: ölüm için yüksek doz/standart doz RR 0,96 (%95 GA 0,84–1,10; p = 0,53); yüksek akı/düşük akı RR 0,92 (%95 GA 0,81–1,05; p = 0,23) — her ikisi de negatif.¹ Etkisi: üre klirensinin bir eşiğin ötesinde artırılmasının fayda sağlamadığı anlaşıldı ve alanın dikkati süre, sıklık, hacim yönetimi ve orta moleküllere kaydı. MPO çalışması da genel popülasyonda fark bulmadı; yalnız albümin ≤ 4 g/dL alt grubunda yüksek akı lehine sonuç verdi (p = 0,032).²

Cevap 2Formül: UF hızı = UF hacmi (mL) ÷ süre (saat) ÷ kuru ağırlık (kg). Kanıt: HEMO çalışmasının 1846 hastasının yeniden analizinde UF hızı ≤ 10, 10–13 ve > 13 mL/sa/kg olarak gruplandı; en yüksek grupta düzeltilmiş tüm nedenlere bağlı mortalite HR 1,59, kardiyovasküler mortalite HR 1,71; kübik spline analizinde risk 10 mL/sa/kg'ın üzerinde artmaya başlıyordu.¹⁰ Üç çözüm, bu sırayla: (1) süreyi uzat; (2) seans ekle (sıklığı artır); (3) girdiyi azalt — tuz kısıtlaması ve diyetisyen desteğiyle interdiyalitik kilo alımını düşür. Dördüncü seçenek — "daha hızlı çekmek" — bir çözüm değil, sorunun kendisidir.

1. Eknoyan G ve ark. (HEMO) N Engl J Med 2002;347:2010–2019. · 2. Locatelli F ve ark. (MPO) J Am Soc Nephrol 2009;20:645–654. · 10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257.

Sınav

Soru 3–4

Soru 3Hemodiyafiltrasyona ilişkin üç randomize çalışmanın sonuçlarını karşılaştırınız. Bu üç çalışma birlikte ne öğretiyor?

Soru 4İlk kez diyalize alınacak, üresi 250 mg/dL olan bir hastada reçeteyi nasıl yazarsınız ve neden?

Sınav · Cevaplar

Cevap 9Bu tablo tip A (anafilaktoid) reaksiyondur. Yapılacaklar: (1) Seansı derhal durdur; (2) KANI GERİ VERME — devredeki kan sorumlu ajanı taşıyor olabilir; hattı klemple ve ayır; (3) adrenalin, antihistaminik, kortikosteroid, oksijen, sıvı desteği; ağır olguda ileri yaşam desteği. Nedenler: etilen oksitle sterilize edilmiş diyalizör kalıntısı, AN69 membran + ACE inhibitörü birlikteliği (bradikinin birikimi), heparin, kontamine ya da steril olmayan replasman sıvısı. Sonraki adım: membran ve sterilizasyon yöntemini değiştir, ACE inhibitörünü kes, olayı kaydet ve hastanın dosyasına yaz. Ayırt edici not: "kanı geri verme" kuralı hemolizde de geçerlidir (yüksek potasyum ve serbest hemoglobin); buna karşın basit hipotansiyonda kan geri verilir.

Cevap 10Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik (Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701; son değişiklik 10/12/2022, sayı 32039) başlıca şunları düzenler:²⁷ • Mesul müdür tabip olmalı; üniteler için hastane başhekimi ya da yardımcısıdır. • Cihaz sayısı: merkezler için en az 15 hemodiyaliz cihazı, üniteler için en fazla 10; bir yedek cihaz zorunlu (25 ve üzeri cihazlı merkezler ikinci yedek bulundurabilir); ikinci el cihazlar 10 yaşını geçemez. • Tabip dışı sağlık personeli: ilk on cihaza kadar iki, sonra her beş cihaz için bir ilave; seans esasında her beş hastaya en az bir. • Uzman değerlendirmesi: her hemodiyaliz hastası en az ayda bir nefroloji uzmanı ya da sertifikalı uzman tabipçe değerlendirilir; periton diyalizi ve ev hemodiyalizi hastalarının değerlendirmesini yalnızca nefroloji uzmanları yapar. • İzolasyon: HBsAg pozitif hastalar için ayrı bölüm ve ayrı cihaz, HCV pozitif hastalar için ayrı cihaz; yatak başına en az 7 m². • Personel taraması: işe başlarken ve yılda bir HBsAg, anti-HBs, anti-HCV, anti-HIV. • Diyaliz raporu: nefroloji uzmanınca düzenlenir; seans süresi ve haftalık sıklık bu raporda belirlenir. • Su: Avrupa Farmakopesi limitleriyle uyumlu arıtılmış su; uygunsuz endotoksin sonucunda bir ay içinde düzeltme. • Kayıt: hasta ve cihaz kayıtları tutulur, TÜRKDİVES'e veri girişi yapılır.

27. Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701 (değişiklik 10/12/2022, sayı 32039).

Özet

On Cümlede Ders (1–5)

1Difüzyon küçük molekülü, konveksiyon orta molekülü temizler, ultrafiltrasyon suyu çeker; protein bağlı toksinler ise hiçbiriyle temizlenemez — bugünkü diyalizin en büyük boşluğu budur.

2Kt/V yalnızca üreyi ölçer. HEMO ve MPO, eşik aşıldıktan sonra daha çok üre klirensinin sağkalımı değiştirmediğini göstermiştir; bu yüzden reçete artık süre, sıklık ve hacim üzerine kurulur.^1,2

3Reçetenin en güçlü ve en çok ihmal edilen değişkeni süredir. Kan basıncı, hacim ya da fosfor kontrol edilemiyorsa yapılacak ilk şey kan akımını artırmak değil, seansı uzatmaktır.

4Ultrafiltrasyon hızı 10 mL/sa/kg'ı aşmamalıdır; aşıldığında mortalite artar. Çözüm üç tanedir: süreyi uzat, seans ekle, tuzu kıs.¹⁰

5Kuru ağırlık bir kez konup unutulan bir sayı değil, sürekli yeniden değerlendirilen bir karardır. 1 kg ≈ 7 mmHg — ama etki haftalar içinde görülür (lag fenomeni).¹²

1. Eknoyan G ve ark. (HEMO) N Engl J Med 2002;347:2010–2019. · 2. Locatelli F ve ark. (MPO) J Am Soc Nephrol 2009;20:645–654. · 10. Flythe JE ve ark. Kidney Int 2011;79:250–257. · 12. Agarwal R ve ark. (DRIP) Hypertension 2009;53:500–507.

Özet

On Cümlede Ders (6–10)

6Hemodiyafiltrasyonun yararı yöntemin adında değil, ulaşılan konveksiyon hacmindedir. CONVINCE bunu ≥ 23 L'ye ulaşabilen hastalarda gösterdi; hipotezi doğuran çalışma ise Türkiye'den çıktı.^5,7

7Diyalizat bileşimi bir "ayar" değil bir reçetedir: 2 mEq/L'nin altındaki potasyum ani kardiyak arrestle, yüksek bikarbonat alkaloz ve QT uzamasıyla ilişkilidir.¹¹

8Uzun interdiyalitik aralığın ertesi günü hastanın en riskli anıdır: ölüm, aritmi ve kardiyovasküler olay o gün belirgin biçimde artar.²⁵

9İlk diyaliz reçetesi kısa, yavaş ve küçük olmalıdır; amaç üreyi normale indirmek değil, denge bozukluğu sendromunu önlemektir.

10Rezidüel böbrek fonksiyonu bir "artık" değil, korunması gereken bir organdır: hacim yönetimini kolaylaştırır, orta ve protein bağlı toksinleri temizler ve inkremental diyalizi mümkün kılar.^16,17

5. Blankestijn PJ ve ark. (CONVINCE) N Engl J Med 2023;389:700–709. · 7. Ok E ve ark. (Türk OL-HDF) Nephrol Dial Transplant 2013;28:192–202. · 11. Pun PH ve ark. Kidney Int 2011;79:218–227. · 16. Vilar E ve ark. Kidney Int 2022;101:615–625. · 17. Obi Y ve ark. Am J Kidney Dis 2016;68:256–265. · 25. Foley RN ve ark. N Engl J Med 2011;365:1099–1107.

Güncel

Son Yıllarda Ne Değişti?

Kanıt tablosu değişenler
• CONVINCE (2023) yüksek dozlu hemodiyafiltrasyonun mortaliteyi azalttığını gösteren ilk pozitif, yeterli güçte randomize çalışma oldu — HR 0,77 (0,65–0,93).⁵ Alan, yirmi yıllık tartışmanın ardından bir eşiği geçti.
• MyTEMP (2022) soğuk diyalizatın küme randomize ortamda kardiyovasküler yarar sağlamadığını gösterdi (HR 1,00; %96 GA 0,89–1,11) — yaygın bir pratiğin büyük ölçekte sınanması.⁸
• TiME (2019) seans süresini uzatmanın klinik pratikte ne kadar zor olduğunu ortaya koydu: hedeflenen 255 dakikaya karşın gruplar arasında yalnız 9 dakika fark oluştu.⁹
• LOCK IT-100 (2023) taurolidin+heparin kilidiyle kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunda %71 azalma bildirdi.¹⁸

Odak değişimleri
• "Hedefe yönelik diyaliz" kavramı: tek bir yeterlilik sayısı yerine semptom yükü, fiziksel işlev, kognitif durum ve yaşam kalitesi temelinde reçete kişiselleştirilmesi.¹⁹
• Rezidüel fonksiyonun korunması artık bir yan hedef değil, reçetenin bileşeni; inkremental diyaliz bu çerçevede yeniden gündemde.^16,17
• Egzersiz: CYCLE-HD'de altı aylık seans içi bisiklet, sol ventrikül kitlesinde −11,1 g (−15,79 ila −6,43) fark yarattı.²²
• Diyalizat sodyumu: 68.196 hastalık kohortta ≤ 138 mmol/L reçete eden merkezlerde mortalite daha yüksek bulundu (HR 1,57; 1,25–1,98) — randomize kanıt hâlâ beklenmektedir.²¹
• Çevresel ayak izi: her seansın yüzlerce litre su ve kilogramlarca plastik tükettiği gerçeği, "yeşil nefroloji" başlığını gündeme taşıdı.

Türkiye VerisiTürk Nefroloji Derneği kayıt sisteminin 35. yılına ait rapora göre, 2024 yılı sonu itibarıyla ülkemizde böbrek replasman tedavisi alan hasta sayısı 92.461'e ulaşmıştır. Son dönem böbrek hastalığı prevalansı 1079,3 ve insidansı 164 (milyon nüfus başına). Modalite dağılımı: hemodiyaliz %70,4, böbrek nakli %25,4, periton diyalizi %4,2. Diabetes mellitus son dönem böbrek hastalığının en sık nedeni olmayı sürdürmektedir.²⁶

5. Blankestijn PJ ve ark. (CONVINCE) N Engl J Med 2023;389:700–709. · 8. MyTEMP Investigators. Lancet 2022;400:1693–1703. · 9. Dember LM ve ark. (TiME) J Am Soc Nephrol 2019;30:890–903. · 16. Vilar E ve ark. Kidney Int 2022;101:615–625. · 17. Obi Y ve ark. Am J Kidney Dis 2016;68:256–265. · 18. Agarwal AK ve ark. (LOCK IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 19. KDOQI hemodiyaliz yeterliliği 2015 güncellemesi. Am J Kidney Dis 2015;66:884–930. · 21. Pinter J ve ark. J Am Soc Nephrol 2024;35:167–176. · 22. Graham-Brown MPM ve ark. (CYCLE-HD) Kidney Int 2021;99:1478–1486. · 26. Seyahi N ve ark. TND Kayıt Raporu 2024. Turk J Nephrol 2026;35:163–170.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Standart heparin Nevparin · Heparinum · Hexarin	Türkiye'de heparin sodyum 25.000 IU/5 mL (5.000 IU/mL) flakon olarak çok sayıda eşdeğerle bulunur: NEVPARİN, HEPARINUM (1 ve 10 flakonluk ambalaj), BIEMPARIN, FAXIPAR, HEPARX, HEXARIN, KOPARIN, POLIPARIN, SELOPARIN, VASPARIN. Diyalizde: 25–50 IU/kg bolus + 500–1500 IU/saat, seans bitiminden 30–60 dakika önce kesilir.	Kanama (özellikle yeni cerrahi, perikardit, gastrointestinal lezyon). Uzun kullanımda hiperkalemi (hipoaldosteronizm), dislipidemi, osteoporoz, kaşıntı, alopesi. HİT: 5–10. günde trombositlerde %50'den fazla düşüş + devrede yineleyen pıhtılaşma; asıl risk kanama değil TROMBOZDUR. Kateter kilidindeki heparin de kesilmelidir.	Türkçe KÜB'de endikasyonlar arasında «hemodiyalizde ve kalp ameliyatlarında» açıkça yer alır.³⁰ Yatan hasta ve diyaliz seansı kapsamında kullanılır. Diyaliz seans bedeline dahil olup olmadığı SUT metninden doğrulanamamıştır; merkez uygulaması ve güncel SUT eki kontrol edilmelidir.²⁹

29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026. · 30. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri (heparin, enoksaparin, bemiparin, L-karnitin); erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Enoksaparin ve bemiparin Clexane · Axeparin · Enox · Hibor	CLEXANE, AXEPARIN, ENOX, OKSAPAR, VENAPERTA, CRUSIA — 2000/4000/6000/8000/10000 anti-Xa IU kullanıma hazır enjektör. HIBOR (bemiparin) 2500–10000 IU. Enoksaparin KÜB'ünde hemodiyaliz pozolojisi tanımlıdır: 100 IU/kg (1 mg/kg) seans başında arteriyel hatta; yüksek kanama riskinde çift girişte 50 IU/kg, tek girişte 75 IU/kg. Bemiparinde < 60 kg için 2500 IU, ≥ 60 kg için 3500 IU.	Böbrek yetmezliğinde birikir — antidot (protamin) etkisi kısmidir, bu nedenle kanama riski yüksek hastada standart heparine göre avantajı sınırlıdır. Hiperkalemi, trombositopeni, uzun kullanımda osteoporoz. 4 saatten uzun seansta ek doz gerekebilir.	Enoksaparin Türkçe KÜB 4.1'de «hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde» endikasyonu taşır ve 4.2'de diyaliz dozu ayrıntılı verilmiştir.³⁰ Tinzaparin, nadroparin ve dalteparinin Türkiye'de ruhsatlı olduğu doğrulanamamıştır.²⁹

29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026. · 30. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri (heparin, enoksaparin, bemiparin, L-karnitin); erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Bölgesel sitrat sodyum sitrat %4 · Prismocitrate	Kanama riski yüksek hastada ve yoğun bakımda sürekli tedavide kullanılır. Türkiye'de kullanılabilir solüsyonlar olarak sodyum sitrat %4, Prismocitrate 10/2 ve Prismocitrate 18/0 bildirilmektedir. Sitrat kullanılacaksa diyalizatta kalsiyum BULUNMAMALIDIR; kalsiyum venöz hattan ayrıca yerine konur.	İzlem iyonize kalsiyum ile yapılır. Sitrat birikimi (karaciğer yetmezliği, şok, laktik asidoz): total/iyonize kalsiyum oranı > 2,5, metabolik asidoz, anyon açığında artış. Ayrıca metabolik alkaloz, hipomagnezemi, hipernatremi. RICH çalışmasında heparine göre kanama üçte bire indi ancak yeni enfeksiyon oranı daha yüksekti (%68,0'a karşı %55,4).¹⁵	Kronik hemodiyaliz programında sitratlı asit konsantresinin Türkiye'de bulunduğu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Sitrat solüsyonlarının SUT geri ödeme durumu da doğrulanamamıştır; yoğun bakım uygulamalarında merkez protokolü geçerlidir.²⁹

15. Zarbock A ve ark. (RICH) JAMA 2020;324:1629–1639. · 29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 4

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (4/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Midodrin Gutron	Dirençli intradiyalitik hipotansiyonda, diğer önlemler (süre uzatma, kuru ağırlık gözden geçirme, tuz kısıtlaması, seans öncesi antihipertansifin atlanması, soğuk diyalizat) yetersiz kaldığında düşünülür. Uygulama genellikle seanstan 15–30 dakika önce ağızdan. Türkiye'de GUTRON 2,5 mg ve 5 mg, 50 tablet ürünleri yurt dışından ilaç temini yoluyla sağlanmaktadır.	Yatar pozisyonda hipertansiyon — son doz yatmadan en az 4 saat önce verilmelidir. Piloereksiyon, kaşıntı (özellikle saçlı deri), üriner retansiyon, bradikardi. Koroner hastalık, ağır kalp yetmezliği, tirotoksikoz, feokromositoma ve akut böbrek hastalığında dikkat.	Türkiye'de yerli ruhsatlı bir midodrin ürünü bulunamamıştır. Ürün SGK'nın yurt dışından temin edilen ilaçlar listesinde yer almakta ve TEB Yurt Dışından İlaç Temini Birimi üzerinden sağlanmaktadır; kayıtlarda «bedeli ödenir» ibaresi görülmüştür. İntradiyalitik hipotansiyon için onaylı bir Türkiye endikasyonu DOĞRULANAMAMIŞTIR; ayrıca bu endikasyonda uygun bir randomize kontrollü çalışma da bulunamamıştır.²⁹

29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 5

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (5/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
L-karnitin Carnitene · Lekarnitin	CARNITENE 1 g/5 mL enjektabl ampul (ruhsat no 92/16), kutuda 5 ampul; ayrıca %30 oral solüsyon ve 1 g çiğneme tableti. LEKARNITIN 1 g/5 mL IV. Türkçe KÜB'de pozoloji: «diyaliz seansının sonunda 2 g doz yavaş intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır»; böbrek yetmezliğinde her seanstan sonra 1 g (1 ampul), haftada 3 kez.	Genellikle iyi tolere edilir; bulantı, karın ağrısı, balık benzeri vücut kokusu, kas güçsüzlüğü. Klinik yararı (kas krampları, intradiyalitik hipotansiyon, ESA yanıtı, halsizlik) tartışmalıdır ve rutin kullanım önerilmemektedir; seçilmiş, semptomatik hastada denenir ve yanıt yoksa kesilir.	Türkçe KÜB 4.1'de endikasyonlar arasında «hemodiyaliz uygulanan hastalarda görülen karnitin yetersizliği» açıkça yer alır.³⁰ SUT geri ödeme koşulu (EK-4/A kaydı ve varsa özel hüküm) bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR.²⁹

29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026. · 30. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri (heparin, enoksaparin, bemiparin, L-karnitin); erişim 2026.

Türkiye Pratiği · 6

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (6/6)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Taurolidinli kateter kilidi TauroLock vb.	LOCK IT-100 çalışmasında taurolidin 13,5 mg/mL + heparin 1000 U/mL kilidi, yalnız heparine göre kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunu %8'den %2'ye, 1000 kateter günü başına olay hızını 0,46'dan 0,13'e düşürmüştür (HR 0,29; %95 GA 0,14–0,62).¹⁸ Uygulama: her seans sonunda lümen hacmi kadar kilit.	Genel olarak iyi tolere edilir; sistemik antibiyotik direnci baskısı yaratmaması avantajıdır. Antibiyotikli kilit solüsyonları (gentamisin, vankomisin) ise direnç ve ototoksisite nedeniyle rutin önerilmez. Heparin kilidinde sistemik kaçak ve HİT akılda tutulmalıdır.	Türkiye'de taurolidin içeren kateter kilit solüsyonunun ruhsatlı/kayıtlı olduğu ve geri ödendiği DOĞRULANAMAMIŞTIR. Pratikte standart olarak heparin kilidi kullanılmaktadır. Erişim araştırılacaksa güncel ÜTS kaydı ve SUT tıbbi malzeme listeleri kontrol edilmelidir.

Mevzuat ve Geri Ödeme — Doğrulanan ve DoğrulanamayanlarDoğrulananlar: SUT'ta diyaliz 2.4.4.D başlığı altında düzenlenir; 2.4.4.D-1 hemodiyaliz tedavilerini kapsar ve «kronik böbrek yetmezliği tanısı konulan ve diyaliz tedavisi alması gerektiği erişkin/çocuk nefroloji uzman hekimi tarafından düzenlenecek uzman hekim raporu ile belgelendirilen» hastaların sözleşmeli merkezlerde tedavi görebileceğini belirtir; akut böbrek yetmezliği tanısıyla yapılan diyalizde hekim raporu aranmaz. Hemodiyaliz SUT'ta günübirlik tedavi kapsamındadır ve diyaliz merkezleri katılım payı muafiyeti listesinde yer alır; SGK, diyaliz ve ev hemodiyalizi bedellerinin Kurumca karşılandığını ve ilave ücret talep edilemeyeceğini bildirir. Faturalandırmada merkezin ilk 700 seansı ile 701 ve üzeri seansları ayrı kodlardan işlenir. Ev hemodiyalizi için Sağlık Bakanlığı'nın 2022/7 sayılı Genelgesi yayımlanmıştır.²⁹
Doğrulanamayanlar (dürüst not): güncel (2025–2026) hemodiyaliz seans ücreti; SUT'ta haftalık seans sayısı sınırı; hemodiyafiltrasyon için ayrı bir işlem kodu ya da geri ödeme kalemi; yoğun bakımda sürekli renal replasman tedavisinin ödeme usulü; diyalizör, kan seti ve iğnenin seans bedeline dahil olup olmadığı. Bu maddeler için güncel SUT eki EK-2/C ve Resmî Gazete metinleri doğrudan kontrol edilmelidir.

18. Agarwal AK ve ark. (LOCK IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 29. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri; erişim 2026.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, ve ark. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis (HEMO Study). N Engl J Med 2002;347:2010–2019.
Locatelli F, Martin-Malo A, Hannedouche T, ve ark. Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients (MPO Study). J Am Soc Nephrol 2009;20:645–654.
FHN Trial Group. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. N Engl J Med 2010;363:2287–2300.
Rocco MV, Lockridge RS, Beck GJ, ve ark. The effects of frequent nocturnal home hemodialysis: the Frequent Hemodialysis Network Nocturnal Trial. Kidney Int 2011;80:1080–1091.
Blankestijn PJ, Vernooij RWM, Hockham C, ve ark. Effect of hemodiafiltration or hemodialysis on mortality in kidney failure (CONVINCE). N Engl J Med 2023;389:700–709.
Maduell F, Moreso F, Pons M, ve ark. High-efficiency postdilution online hemodiafiltration reduces all-cause mortality in hemodialysis patients (ESHOL). J Am Soc Nephrol 2013;24:487–497.
Ok E, Asci G, Toz H, ve ark. Mortality and cardiovascular events in online haemodiafiltration (OL-HDF) compared with high-flux dialysis: results from the Turkish OL-HDF Study. Nephrol Dial Transplant 2013;28:192–202.
MyTEMP Investigators. Personalised cooler dialysate for patients receiving maintenance haemodialysis (MyTEMP): a pragmatic, cluster-randomised trial. Lancet 2022;400:1693–1703.
Dember LM, Lacson E Jr, Brunelli SM, ve ark. The TiME trial: a fully embedded, cluster-randomized, pragmatic trial of hemodialysis session duration. J Am Soc Nephrol 2019;30:890–903.
Flythe JE, Kimmel SE, Brunelli SM. Rapid fluid removal during dialysis is associated with cardiovascular morbidity and mortality. Kidney Int 2011;79:250–257.
Pun PH, Lehrich RW, Honeycutt EF, ve ark. Modifiable risk factors associated with sudden cardiac arrest within hemodialysis clinics. Kidney Int 2011;79:218–227.
Agarwal R, Alborzi P, Satyan S, Light RP. Dry-weight reduction in hypertensive hemodialysis patients (DRIP): a randomized, controlled trial. Hypertension 2009;53:500–507.
Onofriescu M, Hogas S, Voroneanu L, ve ark. Bioimpedance-guided fluid management in maintenance hemodialysis: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2014;64:111–118.
Cooper BA, Branley P, Bulfone L, ve ark. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis (IDEAL). N Engl J Med 2010;363:609–619.
Zarbock A, Küllmar M, Kindgen-Milles D, ve ark. Effect of regional citrate anticoagulation vs systemic heparin anticoagulation during continuous kidney replacement therapy on dialysis filter life span and mortality among critically ill patients with acute kidney injury (RICH): a randomized clinical trial. JAMA 2020;324:1629–1639.
Vilar E, Kaja Kamal RM, Fotheringham J, ve ark. A multicenter feasibility randomized controlled trial to assess the impact of incremental versus conventional initiation of hemodialysis on residual kidney function. Kidney Int 2022;101:615–625.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Obi Y, Streja E, Rhee CM, ve ark. Incremental hemodialysis, residual kidney function, and mortality risk in incident dialysis patients: a cohort study. Am J Kidney Dis 2016;68:256–265.
Agarwal AK, Roy-Chaudhury P, Mounts P, ve ark. Taurolidine/heparin lock solution and catheter-related bloodstream infection in hemodialysis: a randomized, double-blind, active-control, phase 3 study (LOCK IT-100). Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455.
National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis 2015;66:884–930.
Slinin Y, Greer N, Ishani A, ve ark. Timing of dialysis initiation, duration and frequency of hemodialysis sessions, and membrane flux: a systematic review for a KDOQI clinical practice guideline. Am J Kidney Dis 2015;66:823–836.
Pinter J, Smyth B, Stuard S, ve ark. Effect of dialysate and plasma sodium on mortality in a global historical hemodialysis cohort. J Am Soc Nephrol 2024;35:167–176.
Graham-Brown MPM, March DS, Young R, ve ark. A randomized controlled trial to investigate the effects of intra-dialytic cycling on left ventricular mass (CYCLE-HD). Kidney Int 2021;99:1478–1486.
Jardine MJ, Zuo L, Gray NA, ve ark. A trial of extending hemodialysis hours and quality of life (ACTIVE Dialysis). J Am Soc Nephrol 2017;28:1898–1911.
Semple DJ, Sypek MP, McDonald SP, ve ark. Mortality after home hemodialysis treatment failure and return to in-center hemodialysis. Am J Kidney Dis 2022;79:15–23.
Foley RN, Gilbertson DT, Murray T, Collins AJ. Long interdialytic interval and mortality among patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2011;365:1099–1107.
Seyahi N, Koçyiğit İ, Dinçer MT, ve ark. Current status of kidney replacement therapy in Türkiye: a summary of 2024 Turkish Society of Nephrology Registry Report. Turk J Nephrol 2026;35:163–170.
Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. T.C. Sağlık Bakanlığı. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701; değişiklik Resmî Gazete 10/12/2022, sayı 32039.
T.C. Sağlık Bakanlığı. Su Arıtma Sistemi Yönergesi (28/10/2011 tarihli ve 44047 sayılı Bakan Onayı).
Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği, madde 2.4.4.D-1 ve ekleri (EK-2/C, EK-4 listeleri); erişim 2026.
T.C. Sağlık Bakanlığı TİTCK Kısa Ürün Bilgileri (heparin sodyum, enoksaparin, bemiparin, L-karnitin); erişim 2026.

Kaynaklar

Maliyet ve Türkiye Ürün Kaynakları

Aral ve ark. Environmental footprint of in-centre haemodialysis in Türkiye. PLOS ONE 2026. doi:10.1371/journal.pone.0354903
Elias ve ark. Cost of dialysis in low- and middle-income countries: a systematic review. BMC Health Services Research 2015. doi:10.1186/s12913-015-1166-8
Türkiye'de son dönem böbrek yetmezliği tedavi maliyetlerinin geri ödeme kurumu perspektifinden analizi. Pamukkale Üniversitesi İşletme Araştırmaları Dergisi 2022.
Hemodiyaliz biriminde faaliyet tabanlı maliyetleme ile geleneksel maliyetlemenin karşılaştırılması. Clinical and Experimental Health Sciences 2024.
Türkiye ürün, fiyat ve geri ödeme derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri; SGK Sağlık Uygulama Tebliği maddeleri 2.4.4.D, 4.2.9 (A, B, C, Ç), 4.2.41, EK-4/D 3.18 ve EK-4/F; kamuya açık ilaç ve tıbbi malzeme fiyat veritabanları. Erişim Eylül 2026.
Türkiye'de özel hemodiyaliz merkezlerinin maliyet analizi. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi, 2013; ve hemodiyaliz seans ücreti tarihsel serisine ilişkin kamuya açık kaynaklar.
Türkiye'de periton diyalizi ile hemodiyalizin maliyet-etkililiği. ISPOR 2026 poster sunumu.
Canaud B, Lucena R, Ward R. Water and dialysis fluid purity for contemporary hemodialysis. Semin Dial 2023;38(1):12–24. doi:10.1111/sdi.13174

Periton Diyalizi

Membran Fizyolojisi, Reçete, Peritonit ve Uzun Dönem Yönetim

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Periton membranının neden bir diyalizör gibi davrandığını ve üç gözenek modelini
• PET'in ne ölçtüğünü ve transport tipinin reçeteyi nasıl belirlediğini
• Ultrafiltrasyonun ozmotik ajana göre nasıl değiştiğini — glukoz, ikodekstrin, aminoasit
• Peritonitin neden bir teknik başarısızlık nedeni olduğunu

Yapabileceksiniz
• PET sonucuna göre SAPD ya da APD reçetesi yazmak
• Ultrafiltrasyon yetmezliğini sınıflamak ve nedene göre yönetmek
• Peritoniti ampirik olarak tedavi etmek, kateter çekme kararını vermek
• Rezidüel böbrek fonksiyonunu korumak ve inkremental başlamak
• Hastayı hemodiyalize geçiş açısından zamanında değerlendirmek

Dersin Ana TeziPeriton diyalizi hemodiyalizin "hafif" biçimi değildir; farklı bir fizyoloji, farklı bir reçete mantığı ve farklı bir komplikasyon dizisi olan bağımsız bir tedavidir. Büyük randomize çalışmalar, peritoneal klirensi artırmanın sağkalımı iyileştirmediğini göstermiştir; sonucu belirleyen hacim kontrolü, rezidüel böbrek fonksiyonu, peritonitten korunma ve teknikte kalabilmektir. Türkiye'de periton diyalizi payının yalnızca %4,2 olması, bu dersin ayrıca bir politika dersi olmasını gerektiriyor.¹

1. Seyahi N ve ark. TND Kayıt Raporu 2024. Turk J Nephrol 2026;35:163–170.

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Periton membranı ve üç gözenek modeli · transport ve PET · solüsyonlar · kateter

Klasik Çerçeve · 1

Periton Membranı — Üç Gözenek Modeli

Modelin Üç Klinik Sonucu1 · Sodyum eleme: hipertonik glukozla kısa beklemelerde su, sodyumdan hızlı çekilir; hasta ultrafiltre olur ama sodyum atamaz — susar, içer ve kilo alır. Bu yüzden APD'de çok kısa beklemeler hacim kontrolünü paradoksal olarak zorlaştırır. 2 · Ozmotik gradyan kaybolur: glukoz hızla emilir, bekleme uzadıkça ultrafiltrasyon düşer ve sonunda geri emilim başlar. 3 · Protein kaybı kaçınılmazdır: büyük gözenek her zaman açıktır; bu nedenle periton diyalizi hastasında albümin, hemodiyaliz hastasındakiyle aynı biçimde yorumlanamaz.

Klasik Çerçeve · 2

Peritoneal Eşitlenme Testi — Reçetenin Çıkış Noktası

Ne Ölçer?Standart bir beklemede diyalizat kreatininin plazma kreatinine oranı (D/P_kreatinin) ve diyalizat glukozunun başlangıç glukozuna oranı (D/D₀_glukoz) ölçülür. Yani membranın çözüneni ne hızda geçirdiği saptanır. Test genellikle 4 saatlik bekleme ile yapılır ve hastanın peritonit geçirdiği dönemde yapılmaz; ilk PET genellikle tedavinin 4–8. haftasında alınır. Transport tipi zamanla değişebilir, bu nedenle tekrarlanır.^2,3

Transport tipi	D/P kreatinin	Membran davranışı	Reçete sonucu
Yüksek (high)	> 0,81	Çözünen hızla geçer; glukoz da hızla emilir ve ozmotik gradyan çabuk kaybolur	Kısa ve sık beklemeler → APD uygundur; uzun bekleme için ikodekstrin gerekir. Protein kaybı ve hipoalbüminemi eğilimi fazladır
Yüksek-ortalama	0,65–0,81	Dengeli	SAPD ya da APD; standart reçete
Düşük-ortalama	0,50–0,64	Dengeli, klirens daha yavaş	SAPD tercih edilebilir; uzun beklemeler etkindir
Düşük (low)	< 0,50	Çözünen yavaş geçer; glukoz uzun süre kalır, ultrafiltrasyon iyidir	Uzun beklemeler ve büyük hacimler → SAPD uygundur. Klirens yetersizse hacim artırılır; APD bu hastada yetersiz kalır

Transport Tipi Prognozu Etkiler mi?On dokuz çalışmanın meta-analizinde D/P kreatininde her 0,1 artış için mortalite rölatif riski 1,15 (%95 GA 1,07–1,23; p < 0,001) bulundu. Düşük transportlulara kıyasla artmış mortalite riski düşük-ortalamada %21,9, yüksek-ortalamada %45,7 ve yüksek transportlularda %77,3 idi. Ölüm için düzeltilmiş teknik başarısızlık riskinde ise anlamlı fark yoktu (RR 1,18; %95 GA 0,96–1,46; p = 0,12). Dikkat çekici bulgu: çalışma içinde siklerli (APD) hasta oranı arttıkça mortalite riski azalıyordu (p = 0,05).² Yorum: yüksek transport kötü prognoz göstergesidir — ancak uygun modalite seçimiyle (APD + ikodekstrin) bu dezavantajın büyük ölçüde telafi edilebildiği düşünülmektedir. Yani PET bir kader değil, bir reçete aracıdır.

2. Brimble KS ve ark. J Am Soc Nephrol 2006;17:2591–2598. · 3. Twardowski ZJ ve ark. Peritoneal equilibration test. Perit Dial Bull 1987;7:138–147.

Klasik Çerçeve · 3

Solüsyonlar — Hangi Ozmotik Ajan, Ne Zaman?

Solüsyon	Ozmotik ajan	Nasıl çalışır	Klinik kullanım ve sınırı
Standart glukozlu	Glukoz %1,36 · %2,27 · %3,86 (bazı ülkelerde %1,5/%2,5/%4,25 dekstroz)	Kristaloid ozmoz; gradyan bekleme boyunca azalır çünkü glukoz emilir	Temel iş atı. Bedeli: günde periton boşluğuna 100–200 g glukoz verilir ve bunun %60–80'i emilir (≈60–160 g/gün, 300–800 kcal); kilo alımı, hiperlipidemi, hiperinsülinemi ve membran üzerinde glukoz yıkım ürünleriyle (GDP) uzun dönem hasar
İkodekstrin	Glukoz polimeri %7,5 (izoozmolar)	Kolloid ozmoz — lenfatikle yavaş emildiği için gradyan uzun bekleme boyunca korunur	Uzun bekleme (SAPD'de gece, APD'de gündüz) için. Günde yalnızca 1 kez kullanılır. Döküntü yapabilir; glukoz dehidrogenaz temelli glukometrelerde yanlış yüksek şeker ölçümü — ölümcül insülin hatalarına yol açabilir
Aminoasitli	Aminoasit %1,1	Kristaloid ozmoz; %1,36 glukoza benzer ultrafiltrasyon	Malnütrisyonlu hastada günde 1 değişim; glukoz yükünü azaltır. Üre ve asit yükünü artırır, bulantı yapabilir; yeterli kalori alımıyla birlikte verilmelidir
Biyouyumlu (nötr pH, düşük GDP)	Glukoz (çift bölmeli torba, bikarbonat/laktat tamponlu)	Ayrı bölmelerde sterilize edilerek glukoz yıkım ürünleri azaltılır; karıştırıldığında pH nötrdür	İnfüzyon ağrısını azaltır. Uzun dönem membran koruması biyolojik olarak beklenir, klinik olarak kanıtlanmamıştır (bkz. balANZ)
Düşük kalsiyumlu	Kalsiyum 1,25 mmol/L	—	Kalsiyum yükünü azaltır; kalsiyumlu bağlayıcı ve aktif D vitamini alan hastada tercih edilir. Hiperparatiroidiyi kötüleştirebilir

Bir Cümlelik KuralKısa beklemede glukoz, uzun beklemede ikodekstrin. Glukoz gradyanı zamanla söner; ikodekstrinin kolloid ozmozu sönmez. Yüksek transportlu hastada bu ayrım bir konfor meselesi değil, hacim kontrolünün kendisidir.

Klasik Çerçeve · 4

Periton Kateteri — Erişimin Kalitesi Tedavinin Kalitesidir

Kateter ve yerleştirme
• Standart: çift keçeli (cuff) Tenckhoff kateteri; düz ya da kıvrık uçlu, düz ya da kuğu boynu (swan-neck) tünelli
• Yerleştirme yolları: laparoskopik, açık cerrahi, perkütan (Seldinger), peritoneoskopik — ISPD, merkezin deneyimli olduğu yöntemi kullanmasını ve sonuçlarını denetlemesini önerir⁴
• Çıkış yeri aşağı ya da yana bakmalı; kemer hattından ve skar/stoma bölgelerinden uzak durulmalı
• İşlem öncesi profilaktik antibiyotik, barsak boşaltımı ve mesane boşaltımı
• İdeali en az 2 hafta iyileşme süresi; gerekiyorsa düşük hacimli, yatar pozisyonda erken başlanabilir

Erken ve geç sorunlar
• Sızıntı (leak) — erken kullanım ve zayıf karın duvarı; hacmi düşür, süre ver, gerekirse geçici hemodiyaliz
• Kateter migrasyonu ve omentum sarması — akım tek yönlü bozulur (verir, almaz)
• Fibrin ve tıkanma — heparinli solüsyon, fibrinolitik
• Konstipasyon — drenaj bozukluğunun en sık ve en çok atlanan nedenidir
• Herni, hidrotoraks, genital ödem — karın içi basınç artışının sonuçları
• Çıkış yeri ve tünel enfeksiyonu — ISPD 2023 hedefi: yılda hasta başına en fazla 0,40 atak⁵

Drenaj Bozukluğunda Sıra1 · Kabızlığı tedavi et — laksatif; magnezyumlu olanlardan kaçın. 2 · Hastayı hareket ettir, pozisyon değiştir. 3 · Düz karın grafisi ile kateter ucunun yerini gör. 4 · Fibrin varsa heparin ya da fibrinolitik. 5 · Yerinden oynamışsa kılavuz tel/stiletle ya da laparoskopik düzeltme; omentum sarmışsa omentopeksi. 6 · Çözülmezse kateteri değiştir. Sıra bozulmamalı: her drenaj sorununda önce kabızlık düşünülür, en son cerrahi.

4. Crabtree JH ve ark. ISPD kateter yerleştirme rehberi 2019. Perit Dial Int 2019;39:414–436. · 5. Chow KM ve ark. ISPD kateter ilişkili enfeksiyon rehberi 2023. Perit Dial Int 2023;43:201–219.

Modaliteler ve Reçete

SAPD ve APD · PET'e göre reçete · yeterlilik hedefleri ve ADEMEX dersi · rezidüel fonksiyon

Reçete · 1

SAPD mi APD mi? — Karar Fizyolojiye ve Hayata Göre Verilir

	SAPD (sürekli ayaktan periton diyalizi)	APD (aletli/otomatik periton diyalizi)
Nasıl yapılır	Elle, günde 4–5 değişim, her biri 2000–2500 mL; gündüz beklemeler 4–6 saat, gece beklemesi 8–10 saat	Gece siklerle 8–10 saat, 8–12 litre; gündüz uzun bekleme (genellikle ikodekstrin) ya da kuru karın
Kime uygun	Düşük ve düşük-ortalama transport — uzun beklemeler etkindir. Elektriğe ve cihaza bağımlı olmak istemeyen hasta	Yüksek transport — kısa beklemeler gerekir. Çalışan, okuyan hasta; yardımlı PD'de bakım vereni geceye toplar
Avantaj	Cihaz ve elektrik gerekmez, seyahat kolay, maliyet düşük, sodyum atılımı daha iyi (uzun beklemeler)	Gündüz serbest, sosyal yaşam ve iş hayatı korunur; bağlantı sayısı az (teorik olarak peritonit riskini azaltabilir); uzaktan izleme uygun
Dezavantaj	Gün içinde 4–5 kez ara verme, bağlantı sayısı fazla	Cihaz bağımlılığı ve gürültü; kısa beklemelerde sodyum eleme nedeniyle sodyum atılımı yetersiz kalabilir; maliyet daha yüksek
Kanıt	PDOPPS'ta APD kullanımı daha yüksek olan merkezlerde peritonit oranı daha düşük bulunmuştur (her 10 puanlık APD artışı için RR 0,95; %95 GA 0,91–1,00).⁶ Meta-analizde ise çalışma içinde sikler kullanan hasta oranı arttıkça mortalite riski azalıyordu (p = 0,05).² Bunlar gözlemsel ilişkilerdir; APD'nin SAPD'ye sağkalım üstünlüğü randomize olarak gösterilmemiştir

Örnek Başlangıç ReçeteleriSAPD (düşük-ortalama transport, rezidüel idrarı olan yeni hasta): günde 3 × 2000 mL %1,36 glukoz + gece 2000 mL ikodekstrin; toplam 8 L/gün. Rezidüel fonksiyon azaldıkça dördüncü değişim eklenir.
APD (yüksek transport, anürik hasta): gece 5 sikl × 2000 mL, toplam 10 L, 9 saat; gündüz 2000 mL ikodekstrin uzun bekleme. Ultrafiltrasyon yetersizse sikl hacmi ya da glukoz derişimi değil, önce bekleme süresi gözden geçirilir.

2. Brimble KS ve ark. J Am Soc Nephrol 2006;17:2591–2598. · 6. Perl J ve ark. (PDOPPS) Am J Kidney Dis 2020;76:42–53.

Reçete · 2

Yeterlilik — Daha Çok Klirens Daha Uzun Yaşam Demek Değil

ADEMEX — Alanın Dönüm NoktasıMeksika'da 965 hasta 1:1 randomize edildi: kontrol grubu standart 4 × 2 L SAPD; girişim grubunda reçete peritoneal kreatinin klirensi ≥ 60 L/hafta/1,73 m² hedefine göre yükseltildi. En az 2 yıllık izlemde ölüm için rölatif risk 1,00 (%95 GA 0,80–1,24). Kontrol grubunda 1 yıllık sağkalım %85,5, 2 yıllık %68,3; girişim grubunda %83,9 ve %69,3. Tedaviye göre analizde de fark yoktu (RR 0,93; %95 GA 0,71–1,22; p = 0,61).⁷

Hong Kong Çalışması — Alt Sınır Nerede?Rezidüel renal Kt/V < 1,0 olan 320 yeni SAPD hastası altı merkezde üç Kt/V hedefine randomize edildi: A 1,5–1,7 · B 1,7–2,0 · C > 2,0. İki yıllık genel sağkalım %84,9; gruplara göre %87,3 · %86,1 · %81,5 — anlamlı fark yok. Ancak hekim tarafından tedaviden çıkarılan hasta sayısı en düşük hedefte anlamlı biçimde fazlaydı (16 · 7 · 6; p = 0,023). Yazarlar toplam Kt/V'nin en az 1,7 olmasını önerdi.⁸

İki Çalışmanın Ortak DersiBir eşik vardır ve o eşiğin üstünde daha çok klirens fayda getirmez. ADEMEX klirensi artırmanın işe yaramadığını, Hong Kong çalışması ise çok düşük tutmanın klinik olarak sorun yarattığını gösterdi. Bugünkü pratik: haftalık toplam Kt/V ≈ 1,7 alt sınır olarak kullanılır, rezidüel böbrek fonksiyonu bu toplama dahil edilir ve hedefe ulaşıldıktan sonra dikkat hacim, beslenme, kan basıncı ve semptomlara kaydırılır. Önemli uyarı: ADEMEX'te rezidüel fonksiyonu olan hastalar da vardı; rezidüel fonksiyon kaybolduğunda aynı rahatlık geçerli değildir — o hastada peritoneal klirens tek kaynaktır.

7. Paniagua R ve ark. (ADEMEX) J Am Soc Nephrol 2002;13:1307–1320. · 8. Lo WK ve ark. Kidney Int 2003;64:649–656.

Reçete · 3

Rezidüel Böbrek Fonksiyonu — Periton Diyalizinin En Değerli Varlığı

Neden Bu Kadar Önemli?Periton diyalizinde rezidüel fonksiyon yalnızca klirens katkısı değildir: hacim kontrolünü kolaylaştırır, ultrafiltrasyon baskısını ve dolayısıyla glukoz yükünü azaltır, orta ve protein bağlı toksinleri temizler, potasyum ve fosfor yönetimini kolaylaştırır. CANUSA'nın yeniden analizinde sağkalımı öngören şey peritoneal klirens değil, GFR ve idrar hacmiydi; NECOSAD'da rezidüel Kt/V'nin etkisi diyaliz Kt/V'sinden belirgin biçimde güçlüydü. Bu nedenle periton diyalizinde rezidüel fonksiyonu korumak bir yan hedef değil, reçetenin merkezidir.

Randomize kanıt — RAS blokajı
60 periton diyalizi hastası ramipril 5 mg/gün ya da tedavisiz kola randomize edildi (hedef kan basıncı ≤ 135/85 mmHg). On iki ayda rezidüel GFR 2,07'ye karşı 3,00 mL/dk/1,73 m² azaldı (p = 0,03); ortalama değişimler arası fark 0,93 mL/dk/1,73 m² (%95 GA 0,09–1,78). On ikinci ayda anüri gelişen hasta sayısı 14'e karşı 22; anüri gelişmeyenlerde ramipril kolunda prognoz daha iyiydi (düzeltilmiş HR 0,58; %95 GA 0,36–0,94).⁹
Altı açık etiketli çalışmayı (257 hasta) birleştiren Cochrane derlemesinde ARB uzun dönemde rezidüel GFR'yi korudu (MD 1,11 mL/dk/1,73 m²; %95 GA 0,38–1,83) ve ramipril anüriye ilerlemeyi azalttı (RR 0,64; %95 GA 0,41–0,99).¹⁰

Korumanın yedi kuralı
1 · Hipovolemiden kaçın — aşırı ultrafiltrasyon rezidüel fonksiyonu en hızlı yok eden şeydir
2 · Tolere ediliyorsa RAS blokajını sürdür
3 · Nefrotoksinlerden kaçın: NSAİİ, aminoglikozit, gereksiz kontrast
4 · Peritonitten koru — her atak rezidüel fonksiyonda kalıcı kayıp bırakabilir
5 · Gereksiz yüksek glukozlu solüsyondan kaçın
6 · İnkremental başla — rezidüel fonksiyon varken tam doz vermek gerekmez
7 · İdrar hacmini ve klirensi düzenli ölç ve kaydet — ölçülmeyen şey korunamaz

9. Li PK ve ark. Ann Intern Med 2003;139:105–112. · 10. Zhang L ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2014;(6):CD009120.

Ultrafiltrasyon ve Hacim Yönetimi

İkodekstrinin kanıtı · ultrafiltrasyon yetmezliğinin sınıflaması · EAPOS · glukoz yükü

Hacim · 1

İkodekstrin — Uzun Beklemenin Çözümü

MIDAS — İlk Büyük Randomize KanıtOn bir merkezde 209 SAPD hastası randomize edildi (106 ikodekstrin, 103 glukoz); 138'i altı aylık çalışmayı tamamladı. İzoozmolar ikodekstrin (282 mOsm/kg) ile gece ultrafiltrasyonu %1,36 glukozun 8 saatte 3,5 katı (527 ± 36 vs 150 ± 47 mL; %95 GA +257 ila +497; p < 0,0001) ve 12 saatte 5,5 katı (561 ± 44 vs 101 ± 48 mL; p < 0,0001) idi. Buna karşın hipertonik %3,86 glukozdan farklı değildi (8 saatte 510 ± 48 vs 448 ± 60 mL; p = 0,44).¹¹ Anlamı: ikodekstrin, hipertonik glukozun ultrafiltrasyonunu glukoz yükü olmadan sağlar.

Davies — Hacim durumu üzerine
İdrar çıkışı < 750 mL/gün olan 50 hasta çift kör olarak ikodekstrin ya da %2,27 glukoza randomize edildi. Üçüncü ayda ultrafiltrasyon ve toplam sodyum kaybı daha iyi (p < 0,05); altıncı ayda idrar hacmi daha iyi korundu (p = 0,039).¹²

Güncel meta-analiz (19 randomize çalışma, 1693 katılımcı)
• Ultrafiltrasyon orta vadede +208,92 mL/24 saat (%95 GA 99,69–318,14)
• Hacim yüklenmesi RR 0,43 (%95 GA 0,24–0,78)
• Peritoneal glukoz emilimi −40,84 g/uzun bekleme (%95 GA −48,09 ila −33,59)
• Mortalite Peto OO 0,49 (%95 GA 0,24–1,00) — ancak yalnızca 32 olaya dayanıyor
• Açlık glukozu ve HbA1c'de anlamlı fark yok¹³

Pratik Uyarılar1 · Günde yalnızca bir kez kullanılır (SUT da bunu şart koşar). 2 · Glukometre tuzağı: ikodekstrin metaboliti maltoz, glukoz dehidrogenaz-pirolokinolinkinon temelli cihazlarda yanlış yüksek kan şekeri gösterir — bu, hastaya gereksiz insülin verilmesine ve ölümcül hipoglisemiye yol açabilir. Hastanın glukoz oksidaz temelli cihaz kullandığından emin olun ve hastane laboratuvarını uyarın. 3 · Steril peritonit benzeri bulanık sıvı ve döküntü bildirilmiştir. 4 · Serum amilazını düşürür — pankreatit tanısında yanıltır. 5 · Uzun bekleme boyunca ultrafiltrasyon sağlar ama kısa beklemede etkisizdir.

11. Mistry CD ve ark. (MIDAS) Kidney Int 1994;46:496–503. · 12. Davies SJ ve ark. J Am Soc Nephrol 2003;14:2338–2344. · 13. Goossen K ve ark. Am J Kidney Dis 2020;75:830–846.

Hacim · 2

Ultrafiltrasyon Yetmezliği — Dört Neden, Dört Çözüm

Tanım ve İlk AdımUltrafiltrasyon yetmezliği, %3,86 glukozlu 4 saatlik standart bekleme sonunda 400 mL'den az net ultrafiltrasyon elde edilmesidir. Tanıyı koymadan önce mekanik nedenler dışlanmalıdır: kateter disfonksiyonu, sızıntı (karın duvarı, plevra, genital), yanlış uygulama ve — en sık — hastanın reçeteye uymaması. Ancak bunlar dışlandıktan sonra membran değerlendirilir.

Tip	Mekanizma	PET bulgusu	Çözüm
Tip 1 Yüksek transport	Efektif yüzey alanı artmış; glukoz çok hızlı emilir, gradyan söner. Kronik enflamasyon, uzun PD süresi, peritonit sonrası	D/P kreatinin yüksek, D/D₀ glukoz düşük	Kısa beklemeler (APD) + uzun bekleme için ikodekstrin. Membran dinlendirme tartışmalıdır
Tip 2 Düşük yüzey alanı	Adezyon, skleroz, efektif membran alanının azalması	D/P kreatinin düşük ve ultrafiltrasyon da düşük	Hacmi artır, bekleme süresini uzat; EPS açısından uyanık ol. Çoğu hastada hemodiyalize geçiş gündeme gelir
Tip 3 Akuaporin kusuru	Su kanalı işlevi azalmış; serbest su taşınımı bozuk	D/P normal ama sodyum eleme kaybolmuş (ilk 60 dakikada diyalizat sodyumunda düşüş yok)	Nadirdir. İkodekstrin yardımcı olur; ileri olguda modalite değişimi
Tip 4 Lenfatik emilim artışı	Karın içinden lenfatik geri emilim yüksek; net ultrafiltrasyon kaybolur	PET'te transport normal, net UF düşük	Kısa beklemeler; ikodekstrin sınırlı yarar sağlar

Hacim Yüklü Hastada Basamaklı Yaklaşım1 · Tuz ve sıvı kısıtlaması ve uyumun gerçekten sorgulanması. 2 · Rezidüel idrarı koru — diüretik (yüksek doz kıvrım diüretiği) hâlâ işe yarayabilir. 3 · Uzun beklemeyi ikodekstrine çevir. 4 · Reçeteyi PET'e göre yeniden kur (bekleme süresi ve sayısı). 5 · Glukoz derişimini artırmak son çaredir — membranı ve metabolizmayı bozar. 6 · Kalıcı yetmezlikte hemodiyalize geçişi zamanında konuş; geciktirmek hastayı kronik hipervolemi ve sol ventrikül hipertrofisiyle baş başa bırakır.

Hacim · 3

Anürik Hastada Ultrafiltrasyon Hedefi — EAPOS

EAPOS — Avrupa APD Sonuç ÇalışmasıAvrupa'da 28 merkezden 177 fonksiyonel anürik APD hastası izlendi. Hedefler: ilk 6 ayda kreatinin klirensi ≥ 60 L/hafta/1,73 m² ve ultrafiltrasyon ≥ 750 mL/24 saat. Birinci yılda hastaların %78'i klirens, %74'ü ultrafiltrasyon hedefine ulaştı; medyan drene edilen diyalizat hacmi 16,2 L/24 saat ve hastaların %50'si ikodekstrin kullanıyordu. İki yılda hasta sağkalımı %78, teknik sağkalım %62.
Kötü sağkalımın bağımsız öngörücüleri: yaş > 65 (p = 0,006), beslenme durumu (Subjektif Global Değerlendirme C; p = 0,009), diyabet (p = 0,008) ve ultrafiltrasyon < 750 mL/24 saat (p = 0,047).¹⁴ İkincil analizde başlangıçta hedefin altında olan hasta sayısı 177'nin 43'ü idi.¹⁴

Bu veriyi nasıl okumalı?
EAPOS bir gözlemsel kohorttur, randomize değildir — düşük ultrafiltrasyonun mortaliteye neden olduğunu kanıtlamaz. Düşük ultrafiltrasyon aynı zamanda membran yetmezliğinin, enflamasyonun ve kötü beslenmenin bir göstergesi olabilir. Yine de 750 mL/gün eşiği bugün anürik hastada pratik bir alarm çizgisi olarak kullanılmaktadır.

Klinikte karşılığı
• Anürik hastada günlük ultrafiltrasyonu kaydedin — tıpkı hemodiyalizde kuru ağırlık gibi
• 750 mL'nin altına inildiğinde önce uyum ve mekanik nedenleri, sonra membranı sorgulayın
• Ultrafiltrasyonu glukoz derişimiyle değil, rejimle düzeltin
• Beslenme durumunu (SGD) düzenli değerlendirin — EAPOS'ta mortalitenin en güçlü öngörücülerinden biriydi

14. Brown EA ve ark. (EAPOS) J Am Soc Nephrol 2003;14:2948–2957.

Hacim · 4

Glukoz Yükü ve Biyouyumlu Solüsyonlar — Beklenti ve Kanıt

balANZ — Biyouyumlu Solüsyon Rezidüel Fonksiyonu Korur mu?Rezidüel böbrek fonksiyonu olan 185 yeni periton diyalizi hastası iki yıl boyunca biyouyumlu (nötr pH, düşük GDP) ya da standart solüsyona randomize edildi. Birincil sonlanım olan GFR düşüş hızında fark yoktu: ilk yıl −0,22'ye karşı −0,28 mL/dk/1,73 m²/ay (p = 0,17); ikinci yıl −0,09'a karşı −0,10 (p = 0,9). Buna karşın ikincil sonlanımlarda biyouyumlu kol lehine anlamlı farklar vardı: anüriye kadar geçen süre daha uzun (p = 0,009), ilk peritonite kadar geçen süre daha uzun (p = 0,01), peritonit gelişen hasta oranı %30'a karşı %49 ve peritonit hızı 0,30'a karşı 0,49 atak/yıl (p = 0,01).¹⁵

IMPENDIA/EDEN — Diyabetikte Glukozdan KaçınmakOn bir ülkede 251 diyabetik periton diyalizi hastası 1:1 randomize edildi (kontrol 127, girişim 124) ve 6 ay izlendi; girişim kolunda glukoz yerine ikodekstrin ve aminoasitli solüsyon kullanıldı. HbA1c'de gruplar arası fark %0,5 (%95 GA %0,1–%0,8; p = 0,006) — yani metabolik hedef karşılandı. Ancak girişim kolunda ölüm ve ciddi advers olaylarda artış bildirildi (çalışma özetinde bu artış için sayısal değer verilmemiştir).¹⁶

İki Çalışmanın Ortak Dersi — Ders Kitabı Örneğiİkisi de fizyolojik olarak çok makul müdahalelerdi: membranı daha az tahriş eden sıvı, daha az glukoz yükü. İkisinde de birincil sonlanım karşılanmadı ve IMPENDIA'da güvenlik sinyali çıktı. Çıkarım: biyouyumlu solüsyonlar infüzyon ağrısını azaltır ve balANZ'ın ikincil bulguları umut vericidir, ancak rutin üstünlükleri kanıtlanmamıştır; glukozdan kaçınma ise seçilmiş hastada, dikkatle ve hacim durumu izlenerek uygulanmalıdır. Hastaya "daha modern sıvı daha iyi" demek, kanıtın söylediğinden fazlasını söylemektir.

15. Johnson DW ve ark. (balANZ) J Am Soc Nephrol 2012;23:1097–1107. · 16. Li PK ve ark. (IMPENDIA/EDEN) J Am Soc Nephrol 2013;24:1889–1900.

Peritonit ve Kateter İlişkili Enfeksiyonlar

Tanı ve tanımlar · ISPD 2022 hedefleri · ampirik tedavi · kateter çekme kararı · önleme

Peritonit · 1

Tanı, Tanımlar ve Hedefler

Tanı — Üç Ölçütten İkisi1 · Peritonite uyan klinik bulgular (karın ağrısı ve/veya bulanık diyalizat). 2 · Diyalizatta lökosit > 100/µL (en az 2 saatlik beklemeden sonra) ve %50'den fazlası polimorfonükleer. 3 · Diyalizat kültüründe üreme.
Pratik uyarılar: APD hastasında bekleme süresi kısa olduğu için lökosit sayısı düşük çıkabilir — bu durumda PMNL yüzdesi daha güvenilirdir. Kuru karınlı hastada 1 litre verilip en az 1–2 saat bekletilerek örnek alınır. Kültür, antibiyotikten önce ve yeterli hacimde alınmalıdır: 5–10 mL kan kültürü şişelerine ekim, ayrıca 50 mL santrifüj. Eozinofilik peritonit, kimyasal (ikodekstrin) peritonit ve hemoperitoneum ayırıcı tanıda yer alır.

ISPD 2022 hedefleri¹⁷
• Genel peritonit hızı: yılda hasta başına en fazla 0,40 atak
• Birim zamanda peritonitsiz hasta yüzdesi: yılda > %80
• Kılavuz ayrıca tanım ve kategorileri yeniledi: refrakter, relaps, tekrarlayan, kateter ilişkili, enterik, PD öncesi peritonit ve tıbbi kür
• Aminoglikozit kullanılan hastada ototoksisiteye karşı ek oral N-asetilsistein önerisi getirildi
• Kateter ilişkili enfeksiyonlar için ISPD 2023: çıkış yeri enfeksiyonu hızı yılda en fazla 0,40 atak⁵

PDOPPS — Ülkeler arası gerçek dünya
Yedi ülkede 209 merkezde 7051 erişkin PD hastasında 2272 peritonit atağı (ham hız 0,28 atak/hasta-yılı). Merkezlerin %10'unda hız 0,50/hasta-yılını aşıyordu. Ülkelere göre: Tayland 0,40, Birleşik Krallık 0,38, Avustralya/Yeni Zelanda 0,35, Kanada 0,29, Japonya 0,27, ABD 0,26.
Daha düşük peritonitle ilişkili merkez özellikleri: daha yüksek APD kullanımı (her 10 puan için RR 0,95; 0,91–1,00), kateter takılırken antibiyotik verilmesi (RR 0,83; 0,69–0,99) ve 6 gün ve üzeri PD eğitimi (RR 0,81; 0,68–0,96).⁶

5. Chow KM ve ark. ISPD kateter ilişkili enfeksiyon rehberi 2023. Perit Dial Int 2023;43:201–219. · 6. Perl J ve ark. (PDOPPS) Am J Kidney Dis 2020;76:42–53. · 17. Li PK ve ark. ISPD peritonit rehberi 2022. Perit Dial Int 2022;42:110–153.

Peritonit · 2

Tedavi — İlk Saat, İlk Hafta, Kateter Kararı

İlk Saat1 · Bulanık sıvıyı gör, hücre sayımı ve Gram boyası iste. 2 · Kültürü antibiyotikten önce al — kan kültürü şişelerine ekim yapılması kültür pozitifliğini belirgin artırır. 3 · Ampirik antibiyotiği hemen başla, kültürü bekleme. 4 · Ağrı için analjezi; bulanıklık sürerken heparin (500–1000 IU/L) fibrin tıkanmasını önler. 5 · Uygulama intraperitoneal olmalıdır — sistemik yoldan üstündür; sürekli (her değişimde) ya da aralıklı (günde bir değişimde, en az 6 saat bekletilerek) verilebilir.

Ampirik rejim
Gram-pozitif kapsamı: vankomisin ya da birinci kuşak sefalosporin (sefazolin).
Gram-negatif kapsamı: üçüncü kuşak sefalosporin (seftazidim/sefepim) ya da aminoglikozit.
Seçim yerel dirence göre yapılır; merkez kendi florasını ve direnç örüntüsünü bilmelidir.
Rezidüel idrarı olan hastada aminoglikozitten kaçının — rezidüel fonksiyon periton diyalizinde en değerli varlıktır. Kullanılıyorsa ISPD 2022, ototoksisiteye karşı oral N-asetilsistein eklenmesini önerir.¹⁷
Süre: çoğu etkende 2 hafta; S. aureus, Pseudomonas ve enterik peritonitte 3 hafta.

Kateter çekme endikasyonları
• Refrakter peritonit — uygun antibiyotikle 5 gün sonunda diyalizat berraklaşmamış
• Relaps peritonit (aynı etkenle 4 hafta içinde tekrar)
• Refrakter çıkış yeri ve tünel enfeksiyonu
• Mantar peritoniti — tanı konur konmaz
• Dirençli ya da tekrarlayan Pseudomonas
• Enterik kaynaklı peritonit (perforasyon, divertikülit, iskemi) — cerrahi değerlendirme
• Mikobakteri ve birden çok enterik mikroorganizma
İlke: kateteri kurtarmaya çalışırken periton membranını ve hastayı kaybetmeyin. Kateter çıkarıldıktan sonra yeniden yerleştirme genellikle en az 2 hafta sonra düşünülür.

17. Li PK ve ark. ISPD peritonit rehberi 2022. Perit Dial Int 2022;42:110–153.

Peritonit · 3

Kültür Negatifliği ve Mantar Peritoniti

Kültür Negatifliği Bir Laboratuvar SorunudurTayland'da 22 PD merkezinden prospektif olarak toplanan PDOPPS verisinde, yerel laboratuvarlarda kültür negatiflik oranı %38 iken aynı örneklerin merkezi laboratuvara gönderilen eşleri için bu oran %12 idi (p < 0,05).¹⁸ Yani kültür negatifliğinin büyük bölümü hastanın değil, örnekleme ve ekim tekniğinin sonucudur. ISPD hedefi kültür negatifliğinin %15'in altında tutulmasıdır. Pratik düzeltmeler: yeterli hacimde (≥ 50 mL) örnek, kan kültürü şişelerine doğrudan ekim, santrifüj ve sediment ekimi, örneğin gecikmeden ulaştırılması, antibiyotik başlanmadan alınması.

Mantar Peritoniti — Kateter Derhal ÇıkarılırUlusal bir kohortta 40 hasta (ortanca yaş 72,5) incelendi: %82,5'inde Candida, en sık Candida parapsilosis. Sonuçlar ağırdı: %95'i hastaneye yatırıldı, %90'ında Tenckhoff kateteri çıkarıldı, %27,5'i öldü. En sık kullanılan antifungal flukonazoldü (%80). Önceki üç ayda hastaların %55'i bakteriyel peritonit geçirmiş ve %62,5'i iki ya da daha fazla antibiyotik almıştı. Bakteriyel peritonitle karşılaştırıldığında yatış %95'e karşı %39,1, kateter çıkarılması %90'a karşı %9,4 ve kalıcı hemodiyalize geçiş %67,5'e karşı %3,1 (hepsi p < 0,001). Önceki üç ayda çoklu antibiyotik kullanımı bağımsız risk faktörüydü (OO 1,940; %95 GA 1,291–2,917; p = 0,001).¹⁹
İki klinik sonuç: (1) Mantar peritonitinde kateter tanı anında çıkarılır — antifungalle kurtarma denemesi yapılmaz. (2) Uzun süreli ya da tekrarlayan antibiyotik alan PD hastasında antifungal profilaksi (nistatin ya da flukonazol) düşünülmelidir.

18. Kanjanabuch T ve ark. Kidney Int Rep 2021;6:1118–1129. · 19. Kunin M ve ark. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2025;44:2943–2953.

Peritonit · 4

Önleme — Peritonitin Çoğu Önlenebilir

Eğitim ve teknik
• PD eğitimi 6 gün ve üzeri olan merkezlerde peritonit anlamlı biçimde daha az (RR 0,81; 0,68–0,96)⁶
• El hijyeni ve maske
• Periyodik yeniden eğitim — özellikle peritonit sonrası, hastane yatışı sonrası ve görme/el becerisi azalan hastada
• Bağlantı kopması (touch contamination) olduğunda profilaktik antibiyotik
• Bağlantı sistemlerinin ve minikapların doğru kullanımı

Çıkış yeri bakımı
• Günlük temizlik ve kateterin sabitlenmesi (çekilme travmasını önler)
• Çıkış yerine topikal antibiyotik (mupirosin ya da gentamisin krem) — not: ISPD 2023 bu önerinin gücünü düşürmüştür⁵
• S. aureus burun taşıyıcılığının taranması ve tedavisi
• Kateter yerleştirilirken profilaktik antibiyotik (RR 0,83; 0,69–0,99)⁶
• Havuz ve denize girme konusunda bireysel danışmanlık

İşleme bağlı profilaksi
• Kolonoskopi (özellikle polipektomi), histeroskopi ve invaziv jinekolojik girişimler öncesi profilaktik antibiyotik ve karnın boşaltılması
• Diş girişimleri için standart profilaksi
• Kabızlık ve enterit — enterik peritonitin en sık zemini; laksatif ve erken tedavi
• Hipokalemi peritonit riskiyle ilişkilendirilmiştir; düzeltilmelidir
• Uzun süreli antibiyotik alan hastada antifungal profilaksi¹⁹

Merkez SorumluluğuPeritonit bir "hasta hatası" değil, büyük ölçüde bir program kalitesi göstergesidir. Her merkez kendi peritonit hızını, mikroorganizma dağılımını, kültür negatiflik oranını ve çıkış yeri enfeksiyon hızını düzenli olarak hesaplamalı ve ISPD hedefleriyle (peritonit ≤ 0,40/hasta-yılı; çıkış yeri enfeksiyonu ≤ 0,40/hasta-yılı; kültür negatifliği < %15) karşılaştırmalıdır. PDOPPS'ta merkezlerin %10'unun 0,50/hasta-yılını aştığı unutulmamalıdır — yani sorun merkezler arasında dağılmış değil, belirli merkezlerde yoğunlaşmıştır.^6,17

Mekanik ve Metabolik Komplikasyonlar

Kaçak, herni, hidrotoraks, kateter disfonksiyonu · glukoz yükünün bedeli · enkapsüle periton sklerozu

Mekanik · 1

Karın İçi Basıncın Faturası

Tek Bir Fizik İlkesiPeriton diyalizinin tüm mekanik komplikasyonları aynı kökten gelir: karın boşluğuna 1,5–2,5 litre sıvı konur ve karın içi basınç artar. Bu basınç, karın duvarının ve diyafragmanın en zayıf noktasını bulur. Zayıf nokta kasık kanalıysa inguinal herni, göbek halkasıysa umbilikal herni, kateter giriş yeriyse perikateter kaçak, diyafragmadaki konjenital bir açıklıksa hidrotoraks olarak karşımıza çıkar. Bu nedenle mekanik komplikasyonların hemen tamamının ortak çözümü de aynıdır: basıncı düşürmek — hacmi azaltmak, ayakta kalınan süreyi kısaltmak, geçici olarak APD'ye ya da kuru karına geçmek.

Basıncı artıranlar
• Yüksek dolum hacmi (> 2,5 L)
• Ayakta ve oturur pozisyon — sırtüstü en düşük basınç
• Öksürük, kabızlık, ıkınma
• Obezite, çoğul gebelik öyküsü
• Ağır kaldırma, karın kası egzersizi

Zayıflığı artıranlar
• Önceki karın cerrahisi ve insizyon hatları
• İleri yaş, malnütrisyon
• Polikistik böbrek hastalığı — herni riski belirgin yüksek
• Kortikosteroid kullanımı
• Kateterin orta hat insizyonuyla takılması

Koruyucu önlemler
• Kateteri paramedian yerleştirmek
• Takılmadan önce herni onarımı
• Başlangıçta düşük hacimle, sırtüstü ve kademeli artış
• Kabızlığın rutin tedavisi
• Kateter takıldıktan sonra en az 2 hafta beklemek

Klinik İpucuKateter takıldıktan hemen sonra diyalize başlanması gereken hastada mekanik risk en yüksektir. Bu durumda düşük hacimli (1,0–1,5 L), sırtüstü, siklerli bir başlangıç, kaçak riskini belirgin biçimde azaltır — acil başlangıç bölümünde bu ayrıntılandırılacak.²⁰

20. Parapiboon W ve ark. Kidney Int Rep 2022;7:1866–1877.

Mekanik · 2

Tanı ve Yönetim — Dört Tablo

Sorun	Nasıl karşınıza çıkar?	Nasıl doğrularsınız?	Ne yaparsınız?
Perikateter kaçak	Çıkış yerinden berrak sıvı sızıntısı, kilo artışı olmadan ultrafiltrasyonda düşüş; genellikle ilk haftalarda	Sızıntıda glukoz ölçümü (serumdan yüksek); şüpheli olguda BT peritoneografi	PD'ye 1–2 hafta ara ya da kuru karınla APD; geri dönüşte düşük hacim. Israrcıysa kateterin yeniden yerleştirilmesi
Karın duvarı ödemi	Tek taraflı, gode bırakan genital/kasık/karın duvarı şişliği; "kilo aldım ama ödem değil" öyküsü	BT peritoneografi ya da peritoneal sintigrafi — kaçağın yerini gösterir	Geçici olarak kuru karın + geçici HD; defekt onarımı; sonra kademeli geri dönüş
Herni (inguinal, umbilikal, insizyonel)	Ağrısız şişlik; inkarserasyon ve strangülasyon riski gerçek ve acildir	Fizik muayene; şüphede ultrason	Elektif onarım — beklemek strangülasyona yol açar. Onarımdan sonra 2–4 hafta düşük hacim/sırtüstü ya da geçici HD
Hidrotoraks (plöroperitoneal açıklık)	Genellikle sağ taraflı, ani başlayan nefes darlığı ve plevral efüzyon; ultrafiltrasyonda düşüş	Torasentez: plevra sıvısı glukozu serumdan belirgin yüksek; kesin tanı için peritoneal sintigrafi	PD'ye ara ve geçici HD. Kalıcı çözüm: video yardımlı torakoskopik plörodez ya da defekt onarımı; başarısızsa kalıcı HD
Kateter disfonksiyonu	Tek yönlü obstrüksiyon (verilir, gelmez) tipik; ağrılı dolum ya da boşalma	Direkt grafi — kateterin göç edip etmediği, kabızlık; fibrin varlığı	Önce kabızlığı tedavi edin — en sık ve en kolay çözülen nedendir. Fibrin için heparin ya da doku plazminojen aktivatörü; sonra laparoskopik düzeltme

Sınav Cebi"PD hastasında ultrafiltrasyon aniden azaldı ve nefes darlığı gelişti" → hidrotoraks. Doğrulama: plevra sıvısı glukozu. "PD hastasında kilo artışı olmadan ultrafiltrasyon azaldı, kasıkta şişlik var" → karın duvarına kaçak. "Sıvı veriliyor ama gelmiyor" → önce kabızlık, sonra fibrin, sonra kateter göçü.²¹

21. Khan SF. Am J Kidney Dis 2023;82:481–490.

Metabolik · 1

Glukoz Yükünün Metabolik Bedeli

Unutulan KaloriStandart bir PD reçetesinde periton boşluğuna günde 100–200 gram glukoz verilir ve bunun %60–80'i emilir. Bu, günde yaklaşık 300–800 kilokaloriye karşılık gelir ve hastanın yediği yemeğe eklenir. Sonuç zincirleme ilerler: kilo alımı ve visseral yağlanma → insülin direnci → hipertrigliseridemi ve düşük HDL → yeni başlangıçlı glukoz bozukluğu. Bu nedenle PD reçetesi yazarken yalnızca "kaç litre, kaç değişim" değil, "günde kaç gram glukoz" sorusunu da sormak gerekir.

Yeni başlangıçlı glukoz bozuklukları — meta-analiz
9 çalışma, 13.879 PD hastası:
• Yeni başlangıçlı diyabet: birleşik insidans %8 (%95 GA 4–12)
• Bozulmuş glukoz toleransı: %15 (%95 GA 3–31)
• Bozulmuş açlık glukozu: %32 (%95 GA 27–37)
• PD ile HD arasında yeni diyabet riski farkı yok (RR 0,99; 0,69–1,40)
• Yeni diyabet gelişen PD hastasında mortalite riski artmış (HR 1,06; 1,01–1,44)²²

Kilo ve obezite — 25 yıllık eğilim
Tek merkezde ardışık PD başlangıçları:
• Başlangıçta obez/fazla kilolu oranı %21,9 → %47,3 (1995–99'dan 2015–19'a; doğrusal eğilim için p < 0,001)
• Yeni başlangıçlı bozulmuş açlık glukozu/diyabet insidansı obez–fazla kilolularda %56,9, diğerlerinde %51,4 (p < 0,001)
Yorum: PD'ye başlayan hasta profili giderek ağırlaşıyor; metabolik yönetim artık isteğe bağlı değil²³

Glukoz Yükünü Azaltmanın Yolları1 · Uzun beklemede glukoz yerine ikodekstrin — aynı ultrafiltrasyon, kalori yok. 2 · Bir değişimde aminoasit solüsyonu. 3 · Rezidüel böbrek fonksiyonunu koruyarak toplam hacim ihtiyacını azaltmak. 4 · Diyetle tuz kısıtlaması — hipertonik torba ihtiyacını azaltmanın en ucuz yolu budur. 5 · Reçetede en düşük etkili glukoz konsantrasyonu; her hipertonik torba bir "kredi kartı borcu"dur.

22. Xue C ve ark. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1412–1419. · 23. Than WH ve ark. Clin Kidney J 2021;15:70–78.

EPS · 1

Enkapsüle Periton Sklerozu — Nadir, Ama Yıkıcı

TanımEnkapsüle periton sklerozu (EPS), periton membranının kalın, fibrotik bir kese hâline gelerek bağırsak anslarını sarması ve tekrarlayan ya da kalıcı bağırsak tıkanıklığına yol açmasıdır. Nadir görülür, ancak PD'nin en korkulan geç komplikasyonudur: tanı geciktiğinde beslenme yetmezliği, cerrahi gerekliliği ve yüksek ölüm oranıyla seyreder. Klinik tablo genellikle PD sonlandırıldıktan sonra — hemodiyalize geçişin ya da transplantasyonun ardından — ortaya çıkar; bu, EPS'nin en yanıltıcı özelliğidir.

Risk profili — Hollanda olgu-kontrol çalışması
63 EPS olgusu, 126 kontrol:
• EPS hastaları PD'ye daha genç yaşta başlamıştı (34,7 ± 15,4 vs 51,5 ± 14,7 yıl; p < 0,0001)
• Kümülatif PD süresi çok daha uzundu (78,7 ± 37,8 vs 32,8 ± 24 ay; p < 0,0001)
• Kümülatif ikodekstrin süresi de uzundu (32,7 ± 23,3 vs 18,1 ± 15,7 ay; p = 0,006)
• EPS grubunda transplantasyon öyküsü belirgin daha sıktı: 63 olgunun 47'si (%74,6) karşısında 126 kontrolün 59'u (%46,8); p < 0,0001
• Transplantasyondan sonraki yıl EPS olasılığı %1,75'ten %7,5'e çıkıyordu²⁴

Güncel epidemiyoloji — Japonya, biyouyumlu nötral solüsyon dönemi
Ulusal veri tabanı, 2012–2022:
• Yaklaşık 700 EPS hastası saptandı
• %60–65 erkek; ortalama yaş 61–66
• PD deneyimi olan diyaliz hastalarının %5'i
• Ortalama diyaliz süresi 12–14 yıl
• Kaba ölüm hızı yaklaşık %5²⁵
Çıkarım: biyouyumlu solüsyon çağında da EPS kaybolmadı; ancak tabloyu belirleyen hâlâ çok uzun PD süresi

24. Korte MR ve ark. Perit Dial Int 2011;31:269–278. · 25. Maruyama Y ve ark. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669.

EPS · 2

EPS — Şüphe, Tanı ve Yönetim

Ne zaman şüphelenin?
• PD süresi 5 yılı aşan hastada
• Tekrarlayan bulantı, kusma, erken doyma, karın ağrısı
• Açıklanamayan kilo kaybı ve hipoalbüminemi
• İlerleyici ultrafiltrasyon yetmezliği ve D/P kreatininde artış
• Kanlı diyalizat ya da tekrarlayan steril peritonit atakları
• PD kesildikten sonra ya da transplantasyondan sonra ortaya çıkan ileus

Tanı
• Kontrastlı BT temel görüntüleme: periton kalınlaşması, kalsifikasyon, ansların bir kese içinde toplanması, loküle sıvı
• BT normal olabilir — erken evrede tanı klinik şüpheye dayanır
• Kesin tanı cerrahi ya da patolojik doğrulamadır ancak rutin biyopsi önerilmez
• Ayırıcı tanı: adezyon, tüberküloz peritoniti, karsinomatoz

Yönetim
• PD'yi sonlandırın ve hemodiyalize geçin
• Beslenme desteği — çoğu zaman tedavinin en belirleyici bileşeni; gerekirse total parenteral beslenme
• Kortikosteroid ve tamoksifen gözlemsel serilerde kullanılmıştır; randomize kanıt yoktur
• Cerrahi enterolizis yalnızca deneyimli merkezlerde
• Tekrarlayan ileus ataklarında erken cerrahi konsültasyonu

Sınav CebiEPS'nin üç "ters" özelliği: 1 · En güçlü risk faktörü PD süresidir, peritonit sayısı değil. 2 · Sıklıkla PD bittikten sonra ortaya çıkar — özellikle transplantasyondan sonraki ilk yılda. 3 · Tedavinin en etkili bileşeni ilaç değil, beslenme desteğidir.^24,25

Pratik KararUzun süreli PD hastasında "kaç yıl sonra durmalıyım?" sorusunun tek bir sayısal cevabı yoktur. EPS riski süreyle artar; ancak PD'yi yalnızca süre nedeniyle kesmek, iyi giden bir hastadan rezidüel fonksiyonu ve yaşam kalitesini almak demektir. Doğru yaklaşım: beşinci yıldan sonra her yıl membran fonksiyonunu ve beslenme durumunu gözden geçirmek, ultrafiltrasyon yetmezliği ile birlikte beslenme bozulması görüldüğünde geçişi tartışmaktır.

24. Korte MR ve ark. Perit Dial Int 2011;31:269–278. · 25. Maruyama Y ve ark. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669.

Özel Uygulama Biçimleri

Acil başlangıç · inkremental PD · destekli PD · kalp yetmezliği · uzaktan izlem

Acil Başlangıç · 1

Acil Başlangıç PD — Kateter Takıp Ertesi Gün Başlamak

SorunSon dönem böbrek yetmezliği hastalarının önemli bir bölümü, planlı bir erişim olmadan acil diyaliz gereksinimiyle başvurur. Klasik refleks, geçici juguler ya da femoral kateter takıp hemodiyalize başlamaktır. Oysa bu, hastayı kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu, santral ven darlığı ve tekrarlayan girişim zincirine sokar. Acil başlangıç PD ise kateter takıldıktan sonra 24–72 saat içinde, düşük hacimli ve sırtüstü siklerli değişimlerle başlamak demektir. Son yıllarda iki randomize çalışma bu yaklaşımı klasik acil hemodiyalizle doğrudan karşılaştırdı.

Tayland çok merkezli RKÇ
207 hasta; 104 acil başlangıç PD, 103 acil geçici HD:
• 6. haftada bileşik komplikasyon hızı %19'a karşı %37 (RR 0,52; %95 GA 0,33–0,83)
• Diyalizle ilişkili komplikasyonlar %4'e karşı %24 (RR 0,16; %95 GA 0,06–0,44)
• 1. ve 6. haftada hasta ve teknik sağkalımında fark yok²⁰

Çin çok merkezli RKÇ (11 merkez)
116 hasta; APD ile acil başlangıç veya HD:
• 1 yıllık diyalizle ilişkili komplikasyon %25,9'a karşı %56,9 (p = 0,001)
• İlk yatışın doğrudan tıbbi maliyeti 27.008 CNY'ye karşı 42.598 CNY (p = 0,001)
• Kateter sağkalımı (p = 0,388), peritonitsiz sağkalım (p = 0,335) ve hasta sağkalımında (p = 0,329) fark yok²⁶

Nasıl Okumalı?İki randomize çalışma da aynı şeyi söylüyor: acil başlangıç PD, acil geçici hemodiyalize göre daha az komplikasyon ve daha düşük maliyet sağlıyor, sağkalımda ise fark yaratmıyor. Yani bu bir "sağkalım tedavisi" değil, bir kaçınma stratejisidir — santral venöz kateterin bedelinden kaçınma. Uygulanabilmesi için merkezde hızlı kateter yerleştirme düzeni ve eğitim ekibi gerekir; teknik değil, örgütlenme sorunudur.

20. Parapiboon W ve ark. Kidney Int Rep 2022;7:1866–1877. · 26. Jin H ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2627–2634.

Acil Başlangıç · 2

Acil Başlangıç Reçetesi — Pratik Kurallar

Parametre	Acil başlangıç (ilk 1–2 hafta)	Neden?
Pozisyon	Sırtüstü — mümkünse tüm değişimler	Karın içi basınç sırtüstü en düşüktür; perikateter kaçak riskini azaltır
Dolum hacmi	1,0–1,5 L; kademeli olarak artırılır	Basınç hacimle artar; erken dönemde çıkış yeri henüz iyileşmemiştir
Yöntem	Sikler (APD) tercih edilir; yoksa kısa bekleme süreli el değişimleri	Kısa bekleme + sırtüstü, hem klirens hem düşük basınç sağlar
Gündüz	Başlangıçta kuru karın	Ayakta geçirilen saatlerde basınç en yüksektir
Glukoz	Klinik gereksinime göre; hiperkalemi ve asidoz öncelikli hedef	Acil endikasyon genellikle üremi, hacim ve elektrolittir
Takip	Çıkış yeri günlük; sızıntı, ağrı ve drenaj hacmi kaydı	Kaçak erken fark edilirse birkaç gün ara vermekle çözülür

Ne Zaman Yapmayın?Acil başlangıç PD, hayatı tehdit eden hiperkalemi, ağır pulmoner ödem ya da ciddi üremik ensefalopatide tek başına yeterli hızda düzeltme sağlamayabilir. Bu tablolarda önce bir seans hemodiyaliz yapıp ardından PD'ye geçmek meşru bir stratejidir. Ayrıca karın cerrahisi öyküsü yoğun olan, onarılmamış büyük hernisi bulunan ve kendi kendine bakım desteği olmayan hastada acil başlangıç uygun değildir.

İnkremental · 1

İnkremental PD — Az ile Başlamak

Mantıkİnkremental PD, diyalize tam dozla değil, rezidüel böbrek fonksiyonunun boşluğunu dolduracak kadar başlamaktır — tipik olarak günde 2–3 değişim ya da haftanın belirli günlerinde APD. Gerekçe üç başlıktır: 1 · Rezidüel fonksiyon PD'de sağkalımın en güçlü belirleyicilerindendir ve gereksiz ultrafiltrasyon onu hızla tüketir. 2 · Glukoz yükü ve maliyet azalır. 3 · Hastanın tedaviye uyumu ve yaşam kalitesi artar. Karşı argüman da nettir: yetersiz doz riski ve düzenli izlem zorunluluğu.

Eğilim skoru eşleştirmeli kohort
1315 hasta (ortalama yaş 45,9; diyaliz başlangıcında ortalama GFR 4,32 mL/dk/1,73 m²); eşleştirme sonrası 285 inkremental ve 502 tam doz:
• İlk 6 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm riski %39 daha düşük (%95 GA 0,42–0,90; p = 0,012)
• Kardiyovasküler ölüm riski %41 daha düşük (%95 GA 0,35–0,99; p = 0,047)
• Anüriye ilerleme kümülatif tehlikesi inkremental grupta daha düşük (p = 0,006)²⁷

Nasıl uygulanır?
• Aday: rezidüel idrar hacmi belirgin (genellikle > 500–750 mL/gün), hacim kontrolü sağlanabilen, düzenli izleme gelebilen hasta
• Başlangıç: günde 2–3 değişim ya da haftada 4–5 gece APD
• İzlem: 3 ayda bir idrar hacmi, rezidüel klirens, hacim durumu, potasyum, fosfor ve asidoz
• Artırma ölçütü: rezidüel fonksiyonun düşmesi, hacim yükü, hiperkalemi, asidoz, üremik yakınmalar
• İdrar çıkışı kaybolduğunda tam doza geçiş gecikmemelidir

Kanıt Düzeyi Uyarısıİnkremental PD'yi destekleyen veriler ağırlıklı olarak gözlemsel ve eğilim skoruyla eşleştirilmiş kohortlardan gelir. Bu tasarımda seçim yanlılığı kaçınılmazdır: inkremental başlatılan hasta zaten daha iyi rezidüel fonksiyona ve daha az komorbiditeye sahip olabilir. Sağkalım üstünlüğünü nedensel bir etki olarak sunmak yerine, rezidüel fonksiyonu olan seçilmiş hastada makul ve güvenli bir başlangıç stratejisi olarak sunmak doğrudur.

27. Liu R ve ark. J Nephrol 2023;36:1907–1919.

Destekli PD · 1

Destekli PD — Yaşlı ve Bağımlı Hastada

TanımDestekli PD (assisted PD), değişimlerin hasta tarafından değil bir hemşire, bakıcı ya da aile üyesi tarafından yapılmasıdır. Amacı, ev diyalizini yalnızca kendi kendine bakabilen hastaların ayrıcalığı olmaktan çıkarmaktır. Kırılgan, görme sorunu olan, demansı bulunan ya da el becerisi kısıtlı yaşlı hastada, merkeze haftada üç kez taşınmanın yükünü ortadan kaldırır. Kuzey Avrupa ve Fransa'da yaygın olarak uygulanır; Türkiye'de örgütlü bir destekli PD programı henüz yerleşmemiştir.

İsveç Böbrek Kayıt Sistemi — dürüst bir sonuç
65 yaş üstü, 2010–2017 arasında diyalize başlayan hastalar; cinsiyet, Charlson indeksi, yaş ve başlangıç tarihine göre eşleştirilmiş:
• İlk yılda hastaneye yatış sayısı ortanca 1 (ÇAA 0–5,0; 0–4,0) — gruplar arasında fark yok (p = 0,412)
• Destekli PD'de ortanca sağkalım daha kötü: 1,1 yıl (ÇAA 0,6–2,1) karşısında merkez HD 3,1 yıl (ÇAA 0,2–5,8); p < 0,001²⁸

Bu sonuç nasıl yorumlanmalı?
• Kayıt verisinde eşleştirme, kırılganlığı ve fonksiyonel durumu tam olarak dengeleyemez — destekli PD'ye yönlendirilen hasta çoğu kez zaten daha bağımlı ve prognozu daha kötü olandır
• Yatış sayısında fark olmaması, tekniğin güvenli biçimde uygulanabildiğini gösterir
• Bu hasta grubunda hedef çoğu zaman sağkalımı uzatmak değil, kalan zamanı evde ve hastane dışında geçirebilmektir
• Karar, sağkalım tablosuna değil hastanın önceliğine dayanmalıdır

28. Rydell H ve ark. BMC Nephrol 2024;25:349.

Kardiyorenal · 1

Kalp Yetmezliğinde Periton Ultrafiltrasyonu

GerekçeDiüretiğe dirençli, tekrarlayan yatışlarla seyreden ileri kalp yetmezliğinde periton diyalizi, böbrek yetmezliğini tedavi etmek için değil yavaş, sürekli ve hemodinamik olarak iyi tolere edilen ultrafiltrasyon sağlamak için kullanılır. En sık biçimi, gece tek bir ikodekstrin değişimidir. Vaat edici gözlemsel veriler vardır; randomize kanıt ise hâlâ zayıftır.

Gözlemsel veri — hedef çalışma öykünmesi
Konjestif kalp yetmezliği olan 1800 PD hastası, 2005–2022:
• İkodekstrin kullanımı tüm nedenlere bağlı ölümle ters ilişkili (düzeltilmiş HR 0,16; %95 GA 0,13–0,20)
• Kardiyovasküler ölüm HR 0,20 (0,13–0,30); ani ölüm HR 0,15 (0,11–0,19); majör kardiyovasküler olay HR 0,68 (0,58–0,80)²⁹
Uyarı: bu etki büyüklüğü biyolojik olarak beklenenin çok üzerindedir; artık karıştırıcı etki (ikodekstrin verilen hastanın zaten daha iyi durumda olması) güçlü bir olasılıktır

Randomize veri — UF-CARE
Ağır tip 2 kardiyorenal sendromda 15 merkezli açık uçlu RKÇ:
• 108 hasta tarandı, 46 hasta randomize edildi (24 kontrol, 22 ultrafiltrasyon)
• Birincil sonlanım (12 ayda ölüm ya da plansız kalp yetmezliği yatışı): ultrafiltrasyon %63, kontrol %87 (p = 0,144)
• Ortanca izlem 262 gün; teknikle ilişkili bir ölüm bildirildi
• Çalışma yazarlarca yetersiz güçte olarak tanımlanmıştır³⁰

Klinik DuruşBugün için dürüst cümle şudur: ileri kalp yetmezliğinde periton ultrafiltrasyonu, seçilmiş, diüretiğe dirençli, tekrarlayan yatışları olan hastada semptom ve yatış yükünü azaltmak amacıyla denenebilir. Sağkalımı uzattığına dair randomize kanıt yoktur ve hastaya bu şekilde sunulmamalıdır. Karar, kardiyoloji ile ortak verilmelidir.

29. Ma LY ve ark. Nephrol Dial Transplant 2026;41:1313–1321. · 30. Schleef M ve ark. (UF-CARE) ESC Heart Fail 2026;13(5).

Uzaktan İzlem · 1

Uzaktan İzlem ve Dijital Araçlar

Ne Yapar?Modern sikler cihazları, her gece uygulanan tedavinin verilerini — dolum ve drenaj hacimleri, ultrafiltrasyon, alarmlar, tamamlanan siklus sayısı — otomatik olarak merkeze aktarabilir. Hekim, hastayı görmeden önce reçeteyi uzaktan değiştirebilir. Beklenti üç başlıktaydı: daha erken sorun yakalama, daha az gereksiz ziyaret ve daha iyi uyum. Randomize veriler bu beklentilerin bir kısmını doğruluyor, bir kısmını doğrulamıyor.

Çapraz geçişli RKÇ (Japonya)
15 APD hastası (ortanca yaş 65; PD süresi 6,4 ± 3,5 yıl):
• Tedavi memnuniyeti — etkililik alt ölçeği 64,4 ± 18,8'e karşı 57,8 ± 18,8 (p = 0,006)
• Kolaylık alt ölçeği 76,3 ± 15,4'e karşı 63,3 ± 17,3 (p < 0,001)
• Toplam sağlık kaynağı kullanımı 0,80 ± 1,32'ye karşı 1,87 ± 2,39 kez/12 hafta (p = 0,02)
• Aylık rutin ziyarette görüşme süresi 813 ± 269'a karşı 1024 ± 292 saniye (p < 0,001)³¹

Mobil sağlık uygulaması — pilot RKÇ
140 hasta (70 uygulama, 70 standart bakım); ortalama yaş 52 ± 17; %49 SAPD, %51 APD:
• Klinik ile hasta arasındaki iletişim sayısı 4,3 ± 5,2'ye karşı 1,2 ± 2,3 (p < 0,01)
• Genel kullanılabilirlik puanı 6,5 ± 0,7 (en yüksek 7)³²
Dikkat: her iki çalışma da küçük ve sonlanımları süreç odaklıdır — memnuniyet, iletişim, ziyaret süresi. Peritonit, teknik sağkalım ya da mortalite üzerinde kanıtlanmış bir etki henüz gösterilmemiştir

31. Uchiyama K ve ark. Int Urol Nephrol 2022;54:2673–2681. · 32. Cely J ve ark. Perit Dial Int 2025;46:223–232.

Teknik Başarısızlık, Geçiş ve Sağkalım

Teknikte kalabilmek · hemodiyalize geçiş · PD ile HD karşılaştırması · Türkiye tablosu

Teknik Başarısızlık · 1

Teknikte Kalabilmek — PD'nin Asıl Sorunu

Doğru SoruPeriton diyalizinde asıl sorun "yeterli klirens sağlanabiliyor mu?" değildir — ADEMEX ve Lo çalışmaları bu soruyu kapattı. Asıl sorun hastanın tekniğin içinde kalıp kalamadığıdır. Teknik başarısızlık, genellikle hemodiyalize kalıcı geçiş (30 günü aşan) olarak tanımlanır ve PD'yi bırakan her hasta, kaybedilen bir ev tedavisi demektir. Bu nedenle bir PD programının kalite göstergesi peritonit hızı kadar teknik sağkalımdır.

Avustralya–Yeni Zelanda kayıt çalışması
2000–2014 arasında PD'ye başlayan hastalar:
• 16.748 hastanın 4389'unda ilk yıl içinde erken teknik başarısızlık gelişti
• Mekanik ve diğer nedenler ilk 9 ayda yoğunlaşıyordu; buna karşın ölüm ve enfeksiyona bağlı başarısızlık riski ilk yıl boyunca sabit kaldı³³
Çıkarım: ilk dokuz ay bir "teknik dönem"dir — kateter, kaçak, herni ve eğitim sorunları bu pencerede çözülmelidir

Nedenler — pratik sıralama
1 · Peritonit ve kateter ilişkili enfeksiyon — en sık tek neden
2 · Mekanik sorunlar — kateter disfonksiyonu, kaçak, herni, hidrotoraks
3 · Ultrafiltrasyon yetmezliği ve hacim kontrolünün sağlanamaması
4 · Yetersiz klirens (rezidüel fonksiyon kaybından sonra, özellikle düşük transportlu ve iri hastada)
5 · Hasta ve bakıcı tükenmesi — sıklıkla küçümsenen, oysa önlenebilir bir nedendir
6 · Sosyal ve barınma koşulları

Program İpucuTeknik sağkalımı artırmanın en yüksek getirili üç müdahalesi: kateteri deneyimli ellere yerleştirtmek, eğitimi en az 6 güne yaymak ve peritonit oranını merkez düzeyinde izlemek. Üçü de teknoloji değil, örgütlenme gerektirir.⁶

6. Perl J ve ark. (PDOPPS) Am J Kidney Dis 2020;76:42–53. · 33. See EJ ve ark. (ANZDATA) Am J Kidney Dis 2018;72:188–197.

Geçiş · 1

Hemodiyalize Geçiş — Ne Zaman, Nasıl?

Geçiş nedeni	Önce denenecekler	Geçiş kararı ve zamanlama
Dirençli ultrafiltrasyon yetmezliği	İkodekstrinli uzun bekleme; APD'de gündüz değişimi; bekleme sürelerinin kısaltılması; tuz kısıtlamasının yeniden ele alınması; diüretik	Hacim yükü yineliyor ve hasta hipertonik torbaya bağımlı hâle geldiyse geciktirmeyin — süregelen hipervolemi kardiyovasküler bedel yaratır
Yineleyen peritonit	Etkene yönelik tedavi; teknik yeniden eğitim; kateter çekilip yeniden takılması; taşıyıcılık ve çıkış yeri bakımının gözden geçirilmesi	Kısa aralıklı yinelemeler, mantar peritoniti ve dirençli tünel enfeksiyonunda kateter çekilir; PD'ye dönüş 2–4 hafta sonra tartışılır
Yetersiz klirens	Değişim sayısı ve hacmin artırılması; APD'ye geçiş; rezidüel fonksiyonun korunması	Üremik yakınma, hiperkalemi, dirençli asidoz ve beslenme bozulması birlikteyse geçiş; iri ve düşük transportlu anürik hastada zorlamak yerine planlı geçiş
Mekanik sorunlar	Kaçakta ara verme; herni onarımı; hidrotoraksta plörodez; kateter revizyonu	Onarılamayan ya da yineleyen mekanik sorunda geçiş; hidrotoraks yinelerse genellikle kalıcı geçiş
Hasta/bakıcı tükenmesi	Destekli PD; psikososyal destek; geçici ara verme; ev ziyareti	Hastanın tercihine saygı; geçiş bir "başarısızlık" olarak sunulmamalıdır
EPS şüphesi	—	Şüphe doğduğu anda PD sonlandırılır; beslenme desteği öncelikli

Geçişin ZamanlamasıPlanlı geçişle acil geçiş arasındaki fark, PD hastasının prognozunda belirleyicidir. Geçiş ihtimali belirmeye başladığı anda damar erişimi planı yapılmalı ve arteriyovenöz fistül zamanında açılmalıdır. Aksi hâlde hasta, PD'yi bıraktığı gün geçici santral kateterle hemodiyalize başlar — yani PD'nin sağladığı tüm damar koruma avantajı son anda kaybedilir.

Karşılaştırma · 1

PD ile HD — Sağkalım Gerçekten Farklı mı?

Neden Randomize Çalışma Yok?Modalite seçimi hasta tercihini, komorbiditeyi, sosyal koşulları ve merkez kültürünü içerir; bu nedenle PD ile HD'yi randomize karşılaştıran büyük bir çalışma hiçbir zaman tamamlanamamıştır. Elimizdeki en iyi kanıt, eğilim skoruyla eşleştirilmiş kohortların meta-analizidir.

Eğilim skoru eşleştirmeli meta-analiz
214 künye tarandı; 17 kohort çalışması, 113.578 eşleştirilmiş insident diyaliz hastası (kohort dönemleri 1993–2014):
• PD ile HD karşılaştırmasında birleşik HR 1,06 (%95 GA 0,99–1,14) — anlamlı fark yok
• Bölgesel: Avrupa 1,04 (0,94–1,15); Asya 1,14 (0,99–1,32); Amerika 0,98 (0,87–1,10)
• Diyabetli 1,09 (0,98–1,21); diyabetsiz 0,99 (0,90–1,09)
• Heterojenlik yüksek (I² = %87); kohort dönemi, çalışma tipi ve ülke, çalışmalar arası varyansın %90,6'sını açıklıyordu³⁴

Bu tablodan çıkan dört cümle
1 · Genel popülasyonda iki modalite arasında sağkalım farkı gösterilememiştir.
2 · Heterojenliğin büyük bölümü dönem ve ülke farklarından gelir — yani sonuç, modaliteden çok sistemden etkilenir.
3 · Bu nedenle "hangisi daha iyi?" sorusu yanlış kurulmuştur; doğru soru "bu hasta için hangisi daha iyi?"dir.
4 · Modalite seçimi, sağkalım tablosuna değil hastanın yaşam planına, rezidüel fonksiyonuna, ev koşullarına ve tercihine dayanmalıdır.

Modalite Danışmanlığının ÖzüHastaya söylenmesi gereken dürüst cümle şudur: "İki yöntem de sizi benzer sürelerle yaşatır; farkları yaşamınızı nasıl düzenleyeceğinizde, hangi komplikasyonlarla karşılaşacağınızda ve hangi özgürlükleri koruyacağınızdadır." Rezidüel idrarı olan, evde uygulayabilecek, seyahat ve çalışma düzeni önemli olan hastada PD; hacim kontrolü zor, bakıcı desteği yok, karın cerrahisi yoğun olan hastada HD öne çıkar.

34. Elsayed ME ve ark. Nephrol Dial Transplant 2020;35:2172–2182.

Türkiye · 1

Türkiye'de Periton Diyalizi — Küçülen Bir Alan

TabloTürkiye'de renal replasman tedavisi alan hastaların büyük çoğunluğu merkez hemodiyalizindedir; periton diyalizinin payı yalnızca %4,2 düzeyindedir ve yıllar içinde azalma eğilimindedir.¹ Bu, teknik bir sorun değil bir sistem sorunudur: PD hasta başına daha az gelir getirir, merkez sayısı ve eğitimli PD hemşiresi sınırlıdır, hasta yönlendirmesi çoğu kez hemodiyalize doğrudur. Oysa ev tedavisinin sunduğu bağımsızlık, seyahat serbestliği, damar yatağının korunması ve transplantasyona hazırlık avantajları nesnel olarak vardır.

Türkiye çok merkezli PD çalışması — diyabetin etkisi
915 PD hastası (217'si diyabetli):
• Peritonit sıklığı diyabetlilerde daha yüksekti: diyabetlilerde 35,9 hasta-ayda bir atak (≈0,33 atak/hasta-yılı), diyabetsizlerde 41,5 hasta-ayda bir atak (≈0,29 atak/hasta-yılı); p < 0,001 — ataklar arası süre kısaldıkça peritonit sıklaşır
• 2, 3 ve 5 yıllık hasta sağkalımı diyabetsizlerde %90,8 · %87,8 · %78,2; diyabetlilerde %80,9 · %70,4 · %61,2
• Cox analizinde mortalite belirleyicileri: diyabet (HR 1,5; p = 0,022), yaş (HR 1,03; p < 0,001), başlangıç albümini (HR 0,39; p < 0,001), periferik arter hastalığı (HR 1,83; p = 0,025), amputasyon (HR 4,1; p = 0,009)³⁵

Türkiye çok merkezli PD çalışması — COVID-19 sonrası
27 merkezden 223 hasta (113 COVID-19 geçiren, 110 kontrol):
• PD süresi iki grupta benzer (ortanca 3,0 [1,88–6,0] ve 3,0 [2,0–5,6] yıl)
• COVID-19 grubu daha gençti (50 [40–57] ve 56 [46–64] yıl; p < 0,001)
• 90 gün içinde COVID-19 grubunda yalnızca 1 hasta (%0,9) kaybedildi; kontrol grubunda ölüm yoktu³⁶
Yorum: Türkiye PD hastalarında pandemi sonrası dönemde kısa vadeli prognoz beklenenden iyi seyretmiştir

1. Seyahi N ve ark. TND Kayıt Raporu 2024. Turk J Nephrol 2026;35:163–170. · 35. Ozener C ve ark. (Türkiye çok merkezli PD) Ren Fail 2013;36:149–153. · 36. Ozturk S ve ark. Nephron 2022;147:272–280.

Klinik Olgular

Periton diyalizi polikliniğinde her ay karşılaşılan dört senaryo

Olgu 1

46 Yaşında Kadın — Bulanık Diyalizat

Başvuru

İki yıldır SAPD uygulayan hasta, dün akşamdan beri karın ağrısı ve bulanık drenaj sıvısı ile geliyor. Ateşi yok. Son değişimde çıkış yerinde akıntı ya da kızarıklık tarif etmiyor. Bir yıl önce bir kez koagülaz-negatif stafilokok peritoniti geçirmiş.

Bulgular

Ateş 37,2 °C, kan basıncı 128/76 mmHg. Karın yaygın hassas, defans yok. Çıkış yeri sakin, tünel ağrısız. Diyalizatta lökosit 1840/µL, %82 polimorfonükleer. Gram boyamada mikroorganizma görülmedi. Kültür alındı. Beyaz küre 9200/µL, CRP 68 mg/L.

Sorular1 · Tanıyı hangi ölçütlerle koyuyorsunuz? 2 · Ampirik tedaviyi yazınız — hangi ilaçlar, hangi yolla, hangi dozla? 3 · Rezidüel idrarı 900 mL/gün olan bu hastada hangi ilacı seçerken dikkatli olursunuz? 4 · Kaçıncı günde yanıtı değerlendirirsiniz ve yanıt yoksa ne yaparsınız? 5 · Kateteri ne zaman çekersiniz?

Olgu 1 · Cevaplar

46 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · TanıPeritonit tanısı üç ölçütten en az ikisiyle konur ve bu hastada üçünden ikisi zaten var: klinik bulgu (karın ağrısı, bulanık sıvı) ve diyalizatta lökosit > 100/µL ile %50'yi aşan PMNL oranı (1840/µL, %82). Kültür sonucu beklenmez; tedavi hemen başlatılır. Gram boyamanın negatif olması tanıyı dışlamaz — olguların büyük bölümünde boyama negatiftir.

2 · Ampirik tedaviİntraperitoneal yol esastır — sistemik yoldan üstündür ve periton boşluğunda çok daha yüksek yoğunluk sağlar. Ampirik rejim gram-pozitifleri ve gram-negatifleri birlikte kapsamalıdır: gram-pozitif için vankomisin (ya da merkezde metisilin direnci düşükse birinci kuşak sefalosporin), gram-negatif için üçüncü kuşak sefalosporin (seftazidim) ya da aminoglikozid. Uygulama aralıklı (günde bir değişimde, en az 6 saat bekletilerek) ya da sürekli (her değişimde) olabilir. Doz merkez protokolüne ve rezidüel fonksiyona göre ayarlanır; ISPD 2022 rehberi doz tablolarını içerir.¹⁷

3 · Rezidüel fonksiyonGünde 900 mL idrarı olan hasta için aminoglikozid seçimi dikkat gerektirir — rezidüel böbrek fonksiyonu periton diyalizinde en değerli varlıktır ve ototoksisite ile nefrotoksisite riski gerçektir. Bu hastada gram-negatif kapsaması için seftazidim tercih edilmesi daha uygundur. Aminoglikozid kullanılacaksa ISPD 2022, ototoksisiteye karşı oral N-asetilsistein eklenmesini önerir ve kullanımın kısa tutulmasını ister.¹⁷

17. Li PK ve ark. ISPD peritonit rehberi 2022. Perit Dial Int 2022;42:110–153.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

46 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Yanıt değerlendirmesiKlinik ve laboratuvar yanıt 72. saatte değerlendirilir: karın ağrısının gerilemesi, sıvının berraklaşması ve diyalizat lökositinin belirgin düşmesi beklenir. Yanıt yoksa: 1 · kültür ve duyarlılık sonucuna göre tedaviyi daraltın ya da değiştirin, 2 · kültürü tekrarlayın, 3 · mantar, mikobakteri ve cerrahi karın olasılığını gözden geçirin, 4 · tünel ve çıkış yerini ultrasonla değerlendirin.

5 · Kateter çekmeKateter, uygun tedaviye karşın 5. günde yanıt alınamadığında (dirençli peritonit) çekilir. Ayrıca mantar peritonitinde tanı konur konmaz, yineleyen (relapsing) peritonitte, eşlik eden dirençli tünel ve çıkış yeri enfeksiyonunda ve karın içi cerrahi patoloji varlığında çekilir. Amaç kateteri değil peritonu ve hastayı kurtarmaktır; geciktirilen kateter çekimi teknik başarısızlığı ve ölümü artırır. PD'ye yeniden dönüş, uygun olgularda 2–4 hafta sonra denenebilir.¹⁷

17. Li PK ve ark. ISPD peritonit rehberi 2022. Perit Dial Int 2022;42:110–153.

Olgu 2

63 Yaşında Erkek — Kilo Alıyor, Ultrafiltrasyon Azalıyor

Başvuru

Altı yıldır SAPD uygulayan, diyabetik hasta. Son üç aydır 4 kg almış, ayak bileklerinde ödem ve efor dispnesi tarif ediyor. Günlük ultrafiltrasyonu 1100 mL'den 250 mL'ye düşmüş. Hipertonik (%3,86) torba sayısını kendiliğinden ikiye çıkarmış. Rezidüel idrarı son bir yılda 700 mL'den 120 mL'ye gerilemiş.

Bulgular

Kan basıncı 158/88 mmHg. Pretibiyal 2+ ödem, akciğer bazallerinde ince raller. Drenaj sıvısı berrak. Son PET: D/P kreatinin 0,86 (bir yıl önce 0,71). 4 saatte net ultrafiltrasyon %3,86 glukozla 320 mL.

Sorular1 · Ultrafiltrasyon yetmezliğinin hangi tipini düşünüyorsunuz ve neden? 2 · Ayırıcı tanıda hangi mekanik nedenleri dışlarsınız? 3 · Reçeteyi nasıl değiştirirsiniz? 4 · Hipertonik torba sayısını artırmak neden kötü bir çözümdür? 5 · Hangi noktada hemodiyalize geçişi konuşursunuz?

Olgu 2 · Cevaplar

63 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · TipTip 1 ultrafiltrasyon yetmezliği — yüksek transport. Kanıt dizisi nettir: D/P kreatinin bir yılda 0,71'den 0,86'ya çıkmış (yüksek transport aralığı), buna karşılık %3,86 glukozla 4 saatte yalnızca 320 mL ultrafiltrasyon elde edilmiş. Yüksek transportlu membranda glukoz hızla emilir, ozmotik gradyan erken kaybolur ve uzun beklemelerde geri emilim başlar. Uzun süreli glukoz maruziyeti ve tekrarlayan peritonit atakları bu dönüşümün bilinen nedenleridir.

2 · Ayırıcı tanıUltrafiltrasyonda düşüş görüldüğünde önce mekanik nedenler dışlanır: kateter disfonksiyonu (drenaj hacimlerinin kaydı, direkt grafi, kabızlık), kaçak (karın duvarı ödemi, genital şişlik, perikateter sızıntı; gerekirse BT peritoneografi), hidrotoraks (plevral efüzyon, plevra sıvısı glukozu). Ayrıca uyum sorunu — değişimlerin atlanması ya da bekleme sürelerinin yanlış uygulanması — ve tuz alımının artması her zaman sorgulanmalıdır. Bu hastada drenaj berrak, mekanik bulgu yok ve PET dönüşümü belgeli olduğundan tanı tip 1'dir.

3 · Reçete değişikliğiYüksek transportlu hastanın reçetesi kısa beklemedir. APD'ye geçiş — gece kısa sikluslarla klirens ve ultrafiltrasyon sağlanır. Uzun gündüz beklemesinde glukoz yerine ikodekstrin — ikodekstrin kolloid ozmoz ile çalıştığı için uzun beklemede geri emilime uğramaz ve tam da bu hastada en fazla yararı sağlar.^11,12 Buna sıkı tuz kısıtlaması, rezidüel idrar hâlâ varken yüksek doz kıvrım diüretiği ve gerekiyorsa gündüz ek kısa değişim eklenir.

11. Mistry CD ve ark. (MIDAS) Kidney Int 1994;46:496–503. · 12. Davies SJ ve ark. J Am Soc Nephrol 2003;14:2338–2344.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

63 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Hipertonik torbanın bedeliHipertonik glukoz, ultrafiltrasyonu bugün artırır ama yarını ipotek eder. Emilen glukoz kalori yükü, kilo alımı, hipertrigliseridemi ve insülin direnci yaratır;^22,23 ayrıca yüksek glukoz konsantrasyonu ve glukoz yıkım ürünleri periton membranını daha da hızla yüksek transporta dönüştürür. Yani hasta, ultrafiltrasyon yetmezliğini ağırlaştıran bir döngüye girer. Doğru yaklaşım hipertonik torbayı çoğaltmak değil, ozmotik ajanı değiştirmek ve tuz alımını azaltmaktır.

5 · Geçiş eşiğiYukarıdaki düzenlemelere karşın hasta hipervolemik kalıyorsa, hipertonik torbaya bağımlı hâle geldiyse, hacim yüküne bağlı yatışlar yineliyorsa ve rezidüel idrar tükenmişse hemodiyalize geçiş planlanır. Karar verildiği anda arteriyovenöz fistül açılmalıdır — geçişin santral kateterle yapılması, PD'nin damar koruma avantajını son anda yok eder. Ayrıca bu yaş ve süredeki hastada EPS açısından beslenme durumu ve karın bulguları gözden geçirilmelidir.²⁴

22. Xue C ve ark. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1412–1419. · 23. Than WH ve ark. Clin Kidney J 2021;15:70–78. · 24. Korte MR ve ark. Perit Dial Int 2011;31:269–278.

Olgu 3

52 Yaşında Kadın — Acil Diyaliz Gereksinimi, Erişim Yok

Başvuru

Hipertansif nefroskleroza bağlı KBH; nefroloji izleminde ancak modalite kararı verilmemiş, damar erişimi açılmamış. Bulantı, halsizlik ve nefes darlığı ile acile başvuruyor. Evde eşi ile yaşıyor; okuryazar, el becerisi iyi. Karın cerrahisi öyküsü yok, hernisi yok.

Bulgular

Kan basıncı 168/94 mmHg, oksijen satürasyonu oda havasında %94. Bazallerde raller, 2+ ödem. Üre 186 mg/dL, kreatinin 8,9 mg/dL, K⁺ 5,8 mmol/L, HCO₃⁻ 16 mmol/L. EKG'de iskemi ya da sivri T yok. İdrar çıkışı 800 mL/gün.

Sorular1 · Bu hastada acil başlangıç periton diyalizi uygun mudur? Gerekçelendiriniz. 2 · Kanıtlar ne diyor? 3 · İlk iki haftanın reçetesini yazınız. 4 · Hangi durumda bu yoldan vazgeçerdiniz? 5 · Rezidüel idrarı korumak için ne yaparsınız?

Olgu 3 · Cevaplar

52 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · UygunlukEvet, bu hasta acil başlangıç PD için neredeyse ideal adaydır. Gerekçeler: hayatı tehdit eden hiperkalemi ya da ağır pulmoner ödem yok (K⁺ 5,8; satürasyon %94); karın cerrahisi öyküsü ve herni yok; ev desteği ve öğrenme kapasitesi var; rezidüel idrarı korunmuş (800 mL/gün) — ki bu, PD'den en çok yarar görecek profildir. Alternatif olan geçici santral kateter, hastayı kan dolaşımı enfeksiyonu ve santral ven darlığı riskine sokar ve gelecekteki fistül şansını azaltır.

2 · Kanıtİki randomize çalışma aynı yöne işaret eder. Tayland çok merkezli çalışmasında (207 hasta) acil başlangıç PD, acil geçici HD'ye göre 6. haftada bileşik komplikasyonu %37'den %19'a (RR 0,52; 0,33–0,83), diyalizle ilişkili komplikasyonu %24'ten %4'e (RR 0,16; 0,06–0,44) düşürmüş; sağkalımda fark bulunmamıştır.²⁰ Çin çok merkezli çalışmasında (116 hasta) acil başlangıç APD ile 1 yıllık diyalizle ilişkili komplikasyon %56,9'dan %25,9'a (p = 0,001) inmiş, ilk yatışın maliyeti belirgin azalmıştır.²⁶ Her iki çalışmada da sağkalım üstünlüğü yoktur — bu bir komplikasyondan kaçınma stratejisidir.

3 · İlk iki hafta reçetesiDüşük hacim, sırtüstü, sikler, kuru gündüz. Kateter yerleştirildikten sonra 24–72 saat içinde başlanır: 1,0–1,5 L dolum, tüm değişimler mümkünse sırtüstü, gece sikler cihazıyla kısa bekleme süreleri, başlangıçta gündüz kuru karın. Glukoz konsantrasyonu hacim ve elektrolit hedefine göre seçilir. Hacim kademeli olarak birkaç hafta içinde artırılır. Çıkış yeri her gün sızıntı, ağrı ve drenaj açısından değerlendirilir; erken saptanan kaçak birkaç gün ara vermekle çözülür.

20. Parapiboon W ve ark. Kidney Int Rep 2022;7:1866–1877. · 26. Jin H ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2627–2634.

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

52 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Vazgeçme ölçütleriŞu durumlarda acil başlangıç PD'den vazgeçilir ve önce hemodiyaliz yapılır: hayatı tehdit eden hiperkalemi, ağır pulmoner ödem, üremik ensefalopati ya da perikardit, dirençli ağır asidoz, zehirlenme. Ayrıca yoğun karın içi yapışıklık öyküsü, onarılmamış büyük herni, aktif karın içi enfeksiyon, ağır obezite ve kendi kendine ya da bakıcıyla uygulama olanağı olmaması göreli ya da mutlak engellerdir. Bir seans hemodiyaliz yapıp sonra PD'ye geçmek meşru ve sık kullanılan bir yoldur.

5 · Rezidüel idrarın korunmasıBu hastanın en değerli varlığı 800 mL'lik idrarıdır. Korumak için: hipovolemiden kaçının — aşırı ultrafiltrasyon rezidüel fonksiyonu en hızlı tüketen etkendir; nefrotoksiklerden kaçının (aminoglikozid, NSAİİ, gereksiz kontrast); kıvrım diüretiğini sürdürün; kan basıncını kontrol edin. RAS blokajı ile ilgili randomize veriler bu hastada doğrudan geçerlidir: ramipril anüriye ilerlemeyi azaltmıştır.^9,10 Rezidüel fonksiyon korunduğu sürece inkremental reçete uygundur — günde 2–3 değişimle başlanıp izleme göre artırılabilir.²⁷

9. Li PK ve ark. Ann Intern Med 2003;139:105–112. · 10. Zhang L ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2014;(6):CD009120. · 27. Liu R ve ark. J Nephrol 2023;36:1907–1919.

Olgu 4

38 Yaşında Erkek — Yedi Yıllık PD, Kilo Kaybı ve Kusma

Başvuru

Yedi yıldır APD uygulayan hasta. Son dört ayda 9 kg kaybetmiş; erken doyma, bulantı, aralıklı kusma ve karın ağrısı tarif ediyor. Son iki yılda üç kez kültür-negatif peritonit atağı geçirmiş. Ultrafiltrasyonu azalmış, hipertonik torba kullanımı artmış. Canlı vericili transplantasyon için hazırlığı sürüyor.

Bulgular

Kaşektik görünüm. Albümin 2,6 g/dL, CRP 42 mg/L, hemoglobin 9,4 g/dL. Karın distandü, yaygın hassas; barsak sesleri azalmış. Ayakta direkt grafide düzeyli hava-sıvı görünümleri. Diyalizat lökositi 40/µL. Son PET'te D/P kreatinin 0,91.

Sorular1 · Öncelikli tanınız nedir ve hangi bulgular sizi oraya götürüyor? 2 · Hangi görüntülemeyi istersiniz, normal çıkarsa ne yaparsınız? 3 · Tedavinin en belirleyici bileşeni nedir? 4 · Transplantasyon planı bu tanıyı nasıl etkiler? 5 · PD'ye devam eder misiniz?

Olgu 4 · Cevaplar

38 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · TanıEnkapsüle periton sklerozu (EPS). Tabloyu oluşturan beş öğe bir arada: uzun PD süresi (7 yıl), ilerleyici kilo kaybı ve hipoalbüminemi, tekrarlayan bulantı-kusma ve karın ağrısı (intermittan obstrüksiyon), ilerleyici ultrafiltrasyon yetmezliği ve D/P kreatininde artış, ve tekrarlayan steril peritonit atakları. Hollanda olgu-kontrol çalışmasında EPS hastaları hem daha genç yaşta başlamış (34,7 ± 15,4 yıl) hem de çok daha uzun süre PD uygulamıştı (78,7 ± 37,8 ay) — bu hasta tam o profildedir.²⁴

2 · GörüntülemeKontrastlı karın BT istenir: periton kalınlaşması, periton kalsifikasyonu, bağırsak anslarının bir kese içinde toplanması ("kokon"), loküle sıvı koleksiyonları ve bağırsak duvarı kalınlaşması aranır. BT normal ya da hafif olabilir — özellikle erken evrede. Bu durumda tanı dışlanmaz: klinik şüphe sürüyorsa hasta yakın izleme alınır, beslenme desteği başlatılır, PD sonlandırma kararı ertelenmez ve gerekirse cerrahi konsültasyonu istenir. Ayırıcı tanıda tüberküloz peritoniti, yapışıklık ve karsinomatoz yer alır.

3 · Tedavinin belirleyici bileşeniBeslenme desteğidir — EPS'de prognozu en çok değiştiren tek müdahale budur; gerekirse total parenteral beslenme. Bunun yanında PD sonlandırılır ve hemodiyalize geçilir. Kortikosteroid ve tamoksifen gözlemsel serilerde kullanılmıştır ancak randomize kanıt yoktur; kullanılacaksa beklenti ölçülü tutulmalıdır. Cerrahi enterolizis yalnızca deneyimli merkezlerde ve seçilmiş hastada düşünülür. Japonya'nın biyouyumlu solüsyon dönemindeki ulusal verisinde kaba ölüm hızı yaklaşık %5 bildirilmiştir.²⁵

24. Korte MR ve ark. Perit Dial Int 2011;31:269–278. · 25. Maruyama Y ve ark. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

38 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · TransplantasyonBu, olgunun en kritik noktasıdır. Hollanda verisinde transplantasyondan sonraki yıl EPS olasılığı %1,75'ten %7,5'e çıkmıştır.²⁴ Yani transplantasyon EPS'yi önlemez — tetikleyebilir ya da ortaya çıkarabilir. Bu hastada transplantasyon kesin olarak reddedilmez, ancak EPS tanısı netleştirilmeden ve beslenme durumu düzeltilmeden planlanmamalıdır. Transplantasyon yapılırsa hasta ilk yıl boyunca EPS açısından yakın izlenmelidir; ileus bulgusu geliştiğinde akla ilk gelen tanı budur.

5 · PD'ye devamHayır. EPS şüphesi doğduğu anda periton diyalizi sonlandırılır. Peritonu dinlendirmek tabloyu geri döndürmez, ancak süregelen glukoz ve mekanik maruziyet ilerlemeyi hızlandırır. Hasta hemodiyalize alınır — bu geçiş için kalıcı damar erişimi planı hemen başlatılmalıdır. Kateter, karın içi tablo stabilize olduktan sonra çekilir; karar cerrahi ile birlikte verilir.

Cevap 9Risk profili: Hollanda olgu-kontrol çalışmasında (63 olgu, 126 kontrol) EPS hastaları PD'ye daha genç başlamış (34,7 ± 15,4'e karşı 51,5 ± 14,7 yıl; p < 0,0001) ve çok daha uzun süre uygulamıştı (78,7 ± 37,8'e karşı 32,8 ± 24 ay; p < 0,0001).²⁴ Tanı: uzun süreli PD hastasında kilo kaybı, hipoalbüminemi, tekrarlayan bulantı-kusma, ilerleyici ultrafiltrasyon yetmezliği; kontrastlı BT'de periton kalınlaşması, kalsifikasyon ve ansların kese içinde toplanması. BT normal olabilir; şüphe klinikten doğar. Yönetim: PD sonlandırılır, beslenme desteği tedavinin en belirleyici bileşenidir; kortikosteroid ve tamoksifen randomize kanıta dayanmaz; cerrahi enterolizis yalnızca deneyimli merkezlerde. Transplantasyon: koruyucu değildir — aynı çalışmada transplantasyondan sonraki yıl EPS olasılığı %1,75'ten %7,5'e çıkmıştır. Japonya ulusal verisinde ortalama diyaliz süresi 12–14 yıl, kaba ölüm hızı yaklaşık %5.²⁵

Cevap 10Kanıt: iki modaliteyi randomize karşılaştıran büyük bir çalışma yoktur. Eğilim skoruyla eşleştirilmiş 17 kohortun (113.578 insident hasta) meta-analizinde PD ile HD arasında birleşik mortalite HR 1,06 (%95 GA 0,99–1,14) — anlamlı fark yok. Bölgesel sonuçlar benzer (Avrupa 1,04; Asya 1,14; Amerika 0,98); heterojenlik yüksekti (I² = %87) ve varyansın %90,6'sı kohort dönemi, çalışma tipi ve ülke ile açıklanıyordu.³⁴ Danışmanlık: "hangisi daha iyi" sorusu yanlış kurulmuştur; sonuçlar modaliteden çok sistemden etkilenir. Hastaya söylenecek dürüst cümle: iki yöntem benzer sürelerle yaşatır; fark yaşamın nasıl düzenleneceğinde, hangi komplikasyonlarla karşılaşılacağında ve hangi özgürlüklerin korunacağındadır. Rezidüel idrarı olan, evde uygulayabilen, çalışma ve seyahat düzeni önemli olan hastada PD; hacim kontrolü güç, bakıcı desteği yok, karın cerrahisi yoğun hastada HD öne çıkar.

24. Korte MR ve ark. Perit Dial Int 2011;31:269–278. · 25. Maruyama Y ve ark. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669. · 34. Elsayed ME ve ark. Nephrol Dial Transplant 2020;35:2172–2182.

Özet

On Cümlede Periton Diyalizi

Dersin Özeti 1 · Periton membranı üç gözenekli bir diyalizördür; ultrafiltrasyonun yarısı ilk saatte akuaporinden gelir, klirens ise küçük gözeneklerden.
2 · PET transport tipini belirler ve reçetenin yönünü verir: yüksek transport kısa bekleme ister, düşük transport uzun bekleme.
3 · Peritoneal klirensi artırmak sağkalımı iyileştirmez — ADEMEX ve Lo bunu gösterdi; Kt/V bir alt sınırdır, bir hedef değil.
4 · Sonucu belirleyen dört şey: hacim kontrolü, rezidüel böbrek fonksiyonu, peritonitten korunma ve teknikte kalabilmek.
5 · İkodekstrin uzun beklemenin ozmotik ajanıdır; hipertonik glukoz kadar ultrafiltrasyon sağlar, kalorisini yüklemez.
6 · Ultrafiltrasyon yetmezliğinde önce mekanik nedenleri ve tuz alımını dışlayın; sonra tipini belirleyip ozmotik ajanı ve bekleme süresini değiştirin.
7 · Peritonit tedavisi intraperitonealdir; hedef yılda ≤ 0,40 atak; kateter çekme kararını geciktirmek peritonu ve hastayı kaybettirir.
8 · Glukoz yükü bir metabolik faturadır — kilo alımı, dislipidemi ve yeni başlangıçlı glukoz bozukluğu; en ucuz çözüm tuz kısıtlamasıdır.
9 · Uzun süreli PD hastasında kilo kaybı ve ilerleyici ultrafiltrasyon yetmezliği görülürse EPS düşünün; transplantasyon koruyucu değildir.
10 · PD ile HD arasında sağkalım farkı gösterilememiştir; modalite seçimi hastanın yaşam planına göre yapılır, tabloya göre değil.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Son yıllarda netleşenler
• Acil başlangıç PD, acil geçici HD'ye göre komplikasyonu ve maliyeti azaltır; sağkalımı değiştirmez^20,26
• İnkremental PD, rezidüel fonksiyonu olan seçilmiş hastada güvenlidir ve anüriye ilerlemeyi geciktirir²⁷
• PDOPPS, peritonit yükünün merkezler arasında eşit dağılmadığını gösterdi — sorun teknikte değil, merkez uygulamasındadır⁶
• Biyouyumlu nötral solüsyon çağında da EPS kaybolmadı; belirleyici hâlâ PD süresidir²⁵

Hâlâ açık olan sorular
• Kalp yetmezliğinde periton ultrafiltrasyonu sağkalımı değiştirir mi? UF-CARE yetersiz güçteydi (%63'e karşı %87; p = 0,144)³⁰
• İkodekstrinin kalp yetmezliğindeki gözlemsel etki büyüklüğü (HR 0,16) artık karıştırıcı etkiyi düşündürüyor²⁹
• Destekli PD kayıt verisinde merkez HD'ye göre daha kötü sağkalım gösterdi — bu gerçek bir fark mı, seçim yanlılığı mı?²⁸
• Uzaktan izlem memnuniyeti ve iletişimi artırıyor; peritonit, teknik sağkalım ve mortalite üzerindeki etkisi gösterilmedi^31,32
• PD süresi ne zaman tek başına durma nedeni olmalıdır? Sayısal bir eşik yoktur.

6. Perl J ve ark. (PDOPPS) Am J Kidney Dis 2020;76:42–53. · 20. Parapiboon W ve ark. Kidney Int Rep 2022;7:1866–1877. · 25. Maruyama Y ve ark. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669. · 26. Jin H ve ark. Kidney Int Rep 2024;9:2627–2634. · 27. Liu R ve ark. J Nephrol 2023;36:1907–1919. · 28. Rydell H ve ark. BMC Nephrol 2024;25:349. · 29. Ma LY ve ark. Nephrol Dial Transplant 2026;41:1313–1321. · 30. Schleef M ve ark. (UF-CARE) ESC Heart Fail 2026;13(5). · 31. Uchiyama K ve ark. Int Urol Nephrol 2022;54:2673–2681. · 32. Cely J ve ark. Perit Dial Int 2025;46:223–232.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Glukozlu PD solüsyonları Dianeal · Physioneal · balance	Türkiye'de erişkin periton diyalizinde yaygın kullanılan glukozlu solüsyonlar DIANEAL ve PHYSIONEAL ile balance ve bicaVera ürün aileleridir. Glukoz konsantrasyonları %1,36 · %2,27 · %3,86 (bazı ürünlerde %1,5 · %2,5 · %4,25 olarak etiketlenir); torba hacimleri genellikle 1,5 · 2,0 · 2,5 L, sikler için 3,0 · 5,0 L. Physioneal ve balance/bicaVera daha yüksek pH ve düşük glukoz yıkım ürünü içeren biyouyumlu solüsyonlardır. En düşük etkili konsantrasyon seçilir.³⁸	Glukoz emilimi — günde 100–200 g glukoz verilir, %60–80'i emilir; kilo alımı, hipertrigliseridemi ve yeni başlangıçlı glukoz bozukluğu.²² Uzun süreli yüksek glukoz maruziyeti membranı yüksek transporta dönüştürür. Hipertonik torba hipovolemi, hipernatremi ve rezidüel fonksiyon kaybı yapabilir. Biyouyumlu solüsyonlarla peritonit hızı balANZ çalışmasında daha düşüktü (0,30'a karşı 0,49 atak/yıl; p = 0,01).¹⁵	Periton diyalizi solüsyonları sağlık raporuna dayalı olarak karşılanır. Derlenen SUT hükümlerine göre diyalizat ayda en çok 150 torba, reçete süresi en çok 3 ay, rapor süresi en çok 2 yıl, hasta katkı payı %20 olarak bildirilmektedir. Bu sayılar kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; güncel SUT metninden doğrulanmalıdır.³⁷
İkodekstrin Extraneal	EXTRANEAL %7,5 ikodekstrin içerir; 1,5 · 2,0 · 2,5 L torbalar. Günde YALNIZCA BİR uzun beklemede kullanılır — SAPD'de gece, APD'de gündüz. Kolloid ozmoz ile çalıştığı için uzun beklemede gradyanını korur; MIDAS çalışmasında 8 saatte %1,36 glukoza belirgin üstün, %3,86 glukozla farksızdı.¹¹ Kalori yükü getirmez; bu nedenle diyabetik ve metabolik yükü yüksek hastada tercih edilir.	Glukoz ölçümünde yalancı yükseklik — maltoz ve maltotrioz birikimi bazı glukometre yöntemlerinde (GDH-PQQ) yanlış yüksek okumaya yol açar; insülin dozu bu nedenle hatalı artırılabilir ve ağır hipoglisemi görülebilir. Hastaya ve aileye mutlaka uyumlu glukometre kullanımı anlatılmalıdır. Ayrıca steril (kimyasal) peritonit ve döküntü/eksfoliyatif deri reaksiyonu. Serum amilazı yalancı düşük, sodyum yalancı düşük ölçülebilir.	Derlenen SUT hükümlerine göre ikodekstrin günde en çok 1 torba olarak karşılanmaktadır; sağlık raporu gerekir. Endikasyon ve rapor koşullarının ayrıntısı güncel SUT metninden doğrulanmalıdır.³⁷

11. Mistry CD ve ark. (MIDAS) Kidney Int 1994;46:496–503. · 15. Johnson DW ve ark. (balANZ) J Am Soc Nephrol 2012;23:1097–1107. · 22. Xue C ve ark. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1412–1419. · 37. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, periton diyalizi ve ilaç geri ödeme maddeleri; erişim Eylül 2026. · 38. Türkiye ürün ve fiyat derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları; erişim Eylül 2026.
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Aminoasitli solüsyon Nutrineal	NUTRINEAL %1,1 aminoasit içerir. Amacı, glukozun bir değişimde yerini alarak hem glukoz yükünü azaltmak hem de periton yoluyla protein kaybını kısmen telafi etmektir. Tipik kullanım günde bir değişim; genellikle öğün ile birlikte verilmesi önerilir. Malnütrisyonu olan, protein kaybı belirgin, diyabetik ve glukoz yükünü azaltmak gereken hastada düşünülür.	Üre ve BUN'da artış, bulantı, iştahsızlık ve metabolik asidozun derinleşmesi — bu nedenle günde birden fazla torba önerilmez ve bikarbonat düzeyi izlenir. Üremik yakınması artan hastada kesilmelidir. Tek başına beslenme tedavisi yerine geçmez; oral/enteral destek ve diyetisyen izlemi esastır.	Derlenen SUT hükümlerine göre aminoasitli solüsyon günde en çok 1 torba olarak karşılanmaktadır; sağlık raporu gerekir. Rapor ve endikasyon koşulları güncel SUT metninden doğrulanmalıdır.³⁷
İntraperitoneal antibiyotikler vankomisin · seftazidim · sefazolin	Peritonit tedavisinde intraperitoneal yol sistemik yola üstündür. Ampirik rejim gram-pozitif ve gram-negatif kapsamalıdır: gram-pozitif için vankomisin (merkezde metisilin direnci düşükse sefazolin), gram-negatif için seftazidim ya da aminoglikozid. Uygulama aralıklı (günde bir değişimde, en az 6 saat bekletilerek) ya da sürekli (her değişimde) olabilir. Dozlar ISPD 2022 rehberinin tablolarından, rezidüel böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır.¹⁷ Türkiye'de vankomisin, sefazolin ve seftazidim flakonları yaygın olarak bulunur.	Rezidüel fonksiyon kaybı — aminoglikozid seçilirken en önemli kaygı budur; kullanılacaksa ISPD 2022 oral N-asetilsistein eklenmesini ve süreyi kısa tutmayı önerir.¹⁷ Vankomisinde kırmızı adam sendromu ve düzey izlemi; seftazidimde hipersensitivite. İntraperitoneal uygulama ruhsatlı bir uygulama yolu olmayabilir; kullanım rehbere dayalıdır ve merkez protokolü ile belgelenmelidir.	İntraperitoneal antibiyotik uygulamasının SUT'ta ayrı bir ödeme hükmü bulunup bulunmadığı bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Uygulama genellikle yatan hasta ya da günübirlik işlem kapsamında yürütülmektedir; merkez uygulaması ve güncel SUT eki kontrol edilmelidir.³⁷

17. Li PK ve ark. ISPD peritonit rehberi 2022. Perit Dial Int 2022;42:110–153. · 37. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, periton diyalizi ve ilaç geri ödeme maddeleri; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Çıkış yeri topikal antibiyotikleri mupirosin · gentamisin krem	Çıkış yeri bakımında topikal antibiyotik (mupirosin ya da gentamisin krem) uzun yıllar rutin önerilmiştir. ISPD 2023 bu önerinin gücünü DÜŞÜRMÜŞTÜR⁵ — direnç gelişimi ve yarar kanıtının zayıflaması nedeniyle. Türkiye'de mupirosin %2 pomat olarak çok sayıda eşdeğerle bulunur. Uygulama günlük çıkış yeri bakımının ardından, temiz ve kuru cilde yapılır.	Uzun süreli kullanımda mupirosin direnci ve mantar kolonizasyonu. Gentamisin kremde lokal irritasyon. Poliüretan kateterlerde mupirosinin kateter materyalini bozabileceği bildirilmiştir — kateter tipine dikkat edilmelidir. Çıkış yeri bakımının kendisi (günlük temizlik, kateterin sabitlenmesi, travmadan korunma) topikal antibiyotikten daha belirleyicidir.	Çıkış yeri profilaksisi endikasyonunda topikal antibiyotiklerin SUT geri ödeme durumu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Mupirosin pomat reçete edilebilir bir üründür; endikasyon ve ödeme koşulları güncel SUT metninden doğrulanmalıdır.^37,38
Sikler cihazları ve uzaktan izlem HomeChoice · sleep•safe	Otomatik periton diyalizi (APD) cihazları Türkiye'de başlıca HomeChoice ve HomeChoice Claria (Sharesource uzaktan izlem platformu ile) ve sleep•safe olarak kullanılmaktadır; SAPD için stay•safe bağlantı sistemi yaygındır. Cihaz gece boyunca sikluslar hâlinde çalışır; uzaktan izlem, gece verilerinin merkeze aktarılmasını ve reçetenin uzaktan değiştirilmesini sağlar. Randomize çalışmalarda memnuniyet ve iletişim artmış, peritonit ve sağkalım üzerinde etki gösterilememiştir.^31,32	Cihaz alarmları (drenaj yetersizliği, düşük akış) kateter disfonksiyonunun erken habercisidir ve kayıtları düzenli gözden geçirilmelidir. Uzaktan izlemde veri güvenliği ve aydınlatılmış onam gözetilmelidir. Hastaya cihaz eğitiminin en az 6 güne yayılması peritonit hızını anlamlı azaltır (RR 0,81; 0,68–0,96).⁶	APD cihazı temini, sikler set bedelleri ve uzaktan izlem hizmetinin SUT geri ödeme ayrıntıları bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Cihazlar genellikle firma tarafından hastaya tahsis edilmekte, sarf malzemeleri reçete üzerinden karşılanmaktadır; merkez sözleşmesi ve güncel SUT eki kontrol edilmelidir.³⁷

İzlem, Reçete ve Rapor — Derlenen KurallarKamuya açık SUT derlemelerine göre periton diyalizi hastasında izlem muayenesi erişkinde ayda en çok 2, çocukta ayda en çok 3 kez faturalandırılabilmekte; diyalizat ayda en çok 150 torba, aminoasitli solüsyon ve ikodekstrin günde en çok 1 torba olarak karşılanmakta; reçete süresi en çok 3 ay, rapor süresi en çok 2 yıl ve hasta katkı payı %20 olarak uygulanmaktadır. Bu sayılar güncel SUT metninden ve SGK duyurularından mutlaka doğrulanmalıdır; SUT hükümleri sık değişir.

5. Chow KM ve ark. ISPD kateter ilişkili enfeksiyon rehberi 2023. Perit Dial Int 2023;43:201–219. · 6. Perl J ve ark. (PDOPPS) Am J Kidney Dis 2020;76:42–53. · 31. Uchiyama K ve ark. Int Urol Nephrol 2022;54:2673–2681. · 32. Cely J ve ark. Perit Dial Int 2025;46:223–232. · 37. SGK Sağlık Uygulama Tebliği, periton diyalizi ve ilaç geri ödeme maddeleri; erişim Eylül 2026. · 38. Türkiye ürün ve fiyat derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları; erişim Eylül 2026.
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Seyahi N, Ateş K, Süleymanlar G ve ark. Türkiye'de renal replasman tedavilerinin güncel durumu — Türk Nefroloji Derneği Kayıt Raporu 2024. Turk J Nephrol 2026;35:163–170.
Brimble KS, Walker M, Margetts PJ, Kundhal KK, Rabbat CG. Meta-analysis: peritoneal membrane transport, mortality, and technique failure in peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2591–2598.
Twardowski ZJ, Nolph KD, Khanna R ve ark. Peritoneal equilibration test. Perit Dial Bull 1987;7:138–147.
Crabtree JH, Shrestha BM, Chow KM ve ark. Creating and maintaining optimal peritoneal dialysis access in the adult patient: 2019 update. Perit Dial Int 2019;39:414–436.
Chow KM, Li PK, Cho Y ve ark. ISPD catheter-related infection recommendations: 2023 update. Perit Dial Int 2023;43:201–219.
Perl J, Fuller DS, Bieber BA ve ark. Peritoneal dialysis-related infection rates and outcomes: results from the Peritoneal Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (PDOPPS). Am J Kidney Dis 2020;76:42–53.
Paniagua R, Amato D, Vonesh E ve ark. Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2002;13:1307–1320.
Lo WK, Ho YW, Li CS ve ark. Effect of Kt/V on survival and clinical outcome in CAPD patients in a randomized prospective study. Kidney Int 2003;64:649–656.
Li PK, Chow KM, Wong TY, Leung CB, Szeto CC. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor on residual renal function in patients receiving peritoneal dialysis: a randomized, controlled study. Ann Intern Med 2003;139:105–112.
Zhang L, Zeng X, Fu P, Wu HM. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers for preserving residual kidney function in peritoneal dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev 2014;(6):CD009120.
Mistry CD, Gokal R, Peers E (MIDAS Study Group). A randomized multicenter clinical trial comparing isosmolar icodextrin with hyperosmolar glucose solutions in CAPD. Kidney Int 1994;46:496–503.
Davies SJ, Woodrow G, Donovan K ve ark. Icodextrin improves the fluid status of peritoneal dialysis patients: results of a double-blind randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol 2003;14:2338–2344.
Goossen K, Becker M, Marshall MR ve ark. Icodextrin versus glucose solutions for the once-daily long dwell in peritoneal dialysis: an enriched systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2020;75:830–846.
Brown EA, Davies SJ, Rutherford P ve ark. Survival of functionally anuric patients on automated peritoneal dialysis: the European APD Outcome Study (EAPOS). J Am Soc Nephrol 2003;14:2948–2957.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Johnson DW, Brown FG, Clarke M ve ark. Effects of biocompatible versus standard fluid on peritoneal dialysis outcomes: the balANZ trial. J Am Soc Nephrol 2012;23:1097–1107.
Li PK, Culleton BF, Ariza A ve ark. Randomized, controlled trial of glucose-sparing peritoneal dialysis in diabetic patients (IMPENDIA and EDEN). J Am Soc Nephrol 2013;24:1889–1900.
Li PK, Chow KM, Cho Y ve ark. ISPD peritonitis guideline recommendations: 2022 update on prevention and treatment. Perit Dial Int 2022;42:110–153.
Kanjanabuch T, Chatsuwan T, Udomsantisuk N ve ark. Association of local unit sampling and microbiology laboratory culture practices with the ability to identify causative pathogens in peritoneal dialysis-associated peritonitis in Thailand. Kidney Int Rep 2021;6:1118–1129.
Kunin M, Tanasiychuk T, Abu-Amer N ve ark. Fungal peritonitis in peritoneal dialysis patients: a nationwide cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2025;44:2943–2953.
Parapiboon W, Sangsuk J, Nopsopon T ve ark. Randomized study of urgent-start peritoneal dialysis versus urgent-start temporary hemodialysis in patients transitioning to kidney failure. Kidney Int Rep 2022;7:1866–1877.
Khan SF. Updates on infectious and other complications in peritoneal dialysis: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;82:481–490.
Xue C, Gu YY, Cui CJ ve ark. New-onset glucose disorders in peritoneal dialysis patients: a meta-analysis and systematic review. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1412–1419.
Than WH, Ng JK, Chan GC ve ark. The change in the prevalence of obesity and new-onset diabetes in Chinese peritoneal dialysis patients over 25 years. Clin Kidney J 2021;15:70–78.
Korte MR, Sampimon DE, Lingsma HF ve ark. Risk factors associated with encapsulating peritoneal sclerosis in Dutch EPS study. Perit Dial Int 2011;31:269–278.
Maruyama Y, Matsuo N, Tanno Y ve ark. The epidemiology of encapsulating peritoneal sclerosis in an era of biocompatible neutral peritoneal dialysis solution in Japan. Clin Exp Nephrol 2025;29:1666–1669.
Jin H, Fang W, Wang L ve ark. A randomized controlled trial comparing automated peritoneal dialysis and hemodialysis for urgent-start dialysis in ESRD. Kidney Int Rep 2024;9:2627–2634.
Liu R, Ye H, Peng Y ve ark. Incremental peritoneal dialysis and survival outcomes: a propensity-matched cohort study. J Nephrol 2023;36:1907–1919.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Rydell H, Segelmark M, Clyne N. Assisted peritoneal dialysis compared to in-centre hemodialysis — an observational study of outcomes from the Swedish Renal Registry. BMC Nephrol 2024;25:349.
Ma LY, Tu YR, Chan MJ ve ark. The effect of icodextrin on peritoneal dialysis patients with congestive heart failure: a time-varying exposure design and target trial emulation approach. Nephrol Dial Transplant 2026;41:1313–1321.
Schleef M, Sens F, Magaud L ve ark. Renal replacement therapy in type 2 severe cardiorenal syndrome: a randomized controlled trial (UF-CARE). ESC Heart Fail 2026;13(5).
Uchiyama K, Morimoto K, Washida N ve ark. Effects of a remote patient monitoring system for patients on automated peritoneal dialysis: a randomized crossover controlled trial. Int Urol Nephrol 2022;54:2673–2681.
Cely J, Doria C, Dazzarola MP ve ark. Engagement and usability of a mobile health app for peritoneal dialysis patients: a pilot randomized controlled trial. Perit Dial Int 2025;46:223–232.
See EJ, Johnson DW, Hawley CM ve ark. Risk predictors and causes of technique failure within the first year of peritoneal dialysis: an Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry (ANZDATA) study. Am J Kidney Dis 2018;72:188–197.
Elsayed ME, Morris AD, Li X, Browne LD, Stack AG. Propensity score matched mortality comparisons of peritoneal and in-centre haemodialysis: systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2020;35:2172–2182.
Ozener C, Arikan H, Karayaylali I ve ark. (Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group). The impact of diabetes mellitus on peritoneal dialysis: the Turkey Multicenter Clinic Study. Ren Fail 2013;36:149–153.
Ozturk S, Gursu M, Arici M ve ark. Evaluation of outcomes of peritoneal dialysis patients in the post-COVID-19 period: a national multicenter case-control study from Turkey. Nephron 2022;147:272–280.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği — periton diyalizi, diyaliz solüsyonları ve ilgili ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; kamuya açık SUT derlemeleri. Erişim Eylül 2026.
Türkiye ürün ve fiyat derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri, firma ürün kataloğları ve kamuya açık tıbbi malzeme fiyat veri tabanları. Erişim Eylül 2026.

Damar Erişimi ve Girişimsel Nefroloji

Yaşam Planı, Fistül, Greft, Kateter ve Girişimsel Uygulamalar

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Damar erişiminin neden bir işlem değil bir plan olduğunu — SDBY Yaşam Planı
• Fistülün olgunlaşmasını belirleyen damar biyolojisini ve neden dörtte biri hiç olgunlaşmadığını
• Erişim tipi ile sağkalım arasındaki ilişkinin neden nedensel okunamayacağını
• Stenozun neden erken yakalanması gerektiğini ve girişimin sınırlarını

Yapabileceksiniz
• Hastaya göre erişim tipi ve yerini seçmek
• Fistülü fizik muayene ile değerlendirmek ve olgunlaşmama nedenini ayırmak
• Stenoz, tromboz, çalma sendromu ve santral ven tıkanıklığını tanımak
• Kateter disfonksiyonu ve enfeksiyonunu yönetmek, kateter çekme kararını vermek
• Böbrek biyopsisi ve kateter yerleştirme risklerini hastaya doğru anlatmak

Dersin Ana TeziDamar erişimi, nefrolojinin en çok ihmal edilen ama sonucu en çok belirleyen alanıdır. "Herkese fistül" dönemi kapandı; yerine hastanın kalan yaşam beklentisine, damar yatağına ve tedavi planına göre bireyselleştirilmiş bir erişim stratejisi geçti. Bu dersin her bölümü tek bir soruya hizmet eder: bu hastanın kolunu bugünden başlayarak nasıl koruruz?

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Erişim üçlüsü · damar anatomisi ve erişim yerleri · olgunlaşma biyolojisi · hasta değerlendirmesi

Klasik Çerçeve · 1

Üç Erişim Tipi — Neden Üçü de Gerekli?

Üç Erişim Tipi — Kazanç ve BedelAV fistül — en uzun açık kalım, en düşük enfeksiyon ve girişim gereksinimi; bedeli 3–6 aylık olgunlaşma ve yaklaşık dörtte bir oranında hiç kullanılamama. AV greft — 2–4 haftada kullanılabilir (erken kanülasyon greftinde saatler–günler); bedeli venöz anastomozda neointimal hiperplaziye bağlı tekrarlayan darlık ve daha yüksek enfeksiyon. Tünelli kateter — aynı gün kullanılır; bedeli en yüksek enfeksiyon, santral ven darlığı ve mortalite ilişkisi.

Doğru OkumaBu üç seçenek bir hiyerarşi değil, bir araç kutusudur. Fistül çoğu hasta için en iyi uzun dönem seçeneğidir; ancak damar yatağı uygun olmayan, yaşam beklentisi kısa olan ya da hemen diyalize başlaması gereken hastada ısrarla fistül denemek, hastayı aylarca kateterle bırakır — yani teorik olarak en iyi seçeneği kovalarken pratikte en kötüsünü uygulamış olursunuz.

Klasik Çerçeve · 2

Anatomi — Nereden Başlanır, Nereye Gidilir?

Altın KuralErişim mümkün olan en distalden başlar ve proksimale doğru ilerler. Nedeni basittir: bilekten açılan bir fistül başarısız olursa dirsek ve üst kol hâlâ elinizdedir; üst koldan başlarsanız distaldeki tüm seçenekleri baştan harcamış olursunuz. Aynı mantık taraf seçiminde de geçerlidir — önce bir kolun tüm seçenekleri tüketilir, sonra diğerine geçilir. Baskın olmayan kol otomatik tercih değildir; karar damarın kalitesine göre verilir.

Erişim	Damarlar	Özellikler ve sorunlar
Radyosefalik (bilek)	Radyal arter + sefalik ven	Klasik ilk seçenek. En düşük çalma ve kalp yükü; distali korur. En yüksek primer yetmezlik — özellikle yaşlı, diyabetik ve kadın hastada
Brakiyosefalik (dirsek)	Brakiyal arter + sefalik ven	Daha yüksek akım, daha iyi olgunlaşma. Çalma sendromu ve yüksek debili kalp yetmezliği riski artar; sefalik ark darlığı tipik geç sorun
Transpoze brakiyobazilik	Brakiyal arter + bazilik ven (yüzeyelleştirilir)	Bazilik ven derindedir ve genellikle korunmuştur; iki aşamalı ya da tek aşamalı transpozisyon gerekir. Daha büyük cerrahi, daha uzun iyileşme
Ön kol greft ilmiği	Brakiyal arter → sefalik/bazilik ven	Damarı zayıf hastada hızlı çözüm; venöz anastomozda neointimal hiperplaziye bağlı darlık beklenir
Üst kol greft	Brakiyal/aksiller arter → aksiller ven	Ön kol seçenekleri tükendiğinde; çalma riski daha yüksek
Alt ekstremite / gövde	Femoral, aksillo-aksiller, HeRO	Son basamak. Enfeksiyon ve iskemi riski belirgin; deneyimli merkez gerektirir

Damar Ölçütleri — Klasik EşiklerGenel kabul gören klasik eşikler: ven çapı ≥ 2,5 mm (turnike altında), arter çapı ≥ 2,0 mm, venin santrale doğru açık olması ve segment boyunca dallanmaması. Bu eşikler mutlak değildir — merkez deneyimi ve cerrahın değerlendirmesi belirleyicidir. Ameliyat öncesi ultrasonla damar haritalamanın fistül sonuçlarını iyileştirdiği ise randomize çalışmalarda gösterilememiştir; buna karşın fizik muayenenin yetersiz kaldığı hastada yol göstericidir.¹

1. Kosa SD ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2015;(9):CD007013.

Klasik Çerçeve · 3

Fistül Neden Olgunlaşır — ya da Olgunlaşmaz?

İki Süreç Nedir?(1) Dışa doğru yeniden biçimlenme: akım artışı duvar makaslama gerilimini artırır, endotelden NO ve prostasiklin salınır, ven genişler ve duvarı kalınlaşır — istenen sonuç. (2) Neointimal hiperplazi: cerrahi travma, türbülans ve üremik endotel hasarı düz kas hücrelerinin göçü ve çoğalmasını tetikler, lümen daralır — istenmeyen sonuç ve juksta-anastomotik darlığın kaynağı.

Klinik KarşılığıBu iki sürecin hangisinin baskın çıkacağı fistülün kaderini belirler. Genişleme kazanırsa fistül olgunlaşır; neointimal hiperplazi kazanırsa juksta-anastomotik darlık gelişir ve fistül hiç kullanılamaz. Üremi, diyabet, ileri yaş, kadın cinsiyet, küçük damar çapı ve periferik arter hastalığı dengeyi ikinci sürecin lehine bozar. Bugüne kadar bu dengeyi ilaçla düzeltmeyi başaran bir tedavi yoktur — antitrombosit çalışmaları tromboz oranını azaltmış ama fistülün kullanılabilir hâle gelmesini değiştirmemiştir.²

2. Dember LM ve ark. JAMA 2008;299:2164–2171.

Klasik Çerçeve · 4

Olgunlaşma — Nasıl Ölçülür?

Klasik "Altılar Kuralı"
Fistül oluşturulduktan yaklaşık 6 hafta sonra:
• Akım > 600 mL/dk
• Çap > 6 mm
• Cilt altı derinliği < 6 mm
• Kanüle edilebilir düz segment > 6 cm
Not: bu ölçütler bir hatırlatma aracıdır, mutlak eşik değil; asıl karar deneyimli fizik muayene ile verilir

Fizik Muayene — Üç Manevra
1 · Bakış ve palpasyon: düz, yüzeyel, kanüle edilebilir segment var mı? Kollateral damar ve kol ödemi santral darlığı düşündürür
2 · Kol kaldırma testi: kol kaldırıldığında fistül sönmüyorsa çıkış (venöz) darlığı var
3 · Nabız artırma (pulse augmentation): fistül distalden kapatıldığında nabız güçlenmiyorsa giriş (arteriyel/juksta-anastomotik) darlığı var
Titreşimin (thrill) sürekli değil de vuruya dönüşmesi darlığın en erken işaretidir

Sınav Cebiİki testi karıştırmayın: kol kaldırınca sönmüyor → çıkışta (venöz tarafta) darlık. Kapatınca nabız güçlenmiyor → girişte (arteriyel tarafta/anastomoz yakınında) darlık. Bu iki manevra, hiçbir görüntüleme olmadan darlığın yerini kabaca söyler ve her viziti 30 saniyede tamamlar.

Klasik Çerçeve · 5

Hasta Değerlendirmesi ve Kolun Korunması

Ne Zaman Yönlendirilir?KDOQI 2019, ilerleyici böbrek fonksiyon kaybı olan hastanın eGFR 15–20 mL/dk/1,73 m² aralığındayken damar erişimi açısından değerlendirilmesini önerir. Kayıp hızlıysa (yılda > 10 mL/dk/1,73 m²) daha erken yönlendirilir. Nakli tükenmekte olan ya da periton diyalizinde yanıt alınamayan hasta da zamanında değerlendirilmelidir — aksi hâlde geçişte kaçınılmaz olarak kateterle başlanır.³

Değerlendirmenin bileşenleri
• Fizik muayene: arteriyel nabızlar, venöz dolum (turnike ile), kollateral damarlar, kol ödemi, önceki cerrahi ve kateter izleri
• Ultrason: arter ve ven çapı, akım, derinlik, tıkanıklık
• Kalp değerlendirmesi: ağır kalp yetmezliği ve pulmoner hipertansiyonda yüksek akımlı erişim zararlı olabilir
• Santral venler: kateter öyküsü, pacemaker teli, kol ödemi varsa venografi/BT venografi
• Yaşam beklentisi ve tedavi planı: nakil adaylığı, PD tercihi, palyatif yaklaşım

Kolu korumak — nefroloğun ilk görevi
Erişim, kateter takılmadan çok önce kaybedilir. KBH (kronik böbrek hastalığı) evre 4–5 hastasında:
• Kol damarlarından kan alınmaz, serum takılmaz, kanül konmaz — el sırtı kullanılır
• Subklavyen kateterden kesinlikle kaçınılır — santral darlık riski en yüksek yol budur
• PICC hattı konmaz
• Hastaya "koruma kolu" kartı verilir ve yatışlarda hemşireye bildirilir
• Pacemaker gerekiyorsa erişim planıyla birlikte karar verilir

3. Lok CE ve ark. KDOQI damar erişimi kılavuzu 2019 güncellemesi. Am J Kidney Dis 2020;75(4 Suppl 2):S1–S164.

Erişim Seçimi ve SDBY Yaşam Planı

"Önce fistül"den yaşam planına · erişim tipi ile sonuç ilişkisi · yaşlı ve kırılgan hastada karar

Yaşam Planı · 1

"Önce Fistül"den "Yaşam Planı"na

Paradigma DeğişimiYıllarca öğretilen kural şuydu: ideal erişim bilekten açılmış bir fistüldür ve herkese denenmelidir. Bu yaklaşım kateter kullanımını azaltmakta etkili oldu, ancak istenmeyen bir sonuç doğurdu: damarı uygun olmayan ya da yaşam beklentisi kısa hastalarda art arda başarısız fistül denemeleri, hastayı aylarca — bazen kalıcı olarak — kateterle bıraktı. KDOQI 2019 bu nedenle odağı erişimden hastaya kaydırdı ve SDBY Yaşam Planı (ESKD Life-Plan) kavramını getirdi.³

Yaşam Planı ne sorar?
1 · Bu hasta hangi tedavileri, hangi sırayla kullanacak? (PD → HD → nakil → konservatif)
2 · Beklenen yaşam süresi ve tedavi süresi ne kadar?
3 · Kaç erişim gerekecek ve hangi damar yatakları hangi sıra ile kullanılacak?
4 · Hastanın kendi öncelikleri neler — kol görünümü, iğne korkusu, çalışma düzeni, seyahat?
Plan yazılır, kayda geçer ve her yıl gözden geçirilir.

Pratikte ne değişti?
• Hedef artık "fistül oranı" değil, "zamanında kullanılabilir, hastaya uygun erişim"
• Greft, bazı hastalarda ilk tercih olabilir — özellikle damarı zayıf, yaşlı ve hemen diyalize başlaması gereken hastada
• Kateter, bazı hastalarda meşru bir son seçenektir — damar yatağı tükenmiş ya da yaşam beklentisi çok kısa hastada
• Karar tek bir hekimin değil, nefrolog–cerrah–girişimsel radyolog–diyaliz hemşiresi ekibinindir

3. Lok CE ve ark. KDOQI damar erişimi kılavuzu 2019 güncellemesi. Am J Kidney Dis 2020;75(4 Suppl 2):S1–S164.

Yaşam Planı · 2

Erişim Tipi ve Sonuç — Kanıtı Doğru Okumak

Sistematik derleme
67 çalışma (62'si kohort), 586.337 katılımcı:
Kateter / fistül: tüm nedenlere bağlı ölüm RR 1,53 (%95 GA 1,41–1,67) · ölümcül enfeksiyon RR 2,12 (1,79–2,52) · kardiyovasküler olay RR 1,38 (1,24–1,54)
Kateter / greft: ölüm RR 1,38 (1,25–1,52) · ölümcül enfeksiyon 1,49 (1,15–1,93)
Greft / fistül: ölüm RR 1,18 (1,09–1,27) · ölümcül enfeksiyon 1,36 (1,17–1,58) · kardiyovasküler olay 1,07 (0,95–1,21, anlamsız)⁴

Bu tabloyu nasıl okumalı?
Veriler neredeyse tamamen gözlemseldir. Kateterle diyalize giren hasta, fistülle girenden zaten farklıdır: daha yaşlı, daha komorbid, daha geç yönlendirilmiş, damarı daha kötü. Yani tablo "kateter öldürür"den çok "kateterle gelen hasta zaten daha kötü durumdadır"ı da içerir.
Doğru çıkarım: kateterden kaçınmak için çaba göstermek haklıdır; ancak her hastaya fistül zorlamak bu tablodan çıkarılacak sonuç değildir. Kateteri azaltmanın yolu erişim tipini dayatmak değil, zamanında yönlendirme ve planlamadır.

AyrıcaGreft ile fistül arasındaki fark kateterle olan farktan çok daha küçüktür ve kardiyovasküler olayda anlamlı bile değildir.⁴ Bu, "greft kötü bir seçenektir" algısının verilerle desteklenmediğini gösterir — greft, doğru hastada meşru ve bazen üstün bir seçimdir.

4. Ravani P ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:465–473.

Yaşam Planı · 3

Fistül mü, Greft mi? — Doğrudan Karşılaştırma

Zor SoruÖn kol fistülü başarısız olan hastada ikinci erişim ne olmalı: üst kol fistülü mü, greft mi? Bu soru, "fistül her zaman üstündür" varsayımını doğrudan sınayan bir çalışmaya konu oldu.

Ön kol fistülü başarısız olduktan sonra üst kolda açılan erişimler
59 fistül, 51 greft:
• Primer erişim yetmezliği %44 (fistül) — %20 (greft); p = 0,006
• Kateterden kurtulma süresi 131 güne karşı 34 gün; p < 0,0001
• Kalıcı erişim kullanılana kadar geçen bakteremi atağı: hasta başına 1,3'e karşı 0,4; p = 0,003⁵

Ama madalyonun diğer yüzü
• Primer yetmezlikler dışlandığında kümülatif erişim sağkalımı fistül lehine: HR 0,51 (%95 GA 0,27–0,94); p = 0,03
• Olgunlaştıktan sonra açıklığı sürdürmek için gereken girişim: yılda 0,73 (fistül) — 2,38 (greft); p < 0,001⁵
Sentez: fistül olgunlaşırsa üstündür; olgunlaşmazsa hastaya pahalıya mal olur. Karar, bu hastada fistülün olgunlaşma olasılığının ne kadar yüksek olduğuna bağlıdır

Karar ÇerçevesiFistülü destekleyen: genç, damarı iyi, uzun yaşam beklentisi, nakil adayı, diyalize başlamaya zaman var. Grefti destekleyen: yaşlı, damarı zayıf, diyaliz acil, önceki fistül denemeleri başarısız, kısa-orta yaşam beklentisi. Kateteri destekleyen: damar yatağı tükenmiş, çok kısa yaşam beklentisi, hastanın bilinçli tercihi, köprüleme gereksinimi.

5. Lee T, Barker J, Allon M. J Am Soc Nephrol 2007;18:1936–1941.

Yaşam Planı · 4

Yaşlı ve Kırılgan Hastada Erişim

Rekabet Eden RiskYaşlı hastada erişim kararını bozan asıl olgu rekabet eden ölüm riskidir: fistül olgunlaşana kadar geçen aylar, hastanın kalan yaşam süresinin önemli bir bölümünü oluşturabilir. Bu hastada "en uzun ömürlü erişim" sorusu anlamını yitirir; yerini "hastanın kalan süresinde en az girişimle, en az kateter gününde çalışacak erişim" sorusu alır.

Durum	Ne düşünmeli?	Pratik yaklaşım
Yaşlı, damarları iyi, iyi genel durum	Fistül olgunlaşma olasılığı makul	Fistül; ancak 4–6 haftada olgunlaşma değerlendirilir, gecikirse erken girişim yapılır
Yaşlı, damarları zayıf, diyaliz yakın	Fistül olgunlaşmama olasılığı yüksek; bekleme süresi kateter demek	Greft — 2–4 haftada kullanılabilir; erken kanülasyon grefti ile daha da kısalır
Ağır kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon	Yüksek akımlı erişim debiyi ve sağ kalp yükünü artırır	Distal, düşük akımlı erişim tercih edilir; greft ya da kateter tartışılır; kardiyoloji ile ortak karar
Ağır periferik arter hastalığı, diyabetik ayak	Çalma sendromu riski yüksek	Distal arteri koruyan seçenekler; gerekirse erişimden vazgeçip kateter
Çok kısa yaşam beklentisi, palyatif yaklaşım	Cerrahi ve olgunlaşma süresi hastaya yarar getirmeyebilir	Tünelli kateter meşru bir seçimdir; karar hasta ve ailesiyle açıkça konuşulur
Kognitif bozukluk, ajitasyon	İğne uyumu ve erişim güvenliği	Erişim tipi hemşirelik ekibiyle birlikte seçilir; kanülasyon planı yazılı olmalıdır

Fistül — Oluşturma, Olgunlaşma, Kurtarma

Primer yetmezlik oranları · olgunlaşmayan fistüle yaklaşım · girişimsel olgunlaştırma · endovasküler fistül

Fistül · 1

Gerçek Rakamlar — Fistül Ne Kadar Başarılı?

Sistematik derleme ve meta-analiz
46 makale, 62 kohort, 12.383 fistül:
• Primer yetmezlik %23 (%95 GA %18–28)
• Primer açıklık: 1. yılda %60 (56–64), 2. yılda %51 (44–58)
• Sekonder açıklık: 1. yılda %71 (64–78), 2. yılda %64 (56–73)⁶

Daha geniş meta-analiz
318 çalışma, 62.712 erişim:
• 1. yılda primer / primer yardımlı / sekonder açıklık: %64 · %73 · %79
• Ortalama olgunlaşma süresi 3,5 ay
• Oluşturulan fistüllerin yalnızca %26'sı 6. ayda olgun
• %21'i hiç kullanılmadan terk edildi
• Enfeksiyon riski %4,1 (100 erişim gününde 0,018)⁷

Bu Sayılar Ne Anlatıyor?Fistül, olgunlaştığında tartışmasız en iyi erişimdir — en az girişim, en az enfeksiyon, en uzun ömür. Ama yolun başındaki fireyi görmezden gelemeyiz: her dört fistülden yaklaşık biri hiç kullanılamıyor ve olgunlaşma ortalama üç buçuk ay sürüyor. Bu süre boyunca hasta ya henüz diyalizde değildir (ideal) ya da kateterle diyalize girmektedir (kaçınılması gereken). Bu nedenle fistül kararı ile diyalize başlama zamanı arasındaki zamanlama, erişim tipinin kendisi kadar önemlidir.

TerimlerPrimer (yardımsız) açıklık: hiçbir girişim yapılmadan açık kalma süresi. Primer yardımlı açıklık: tromboz olmadan, koruyucu girişimlerle açık tutulma. Sekonder (kümülatif) açıklık: tromboz dahil her türlü girişimle erişimin toplam kullanım ömrü — hasta için asıl anlamlı olan budur.

6. Al-Jaishi AA ve ark. Am J Kidney Dis 2014;63:464–478. · 7. Bylsma LC ve ark. Eur J Vasc Endovasc Surg 2017;54:513–522.

Fistül · 2

Olgunlaşmayan Fistül — Basamaklı Yaklaşım

Ne Kadar Sık?Hemodiyaliz Fistül Olgunlaşması Çalışması'nda (Hemodialysis Fistula Maturation Study, HFM) sonucu belirlenebilen katılımcıların 288'inde (%53) fistül yardımsız olgunlaşmadı — yani girişim gerektirdi ya da hiç kullanılamadı.⁸ Bu oran, primer yetmezlik oranıyla (%23) çelişmez: primer yetmezlik fistülün hiç çalışmaması, buradaki %53 ise yardımsız olgunlaşmama oranıdır. Yani olgunlaşmama bir istisna değil, beklenen bir gidişattır.

1 · Zamanında değerlendir
• Ameliyattan 4–6 hafta sonra fizik muayene — daha uzun beklemeyin
• Titreşim sürekli mi, vuru hâlinde mi?
• Kol kaldırma ve nabız artırma testleri
• Düz, yüzeyel, kanüle edilebilir segment var mı?
"Biraz daha bekleyelim" en sık yapılan hatadır

2 · Nedeni ayır
• Juksta-anastomotik darlık — en sık neden; nabız artırma bozuk
• Çıkış (venöz) darlığı — kol kaldırınca sönmüyor
• Yan dal (aksesuar ven) — akımı çalıyor; ultrasonla gösterilir
• Derin ven — akım iyi ama kanüle edilemiyor
• Küçük arter / düşük akım — en zor düzeltilen
• Santral ven darlığı — kol ödemi, kollateraller

3 · Nedene göre müdahale
• Darlık → balon anjiyoplasti (girişimsel olgunlaştırma)
• Yan dal → ligasyon ya da embolizasyon
• Derin ven → yüzeyelleştirme ya da transpozisyon
• Düşük akım + küçük arter → proksimale taşıma
• Santral darlık → santral girişim ya da taraf değiştirme
Hiçbiri olmuyorsa geç kalmadan greft ya da başka bölge planlanır

Sınav CebiOlgunlaşmayan fistülde ilk basamak görüntüleme ultrasondur (akım, çap, derinlik, yan dal, darlık); fistülografi hem tanı hem tedavi imkânı verdiği için darlık şüphesinde doğrudan tercih edilebilir. Kontrast nefropatisi kaygısıyla henüz diyalize girmeyen hastada fistülografiden kaçınmak yaygın ama tartışmalı bir çekincedir; düşük hacimli kontrast ve CO₂ anjiyografisi seçeneklerdir.

8. Kubiak RW ve ark. (HFM alt çalışması) Eur J Vasc Endovasc Surg 2019;57:719–728.

Fistül · 3

Endovasküler Fistül — Cerrahisiz Anastomoz

FikirEndovasküler fistül (endoAVF), ön kolda komşu seyreden bir arter ile veni cilt kesisi yapmadan, kateter üzerinden birbirine bağlama yöntemidir. İki damar özel kateterlerle karşı karşıya getirilir ve aralarındaki duvar radyofrekans enerjisi ya da termal enerji ile açılarak anastomoz oluşturulur. Amaç, cerrahi travmayı ve buna bağlı neointimal hiperplaziyi azaltmak, ameliyathane gereksinimini ortadan kaldırmaktır.

Çok merkezli prospektif çalışma (NEAT)
80 hasta kaydedildi (60'ı tam analiz kümesi), 9 merkez:
• Katılımcıların %98'inde endoAVF oluşturuldu
• İşlemle ilişkili ciddi advers olay %8 (cihazla ilişkili %2)
• %87'si diyaliz için fizyolojik olarak uygun (ortalama brakiyal arter akımı 918 mL/dk; sefalik ven çapı 5,2 mm)
• Diyalize giren katılımcılarda işlevsel kullanılabilirlik %64
• 12. ayda primer açıklık %69, kümülatif açıklık %84⁹

Nasıl yorumlanmalı?
• Çalışma tek kollu ve küçüktür; cerrahi fistülle randomize karşılaştırma yoktur
• "Fizyolojik uygunluk" ile "gerçekten diyalizde kullanılabilme" arasında fark var (%87'ye karşı %64)
• EndoAVF genellikle ek bir girişim gerektirir — yüzeyelleştirme ya da yan dal embolizasyonu
• Anatomi uygunluğu (arter ve venin yeterince yakın seyretmesi) hastaların bir bölümünde yoktur
Durum: umut verici ancak seçilmiş hastada, deneyimli merkezde uygulanacak bir seçenek; cerrahi fistülün yerini henüz almamıştır

9. Lok CE ve ark. (NEAT) Am J Kidney Dis 2017;70:486–497.

Greft · 1

Arteriyovenöz Greft — Ne Zaman, Nasıl?

Ne zaman greft?
• Ven çapı ve kalitesi fistül için yetersiz
• Önceki fistül denemeleri başarısız
• Diyaliz acil ve kateterden kaçınılmak isteniyor (erken kanülasyon grefti)
• Yaşlı, kısa–orta yaşam beklentisi olan hasta
• Ön kol venleri geçmiş girişimlerle harcanmış

Greftin doğası
• Malzeme genellikle PTFE; ilmik (loop) ya da düz (straight) yerleşim
• Darlığın klasik yeri venöz anastomozdur — neointimal hiperplazi burada yoğunlaşır
• Normal kullanıma hazırlık 2–4 hafta (ödem çözülünce); erken kanülasyon greftleri saatler–günler içinde kullanılabilir
• Enfeksiyon fistülden sık; enfekte greft çoğu zaman tümüyle çıkarılmalıdır

Greftte Antitrombosit Tedavi — KanıtÇok merkezli randomize çalışmada 649 hasta (321 dipiridamol + aspirin, 328 plasebo): 1. yılda primer yardımsız açıklık %28'e (23–34) karşı %23 (18–28); primer yardımsız açıklığın uzaması için tehlike oranı 0,82 (%95 GA 0,68–0,98); p = 0,03.¹⁰ Etki gerçek ama küçüktür — mutlak kazanç yaklaşık beş puandır ve rutin kullanımı yerleşmemiştir. Kanama riski ve ilaç yükü hastaya göre tartılmalıdır.

10. Dixon BS ve ark. N Engl J Med 2009;360:2191–2201.

Greft · 2

Greftin Aşil Topuğu — Venöz Anastomoz Darlığı

SorunGreftin kanı boşalttığı venöz anastomoz, türbülans ve duvar gerilimi nedeniyle neointimal hiperplazinin yoğunlaştığı noktadır. Darlık burada gelişir, akım düşer, greft tıkanır. Balon anjiyoplasti standart tedavidir; ancak restenoz çok hızlıdır ve hasta tekrarlayan girişim döngüsüne girer.

Stent greft — randomize çalışma
190 hasta; venöz anastomoz darlığında stent greft ile balon anjiyoplasti karşılaştırıldı:
• 6. ayda tedavi alanı açıklığı %51'e karşı %23; p < 0,001
• 6. ayda erişim devresi açıklığı %38'e karşı %20; p = 0,008
• 6. ayda ek girişimsiz kalma %32'ye karşı %16; p = 0,03
• 6. ayda ikili restenoz %28 (stent greft) — %78 (balon); p < 0,001¹¹

İlaç kaplı balon — randomize çalışma
İşlev bozukluğu olan fistüllerde 330 hasta (170 ilaç kaplı balon, 160 standart balon), 29 merkez:
• 6. ayda hedef lezyon primer açıklığı %82,2'ye (125/152) karşı %59,5 (88/148); fark 22,8 puan (%95 GA 12,8–32,8); p < 0,001
• 30 günde ciddi advers olay %4,2'ye karşı %4,4; noninferiorite p = 0,002¹²
Dikkat: bu çalışma fistülde yapıldı; greft venöz anastomozuna doğrudan genellenemez

Pratik ÇıkarımTekrarlayan venöz anastomoz darlığında stent greft, tekrarlayan fistül darlığında ilaç kaplı balon açıklığı belirgin biçimde uzatır. Her ikisi de sorunu çözmez, geciktirir; asıl kazanım hastanın yılda kaç kez işleme girdiğinin azalmasıdır. Stent yerleştirilecek segmentin kanülasyon alanı olmamasına ve eklem üzerine denk gelmemesine dikkat edilir.

11. Haskal ZJ ve ark. N Engl J Med 2010;362:494–503. · 12. Lookstein RA ve ark. (IN.PACT AV) N Engl J Med 2020;383:733–742.

İzlem, Darlık ve Tromboz

Fizik muayene temelli izlem · akım ve basınç ölçümü · anjiyoplasti · tromboz yönetimi · antitrombosit tedavi

İzlem · 1

Erişim İzlemi — Her Seansın Bir Parçası

Yöntem	Ne ölçer / neye bakar?	Uyarı eşiği	Değerlendirme
Fizik muayene (her seans)	Titreşim ve üfürümün niteliği, kol kaldırma testi, nabız artırma, ödem, kollateraller, anevrizma, cilt incelmesi	Titreşimin sürekliden vuruya dönmesi; üfürümün yüksek perdeli ve kısa olması	Temel yöntem budur. Eğitilmiş elde ucuz, tekrarlanabilir ve darlığın yerini gösterir
Erişim akımı (Qa)	Ultrason dilüsyon ya da Doppler ile erişim içi akım	Fistülde < 400–500 mL/dk; greftte < 600 mL/dk ya da %25'ten fazla düşüş	Trendi tek ölçümden değerlidir; cihaz ve merkez bağımlılığı vardır
Statik venöz basınç	Venöz iğne basıncının ortalama arter basıncına oranı	Oranın yükselmesi ve yükselme eğilimi	Greftte fistülden daha anlamlıdır
Diyaliz yeterliliği ve pratik işaretler	Kt/V düşüşü, resirkülasyon, uzayan hemostaz süresi, çekilemeyen kan akımı, sık alarm	Açıklanamayan Kt/V düşüşü; hemostaz süresinin 10 dakikayı aşması bir uyarı, 15–20 dakikayı aşması venöz çıkış darlığı için güçlü bir işarettir; her seansta kaydedilir	Hemşire gözlemi çoğu kez ilk uyarıdır — kayıt tutulmalıdır
Rutin ultrason/anjiyografi taraması	Asemptomatik darlık arama	—	Rutin tarama ve asemptomatik darlığın önleyici olarak genişletilmesi, açıklığı uzattığını gösteren güçlü kanıta sahip değildir; girişim klinik bulguya dayandırılır

Kritik Ayrım"Darlık var" ile "girişim gerekir" aynı şey değildir. Girişim kararı için anatomik darlığın yanında işlevsel bozukluk aranır: akım düşüşü, yetersiz diyaliz, resirkülasyon, uzayan hemostaz, kol ödemi ya da fizik muayenede bozulma. Yalnızca görüntüde darlık görüldüğü için yapılan anjiyoplasti, restenoz döngüsünü hızlandırabilir.

Tromboz · 1

Tromboze Erişim — Saat İşliyor

İlk KuralTromboz bir sonuçtur, neden değildir. Hemen her tromboze erişimin altında düzeltilmemiş bir darlık yatar. Bu nedenle pıhtıyı temizlemek tek başına yetmez; aynı seansta altta yatan darlık da tedavi edilmelidir. Aksi hâlde erişim günler içinde yeniden tıkanır.

Tanı
• Titreşim ve üfürüm kayboldu
• Erişim üzerinde sert, pulsasyonsuz kord
• Ağrı ve şişlik olabilir
• Ultrason ile doğrulanır
Ayırıcı tanı: ağır hipotansiyon sonrası geçici akım kaybı, dıştan bası (uyku pozisyonu, dar kıyafet, hatalı bandaj)

Tedavi seçenekleri
• Perkütan trombektomi (mekanik ± farmakolojik) + altta yatan darlığa anjiyoplasti
• Cerrahi trombektomi ve revizyon
• Greftte trombektomi başarısı genellikle yüksektir
• Fistülde eski ve organize pıhtıda başarı düşer
Erken müdahale (tercihen 24–48 saat içinde) başarıyı belirgin artırır

Bu arada hasta ne olacak?
• Acil diyaliz gereksinimi varsa geçici kateter
• Hiperkalemi, hacim yükü ve asidoz öncelikle değerlendirilir
• Erişim kurtarılamayacaksa aynı yatışta yeni erişim planı yapılır
• Tekrarlayan trombozda hiperkoagülabilite, ağır hipotansiyon, aşırı ultrafiltrasyon ve dış bası araştırılır

Tromboz · 2

İlaçla Önleme — Ne İşe Yarar, Ne Yaramaz?

Fistülde klopidogrel — randomize çalışma
877 hasta (441 klopidogrel, 436 plasebo), yeni açılmış fistüllerde:
• Fistül trombozu %12,2'ye (53) karşı %19,5 (84); RR 0,63 (%95 GA 0,46–0,97); p = 0,018
• Diyalize uygun hâle gelememe: %61,8'e karşı %59,5; RR 1,05 (0,94–1,17); p = 0,40²

Bu sonucu nasıl okumalı?
Klopidogrel pıhtılaşmayı azalttı ama fistülün kullanılabilir hâle gelmesini hiç değiştirmedi. Çünkü olgunlaşmama sorununun kökeni tromboz değil, neointimal hiperplazi ve yetersiz genişlemedir.
Bu tek sonuç, dersin en önemli mesajlarından birini içerir: fistül sorunu bir pıhtılaşma sorunu değil, bir damar biyolojisi ve akım sorunudur. Çözüm ilaçta değil, doğru hastada doğru damarı seçmekte ve darlığı zamanında yakalamaktadır

Bugünkü DuruşFistülde: rutin antitrombosit tedavi olgunlaşmayı iyileştirmediği için bu amaçla önerilmez. Greftte: dipiridamol + aspirin açıklığı bir miktar uzatır ancak etki küçüktür ve rutin uygulamaya girmemiştir.¹⁰ Antikoagülan: tekrarlayan tromboz ve kanıtlanmış trombofili dışında erişimi korumak amacıyla verilmez — kanama riski kazancı aşar. Hasta zaten aspirin ya da antikoagülan kullanıyorsa kendi endikasyonu için sürdürülür; erişim nedeniyle başlatılmaz.

2. Dember LM ve ark. JAMA 2008;299:2164–2171. · 10. Dixon BS ve ark. N Engl J Med 2009;360:2191–2201.

Erişim Komplikasyonları

Çalma sendromu · santral ven darlığı · anevrizma · yüksek debili kalp yetmezliği · enfeksiyon ve kanama acili

Komplikasyon · 1

Çalma Sendromu — Erişim Eli Aç Bırakırsa

MekanizmaArteriyovenöz erişim, arterden gelen kanı düşük dirençli ven yatağına yönlendirir. Distal arteriyel yatak bu kaybı karşılayamazsa el iskemik kalır. Tabloya klasik olarak çalma (steal) sendromu denir; güncel yazında erişime bağlı distal iskemi (HAIDI) terimi tercih edilir — çünkü sorun yalnızca "çalınan" akım değil, distal arteriyel yatağın yetersizliğidir. Klasik derlemelerde hemodiyaliz arteriyovenöz erişimlerinin yaklaşık %10'unda iskemik çalma bildirilmiştir.¹³

Risk profili ve klinik
Risk: diyabet, ileri yaş, periferik arter hastalığı, kadın cinsiyet, brakiyal arter temelli (proksimal) erişim, önceki erişim cerrahileri
Klinik evreler:
• I — solukluk, soğukluk, yakınma yok
• II — yalnızca diyaliz sırasında ağrı/parestezi
• III — istirahatte ağrı
• IV — ülser, nekroz, doku kaybı
Tanı: fizik muayene (erişim kapatılınca yakınmanın geçmesi), dijital basınç ve dijital-brakiyal indeks, arteriyel görüntüleme

Tedavi — evreye göre
• Evre I–II: izlem, elin sıcak tutulması, egzersiz; diyalizde hipotansiyondan kaçınma
• Evre III–IV: acil girişim gerekir
• Girişim akımını sınırlama (banding/plikasyon) — akım yüksekse
• DRIL (distal revaskülarizasyon–aralık ligasyonu) — distal akımı yeniden kurar
• RUDI (giriş akımının revizyonu) — anastomozu daha distal bir artere taşır
• PAI (proksimalizasyon) — girişi proksimal artere taşır
• Distal arteriyel darlık varsa arteriyel anjiyoplasti
• Son çare: erişimin bağlanması — el kurtarılır, erişim kaybedilir

Sınav CebiYalnızca diyaliz sırasında ortaya çıkan el ağrısı çalma sendromunun evre II'sidir ve karpal tünel ya da nöropatiyle karıştırılır. Ayırt edici manevra: erişim elle kapatıldığında yakınmanın gerilemesi. Doku kaybı varsa bekleme lüksü yoktur.

13. Schanzer H, Eisenberg D. Semin Vasc Surg 2004;17:45–49.

Komplikasyon · 2

Santral Ven Darlığı — Kateterin Uzun Vadeli Faturası

Ne Kadar Sık?Prevalan hemodiyaliz hastalarında yapılan klasik bir çalışmada, erişimle ilgili bir sorun nedeniyle venografi yapılan 133 hastanın 55'inde (%41) anlamlı santral ven darlığı saptandı. Darlığı olanlarda diyaliz süresi daha uzundu (43 ± 12'ye karşı 34 ± 15 ay; p = 0,018) ve önceden hemodiyaliz kateteri takılma öyküsü daha sıktı (p = 0,0039). Çok değişkenli analizde kateter sayısı bağımsız risk faktörüydü (OO 2,69; p = 0,0004) — subklavyen girişimler dışlandığında bile.¹⁴

Klinik ve tanı
• Erişim tarafında kol, meme ve yüz ödemi — çoğu kez erişim açıldıktan sonra ortaya çıkar
• Göğüs duvarında belirgin kollateral venler
• Erişimde yüksek venöz basınç, uzayan hemostaz
• Tanı: venografi (altın standart); BT/MR venografi
Uyarı: kateter varken darlık sessiz kalabilir; erişim açıldığında akım artınca patlak verir

Yönetim ve önleme
• Asemptomatik darlık tedavi edilmez — girişim restenozu hızlandırır
• Semptomatikte balon anjiyoplasti; tekrarlayanda stent/stent greft
• Çözülmezse erişimin akımını azaltma ya da bağlama; taraf değiştirme
• Önleme tek gerçek çözümdür: subklavyen kateterden kaçının, kateter gününü azaltın, PICC takmayın, pacemaker kararını erişim planıyla birlikte verin
• Pacemaker gereken hastada lead'siz cihaz seçenekleri erişim planına göre tartışılır

14. MacRae JM ve ark. ASAIO J 2005;51:77–81.

Komplikasyon · 3

Anevrizma, Yüksek Debi, Enfeksiyon ve Kanama

Sorun	Tanınması	Kırmızı bayraklar	Yaklaşım
Gerçek anevrizma (fistülde)	Tekrarlayan aynı noktadan kanülasyon + çıkış darlığı; damar duvarının tüm katmanları genişlemiş	Cilt incelmesi, parlaklaşma, kabuklanma, ülser; hızlı büyüme	Çıkış darlığını tedavi et; kanülasyon alanını değiştir; cilt tehdit altındaysa cerrahi revizyon
Psödoanevrizma (çoğunlukla greftte)	İğne deliğinden sızan kanın çevrede kapsüllenmesi; damar duvarı bütün değil	Hızlı büyüme, cilt bütünlüğünün bozulması, ağrı	O bölge kanüle edilmez; stent greft ya da cerrahi onarım
Yüksek debili kalp yetmezliği	Erişim akımı çok yüksek (genellikle üst kol erişimi); dispne, ödem, sağ kalp yüklenmesi	Kardiyak debide belirgin artış; pulmoner hipertansiyon	Akımı sınırlama (banding), RUDI; dirençli olguda erişimin bağlanması. Kardiyoloji ile ortak karar
Fistül enfeksiyonu	Seyrektir; kanülasyon bölgesinde kızarıklık, akıntı, ağrı, ateş	Septik emboli, endokardit	Kan kültürü + stafilokoku kapsayan antibiyotik; çoğu erişim kurtarılabilir
Greft enfeksiyonu	Tünel boyunca kızarıklık ve akıntı; sistemik bulgular	Sepsis, anastomoz hattında kanama	Antibiyotik + çoğu olguda greftin tümüyle ya da kısmen çıkarılması; yalnız antibiyotikle nadiren kurtulur
Erişim kanaması (acil)	Seans sonrası ya da kendiliğinden, ince cilt üzerinden fışkırır tarzda kanama	Hayatı tehdit eder; ölümle sonuçlanabilir	Doğrudan parmakla bası, kol yukarı, turnike değil; acil damar cerrahisi. Hastaya ve yakınına bu manevra önceden öğretilmelidir

Hastaya Öğretilecek Üç Şey1 · Her gün titreşimi elle kontrol et; titreşim kaybolursa hemen merkezi ara. 2 · Erişim kolundan tansiyon ölçtürme, kan aldırma, serum taktırma; kola baskı yapan saat, bileklik ve dar giysi kullanma; üzerine yatma. 3 · Kanama olursa parmakla doğrudan bastır, kolu kaldır ve ambulans çağır — bası kaldırılıp "bakılmaz".

Santral Venöz Kateter

Yerleştirme ve ultrason · disfonksiyon · kilit solüsyonları · kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu

Kateter · 1

Yerleştirme — Yer Seçimi ve Ultrason

Yer seçimi hiyerarşisi
1 · Sağ internal juguler ven — en kısa ve en düz yol; darlık riski en düşük
2 · Sol internal juguler — iki kıvrım nedeniyle disfonksiyon ve darlık daha sık
3 · Femoral ven — geçici kullanım; enfeksiyon ve hareket kısıtlılığı
4 · Translumbar / transhepatik — damar yatağı tükenmişte, deneyimli merkezde
Subklavyen venden kaçınılır — santral darlık riski en yüksek yol budur ve o kolu kalıcı olarak erişime kapatabilir
Uç konumu: tünelli kateterde kavoatriyal bileşke/sağ atriyum; akciğer grafisi ile doğrulanır

Gerçek zamanlı ultrason — meta-analiz
7 randomize çalışma, 830 kateter (hemodiyaliz kateterlerine özgü):
• Yerleştirme başarısızlığı RR 0,12 (%95 GA 0,04–0,37)
• İlk denemede yerleştirememe RR 0,40 (0,29–0,56)
• Arter ponksiyonu RR 0,22 (0,06–0,81)
• Hematom RR 0,27 (0,08–0,88)
• Veni kanüle etme süresi ortalama 1,40 dakika kısa (−2,17 ile −0,63)¹⁵
Sonuç: ultrason kılavuzluğu artık isteğe bağlı bir kolaylık değil, standart uygulamadır

Geçici mi, Tünelli mi?Geçici (tünelsiz) kateter yalnızca kısa süreli kullanım içindir; enfeksiyon riski gün geçtikçe artar. Diyaliz gereksiniminin bir–iki haftadan uzun süreceği öngörülüyorsa tünelli kaflı kateter takılmalıdır. Femoral geçici kateterlerde süre daha da kısa tutulur. Her tünelsiz kateter günü, ileride santral darlık ve bakteremi olarak geri döner.

15. Rabindranath KS ve ark. Am J Kidney Dis 2011;58:964–970.

Kateter · 2

Kateter Disfonksiyonu — Akım Yetmiyor

TanımKateter disfonksiyonu, yeterli diyaliz için gerekli kan akımının (genellikle < 300 mL/dk ya da hedefin altında) sağlanamaması, arteriyel basıncın aşırı negatif, venöz basıncın aşırı yüksek olması ya da hatların ters çevrilmek zorunda kalınmasıdır. Nedeni erken (yerleşim hatası, kink, uç konumu) ya da geç (fibrin kılıfı, lümen trombüsü, santral tromboz) olabilir.

Basamak 1 — Mekanik
• Hasta pozisyonu, kolun durumu
• Dikiş ve tespitin katlanma yapması
• Kateterin dışarıdan kıvrılması
• Akciğer grafisi: uç konumu, kateterin göç etmesi, kink
En ucuz ve en sık atlanan basamak

Basamak 2 — Trombotik
• Lümen içi fibrinolitik kilit (doku plazminojen aktivatörü) — en sık ilk girişim
• Yanıt yoksa fibrin kılıfı düşünülür: kateter tam çekilmez ama akım tek yönlü bozulur
• Kılıf için sıyırma (stripping) ya da kılavuz tel üzerinden kateter değişimi
• Sistemik trombolitik rutin değildir

Basamak 3 — Yapısal
• Kılavuz tel üzerinden değişim — tünel korunur, en sık kullanılan kalıcı çözüm
• Santral ven trombozu/darlığı → venografi, anjiyoplasti
• Yeni bölgeye kateter — son çare; her yeni bölge bir damar yatağının harcanmasıdır
• Bu noktada kalıcı erişim planı yeniden gözden geçirilir

Kateter · 3

Kilit Solüsyonları — Enfeksiyonu Önlemek

MantıkSeanslar arasında kateter lümenleri bir kilit solüsyonu ile doldurulur. Klasik olarak heparin kullanılır; amaç pıhtılaşmayı önlemektir. Ancak kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunun (KİKDE) kaynağı çoğu kez lümen içindeki biyofilmdir. Bu nedenle antimikrobiyal özellikli kilit solüsyonları geliştirildi — sitrat, antibiyotikli kilitler ve taurolidin.

Taurolidin/heparin — faz 3 randomize çift kör çalışma
70 merkez, tam analiz popülasyonu 795 hasta (397 taurolidin/heparin, 398 heparin):
• KİKDE: 9 (%2) — 32 (%8)
• Olay hızı 1000 kateter gününde 0,13'e karşı 0,46
• Tehlike oranı 0,29 (%95 GA 0,14–0,62) — riskte %71 azalma; p < 0,001¹⁶

Nasıl kullanılmalı?
• Etki büyüklüğü belirgindir; kateterle kalması kaçınılmaz olan hastada anlamlı bir seçenektir
• Antibiyotikli kilitler direnç endişesi nedeniyle rutin önerilmez
• Sitratlı kilitlerde yüksek yoğunluk kaçağı ve hipokalsemi riski akılda tutulur
• Hiçbir kilit solüsyonu, kateteri çıkarmanın yerine geçmez — asıl önlem kalıcı erişime geçmektir
Türkiye'de taurolidinli kilit solüsyonunun erişilebilirliği ve geri ödeme durumu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR

16. Agarwal AK ve ark. (LOCK-IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455.

Kateter · 4

Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonu

Şüphe ve İlk AdımlarKateterli hastada ateş, titreme (özellikle seans başlangıcında), hipotansiyon ya da açıklanamayan genel durum bozukluğu aksi kanıtlanana kadar KİKDE'dir. Antibiyotikten ÖNCE hem periferden hem kateterden kan kültürü alınır; çıkış yeri ve tünel muayene edilir. Ampirik tedavi gram-pozitifleri (MRSA dahil) ve gram-negatifleri kapsamalıdır; yerel direnç profiline göre seçilir ve kültürle daraltılır.

Durum	Kateterle ne yapılır?	Gerekçe
Hafif–orta, stabil hasta; tünel ve çıkış yeri temiz	Sistemik antibiyotik + antibiyotikli kilit ile kateter korunmaya çalışılabilir; yanıt 48–72 saatte değerlendirilir	Damar yatağını korumak için meşru bir deneme; yanıt yoksa gecikmeden çekilir
Hemodinamik bozukluk, sepsis, metastatik enfeksiyon	Kateter hemen çekilir	Kaynak kontrolü olmadan antibiyotik yetersizdir
Tünel enfeksiyonu ya da çıkış yerinde püy	Kateter çekilir; yeni kateter farklı bölgeye ve ateşsiz dönemde	Tünel enfeksiyonu kilit tedavisiyle temizlenmez
*Etken S. aureus, Pseudomonas, mantar*	Kateter çekilir; S. aureus'ta endokardit ve metastatik odak araştırılır (ekokardiyografi)	Bu etkenlerde kateteri korumaya çalışmak ölümcül komplikasyon riskini artırır
48–72 saatte yanıt yok ya da kültür pozitifliği sürüyor	Kateter çekilir	Dirençli odak; süre uzadıkça metastatik yayılma riski artar
Tedavi sonrası yineleme	Kateter çekilir; 1–2 hafta kateter arası verilerek yeni kateter	Biyofilm eradike edilememiştir

Gerçek Dünya Rakamlarıİtalya'da 173 hemodiyaliz hastasında 247 tünelli kateter ve 167.511 kateter günü izlendi: 113 KİKDE atağı, hız 1000 kateter gününde 0,67. S. aureus kaynaklı 40 atağın 34'ünde (%85) kateter kurtarıldı (MRSA'da %79, MSSA'da %90); 8 yinelemenin 6'sı (%75) yeniden başarıyla tedavi edildi.¹⁷ Uyarı: bu deneyimli bir merkezin sonucudur ve kateteri korumayı her hastada denemek için gerekçe değildir — hasta seçimi belirleyicidir.

17. Mandolfo S ve ark. J Vasc Access 2020;21:336–341.

Kanülasyon ve Girişimsel Nefroloji

İğneleme teknikleri · böbrek biyopsisi · PD ve HD kateteri yerleştirme · eğitim ve yetkinlik

Kanülasyon · 1

İğneleme — Fistülün Ömrünü Hemşire Belirler

İp merdiveni (rope-ladder)
Her seansta farklı bir noktadan, fistül boyunca dönüşümlü giriş.
Artısı: damar duvarı tek noktadan yıpranmaz, anevrizma riski dağılır
Eksisi: uzun ve düz segment gerektirir; ekip disiplini ister
Çoğu merkezde varsayılan yöntemdir

Düğme iliği (buttonhole)
Hep aynı noktadan, aynı açıyla; epitelize bir tünel oluşunca künt iğne kullanılır.
Artısı: ağrı azalabilir, hemostaz kısalabilir, kısa segmentte uygulanabilir, ev hemodiyalizinde kullanışlı
Eksisi: enfeksiyon riski; katı aseptik teknik ve kabuk temizliği şart
Aynı kişinin tüneli açması önerilir

Alan (area) tekniği
Dar bir alanda tekrar tekrar iğneleme.
Önerilmez — anevrizma, cilt incelmesi ve kanama riskini en çok artıran yöntemdir.
Pratikte "kolay giren nokta"ya dönme alışkanlığı olarak farkında olmadan uygulanır; ekip eğitimiyle önlenir

Kanıt Çelişkilidir — Dürüst TabloDüğme iliği ile ip merdiveni karşılaştırmasında literatür iki yönlüdir. 2022 tarihli sistematik derleme ve meta-analiz (15 çalışma, 11'i randomize) düğme iliği lehine sonuçlar bildirdi: anevrizma oluşumu RR 0,18 (%95 GA 0,1–0,32), darlık RR 0,44 (0,25–0,77), tromboz RR 0,40 (0,2–0,8), hematom RR 0,63 (0,40–0,99); enfeksiyonda anlamlı fark bulunmadı (≤ 6 ay RR 2,17 [0,76–6,23]; > 6 ay RR 2,7 [0,92–7,92]).¹⁸ Buna karşın 2014 tarihli sistematik derleme, düğme iliği ile lokal ve sistemik enfeksiyon riskinin ARTTIĞINI bildirmiştir.¹⁹ İki derleme enfeksiyon yönünde birbiriyle çelişir. Bu nedenle düğme iliği, aseptik tekniği güvence altına alınabilen seçilmiş hastalarda ve merkezlerde uygulanmalı, enfeksiyon açısından yakın izlenmelidir.

18. Wang LP ve ark. Medicine (Baltimore) 2022;101:e29597. · 19. Wong B ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:918–936.

Kanülasyon · 2

Pratik Kurallar ve İlk Kanülasyon

İlk kanülasyon
• Fistül: klasik olarak en az 4–6 hafta, tercihen daha uzun beklenir; karar süreye değil fizik muayeneye dayanır
• Greft: ödem çözülünce, genellikle 2–4 hafta; erken kanülasyon greftlerinde saatler–günler
• İlk kanülasyonu en deneyimli hemşire yapar; küçük çaplı iğne (17G) ve düşük kan akımı ile başlanır
• İlk seanslarda tek iğne + kateter köprülemesi seçenek olabilir
Erken ve kaba kanülasyon, olgun bir fistülü ilk haftada kaybettirebilir

Her seans için kurallar
• Akım yönü: arteriyel iğne anastomoza yakın, venöz iğne uzak; iki iğne arası en az 5 cm
• Venöz iğne akım yönüne doğru; resirkülasyondan kaçınılır
• Aseptik teknik: cilt antisepsisi, kabuk kazınmaz, ıslatılarak çıkarılır
• Hemostaz: iki parmakla, damarı tıkamadan; hemostaz süresinin 10 dakikayı aşması bir uyarı, 15–20 dakikayı aşması venöz çıkış darlığı için güçlü bir işarettir — her seansta kaydedilir ve bildirilir
• Anevrizma, ince ve parlak cilt, ülser bölgeleri kanüle edilmez
• Her seans erişim muayenesi kayda geçer

Girişimsel · 1

Böbrek Biyopsisi — Riski Doğru Anlatmak

KanıtGerçek zamanlı ultrason kılavuzluğunda ve otomatik iğne ile yapılan doğal böbrek biyopsilerinde kanama komplikasyonları: 34 çalışma, 9.474 biyopsi — makroskopik hematüri %3,5 (%95 GA %2,2–5,1), eritrosit transfüzyonu %0,9 (%95 GA %0,4–1,5). 14 G iğnede transfüzyon oranı daha yüksek: %2,1'e karşı %0,5 (p = 0,009).²⁰

İşlem öncesi kontrol listesi
• Endikasyon ve beklenen tedavi değişikliği netleştirildi mi?
• Kan basıncı kontrol altında mı? (genellikle < 140/90 hedeflenir)
• Hemogram, PT/aPTT, kan grubu; antitrombosit ve antikoagülanlar uygun süre kesildi mi?
• Üremik trombosit işlev bozukluğu — gerekirse desmopressin
• Tek böbrek, aktif enfeksiyon, kontrolsüz hipertansiyon, kanama diyatezi — göreli/mutlak engeller
• Görüntülemede böbrek boyutu ve kist/kitle değerlendirildi mi?
• Aydınlatılmış onam: rakamlar yukarıdaki gibi somut verilir

İşlem ve sonrası
• Gerçek zamanlı ultrason ve otomatik iğne standarttır
• Alt pol korteksi hedeflenir; genellikle iki kor alınır (ışık, İF, EM için)
• Yeterlilik: örnekte yeterli glomerül olması — mümkünse başında değerlendirilir
• İzlem: yatak istirahati ve gözlem; komplikasyonların büyük bölümü ilk 12–24 saatte ortaya çıkar
• Ağrı, hipotansiyon, hematüri ve hemoglobin düşüşü izlenir
• Yüksek riskli hastada transjuguler biyopsi seçeneği değerlendirilir

20. Corapi KM ve ark. Am J Kidney Dis 2012;60:62–73.

Girişimsel · 2

Girişimsel Nefrolojinin Kapsamı

İşlem	İçeriği	Nefrolog için anlamı
Tanısal ultrason	Böbrek boyutu ve ekojenitesi, hidronefroz, mesane rezidüsü, damar erişimi değerlendirmesi, işlem kılavuzluğu	En yüksek getirili beceri. Poliklinikte tanıyı hızlandırır, gereksiz tetkiki azaltır
Böbrek biyopsisi	Doğal ve nakil böbrek biyopsisi; ultrason kılavuzluğunda otomatik iğne	Nefrolojinin tanısal omurgası; komplikasyon oranları yukarıda
Tünelsiz ve tünelli HD kateteri	Ultrason kılavuzluğunda ven ponksiyonu, floroskopi ile uç konumu, tünel açma ve kaf yerleştirme	Kateter gününü kısaltır; hastanın erişim planını nefroloğun elinde tutar
Periton diyalizi kateteri	Perkütan (Seldinger), peritoneoskopik ve laparoskopik teknikler	PD programının darboğazı kateter yerleştirmedir. Nefrolog yerleştirebiliyorsa program büyür
Fistülografi ve anjiyoplasti	Tanısal görüntüleme, balon anjiyoplasti, ilaç kaplı balon, stent, trombektomi	Erişimi kurtarma penceresini kısaltır; merkez içi yapılabilirse gecikme azalır
Eğitim ve yetkinlik	Yapılandırılmış eğitim, belgelenmiş işlem sayısı, sonuç ve komplikasyon kaydı, akreditasyon	İşlemi öğrenmek yetmez; sonuçları ölçmek ve denetlemek zorunludur

Girişimsel Nefrolojinin Gerçek GerekçesiBu işlemleri nefroloğun yapması bir prestij ya da yetki meselesi değildir. Gerekçe basittir: erişim sorunlarında gecikme, sonucu belirleyen tek değişkendir. Fistülografiyi üç hafta sonraya randevu alan bir sistemde fistül kurtarılamaz; aynı hafta yapılabilen bir sistemde kurtarılır. Girişimsel nefroloji, bu gecikmeyi ortadan kaldırmayı amaçlar. Buna karşılık yetkinlik, sonuç kaydı ve komplikasyon denetimi olmadan yapılan işlemler hastaya zarar verir.

Klinik Olgular

Diyaliz ünitesinde ve nefroloji polikliniğinde her hafta karşılaşılan dört senaryo

Olgu 1

61 Yaşında Kadın — Fistül Sekiz Haftadır Kullanılamıyor

Başvuru

Diyabetik nefropatiye bağlı KBH evre 5. Sekiz hafta önce sol bilekten radyosefalik fistül açıldı; henüz diyalize başlamadı ancak üre ve potasyum yükselmeye başladı. Cerrah "biraz daha beklesin" demiş.

Bulgular

Fistül üzerinde titreşim var ancak sürekli değil, vuru hâlinde. Kol kaldırıldığında fistül sönüyor. Fistül distalden kapatıldığında nabız güçlenmiyor. Ön kolda düz ve yüzeyel bir segment görülmüyor; damar derin palpe ediliyor. Kol ödemi ve kollateral ven yok.

Sorular1 · Fizik muayene bulgularını yorumlayınız — darlık nerede? 2 · Kol kaldırma testinin sönme göstermesi neyi dışlar? 3 · Hangi tetkiki istersiniz? 4 · Tedavi seçenekleriniz nelerdir? 5 · "Biraz daha bekleyelim" yaklaşımının bedeli nedir?

Olgu 1 · Cevaplar

61 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Darlık nerede?Girişte — juksta-anastomotik darlık. Kanıt iki bulgudan gelir: titreşimin sürekli olmaktan çıkıp vuru hâline dönmesi (akım engelleniyor) ve nabız artırma testinin negatif olması (fistül distalden kapatıldığında nabzın güçlenmemesi, anastomoz yakınında akımın kısıtlandığını gösterir). Juksta-anastomotik darlık, olgunlaşmayan fistüllerin en sık nedenidir ve neointimal hiperplazinin cerrahi travma bölgesinde yoğunlaşmasından kaynaklanır.

2 · Kol kaldırma testi ne dışlar?Kol kaldırıldığında fistülün sönmesi normal bulgudur ve çıkış (venöz) tarafında belirgin bir darlık olmadığını gösterir. Sönmeyen bir fistül, venöz taraftaki darlık ya da santral tıkanıklık nedeniyle basıncın yüksek kaldığı anlamına gelirdi. Bu hastada kol ödemi ve kollateral ven bulunmaması da santral ven darlığını uzaklaştırır. Yani sorun venöz çıkışta değil, girişte ve olasılıkla ek olarak damarın derin seyretmesindedir.

3 · Tetkikİlk basamak renkli Doppler ultrason: akım hızı ve hacmi, ven çapı, cilt altı derinliği, darlığın yeri, yan dal (aksesuar ven) varlığı ve arterin durumu değerlendirilir. Bu hastada derin damar da sorun olabileceği için derinlik ölçümü kritiktir. Darlık gösterilirse ya da klinik şüphe güçlüyse fistülografi hem tanı hem tedavi imkânı verir — henüz diyalizde olmayan hastada düşük kontrast hacmi tercih edilir.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

61 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · TedaviNedene göre: juksta-anastomotik darlık → balon anjiyoplasti (girişimsel olgunlaştırma); yan dal varsa ligasyon ya da embolizasyon; damar akım ve çap olarak yeterli ama derinse yüzeyelleştirme ya da transpozisyon; akım yetersiz ve arter küçükse proksimal fistüle geçiş. Bu seçenekler tükenirse, hastanın diyaliz gereksinimi yaklaştığı için greft planı gecikmeden yapılır. Tekrarlayan fistül darlığında ilaç kaplı balon açıklığı belirgin uzatır: randomize çalışmada 6. ayda hedef lezyon primer açıklığı %82,2'ye karşı %59,5 (fark 22,8 puan; p < 0,001).¹²

5 · Beklemenin bedeliBu hastada üre ve potasyum yükseliyor; diyaliz haftalar içinde başlayacak. Fistül olgunlaşmazsa hasta kateterle diyalize girecek — ve kateter, mortalite (RR 1,53), ölümcül enfeksiyon (RR 2,12) ve kardiyovasküler olay (RR 1,38) ile ilişkili bulunan erişim tipidir.⁴ Ayrıca her kateter, ileride santral ven darlığı riskini artırır (kateter sayısı için OO 2,69).¹⁴ Dolayısıyla "bekleyelim", masum bir seçenek değil, belirli bir riski kabul etmektir. Doğru tutum: 4–6. haftada değerlendirmek ve gecikmeden müdahale etmektir.

4. Ravani P ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:465–473. · 12. Lookstein RA ve ark. (IN.PACT AV) N Engl J Med 2020;383:733–742. · 14. MacRae JM ve ark. ASAIO J 2005;51:77–81.

Olgu 2

68 Yaşında Erkek — Diyaliz Sırasında Elde Ağrı

Başvuru

Üç ay önce sağ üst koldan brakiyosefalik fistül açıldı; iki aydır sorunsuz kullanılıyor. Son üç haftadır seans sırasında sağ elde ağrı, uyuşma ve soğukluk tarif ediyor; seans bitince yakınmaları geriliyor. Tip 2 diyabet, 20 yıllık; koroner bypass öyküsü ve periferik arter hastalığı var.

Bulgular

Fistülde güçlü titreşim, akım yüksek. Sağ el diğerine göre soluk ve soğuk; radyal nabız zayıf. Fistül elle kapatıldığında radyal nabız belirginleşiyor ve hastanın yakınması geriliyor. Parmak uçlarında ülser yok, kapiller dolum yavaş.

Sorular1 · Tanınız nedir ve hangi manevra tanıyı koydurdu? 2 · Bu hastada tabloyu hazırlayan etkenler nelerdir? 3 · Klinik evreleme yapınız. 4 · Ayırıcı tanıda ne düşünürsünüz? 5 · Tedavi seçeneklerini sıralayınız; hangi durumda acil davranırsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

68 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · TanıErişime bağlı distal iskemi (çalma sendromu). Tanıyı koyduran manevra, fistülün elle kapatılmasıyla radyal nabzın belirginleşmesi ve yakınmanın gerilemesidir — bu, distal iskeminin doğrudan erişime bağlı olduğunu gösterir. Yakınmanın seans sırasında ortaya çıkması tipiktir: ultrafiltrasyon ve kan basıncı düşüşü, zaten sınırda olan distal perfüzyonu eşiğin altına indirir. Klasik derlemelerde arteriyovenöz erişimlerin yaklaşık %10'unda iskemik çalma bildirilmiştir.¹³

2 · Hazırlayıcı etkenlerBu hastada risk faktörlerinin neredeyse tamamı var: ileri yaş, uzun süreli diyabet, yaygın ateroskleroz (koroner bypass), periferik arter hastalığı ve en önemlisi brakiyal arter temelli proksimal erişim. Proksimal erişimler distal arteriyel yatağa giden akımı daha çok azaltır. Ayrıca fistül akımının yüksek olması tabloyu ağırlaştırır. Bu profildeki bir hastada erişim planlanırken distal (radyosefalik) seçenek öncelikle değerlendirilmeliydi.

3 · EvrelemeEvre II — yakınma yalnızca diyaliz sırasında ortaya çıkıyor, istirahatte ağrı ve doku kaybı yok. Bu evre, izlem ile girişim arasındaki karar sınırıdır: yakınma yaşam kalitesini bozuyorsa ve ilerleme işaretleri varsa girişim düşünülür. Evre III (istirahatte ağrı) ve evre IV (ülser/nekroz) acil girişim gerektirir — bu aşamada beklemek parmak kaybı demektir.

13. Schanzer H, Eisenberg D. Semin Vasc Surg 2004;17:45–49.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

68 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Ayırıcı tanıKarpal tünel sendromu ve üremik/diyabetik periferik nöropati en sık karıştırılanlardır; ikisi de seansla ilişkisiz ve fistül kapatmakla gerilemez. İskemik monomelik nöropati ise erişim açıldıktan hemen sonra, ani ve şiddetli el ağrısı ve motor kayıpla ortaya çıkar — acil cerrahi gerektirir ve ayrı bir tablodur. Ayrıca diyaliz sırasında kramp ve pozisyonel sinir basısı dışlanmalıdır. Bu hastada fistül kapatma testinin pozitif olması, tanıyı tüm bu seçeneklerden ayırır.

5 · TedaviÖnce düzeltilebilir etkenler: diyalizde aşırı ultrafiltrasyondan ve hipotansiyondan kaçınmak, elin sıcak tutulması, antihipertansif zamanlamasının gözden geçirilmesi. Distal arteriyel darlık varsa arteriyel anjiyoplasti tabloyu tümüyle düzeltebilir — bu nedenle arteriyel görüntüleme istenir. Yakınma sürer ve ilerlerse cerrahi seçenekler: akımı sınırlama (banding), DRIL, RUDI, PAI. İstirahatte ağrı ya da doku kaybı geliştiğinde acil damar cerrahisi konsültasyonu ve gerekirse erişimin bağlanması gündeme gelir — el, erişimden önce gelir.

Olgu 3

55 Yaşında Erkek — Kateterli Hastada Titreme ve Ateş

Başvuru

Dört aydır sağ internal juguler tünelli kateterle diyalize giriyor; fistülü olgunlaşma aşamasında. Bugünkü seansın 15. dakikasında titreme ve ateş gelişti. Son iki haftadır halsizlik tarif ediyormuş.

Bulgular

Ateş 38,9 °C, kan basıncı 92/58 mmHg, nabız 112/dk. Kateter çıkış yeri temiz, akıntı yok; tünel boyunca hassasiyet yok. Lökosit 16.400/µL, CRP 184 mg/L. Periferden ve kateterden kan kültürleri alındı. İki gün sonra her iki kültürde metisiline duyarlı Staphylococcus aureus üredi.

Sorular1 · İlk 30 dakikada ne yaparsınız? 2 · Ampirik antibiyotiği nasıl seçersiniz? 3 · Kültür sonucu geldiğinde kateteri çeker misiniz? Gerekçelendiriniz. 4 · Hangi ek tetkiki mutlaka istersiniz? 5 · Bu hastanın erişim planı nasıl değişir?

Olgu 3 · Cevaplar

55 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · İlk 30 dakikaSeans başında titreme ve ateş, aksi kanıtlanana kadar kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonudur. Sırasıyla: antibiyotikten önce hem periferden hem kateterden kan kültürü; çıkış yeri ve tünelin muayenesi (varsa akıntıdan kültür); hemodinamik değerlendirme ve sıvı desteği; ampirik antibiyotiğin gecikmeden başlanması. Hasta hipotansif olduğu için seansın sürdürülüp sürdürülmeyeceği klinik duruma göre kararlaştırılır. Odak araştırması (akciğer, idrar, karın) eş zamanlı yapılır ama kateter en olası kaynaktır.

2 · Ampirik antibiyotikRejim gram-pozitifleri (MRSA dahil) ve gram-negatifleri birlikte kapsamalıdır: genellikle vankomisin (merkezde MRSA oranı düşükse sefazolin) + yerel dirence göre bir gram-negatif ajan (üçüncü/dördüncü kuşak sefalosporin ya da aminoglikozid). Diyaliz hastasında dozlama ve seans sonrası uygulama planı yapılır; vankomisin düzey izlemi gerekir. Rezidüel idrarı olan hastada aminoglikozidden kaçınmak ayrı bir gerekçedir. Kültür ve duyarlılık gelince tedavi daraltılır — bu hastada MSSA ürediği için sefazolin gibi dar spektrumlu bir beta-laktama geçiş, vankomisini sürdürmekten üstündür.

3 · Kateter çekilir mi?Evet, çekilir. Etkenin S. aureus olması, kateteri koruma denemesini kural olarak dışlar; bu etkende metastatik enfeksiyon (endokardit, spondilodiskit, septik artrit, epidural apse) riski yüksektir ve kaynak kontrolü olmadan antibiyotik yetersiz kalır. Ayrıca hasta hemodinamik olarak bozuktur — bu tek başına da çekme endikasyonudur. Yeni kateter, ateşsiz ve kültür negatif bir dönemde, tercihen farklı bir bölgeye takılır. Deneyimli merkez verileri S. aureus KİKDE'sinde antibiyotikli kilitle %85 kurtarma bildirse de,¹⁷ bu hasta seçimine bağlıdır ve sepsis tablosunda geçerli değildir.

17. Mandolfo S ve ark. J Vasc Access 2020;21:336–341.

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

55 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Ek tetkikEkokardiyografi — S. aureus bakteremisinde endokardit araştırması zorunludur; transtorasik yetersiz kalırsa transözofageal yapılır. Ayrıca kontrol kan kültürleri (48–72 saatte negatifleşmeyi göstermek için), sırt ağrısı varsa omurga görüntülemesi ve sistemik yakınmalara göre odak taraması. S. aureus bakteremisinde tedavi süresi komplikasyonsuz olguda bile en az 2 hafta, metastatik odak varsa 4–6 haftadır; bu karar enfeksiyon hastalıkları ile birlikte verilir.

5 · Erişim planıBu atak, hastanın kalıcı erişime geçişini hızlandırması gerektiğini gösteren güçlü bir uyarıdır. Fistül olgunlaşma aşamasındaysa hemen değerlendirilir: olgunsa köprüleme kateteri çekildikten sonra fistüle geçilir; olgunlaşmıyorsa girişimsel olgunlaştırma ya da alternatif erişim gecikmeden planlanır. Kateterle kalması kaçınılmaz olan hastada taurolidin/heparin kilit solüsyonu gibi antimikrobiyal kilitler değerlendirilebilir — randomize çalışmada KİKDE riskinde %71 azalma (HR 0,29; %95 GA 0,14–0,62).¹⁶ Ancak hiçbir kilit, kateterden kurtulmanın yerine geçmez.

16. Agarwal AK ve ark. (LOCK-IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455.

Olgu 4

49 Yaşında Kadın — Fistül Açıldıktan Sonra Kol Şişti

Başvuru

Üç yıldır hemodiyalizde. Geçmişte iki kez sağ subklavyen, bir kez sağ juguler geçici kateter takılmış. Altı hafta önce sağ brakiyosefalik fistül açıldı. Fistül iyi çalışıyor ancak sağ kolda ve sağ meme bölgesinde ilerleyici şişlik gelişti; göğüs duvarında belirgin damarlar fark etmiş.

Bulgular

Sağ kol çevresi sol koldan 6 cm fazla, gode bırakmıyor. Göğüs ön duvarında genişlemiş kollateral venler. Fistülde güçlü titreşim; kol kaldırıldığında fistül sönmüyor. Seanslarda venöz basınç yüksek, hemostaz süresi uzamış.

Sorular1 · Tanınız nedir ve hangi bulgular sizi oraya götürüyor? 2 · Bu tablonun nedeni nedir? 3 · Hangi görüntülemeyi istersiniz? 4 · Tedavi seçenekleri nelerdir ve sınırları nedir? 5 · Bu hasta üç yıl önce nasıl korunabilirdi?

Olgu 4 · Cevaplar

49 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · TanıSantral ven darlığı (olasılıkla sağ brakiyosefalik/subklavyen ven). Bulgu üçlüsü tipiktir: erişim tarafında ilerleyici kol ve meme ödemi, göğüs duvarında kollateral venler ve kol kaldırıldığında fistülün sönmemesi (venöz çıkışta yüksek basınç). Seanslarda venöz basıncın yüksek olması ve hemostazın uzaması aynı tabloyu destekler. Ödemin fistül açıldıktan sonra ortaya çıkması karakteristiktir: darlık zaten vardı ama akım düşük olduğu için sessizdi; fistül akımı artırınca tıkanıklık klinik hâle geldi.

2 · NedenGeçmişteki santral venöz kateterler — özellikle iki kez takılan subklavyen kateterler. Subklavyen yol, santral ven darlığı riski en yüksek girişim yoludur ve bu nedenle hemodiyaliz hastasında kaçınılması gereken bir yerleştirme bölgesidir. Klasik bir çalışmada, erişim sorunu nedeniyle venografi yapılan hastaların %41'inde anlamlı santral darlık saptanmış; çok değişkenli analizde kateter sayısı bağımsız risk faktörü bulunmuştur (OO 2,69; p = 0,0004) — subklavyen girişimler dışlandığında bile.¹⁴

3 · GörüntülemeAltın standart venografidir — hem darlığın yerini ve derecesini gösterir hem de aynı seansta girişim imkânı verir. Daha az girişimsel seçenekler olarak BT venografi ya da MR venografi kullanılabilir; özellikle anatomiyi ve kollateral ağı bütün olarak görmek istendiğinde yararlıdır. Doppler ultrason klavikula altındaki segmentleri iyi göremediği için santral darlığı dışlamak için yeterli değildir; dolaylı bulgular (akım paterninde solunumsal değişkenliğin kaybı) ipucu verebilir.

14. MacRae JM ve ark. ASAIO J 2005;51:77–81.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

49 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Tedavi ve sınırlarıBu hasta semptomatiktir, dolayısıyla tedavi endikasyonu vardır (asemptomatik darlık tedavi edilmez — girişim restenozu hızlandırır). İlk seçenek balon anjiyoplastidir; hızlı restenoz olursa stent ya da stent greft düşünülür. Sık tekrarlayan ve yanıt alınamayan olguda seçenekler daralır: fistül akımını azaltma (banding), erişimin bağlanması ve karşı tarafa geçiş. Asıl sınır şudur: santral darlık çoğu zaman kalıcı olarak çözülmez; tedavi hastayı tekrarlayan girişim döngüsüne sokar ve zamanla o kol erişime kapanır.

Cevap 9Hemen çekilir: hemodinamik bozukluk/sepsis, tünel enfeksiyonu ya da çıkış yerinde püy, etkenin S. aureus, Pseudomonas ya da mantar olması, 48–72 saatte yanıt alınamaması, tedavi sonrası yineleme. Korumayı denemek meşrudur: stabil hasta, temiz tünel ve çıkış yeri, uygun etken — sistemik antibiyotik + antibiyotikli kilit ile; yanıt 48–72 saatte değerlendirilir. Deneyimli bir merkezde 167.511 kateter gününde KİKDE hızı 1000 kateter gününde 0,67; S. aureus kaynaklı 40 atağın 34'ünde (%85) kateter kurtarılmış.¹⁷ Kilit solüsyonları: faz 3 randomize çift kör çalışmada taurolidin/heparin ile KİKDE %2'ye karşı %8; hız 1000 kateter gününde 0,13'e karşı 0,46; HR 0,29 (0,14–0,62) — %71 risk azalması.¹⁶ Ancak hiçbir kilit, kateterden kurtulmanın yerine geçmez.

Cevap 10Rakamlar: gerçek zamanlı ultrason kılavuzluğunda ve otomatik iğneyle yapılan doğal böbrek biyopsilerinde (34 çalışma, 9.474 biyopsi) makroskopik hematüri %3,5 (%95 GA 2,2–5,1), eritrosit transfüzyonu %0,9 (0,4–1,5); 14 G iğnede transfüzyon %2,1'e karşı daha küçük iğnelerde %0,5 (p = 0,009).²⁰ Kontrol listesi: endikasyon ve tedaviyi değiştirme olasılığı; kan basıncı kontrolü; hemogram, PT/aPTT, kan grubu; antitrombosit/antikoagülanların uygun süre kesilmesi; üremik trombosit işlev bozukluğu (gerekirse desmopressin); tek böbrek, aktif enfeksiyon, kontrolsüz hipertansiyon ve kanama diyatezinin değerlendirilmesi; görüntülemede böbrek boyutu ve kist/kitle; somut rakamlarla aydınlatılmış onam. İşlem sonrası komplikasyonların çoğu ilk 12–24 saatte ortaya çıkar; yüksek riskli hastada transjuguler biyopsi seçenektir.

16. Agarwal AK ve ark. (LOCK-IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 17. Mandolfo S ve ark. J Vasc Access 2020;21:336–341. · 20. Corapi KM ve ark. Am J Kidney Dis 2012;60:62–73.

Özet

On Cümlede Damar Erişimi

Dersin Özeti 1 · Damar erişimi bir işlem değil bir plandır; plan hastanın kalan yaşamına, damar yatağına ve tedavi sırasına göre yapılır.
2 · Kolu korumak fistül açıldığı gün değil, hastanın ilk damar yoluna ihtiyaç duyduğu gün başlar — kol damarları ve subklavyen ven korunur.
3 · Fistül olgunlaşırsa en iyi erişimdir; ancak her dörtte biri hiç kullanılamaz ve olgunlaşma ortalama 3,5 ay sürer.
4 · Olgunlaşmayan fistülde "biraz daha bekleyelim" en pahalı karardır; 4–6. haftada değerlendirin ve nedene göre müdahale edin.
5 · İki manevra darlığın yerini söyler: kol kaldırınca sönmüyorsa çıkışta, kapatınca nabız güçlenmiyorsa girişte darlık vardır.
6 · Erişim tipi ile sağkalım arasındaki ilişki gözlemseldir; kateterden kaçınmanın yolu fistülü dayatmak değil, zamanında planlamaktır.
7 · Tromboz bir sonuçtur — altındaki darlık aynı seansta tedavi edilmezse erişim günler içinde yeniden tıkanır.
8 · Çalma sendromunda evre III–IV acil girişimdir; el, erişimden önce gelir.
9 · S. aureus, sepsis, tünel enfeksiyonu ve yanıtsızlık varsa kateter çekilir; kilit solüsyonları kateterden kurtulmanın yerine geçmez.
10 · Erişimin ömrünü belirleyen tek kişi cerrah değildir: kanülasyonu yapan hemşire, her seans muayene eden hekim ve gecikmeyi ortadan kaldıran sistem birlikte belirler.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Son yıllarda netleşenler
• İlaç kaplı balon, işlev bozukluğu olan fistülde açıklığı belirgin uzatıyor — 6. ayda %82,2'ye karşı %59,5¹²
• Stent greft, greft venöz anastomoz darlığında balondan üstün — 6. ayda %51'e karşı %23¹¹
• Taurolidin/heparin kilit, kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunu %71 azaltıyor¹⁶
• Gerçek zamanlı ultrason kılavuzluğu kateter yerleştirmede standart hâline geldi¹⁵
• Ameliyat öncesi damar haritalaması, randomize verilerde fistül sonuçlarını iyileştirmedi¹

Hâlâ açık olan sorular
• Endovasküler fistül cerrahi fistüle karşı randomize olarak sınanmadı; tek kollu veride fizyolojik uygunluk %87, işlevsel kullanılabilirlik %64⁹
• Düğme iliği kanülasyonunda enfeksiyon riski iki sistematik derlemede zıt yönlerde bildirildi^18,19
• Asemptomatik darlığın önleyici tedavisi açıklığı uzatıyor mu — kanıt yetersiz
• Neointimal hiperplaziyi ilaçla önleyen bir tedavi hâlâ yok
• Greft mi fistül mü sorusu, yaşlı ve kırılgan hastada randomize olarak yanıtlanmadı

1. Kosa SD ve ark. Cochrane Database Syst Rev 2015;(9):CD007013. · 9. Lok CE ve ark. (NEAT) Am J Kidney Dis 2017;70:486–497. · 11. Haskal ZJ ve ark. N Engl J Med 2010;362:494–503. · 12. Lookstein RA ve ark. (IN.PACT AV) N Engl J Med 2020;383:733–742. · 15. Rabindranath KS ve ark. Am J Kidney Dis 2011;58:964–970. · 16. Agarwal AK ve ark. (LOCK-IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 18. Wang LP ve ark. Medicine (Baltimore) 2022;101:e29597. · 19. Wong B ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:918–936.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antitrombosit ilaçlar Coraspin · Plavix · Aggrenox	Damar erişimini korumak amacıyla rutin başlatılmaz. Fistülde klopidogrel trombozu azaltmış ancak diyalize uygun hâle gelmeyi değiştirmemiştir.² Greftte dipiridamol + aspirin açıklığı bir miktar uzatır (HR 0,82; 0,68–0,98).¹⁰ Türkiye'de asetilsalisilik asit 100 mg çok sayıda eşdeğerle (COraspin, Ecopirin, Aspirin Protect ve benzeri), klopidogrel 75 mg yine çok sayıda eşdeğerle (Plavix, Karum, Pingel, Clopidin ve benzeri) bulunur. Hasta zaten kendi kardiyovasküler endikasyonu için kullanıyorsa sürdürülür; erişim nedeniyle başlatılmaz.²²	Kanama — üremik trombosit işlev bozukluğu zemininde risk artar; girişim ve biyopsi öncesi kesme süreleri planlanmalıdır. Klopidogrelde nadiren TTP. Dipiridamol + uzun salımlı aspirin kombine ürününün Türkiye'de ruhsatlı olarak bulunup bulunmadığı bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR.	Damar erişimini korumak endikasyonunda antitrombosit ilaçların SUT geri ödeme durumu DOĞRULANAMAMIŞTIR. Asetilsalisilik asit ve klopidogrel kendi kardiyovasküler endikasyonlarında rapor koşullarına göre karşılanmaktadır; güncel SUT metni kontrol edilmelidir.²¹
Kateter kilit solüsyonları heparin · sitrat · taurolidin	Seanslar arasında lümenler kilit solüsyonuyla doldurulur. Standart uygulama heparindir (genellikle 1000–5000 IU/mL, lümen hacmi kadar). Sitratlı kilitler antimikrobiyal etki de sağlar. Taurolidin/heparin kilidi faz 3 randomize çalışmada kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunu %71 azaltmıştır (HR 0,29; %95 GA 0,14–0,62).¹⁶ Antibiyotikli kilitler direnç endişesi nedeniyle profilakside rutin önerilmez; tedavide kateter kurtarma amacıyla kullanılır.	Heparin kilidinde sistemik dolaşıma kaçak ve kanama; yüksek yoğunluklu sitratta hipokalsemi ve aritmi bildirilmiştir. Kilit hacmi kateterin üzerinde yazan lümen hacmini aşmamalıdır. Hiçbir kilit solüsyonu kateterden kurtulmanın yerine geçmez; asıl önlem zamanında kalıcı erişimdir.	Taurolidinli kilit solüsyonunun Türkiye'de erişilebilirliği ve SUT geri ödeme durumu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Heparin kilidi seans kapsamında uygulanmaktadır; sitratlı kilitlerin ödeme durumu da doğrulanamamıştır.²¹

2. Dember LM ve ark. JAMA 2008;299:2164–2171. · 10. Dixon BS ve ark. N Engl J Med 2009;360:2191–2201. · 16. Agarwal AK ve ark. (LOCK-IT-100) Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455. · 21. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — damar erişimi cerrahisi, girişimsel işlemler ve ilgili ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 22. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve kamuya açık tıbbi malzeme veri tabanları; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kateter içi fibrinolitik alteplaz	Kateter disfonksiyonunda lümen içi fibrinolitik kilit, mekanik nedenler dışlandıktan sonra ilk girişimdir. Uygulama lümen hacmi kadar verilip belirli bir süre bekletilerek yapılır; sistemik trombolitik rutin değildir. Türkiye'de ACTILYSE (alteplaz) 10, 20 ve 50 mg flakon olarak bulunur; kateter kilidi için düşük dozlar kullanılır. Yanıt yoksa fibrin kılıfı düşünülür ve kılavuz tel üzerinden kateter değişimi planlanır.	Kanama — özellikle yakın zamanda cerrahi, aktif kanama ve intrakraniyal patoloji varlığında dikkat. Kilit uygulamasında sistemik etki sınırlıdır ancak kaçak olabilir. Alteplazın kateter disfonksiyonu endikasyonunda Türkçe KÜB'de yer alıp almadığı bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR; endikasyon dışı kullanım söz konusu olabilir.	Kateter kilidi endikasyonunda alteplazın SUT geri ödeme durumu DOĞRULANAMAMIŞTIR. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu hastayı takip eden hekim yapar.²¹
Kanülasyon yardımcıları lidokain–prilokain krem · künt iğne	İğne korkusu ve ağrı, hastanın fistüle uyumunu doğrudan etkiler. Türkiye'de EMLA (lidokain 25 mg/g + prilokain 25 mg/g krem) ve eşdeğerleri bulunur; kanülasyondan yaklaşık 45–60 dakika önce oklüzif örtü altında uygulanır. Ayrıca subkutan lidokain infiltrasyonu kullanılabilir. Düğme iliği tekniğinde tünel oluştuktan sonra künt (blunt) iğne kullanılır.	Topikal anestezikte metemoglobinemi (özellikle prilokain, küçük çocuk ve G6PD eksikliğinde), lokal irritasyon ve geçici cilt solukluğu. Kremin kanülasyondan önce tamamen temizlenmesi ve aseptik tekniğin bozulmaması gerekir; kabuk kazınmaz, ıslatılarak çıkarılır.	Topikal anestezik ve künt iğnelerin diyaliz kapsamında SUT geri ödeme ayrıntıları DOĞRULANAMAMIŞTIR. Uygulama merkez protokolüne ve malzeme temin düzenine bağlıdır.^21,22

21. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — damar erişimi cerrahisi, girişimsel işlemler ve ilgili ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 22. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve kamuya açık tıbbi malzeme veri tabanları; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Girişimsel işlemler ve malzemeler balon · ilaç kaplı balon · stent greft	Erişim darlığında standart tedavi balon anjiyoplastidir. Tekrarlayan fistül darlığında ilaç kaplı balon 6. ayda hedef lezyon primer açıklığını %59,5'ten %82,2'ye çıkarmıştır.¹² Tekrarlayan greft venöz anastomoz darlığında stent greft 6. ayda tedavi alanı açıklığını %23'ten %51'e çıkarmıştır.¹¹ Stent, kanülasyon alanına ve eklem üzerine yerleştirilmemelidir.	İşleme bağlı damar rüptürü, distal embolizasyon, hematom ve enfeksiyon; kontrast kullanımı henüz diyalize girmeyen hastada rezidüel fonksiyonu tehdit edebilir — düşük hacim ya da CO₂ anjiyografisi düşünülür. Girişim endikasyonu anatomik darlığa değil, işlevsel bozukluğa dayandırılmalıdır.	İlaç kaplı balon ve stent greftin Türkiye'de damar erişimi endikasyonundaki SUT geri ödeme koşulları bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Tıbbi malzeme ödemeleri SUT EK-3 listelerine ve kurum sözleşmelerine bağlıdır; güncel liste kontrol edilmelidir.^21,22
Merkez düzeni ve mevzuat Diyaliz Merkezleri Yönetmeliği	Türkiye'de diyaliz merkezlerinin açılması, personel ve donanım koşulları Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik ile düzenlenir.²³ Damar erişimi açısından pratik sonuç şudur: erişim cerrahisi ve girişimsel işlemler çoğu merkezde dışarıya sevkle yapılmaktadır; bu da gecikmenin asıl kaynağıdır. Erişim sorununda gecikme, sonucu belirleyen tek değişkendir — merkez içi ya da hızlı sevk düzeni kurulması erişim kurtarma oranını doğrudan etkiler.	Merkezde tutulması önerilen kayıtlar: her hastanın erişim tipi ve tarihi, kateter günleri, kanülasyon güçlükleri, hemostaz süreleri, girişim sayısı ve sonucu, enfeksiyon atakları. Bu kayıtlar olmadan merkezin erişim kalitesi ölçülemez; ölçülemeyen süreç iyileştirilemez.	Yönetmelikte damar erişimi ile ilgili özel personel ya da donanım şartı bulunup bulunmadığı bu derlemede ayrıntılı olarak DOĞRULANAMAMIŞTIR. Yönetmeliğin güncel metni Resmî Gazete aslından kontrol edilmelidir.²³

Merkez İçin Pratik Kontrol Listesi1 · KBH evre 4–5 hastasında kol koruma talimatı dosyaya işlendi mi? 2 · eGFR 15–20 mL/dk/1,73 m² olan hasta erişim için yönlendirildi mi? 3 · Yeni açılan her fistül 4–6. haftada muayene ediliyor mu? 4 · Her seansta erişim muayenesi ve hemostaz süresi kayda geçiyor mu? 5 · Kateterli hasta sayısı ve kateter günleri düzenli izleniyor mu? 6 · Erişim sorununda fistülografiye ulaşma süresi kaç gün? Bu altı soruya verilen yanıtlar, merkezin damar erişimi kalitesini herhangi bir kılavuzdan daha iyi tarif eder.

11. Haskal ZJ ve ark. N Engl J Med 2010;362:494–503. · 12. Lookstein RA ve ark. (IN.PACT AV) N Engl J Med 2020;383:733–742. · 21. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — damar erişimi cerrahisi, girişimsel işlemler ve ilgili ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 22. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve kamuya açık tıbbi malzeme veri tabanları; erişim Eylül 2026. · 23. Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701 (değişiklik 10/12/2022, sayı 32039).
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Kosa SD, Al-Jaishi AA, Moist L, Lok CE. Preoperative vascular access evaluation for haemodialysis patients. Cochrane Database Syst Rev 2015;(9):CD007013.
Dember LM, Beck GJ, Allon M ve ark. Effect of clopidogrel on early failure of arteriovenous fistulas for hemodialysis: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:2164–2171.
Lok CE, Huber TS, Lee T ve ark. KDOQI Clinical Practice Guideline for Vascular Access: 2019 Update. Am J Kidney Dis 2020;75(4 Suppl 2):S1–S164.
Ravani P, Palmer SC, Oliver MJ ve ark. Associations between hemodialysis access type and clinical outcomes: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2013;24:465–473.
Lee T, Barker J, Allon M. Comparison of survival of upper arm arteriovenous fistulas and grafts after failed forearm fistula. J Am Soc Nephrol 2007;18:1936–1941.
Al-Jaishi AA, Oliver MJ, Thomas SM ve ark. Patency rates of the arteriovenous fistula for hemodialysis: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2014;63:464–478.
Bylsma LC, Gage SM, Reichert H, Dahl SLM, Lawson JH. Arteriovenous fistulae for haemodialysis: a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety outcomes. Eur J Vasc Endovasc Surg 2017;54:513–522.
Kubiak RW, Zelnick LR, Hoofnagle AN ve ark. Mineral metabolism disturbances and arteriovenous fistula maturation (Hemodialysis Fistula Maturation Study alt çalışması). Eur J Vasc Endovasc Surg 2019;57:719–728.
Lok CE, Rajan DK, Clement J ve ark. Endovascular proximal forearm arteriovenous fistula for hemodialysis access: results of the prospective, multicenter Novel Endovascular Access Trial (NEAT). Am J Kidney Dis 2017;70:486–497.
Dixon BS, Beck GJ, Vazquez MA ve ark. Effect of dipyridamole plus aspirin on hemodialysis graft patency. N Engl J Med 2009;360:2191–2201.
Haskal ZJ, Trerotola S, Dolmatch B ve ark. Stent graft versus balloon angioplasty for failing dialysis-access grafts. N Engl J Med 2010;362:494–503.
Lookstein RA, Haruguchi H, Ouriel K ve ark. Drug-coated balloons for dysfunctional dialysis arteriovenous fistulas (IN.PACT AV Access). N Engl J Med 2020;383:733–742.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Schanzer H, Eisenberg D. Management of steal syndrome resulting from dialysis access. Semin Vasc Surg 2004;17:45–49.
MacRae JM, Ahmed A, Johnson N, Levin A, Kiaii M. Central vein stenosis: a common problem in patients on hemodialysis. ASAIO J 2005;51:77–81.
Rabindranath KS, Kumar E, Shail R, Vaux E. Use of real-time ultrasound guidance for the placement of hemodialysis catheters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2011;58:964–970.
Agarwal AK, Roy-Chaudhury P, Mounts P, Hurlburt E, Pfaffle A, Poggio EC. Taurolidine/heparin lock solution and catheter-related bloodstream infection in hemodialysis: a randomized, double-blind, active-control, phase 3 study (LOCK-IT-100). Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:1446–1455.
Mandolfo S, Anesi A, Maggio M, Rognoni V, Galli F, Forneris G. High success rate in salvage of catheter-related bloodstream infections due to Staphylococcus aureus. J Vasc Access 2020;21:336–341.
Wang LP, Tsai LH, Huang HY, Okoli C, Guo SE. Effect of buttonhole cannulation versus rope-ladder cannulation in hemodialysis patients with vascular access: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2022;101:e29597.
Wong B, Muneer M, Wiebe N ve ark. Buttonhole versus rope-ladder cannulation of arteriovenous fistulas for hemodialysis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2014;64:918–936.
Corapi KM, Chen JLT, Balk EM, Gordon CE. Bleeding complications of native kidney biopsy: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2012;60:62–73.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği — damar erişimi cerrahisi, girişimsel işlemler ve ilgili ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; kamuya açık SUT derlemeleri. Erişim Eylül 2026.
Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri, firma ürün kataloğları ve kamuya açık tıbbi malzeme fiyat veri tabanları. Erişim Eylül 2026.
Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete 1/3/2019, sayı 30701 (değişiklik 10/12/2022, sayı 32039).

Ders 39

Plazma Değişimi ve Zehirlenmede Ekstrakorporeal Tedaviler

Uzaklaştırmanın fiziği · terapötik plazma değişimi · ASFA endikasyonları · randomize kanıt · EXTRIP ve zehir zehir diyaliz kararı

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Bir molekülün ekstrakorporeal olarak uzaklaştırılabilirliğini belirleyen dört değişkeni
• Difüzyon, konveksiyon, adsorpsiyon ve plazma ayrıştırmanın birbirinden farkını
• Plazma değişiminin neden 1,0–1,5 plazma hacminde durduğunu
• ASFA kategorisinin kanıt düzeyi değil öneri gücü olduğunu
• PEXIVAS'ın negatif sonucunun nereye genellenebileceğini, nereye genellenemeyeceğini
• EXTRIP notasyonunu (1D, 2D, 1C) doğru okumayı

Yapabileceksiniz
• Plazma değişimi reçetesi yazmak: hacim, replasman sıvısı, antikoagülasyon, sıklık
• Hemşireye uygulama ve izlem talimatı vermek
• Sitrat hipokalsemisini ve replasman sıvısına bağlı komplikasyonları yönetmek
• Zehirlenen hastada diyaliz endikasyonu, modalite ve sonlandırma ölçütünü belirlemek
• Metanol, etilen glikol, salisilat, lityum ve metforminde karar vermek
• Rebound yükselmeyi öngörmek ve ikinci seansı planlamak

Dersin Ana TeziBu dersin iki yarısı aynı soruyu sorar: kandaki bir maddeyi makineyle almak, hastaya gerçekten kazandırır mı? Cevap her iki yarıda da aynı yapıdadır — önce fizik (molekül alınabilir mi), sonra kinetik (alınan miktar toplamın anlamlı bir kısmı mı), en sonunda klinik kanıt (alınca hasta daha iyi oluyor mu). Üçü birden sağlanmadan endikasyon doğmaz. Plazma değişiminde bu üç basamak çoğu endikasyonda üçüncü basamakta kırılır; zehirlenmede ise ilk basamakta.

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Uzaklaştırmanın dört değişkeni · difüzyon, konveksiyon, adsorpsiyon, plazma ayrıştırma · plazma hacmi ve üstel eğri · membran ve santrifüj · replasman sıvısı

Temel · 1

Dört Değişken — Bir Molekül Ne Zaman Alınabilir?

Şeklin Metinle Karşılığı1 · Molekül ağırlığı membrandan geçişi belirler. 2 · Dağılım hacmi, maddenin ne kadarının damar içinde olduğunu söyler; doku bölmesi büyükse seans biter bitmez kan düzeyi yeniden yükselir. 3 · Protein bağlanması serbest, dolayısıyla diyaliz edilebilir fraksiyonu belirler. 4 · Endojen klirens karşılaştırma ölçütüdür: makinenin sağladığı klirens vücudun kendi klirensinin yanında küçük kalıyorsa, seans yalnızca zaman kaybıdır. Bu dört değişken, zehirlenmede ekstrakorporeal tedavi kararının çerçevesini oluşturur.¹

1. Ghannoum M, Roberts DM, Goldfarb DS ve ark. Kidney Int 2018;94:682–688.

Temel · 2

Sayısal Eşikler — Dört Ölçütün Karşılığı

Dört Ölçüt ve Sayısal KarşılıklarıEkstrakorporeal klirens düşük molekül ağırlıklı, dağılım hacmi küçük, plazma proteinine az bağlanan ve suda iyi çözünen maddelerde en yüksektir.⁶⁴ 1 · Molekül ağırlığı: klinikte karşılaşılan zehirlerin çoğu < 2 kDa'dır; aralıklı hemodiyaliz membranlarının kesim değeri tipik olarak 10–15 kDa, özel membranlarda 50–60 kDa'dır — bu nedenle molekül ağırlığı çoğu zaman bir engel değildir.⁶⁴ 2 · Dağılım hacmi: sınır, seçilen yönteme göre ≤ 1 L/kg (en çok 2 L/kg) kabul edilir; lipofilik maddeler kötü, hidrofilik maddeler iyi uzaklaştırılır.⁶⁴ 3 · Protein bağlanması: genel kural olarak %80'in üzerinde bağlanan zehirler kötü diyaliz edilir, çünkü albümin kompleksi > 65 kDa'dır ve gözeneklerden geçemez.⁶⁴ 4 · Endojen klirens: ekstrakorporeal klirens gerçekçi olarak 200–300 mL/dk'ya ulaşır; endojen klirens bunun çok üzerindeyse seansın toplam klirense katkısı önemsiz kalır.⁶⁴

Sınav Tuzağı"Dağılım hacmi büyük olan madde diyalizle alınamaz" cümlesi yarı doğrudur. Doğrusu: alınır — ama alınan miktar toplam vücut yükünün küçük bir kısmıdır, bu yüzden seans sonunda kan düzeyi doku bölmesinden yeniden dolar. Bu olguya rebound denir ve diyaliz kararını değil, diyalizin süresini ve tekrarını belirler. Talyum bu ilkenin klasik istisnasıdır: kötü diyaliz edilir ama toksisitesi o kadar ağırdır ki yine de önerilir.

64. Hackl G, Schreiber N. Extrakorporale Verfahren bei Vergiftungen. Med Klin Intensivmed Notfmed 2024;119:511–520.

Temel · 3

Dört Uzaklaştırma Mekanizması

Yöntem	İtici güç	Ne alır	Sınırı	Klinik karşılığı
Difüzyon	Derişim farkı	Küçük, serbest, suda çözünen moleküller	Molekül büyüdükçe verim hızla düşer; protein bağlı kısım geçmez	Hemodiyaliz — zehirlenmede en sık tercih edilen modalite
Konveksiyon	Basınç farkı (sürükleme)	Orta molekülleri difüzyondan daha iyi	Replasman sıvısı gerekir; protein bağlı kısım yine geçmez	Hemodiyafiltrasyon, CRRT
Adsorpsiyon	Yüzeye tutunma	Protein bağlı ve lipofilik maddeler dahil	Kartuş doygunluğa ulaşır; trombositopeni ve hipokalsemi yapabilir	Aktif karbon hemoperfüzyonu, sitokin adsorberleri
Plazma ayrıştırma	Plazmanın tümüyle atılması	Ne olursa olsun plazmada duran her şey: antikor, paraprotein, immün kompleks, lipoprotein	Replasman sıvısı zorunlu; seçici değildir — yararlı proteinler de gider	Terapötik plazma değişimi (TPD)

Ayrımın Özüİlk üç yöntem molekülü seçer; plazma değişimi bölmeyi seçer. TPD'nin gücü de zayıflığı da buradan gelir: molekül ağırlığı ve protein bağlanması TPD için engel değildir — ama dağılım hacmi hâlâ engeldir, çünkü yalnızca plazmada duran madde alınabilir.² TPD'nin plazma dışı bölmeye erişimi yoktur.

2. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

Temel · 4

Plazma Değişimi Ne Yapar? — Üç Mekanizma

1 · Uzaklaştırma

Patolojik maddenin plazmadan çıkarılması: monoklonal paraproteinler ve otoantikorlar başta olmak üzere plazmada dolaşan her şey.³ Bu, TPD'nin tartışmasız ve doğrudan etkisidir.

2 · Yerine koyma

Replasman sıvısı olarak plazma kullanıldığında, eksik plazma bileşenlerinin yerine konması.³ TTP'de ADAMTS13'ün geri verilmesi bu mekanizmanın en saf örneğidir.

3 · İmmünomodülasyon

B ve T hücre sayılarında ve aktivasyonunda değişiklik, T baskılayıcı işlevinde artış, Th1/Th2 oranında kayma bildirilmiştir.³ Kanıtı zayıftır; klinik yarara çevrilebildiği gösterilmemiştir.

Sınav TuzağıTPD'nin immünomodülatör etkisi sınavda çok sorulur ama klinikte tedavi kararının gerekçesi olamaz. Bir hastaya TPD yazarken dayanağınız birinci mekanizma olmalıdır: uzaklaştırılacak, tanımlı, plazmada duran bir madde. Böyle bir madde yoksa TPD endikasyonu da yoktur. Bu nedenle nefrolojide TPD'nin en sağlam endikasyonları antikor aracılı hastalıklardır.

3. Reeves HM, Winters JL. The mechanisms of action of plasma exchange. Br J Haematol 2014;164:342–351.

Temel · 5

Neden 1,0–1,5 Plazma Hacmi? — Üstel Eğri

Eğrinin ve Sayıların KaynağıYukarıdaki eğri tek bölmeli matematiksel modelin sonucudur: replasman sıvısı maddeyi içermiyorsa ve karışma anlık kabul edilirse, kalan oran değiştirilen hacimle üstel olarak azalır — bu bir literatür iddiası değil, aritmetik bir sonuçtur. Sayısal uygulama ise yerleşiktir: plazma hacmi toplam kan hacmi × (1 − hematokrit) ile hesaplanır ve replasman sıvısı, hesaplanan plazma hacminin 1 ya da 1,5 katı olarak verilir.⁶⁵ Tek seansta 1,0 plazma hacmi değişimi de yaygın ve yayımlanmış bir uygulamadır.⁶⁷

65. Talay MN, Orhan Ö, Kangin M ve ark. Turk J Med Sci 2024;54:508–516. · 67. McGonigle AM, Tobian AAR, Zink JL, King KE. J Clin Apher 2018;33:113–116.

Temel · 6

Plazma Hacmini Nasıl Tahmin Ederiz?

Kavramsal zincir

Vücut ağırlığından toplam kan hacmi tahmin edilir. Kan hacminin hücresel kısmı hematokritle verilidir; geriye kalan plazma hacmidir:

Plazma hacmi = toplam kan hacmi × (1 − hematokrit)

Buradan iki pratik sonuç çıkar: anemik hastada plazma hacmi beklenenden büyüktür (aynı ağırlıkta daha çok plazma), polisitemik hastada küçüktür. Ağır anemili bir hastada plazma hacmini küçük tahmin etmek, hedeflenen değişim oranının altında kalmak demektir.

Reçeteye çevirmek

• Hedef değişim oranı belirlenir (tipik olarak bir plazma hacmi düzeyinde)
• Bu hacim kadar plazma atılır ve eşit hacimde replasman sıvısı verilir
• Seans süresi damar erişiminin verdiği kan akımıyla belirlenir
• Hacim hesabı her seans için yeniden yapılmaz; ancak hematokrit ya da ağırlık belirgin değiştiyse güncellenir

Hesabın katsayısı ve hedef oranın sayısal dayanağı için birincil kaynak tam metni gereklidir.⁴

Klinik İpucuPlazma hacmi hesabındaki küçük hatalar klinikte nadiren belirleyicidir; çünkü üstel eğrinin yataylaştığı bölgede hacmi biraz artırmak ya da azaltmak kalan madde oranını çok az değiştirir. Belirleyici olan kaç seans yapıldığı ve seanslar arasında maddenin plazmaya ne hızda geri döndüğüdür — damar dışı bölmeden geri dağılım ve yeniden sentez. IgG gibi büyük ölçüde damar dışında duran bir antikorda tek seans yeterli değildir; bu, TPD'nin neden seri hâlinde uygulandığının fizyolojik gerekçesidir.

4. Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: core curriculum 2008. Am J Kidney Dis 2008;52:1180–1196.

Temel · 7

Membran Filtrasyon mu, Santrifüj mü?

Özellik	Membran plazma filtrasyonu	Santrifüj aferez
Ayırma ilkesi	Büyük gözenekli filtre; plazma basınçla süzülür	Yoğunluk farkı; kan bileşenleri dönerek ayrılır
Cihaz	Belirli hemodiyaliz makineleriyle yapılabilir — nefroloğa tanıdık donanım²	Ayrı aferez cihazı; genellikle kan bankası/aferez birimi
Damar erişimi	Diyaliz düzeyinde akım gerekir — kalın çift lümenli kateter ya da fistül	Periferik damarlarla da uygulanabilir
Seçicilik	Yalnızca plazma alınır; hücre ayrımı yapılamaz	Hücre bileşenleri ayrı alınabilir (eritrosit değişimi, lökoferez, trombositaferez)
Nefroloji pratiği	Yoğun bakımda ve diyaliz ünitesinde tipik nefroloji uygulaması	Hematoloji ve transfüzyon tıbbıyla ortak; hücre işlemleri için zorunlu

Nefroloğun CümlesiPlazma değişimi, ayrıştırma membranla ya da santrifüjle yapılabilir; membran yöntemi nefroloğun tanıdığı hemodiyaliz makineleriyle uygulanabildiği için nefroloji kliniğinde standart hâline gelmiştir.² Ancak eritrosit değişimi gerektiren bir endikasyon (örneğin ağır parazitemi ya da orak hücre krizi) karşınıza çıktığında membran yöntemi işe yaramaz — hücre ayrımı yapamaz. Bu durumda aferez birimiyle iş birliği zorunludur.

2. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

Temel · 8

Replasman Sıvısı — %5 Albümin mi, Taze Donmuş Plazma mı?

%5 Albümin — varsayılan seçim

• Onkotik basıncı korur, hacmi karşılar
• Enfeksiyon bulaş riski taşımaz, alerjik reaksiyon oranı düşüktür
• Pıhtılaşma faktörü ve immünoglobulin içermez → seri seanslarda fibrinojen düşer, PT/aPTT uzar
• Dünya Aferez Birliği kaydında albümin kullanıldığında en sık advers olay hipotansiyondur⁵

Taze donmuş plazma — seçilmiş durumlar

• Pıhtılaşma faktörlerini ve eksik plazma bileşenlerini geri verir
• Alerjik reaksiyon ve ürtiker belirgin daha sık; aynı kayıtta plazma kullanıldığında en sık advers olay ürtikerdir⁵
• Bronkospazm gelişen işlemlerin %64'ünde replasman sıvısının bir bölümü plazmaydı⁵
• Transfüzyonla bulaşan enfeksiyon ve TRALI riski taşır; sitrat yükü daha yüksektir

TDP'nin Zorunlu Olduğu DurumTrombotik trombositopenik purpura. Burada TDP yalnızca hacim değil, eksik olan ADAMTS13'ün kendisidir — yani tedavinin etkin maddesidir. 1991 tarihli Kanada randomize çalışması, TTP'de plazma değişiminin plazma infüzyonuna üstün olduğunu göstermiştir; bu, hem TPD'nin hem de replasman sıvısı olarak plazmanın kanıt temelidir.⁶ Ayrıca aktif kanaması olan ya da ard arda seanslarla ağır koagülopati gelişen hastada replasman sıvısının bir bölümü plazma olarak verilir.

5. Mörtzell Henriksson M, Newman E, Witt V ve ark. Transfus Apher Sci 2016;54:2–15. · 6. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA ve ark. N Engl J Med 1991;325:393–397.

Temel · 9

Replasman Sıvısı Seçim Algoritması

Algoritmanın Metinle KarşılığıVarsayılan replasman sıvısı %5 albümindir. Plazmaya geçiş üç durumda olur: (1) TTP — plazma tedavinin etkin maddesidir;⁶ (2) aktif kanama ya da ağır koagülopati; (3) art arda seanslarla pıhtılaşma faktörlerinin tükenmesi. Seçim advers olay profilini de belirler: albüminle hipotansiyon, plazmayla ürtiker ve bronkospazm öne çıkar.⁵ Her iki durumda da izlem aynıdır — fibrinojen ve iyonize kalsiyum.

5. Mörtzell Henriksson M ve ark. Transfus Apher Sci 2016;54:2–15. · 6. Rock GA ve ark. N Engl J Med 1991;325:393–397.

Plazma Değişiminin Uygulaması

Damar erişimi · antikoagülasyon ve sitrat hipokalsemisi · seans sıklığı · hemşire talimatı · komplikasyonlar · ilaç kaybı · izlem

Uygulama · 1

Damar Erişimi — Yöntem Erişimi Belirler

Membran TPD için

Hemodiyaliz düzeyinde kan akımı gerekir; bu da santral venöz çift lümenli kateter ya da olgunlaşmış bir arteriyovenöz erişim demektir.² Periferik damarlar yeterli akımı vermez.

Akut hastalarda pratikte geçici tünelsiz femoral ya da internal juguler kateter kullanılır. Tedavi süresi haftaları bulacaksa tünelli kateter düşünülür.

Santrifüj aferez için

Akım gereksinimi daha düşüktür; uygun periferik damarlarla uygulanabilir. Bu, tekrarlayan ayaktan seans planlanan ve damarı iyi olan hastada kateterden kaçınma olanağı verir.

Nefroloji hastalarının çoğunda bu seçenek yoktur: hasta zaten kritiktir, damarları korunmalıdır ya da hacim yükü nedeniyle eşzamanlı diyaliz gerekir.

Kolu HarcamayınKronik böbrek hastası bir hastaya TPD için kateter takarken gelecekteki diyaliz erişimini düşünün. Subklavyen yol santral ven darlığı riski nedeniyle son seçenektir; kateter mümkün olan en kısa sürede çekilir. Anti-GBM hastalığı ya da ANCA vasküliti nedeniyle TPD alan bir hastanın aynı yıl içinde kalıcı diyaliz erişimine ihtiyaç duyma olasılığı yüksektir — erişim planı TPD kararıyla birlikte yapılır, sonrasında değil.

2. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

Uygulama · 2

Antikoagülasyon — Sitrat mı, Heparin mi?

Kanama Riski Yüksek Hastada Karşılaştırmalı VeriKanama riski yüksek hastalarda membran TPD uygulanan 108 hasta ve 368 seansta heparin (38 hasta) ile bölgesel sitrat (70 hasta) karşılaştırılmıştır.⁷ Devre pıhtılaşmasında fark yok (%4,1'e karşı %4,4). Kanama atakları heparin kolunda belirgin daha fazla: %16,4'e karşı %4,4 (p < 0,001); 24 saat içinde transfüzyon %11'e karşı %3,4 (p = 0,007). Çok değişkenli analizde antikoagülasyon stratejisi bağımsız belirleyici: OO 5,659 (%95 GA 2,266–14,129; p < 0,001). Bedeli: sitrat kolunda metabolik alkaloz %54,1'e karşı %16,7 (p = 0,027) ve hipokalsemi %89,2'ye karşı %41,7 (p = 0,001).

Çalışmanın SınırıBu veri tek merkezli, retrospektif bir kohorttan gelir — randomize çalışma değildir. Gösterdiği şey nedensellik değil, tutarlı bir yönelimdir: bölgesel sitrat kanamayı azaltır, hipokalsemi ve alkalozu artırır. Karar hastaya göre verilir: aktif kanaması, yeni cerrahisi ya da trombositopenisi olan hastada sitrat; karaciğer yetmezliği ve ağır şok tablosunda (sitrat metabolizması bozulur) heparin ya da antikoagülansız uygulama öne çıkar.

7. Jiao J, Yu Y, Wei S ve ark. Ren Fail 2023;45:2210691.

Uygulama · 3

Sitrat Hipokalsemisi — Tanı ve Yönetim

Şeklin Metinle Karşılığı ve Kalsiyum ReplasmanıSitrat kalsiyumu bağlayarak devrede pıhtılaşmayı durdurur; hastaya geçen kısım karaciğerde bikarbonata metabolize olur. Karaciğer yetmezliği, şok ve yüksek sitrat yükünde birikim olur: iyonize kalsiyum düşerken toplam kalsiyum yükselir ve metabolik alkaloz gelişir. Aynı kohortta sitrat kolunda hipokalsemi %89,2, alkaloz %54,1 sıklığındaydı.⁷ Kalsiyum replasmanının ilkesi: sitrat dozu, devredeki iyonize kalsiyumu pıhtılaşma zincirini durduracak düzeye indirecek biçimde seçilir (hedef genellikle < 0,4 mmol/L); kalsiyum–sitrat komplekslerinin uzaklaştırılması ve iyonize kalsiyumun düşmesi, hastaya dönen kanda kalsiyumun yerine konmasını zorunlu kılar.^71,72 Klasik düzenekte sitrat arteryel, kalsiyum venöz hatta verilir ve diyalizat kalsiyumsuzdur; alternatif olarak yüksek kalsiyumlu diyalizat ayrı kalsiyum pompası gereğini ortadan kaldırır ve sistemik kalsiyum dalgalanmasını azaltır.⁷¹ Herkese tek bir başlangıç hızı vermek, filtreden kalsiyum kaybı replasmanı aştığında klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açar; doz hastaya göre hesaplanmalı ve elektrolitler sıkı izlenmelidir.⁷²

7. Jiao J, Yu Y, Wei S ve ark. Ren Fail 2023;45:2210691. · 71. Demuynck T, Grooteman M, Ter Wee P ve ark. Semin Nephrol 2024;43:151481. · 72. Yessayan L, Sohaney R, Puri V ve ark. BMC Nephrol 2021;22:244.

Uygulama · 4

Kaç Seans, Hangi Aralıkla?

Randomize Çalışmaların Kullandığı ŞemalarSeans sayısı ve aralığı için elimizdeki en sağlam sayılar, tedaviyi sınayan randomize çalışmaların protokollerinden gelir. PEXIVAS, ciddi ANCA ilişkili vaskülitte randomizasyondan sonraki 14 gün içinde yedi plazma değişimi uygulamıştır.⁸ MEPEX, serum kreatinini 500 µmol/L (5,8 mg/dL) üzerinde başvuran ağır renal vaskülitte yine yedi plazma değişimi kolunu 3000 mg intravenöz metilprednizolon koluyla karşılaştırmıştır.⁹ TTP'de 1991 randomize çalışması ilk dokuz günün yedisinde günlük değişim uygulamıştır.⁶

Reçeteyi Neye Göre Kesersiniz?Klinik pratikte seans sayısı üç ölçütten biriyle belirlenir: (1) protokol — çalışmalarda kullanılan sabit seri; (2) hedef maddenin düzeyi — anti-GBM antikorunun ya da miyelom hafif zincirinin düşmesi; (3) klinik yanıt — TTP'de trombosit sayısının normale dönmesi. Nefrolojide üçüncü ölçüt çoğu endikasyonda yoktur: ANCA vaskülitinde plazma değişiminin yanıtını gün gün izleyecek bir belirteç kullanılmaz. Bu, TPD reçetesinin neden büyük ölçüde protokole bağlı kaldığını açıklar.

6. Rock GA ve ark. N Engl J Med 1991;325:393–397. · 8. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. (PEXIVAS) N Engl J Med 2020;382:622–631. · 9. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N ve ark. (MEPEX) J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188.

Uygulama · 5

Hemşire Talimatı — Hazırlık ve Başlangıç

Seans Öncesi Hazırlık Talimatı 1 · Hastanın kimliği, tanısı ve bugünkü seans numarası doğrulanır; kaçıncı seans olduğu formda görünür olmalıdır.
2 · Seans öncesi kan alınır: tam kan sayımı, fibrinojen, PT/aPTT, iyonize kalsiyum, elektrolitler, albümin. Fibrinojen sonucu görülmeden seans başlatılmaz.
3 · Replasman sıvısı hekim tarafından yazılı olarak belirtilir (%5 albümin ya da taze donmuş plazma, hacmi ve oranıyla). TDP kullanılacaksa kan merkezine seanstan önce haber verilir ve çözdürme zamanı planlanır.
4 · Damar erişimi değerlendirilir: kateter giriş yeri temiz mi, akım alınıyor mu, lümenler açık mı. Akım sorunlu kateterle seans başlatılmaz — seans ortasında durdurmak, hiç başlamamaktan daha zararlıdır.
5 · Başlangıç vital bulguları alınır ve forma yazılır: kan basıncı, nabız, ateş, oksijen satürasyonu, ağırlık.
6 · Acil ilaç ve donanım başucunda hazır: kalsiyum preparatı, antihistaminik, kortikosteroid, adrenalin, oksijen, aspiratör. Dozlar merkezin yazılı protokolüne göre hazırlanır.

Neden Fibrinojen?Albüminle yapılan ard arda seanslarda pıhtılaşma faktörleri yerine konmadığı için fibrinojen düşer; bu düşüş kanama riskinin en pratik göstergesidir ve girişim (biyopsi, kateter takılması, cerrahi) planlanıyorsa kararı doğrudan etkiler.² Fibrinojen düşükse ya seans ertelenir, ya replasman sıvısının bir bölümü plazmaya çevrilir.

2. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

Uygulama · 6

Hemşire Talimatı — Seans İçi İzlem ve Alarm Ölçütleri

Seans Sırasında 1 · Vital bulgular seans boyunca düzenli aralıklarla ölçülür ve forma işlenir; hipotansiyon albüminle yapılan seanslarda en sık advers olaydır.⁵
2 · Hastaya her ölçümde "dudak çevrenizde ya da parmak uçlarınızda karıncalanma var mı?" diye sorulur. Bu soru sitrat hipokalsemisinin en erken yakalanma yoludur.
3 · Devre basınçları ve pıhtı oluşumu izlenir; venöz basınçta ani yükselme pıhtılaşmanın ilk işaretidir.
4 · Replasman sıvısı ile atılan plazma hacmi dengeli yürütülür; net hacim dengesi formda her saat kaydedilir.
5 · Kaşıntı, kızarıklık, hırıltı, göğüste sıkışma derhal hekime bildirilir — plazma kullanılan seanslarda ürtiker ve bronkospazm belirgin daha sıktır.⁵

HEKİMİ HEMEN ÇAĞIRPerioral karıncalanmanın tetaniye ya da karpopedal spazma ilerlemesi · sistolik kan basıncında ani düşme ya da senkop · hırıltı, stridor, yaygın ürtiker (anafilaksi) · titreme ve ateş (kateter enfeksiyonu ya da transfüzyon reaksiyonu) · yeni ritim bozukluğu · devrede yaygın pıhtılaşma · kateter giriş yerinden ya da başka bir yerden kanama. Bu maddelerin hepsi seansı durdurma yetkisi verir; hemşire hekimi beklerken seansı durdurabilir.

5. Mörtzell Henriksson M, Newman E, Witt V ve ark. Transfus Apher Sci 2016;54:2–15.

Uygulama · 7

Komplikasyonlar ve Gerçek Sıklıkları

50.846

işlem · 7.142 hasta

%2,4

hafif advers olay

orta advers olay

%0,4

ciddi advers olay

%8,4 → %5,5

ilk işlem → sonraki işlemler

Şiddet	Sıklık	Dağılım (kayıt verisinden)
Hafif	%2,4	Erişime bağlı %54 · hipotansiyon %15 · karıncalanma %8 · cihaza bağlı %7
Orta	%3	Karıncalanma %58 · ürtiker %15 · hipotansiyon %10 · bulantı %3
Ciddi	%0,4	Senkop/hipotansiyon %32 · ürtiker %17 · titreme-ateş %8 · aritmi/asistoli %4,5 · bulantı-kusma %4

Üç Cümlede Güvenlik1 · Ciddi advers olay oranı %0,4 — yani TPD, ehil ellerde güvenli bir işlemdir.⁵ 2 · Advers olaylar ilk işlemde daha sıktır (%8,4'e karşı %5,5); ilk seans en dikkatli izlenmesi gereken seanstır. 3 · Advers olay profilini replasman sıvısı belirler: albüminle hipotansiyon, plazmayla ürtiker; bronkospazm gelişen işlemlerin %64'ünde replasman sıvısının bir bölümü plazmaydı.⁵

5. Mörtzell Henriksson M, Newman E, Witt V ve ark. Adverse events in apheresis: an update of the WAA registry data. Transfus Apher Sci 2016;54:2–15.

Uygulama · 8

İlaç Kaybı — Hangi İlacı Seanstan Sonra Vermeli?

Kavramsal KuralBir ilacın plazma değişimiyle uzaklaşma olasılığı, dersin başındaki dört değişkenle aynı mantığı izler — ama ters yönde: dağılım hacmi küçük ve protein bağlanması yüksek olan ilaçlar en çok kaybedilir, çünkü ilacın büyük bölümü plazmada ve proteine bağlı hâlde durmaktadır. Bu, TPD'nin monoklonal antikorlar ve immünoglobulin gibi ilaçlar için neden ciddi bir sorun olduğunu açıklar. Eşzamanlı ilaç dozlarının, plazma değişimi ya da hemoperfüzyonla uzaklaştırılmalarını önlemek için ayarlanması gerekebileceği açıkça belirtilmiştir.¹⁰

DOĞRULANAMADI"Rituksimab, IVIG ve belirli antibiyotikler seanstan hemen sonra verilmelidir" biçimindeki spesifik zamanlama önerileri ve hangi ilacın hangi oranda uzaklaştığına dair sayısal tablo, bu ders için taranan birincil kaynakların özetlerinden DOĞRULANAMADI. Slaytta bu nedenle sayı ya da saat verilmemiştir. Pratikte uygulanması gereken güvenli davranış: TPD alan her hastanın ilaç listesi seans planıyla birlikte gözden geçirilir, zamanlaması uygun ilaçlar seans bittikten sonra uygulanacak şekilde düzenlenir, ve ilaç düzeyi ölçülebiliyorsa (örneğin immünsüpresif düzeyleri) ölçülür. Kesin zamanlama için ilgili derleme ve ürün bilgisi tam metninden teyit alınmalıdır.

10. Shokouhi S, Alavi Darazam I, Sahraei Z ve ark. Int Immunopharmacol 2021;97:107707.

Uygulama · 9

İzlem Laboratuvarı ve Seans Sonrası

Her seans

• Fibrinojen — albüminle yapılan seri seanslarda düşer; kanama ve girişim kararının göstergesidir
• İyonize kalsiyum — sitratla ilişkili hipokalseminin tek güvenilir ölçütü
• Tam kan sayımı — trombositopeni ve anemi
• Kan basıncı ve hacim dengesi

Dönemsel

• Elektrolitler ve bikarbonat (sitrat alkalozu)
• Albümin ve toplam protein
• Karaciğer işlevleri — sitrat metabolizması bozuksa birikim riski
• Enfeksiyon belirteçleri — kateter ve immünsüpresyon bağlamında
• İzlenebiliyorsa hedef maddenin düzeyi (antikor titresi, hafif zincir)

Seans sonrası

• Kateter giriş yeri ve hemostaz
• Vital bulgular ve gecikmiş reaksiyon
• İlaçların uygulanması — planlanan ilaçlar seanstan sonra verilir
• Bir sonraki seans ve replasman sıvısı kararının forma yazılması
• Fibrinojen düşükse ertesi seans için plan değişikliği

Sınav TuzağıToplam kalsiyum normal ya da yüksek olduğu hâlde hasta karıncalanma tarif ediyorsa, bu sitrat birikimidir ve toplam kalsiyum ölçümü yanıltıcıdır: sitrata bağlı kalsiyum da ölçüme girer. Karar iyonize kalsiyumla verilir. Aynı hastada metabolik alkalozun eşlik etmesi tanıyı destekler; sitratın büyük kolonda gösterildiği gibi karaciğerde bikarbonata dönüşmesi alkalozun kaynağıdır.⁷

7. Jiao J, Yu Y, Wei S ve ark. Ren Fail 2023;45:2210691.

ASFA Kategorileri ve Nefroloji Endikasyonları

Kılavuzun yapısı · kategori mantığı · nefrolojiyi ilgilendiren endikasyonlar · kategori kanıt değildir

ASFA · 1

ASFA Kılavuzu — Yapısı ve Güncel Sürümü

bilgi föyü (10. baskı)

183

derecelendirilmiş endikasyon

yeni bilgi föyü

2007

bilgi föyü kavramının doğduğu baskı

Onuncu Baskı — 2026Amerikan Aferez Derneği'nin terapötik aferez kılavuzunun onuncu özel sayısı, 93 bilgi föyü ve 183 derecelendirilmiş ve kategorilenmiş endikasyon içerir; iki yeni bilgi föyü ile birlikte mevcut föylerde endikasyon, kategori ya da derecede çeşitli değişiklikler yapılmıştır. Kılavuz, 2007'deki dördüncü baskıda getirilen bilgi föyü düzenini büyük ölçüde korumaktadır.¹¹ Bir önceki (dokuzuncu) baskı 91 bilgi föyü ve 166 endikasyon içeriyordu; yedi yeni bilgi föyü, dokuz yeni endikasyon ve sekiz kategori değişikliği getirmişti.¹² 2026 için referans onuncu baskıdır; dokuzuncu baskı artık güncel değildir.

Bilgi Föyü Nedir?Her endikasyon için hastalık tanımı, uygulama gerekçesi, kanıt özeti, kategori, öneri derecesi, teknik ayrıntı (yöntem, hacim, replasman sıvısı, sıklık) ve tedavi sayısı önerisini bir arada veren standart bir sayfadır. Bir endikasyonun kılavuzda "var olması" onu önerilen tedavi yapmaz — kategori ve derece birlikte okunmalıdır.

11. Zantek ND, Alquist CR, Hofmann JC ve ark. ASFA terapötik aferez kılavuzu, onuncu özel sayı. J Clin Apher 2026;41(Suppl 2):e70141. · 12. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA ve ark. Dokuzuncu özel sayı. J Clin Apher 2023;38:77–278.

ASFA · 2

Kategori I–IV — Tanımlar ve Derece Ekseni

Dört Kategorinin TanımıKategori I: aferezin birinci basamak tedavi olduğu hastalıklar — tek başına ya da diğer tedavilerle birlikte.^65,66 Kategori II: aferezin ikinci basamak tedavi olduğu hastalıklar.^65,66 Kategori III: aferezin en uygun yeri belirlenememiş hastalıklar; karar hasta temelinde bireyselleştirilir.^65,67 Kategori IV: yayımlanmış kanıta göre aferezin yararsız ya da zararlı olduğu gösterilen ya da düşünülen hastalıklar; bu durumlarda uygulama ancak onaylı araştırma protokolü içinde yapılmalıdır.^65,68

Yine de Öğretilebilir Olan: Kategorinin Ne OLMADIĞIKılavuzun kendi mimarisi iki ayrı ekseni ayırır ve bu ayrım sınavda da klinikte de belirleyicidir: kategori aferezin tedavi sırasındaki yerini anlatır (birinci basamak mı, ikinci basamak mı, bireysel karar mı, yoksa yararsız/zararlı mı); öneri derecesi ise bu yerin dayandığı kanıtın gücünü anlatır. İkisi bağımsızdır: bir endikasyon yüksek kategoride ama çok düşük kanıt derecesinde olabilir — ve nefrolojide sıklıkla böyledir.

65. Talay MN ve ark. Turk J Med Sci 2024;54:508–516. · 66. Pham HP, Staley EM, Schwartz J. Transfus Apher Sci 2019;58:237–246. · 67. McGonigle AM ve ark. J Clin Apher 2018;33:113–116. · 68. Bittar PG, Nickolich MS, Onwuemene OA. J Clin Apher 2018;33:423–426.

ASFA · 3

"Kategori Kanıt Değildir, Öneri Gücüdür"

Sınavda ve Vizitte Kullanılacak Cümle"Bu hastalık ASFA'da Kategori I'dir, o hâlde plazma değişimi kanıtlanmış bir tedavidir" cümlesi yanlıştır. Kategori, aferezin tedavi sırasındaki yerini bildirir; kanıt kalitesini derecenin harfi bildirir. Nefroloji endikasyonlarının büyük bölümü sol üst kutudadır: uygulama yerleşiktir, kanıt zayıftır. Nitekim TPD'nin birçok böbrek hastalığındaki kullanımı, destekleyici kanıtın yokluğu nedeniyle tartışmalı olarak nitelendirilmektedir.²

2. Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

ASFA · 4

Nefrolojiyi İlgilendiren Endikasyonlar — I

Endikasyon	TPD neyi hedefler	Kanıtın niteliği	ASFA kategorisi
Anti-GBM hastalığı	Dolaşan anti-GBM antikoru	Retrospektif kohortlar; randomize kanıt yok	Kategori I⁶⁹
ANCA vasküliti (RPGN, DAH)	ANCA ve inflamatuvar aracılar	İki randomize çalışma ve güncel meta-analiz — çelişkili	2023'te Kategori III'e indirildi⁷⁰
TTP (edinsel)	Anti-ADAMTS13 otoantikoru; eksik ADAMTS13'ün yerine konması	Pivotal randomize çalışma var⁶	Kategori I^68,69
aHÜS	Kompleman düzenleyici eksiklik / otoantikor	Kompleman inhibisyonu çağında köprü tedavi	DOĞRULANAMADI
Hiperviskozite sendromu	Monoklonal paraprotein	Olgu serileri; fizyolojik gerekçe güçlü	DOĞRULANAMADI
Kriyoglobulinemi	Kriyoglobulin ve immün kompleksler	Olgu serileri	DOĞRULANAMADI

Kategori Sütunu Neden Kısmen Boş?ASFA kategorileri kılavuzun bilgi föylerinde yer alır; föyler makalenin tam metnindedir ve kamuya açık özette listelenmez. Bu ders için bağımsız yayınlardan doğrulanabilenler yazılmıştır: anti-GBM hastalığı ve TTP Kategori I;^68,69 ANCA vaskülitinin 2023 baskısında Kategori III'e indirildiği ve bunun aferez kullanımını azalttığı bildirilmiştir.⁷⁰ Kalan satırlar bilinçli olarak boş bırakılmıştır; onuncu baskının tam metninden tek tek okuyunuz.¹¹

6. Rock GA ve ark. N Engl J Med 1991;325:393–397. · 11. Zantek ND ve ark. J Clin Apher 2026;41(Suppl 2):e70141. · 68. Bittar PG ve ark. J Clin Apher 2018;33:423–426. · 69. Weiss PF, Klink AJ, Friedman DF, Feudtner C. J Clin Apher 2012;27:287–294. · 70. Reyes EJ, Tovar-Avendaño F, Gonzalez-Gonzalez CA ve ark. J Clin Apher 2026;41:e70161.

ASFA · 5

Nefrolojiyi İlgilendiren Endikasyonlar — II

Endikasyon	TPD neyi hedefler	Kanıtın niteliği	ASFA kategorisi
Miyelom cast nefropatisi	Serbest hafif zincirler	Randomize çalışmalar plazma değişimini değil yüksek geçirgenlikli diyalizi sınadı	DOĞRULANAMADI
Nakilde antikor aracılı rejeksiyon	Donöre özgü antikorlar (DSA)	Meta-analizde greft sağkalımına anlamlı etki gösterilemedi; uygulama uzlaşıya dayalı	DOĞRULANAMADI
ABO uyumsuz böbrek nakli	İzohemaglütininler (anti-A/anti-B)	Desensitizasyon protokolünün merkezinde; karşılaştırmalı sonuç verisi var	DOĞRULANAMADI
Rekürren FSGS (nakil sonrası)	Dolaşan permeabilite faktörü (varlığı kesinleşmemiş)	Olgu bildirimi ve serilerin meta-analizi; kontrol grubu yok	DOĞRULANAMADI
Lupus nefriti	Otoantikorlar ve immün kompleksler	Rutin kullanımı desteklenmez; ağır/atipik seyirde bireysel karar	DOĞRULANAMADI¹¹

Sınav Düzeyinde Bir AyrımMiyelom cast nefropatisinde adı anılan iki randomize çalışma (MYRE ve EuLITE) plazma değişimini sınamamıştır; her ikisi de yüksek geçirgenlikli hemodiyalizi (high cut-off) konvansiyonel diyalizle karşılaştırmıştır. "Miyelomda plazma değişimi randomize çalışmalarla desteklenmiştir" ifadesi, bu iki çalışmaya dayandırıldığında yanlıştır. İki modalite farklı fiziklere dayanır: TPD plazmanın tümünü değiştirir, yüksek geçirgenlikli diyalizör hafif zinciri difüzyon ve konveksiyonla geçirir.
Not: Bu tablodaki endikasyonların hiçbirinin ASFA kategorisi bağımsız bir yayından doğrulanamamıştır; sütun bilinçli olarak boş bırakılmıştır ve uydurulmamıştır. Kategori için onuncu baskının bilgi föyleri okunmalıdır.¹¹

11. Zantek ND, Alquist CR, Hofmann JC ve ark. J Clin Apher 2026;41(Suppl 2):e70141.

ASFA · 6

Kılavuz Dayanakları — KDIGO

KDIGO 2021 · Glomerüler Hastalıklar

Kılavuzun kapsamı, TPD'nin nefrolojideki üç ana endikasyonunu doğrudan içerir: ANCA vasküliti, lupus nefriti ve anti-GBM antikor glomerülonefriti. Bu kılavuz ayrıca kompleman aracılı hastalıkları ele alan ilk KDIGO kılavuzudur.¹³

Plazma değişimine ilişkin öneri metinleri ve dereceleri kamuya açık özette yer almaz — kılavuz tam metninden okunmalıdır.

KDIGO 2024 · ANCA İlişkili Vaskülit

Ayrı bir kılavuz olarak yayımlanmıştır.¹⁴ Güncellemenin gerekçesi özette açıkça belirtilmiştir: avakopanın 2021 sonunda ruhsat alması; ayrıca düşük doz glukokortikoid indüksiyonunu — hatta glukokortikoidin tümüyle yerine konmasını — destekleyen kanıtın güçlenmesi.¹⁵

2024 kılavuzunun plazma değişimine ilişkin spesifik öneri metni de özette yer almaz.

Dersin ÇıkarımıKDIGO'nun ANCA vaskülitinde 2024'te ayrı bir kılavuz yayımlamasının nedeni plazma değişimi değil, steroid rejimi ve avakopandır. Bu, alanın nereye kaydığını gösterir: ciddi vaskülitte tartışma artık "plazma değişimi yapalım mı" sorusundan çıkıp "steroid yükünü nasıl azaltırız" sorusuna geçmiştir.

13. Rovin BH, Adler SG, Barratt J ve ark. KDIGO 2021 glomerüler hastalıklar kılavuzu, yönetici özeti. Kidney Int 2021;100:753–779. · 14. KDIGO 2024 ANCA ilişkili vaskülit kılavuzu. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116. · 15. Floege J, Jayne DRW, Sanders JF ve ark. Yönetici özeti. Kidney Int 2024;105:447–449.

ASFA · 7

Kılavuz Dayanakları — TTP'de ISTH

Tedavi kılavuzu

Panel 12 tedavi sorusu tartışmış ve çok düşükten orta düzeye uzanan kanıtla 11 öneride uzlaşmıştır.¹⁶
• İlk akut atak ve nükslerde: TPD'ye kortikosteroid eklenmesi için güçlü öneri
• Rituksimab ve kaplasizumab eklenmesi için koşullu öneri
• Asemptomatik iTTP'de düşük ADAMTS13 aktivitesi varsa gebelik dışında rituksimab için koşullu öneri; gebelikte ise profilaktik TPD

Tanı kılavuzu

Panel üç öneri üzerinde uzlaşmıştır. Vurgu iki noktadadır: ADAMTS13 testinin önemi (aktivite, anti-ADAMTS13 IgG ya da inhibitör) ve test öncesi olasılığın klinik değerlendirmeyle ve/veya PLASMIC ya da Fransız skoru gibi risk modelleriyle belirlenmesi.¹⁷

Okuma BiçimiISTH kılavuzunda TPD'nin kendisi için ayrı bir öneri aranmaz — çünkü TPD zaten temel tedavidir; kılavuzun güçlü önerisi TPD'nin üzerine kortikosteroid eklenmesi yönündedir. Bu, nefroloji endikasyonlarından tamamen farklı bir kanıt yapısıdır ve TTP'yi tüm liste içinde ayrı bir yere koyar. Ayrıca TTP hastalarının klinik bakımı için ayrı bir iyi uygulama bildirimi yayımlanmıştır.¹⁸

16. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR ve ark. ISTH TTP tedavi kılavuzu. J Thromb Haemost 2020;18:2496–2502. · 17. ISTH TTP tanı kılavuzu. J Thromb Haemost 2020;18:2486–2495. · 18. ISTH TTP iyi uygulama bildirimleri. J Thromb Haemost 2020;18:2503–2512.

Randomize Kanıt

PEXIVAS ve MEPEX · güncel meta-analiz · anti-GBM · TTP ve kaplasizumab · aHÜS · miyelom · nakil · rekürren FSGS

Kanıt · 1

PEXIVAS — Tasarım

Kimler alındı, nasıl randomize edildi

Ciddi ANCA ilişkili vaskülit — ciddi tanımı: tahmini glomerüler filtrasyon hızı 1,73 m² başına dakikada 50 mL'nin altında ya da yaygın pulmoner hemoraji.⁸

Çalışma 2 × 2 faktöriyel tasarımdadır; yani her hasta iki soruya aynı anda katkı verir:
• Plazma değişimi mi, plazma değişimi yok mu?
• Standart doz steroid mi, azaltılmış doz steroid mi?

Girişim ve sonlanım

Plazma değişimi kolu: randomizasyondan sonraki 14 gün içinde yedi plazma değişimi.

İzlem: birincil bileşik sonlanım için 7 yıla kadar.

Birincil sonlanım: herhangi bir nedenle ölüm ya da son dönem böbrek yetmezliği.

Dikkat: sonlanım "böbrek işlevi düzeldi mi" değil, ölüm ya da diyaliz bağımlılığıdır — bu seçim sonucun yorumunu doğrudan belirler.

Neden Faktöriyel?Faktöriyel tasarım, iki soruyu tek hasta havuzuyla yanıtlayarak örneklem büyüklüğünden kazanır. Bedeli şudur: iki girişim arasında etkileşim varsa — örneğin azaltılmış steroidin plazma değişiminin yararını maskelemesi ya da tersi — sonuçların ayrıştırılması güçleşir. PEXIVAS'ın yorumunda bu olasılık tartışılmıştır ve dersin ilerleyen slaytlarında ele alınacaktır.

8. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis (PEXIVAS). N Engl J Med 2020;382:622–631.

Kanıt · 2

PEXIVAS — Plazma Değişimi Kolu Negatiftir

100/352

plazma değişimi kolu · %28,4

109/352

kontrol kolu · %31,0

0,86

risk oranı (%95 GA 0,65–1,13)

p = 0,27

anlamlı fark yok

Sonucun Birebir OkunuşuHerhangi bir nedenle ölüm ya da son dönem böbrek yetmezliği, plazma değişimi kolunda 352 hastanın 100'ünde (%28,4), kontrol kolunda 352 hastanın 109'unda (%31,0) gerçekleşmiştir; risk oranı 0,86 (%95 güven aralığı 0,65–1,13; p = 0,27).⁸ Yani ciddi ANCA ilişkili vaskülitte rutin plazma değişimi, ölüm ya da son dönem böbrek yetmezliği riskini azaltmamıştır. Güven aralığının üst sınırının 1,13 olması, klinik olarak anlamlı bir yararın büyük ölçüde dışlandığını gösterir — ancak alt sınır 0,65'tir, yani belirli alt gruplarda yarar olasılığı tümüyle ortadan kalkmış değildir.

8. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. (PEXIVAS) N Engl J Med 2020;382:622–631.

Kanıt · 3

PEXIVAS — Asıl Uygulamayı Değiştiren Kol: Steroid

Azaltılmış Doz Glukokortikoid Non-İnferiordurÖlüm ya da son dönem böbrek yetmezliği, azaltılmış doz kolunda 330 hastanın 92'sinde (%27,9), standart doz kolunda 325 hastanın 83'ünde (%25,5) gerçekleşti; mutlak risk farkı 2,3 yüzde puanı (%90 GA −3,4 ile 8,0) — non-inferiorite ölçütü karşılandı.⁸ Birinci yılda ciddi enfeksiyonlar azaltılmış doz kolunda daha seyrekti: insidans hız oranı 0,69 (%95 GA 0,52–0,93).

Dersin En Çok Atlanan NoktasıPEXIVAS "plazma değişimi çalışması" olarak anılır; ancak klinik pratiği kalıcı olarak değiştiren kolu steroid koludur. Bugün ciddi ANCA vaskülitinde azaltılmış doz steroid rejiminin standart hâline gelmesinin kanıt temeli bu çalışmadır — ve bunun bedeli yoktur, tersine ciddi enfeksiyonda %31 göreli azalma vardır. Sınavda "PEXIVAS ne gösterdi?" sorusunun tam cevabı iki cümledir: plazma değişimi yararsız, azaltılmış steroid non-inferior ve daha güvenli.

8. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. (PEXIVAS) N Engl J Med 2020;382:622–631.

Kanıt · 4

MEPEX — Karşıt Sonuç, Farklı Hasta

Ağır Böbrek Tutulumuyla Başvuran HastaDahil edilme ölçütü serum kreatinini 500 µmol/L'nin (5,8 mg/dL) üzerinde olan ağır renal vaskülitti. 137 hasta randomize edildi: yedi plazma değişimi (n = 70) ya da 3000 mg intravenöz metilprednizolon (n = 67); her iki kol da oral siklofosfamid ve oral prednizolon aldı.⁹

Sonlanım	Plazma değişimi	İV metilprednizolon	Fark
3. ayda sağ ve diyalizden bağımsız	48/70 (%69)	33/67 (%49)	Farkın %95 GA'sı %18–35; p = 0,02
12. ayda SDBY'ye ilerleme	Plazma değişimi ile risk %43'ten %19'a		Mutlak azalma %24 (%95 GA %6,1–41)
1 yıl hasta sağkalımı	51/70 (%73)	51/67 (%76)	Fark yok
1 yıl ciddi advers olay	35/70 (%50)	32/67 (%48)	Fark yok

Tek Cümlede MEPEXBöbrek yetmezliği eşiğinde başvuran ANCA vaskülitinde plazma değişimi, 3. ayda diyaliz bağımsızlığını ve 12. ayda renal sağkalımı iyileştirmiş, ancak hasta sağkalımını değiştirmemiştir.⁹

9. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N ve ark. (MEPEX) J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188.

Kanıt · 5

Çelişkiyi Çözen Slayt — Güncel Meta-analiz

Dokuz Çalışma, 1060 KatılımcıPEXIVAS sonrası yapılan güncellenmiş sistematik derleme ve meta-analiz, uygunluk ölçütlerini karşılayan dokuz çalışmayı ve 1060 katılımcıyı bir araya getirmiştir.¹⁹
• Tüm nedenlere bağlı ölüm: plazma değişiminin önemli bir etkisi yok — RR 0,90 (%95 GA 0,64–1,27), orta düzey kesinlik
• 12. ayda son dönem böbrek yetmezliği (yedi çalışma, 999 katılımcı): RR 0,62 (0,39–0,98) — plazma değişimi riski azaltıyor, alt grup etkisine dair kanıt yok, orta düzey kesinlik
• 12. ayda ciddi enfeksiyon (dört çalışma, 908 katılımcı): RR 1,27 (1,08–1,49) — plazma değişimi riski artırıyor, orta düzey kesinlik

Dersin Tek CümlesiANCA ilişkili vaskülitte plazma değişimi hayat kurtarmaz, böbrek kurtarabilir, enfeksiyon getirir. Bu üç sayı bir arada okunduğunda doğan klinik kural şudur: plazma değişimi herkese değil, son dönem böbrek yetmezliği riski en yüksek ve enfeksiyon riski en düşük hastaya uygulanır.

19. Walsh M, Collister D, Zeng L ve ark. The effects of plasma exchange in patients with ANCA-associated vasculitis: an updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2022;376:e064604.

Kanıt · 6

Üç Sonlanım, Üç Yön

Şeklin Metinle KarşılığıÖlüm için güven aralığı 1,00 çizgisini kesiyor — etki gösterilememiştir (RR 0,90; 0,64–1,27). Son dönem böbrek yetmezliği için aralık tümüyle 1,00'in solundadır (RR 0,62; 0,39–0,98) — yarar vardır ama üst sınırın 0,98 olması, yararın sınırda anlamlı olduğunu da söyler. Ciddi enfeksiyon için aralık tümüyle 1,00'in sağındadır (RR 1,27; 1,08–1,49) — zarar tutarlıdır.¹⁹

19. Walsh M, Collister D, Zeng L ve ark. BMJ 2022;376:e064604.

Kanıt · 7

PEXIVAS'ın Sonucu Anti-GBM'e Genellenemez

Neden Genellenemez? — Dört Gerekçe1 · Hasta popülasyonu farklıdır. PEXIVAS ANCA ilişkili vaskülit hastalarını almıştır;⁸ anti-GBM hastalığı ayrı bir hastalıktır ve çalışmaya ayrı bir alt grup olarak dahil edilmemiştir. Çalışmanın anti-GBM alt grubuna ilişkin veri kamuya açık özette yer almamaktadır — DOĞRULANAMADI.
2 · Hastalık kinetiği farklıdır. Anti-GBM'de tek, tanımlı, patojenik ve doğrudan ölçülebilen bir otoantikor vardır; ANCA vaskülitinde hasar büyük ölçüde nötrofil aracılıdır ve antikor titresi hastalık etkinliğiyle aynı biçimde seyretmez.
3 · Zaman penceresi farklıdır. Anti-GBM'de böbrek kaybı günler içinde ve geri dönüşsüz olur; ANCA vaskülitinde seyir daha yavaştır.
4 · Alternatif tedavi yoktur. ANCA vaskülitinde yüksek doz steroid, siklofosfamid, rituksimab ve avakopan seçenekleri vardır; anti-GBM'de dolaşan antikoru hızla düşürecek başka bir yöntem yoktur.

Sınav Cümlesi"PEXIVAS negatif çıktığına göre anti-GBM hastalığında da plazma değişimi bırakılmalıdır" ifadesi yanlıştır. Bir çalışmanın negatif sonucu yalnızca çalışıldığı popülasyona genellenir.

8. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. (PEXIVAS) N Engl J Med 2020;382:622–631.

Kanıt · 8

Anti-GBM Hastalığı — Başvuru Kreatinini Kaderi Belirler

Başvuru durumu	n	1. yıl hasta / renal sağkalım	Son izlemde hasta / renal sağkalım
Kreatinin < 500 µmol/L (5,7 mg/dL)	19	%100 / %95	%84 / %74
Kreatinin ≥ 500 µmol/L, acil diyaliz gerekmedi	13	%83 / %82	%62 / %69
Başvuruda diyaliz bağımlı	39	%65 / %8	%36 / %5

Serinin Yapısı ve En Sert Cümlesi25 yıl boyunca doğrulanmış anti-GBM antikor hastalığı nedeniyle tedavi edilen 71 hastanın retrospektif incelemesidir; hastaların tümü plazma değişimi, prednizolon ve siklofosfamid almıştır.²⁰ Serinin en belirleyici bulgusu: acil diyaliz gerektiren ve böbrek biyopsisinde %100 kresent saptanan hastaların tümü diyaliz bağımlı kalmıştır. Uyarı: bu bir randomize çalışma değil, kontrolsüz gözlemsel seridir; plazma değişiminin katkısını tek başına ölçmez.

20. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042.

Kanıt · 9

Anti-GBM — Kanıtın Dürüst Tanımı

Klinik tablo

Hastaların çoğunda yaygın glomerüler kresent gelişir ve tablo hızla ilerleyen glomerülonefrit olarak ortaya çıkar; %40–60'ında eşzamanlı alveoler hemoraji vardır.²¹

Tedavi hedefi açıktır: patojenik otoantikoru hızla uzaklaştırmak — tipik olarak plazma değişimiyle, steroid ve sitotoksik tedaviyle birlikte.²¹

Kanıtın niteliği

Randomize kanıt yoktur. Retrospektif kohort çalışmaları, bu tedavi birleşimi erken başlandığında hastaların çoğunda iyi renal sonuç elde edildiğini düşündürür; buna karşılık oligoanüri, yüksek kresent oranı ve diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği ile başvuru renal prognoz açısından kötü işaretlerdir.²¹

Klinik Karar KuralıAnti-GBM hastalığında plazma değişimi kararı bir gün bile geciktirilmez — çünkü tedavinin yararı erken dönemde yoğunlaşır ve kayıp geri dönüşsüzdür. Buna karşılık diyaliz bağımlı olarak başvuran ve biyopsisi tümüyle kresentik olan hastada, renal kurtarma beklentisi gerçekçi değildir; bu hastada plazma değişimi kararı akciğer kanamasının varlığına göre verilir. Akciğer kanaması hayatı tehdit eder ve antikorun uzaklaştırılmasıyla düzelebilir; böbrek düzelmese bile bu endikasyon ayakta kalır.

21. McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1162–1172.

Kanıt · 10

TTP — Plazma Değişiminin Tek Pivotal Randomize Kanıtı

Kanada Aferez Çalışma Grubu, 1991102 TTP hastası, çalışmaya girişten sonraki ilk dokuz günün yedisinde plazma değişimi ya da taze donmuş plazma infüzyonu alacak biçimde randomize edildi. Plazma değişimi kolundaki hastaların aldığı toplam plazma hacmi, infüzyon kolundakinin üç katıydı; tüm hastalar ayrıca aspirin ve dipiridamol aldı.⁶

Sonlanım	Plazma değişimi	Plazma infüzyonu	p
9. günde yanıt (trombosit artışı)	24/51	13/51	0,025
9. günde ölüm	2/51	8/51	0,035
6. ayda yanıt	40/51	25/51	0,002
6. ayda ölüm	11/51	19/51	0,036

Neden Bu Kadar Önemli?Genel ölüm oranı %29 idi.⁶ Bu çalışma, plazma değişiminin plazma infüzyonuna üstünlüğünü gösteren tek pivotal randomize kanıttır ve iki şeyi birden kurar: (1) TPD'nin TTP'deki yerini, (2) replasman sıvısının neden plazma olması gerektiğini — çünkü infüzyon kolunun da plazma alıyor olması, üstünlüğün yalnızca uzaklaştırmadan değil, uzaklaştırma ile yerine koymanın birleşiminden doğduğunu gösterir.

6. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA ve ark. N Engl J Med 1991;325:393–397.

Kanıt · 11

HERCULES — Kaplasizumab TPD'nin Yerine Geçmez

145 Hasta, Plazma Değişiminin Üzerine Eklenen Tedavi145 TTP hastası, plazma değişimi sırasında ve sonrasındaki 30 gün boyunca kaplasizumab (10 mg intravenöz yükleme bolusu, ardından günlük 10 mg subkutan) ya da plasebo alacak biçimde randomize edildi.²²

2,69 → 2,88 gün

trombosit normalleşmesi (p = 0,01)

%12 / %49

bileşik sonlanım · %74 azalma

%12 / %38

nüks · %67 azalma

%65 / %48

mukokutanöz kanama

OkumaTrombosit sayısının normalleşmesine kadar geçen ortanca süre kaplasizumabla daha kısaydı (2,69 gün; %95 GA 1,89–2,83 — plaseboda 2,88 gün; 2,68–3,56; p = 0,01) ve kaplasizumab alan hastaların trombosit normalleşmesi olasılığı 1,55 kat yüksekti. Bileşik sonlanım olayı görülen hasta oranı %74 daha düşük (%12'ye karşı %49; p < 0,001), herhangi bir anda nüks %67 daha düşüktü (%12'ye karşı %38; p < 0,001). Refrakter hastalık kaplasizumab kolunda hiç görülmedi, plasebo kolunda üç hastada gelişti. En sık advers olay mukokutanöz kanamaydı (%65'e karşı %48).²² Anahtar cümle: kaplasizumab plazma değişiminin yerine değil, üzerine eklenir.

22. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F ve ark. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (HERCULES). N Engl J Med 2019;380:335–346.

Kanıt · 12

aHÜS — Plazma Değişimi Köprüdür, Tedavi Değildir

İki Prospektif Faz 2 Çalışma12 yaş ve üzeri hastalarda 26 hafta ekulizumab ve ardından uzun dönem uzatma evreleri uygulanmıştır. Toplam 37 hasta (çalışma 1'de 17, çalışma 2'de 20) sırasıyla ortanca 64 ve 62 hafta tedavi almıştır.²³
• Çalışma 1'de trombosit sayısında başlangıçtan 26. haftaya ortalama artış litrede 73×10⁹ (p < 0,001)
• Çalışma 2'de hastaların %80'i trombotik mikroanjiyopati olayından bağımsız
• Çalışma 1'de beş hastanın dördünde diyaliz sonlandırıldı

Çalışmanın Kendi Gerekçe CümlesiYazarların gerekçesi doğrudan plazma tedavisinin sınırını tanımlar: plazma değişimi ya da infüzyonu, hematolojik ölçütlerin normal düzeylerini geçici olarak koruyabilir ancak altta yatan sistemik hastalığı tedavi etmez.²³ Sınırlılık: bu iki çalışma faz 2 ve kontrolsüzdür — plasebo kolu yoktur; etki büyüklüğü randomize karşılaştırmaya dayanmaz.

Pratik SonuçTrombotik mikroanjiyopatiyle başvuran hastada ADAMTS13 sonucu gelene kadar plazma değişimi başlanır — çünkü TTP dışlanmamıştır ve TTP'de gecikme ölümcüldür. aHÜS tanısı netleştiğinde tedavi kompleman inhibisyonuna çevrilir; plazma değişimi bu noktada köprü görevini tamamlamıştır.

23. Legendre CM, Licht C, Muus P ve ark. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

Kanıt · 13

Miyelom Cast Nefropatisi — MYRE

TasarımBiyopsiyle kanıtlanmış ve hemodiyaliz gerektiren miyelom cast nefropatisi olan 98 hasta, 2011–2016 arasında 48 Fransız merkezinde randomize edildi. Girişim: yoğun hemodiyaliz — 10 gün içinde sekiz adet 5 saatlik seans; diyalizör olarak yüksek geçirgenlikli (n = 46) ya da konvansiyonel yüksek akımlı (n = 48). Tüm hastalar aynı bortezomib ve deksametazon kemoterapisini aldı. Değiştirilmiş tedavi amaçlı analize 94 hasta (%96) girdi; ortanca yaş 68,8 (çeyrekler arası aralık 61,2–75,3), %45 kadın.²⁴

Hemodiyalizden bağımsızlık	Yüksek geçirgenlikli	Konvansiyonel	Fark (%95 GA); p
3. ay (birincil sonlanım)	%41,3 (n = 19)	%33,3 (n = 16)	%8,0 (−%12,0 ile %27,9); p = 0,42
6. ay	%56,5 (n = 26)	%35,4 (n = 17)	%21,1 (%0,9–41,3); p = 0,04
12. ay	%60,9 (n = 28)	%37,5 (n = 18)	%23,4 (%3,2–43,5); p = 0,02

Nasıl Okunmalı?Birincil sonlanım negatiftir. 6 ve 12. aydaki farklar ikincil sonlanımlardır ve çoklu karşılaştırma için düzeltilmemiştir; yazarlar yetersiz istatistiksel güç olasılığını belirtmiştir. Diyalize bağlı advers olay %43'e karşı %39; kemoterapiye bağlı ciddi advers olay %39'a karşı %37; 12. ayda ölen hasta sayısı 9'a karşı 10 idi.²⁴

24. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B ve ark. (MYRE) JAMA 2017;318:2099–2110.

Kanıt · 14

Miyelom — EuLITE ve Sentez

EuLITE: Faz 2 Randomize Çalışma90 hasta alındı; 43'ü (%48) yüksek geçirgenlikli hemodiyalize, 47'si (%52) yüksek akımlı hemodiyalize randomize edildi. 90 günde diyalizden bağımsızlık: yüksek geçirgenlikli kolda 24 hasta (%56), yüksek akımlı kolda 24 hasta (%51) — RR 1,09 (%95 GA 0,74–1,61); p = 0,81. İki yıllık izlemde ciddi advers olay 98'e karşı 82; ilk 90 günde enfeksiyon 26'ya karşı 13, bunların akciğer enfeksiyonu olanları 14'e karşı 3. Yazarların sonucu birebir: bu sonuçlar bu hastalarda yüksek geçirgenlikli diyaliz için faz 3 çalışmaya geçilmesini desteklemez.²⁵

Dersin Kritik Ayrımı — TekrarMYRE ve EuLITE plazma değişimini sınamamıştır. Her ikisi de yüksek geçirgenlikli hemodiyalizi test etmiştir ve her ikisinin de birincil sonlanımı negatiftir. Miyelom cast nefropatisinde tedavinin belirleyici bileşeni ekstrakorporeal uzaklaştırma değil, serbest hafif zincir üretimini durduran etkin kemoterapidir; ekstrakorporeal yöntemler en iyi olasılıkla kemoterapinin kazandırdığı zamanı satın alır.²⁶

25. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V ve ark. (EuLITE) Lancet Haematol 2019;6:e217–e228. · 26. Heher EC, Rennke HG, Laubach JP, Richardson PG. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:2007–2017.

Kanıt · 15

Nakilde Antikor Aracılı Rejeksiyon

Güncellenmiş Sistematik Derleme ve Meta-analiz14.380 kayıt taranmış, 21 çalışma (bunların 10'u randomize kontrollü) ve 751 katılımcı dahil edilmiştir. Yanlılık riski genel olarak ciddi ya da belirsiz, kanıt kalitesi tedavi stratejilerinin çoğu için düşüktü. Havuzlanmış analiz için yeterli randomize çalışma yalnızca antikor uzaklaştırma başlığında vardı ve burada gruplar arasında greft sağkalımı açısından anlamlı fark bulunmadı: HR 0,76 (%95 GA 0,35–1,63; p = 0,475).²⁷ Yazarların birebir saptaması: plazmaferez ve IVIG son çalışmalarda standart tedavi olarak kullanılmıştır ve bu birleşime rituksimab eklemek az yarar sağlamış görünmektedir; kanıt belirsizliğine karşın plazmaferez ve IVIG akut AMR tedavisinde standart hâline gelmiştir.

Neden Yine de Uygulanıyor?Çünkü tedavi edilmeyen AMR'nin sonucu ağırdır. De novo donöre özgü antikor geliştiren alıcılarda akut AMR riski RR 9,66 (%95 GA 6,79–13,73; 16 çalışma, n = 4174) ve greft kaybı riski RR 4,95 (3,81–6,43; 19 çalışma, n = 5473) bildirilmiştir.²⁸ Risk büyük, kanıt zayıf, alternatif yok — nefrolojide plazma değişiminin tipik konumu budur.

27. Wan SS, Ying TD, Wyburn K ve ark. Transplantation 2018;102:557–568. · 28. Sharma A, Lewis JR, Lim WH ve ark. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1472–1480.

Kanıt · 16

ABO Uyumsuz Böbrek Nakli

65.063 Hastalık Meta-analiz1264 çalışma tarandı; 40 çalışma ve 49 hasta grubu belirlendi. Analize 65.063 hasta uygun bulundu; bunların 7098'i ABO uyumsuz nakil almıştı.²⁹

Sonlanım	1. yıl	3. yıl	5. yıl
Mortalite (ABO uyumsuz / uyumlu)	OO 2,17 (1,63–2,90) p < 0,0001	OO 1,89 (1,46–2,45) p < 0,0001	OO 1,47 (1,08–2,00) p = 0,010
Ölüme göre düzeltilmiş greft sağkalımı	OO 2,52 (1,80–3,54) p < 0,0001	OO 1,59 (1,15–2,18) p = 0,0040	Fark yok

Nasıl Yorumlanır?Greft kayıpları 5 yıl sonrasında, hasta sağkalımı ise 8 yıl sonrasında ABO uyumlu nakille eşitlenmektedir.²⁹ Yani ABO uyumsuz nakil — ki desensitizasyon protokolünün merkezinde plazma değişimi ya da immünadsorpsiyon vardır — ilk yıllarda ek bir mortalite ve greft kaybı bedeli taşır, ancak bu bedel zamanla kapanır. Karşılaştırma ölçütü ABO uyumlu nakil değil, diyalizde beklemek olduğunda hesap tümüyle değişir.

29. Scurt FG, Ewert L, Mertens PR ve ark. Clinical outcomes after ABO-incompatible renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2019;393:2059–2072.

Kanıt · 17

Nakil Sonrası Rekürren FSGS

77 Olgu Bildirimi ve Serinin Meta-analizi678 çalışma tarandı; 77'si ölçütleri karşıladı: 34 olgu bildirimi (45 hasta) ve 43 olgu serisi (378 hasta). Remisyon tanımı proteinürinin günde 3,5 g altına inmesi (kısmi) ya da 0,5 g altına inmesi (tam) idi. Sonuç verisi olan 423 hastada genel remisyon oranı %71 (%95 GA %66–75).³⁰
• Yaş verisi olan 235 hastada remisyon erişkin ve çocukta benzer: %69,1 (59,6–77,2) ve %70,2 (61,1–77,9)
• Erkeklerde remisyon olasılığı daha yüksek: OO 2,85 (1,44–5,62)
• Nüksten sonraki iki hafta içinde tedaviye başlananlarda remisyon eğilimi yüksek: OO 2,16 (0,93–5,01)
• Nüks anında günde 7 g üzerinde proteinüri remisyonla ters ilişkili: OO 0,43 (0,19–0,97)

Yazarların Kendi Sınırlılık CümlesiYazarlar birebir şunu belirtir: yaygın eksik veri ve kontrol grubunun yokluğu, nedensellik konusunda herhangi bir sonuç çıkarılmasını engeller.³⁰ Yani "%71 remisyon" bir tedavi etkisi değil, plazma değişimi uygulanan yayımlanmış olguların sonucudur — yayın yanlılığı bu rakamı yukarı çeker.

30. Kashgary A, Sontrop JM, Li L ve ark. BMC Nephrol 2016;17:104.

Kanıt · 18

Rekürren FSGS — Küçük Seriler ve Kavramsal Dayanak

Pediatrik immünadsorpsiyon serisi

Dört hasta (4–12 yaş). 24. ayda kısmi remisyon yalnızca bir hastada. Ortanca 38 (22–48) ay izlemde biri dışında böbrek işlevi görece dengeli — hastaların %75'inde işlev korunmuş, bir hasta 22. ayda hemodiyalize dönmüştür.³¹
n = 4; kanıt düzeyi çok düşük.

Ofatumumab serisi

Yedi hasta (beşi pediatrik, ikisi erişkin). Hepsi eşzamanlı plazmaferez de aldı. Dört hastada (tümü pediatrik) tedaviden 12 ay sonra minimal proteinüriyle tam idrar remisyonu.³²
Yazarların uyarısı: tüm hastalarda eşzamanlı plazmaferez uygulanmış olması, yararın ofatumumaba ait olduğu sonucunu engeller.

Kavramsal dayanak

Rekürren FSGS'de plazma değişiminin gerekçesi, idiyopatik nefrotik sendrom ve FSGS'de dolaşan bir permeabilite faktörünün varlığı hipotezidir.³³

Bu hipotez, nakledilen böbrekte saatler-günler içinde ortaya çıkan proteinüriyle klinik olarak desteklenir; ancak faktörün kimliği hâlâ kesinleşmemiştir.

Pratik SonuçRekürren FSGS, plazma değişiminin kanıtı en zayıf ama gerekçesi en anlaşılır nefroloji endikasyonudur. Kararı destekleyen tek tutarlı bulgu erken başlamanın lehte olmasıdır; bu nedenle nakil sonrası ani nefrotik proteinüri gelişen hastada plazma değişimi kararı gün kaybetmeden verilir.³⁰

30. Kashgary A ve ark. BMC Nephrol 2016;17:104. · 31. Torres DD, Fontò G, Guastamacchia L ve ark. Blood Purif 2022;51:847–856. · 32. Reynolds BC, Lamb A, Jones CA ve ark. Pediatr Nephrol 2022;37:199–207. · 33. McCarthy ET, Sharma M, Savin VJ. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2115–2121.

Zehirlenmede Ekstrakorporeal Tedavi — Genel İlkeler

EXTRIP metodolojisi · notasyonun okunması · uygunluk ölçütleri · dializabilite · modalite seçimi · rebound · hemoperfüzyonun yeri

Zehirlenme · 1

EXTRIP — Nasıl Kurulmuş Bir Kılavuzdur?

Kuruluş ve YöntemEXTRIP (Zehirlenmede Ekstrakorporeal Tedaviler) çalışma grubu, nefroloji, klinik toksikoloji, yoğun bakım ve farmakolojiden tanınmış uzmanların uluslararası iş birliğiyle kurulmuş ve 30'dan fazla meslek kuruluşu tarafından desteklenmiştir.³⁴ Ele alınacak zehirler sıklıklarına, mevcut kanıta ve ilgililiğine göre seçilmiştir; ilk seçimde 24 zehir belirlenmiştir. Karar süreci iki oylama turlu değiştirilmiş Delphi yöntemidir; her bildirim, öneri gücünü belirlemek üzere 1–9 Likert ölçeğinde oylanmıştır.

Kanıt Kalitesinin HarfleriKanıt kalitesi GRADE ile derecelendirilir: Yüksek = A, Orta = B, Düşük = C, Çok düşük = D.³⁴ Zehirlenme literatürünün neredeyse tamamı olgu bildirimi ve olgu serilerinden oluştuğu için, EXTRIP önerilerinin büyük çoğunluğu D (çok düşük kanıt) düzeyindedir. Bu, önerilerin zayıf olduğu anlamına gelmez — öneri gücü ile kanıt kalitesi ayrı eksenlerdir, tıpkı ASFA'da olduğu gibi.

34. Lavergne V, Nolin TD, Hoffman RS ve ark. The EXTRIP workgroup: guideline methodology. Clin Toxicol (Phila) 2012;50:403–413.

Zehirlenme · 2

Notasyonu Okumak — "1D" Ne Demek?

Şeklin Metinle Karşılığı1D = "öneririz, ama dayandığımız kanıt çok düşük kalitede". 2D = "düşünülebilir, kanıt çok düşük". 1C = "öneririz, kanıt düşük" — teofilinde olduğu gibi, zehirlenme literatüründe görece güçlü bir birleşimdir. Güçlü ve zayıf öneri ayrımı EXTRIP metinlerinde "öneririz" (we recommend) ve "düşünürüz" (we suggest) fiilleriyle tutarlı olarak kullanılır; etilen glikol kılavuzu bu ayrımı açıkça tanımlar.^34,35

34. Lavergne V ve ark. Clin Toxicol (Phila) 2012;50:403–413. · 35. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS ve ark. Crit Care 2023;27:56.

Zehirlenme · 3

Uygunluk Ölçütleri — Karar Hangi Değişkenlere Bakar?

Kılavuzun Kendi ÇerçevesiEkstrakorporeal tedavilerin zehirlenmedeki yerini belirlemek için birden çok değişkenin birlikte değerlendirilmesi gerekir: dikkatli bir risk değerlendirmesi, zehrin toksikokinetiği dahil özellikleri, alternatif tedaviler, hastanın klinik durumu ve mevcut ekstrakorporeal tedavilerin incelikleri.¹ Dikkat edilecek nokta: kılavuz tek bir sayısal eşik dizisi vermez, bir karar mimarisi verir.

Sayısal Eşikler ve Dializabilite DerecesiKarar mimarisinin içindeki sayılar şunlardır: dağılım hacmi ≤ 1 L/kg (en çok 2 L/kg), protein bağlanması %80 altı, çoğu zehirde molekül ağırlığı < 2 kDa (membran kesimi 10–15 kDa) ve ekstrakorporeal klirensin gerçekçi üst sınırı olan 200–300 mL/dk'nın endojen klirensle karşılaştırılması.⁶⁴ EXTRIP'in kendi derecelendirmesi ise bir eşik değil bir ölçümdür: 6 saatlik bir seansta alınan dozun %30'undan fazlası uzaklaştırılıyorsa madde dialyzable, %10–30 arası orta derecede, %3–10 arası sınırlı, %3'ün altında ise dialize edilemez kabul edilir.⁶⁴

1. Ghannoum M, Roberts DM, Goldfarb DS ve ark. Kidney Int 2018;94:682–688. · 64. Hackl G, Schreiber N. Med Klin Intensivmed Notfmed 2024;119:511–520.

Zehirlenme · 4

EXTRIP'in Dializabilite Derecelendirmesi

Zehir	EXTRIP dializabilite derecesi	Kanıt düzeyi	Klinik anlamı
Lityum	Dialize edilebilir	A	Küçük, proteine bağlanmayan katyon — ideal aday³⁶
Teofilin	Dialize edilebilir	A	Hemoperfüzyonun da eşit derecede önerildiği ender zehir³⁷
Etilen glikol	Aralıklı hemodiyalizle dialize edilebilir	B	Glikolat için kanıt düzeyi C³⁵
Salisilat	Hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla dialize edilebilir	B	İki yöntem de etkilidir; HD tercih edilir³⁸
Valproik asit	Orta derecede dialize edilebilir	B	Aşırı dozda protein bağlanması doyar, serbest fraksiyon artar³⁹
Karbamazepin	Orta derecede dialize edilebilir	—	Yüksek protein bağlanmasına karşın ciddi olguda önerilir⁴⁰
Metformin	Orta derecede dialize edilebilir	C	Bikompartmanlı kinetik → tek seans çoğu kez yetmez⁴¹
Talyum	Az dialize edilebilir	—	Buna karşın ciddi zehirlenmede güçlü öneri vardır⁴²
Digoksin	Az dialize edilebilir	B	ECTR önerilmez — Fab varsa 1D, yoksa 2D⁴³

İki Zıt Örnek Aynı TablodaTalyum ve digoksinin dializabilitesi aynı düzeydedir (az) — ama talyumda ekstrakorporeal tedavi güçlü biçimde önerilir, digoksinde önerilmez. Fark dializabilitede değil, alternatifte ve zararın ağırlığındadır: digoksinde Fab antikor fragmanı vardır, talyumda karşılaştırılabilir bir antidot yoktur ve toksisite ağırdır.^42,43 Dializabilite tek başına karar vermez.

36. Decker BS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875–887. · 35. Ghannoum M ve ark. Crit Care 2023;27:56. · 38. Juurlink DN ve ark. Ann Emerg Med 2015;66:165–181. · 41. Calello DP ve ark. Crit Care Med 2015;43:1716–1730. · 39. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2015;53:454–465. · 40. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2014;52:993–1004. · 37. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2015;53:215–229. · 42. Ghannoum M ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1682–1690. · 43. Mowry JB ve ark. Clin Toxicol 2016;54:103–114.

Zehirlenme · 5

Dört Modalite — Hangisi, Neden?

Modalite	Güçlü yanı	Sınırı	EXTRIP'teki yeri
Aralıklı hemodiyaliz	En yüksek klirens, en hızlı düşüş; asidoz ve elektrolit bozukluğunu aynı anda düzeltir	Hemodinamik olarak dengesiz hastada güç; ekip ve donanım gerekir	Taranan zehirlerin neredeyse tümünde tercih edilen modalite³⁴
Hemoperfüzyon	Protein bağlı ve lipofilik maddelerde difüzyonun yetmediği yerde çalışır	Kartuş doygunluğu; trombositopeni, lökopeni, hipokalsemi; asidozu düzeltmez	HD yoksa kabul edilebilir alternatif; teofilinde HD ile eşit derecede (1C)³⁷
Sürekli tedaviler (CRRT)	Hemodinamik olarak dengesiz hastada uygulanabilir; rebound'u yumuşatır	Birim zamandaki klirens çok daha düşük — akut zehirlenmede yavaş kalır	Genellikle HD yoksa ya da HD'ye ek olarak; bazı zehirlerde 3D
Plazma değişimi	Molekül ağırlığı ve protein bağlanmasından bağımsız uzaklaştırma	Yavaş, pahalı, replasman sıvısı gerektirir; plazma dışı bölmeye erişimi yok	Klirens en çok 50 mL/dk; yalnız çok özel zehirlerde⁶⁴

Zehirlenmede Plazma Değişiminin YeriPlazma değişiminde ulaşılabilen klirens en çok 50 mL/dk olduğu için zehir uzaklaştırmadaki verimi düşüktür. Buna karşılık diğer yöntemlere göre tek üstünlüğü tanımlıdır: protein bağlanması %95'in üzerinde olan ve/veya molekül ağırlığı 50 kDa'yı aşan maddeleri de uzaklaştırabilmesidir — monoklonal antikorlar bunun tipik örneğidir.⁶⁴ Sürekli tedavilerde klirens aralıklı hemodiyalize göre %50–80 daha düşüktür; buna karşılık geri dağılıma bağlı rebound'u en aza indirebilirler.⁶⁴ Pratikte zehirlenme, plazma değişiminin değil hemodiyalizin alanıdır.

34. Lavergne V ve ark. Clin Toxicol (Phila) 2012;50:403–413. · 37. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2015;53:215–229. · 64. Hackl G, Schreiber N. Med Klin Intensivmed Notfmed 2024;119:511–520.

Zehirlenme · 6

Zehir Zehir Modalite Seçimi

Zehir	Tercih edilen	Alternatif (EXTRIP derecesiyle)
Lityum	Aralıklı HD (1D)	CRRT kabul edilebilir (1D)³⁶
Metanol	Aralıklı HD — seçilecek modalite	Sürekli modaliteler kabul edilebilir⁴⁴
Etilen glikol	Aralıklı HD (diğer ECTR'lere üstün)	HD yoksa CKRT diğerlerine yeğlenir³⁵
Salisilat	Aralıklı HD (1D)	HP (1D), CRRT (3D), yenidoğanda kan değişimi (1D)³⁸
Metformin	Aralıklı HD (1D)	CRRT (2D); tekrar seanslarda HD (1D) ya da CRRT (1D)⁴¹
Valproik asit	Aralıklı HD (1D)	HP (1D), CRRT (2D)³⁹
Karbamazepin	Aralıklı HD (1D)	HP (1D), CRRT (3D); MDAK sürdürülür (1D)⁴⁰
Teofilin	Aralıklı HD (1C)	HP (1C), CRRT (3D); yenidoğanda kan değişimi (2D); MDAK sürdürülür (1D)³⁷
Barbitürat (uzun etkili)	Aralıklı HD	MDAK sürdürülür⁴⁵
Asetaminofen	Aralıklı HD (1D)	—⁴⁶
Digoksin	ECTR ÖNERİLMEZ — Fab varsa karşı öneri 1D, Fab yoksa 2D⁴³

Tek Cümlede TabloZehirlenmenin ekstrakorporeal tedavisinde varsayılan modalite aralıklı hemodiyalizdir. Hemoperfüzyon ve sürekli tedaviler, hemodiyalizin bulunamadığı durumların alternatifidir. MDAK (çok dozlu aktif kömür), karbamazepin, teofilin ve barbitüratta diyaliz sırasında da sürdürülür — çünkü bağırsak diyalizi ekstrakorporeal klirense eklenir.

36. Decker BS ve ark. 2015. · 44. Roberts DM, Yates C, Megarbane B ve ark. Crit Care Med 2015;43:461–472. · 35. Ghannoum M ve ark. 2023. · 38. Juurlink DN ve ark. 2015. · 41. Calello DP ve ark. 2015. · 39. Ghannoum M ve ark. 2015. · 40. Ghannoum M ve ark. 2014. · 37. Ghannoum M ve ark. 2015. · 45. Mactier R ve ark. Am J Kidney Dis 2014;64:347–358. · 46. Gosselin S ve ark. Clin Toxicol 2014;52:856–867. · 43. Mowry JB ve ark. 2016.

Zehirlenme · 7

Rebound Yükselme — Seans Bitti, Zehirlenme Bitmedi

Şeklin Metinle KarşılığıDiyaliz kan bölmesini hızla temizler; doku bölmesi ise yavaş boşalır. Seans bitince madde dokudan kana geri dağılır ve kan düzeyi yeniden yükselir. Bunun doğrudan klinik karşılığı EXTRIP önerilerinde görülür: metforminde tedavi laktat 3 mmol/L altına ve pH 7,35 üzerine gelene kadar sürdürülür ve sonrasında ek kür gereksinimini belirlemek için yakın izlem gerekir;⁴¹ lityumda ölçüm yapılamıyorsa seans en az 6 saat sürdürülür;³⁶ teofilinde seans sonrası hastalar yakından izlenmelidir.³⁷ Metforminin bikompartmanlı eliminasyonu nedeniyle düzeyin tedavi aralığına dönmesi için kümülatif 15 saat hemodiyaliz gerektiği bildirilmiştir.⁴⁷

36. Decker BS ve ark. 2015. · 41. Calello DP ve ark. 2015. · 37. Ghannoum M ve ark. 2015. · 47. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Crit Care Med 2009;37:2191–2196.

Zehirlenme · 8

Hemoperfüzyon — Bugün Neresi?

EXTRIP özetlerinden doğrulanan konum

• Teofilin: hemodiyaliz yoksa hemoperfüzyon (1C) düşünülebilir — HD ile aynı derecede güçlü alternatif³⁷
• Salisilat: hemodiyaliz yoksa kabul edilebilir alternatif (1D)³⁸
• Valproik asit: hemodiyaliz yoksa aralıklı hemoperfüzyon kabul edilebilir alternatif (1D)³⁹
• Karbamazepin: hemodiyaliz yoksa aralıklı hemoperfüzyon alternatiftir (1D)⁴⁰

Ortak mesaj

Hemoperfüzyon artık birinci basamak değildir. Taranan tüm EXTRIP özetlerinde tutarlı biçimde "aralıklı hemodiyaliz yoksa" koşuluyla önerilir.

Neden geriledi: modern yüksek akımlı diyalizörler çoğu zehri yeterince temizler; hemoperfüzyon kartuşu doygunluğa ulaşır, trombositopeni ve hipokalsemi yapar, asidozu ve hacim yükünü düzeltmez ve pek çok merkezde bulunmaz.

Klinikte Kullanılacak CümleZehirlenen hastada hemoperfüzyon arayışına girmeden önce sorulacak soru şudur: "Aralıklı hemodiyaliz yapabiliyor muyum?" Cevap evetse arayışa gerek yoktur. Cevap hayırsa — ve zehir teofilin, salisilat, valproat ya da karbamazepinse — hemoperfüzyon meşru bir alternatiftir.

38. Juurlink DN ve ark. Ann Emerg Med 2015;66:165–181. · 39. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2015;53:454–465. · 40. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2014;52:993–1004. · 37. Ghannoum M ve ark. Clin Toxicol 2015;53:215–229.

Zehirlenme · 9

Sitokin Adsorpsiyonu — Cazip Fikir, Kötü Veri

17 Randomize Çalışmanın Meta-analizi17 çalışma (n = 855) dahil edildi; 14 çalışmada çıkar çatışması açısından kayda değer endişe saptandı. Yedi çalışma hiperinflamatuvar durumları olan yoğun bakım hastalarında, 10 çalışma kardiyopulmoner baypas altındaki karmaşık kardiyovasküler cerrahide yapılmıştı.⁴⁸
• IL-6 düzeyi: tedavinin 1., 2., 3. ve 5. gününde anlamlı düşüş yok (1. günde ortalama fark −5,98 pg/mL; %95 GA −30,44 ile 18,48); prokalsitoninde de fark yok
• Mortalite: son izlemde ve 30. günde daha yüksek — RR 1,22 (%95 GA 1,02–1,45)
• Kanıt kesinliği düşükten çok düşüğe uzanıyordu

İki Uyarı1 · Bu meta-analiz zehirlenmeyi değil, hiperinflamatuvar durumları incelemiştir; zehirlenmede sitokin adsorberlerinin kanıt düzeyi bu ders için DOĞRULANAMADI. 2 · Buna karşın gösterilen şey öğreticidir: bir molekülü kandan almak, hastayı iyileştirmenin kanıtı değildir. IL-6 bile düşmemiş, mortalite ise yükselmiştir. Dersin başındaki üç basamaklı çerçeve tam olarak bunu söylemektedir.

48. Heymann M, Schorer R, Putzu A. The Effect of CytoSorb on Inflammatory Markers in Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Crit Care Med 2023;51:1659–1673.

Zehirlenme · 10

"Önerilmez" Sınıfının En Net Örneği — Digoksin

EXTRIP Digoksin Kılavuzu435 makale tarandı, 77'si ölçütleri karşıladı. Yalnızca in-vitro çalışmalar, hayvan çalışmaları, olgu bildirimleri ve olgu serileri bulundu — tüm öneriler için çok düşük kanıt kalitesi. 84 hastanın (altısı ölümcül) verisine dayanarak digoksinin az dialize edilebilir olduğu sonucuna varıldı (kanıt düzeyi B).⁴³

Çalışma grubu, Fab antikor fragmanı mevcut olduğunda ciddi digoksin zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedaviye karşı öneri vermiştir (1D); Fab mevcut olmadığında da karşı görüş bildirmiştir (2D). Birebir sonuç: ECTR, hangi biçimde olursa olsun, şüpheli ya da kanıtlanmış digoksin toksisitesinde endike değildir ve digoksin-Fab kompleksinin uzaklaştırılması için de endikasyon yoktur.

Sınav TuzağıDigoksin zehirlenmesinde hiperkalemi ve böbrek yetmezliği birlikte bulunabilir; bu durumda diyaliz endikasyonu digoksini uzaklaştırmak için değil, hiperkalemi ve böbrek yetmezliği için doğar. İki endikasyonu karıştırmayın: diyaliz yapılabilir, ama digoksin için değil. Fab verildikten sonra oluşan digoksin-Fab kompleksini uzaklaştırmak amacıyla diyaliz yapmanın da dayanağı yoktur.⁴³

43. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K ve ark. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2016;54:103–114.

Zehir Zehir

Toksik alkoller · salisilat · lityum · metformin · valproat · karbamazepin · teofilin · talyum · barbitürat · asetaminofen

Zehir · 1

Metanol — Diyaliz Endikasyonları

Ciddi Metanol Zehirlenmesi — Klinik ÖlçütlerAşağıdakilerden herhangi biri metanole atfediliyorsa zehirlenme ciddidir ve ekstrakorporeal tedavi endikedir: koma · nöbet · yeni görme kusuru · kan pH'ı 7,15 ve altında metabolik asidoz · yeterli destek tedavisi ve antidotlara karşın direnen metabolik asidoz · serum anyon açığı 24 mmol/L'nin üzerinde.⁴⁴

Bağlam	Serum metanol eşiği
Fomepizol tedavisi altında	700 mg/L (21,8 mmol/L) üzerinde
Etanol tedavisi altında	600 mg/L (18,7 mmol/L) üzerinde
Alkol dehidrogenaz blokeri yokken	500 mg/L (15,6 mmol/L) üzerinde
Metanol düzeyi ölçülemiyorsa	Ozmolal/ozmolar açık bilgilendirici olabilir; böbrek işlevi bozuksa eşik düşer

Eşiklerin MantığıÜç eşiğin sıralanışı rastgele değildir: alkol dehidrogenaz ne kadar iyi bloke edilmişse, diyaliz eşiği o kadar yükselir. Çünkü toksik olan metanolün kendisi değil, formik asittir; blokaj varsa metanol formata dönüşmez ve hasta daha yüksek metanol düzeyini güvenle taşıyabilir. Fomepizol etanoldan daha güvenilir blokaj sağladığı için eşiği en yüksektir.⁴⁴

44. Roberts DM, Yates C, Megarbane B ve ark. Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning. Crit Care Med 2015;43:461–472.

Zehir · 2

Metanol — Uygulama, Sonlandırma ve Kritik Uyarı

Uygulama ve sonlandırma

• Modalite: aralıklı hemodiyaliz seçilecek yöntemdir; sürekli modaliteler kabul edilebilir alternatiftir⁴⁴
• Sonlandırma: metanol derişimi 200 mg/L (6,2 mmol/L) altına indiğinde ve klinik düzelme gözlendiğinde⁴⁴
• Antidot ve folik/folinik asit diyaliz sırasında sürdürülür⁴⁴

Hayat kurtaran uyarı

Ekstrakorporeal tedavi sırasında sistemik antikoagülasyondan kaçınılmalıdır — çünkü intraserebral kanama gelişimini ya da ağırlığını artırabilir.⁴⁴

Metanol zehirlenmesinde bazal gangliyon nekrozu ve kanama tipik komplikasyonlardır; heparin bu riski büyütür. Pratikte antikoagülansız diyaliz ya da bölgesel sitrat tercih edilir.

"Fomepizol Varsa Diyaliz Gerekmez" Doğru mu?Fomepizol uygulanan ardışık 11 metanol zehirlenmesi hastasında, tedavi sırasında metanolün eliminasyon yarı ömrü 54 saat olarak ölçülmüştür.⁴⁹ Yani fomepizol metanolü yok etmez, yalnızca zehirli metabolite dönüşmesini durdurur; metanolün vücuttan atılması günler alır. Aynı seride plazma formik asit derişimleri sekiz hastada saptanabilir düzeydeydi ve başlangıç arteriyel pH değerleriyle yakın ilişkiliydi (r = 0,92; p < 0,001); dokuz hasta yaşadı, başlangıçta görme bozukluğu olan yedi hastanın hiçbirinde çalışma sonunda metanole bağlı görme kusuru kalmadı; ölen iki hastada kayıt anında zaten anoksik beyin hasarı vardı. Sonuç: fomepizol diyaliz eşiğini yükseltir, diyalizi gereksiz kılmaz.

44. Roberts DM ve ark. Crit Care Med 2015;43:461–472. · 49. Brent J, McMartin K, Phillips S, Aaron C, Kulig K. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001;344:424–429.

Zehir · 3

Etilen Glikol — EXTRIP 2023 Önerileri

Durum	Öneri
Fomepizol kullanılıyor ve EG > 50 mmol/L ya da ozmol açığı > 50	Düşünülebilir (suggest)
Etanol kullanılıyor ve EG > 50 mmol/L ya da ozmol açığı > 50	Önerilir (recommend)
Glikolat > 12 mmol/L ya da anyon açığı > 27 mmol/L	Önerilir
Glikolat 8–12 mmol/L ya da anyon açığı 23–27 mmol/L	Düşünülebilir
Ağır klinik bulgular: koma, nöbet ya da akut böbrek hasarı	Önerilir
Modalite	Çoğu ortamda aralıklı hemodiyaliz diğer ECTR'lere yeğlenir; HD yoksa CKRT diğerlerine yeğlenir
Sonlandırma	Anyon açığı 18 mmol/L altına indiğinde önerilir; EG 4 mmol/L altına indiğinde düşünülebilir
Antidot	Fomepizol ya da etanol dozu ECTR sırasında ayarlanmalıdır

Antidot Dozu Diyaliz Sırasında Nasıl Ayarlanır?Kılavuz, antidot dozunun ekstrakorporeal tedavi sırasında ayarlanması gerektiğini belirtir.³⁵ Sayısal karşılığı yayımlanmıştır: hemodiyaliz gerektiren etilen glikol zehirlenmesinde fomepizol 4 saatte bir uygulanır — çünkü fomepizol diyalizle uzaklaşır.⁷³ Buna karşılık aynı çalışma, diyaliz erken başlatıldığında HD öncesi tek dozun sürekli dozlamayla benzer sonuç verdiğini göstermiştir; yani kural mutlak değil, diyalizin zamanlamasına bağlıdır.⁷³

35. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS ve ark. Crit Care 2023;27:56. · 73. Sidlak AM, Marino RT, Van Meerbeke JP, Pizon AF. Clin Toxicol (Phila) 2021;59:106–110.

Zehir · 4

Etilen Glikol — Belirleyici Olan Glikolattır

EXTRIP 2023'ün En Çarpıcı Alt Grup Bulgusu226 makale ölçütleri karşıladı; 446 hastanın klinik verisi analiz edildi ve genel mortalite %18,7 bulundu. Glikolat derişimi 12 mmol/L ve altında (ya da anyon açığı 28 mmol/L ve altında) olan alt grupta mortalite %3,6 idi — ve bu alt grupta ekstrakorporeal tedavi alan hastaların sonuçları, almayanlardan daha iyi değildi.³⁵

Biyolojik Gerekçe: Böbreği Bozan Etilen Glikol DeğilFomepizol uygulanan 19 etilen glikol zehirlenmesi hastasında (plazma EG ≥ 20 mg/dL, yani ≥ 3,2 mmol/L) 15 hastada başlangıçta asidoz vardı (ortalama serum bikarbonatı 12,9 mmol/L) ve aşırı asidozu olan bir hasta öldü. Dokuz hastada tedavi sırasında böbrek işlevi bozuldu; bunların hepsinin kayıt anında serum kreatinini yüksekti ve plazma glikolat düzeyleri belirgin yüksekti (≥ 97,7 mg/dL, yani ≥ 12,9 mmol/L). Kayıt anında serum kreatinini normal olan 10 hastanın hiçbirinde böbrek hasarı gelişmedi; bu 10 hastanın hepsinde plazma glikolatı 76,8 mg/dL (10,1 mmol/L) ve altındaydı. Böbrek hasarı başlangıç etilen glikol derişiminden bağımsızdı.⁵⁰

35. Ghannoum M ve ark. Crit Care 2023;27:56. · 50. Brent J, McMartin K, Phillips S ve ark. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340:832–838.

Zehir · 5

Toksik Alkol — Karar Algoritması

Algoritmanın Metinle Karşılığı1 · Alkol dehidrogenaz blokajı tanı kesinleşmeden başlatılır — beklemek toksik metabolit üretimine izin verir. 2 · Diyaliz kararı üç eksene bakar: ağır klinik bulgu, asit-baz bozukluğunun derinliği, düzey eşiği. 3 · Metanolde sonlandırma metanol düzeyiyle (200 mg/L altı), etilen glikolde anyon açığıyla (18 mmol/L altı) belirlenir.^44,35 4 · Her iki zehirde de antidot diyaliz sırasında kesilmez, dozu ayarlanır.

44. Roberts DM ve ark. Crit Care Med 2015;43:461–472. · 35. Ghannoum M ve ark. Crit Care 2023;27:56.

Zehir · 6

Salisilat — Endikasyonlar ve Eşikler

Düzeyden Bağımsız EndikasyonlarCiddi salisilat zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedavi önerilir (1D). Salisilat derişiminden bağımsız olarak şu hastaların her biri endikasyon oluşturur: bilinç durumu değişmiş her hasta (1D) · ek oksijen gerektiren akut solunum sıkıntısı sendromu olan her hasta (1D) · standart tedavinin yetersiz kaldığı düşünülen her hasta (1D).³⁸

Böbrek işlevi	Önerilir (1D)	Düşünülebilir (2D)
Normal	> 7,2 mmol/L (100 mg/dL)	> 6,5 mmol/L (90 mg/dL)
Bozulmuş	> 6,5 mmol/L (90 mg/dL)	> 5,8 mmol/L (80 mg/dL)
Asidemi	Başka endikasyon yokken pH ≤ 7,20 ise ekstrakorporeal tedavi düşünülebilir (2D)
Modalite	Aralıklı HD tercih edilir (1D); HD yoksa hemoperfüzyon (1D) ve CRRT (3D) kabul edilebilir; yenidoğanda kan değişimi (1D)

Verinin Niteliği84 makale ölçütleri karşıladı: bir kontrollü klinik çalışma, üç hayvan çalışması ve 80 olgu bildirimi/serisi — tüm öneriler için genel olarak çok düşük kanıt kalitesi. 143 hastanın klinik verisi (130'unda hasta düzeyinde giriş verisi analiz edilebildi) ve 14 ölüm incelendi; 87 hastanın toksikokinetik verisi de dahil edildi. Salisilatların hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla dialize edilebildiği sonucuna varıldı (kanıt düzeyi B).³⁸

38. Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT ve ark. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning. Ann Emerg Med 2015;66:165–181.

Zehir · 7

Salisilat — Entübasyon Neden Öldürebilir?

Kanıt DüzeyiMekanizma yayımlanmıştır: salisilat zehirlenmesinde mekanik ventilasyondan kaçınılması önerilir, çünkü kompansatuvar hiperpne ve takipne ortadan kalkar; yüksek dakika ventilasyonuna karşın derin hiperkapni ve asidemi gelişen olgular bildirilmiştir.⁷⁴ Bu paradigma yakın zamanda sorgulanmıştır: ağır salisilat zehirlenmesi olan 32 hastanın 11'inin entübe edildiği tek merkezli seride, entübasyon öncesi ve sonrası pH farkı −0,02 (%95 GA −0,11 ile 0,07) bulunmuş ve ağır komplikasyon gözlenmemiştir.⁷⁵ Yani kaçınma önerisi mutlak bir yasak değil, yüksek dikkat ve hazırlık gerektiren bir uyarıdır. EXTRIP'in doğrulanmış ifadesi tam olarak bu tehlikeyi işaret eder: ek oksijen gerektiren akut solunum sıkıntısı sendromu olan hasta, salisilat düzeyinden bağımsız olarak ekstrakorporeal tedavi endikasyonudur (1D).³⁸ Yani kılavuz, hasta entübasyon eşiğine gelmeden çok önce diyaliz kararının verilmesini söylemektedir.

38. Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT ve ark. Ann Emerg Med 2015;66:165–181. · 74. Fernando SM, Charbonneau V, Rosenberg H. Case Rep Crit Care 2017;2017:6835471. · 75. McDonald BA, Conlon M, Ulici A ve ark. J Emerg Med 2024;67:e268–e276.

Zehir · 8

Lityum — EXTRIP Önerileri

EndikasyonlarCiddi lityum zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedavi önerilir (1D).
Önerilir (1D): böbrek işlevi bozuk ve lityum düzeyi 4,0 mEq/L'nin üzerindeyse; ya da bilinç düzeyinde azalma, nöbet ya da hayatı tehdit eden ritim bozukluğu varsa — lityum düzeyinden bağımsız olarak.
Düşünülebilir (2D): lityum düzeyi 5,0 mEq/L'nin üzerindeyse; belirgin konfüzyon varsa; ya da lityumun 1,0 mEq/L'nin altına inmesi için beklenen sürenin 36 saatten uzun olması hâlinde.³⁶

Konu	EXTRIP önerisi
Sonlandırma	Klinik düzelme belirgin olana ya da lityum 1,0 mEq/L altına inene kadar sürdürülür (1D)
Düzey ölçülemiyorsa	Seans en az 6 saat sürdürülmelidir (1D)
Modalite	Hemodiyaliz tercih edilen yöntemdir (1D); sürekli tedaviler kabul edilebilir alternatiftir (1D)
Karar değişkenleri	Lityum düzeyi · böbrek işlevi · zehirlenmenin örüntüsü · hastanın klinik durumu · ekstrakorporeal tedavilerin bulunabilirliği

Verinin Niteliği166 makale ölçütleri karşıladı; çoğu olgu bildirimiydi ve tüm öneriler için çok düşük kanıt kalitesi doğdu. 418 hasta incelendi, 228'inde hasta düzeyinde veri çıkarılabildi. Lityumun dialize edilebilir olduğu sonucuna varıldı — kanıt düzeyi A.³⁶ Dikkat: dializabilite kanıtı A, tedavi önerilerinin kanıtı D. Bu iki şey aynı değildir.

36. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI ve ark. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875–887.

Zehir · 9

Lityum — Akut mu Kronik mi, Rebound Var mı?

Neden ayrım önemli

Akut aşırı dozda lityum henüz büyük ölçüde damar içindedir ve hücre içine tam dağılmamıştır — kan düzeyi yüksek ama nörotoksisite görece hafif olabilir.

Kronik zehirlenmede (dehidratasyon, NSAİİ, diüretik, ACE inhibitörü, böbrek yetmezliği) lityum hücre içine ve beyne çoktan dağılmıştır — kan düzeyi düşük olsa bile nörotoksisite ağır olabilir.

Ayrım pratikte ne değiştirir?

EXTRIP kararda "lityum zehirlenmesinin örüntüsünün" dikkate alınacağını belirtir.³⁶

Üç merkezli 361 hastalık seride ayrım doğrudan sonucu değiştirmiştir: akut–kronik üstü zehirlenmelerin çoğu hemodiyaliz gerektirmemiştir; geç nörolojik sekel ise neredeyse yalnız kronik zehirlenmede görülmüştür.⁵¹

Rebound yayımlanmış bir kavramdır: sürekli tedaviler, aralıklı hemodiyalizden sonra görülebilen geri dağılıma bağlı rebound'u en aza indirebilir; lityum bunun tipik örneğidir.⁶⁴

Klinikte Ne Yapılır?Lityum hücre içinde biriken bir katyondur; tek bir hemodiyaliz seansı kanı temizler ama hücre içi havuz boşalmaz. Bu nedenle pratikte seans bitiminden birkaç saat sonra lityum düzeyi yeniden ölçülür; düzey 1,0 mEq/L üzerine çıkmışsa ya da klinik düzelmemişse ikinci seans planlanır. EXTRIP önerilerinin pratik kılavuzlara çevrilmesi ayrıca ele alınmıştır.⁵¹ Seansı bitirmek tedaviyi bitirmek değildir.

36. Decker BS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875–887. · 51. Buckley NA, Cheng S, Isoardi K ve ark. Br J Clin Pharmacol 2020;86:999–1006. · 64. Hackl G, Schreiber N. Med Klin Intensivmed Notfmed 2024;119:511–520.

Zehir · 10

Metformin İlişkili Laktik Asidoz — EXTRIP

Endikasyon ve SonlandırmaMetformin toksisitesi güç bir klinik antitedir ve %30 mortaliteyle ilişkilidir. 175 makale incelendi, 63 ölüm kaydedildi; kanıt kalitesi tüm öneriler için çok düşüktü. Metforminin orta derecede dialize edilebilir olduğu sonucuna varıldı (kanıt düzeyi C).⁴¹
Endikasyonlar: laktat derişimi 20 mmol/L'nin üzerinde (1D) · pH ≤ 7,0 (1D) · şok (1D) · standart destek önlemlerinin başarısız olması (1D) · bilinç düzeyinde azalma (2D).
Sonlandırma: laktat 3 mmol/L altına (1D) ve pH 7,35 üzerine (1D) gelene kadar sürdürülür; ardından ek kür gerekliliğini belirlemek için yakın izlem gerekir.

Neden Diyaliz İki İşi Birden YaparMetformin zehirlenmesinde hemodiyaliz yalnızca metformini uzaklaştırmaz; laktatı ve hidrojen iyonunu da uzaklaştırır ve bikarbonat verir. Bu nedenle laktat ve pH, metformin düzeyinden daha kullanışlı karar ölçütleridir — nitekim EXTRIP eşikleri metformin düzeyine değil, laktat ve pH'a dayanır.⁴¹

41. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ ve ark. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning. Crit Care Med 2015;43:1716–1730.

Zehir · 11

Metformin — Kasıtlı Aşırı Doz ile Kazara Birikim Aynı Hastalık Değildir

hasta · 13 kasıtlı, 29 kazara

%74

akut böbrek yetmezliği · HD gerekti

kasıtlı aşırı dozda ölüm

%48,3

kazara aşırı dozda ölüm

15 saat

kümülatif HD süresi

Prognostik ve Tedavi Çalışması42 hasta dahil edildi (13 istemli zehirlenme, 29 kazara aşırı doz); hastaların %74'ü akut böbrek yetmezliğindeydi ve hemodiyalize gereksinim duydu. İstemli aşırı doz hastalarında hiç ölüm görülmedi; kazara aşırı doz hastalarında mortalite %48,3 idi. Mortaliteyle anlamlı ilişkili değişkenler lojistik organ disfonksiyon skoru, pH, plazma laktatı ve protrombin etkinliğiydi; çok değişkenli analizde protrombin etkinliğinin %50'nin altında olması tek bağımsız belirleyiciydi (göreli risk 59,8; güven sınırları 6,3–568; p < 0,0001). Hemodiyaliz sırasında ardışık metformin ölçümleri bikompartmanlı eliminasyon örüntüsüyle uyumluydu; metformin düzeyinin tedavi aralığına dönmesi kümülatif 15 saatlik hemodiyalizle ilişkiliydi.⁴⁷

47. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009;37:2191–2196.

Zehir · 12

Valproik Asit

EXTRIP ÖnerileriCiddi valproik asit zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedavi önerilir (1D).
Önerilir: valproat derişimi 1300 mg/L'nin (9000 µmol/L) üzerinde (1D) · beyin ödemi (1D) · şok (1D).
Düşünülebilir: valproat derişimi 900 mg/L'nin (6250 µmol/L) üzerinde (2D) · mekanik ventilasyon gerektiren koma ya da solunum depresyonu (2D) · akut hiperamonyemi (2D) · pH ≤ 7,10 (2D).
Sonlandırma: klinik düzelme belirginse (1D) ya da serum valproat derişimi 50–100 mg/L (350–700 µmol/L) arasına indiğinde (2D).
Modalite: aralıklı hemodiyaliz tercih edilir (1D); yoksa aralıklı hemoperfüzyon (1D) ya da sürekli tedaviler (2D).³⁹

Sınav Tuzağı — Doyurulabilir Protein BağlanmasıValproik asit terapötik dozlarda yüksek oranda albümine bağlanır ve bu nedenle "diyaliz edilemez" sanılır. Aşırı dozda bağlanma bölgeleri doyar ve serbest fraksiyon orantısız biçimde artar; EXTRIP valproik asidi bu nedenle orta derecede dialize edilebilir (kanıt düzeyi B) olarak derecelendirmiştir.³⁹ DOĞRULANAMADI: yüksek geçirgenlikli diyalizör kullanımının spesifik yeri özetten doğrulanamamıştır; EXTRIP yalnızca "aralıklı hemodiyaliz" der, diyalizör tipini belirtmez.

39. Ghannoum M, Laliberté M, Nolin TD ve ark. Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:454–465.

Zehir · 13

Karbamazepin

EXTRIP ÖnerileriCiddi karbamazepin zehirlenmesinde ekstrakorporeal tedavi düşünülebilir (2D).
Önerilir: tedaviye dirençli yineleyen nöbetler (1D) · hayatı tehdit eden ritim bozuklukları (1D).
Düşünülebilir: mekanik ventilasyon gerektiren uzamış koma ya da solunum depresyonu (2D) · çok dozlu aktif kömür ve destek önlemlerine karşın belirgin toksisitenin sürmesi, özellikle karbamazepin derişiminin yükselmesi ya da yüksek kalması (2D).
Sonlandırma: klinik düzelme belirginse (1D) ya da serum karbamazepin derişimi 10 mg/L altına indiğinde.
Modalite: aralıklı hemodiyaliz tercih edilir (1D); yoksa hemoperfüzyon (1D) ya da sürekli tedaviler (3D). Çok dozlu aktif kömür tedavisi ekstrakorporeal tedavi sırasında sürdürülmelidir (1D).⁴⁰

Çalışma Grubunun Kendi Sonuç Cümlesi74 makale ölçütleri karşıladı; yalnızca iki düşük kaliteli gözlemsel çalışma bulundu ve tüm öneriler için çok düşük kanıt kalitesi doğdu. Altısı ölümcül 173 hastanın verisi incelendi. Sonuç birebir şöyledir: mevcut klinik kanıtın düşük kalitesine ve karbamazepinin yüksek protein bağlanma kapasitesine karşın, çalışma grubu ciddi karbamazepin zehirlenmesinde ekstrakorporeal uzaklaştırmayı önermiştir.⁴⁰ Bu cümle, dializabilitenin tek başına karar vermediğinin ikinci örneğidir.

40. Ghannoum M, Yates C, Galvao TF ve ark. Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2014;52:993–1004.

Zehir · 14

Teofilin — Akut ve Kronik Ayrımının En Net Olduğu Zehir

Durum	Eşik	Derece
Akut maruziyet	Teofilin > 100 mg/L (555 µmol/L)	1C
Kronik zehirlenme	Teofilin > 60 mg/L (333 µmol/L)	2D
Kronik + 6 aydan küçük ya da 60 yaşından büyük	Teofilin > 50 mg/L (278 µmol/L)	2D
Düzeyden bağımsız	Nöbet (1D) · hayatı tehdit eden ritim bozukluğu (1D) · şok (1D) · optimal tedaviye karşın yükselen düzey (1D) · optimal bakıma karşın klinik kötüleşme (1D)	1D
Gastrointestinal dekontaminasyon uygulanamıyorsa	Ekstrakorporeal tedavi düşünülebilir	2D
Sonlandırma	Klinik düzelme belirgin olana ya da teofilin < 15 mg/L (83 µmol/L) olana kadar; seans sonrası hastalar yakından izlenmelidir	1D

Neden Kronikte Eşik Daha Düşük?Kronik birikimde teofilin dokulara dağılmıştır ve aynı kan düzeyinde toplam vücut yükü daha yüksektir; ayrıca hasta genellikle yaşlı ve komorbiddir. Bu nedenle kronik zehirlenmede daha düşük düzeyde müdahale edilir. Teofilin ayrıca dialize edilebilir (kanıt düzeyi A) ve EXTRIP'in hemoperfüzyonu hemodiyalizle aynı derecede (1C) önerdiği ender zehirlerdendir; her iki yöntemde de çok dozlu aktif kömür sürdürülür (1D).³⁷

37. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD ve ark. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:215–229.

Zehir · 15

Talyum ve Barbitürat

Talyum

45 makale ölçütleri karşıladı; yalnızca olgu bildirimi ve serileri bulundu. 74 hastanın (11'i ölümcül) verisi çıkarıldı. Talyum az dialize edilebilir bulundu.⁴²
• Ciddi talyum zehirlenmesinde ECTR önerilir (1D)
• Öyküye ya da klinik bulgulara dayanarak maruziyet kuvvetle kuşkulanılıyorsa (2D) ya da serum talyumu > 1,0 mg/L ise (2D) endikedir
• Maruziyetten sonraki 24–48 saat içinde, olabildiğince erken başlatılmalıdır (1D)
• Serum talyumu < 0,1 mg/L olana kadar ve en az 72 saat sürdürülür (2D)

Çalışma grubunun sonucu: düşük dializabiliteye ve sınırlı kanıta karşın güçlü öneri verilmiştir.

Barbitürat

617 makale tarandı, 538 hastanın verisi değerlendirildi; yalnızca olgu bildirimi, seriler ve randomize olmayan gözlemsel çalışmalar bulundu — düşük kanıt kalitesi.⁴⁵
Çalışma grubunun değerlendirmesi: uzun etkili barbitüratlar dialize edilebilir, kısa etkili barbitüratlar orta derecede dialize edilebilir.
Dört ana öneri:
1 · ECTR kullanımı yalnızca ciddi uzun etkili barbitürat zehirlenmesiyle sınırlandırılmalıdır
2 · Endikasyonlar: uzamış koma, mekanik ventilasyon gerektiren solunum depresyonu, şok, direnen toksisite, ya da çok dozlu aktif kömüre karşın yükselen/yüksek kalan serum düzeyi
3 · Aralıklı hemodiyaliz tercih edilir ve MDAK sürdürülür
4 · Klinik düzelme belirgin olduğunda sonlandırılır

42. Ghannoum M, Nolin TD, Goldfarb DS ve ark. Extracorporeal treatment for thallium poisoning. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1682–1690. · 45. Mactier R, Laliberté M, Mardini J ve ark. Extracorporeal treatment for barbiturate poisoning. Am J Kidney Dis 2014;64:347–358.

Zehir · 16

Asetaminofen — Diyaliz Kuraldışıdır

EXTRIP Asetaminofen24 makale (bir randomize kontrollü çalışma, bir gözlemsel çalışma, iki farmakokinetik çalışma ve 20 olgu bildirimi/serisi) incelendi; genel kanıt kalitesi tüm öneriler için çok düşüktü. 135 hastanın klinik, 54 hastanın toksikokinetik verisi analiz edildi, 23 ölüm gözden geçirildi.⁴⁶
N-asetilsistein tedavinin temelidir ve asetaminofen zehirlenmelerinin çoğunda ekstrakorporeal tedavi gerekli değildir. Ekstrakorporeal tedavi, aşırı büyük dozlarda ve mitokondriyal işlev bozukluğu bulguları gösteren hastalarda düşünülebilir; bu tablo, karaciğer yetmezliği başlamadan önce ortaya çıkan bilinç değişikliği ve ağır metabolik asidozla kendini gösterir.

Durum	Asetaminofen eşiği	Derece
NAC uygulanmıyorsa	> 1000 mg/L	1D
Mitokondriyal işlev bozukluğu bulguları var, NAC uygulanmıyorsa	> 700 mg/L	1D
Mitokondriyal işlev bozukluğu bulguları var, NAC uygulanıyorsa	> 900 mg/L	1D
Modalite	Aralıklı hemodiyaliz tercih edilen yöntemdir (1D)

Birim UyarısıKaynağın kamuya açık özetinde SI birim dönüşümleri hatalı basılmıştır (µmol/L yerine mmol/L yazılmıştır). Bu nedenle slaytta yalnızca kütle birimleri (mg/L) verilmiştir; SI karşılıkları için kılavuzun tam metnine bakılmalıdır.

46. Gosselin S, Juurlink DN, Kielstein JT ve ark. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2014;52:856–867.

Zehir · 17

Diğer EXTRIP Başlıkları — Nerede Arayacağınızı Bilin

Zehir	EXTRIP kılavuzunun yayımlandığı dergi ve yıl
Metotreksat	Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:602–622⁵²
Gabapentin ve pregabalin	Am J Kidney Dis 2022;79:88–104⁵³
Baklofen	Kidney Int 2021;100:720–736⁵⁴
Beta-bloker	Crit Care 2021;25:201⁵⁵
İzoniazid	Pharmacotherapy 2021;41:463–478⁵⁶
Kalsiyum kanal blokeri	Clin Toxicol (Phila) 2021;59:361–375⁵⁷
Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin	J Am Soc Nephrol 2020;31:2475–2489⁵⁸
Fenitoin	Am J Kidney Dis 2016;67:187–197⁵⁹
Trisiklik antidepresan	Semin Dial 2014;27:381–389⁶⁰

Nöbetçi Nefroloğun RefleksiZehirlenmiş bir hasta için konsültasyon istendiğinde sorulacak ilk soru "diyaliz yapayım mı" değil, "bu zehir için EXTRIP kılavuzu var mı" olmalıdır. Kılavuzların önemli bir bölümü nefroloji dergilerinde yayımlanmıştır — yani bu alan nefrolojinin kendi alanıdır. Kılavuz yoksa karar dersin başındaki dört değişkene ve hastanın klinik ağırlığına göre bireysel olarak verilir; bu durumda zehir danışma merkezinden görüş almak standarttır.

52. Ghannoum M ve ark. Metotreksat. Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:602–622. · 53. Gabapentin/pregabalin. Am J Kidney Dis 2022;79:88–104. · 54. Baklofen. Kidney Int 2021;100:720–736. · 55. Beta-bloker. Crit Care 2021;25:201. · 56. İzoniazid. Pharmacotherapy 2021;41:463–478. · 57. Kalsiyum kanal blokeri. Clin Toxicol 2021;59:361–375. · 58. Klorokin/hidroksiklorokin/kinin. J Am Soc Nephrol 2020;31:2475–2489. · 59. Fenitoin. Am J Kidney Dis 2016;67:187–197. · 60. Trisiklik antidepresan. Semin Dial 2014;27:381–389.

Klinik Olgular

Üç gerçekçi senaryo · cevaplar bir sonraki slayttadır

Olgu · Giriş

Olgulara Girmeden Önce — Karar Haritası

Şeklin Metinle KarşılığıHer üç olguda da aynı üç soruyu aynı sırayla soracaksınız. 1 · Fizik: madde alınabilir mi — molekül ağırlığı, dağılım hacmi, protein bağlanması.¹ 2 · Kinetik: alınan miktar toplam vücut yükünün anlamlı bir kısmı mı, seans sonrası rebound olur mu. 3 · Klinik kanıt: uzaklaştırmanın hastaya kazandırdığı gösterilmiş mi.² Plazma değişimi çoğu nefroloji endikasyonunda üçüncü basamakta, zehirlenmede ise ekstrakorporeal tedavi çoğu maddede birinci basamakta elenir.

1. Ghannoum M ve ark. Kidney Int 2018;94:682–688. · 2. Cervantes CE ve ark. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.

Olgu · 1

Olgu 1 — Diyaliz Bağımlı Anti-GBM Hastalığı

Olgu 1 Başvuru: 34 yaşında erkek, on gündür halsizlik ve idrar renginde koyulaşma; son iki gündür idrar çıkışı azalmış. Sigara içiyor. Son üç gündür öksürükle balgamda kan tarif ediyor.
Bulgular: Kan basıncı 155/95 mmHg, oksijen satürasyonu oda havasında %90. Kreatinin 9,8 mg/dL, üre 210 mg/dL, potasyum 6,2 mEq/L, hemoglobin 7,4 g/dL. İdrarda bol eritrosit ve eritrosit silendiri, proteinüri 2,8 g/gün. Akciğer grafisinde bilateral yamalı infiltrasyonlar. Anti-GBM antikoru pozitif, ANCA negatif.
Gidişat: Başvurunun ikinci gününde hiperkalemi ve hacim yükü nedeniyle hemodiyalize başlandı. Böbrek biyopsisi yapıldı: değerlendirilebilen glomerüllerin %100'ünde sellüler kresent, yaygın fibrinoid nekroz.

Sorular1 · Bu hastada plazma değişimi yapılır mı? Kararınızı hangi verilere dayandırırsınız?
2 · Renal sağkalım beklentiniz nedir ve bunu hastaya hangi rakamlarla anlatırsınız?
3 · PEXIVAS'ın negatif sonucu bu hastanın kararını değiştirir mi?
4 · Plazma değişimi kararı verirseniz replasman sıvısı, antikoagülasyon ve izlem planınız ne olur?

Olgu · 1 · Cevap

Olgu 1 — Cevap

Cevap 1Evet, plazma değişimi yapılır — ama gerekçe böbrek değil, akciğerdir. Bu hastada iki ayrı endikasyon tartışması vardır ve ayrı ayrı değerlendirilmelidirler. Renal endikasyon: diyaliz bağımlı olarak başvuran anti-GBM hastalarında (n = 39) 1. yılda hasta sağkalımı %65 iken renal sağkalım yalnızca %8; son izlemde %36 ve %5'tir. Dahası, acil diyaliz gerektiren ve biyopsisinde %100 kresent saptanan hastaların tümü diyaliz bağımlı kalmıştır.²⁰ Bu hastanın biyopsisi tam olarak bu tabloya uymaktadır; renal kurtarma beklentisi gerçekçi değildir. Pulmoner endikasyon: anti-GBM hastalarının %40–60'ında eşlik eden alveoler hemoraji vardır²¹ ve alveoler hemoraji hayatı tehdit eder, hızla ölümcül olabilir ve antikorun uzaklaştırılmasıyla düzelebilir. Bu hastada hemoptizi, hipoksemi ve bilateral infiltrasyon vardır — plazma değişimi bu endikasyonla, gecikmeden başlatılır ve steroid ile siklofosfamid eşlik eder.

Cevap 3 ve 43 · PEXIVAS kararı değiştirmez. PEXIVAS ANCA ilişkili vaskülit hastalarında yapılmıştır; anti-GBM hastalığı ayrı bir antite olup çalışmanın anti-GBM alt grubuna ilişkin veri kamuya açık özette yer almamaktadır. Anti-GBM'de tek, tanımlı ve doğrudan patojenik bir otoantikor vardır, kayıp geri dönüşsüzdür ve antikoru hızla düşürecek alternatif bir yöntem yoktur.⁸ 4 · Uygulama: replasman sıvısı kural olarak %5 albümindir; ancak bu hastada aktif alveoler kanama vardır — bu durumda replasman sıvısının bir bölümü taze donmuş plazma olarak verilir ve biyopsi sonrası dönemde fibrinojen yakından izlenir.^2,5 Kanama riski nedeniyle antikoagülasyon tercihi bölgesel sitrat ya da antikoagülansız uygulamadır; sitrat seçilirse iyonize kalsiyum ve metabolik alkaloz izlenir.⁷ Hasta zaten diyaliz bağımlı olduğu için kalıcı damar erişimi planı bugünden başlatılır.

2. Cervantes CE ve ark. 2023. · 5. Mörtzell Henriksson M ve ark. 2016. · 7. Jiao J ve ark. 2023. · 8. Walsh M ve ark. (PEXIVAS) 2020. · 20. Levy JB ve ark. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042. · 21. McAdoo SP, Pusey CD. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1162–1172.

Olgu · 2

Olgu 2 — Metanol Zehirlenmesi, Fomepizol Mevcut

Olgu 2 Başvuru: 46 yaşında erkek, kaçak içki tükettikten yaklaşık 14 saat sonra bulanık görme ve karın ağrısıyla acile geldi. Bilinci açık ama huzursuz.
Bulgular: Kan basıncı 110/70 mmHg, solunum sayısı 28/dakika. Arter kan gazı: pH 7,12, bikarbonat 8 mEq/L, pCO₂ 24 mmHg. Anyon açığı 30 mmol/L. Kreatinin 1,1 mg/dL. Göz dibi bakısı ve görme keskinliği bozuk. Serum metanol düzeyi 820 mg/L.
Gidişat: Acil serviste fomepizol ve folinik asit başlanmış. Yoğun bakım nefroloji konsültasyonu istiyor: "Fomepizol verdik, diyaliz gerekir mi?"

Sorular1 · Bu hastada diyaliz endikasyonu var mı? Hangi ölçütlerle?
2 · Fomepizol verilmiş olması diyaliz kararını nasıl etkiler?
3 · Hangi modaliteyi seçersiniz ve antikoagülasyonu nasıl yönetirsiniz?
4 · Diyalizi ne zaman sonlandırırsınız? Fomepizol ve folinik asit diyaliz sırasında kesilir mi?

Olgu · 2 · Cevap

Olgu 2 — Cevap

Cevap 1 ve 21 · Diyaliz endikasyonu vardır ve birden fazla ölçüt karşılanmaktadır. Ciddi metanol zehirlenmesi tanımına giren üç ölçüt bu hastada birlikte bulunuyor: yeni görme kusuru, kan pH'ı 7,15 ve altında metabolik asidoz (pH 7,12) ve serum anyon açığının 24 mmol/L üzerinde olması (30 mmol/L).⁴⁴ Ayrıca serum metanolü, fomepizol bağlamında geçerli olan 700 mg/L eşiğinin üzerindedir (820 mg/L).⁴⁴ 2 · Fomepizol eşiği yükseltir, endikasyonu ortadan kaldırmaz. Fomepizol alkol dehidrogenazı bloke ederek metanolün formik aside dönüşmesini durdurur — ama metanolün kendisini uzaklaştırmaz. Fomepizol altında ölçülen eliminasyon yarı ömrü 54 saattir;⁴⁹ yani antidotla tek başına beklemek bu hastayı günlerce yüksek metanol düzeyiyle bırakır. Kaldı ki asidoz ve görme kusuru zaten oluşmuş formik asidin göstergesidir — blokaj bunu geri almaz.

Cevap 3 ve 43 · Modalite: aralıklı hemodiyaliz seçilecek yöntemdir; sürekli modaliteler ancak kabul edilebilir alternatiftir.⁴⁴ Antikoagülasyon: ekstrakorporeal tedavi sırasında sistemik antikoagülasyondan kaçınılmalıdır, çünkü intraserebral kanama gelişimini ya da ağırlığını artırabilir;⁴⁴ pratikte antikoagülansız diyaliz ya da bölgesel sitrat tercih edilir. 4 · Sonlandırma: metanol derişimi 200 mg/L'nin (6,2 mmol/L) altına indiğinde ve klinik düzelme gözlendiğinde tedavi sonlandırılabilir.⁴⁴ Fomepizol ve folik/folinik asit diyaliz sırasında kesilmez, sürdürülür⁴⁴ — ancak antidot dozu ekstrakorporeal tedavi sırasında ayarlanır: hemodiyaliz gerektiren toksik alkol zehirlenmesinde fomepizol 4 saatte bir uygulanır.⁷³ İzlem: seans sonrası anyon açığı, pH ve mümkünse metanol düzeyi yeniden ölçülür; dokudan geri dağılım nedeniyle ikinci bir seans gerekebilir.

44. Roberts DM ve ark. Crit Care Med 2015;43:461–472. · 49. Brent J ve ark. N Engl J Med 2001;344:424–429. · 73. Sidlak AM ve ark. Clin Toxicol (Phila) 2021;59:106–110.

Olgu · 3

Olgu 3 — Kronik Lityum Zehirlenmesi

Olgu 3 Başvuru: 62 yaşında kadın, 18 yıldır bipolar bozukluk nedeniyle lityum kullanıyor. Son bir haftadır ishal ve iştahsızlık; komşusu bulduğunda yürüyemiyor ve konuşması bozuk. Bir aydır bel ağrısı için düzenli NSAİİ alıyor; hipertansiyonu için tiyazid ve ACE inhibitörü kullanıyor.
Bulgular: Bilinç uykuya meyilli, kaba tremor, ataksi, hiperrefleksi ve myoklonus var. Kan basıncı 100/60 mmHg. Kreatinin 2,9 mg/dL (altı ay önce 0,9), sodyum 148 mEq/L. Serum lityum düzeyi 3,1 mEq/L.
Gidişat: Serum fizyolojik infüzyonu başlandı; dört saat sonra kreatinin 2,7 mg/dL, lityum 2,9 mEq/L. Nörolojik tablo düzelmiyor.

Sorular1 · Lityum düzeyi 4,0 mEq/L'nin altında olduğu hâlde diyaliz yapar mısınız? Gerekçenizi hangi öneriye dayandırırsınız?
2 · Kronik zehirlenme bu kararı neden değiştirir?
3 · Diyalizi ne zaman sonlandırırsınız ve rebound için ne yaparsınız?
4 · Taburculuk öncesi hangi ilaçları ve hangi tuzağı gözden geçirirsiniz?

Olgu · 3 · Cevap

Olgu 3 — Cevap

Cevap 1 ve 21 · Evet, diyaliz yapılır — ve karar lityum düzeyine değil, kliniğe dayanır. EXTRIP'in doğrudan uygulanabilir önerisi şudur: bilinç düzeyinde azalma, nöbet ya da hayatı tehdit eden ritim bozukluğu varlığında — lityum düzeyinden bağımsız olarak — ekstrakorporeal tedavi önerilir (1D).³⁶ Bu hastada bilinç düzeyi azalmıştır; ayrıca böbrek işlevi bozulmuştur ve sıvı tedavisiyle dört saatte klinik düzelme sağlanamamıştır — yani standart destek tedavisi yetersiz kalmıştır. Ek olarak, mevcut böbrek yetmezliğiyle lityumun 1,0 mEq/L altına inmesi için beklenen sürenin 36 saati aşması olasıdır ki bu da başlı başına bir "düşünülebilir" ölçütüdür (2D).³⁶ 2 · Kronik zehirlenmede kan düzeyi toplam vücut yükünü olduğundan düşük gösterir: lityum haftalar içinde hücre içine ve merkezi sinir sistemine dağılmıştır. EXTRIP kararda "lityum zehirlenmesinin örüntüsünün" dikkate alınacağını belirtir.³⁶ Kronik zehirlenmede geç nörolojik sekel riski, akut–kronik üstü zehirlenmeye göre belirgin biçimde yüksektir.⁵¹

Cevap 3 ve 43 · Sonlandırma ve rebound: tedavi klinik düzelme belirgin olana ya da lityum 1,0 mEq/L altına inene kadar sürdürülür (1D); düzey kolayca ölçülemiyorsa seans en az 6 saat uygulanır (1D).³⁶ Tercih edilen modalite hemodiyalizdir (1D), sürekli tedaviler kabul edilebilir alternatiftir (1D). Seanstan birkaç saat sonra lityum düzeyi mutlaka yeniden ölçülür; hücre içi havuzdan geri dağılım nedeniyle düzey yeniden yükselebilir ve ikinci seans gerekebilir.⁵¹ Bu hastada böbrek işlevi de bozuk olduğu için endojen klirens düşüktür — rebound olasılığı yüksektir. 4 · Taburculuk öncesi: NSAİİ, tiyazid ve ACE inhibitörü üçlüsü lityum atılımını azaltarak bu tabloyu yaratmıştır; hepsi gözden geçirilir. Hastaya ve ailesine ishal, kusma, ateş ve sıcak havada lityum düzeyinin yükselebileceği anlatılır. Nefrojenik diyabetes insipidus ve hipernatremi (sodyum 148) aranır; lityumun yeniden başlanıp başlanmayacağı psikiyatri ile birlikte kararlaştırılır.

36. Decker BS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875–887. · 51. Haemodialysis for lithium poisoning: translating EXTRIP recommendations into practical guidelines. Br J Clin Pharmacol 2020;86:999–1006.

Kendinizi Sınayın, Özet ve Kaynaklar

On soru · on cümlede ders · güncel literatür ve açık sorular · Türkiye pratiği · kaynakça

Özet

Cevap 9Doğru: C. Digoksin zehirlenmesinde çalışma grubu, Fab antikor fragmanı mevcut olduğunda ekstrakorporeal tedaviye karşı öneri (1D), Fab mevcut olmadığında da karşı görüş (2D) bildirmiştir; ECTR hangi biçimde olursa olsun şüpheli ya da kanıtlanmış digoksin toksisitesinde endike değildir ve digoksin-Fab kompleksinin uzaklaştırılması için de endikasyon yoktur.⁴³ Karşılaştırın: talyum da az dialize edilebilir, ama ciddi zehirlenmede güçlü öneri (1D) vardır ve tedavi ideal olarak maruziyetten sonraki 24–48 saat içinde başlatılmalıdır.⁴² Fark dializabilitede değil, alternatifin varlığında ve zararın ağırlığındadır.

Cevap 10Doğru: B. Her iki çalışma da plazma değişimini değil, yüksek geçirgenlikli hemodiyalizi sınamıştır. MYRE'de birincil sonlanım olan 3. ayda hemodiyalizden bağımsızlık %41,3'e karşı %33,3 idi (fark %8,0; %95 GA −%12,0 ile %27,9; p = 0,42) — negatif; 6. ve 12. aydaki farklar ikincil sonlanımlardır.²⁴ EuLITE'de 90. günde diyalizden bağımsızlık %56'ya karşı %51 idi (RR 1,09; %95 GA 0,74–1,61; p = 0,81) ve yazarlar sonuçların faz 3 çalışmaya geçilmesini desteklemediğini belirtmiştir; ilk 90 günde enfeksiyon 26'ya karşı 13, akciğer enfeksiyonu 14'e karşı 3 idi.²⁵

24. Bridoux F ve ark. (MYRE) JAMA 2017;318:2099–2110. · 25. Hutchison CA ve ark. (EuLITE) Lancet Haematol 2019;6:e217–e228. · 42. Ghannoum M ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1682–1690. · 43. Mowry JB ve ark. Clin Toxicol 2016;54:103–114.

Özet

On Cümlede Ders

Dersin Özeti 1 · Ekstrakorporeal uzaklaştırma dört değişkene bakar: molekül ağırlığı, dağılım hacmi, protein bağlanması, endojen klirens. Biri bile uygun değilse makine kanı temizler, hastayı temizlemez.
2 · Difüzyon, konveksiyon ve adsorpsiyon molekülü seçer; plazma değişimi bölmeyi seçer — gücü de sınırı da buradan gelir.
3 · Plazma değişimi üstel bir eğriyle çalışır: ilk hacim en çok maddeyi alır, sonrakiler giderek daha az kazandırır.
4 · Varsayılan replasman sıvısı %5 albümindir; plazmaya geçilir — TTP, aktif kanama, seri seansla faktör tükenmesi. Ciddi advers olay oranı %0,4'tür.
5 · ASFA kategorisi kanıt düzeyi değil, öneri gücüdür. Nefroloji endikasyonlarının çoğu "uygulama yerleşik, kanıt zayıf" kutusundadır.
6 · ANCA vaskülitinde plazma değişimi hayat kurtarmaz, böbrek kurtarabilir, enfeksiyon getirir.
7 · PEXIVAS'ın negatif sonucu anti-GBM'e genellenemez — farklı hastalık, farklı kinetik, farklı zaman penceresi, alternatifsizlik.
8 · Zehirlenmede varsayılan modalite aralıklı hemodiyalizdir; hemoperfüzyon ve sürekli tedaviler alternatiftir, plazma değişimi ise burada bir yere sahip değildir.
9 · EXTRIP notasyonunda rakam öneri gücünü, harf kanıt kalitesini gösterir; dializabilite tek başına karar vermez — talyum ve digoksin aynı derecede az dialize edilir, biri önerilir diğeri önerilmez.
10 · Seansı bitirmek tedaviyi bitirmek değildir: lityum, metformin ve teofilinde seans sonrası düzey ve klinik yeniden değerlendirilir, gerekirse ikinci seans yapılır.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Son yıllarda netleşenler
• ANCA vaskülitinde plazma değişiminin yeri: mortalite değil, 12. ayda SDBY — RR 0,62 (0,39–0,98)¹⁹
• Azaltılmış doz steroid rejimi non-inferior ve daha az enfeksiyon⁸
• Kaplasizumab TTP'de nüksü ve refrakter hastalığı azaltır, TPD'nin yerine geçmez²²
• aHÜS'te plazma değişimi köprüdür; kompleman inhibisyonu tedavidir²³
• Etilen glikolde glikolat ≤ 12 mmol/L alt grubunda diyalizin ek yararı gösterilememiştir³⁵
• ASFA 10. baskı (2026) yayımlandı: 93 bilgi föyü, 183 endikasyon¹¹

Hâlâ açık olan sorular
• Anti-GBM'de plazma değişiminin randomize kanıtı hâlâ yok — ve etik olarak yapılabileceği de kuşkuludur²¹
• AMR'de antikor uzaklaştırmanın greft sağkalımına etkisi gösterilememiştir: HR 0,76 (0,35–1,63)²⁷
• Rekürren FSGS'de dolaşan permeabilite faktörünün kimliği hâlâ bilinmiyor³³
• Zehirlenmede sitokin adsorpsiyonunun yeri bilinmiyor; hiperinflamatuvar durumlarda mortaliteyi artırmış görünüyor — RR 1,22 (1,02–1,45)⁴⁸
• Zehirlenmede plazma değişiminin endikasyonları için sayısal bir ölçüt yok

8. Walsh M ve ark. (PEXIVAS) 2020. · 11. Zantek ND ve ark. 2026. · 19. Walsh M ve ark. BMJ 2022. · 21. McAdoo SP, Pusey CD. 2017. · 22. Scully M ve ark. (HERCULES) 2019. · 23. Legendre CM ve ark. 2013. · 27. Wan SS ve ark. 2018. · 33. McCarthy ET ve ark. 2010. · 35. Ghannoum M ve ark. 2023. · 48. Heymann M ve ark. 2023.

Türkiye Pratiği

Türkiye Pratiği — I: Donanım, Sıvı ve Temin

Kalem	Bilinen / doğrulanmış	Durum
Plazma değişimi yöntemi	Membran plazma filtrasyonu belirli hemodiyaliz makineleriyle yapılabilir; bu, nefroloji ünitelerinde uygulanabilirliğin teknik temelidir²	Doğrulandı (genel literatür)
Türkiye'de kullanılan cihaz ve setler	Santrifüj cihaz marka/modelleri, membran plazma filtresi markaları ve kesim değerleri, HD makinesi üzerinden TPD yapılabilen modeller	DOĞRULANAMADI — ÜTS/TİTCK ve ilgili dernek uygulama rehberlerinden teyit edilmeli
%5 albümin ürünleri	Türkiye'de ruhsatlı albümin markaları, %5 ve %20 flakon ambalajları, %20'den %5'e sulandırma pratiği	DOĞRULANAMADI — TİTCK ruhsatlı ürün listesi ve KÜB metinlerinden teyit edilmeli
Taze donmuş plazma temini	Kan merkezi prosedürü, ABO uyum kuralları, TTP'de gerekli hacmin sağlanabilirliği, çözdürme ve zamanlama	DOĞRULANAMADI — Ulusal Kan ve Kan Ürünleri Rehberi ile kan merkezi prosedürlerinden teyit edilmeli⁶¹
Fomepizol bulunurluğu	Ruhsatlı mı, yurt dışı ilaç yoluyla mı temin edildiği; etanol alternatifinin pratikteki yeri	DOĞRULANAMADI — TİTCK ve yurt dışı ilaç listesinden teyit edilmeli⁶²
Hemoperfüzyon kartuşu ve sitokin adsorberleri	Bulunurluk ve kullanım pratiği	DOĞRULANAMADI — ÜTS'den teyit edilmeli

UyarıBu tablodaki DOĞRULANAMADI kalemleri, bu ders için taranan birincil kaynaklardan doğrulanamamış olduğu için bilinçli olarak boş bırakılmıştır ve uydurulmamıştır. Reçete ve işlem öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

2. Cervantes CE ve ark. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492. · 61. Ulusal Kan ve Kan Ürünleri Rehberi ile kan merkezi uygulama prosedürleri. Erişim Eylül 2026. · 62. TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve ruhsatlı ürün listeleri; yurt dışı ilaç temin listeleri. Erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği

Türkiye Pratiği — II: Geri Ödeme ve Organizasyon

Kalem	Sorulması gereken soru	Durum
TPD geri ödemesi	İşlem kodu, seans başı birim fiyat, endikasyon kısıtı, seans sayısı üst sınırı, rapor gerekliliği; albümin ve TDP'nin ayrı faturalanıp faturalanmadığı	DOĞRULANAMADI — güncel SUT metni ve ekleri⁶³
Yüksek geçirgenlikli diyalizör	Miyelom cast nefropatisi bağlamında bulunurluk ve geri ödeme	DOĞRULANAMADI — ÜTS ve SUT⁶³
Hemoperfüzyon ve sitokin adsorberi	Geri ödeme kapsamı ve endikasyon kısıtları	DOĞRULANAMADI — SUT⁶³
TPD merkezleri ve hacim	Türkiye'de TPD uygulayan merkez sayısı ve yıllık seans istatistikleri	DOĞRULANAMADI — ulusal kayıt verileri
Zehir danışma akışı	Zehirlenmede diyaliz kararı için ulusal zehir danışma merkezine başvuru akışı ve danışmanlık kapsamı	DOĞRULANAMADI — Sağlık Bakanlığı ilgili birim

Uygulanabilir ve Doğrulanmış Olan KısımTürkiye'ye özgü olmayan ama her merkezde bugünden uygulanabilir üç şey vardır: (1) Membran TPD'nin hemodiyaliz makineleriyle yapılabilmesi, bu tedavinin nefroloji ünitesinde uygulanabilir olduğu anlamına gelir.² (2) Her merkezin yazılı bir TPD uygulama ve izlem protokolü olmalıdır — hemşire talimatı, alarm ölçütleri, kalsiyum ve fibrinojen izlemi. (3) Zehirlenmede karar, ilgili EXTRIP kılavuzunun tam metniyle verilmelidir; kılavuzların önemli bölümü nefroloji dergilerinde yayımlanmıştır.

Zorunlu NotReçete ve işlem öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır. Bu slaytta geri ödeme tutarı, işlem kodu ya da kısıt yazılmamıştır; hiçbiri doğrulanamamıştır ve uydurulmamıştır.

2. Cervantes CE ve ark. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492. · 63. SGK Sağlık Uygulama Tebliği güncel metni ve ekleri. Erişim Eylül 2026.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Ghannoum M, Roberts DM, Goldfarb DS ve ark. Use of extracorporeal treatments in the management of poisonings. Kidney Int 2018;94:682–688.
Cervantes CE, Bloch EM, Sperati CJ. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2023. Am J Kidney Dis 2023;81:475–492.
Reeves HM, Winters JL. The mechanisms of action of plasma exchange. Br J Haematol 2014;164:342–351.
Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: core curriculum 2008. Am J Kidney Dis 2008;52:1180–1196.
Mörtzell Henriksson M, Newman E, Witt V ve ark. Adverse events in apheresis: an update of the WAA registry data. Transfus Apher Sci 2016;54:2–15.
Rock GA, Shumak KH, Buskard NA ve ark. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1991;325:393–397.
Jiao J, Yu Y, Wei S ve ark. Heparin anticoagulation versus regional citrate anticoagulation for membrane therapeutic plasma exchange in patients with increased bleeding risk. Ren Fail 2023;45:2210691.
Walsh M, Merkel PA, Peh CA ve ark. Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis (PEXIVAS). N Engl J Med 2020;382:622–631.
Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N ve ark. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis (MEPEX). J Am Soc Nephrol 2007;18:2180–2188.
Shokouhi S, Alavi Darazam I, Sahraei Z ve ark. Evaluating the elimination status of medications used for COVID-19 during hemoperfusion and therapeutic plasma exchange: a review. Int Immunopharmacol 2021;97:107707.
Zantek ND, Alquist CR, Hofmann JC ve ark. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice — the tenth special issue. J Clin Apher 2026;41(Suppl 2):e70141.
Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA ve ark. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice — the ninth special issue. J Clin Apher 2023;38:77–278.
Rovin BH, Adler SG, Barratt J ve ark. Executive summary of the KDIGO 2021 guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int 2021;100:753–779.
KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105(3S):S71–S116.
Floege J, Jayne DRW, Sanders JF ve ark. Executive summary of the KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of ANCA-associated vasculitis. Kidney Int 2024;105:447–449.
Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR ve ark. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18:2496–2502.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR ve ark. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18:2486–2495.
Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR ve ark. Good practice statements for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18:2503–2512.
Walsh M, Collister D, Zeng L ve ark. The effects of plasma exchange in patients with ANCA-associated vasculitis: an updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2022;376:e064604.
Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001;134:1033–1042.
McAdoo SP, Pusey CD. Anti-glomerular basement membrane disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1162–1172.
Scully M, Cataland SR, Peyvandi F ve ark. Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (HERCULES). N Engl J Med 2019;380:335–346.
Legendre CM, Licht C, Muus P ve ark. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.
Bridoux F, Carron PL, Pegourie B ve ark. Effect of high-cutoff hemodialysis vs conventional hemodialysis on hemodialysis independence among patients with myeloma cast nephropathy (MYRE). JAMA 2017;318:2099–2110.
Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V ve ark. High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE). Lancet Haematol 2019;6:e217–e228.
Heher EC, Rennke HG, Laubach JP, Richardson PG. Kidney disease and multiple myeloma. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:2007–2017.
Wan SS, Ying TD, Wyburn K, Roberts DM, Wyld M, Chadban SJ. The treatment of antibody-mediated rejection in kidney transplantation: an updated systematic review and meta-analysis. Transplantation 2018;102:557–568.
Sharma A, Lewis JR, Lim WH ve ark. Renal transplant outcomes and de novo donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1472–1480.
Scurt FG, Ewert L, Mertens PR, Haller H, Schmidt BMW, Chatzikyrkou C. Clinical outcomes after ABO-incompatible renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2019;393:2059–2072.
Kashgary A, Sontrop JM, Li L ve ark. The role of plasma exchange in treating post-transplant focal segmental glomerulosclerosis: a systematic review and meta-analysis of 77 case-reports and case-series. BMC Nephrol 2016;17:104.
Torres DD, Fontò G, Guastamacchia L ve ark. Therapeutic approach for recurrent focal segmental glomerulosclerosis in pediatric renal transplant recipients: a single-center experience. Blood Purif 2022;51:847–856.
Reynolds BC, Lamb A, Jones CA, Yadav P, Tyerman KS, Geddes CC. UK experience of ofatumumab in recurrence of focal segmental glomerulosclerosis post-kidney transplant. Pediatr Nephrol 2022;37:199–207.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

McCarthy ET, Sharma M, Savin VJ. Circulating permeability factors in idiopathic nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2115–2121.
Lavergne V, Nolin TD, Hoffman RS ve ark. The EXTRIP (extracorporeal treatments in poisoning) workgroup: guideline methodology. Clin Toxicol (Phila) 2012;50:403–413.
Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS ve ark. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 2023;27:56.
Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI ve ark. Extracorporeal treatment for lithium poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:875–887.
Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD ve ark. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:215–229.
Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT ve ark. Extracorporeal treatment for salicylate poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Ann Emerg Med 2015;66:165–181.
Ghannoum M, Laliberté M, Nolin TD ve ark. Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015;53:454–465.
Ghannoum M, Yates C, Galvao TF ve ark. Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2014;52:993–1004.
Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ ve ark. Extracorporeal treatment for metformin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care Med 2015;43:1716–1730.
Ghannoum M, Nolin TD, Goldfarb DS ve ark. Extracorporeal treatment for thallium poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1682–1690.
Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K ve ark. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2016;54:103–114.
Roberts DM, Yates C, Megarbane B ve ark. Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning. Crit Care Med 2015;43:461–472.
Mactier R, Laliberté M, Mardini J ve ark. Extracorporeal treatment for barbiturate poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Am J Kidney Dis 2014;64:347–358.
Gosselin S, Juurlink DN, Kielstein JT ve ark. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2014;52:856–867.
Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med 2009;37:2191–2196.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Heymann M, Schorer R, Putzu A. The effect of CytoSorb on inflammatory markers in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 2023;51:1659–1673.
Brent J, McMartin K, Phillips S, Aaron C, Kulig K. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001;344:424–429.
Brent J, McMartin K, Phillips S ve ark. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340:832–838.
Haemodialysis for lithium poisoning: translating EXTRIP recommendations into practical guidelines. Br J Clin Pharmacol 2020;86:999–1006.
Ghannoum M ve ark. Extracorporeal treatment for methotrexate poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin J Am Soc Nephrol 2022;17:602–622.
Extracorporeal treatment for gabapentin and pregabalin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Am J Kidney Dis 2022;79:88–104.
Extracorporeal treatment for baclofen poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Kidney Int 2021;100:720–736.
Extracorporeal treatment for beta-blocker poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 2021;25:201.
Extracorporeal treatment for isoniazid poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Pharmacotherapy 2021;41:463–478.
Extracorporeal treatment for calcium channel blocker poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2021;59:361–375.
Extracorporeal treatment for chloroquine, hydroxychloroquine and quinine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. J Am Soc Nephrol 2020;31:2475–2489.
Extracorporeal treatment for phenytoin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Am J Kidney Dis 2016;67:187–197.
Extracorporeal treatment for tricyclic antidepressant poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Semin Dial 2014;27:381–389.
Ulusal Kan ve Kan Ürünleri Rehberi ile kan merkezi uygulama prosedürleri. Erişim Eylül 2026. (Bu ders için içeriği doğrulanamamıştır; kullanım öncesi teyit gerekir.)
TİTCK Kısa Ürün Bilgileri, ruhsatlı ürün listeleri ve yurt dışı ilaç temin listeleri. Erişim Eylül 2026. (Bu ders için içeriği doğrulanamamıştır; kullanım öncesi teyit gerekir.)
SGK Sağlık Uygulama Tebliği güncel metni ve ekleri — terapötik aferez, diyaliz ve ilgili tıbbi malzeme geri ödeme maddeleri. Erişim Eylül 2026. (Bu ders için içeriği doğrulanamamıştır; kullanım öncesi teyit gerekir.)

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Hackl G, Schreiber N. Extrakorporale Verfahren bei Vergiftungen [Extracorporeal treatment in poisoning]. Med Klin Intensivmed Notfmed 2024;119:511–520. doi:10.1007/s00063-024-01156-6
Talay MN, Orhan Ö, Kangin M, Turanli EE, Özbek MN. Evaluation of the results of the patients who underwent plasmapheresis in the pediatric intensive care unit. Turk J Med Sci 2024;54:508–516. doi:10.55730/1300-0144.5817
Pham HP, Staley EM, Schwartz J. Therapeutic plasma exchange — a brief review of indications, urgency, schedule, and technical aspects. Transfus Apher Sci 2019;58:237–246. doi:10.1016/j.transci.2019.04.006
McGonigle AM, Tobian AAR, Zink JL, King KE. Perfect storm: therapeutic plasma exchange for a patient with thyroid storm. J Clin Apher 2018;33:113–116. doi:10.1002/jca.21560
Bittar PG, Nickolich MS, Onwuemene OA. ASFA Category IV becomes Category I: idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with presumed gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy. J Clin Apher 2018;33:423–426. doi:10.1002/jca.21590
Weiss PF, Klink AJ, Friedman DF, Feudtner C. Pediatric therapeutic plasma exchange indications and patterns of use in US children's hospitals. J Clin Apher 2012;27:287–294. doi:10.1002/jca.21242
Reyes EJ, Tovar-Avendaño F, Gonzalez-Gonzalez CA ve ark. Trends in clinical indications for plasma exchange in adult patients between 2008 and 2024 in Bogotá, Colombia. J Clin Apher 2026;41:e70161. doi:10.1002/jca.70161
Demuynck T, Grooteman M, Ter Wee P, Cozzolino M, Meijers B. Regional citrate anticoagulation: a tale of more than two stories. Semin Nephrol 2024;43:151481. doi:10.1016/j.semnephrol.2023.151481
Yessayan L, Sohaney R, Puri V ve ark. Regional citrate anticoagulation "non-shock" protocol with pre-calculated flow settings. BMC Nephrol 2021;22:244. doi:10.1186/s12882-021-02443-6
Sidlak AM, Marino RT, Van Meerbeke JP, Pizon AF. Single versus continued dosing of fomepizole during hemodialysis in ethylene glycol toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2021;59:106–110. doi:10.1080/15563650.2020.1770780
Fernando SM, Charbonneau V, Rosenberg H. Hypercapnea and acidemia despite hyperventilation following endotracheal intubation in a case of unknown severe salicylate poisoning. Case Rep Crit Care 2017;2017:6835471. doi:10.1155/2017/6835471
McDonald BA, Conlon M, Ulici A ve ark. Tracheal intubation and mechanical ventilation in adults with severe salicylate poisoning. J Emerg Med 2024;67:e268–e276. doi:10.1016/j.jemermed.2024.04.004

Böbrek Transplantasyonu I

İmmünoloji, Alıcı ve Verici Değerlendirmesi, İmmünsüpresyon

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• HLA sisteminin yapısını ve alloantijen tanımanın üç yolunu
• T hücre aktivasyonunun üç sinyalini ve her immünsüpresifin hangi sinyali kestiğini
• DSA'nın nasıl oluştuğunu, komplemanı nasıl aktive ettiğini ve C4d'nin ne anlama geldiğini
• Doku uyumunun eplet düzeyinde neden daha anlamlı olduğunu
• Naklin diyalize göre sağkalım üstünlüğünün neden ilk haftalarda tersine döndüğünü

Yapabileceksiniz
• Bir hastayı nakle yönlendirme zamanını ve engellerini belirlemek
• PRA, cPRA, DSA ve çapraz eşleştirme sonuçlarını yorumlamak
• İndüksiyon ajanını hastaya göre seçmek
• Takrolimus, mikofenolat ve steroidi doğru dozda başlatıp düzey hedefiyle izlemek
• Canlı vericiyi değerlendirmek ve riskini anlatmak
• Gecikmiş greft fonksiyonunu tanımak ve yönetmek

Dersin Ana TeziTransplantasyon, nefrolojinin tek küratif tedavisidir — ama bir ameliyat değil, ömür boyu süren bir immünolojik denge yönetimidir. Bu dersin omurgası immünolojidir: doku uyumunu, antikorları, üç sinyali ve ilaçların etki yerlerini anlamadan ne immünsüpresyon reçetesi yazılabilir ne de rejeksiyon tedavi edilebilir. Nakil bir hastalığı bitirmez; bir hastalığı başka bir hastalıkla değiştirir — ve bu değişim, doğru yönetildiğinde hastaya on yıllar kazandırır.

Transplantasyon İmmünolojisi — Klasik Çerçeve

HLA sistemi · alloantijen tanımanın üç yolu · üç sinyal · B hücresi, DSA ve kompleman · immünolojik bellek

İmmünoloji · 1

HLA Nedir? — Hücrenin Kimlik Kartı

Tek CümleyleVücudumuzdaki her çekirdekli hücrenin yüzeyinde, bağışıklık sistemine "ben buranın bir hücresiyim ve içimde şu var" diyen protein etiketleri bulunur. Bu etiketlere HLA denir — açılımı insan lökosit antijeni (Human Leukocyte Antigen). Aynı sistemin tüm canlılardaki genel adı MHC'dir (majör doku uygunluk kompleksi). HLA molekülleri 6. kromozomun kısa kolunda kodlanır.

Asıl görevi nedir? — Nakille ilgisi yok
HLA, transplantasyon için var olan bir sistem değildir. Doğal görevi şudur: hücre, içindeki ya da dışarıdan aldığı proteinleri küçük parçalara (peptitlere) ayırır ve bu parçaları HLA molekülünün üzerine koyup T hücrelerine gösterir. Yani HLA bir sunum tepsisidir.

Hücrenin içinde bir virüs varsa, virüs proteininin parçası bu tepside görünür; dolaşan T hücresi bunu fark eder ve hücreyi öldürür. HLA olmasaydı bağışıklık sistemi hücre içindeki hiçbir şeyi göremezdi.

Peki nakilde neden sorun oluyor?
Çünkü HLA molekülleri kişiden kişiye farklıdır. Nakledilen böbreğin hücreleri vericinin HLA'sını taşır. Alıcının T hücreleri bu yabancı etiketi gördüğünde, tıpkı bir virüsle enfekte hücreyi gördüklerinde yaptıkları gibi saldırır.

Rejeksiyon, bağışıklık sisteminin bozulması değildir — tam tersine, mükemmel çalışmasıdır. Sistem görevini yapar; sorun, görevinin bu kez bizim istemediğimiz bir hedefe yönelmesidir. İmmünsüpresif ilaçların tamamı bu doğal tepkiyi zayıflatmak için vardır.

Terimleri AyıralımHLA = insan lökosit antijeni, moleküllerin ve genlerin adı. MHC = aynı sistemin genel/tür-bağımsız adı. Alloantijen = aynı türden başka bir bireye ait, bu nedenle yabancı görülen antijen. DSA = donöre özgü antikor; alıcının, vericinin HLA'sına karşı ürettiği antikor. Duyarlanma = hastanın daha önce yabancı HLA ile karşılaşmış ve ona karşı antikor geliştirmiş olması.

İmmünoloji · 2

HLA Nasıl Kalıtılır? — Haplotip Mantığı

Haplotip Nedir?HLA genleri 6. kromozom üzerinde yan yana dizilidir ve birlikte kalıtılırlar. Bir kromozom üzerindeki bu gen setine haplotip denir. Her insanda iki haplotip vardır: biri anneden, biri babadan. Bu nedenle kardeşler arasında yalnızca dört olası birleşim vardır ve iki kardeşin tam uyumlu olma olasılığı %25'tir. Anne ya da baba çocuğuna verici olduğunda ise en az bir haplotip her zaman ortaktır — bu, akraba vericiliğin biyolojik temelidir. Akraba olmayan iki bireyin HLA dizilimi ise neredeyse hiçbir zaman aynı değildir.

İmmünoloji · 3

İki Sınıf HLA — Kim Kime Sunuyor?

	SINIF I	SINIF II
Genler	HLA-A, HLA-B, HLA-C	HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
Nerede bulunur?	Çekirdeği olan HER hücrede — böbrek hücreleri dahil	Antijen sunan hücrelerde (dendritik hücre, makrofaj, B hücresi); enflamasyonda damar endotelinde de belirir
Yapısı	Bir polimorfik α zinciri + sabit β₂-mikroglobulin	Bir α + bir β zinciri; ikisi de polimorfik
Hangi peptidi sunar?	İç kaynaklı (hücrenin kendi içinde üretilmiş; virüs proteini, tümör proteini) — 8–10 aminoasit	Dış kaynaklı (hücrenin dışarıdan yuttuğu; bakteri, yabancı doku) — 13–25 aminoasit
Kim tanır?	CD8⁺ sitotoksik T hücresi → hücreyi öldürür	CD4⁺ yardımcı T hücresi → diğer hücreleri yönlendirir, B hücresine antikor yaptırır
Nakildeki rolü	Greft hücrelerinin doğrudan hedef alınması	DSA gelişiminin ana sorumlusu — özellikle HLA-DQ

İmmünoloji · 3 · devam

İki Sınıf HLA — Kim Kime Sunuyor? — Şeklin Okunuşu

Neden Bu Kadar Polimorfik?HLA genleri insan genomunun en polimorfik bölgesidir — binlerce alel tanımlanmıştır. Bu çeşitlilik evrimsel bir avantajdır: toplumun tamamının aynı patojene karşı savunmasız kalmasını önler. Ancak transplantasyonda tam da bu çeşitlilik engelin kendisidir. Klinikte en çok bakılan lokuslar A, B ve DR'dir (klasik "6 antijen" hesabı); ancak son yıllarda DQ uyumsuzluğunun de novo DSA gelişiminde belirleyici olduğu anlaşılmıştır.

İmmünoloji · 2

Alloantijen Tanımanın Üç Yolu

Sınav CebiBu üç yol, rejeksiyonun zamanlamasını açıklar. Direkt yol verici antijen sunan hücrelerine bağlıdır; bu hücreler birkaç ay içinde tükenir, bu yüzden erken hücresel rejeksiyonun baskın mekanizmasıdır. İndirekt yol ise alıcı hücrelerine dayanır, hiç tükenmez ve B hücrelerine yardım ederek donöre özgü antikor (DSA) üretimini sürdürür — bu nedenle geç ve kronik antikor aracılı rejeksiyonun motorudur. Klinik karşılığı nettir: erken rejeksiyonu steroid ve ATG ile söndürebilirsiniz, ama geç DSA'yı söndürmek çok daha zordur.
Semi-direkt (yarı-direkt) yol: alıcı antijen sunan hücresi, eksozom ya da zar parçası aktarımıyla donörün bütün HLA molekülünü kendi yüzeyine devşirir ve direkt tipte bir yanıtı, donör hücreleri tükendikten sonra da sürdürür — direkt yanıtın erken sönmesi ile geç dönem hücresel rejeksiyon arasındaki boşluğu bu yol doldurur.

İmmünoloji · 3

T Hücre Aktivasyonu — Üç Sinyal ve İlaçların Yeri

Üç Sinyal ve Hangi İlaç Hangisini Keser?Sinyal 1 = T hücre reseptörünün (TCR) donör MHC/peptit kompleksini tanıması — antijene özgüllüğü veren adım. Sinyal 2 = kostimülasyon: T hücresindeki CD28 ile antijen sunan hücredeki CD80/CD86 etkileşimi; bu sinyal olmadan T hücresi aktive olmaz, anerjiye girer. Sinyal 3 = IL-2 ve ardından mTOR yolu üzerinden çoğalma ve klonal genişleme.
Sinyal 1 → Kalsinörin inhibitörleri (takrolimus, siklosporin) — NFAT yolunu ve IL-2 üretimini engeller; ayrıca steroidler ve ATG (T hücresini doğrudan tüketir). Sinyal 2 → Belatasept — CD80/86'ya bağlanarak kostimülasyonu bloke eder. Sinyal 3 → Basiliksimab (basiliximab; SIMULECT — IL-2 reseptörü), mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus), antimetabolitler (mikofenolat, azatiyoprin — pürin sentezini keser). Bu tablo, immünsüpresyon reçetesinin neden kombinasyon olduğunu açıklar: tek bir sinyali kesmek yetmez, üç basamağı birden zayıflatmak gerekir.

İmmünoloji · 4

B Hücresinden C4d'ye — Antikor Aracılı Hasarın Zinciri

Zincir ve C4d Ne Anlatır?(1) İndirekt yolla uyarılan alıcı B hücresi, T yardımcı hücre desteğiyle plazma hücresine olgunlaşır. (2) Plazma hücresi donöre özgü antikor (DSA) üretir. (3) DSA, greftin peritübüler kapiller ve glomerül endotelindeki donör HLA molekülüne bağlanır. (4) Bağlanan IgG klasik kompleman yolunu başlatır: C1q → C4 → C4b ve C4d. (5) C4d, C4b'nin parçalanma ürünüdür; endotel yüzeyine kovalent bağlandığı için dokuda kalır ve immünfloresan ile boyanır — yani C4d, antikorun greftte kompleman aktive ettiğinin kalıcı izidir, hastalığın kendisi değildir. Bu nedenle komplemandan bağımsız (NK hücresi aracılı) yolla ilerleyen C4d negatif antikor aracılı rejeksiyon vardır ve C4d negatifliği tanıyı dışlamaz.

Neden Rituksimab Tek Başına Yetmez?Rituksimab CD20'yi hedefler; CD20 ise olgun plazma hücrelerinde bulunmaz. Yani rituksimab antikor üreten fabrikayı değil, fabrikaya işçi yetiştiren okulu kapatır. Zaten var olan uzun ömürlü plazma hücreleri antikor üretmeye devam eder. Bu, akut antikor aracılı rejeksiyonda rituksimabın randomize çalışmada beklenen yararı göstermemesinin de temel açıklamasıdır: 38 hastalık çift kör çalışmada 12. günde greft kaybı ya da böbrek fonksiyonunda düzelme olmaması %52,6'ya karşı %57,9 (p = 0,744) bulunmuştur.²

2. Sautenet B ve ark. (RITUX ERAH) Transplantation 2016;100:391–399.

İmmünoloji · 4 · devam

B Hücresinden C4d'ye — Antikor Aracılı Hasarın Zinciri — Şeklin Okunuşu

İmmünoloji · 5

İmmünolojik Bellek — Neden Bazı Hastalar "Zor"dur?

Duyarlanmanın üç klasik yolu
1 · Kan transfüzyonu — eritropoez uyarıcı ajanlar öncesi dönemin en sık nedeni; bugün de anemi yönetiminde transfüzyondan kaçınmanın bir gerekçesidir
2 · Gebelik — fetüsün paternal HLA'sına karşı; çok doğum yapmış kadın hasta yüksek duyarlıdır
3 · Önceki nakil — özellikle greft kaybından sonra immünsüpresyon kesilirse antikor titresi hızla yükselir
Ek olarak: enfeksiyon ve aşılarla oluşan çapraz reaktif bellek T hücreleri (heterolog immünite)

Bellek hücrelerinin üç zorluğu
• Kostimülasyona daha az bağımlıdırlar — belatasept gibi sinyal 2 blokerleri bellek T hücresinde daha az etkilidir
• Daha hızlı ve daha güçlü yanıt verirler — indüksiyon penceresini daraltır
• Uzun ömürlü plazma hücreleri ilaçların çoğuna dirençlidir; DSA titresi immünsüpresyonla kolay düşmez
Pratik sonuç: duyarlanmış hastada indüksiyon tüketici ajanla (ATG) yapılır, basiliksimab yetersiz kalır

Greft Kaybından Sonra İmmünsüpresyonu Ne Zaman Kesmeli?Greft kaybedilip hasta diyalize döndüğünde immünsüpresyonun aniden kesilmesi, antikor titresinde keskin bir yükselmeye ve hastanın yeniden nakil şansının azalmasına yol açar. Öte yandan sürdürmek enfeksiyon ve malignite riskini taşır. Genel yaklaşım: yeniden nakil planı varsa düşük doz idame bir süre sürdürülür ve greft nefrektomisi kaçınılmadıkça yapılmaz; yeniden nakil planlanmıyorsa kademeli olarak kesilir. Karar nakil merkeziyle birlikte verilmelidir.

Doku Uyumu, Antikorlar ve Çapraz Eşleştirme

HLA eşleşmesi · eplet uyumsuzluğu · PRA ve cPRA · DSA · çapraz eşleştirme · non-HLA antikorlar

Doku Uyumu · 1

HLA Eşleşmesi — Hâlâ Önemli mi?

Kısa Cevap: Evet, ama Eskisinden Farklı BiçimdeModern immünsüpresyon HLA uyumsuzluğunun erken etkisini büyük ölçüde bastırdı; bu nedenle "artık HLA önemsiz" görüşü yaygınlaştı. Ancak büyük kayıt verileri bunu desteklemiyor. Collaborative Transplant Study'nin iki on yılı (1985–1994 ve 1995–2004) karşılaştıran analizinde, hem rejeksiyon tedavisi gereksinimi hem de greft sağkalımı, incelenen her dönemde HLA eşleşmesiyle istatistiksel olarak çok anlamlı ilişki gösterdi (p < 0,001).³ Yani uyumsuzluğun bedeli ortadan kalkmadı, ödenme zamanı geriye kaydı — erken rejeksiyon yerine geç DSA ve kronik hasar olarak ortaya çıkıyor.

Klasik antijen düzeyinde eşleşme
• Geleneksel hesap HLA-A, -B, -DR üzerinden; her lokus için iki alel → toplam 6 antijen
• "0 uyumsuzluk" en iyi, "6 uyumsuzluk" en kötü
• Kadaverik dağıtımda önceliklendirmede kullanılır
• Sınırı: antijen düzeyi kaba bir ölçüdür; aynı "uyumsuz" etiketi taşıyan iki çift birbirinden çok farklı immünolojik risk taşıyabilir

Eplet / moleküler uyumsuzluk
• HLA molekülünün yüzeyindeki antikorun gerçekten gördüğü aminoasit kümeleri sayılır
• Sınıf II eplet eşleştirme çalışmasında türetilen eşikler: HLA-DR için 10, HLA-DQ için 17
• Bu eşiklerin altındaki hastalarda medyan 6,9 yıllık izlemde de novo DSA gelişimi HLA-DR'ye karşı %0, HLA-DQ'ya karşı %2,7
• dnDSA gelişenlerde lokusa özgü eplet uyumsuzluğu anlamlı yüksekti (DR: 21,4'e karşı 13,2; p < 0,02 · DQ: 27,5'e karşı 17,3; p < 0,001)¹

Pratik AnlamıEplet uyumsuzluğu bugün rutin dağıtım ölçütü değildir, ancak iki yerde giderek kullanılıyor: (1) canlı vericiler arasında seçim yapılırken, (2) immünsüpresyonun ne kadar azaltılabileceğine karar verilirken. Düşük eplet uyumsuzluğu olan hastada steroid çekilmesi ya da ilaç azaltımı daha güvenli, yüksek uyumsuzlukta ise uyum takibi ve DSA izlemi daha sıkı olmalıdır.

1. Wiebe C ve ark. Am J Transplant 2013;13:3114–3122. · 3. Opelz G, Döhler B. Transplantation 2007;84:137–143.

Doku Uyumu · 2

De Novo DSA — Geç Greft Kaybının Baş Sorumlusu

Kohort verisi
315 hastanın 47'sinde (%15) nakil sonrası ortalama 4,6 ± 3,0 yılda de novo DSA gelişti:
• Medyan 10 yıllık greft sağkalımı %57 (dnDSA) — %96 (dnDSA yok); p < 0,0001
• Bağımsız öngörücüler: HLA-DRβ1 uyumsuzluğu > 0 (OO 5,66; p < 0,006) ve uyumsuzluk / ilaç almama (OO 8,75; p < 0,001)⁴

Bu iki öngörücü ne söylüyor?
Biri değiştirilemez (doku uyumu), diğeri tamamen değiştirilebilir (ilaca uyum). Ve etki büyüklüğü uyumsuzlukta daha yüksek.
Klinik sonuç: geç greft kaybını azaltmanın en güçlü tek aracı, yeni bir ilaç değil hastanın ilacını düzenli almasını sağlamaktır. Genç erişkin, psikososyal desteği zayıf, ilaç maliyeti sorunu yaşayan ve depresyonu olan hastalar en yüksek risk grubudur.

Greft Kaybının Gerçek Nedenleri315 alıcının endikasyon biyopsileriyle izlendiği bir kohortta, medyan 31,4 ayda 60 böbrek kaybedildi. Açıklanabilen 56 kaybın dağılımı: rejeksiyon 36 (%64), glomerülonefrit 10 (%18), polyoma nefropatisi 4 (%7), araya giren olaylar 6 (%11). Rejeksiyona bağlı her greft kaybında, kayıp anına kadar antikor aracılı rejeksiyon kanıtı vardı; rejeksiyon kayıplarının 17/36'sında (%47) ilaca uyumsuzluk saptandı — greft kaybedenlerde uyumsuzluk %32, greftini koruyanlarda %3.⁵ Yani "kronik allograft nefropatisi" dediğimiz tablonun büyük bölümü, aslında tedavi edilmemiş antikor aracılı rejeksiyondur.

4. Wiebe C ve ark. Am J Transplant 2012;12:1157–1167. · 5. Sellarés J ve ark. Am J Transplant 2012;12:388–399.

Antikor · 1

PRA, cPRA ve Çapraz Eşleştirme

Test	Ne ölçer?	Güçlü yanı	Sınırı / tuzağı
PRA (panel reaktif antikor)	Hastanın serumunun, bir panel hücresinin yüzde kaçıyla reaksiyon verdiği	Tarihsel olarak duyarlanma derecesini gösterir	Panelin bileşimine bağlıdır; merkezler arası karşılaştırılamaz
cPRA (hesaplanmış PRA)	Hastanın kabul edilemez antijenlerine göre, verici havuzunun yüzde kaçının dışlandığı	Nesnel ve karşılaştırılabilir; dağıtım algoritmasında öncelik verir	Havuzun HLA sıklıklarına bağlıdır — ülkeye göre değişir
Tek antijen boncuk (SAB) Luminex	Hangi HLA antijenine karşı antikor olduğunu ve MFI (mean fluorescence intensity — ortalama floresan yoğunluğu) şiddetini	Çok duyarlı; virtüel çapraz eşleştirmenin temeli	Aşırı duyarlı — klinik önemi olmayan düşük MFI'lar; prozon etkisi; denatüre antijen yalancı pozitifliği
CDC çapraz eşleştirme	Alıcı serumunun verici lenfositlerini komplemanla öldürüp öldürmediğini	İşlevsel testtir; pozitifliği hiperakut rejeksiyon riski demektir	Duyarlılığı düşük; rituksimab ve ATG yalancı pozitiflik yapabilir (B hücre çapraz eşleştirmesi)
Akım sitometrik çapraz eşleştirme	Verici lenfositlerine bağlanan antikoru, öldürmeden	CDC'den daha duyarlı; düşük titreli DSA'yı yakalar	Klinik eşiği merkeze göre değişir; her pozitiflik kontrendikasyon değildir
Virtüel çapraz eşleştirme	Alıcının bilinen antikor profili ile vericinin HLA tiplemesini bilgisayarda karşılaştırır	Soğuk iskemi süresini kısaltır; uzaktan verici değerlendirmesini mümkün kılar	Laboratuvar verisinin güncel ve eksiksiz olmasını gerektirir

Sınav CebiPozitif T hücre CDC çapraz eşleştirmesi klasik olarak naklin mutlak kontrendikasyonudur — hiperakut rejeksiyon riski. İzole pozitif B hücre çapraz eşleştirmesi ise sınıf II DSA'yı, otoantikoru ya da rituksimab etkisini gösterebilir; tek başına kontrendikasyon değildir ve SAB ile netleştirilmelidir. MFI değeri bir titre değildir — yarı nicel bir ölçüdür, laboratuvarlar arasında doğrudan karşılaştırılamaz.

Antikor · 2

Duyarlanmış Hastada Nakil — Beklemek mi, Desensitizasyon mu?

SorunYüksek cPRA'lı hasta, uyumlu bir verici bulmayı yıllarca bekler ve bu süre boyunca diyalizde kalır. Seçenekler: (1) beklemeye devam etmek, (2) çiftler arası değişim (paired exchange) programına girmek, (3) antikoru azaltıp uyumsuz vericiden nakil yapmak (desensitizasyon). Üçüncü seçeneğin bedeli yüksektir: daha fazla antikor aracılı rejeksiyon, daha fazla enfeksiyon, daha yüksek maliyet. Peki bu bedel sağkalımla karşılanıyor mu?

Tek merkez deneyimi
211 desensitize edilmiş HLA uyumsuz alıcı; 1 / 3 / 5 / 8 yıllık sağkalım:
• Tedavi grubu: %90,6 · %85,7 · %80,6 · %80,6
• Yalnız diyalizde kalan kontrol: %91,1 · %67,2 · %51,5 · %30,5
• Diyaliz-ya da-nakil kontrolü: %93,1 · %77,0 · %65,6 · %49,1
Her iki karşılaştırma için p < 0,001⁶

Çok merkezli doğrulama
HLA uyumsuz canlı vericiden nakil olan 1025 alıcı; 1 / 3 / 5 / 8 yıllık sağkalım:
• Nakil: %95,0 · %91,7 · %86,0 · %76,5
• Bekleme listesi-ya da-nakil: %94,0 · %83,6 · %74,4 · %62,9
• Yalnız bekleme listesi: %89,6 · %72,7 · %59,2 · %43,9
Tüm karşılaştırmalar için p < 0,001⁷

Nasıl Okumalı?Bu veriler, yüksek duyarlanmış hastada uyumsuz vericiden nakil yapmanın diyalizde beklemeye göre belirgin sağkalım üstünlüğü sağladığını gösteriyor; fark sekizinci yılda iki katına yaklaşıyor. Ancak iki uyarı şart: (1) çalışmalar gözlemseldir ve desensitizasyona alınan hastalar seçilmiş hastalardır; (2) bu programlar deneyimli merkezlerde, yoğun antikor izlemi ve rejeksiyon tedavisi altyapısıyla yürütülmüştür. Desensitizasyon, her merkezin uygulayabileceği bir yöntem değildir. Çiftler arası değişim, mümkün olduğunda desensitizasyondan önce denenmelidir.

6. Montgomery RA ve ark. N Engl J Med 2011;365:318–326. · 7. Orandi BJ ve ark. N Engl J Med 2016;374:940–950.

Antikor · 3

HLA Dışı Antikorlar — DSA Negatif Rejeksiyonun Açıklaması

BoşlukBiyopside antikor aracılı rejeksiyonun histolojik bulguları (mikrovasküler enflamasyon, C4d) olan bazı hastalarda hiçbir HLA'ya özgü antikor saptanamaz. Uzun süre bu tablo "açıklanamayan" olarak kaldı. Bugün biliyoruz ki bu hastaların önemli bölümünde HLA dışı antikorlar vardır — en iyi tanımlanmışı anjiyotensin II tip 1 reseptörüne (AT1R) karşı agonist antikorlardır.

Büyük kohort verisi
1845 böbrek nakli alıcısı:
• 371'inde (%20,1) AT1R antikoru, 334'ünde (%18,1) DSA, 133'ünde (%7,2) her ikisi
• Greft kaybı için düzeltilmiş tehlike oranı: yalnız AT1R için HR 1,49 (%95 GA 1,07–2,06); AT1R + DSA için HR 2,26 (1,52–3,36)
• AMR insidansı AT1R antikoru olanlarda %25,0, olmayanlarda %12,9
• Histolojik AMR bulgusu olup DSA'sı olmayan 77 hastanın 51'inde (%66,2) AT1R antikoru vardı⁸

Klinik karşılığı
• AT1R antikoru agonisttir — reseptörü uyarır; bu nedenle tabloya sıklıkla malign hipertansiyon benzeri bir seyir ve trombotik mikroanjiyopati eşlik eder
• Anjiyotensin reseptör blokerlerinin kuramsal olarak yararlı olabileceği öne sürülmüştür; randomize kanıt yoktur
• Test her merkezde bulunmaz
Pratik kural: DSA negatif ama biyopside mikrovasküler enflamasyon varsa, tabloyu "açıklanamayan" diye kapatmayın — HLA dışı antikorları ve Banff 2022'nin yeni fenotiplerini düşünün

8. Lefaucheur C ve ark. Kidney Int 2019;96:189–201.

Antikor · 4

Girişimsel Olmayan İzlem — Donör Kaynaklı Hücre Dışı DNA

FikirHasar gören greft hücrelerinden dolaşıma donör kaynaklı hücre dışı DNA (dd-cfDNA) salınır. Bu, alıcı DNA'sından genetik olarak ayırt edilebildiği için, kan alarak greft hasarını izlemek mümkün olur. Amaç, gereksiz protokol biyopsilerini azaltmak ve rejeksiyonu erken yakalamaktır.

Çok merkezli çalışma verisi
• Herhangi bir rejeksiyonu ayırt etmede EAA 0,74 (%95 GA 0,61–0,86); p < 0,001
• %1,0 eşiğinde pozitif / negatif kestirim değeri %61 / %84
• Antikor aracılı rejeksiyon için EAA 0,87 (0,75–0,97); %1,0 eşiğinde PKD/NKD %44 / %96
• Medyan dd-cfDNA: AMR %2,9 · TCMR ≥ IB %1,2 · TCMR IA %0,2 · kontrol %0,3⁹

Dürüst yorum
• Testin gücü dışlamadadır: antikor aracılı rejeksiyon için negatif kestirim değeri %96
• Pozitif kestirim değeri düşüktür (%44) — pozitif sonuç biyopsi gerektirir, tanı koymaz
• T hücresi aracılı rejeksiyonun hafif derecelerini (IA) ayırt edemez — medyan değer kontrolden farksız
• Türkiye'de rutin erişilebilirliği ve geri ödemesi DOĞRULANAMAMIŞTIR
Bugünkü yeri: biyopsinin yerini almaz; biyopsi kararını destekleyen bir araçtır

9. Bloom RD ve ark. (DART) J Am Soc Nephrol 2017;28:2221–2232.

Alıcı Değerlendirmesi

Sevk zamanı · engeller ve erteleme · yaş, obezite ve kırılganlık · kanser · enfeksiyon · kardiyak değerlendirme · nüks riski

Alıcı · 1

Neden Nakil? — Sayılarla

Klasik Kanıt228.552 diyaliz hastası, 46.164 bekleme listesi hastası ve ilk kadaverik nakli olan 23.275 hastanın karşılaştırıldığı klasik çalışmada: yıllık ölüm hızı bekleme listesindeki diyaliz hastalarında 100 hasta-yılında 6,3, tüm diyaliz hastalarında 16,1 (bekleme listesi hastaları %38–58 daha düşük — yani listeye alınanlar zaten seçilmiş hastalardır). Naklin ilk iki haftasında ölüm riski bekleme listesine göre 2,8 kat YÜKSEK; buna karşın 18. ayda göreli risk 0,32 (%95 GA 0,30–0,35; p < 0,001). Uzun dönemde nakil alıcılarında mortalite %48–82 daha düşük (yıllık ölüm hızı 100 hasta-yılında 3,8).¹⁰

Hastaya Nasıl Anlatmalı?"Nakil sizi ilk haftalarda diyalizden daha çok riske sokar; kazanç birkaç ay sonra başlar ve yıllar içinde büyür." Bu cümle hem dürüsttür hem de hastanın erken dönemdeki komplikasyonlara hazırlanmasını sağlar. Yaşam beklentisi çok kısa olan hastada bu eğrinin kesişme noktasına ulaşamama olasılığı, nakil kararının en önemli değişkenidir.

10. Wolfe RA ve ark. N Engl J Med 1999;341:1725–1730.

Alıcı · 2

Ne Zaman Sevk Edilmeli, Kim Edilmemeli?

Güncel Kaynak — KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme KılavuzuSevk zamanı (Rec 1.1.1–1.1.2): olası adaylar beklenen diyaliz başlangıcından en az 6–12 ay önce değerlendirmeye yönlendirilmelidir — böylece canlı verici araştırması yapılabilir ve preemptif nakil planlanabilir. Diyalizdeki hastalar, tıbbi olarak stabil olduğunda ve böbrek yetmezliği geri dönüşsüz kabul edildiğinde yönlendirilir.¹¹

Yalnız böbrek nakli için sevk EDİLMEMESİ önerilenler (Rec 1.1.3, 1D)
• Multipl miyelom, hafif zincir ve ağır zincir depo hastalığı — küratif potansiyelli tedavi almış ve stabil remisyonda olmadıkça
• Belirgin ekstrarenal tutulumu olan AL amiloidoz
• Dekompanse siroz — birleşik karaciğer–böbrek nakli için değerlendirilir
• Ağır, geri dönüşsüz obstrüktif ya da restriktif akciğer hastalığı
• Kardiyoloğun nakle engel gördüğü ağır, düzeltilemeyen ve semptomatik kalp hastalığı
• İlerleyici santral nörodejeneratif hastalık
Sevk edilmeyen hastada gerekçe kayda geçirilir ve hastaya açıklanır (Rec 1.1.3.1–1.1.3.2)¹¹

Uygun biçimde yönetilene kadar ERTELENMESİ önerilenler (Rec 1.1.4, 1D)
• Karar vermeyi etkileyen ya da kabul edilemez nakil sonrası risk yaratan dengesiz psikiyatrik bozukluk
• Aynı ölçütlerle süregelen madde kullanım bozukluğu
• Eğitim ve danışmanlığa karşın süren, sağlığı tehlikeye atan uyumsuz davranış
• Uygun biçimde tedavi edilmemiş aktif enfeksiyon (hepatit C dışında)
• Aktif malignite — sessiz ve düşük dereceli kanserler dışında (Gleason ≤ 6 prostat kanseri, rastlantısal saptanmış ≤ 1 cm böbrek tümörü gibi)¹¹

Dikkat — Bu Liste Ne Değildir?Bu listenin dışındaki hemen her durumda KDIGO'nun tavrı "dışlamayın" yönündedir. Kılavuzun bölümlerinin büyük çoğunluğu "We recommend not excluding candidates with…" ifadesiyle başlar — yani varsayılan tutum adayı listeye almaktır, dışlamak için gerekçe göstermek gerekir. Türkiye pratiğinde en sık karşılaşılan hata, tersini varsaymak ve hastayı hiç değerlendirmeye göndermemektir.¹¹

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Alıcı · 3

Yaş, Obezite ve Kırılganlık

Güncel Kaynak — KDIGO 2020Yaş (Bölüm 2): yaş tek başına dışlama ölçütü değildir; karar verilirken kırılganlık dahil, sonucu etkileyebilecek diğer etkenler birlikte değerlendirilir. Vücut yapısı (Rec 7.1): adayların vücut yapısı değerlendirilir; adaylar yalnızca obezite nedeniyle dışlanmamalıdır (Rec 7.1.1) ve kilo verme girişimleri önerilir (Rec 7.1.2). Kırılganlık (Rec 7.2): adaylar değerlendirme sırasında kırılganlık açısından ölçülmelidir. İlaç uyumu (Rec 5.1): nakil öncesi uyum ve uyum önündeki engeller değerlendirilir.¹¹

Yaşlı adayda karar
Çok yeni bir hedef çalışma öykünmesinde 75 yaş ve üzeri 2670 hasta (ortalama 76,8 yaş); 1012'si (%37,9) kadaverik nakil oldu:
• İlk 90 günde ölüm riski HR 2,29 (%95 GA 1,50–3,49)
• 3 yıldan sonra HR 0,34 (0,26–0,45)
• Eşitlenme noktası 3. yıl (kısıtlı ortalama sağkalım farkı 2,0 gün; p = 0,9)
• 5 yılda 111 günlük sağkalım üstünlüğü (65,6–156,4 gün); p < 0,001¹²
Yorum: çok ileri yaşta bile nakil kazandırır, ama kazanç için üç yıl gerekir — bu, hastayla paylaşılması gereken tam sayıdır

Obezite ve kırılganlık — pratik
• Obezite cerrahi komplikasyon, yara sorunu ve gecikmiş greft fonksiyonu riskini artırır; ancak tek başına dışlama nedeni değildir
• Kilo verme programı ve gerekirse bariatrik cerrahi nakil öncesi seçenek olarak tartışılır
• Kırılganlık yaştan bağımsız bir ölçüdür: yürüme hızı, el kavrama gücü, istemsiz kilo kaybı, tükenmişlik, düşük fiziksel etkinlik
• Kırılgan hastada "prehabilitasyon" — nakil öncesi egzersiz ve beslenme programı — giderek yaygınlaşıyor
• Karar tek bir ölçüye değil, bütüncül değerlendirmeye dayanmalıdır

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103. · 12. Leeaphorn N ve ark. Am J Kidney Dis 2026;88:356–365.

Alıcı · 4

Enfeksiyon Taraması ve Aşılama

Güncel Kaynak — KDIGO 2020Kılavuz, nakil adayında viral ve viral olmayan patojenler için başlangıç ve izlem taraması (Tablo 11) ile rutin aşılama özetini (Tablo 12) ayrı tablolar hâlinde verir. Öne çıkan öneriler: tüm adaylarda HCV taraması (Rec 10.5.1.1) ve HCV pozitifliği nedeniyle adayın dışlanmaması (Rec 10.5.1.2); HBV taraması ve HBsAg pozitif adayların dışlanmaması (Rec 10.5.3.5); EBV serolojisi (Rec 10.5.5.1); HSV IgG serolojisi (Rec 10.5.6.1); latent tüberküloz taraması (Rec 10.3.2.4) ve semptomatik olguların tedavisi; diş değerlendirmesi (Rec 10.4.1). Aşılama serisinin nakilden önce tamamlanması önerilir; canlı aşılar için nakilden en az 4 hafta önce tamamlanma kuralı vardır (Rec 10.7.2.1). Splenektomili adaylar ve tamamlayıcı yol inhibitörü alacak adaylar için ek aşı gereklilikleri tanımlanmıştır (Rec 10.7.3–10.7.4).¹¹

Nakil öncesi tarama paneli — pratik liste
• Viral: HIV, HBV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc), HCV, CMV IgG, EBV IgG, HSV IgG, VZV IgG, kızamık/kızamıkçık
• Bakteriyel/parazit: latent TB (tüberkülin ya da IGRA), sifiliz; bölgeye göre stronjiloidiyaz, Chagas
• Odak taraması: diş, idrar kültürü, cilt, sinüs
• Aktif enfeksiyon tedavi edilmeden nakil yapılmaz (HCV istisna)
CMV serostatüsü D+/R− ise nakil sonrası profilaksi planı baştan yazılır

Aşılama — nakil öncesi tamamlanması gerekenler
• Hepatit B — diyaliz hastasında yüksek doz şema; anti-HBs yanıtı izlenir
• Pnömokok (konjuge + polisakkarit), influenza (yıllık), COVID-19
• Canlı aşılar yalnızca nakilden ÖNCE: kızamık-kızamıkçık-kabakulak, suçiçeği, zoster canlı formu
• Nakil sonrası canlı aşı KONTRENDİKEdir; rekombinan zoster aşısı canlı değildir ve kullanılabilir
• Aile bireylerinin aşılanması (özellikle influenza) unutulmamalıdır
Türkiye'de zoster ve bazı konjuge aşıların erişilebilirliği ve geri ödemesi DOĞRULANAMAMIŞTIR

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Alıcı · 5

Kanser Taraması ve Bekleme Süreleri

Güncel Kaynak — KDIGO 2020Kılavuz, genel popülasyon ve nakil adayları için kanser taraması önerilerini (Tablo 13) ve kanser remisyonu ile nakil arasında önerilen bekleme sürelerini (Tablo 14) ayrı tablolar hâlinde verir. Adayların kanser taramasından geçmesi önerilir (Rec 11.1.1); artmış riskli adaylarda böbrek kanseri (Rec 11.1.2) ve mesane kanseri için sistoskopi (Rec 11.1.3) taraması, risk taşıyanlarda hepatosellüler karsinom taraması (Rec 11.1.4) ve bağırsak kanseri taraması (Rec 11.1.5) önerilir. Sigara içen ya da içmiş adaylarda toraks BT önerilir (Rec 11.1.1.2, ayrıca Rec 6.5). Miyelodisplazi, kronik lösemi ve lenfomada karar hematolog/onkologla birlikte verilir (Rec 11.3.2).¹¹

Bekleme süresi mantığı
• Bekleme süresinin amacı, immünsüpresyon altında nüks riskinin kabul edilebilir düzeye inmesini beklemektir
• Süre kanser tipine, evresine ve küratif tedavinin tamamlanmasına göre belirlenir; tek bir "2 yıl" ya da "5 yıl" kuralı artık geçerli değildir
• KDIGO, karar verirken hastanın onkoloğundan güncel prognoz tahmini alınmasını önerir
• Bekleme süresi gerektirmeyenler: metastatik olmayan bazal hücreli karsinom, karsinoma in situ (duktal karsinoma in situ dahil) gibi düşük riskli tablolar¹¹

Nakil sonrası kanser riski — neden bu kadar dikkatliyiz?
Nakil sonrası kanser, uzun dönemde ölümün önde gelen nedenlerindendir:
• PTLD: 367 PTLD hastası 1468 kontrolle eşleştirildi; 10 yıllık hasta sağkalımı %41 (95% GA 36–47) — %65 (63–68); ilk iki yılda aşırı mortalite HR 8,5 (6,7–11), sonrasında fark yok¹³
• Keratinosit kanseri: 1866 alıcıda 25.934 hasta-yılı izlem; skuamöz hücreli karsinom için standardize ölüm hızı 100.000 hasta-yılında 78 (53–111); keratinosit kanseri mortalitesi genel popülasyona göre kat kat yüksektir (kesin standardize mortalite oranı kaynaktan yeniden doğrulanmalıdır — DOĞRULANAMADI)¹⁴

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103. · 13. Francis A ve ark. Kidney Int 2018;94:809–817. · 14. Shao EX ve ark. Transplantation 2022;106:1078–1083.

Alıcı · 6

Kardiyovasküler Değerlendirme — En Çok Tartışılan Başlık

Güncel Kaynak — KDIGO 2020Rec 13.1: tüm adaylar kardiyak hastalık varlığı ve ağırlığı açısından değerlendirilir. Rec 13.2: aktif kardiyak hastalık belirti ya da bulgusu olan hastalar ileri tetkik edilir. Rec 13.3: asemptomatik ama yüksek riskli adaylarda girişimsel olmayan kardiyak testler önerilir (2C düzeyi). Rec 13.6: ağır kapak hastalığı olan hastalar kardiyolog tarafından değerlendirilir ve yönetilir. Rec 13.7: kardiyoloğun nakle engel gördüğü ağır ve düzeltilemeyen kalp hastalığında nakil önerilmez. Ayrıca Rec 7.4.1 ve 17.3.3 uyarınca antitrombosit ve doğrudan etkili oral antikoagülan kullanan adaylar için nakil öncesi planlama ve geri döndürme ajanına erişim gerekir.¹¹

Tartışmanın özü
Asemptomatik hastada rutin koroner anjiyografi ve önleyici revaskülarizasyonun nakil sonrası kardiyak olayları azalttığı randomize çalışmalarla gösterilememiştir. Buna karşın diyaliz hastasında koroner hastalık yaygındır ve sessiz seyredebilir. Pratik uzlaşı: herkese anjiyografi değil, risk temelli seçilmiş hastaya girişimsel olmayan test; pozitifse ve semptom varsa anjiyografi.
Yüksek risk göstergeleri: diyabet, uzun diyaliz süresi, bilinen koroner/periferik arter hastalığı, sol ventrikül disfonksiyonu, ileri yaş, düşük fonksiyonel kapasite

Atlanmaması gereken üç başlık
1 · Pulmoner hipertansiyon — ağır olduğunda sağ kalp yetmezliği nedeniyle nakil sonrası mortaliteyi belirgin artırır; ekokardiyografide sistolik basınç yüksekse ileri değerlendirme
2 · Kapak hastalığı — özellikle kalsifik aort darlığı; diyaliz hastasında hızlı ilerler
3 · Periferik arter hastalığı — iliak damarların durumu cerrahi olabilirliği belirler; ağır kalsifikasyonda pelvis BT ve damar cerrahisi görüşü gerekir. İyileşmeyen ekstremite ülseri olan aday dışlanır (Rec 14.5)¹¹

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Alıcı · 7

Primer Hastalığın Nüksü — Kimi Dışlarız, Kimi Dışlamayız?

Güncel Kaynak — KDIGO 2020, Bölüm 9Kılavuzun bu bölümü neredeyse tümüyle "dışlamayın, ama nüks riskini hasta ile konuşun" ilkesi üzerine kuruludur. Rec 9.1.1: son dönem böbrek yetmezliğinin nedeni belirlenmelidir. Rec 9.1.2: adaylar hastalığa özgü nüks riski konusunda bilgilendirilir. FSGS (9.2.1), membranöz nefropati (9.3.1), IgA nefropatisi, lupus nefriti, ANCA vasküliti, anti-GBM hastalığı (9.10.1–9.10.2), C3 glomerülopati/IC-MPGN (9.6), aHÜS (9.7), primer hiperoksalüri (9.13.1.1), Alport sendromu (9.21) ve amiloidoz için ayrı öneriler vardır.¹¹

Hastalık	Nüks eğilimi	Nakil öncesi ne yapılır?
FSGS (primer)	Yüksek; erken ve ağır olabilir	Aday dışlanmaz (Rec 9.2.1). Önceki greftin nükse bağlı kaybı yeniden nakil kararında tartılır (9.2.1.1). Genetik test (podosin gibi) düşünülür (9.2.2). Rutin nakil öncesi plazma değişimi önerilmez (9.2.3)
Membranöz nefropati	Orta	Aday dışlanmaz (Rec 9.3.1). Anti-PLA2R düzeyi izlenebilir; rutin profilaktik rituksimab önerilmez (9.3.3)
IgA nefropatisi	Histolojik nüks sık, klinik nüks daha az	Aday dışlanmaz; nüks riski konuşulur. Greft sağkalımı genellikle iyidir
Lupus nefriti	Düşük	Aday dışlanmaz. Stabil remisyon ve düşük aktivite beklenir; antifosfolipid antikorları değerlendirilir
ANCA vasküliti / anti-GBM	Düşük (remisyonda)	Aday dışlanmaz (9.9.1, 9.10.1). Anti-GBM antikoru negatifleşmelidir (9.10.2) ve genellikle bir bekleme süresi uygulanır

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Alıcı · 7 (devam)

Primer Hastalığın Nüksü (devam)

Hastalık	Nüks eğilimi	Nakil öncesi ne yapılır?
C3G / IC-MPGN	Yüksek	Dışlanmaz ancak nüks riski açıkça konuşulur; tamamlayıcı yol değerlendirmesi yapılır (9.6)
aHÜS	Çok yüksek (tamamlayıcı mutasyonuna göre)	Genetik değerlendirme zorunludur; nakil çevresinde tamamlayıcı yol inhibisyonu planlanır. İkincil nedenler dışlanır (9.7.3)
Primer hiperoksalüri	Çok yüksek	Tip ayrımı, yoğun hidrasyon, diyet ve piridoksin; seçilmiş olguda birleşik karaciğer–böbrek nakli (9.13.1.1)
Multipl miyelom / AL amiloidoz	—	Küratif potansiyelli tedavi almamış ve stabil remisyonda olmayan hasta sevk edilmez (Rec 1.1.3)

Verici Değerlendirmesi

Canlı verici · kadaverik verici ve KDPI · genişletilmiş ölçütlü ve DCD vericiler · Türkiye mevzuatı

Verici · 1

Canlı Verici — Sağlıklı Bir İnsanı Ameliyata Almak

Etik ÇerçeveCanlı verici değerlendirmesi, tıbbın en sıra dışı durumlarından biridir: tamamen sağlıklı bir insana, kendisine hiçbir tıbbi yarar sağlamayan bir ameliyat yapılır. Bu nedenle değerlendirmenin temel sorusu "verici uygun mu?" değil, "bu insanın uzun dönem böbrek sağlığını riske atmıyor muyuz?" olmalıdır. Vericinin bağımsız bir hekim tarafından, alıcıdan ayrı değerlendirilmesi ve baskı altında olmadığının doğrulanması zorunludur.

Değerlendirmenin bileşenleri
• Böbrek fonksiyonu: ölçülmüş ya da güvenilir biçimde tahmin edilmiş GFR; yaşa göre eşikler
• İdrar: albüminüri/proteinüri, mikroskopik hematüri araştırması
• Kan basıncı: ambulatuvar ölçüm tercih edilir
• Metabolik: açlık glukozu/OGTT, lipid, ürik asit, kilo
• Görüntüleme: BT anjiyografi — damar anatomisi, taş, kitle, çift toplayıcı sistem
• Enfeksiyon ve malignite taraması
• Genetik değerlendirme — alıcıda ADPKD, Alport, FSGS, aHÜS varsa akraba verici mutlaka taranır
• Psikososyal değerlendirme ve bağımsız verici savunucusu

Vericiye anlatılması gerekenler
• Ameliyat riski düşüktür ama sıfır değildir
• Nefrektomi sonrası GFR kalıcı olarak düşer; kalan böbrek kısmen telafi eder
• Uzun dönemde hipertansiyon, albüminüri ve son dönem böbrek yetmezliği riskinde küçük ama gerçek bir artış bildirilmiştir
• Gebelikte preeklampsi riskinde artış bildirilmiştir
• Ömür boyu izlem gerekir — yılda bir kan basıncı, kreatinin, albüminüri
• Sigara bırakma, kilo kontrolü ve NSAİİ'den kaçınma vericinin kendi böbreğini koruma sorumluluğudur
• Karardan her aşamada, gerekçe göstermeden vazgeçebilir

Türkiye BağlamıTürkiye'de nakillerin büyük çoğunluğu canlı vericiden yapılmaktadır — kadaverik bağış oranının düşüklüğü bunun temel nedenidir. Organ nakli, Organ ve Doku Alınması, Saklanması, Aşılanması ve Nakli Hakkında Kanun ve ilgili yönetmelikler çerçevesinde yürütülür; akraba dışı vericilerde etik kurul onayı gerekir.¹⁵ Organ ticaretinin her biçimi suçtur ve bu zeminde en küçük şüphe, sürecin durdurulmasını gerektirir.

15. Organ ve Doku Alınması, Saklanması, Aşılanması ve Nakli Hakkında Kanun ve ilgili yönetmelikler; T.C. Sağlık Bakanlığı organ nakli düzenlemeleri. Erişim Eylül 2026.

Verici · 2

Kadaverik Verici — Kalite, KDPI ve Bekleme Dengesi

Kavram	Tanım	Klinik karşılığı
Standart ölçütlü verici	Beyin ölümü gerçekleşmiş, yaş ve komorbidite açısından "ideal" verici	En iyi greft sağkalımı; sınırlı sayıda
Genişletilmiş ölçütlü verici (ECD)	Klasik olarak ≥ 60 yaş, ya da 50–59 yaş + şu üçünden ikisi: hipertansiyon, serebrovasküler ölüm nedeni, kreatinin > 1,5 mg/dL	Greft sağkalımı daha kısa; buna karşın beklemeye göre sağkalım üstünlüğü sağlar — özellikle yaşlı ve uzun bekleyecek hastada
KDPI (böbrek verici profil indeksi)	Verici özelliklerini tek bir yüzdelik sıraya çeviren sürekli ölçü; düşük KDPI = daha iyi beklenen greft ömrü	ECD'nin ikili sınıflamasının yerini alan daha ayrıntılı araç; hasta ile organ eşleştirmede kullanılır
Dolaşım ölümü sonrası verici (DCD)	Beyin ölümü değil, dolaşımın durması sonrası alınan organ	Gecikmiş greft fonksiyonu belirgin sık; uzun dönem sonuçlar seçilmiş olgularda beyin ölümü vericisine yakın
Soğuk iskemi süresi	Organın soğukta geçirdiği süre	Uzadıkça gecikmiş greft fonksiyonu ve primer işlev görmeme riski artar; makine perfüzyonu bu riski azaltabilir
Verici böbrek biyopsisi	Organ kabul kararına yardımcı; glomerüloskleroz, arterioskleroz, fibroz skorlanır	Yorum değişkenliği yüksektir; tek başına organı reddetmek için yeterli kabul edilmemelidir

Karar Çerçevesi — "Bu Organı Kabul Edeyim mi?"Soru hiçbir zaman "bu organ iyi mi?" değildir; soru şudur: "bu organ, bu hastanın bekleyeceği süre ve bekleme sırasındaki ölüm riski göz önüne alındığında, beklemekten daha mı iyi?" Yaşlı, diyabetik, uzun bekleyecek ve diyalizde kötüleşen bir hastada orta–yüksek KDPI'lı bir organ doğru karardır; genç, sağlıklı, canlı verici olasılığı olan bir hastada aynı organ yanlış olabilir. Reddedilen her organ, bir sonraki hastaya gitmez — çoğu zaman hiç kullanılmaz.

İmmünsüpresyon

İndüksiyon · idame üçlüsü · ilaç düzeyleri ve izlem · temel randomize çalışmalar · Türkiye ürünleri

İmmünsüpresyon · 1

İndüksiyon — İlk Günlerin Kalkanı

Neden İndüksiyon?Naklin ilk günleri, direkt yol nedeniyle immünolojik riskin en yüksek olduğu dönemdir. İndüksiyon, bu pencerede güçlü bir bloke sağlayıp idame ilaçlarının düzeyi oturana kadar köprü kurar; ayrıca kalsinörin inhibitörünü geciktirmeye (gecikmiş greft fonksiyonu riskinde) ve steroidi erken kesmeye imkân verir.

Tüketici — tavşan antitimosit globulin (ATG)
• Çok sayıda T hücre yüzey antijenine bağlanır ve T hücrelerini aylarca süren biçimde tüketir
• Yüksek immünolojik riskte tercih: duyarlanmış hasta, yeniden nakil, DSA varlığı, siyah ırk, gecikmiş greft fonksiyonu beklentisi, steroidsiz plan
• Randomize çalışmada basiliksimaba göre 12. ayda akut rejeksiyon %15,6'ya karşı %25,5 (p = 0,02); antikor tedavisi gerektiren rejeksiyon %1,4'e karşı %8,0 (p = 0,005); greft kaybı, gecikmiş greft fonksiyonu ve ölümde fark yok
• Bedeli: enfeksiyon %85,8'e karşı %75,2 (p = 0,03); buna karşın CMV hastalığı %7,8'e karşı %17,5 (p = 0,02)¹⁶

Tüketici olmayan — basiliksimab (anti-CD25)
• IL-2 reseptörünün α zincirini bloke eder — sinyal 3
• Yalnızca aktive T hücrelerini etkiler; lenfosit tüketmez
• Düşük–orta immünolojik riskte standart seçim
• Yan etki profili neredeyse plaseboya yakın; sitokin salınım sendromu yapmaz
• Duyarlanmış hastada ve bellek T hücresi baskın tabloda yetersiz kalır
Alemtuzumab (anti-CD52) bazı merkezlerde kullanılır; derin ve uzun süreli lenfosit tüketimi yapar, geç otoimmün sitopeni riski taşır

16. Brennan DC ve ark. N Engl J Med 2006;355:1967–1977.

İmmünsüpresyon · 2

İdame — Standart Üçlü ve Kanıtı

Bugünkü StandartTakrolimus + mikofenolat + kortikosteroid üçlüsü, dünyada en yaygın idame rejimidir. Bu üçlünün her bileşeni, üç sinyal modelinde farklı bir basamağı hedefler ve seçimi rastlantısal değildir — her biri randomize çalışmalarla yerini almıştır.

Kalsinörin inhibitörü seçimi — Symphony
1645 alıcı, dört kola randomize edildi:
• 12. ayda ortalama GFR: düşük doz takrolimusta 65,4 mL/dk; diğer üç grupta 56,7–59,4
• Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon: düşük doz takrolimus %12,3 · standart doz siklosporin %25,8 · düşük doz siklosporin %24,0 · düşük doz sirolimus %37,2
• Greft sağkalımı: düşük doz takrolimus %94,2 · standart doz siklosporin %93,1 · düşük doz siklosporin %93,1 · düşük doz sirolimus %89,3 (genel p = 0,02)¹⁷
Sonuç: düşük doz takrolimus temelli rejim her sonlanımda üstün — takrolimusun standart hâline gelmesinin nedeni budur

Antimetabolit seçimi
Öncü randomize çalışmada (503 hasta) mikofenolat mofetil azatiyoprinle karşılaştırıldı:
• 6. ayda tedavi başarısızlığı: azatiyoprin %50,9 · MMF 3 g %34,8 (p = 0,0045) · MMF 2 g %38,2 (p = 0,0287)
• Biyopsiyle kanıtlanmış rejeksiyon: %35,5 · %15,9 · %19,7
• Antilenfosit antikor tedavisi gereksinimi: %15,4 · %4,9 · %8,8¹⁸
Azatiyoprin bugün hangi durumda hâlâ kullanılır? Gebelik planı (mikofenolat teratojeniktir), mikofenolata bağlı dirençli gastrointestinal yan etki ve maliyet kısıtı

17. Ekberg H ve ark. (ELITE-Symphony) N Engl J Med 2007;357:2562–2575. · 18. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation 1996;61:1029–1037.

İmmünsüpresyon · 3

Steroidsiz Rejim ve Kalsinörinsiz Alternatif

Erken steroid kesilmesi — randomize çift kör çalışma
386 hasta; 7. günde steroid kesme ile uzun dönem düşük doz steroid karşılaştırıldı:
• 5. yılda birincil bileşik sonlanım (ölüm/greft kaybı/orta-ağır akut rejeksiyon): %15,7'ye karşı %14,4 — fark yok
• Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon %17,8'e karşı %10,8 (p = 0,04) — çoğunlukla hafif (Banff 1A)
• 5. yılda insülin gerektiren nakil sonrası diyabet %3,7'ye karşı %11,6 (p = 0,049)¹⁹
Karar: düşük immünolojik riskli, diyabet riski yüksek hastada erken steroid kesilmesi makul bir değiş tokuştur

Belatasept — kostimülasyon blokajı (7 yıllık sonuçlar)
666 hasta; 84. aya kadar izlendi:
• Ölüm ya da greft kaybı riskinde %43 azalma: HR 0,57 (%95 GA 0,35–0,95; p = 0,02) — her iki belatasept kolu için
• Ortalama eGFR belataseptle 7 yıl boyunca ARTTI, siklosporinle azaldı
• Ciddi advers olay sıklıkları benzerdi²⁰
Sınırları: EBV seronegatif alıcıda kontrendike (PTLD riski); erken akut rejeksiyon oranı daha yüksek; aylık damar yolu infüzyonu gerektirir; bellek T hücrelerinde daha az etkili. Türkiye'de erişilebilirliği DOĞRULANAMAMIŞTIR

mTOR İnhibitörleri Nerede?Everolimus ile kalsinörin maruziyetini azaltma stratejisi, 2037 hastalık çalışmada mikofenolat temelli standart rejimle karşılaştırıldı: 12. ayda birincil bileşik sonlanım (tedavi edilen rejeksiyon ya da eGFR < 50) %48,2'ye karşı %45,1 (fark %3,2; %95 GA −1,3 ile 7,6) — noninferior. Dikkat çekici fark enfeksiyonlardaydı: CMV enfeksiyonu %3,6'ya karşı %13,3, BK virüs enfeksiyonu %4,3'e karşı %8,0. Bedeli ise advers olay nedeniyle ilacı bırakma %23,0'a karşı %11,9.²¹ Pratik yer: tekrarlayan viral enfeksiyon, malignite öyküsü ve kalsinörin toksisitesinde dönüşüm seçeneği — ilk seçenek değil.

19. Woodle ES ve ark. Ann Surg 2008;248:564–577. · 20. Vincenti F ve ark. (BENEFIT, 7 yıl) N Engl J Med 2016;374:333–343. · 21. Pascual J ve ark. (TRANSFORM) J Am Soc Nephrol 2018;29:1979–1991.

İmmünsüpresyon · 4

İlaç Düzeyleri, İzlem ve Etkileşimler

İlaç	Uygulama ve Türkiye ürünleri	Düzey / izlem	Majör yan etki ve etkileşim
Takrolimus Prograf · Advagraf · Tacni · Talipse	PROGRAF 0,5 / 1 / 5 mg kapsül (günde 2 kez, 12 saat arayla, aç karnına); ADVAGRAF uzatılmış salım (günde tek doz). Başlangıç genellikle 0,05–0,1 mg/kg/gün ikiye bölünmüş. Ürünler arasında birebir geçiş yapılmaz — dönüşümde düzey yeniden ölçülür	Çukur (trough, C0) düzeyi, sabah dozundan hemen önce. Tipik hedefler: ilk 1–3 ay 8–12 ng/mL, 3–12 ay 6–10, sonrasında 4–8 (merkez ve rejime göre değişir). İlk hafta günlük, sonra seyrekleşen ölçüm	Nefrotoksisite (akut vazokonstriksiyon + kronik fibroz), nakil sonrası diyabet, tremor, baş ağrısı, hipertansiyon, hiperkalemi, hipomagnezemi, alopesi, TMA. CYP3A4: flukonazol, vorikonazol, klaritromisin, diltiazem, verapamil düzeyi yükseltir; rifampisin, karbamazepin, fenitoin düşürür. Greyfurt yasak
Mikofenolat CellCept · Myfortic	CELLCEPT 500 mg tablet / 250 mg kapsül (mikofenolat mofetil, genellikle 2 × 1 g); MYFORTIC 180 / 360 mg enterik kaplı mikofenolik asit (2 × 720 mg eşdeğer). Aç karnına, takrolimustan ayrı saatte değil aynı anda verilebilir	Rutin düzey izlemi standart değildir; seçilmiş olguda EAA temelli izlem. Hemogram ilk ay haftalık, sonra seyrekleşerek	Lökopeni, anemi, trombositopeni; ishal ve karın ağrısı (enterik formda daha az); CMV ve BK riskinde artış. TERATOJENİK — gebelikte mutlak kontrendike; doğurgan çağdaki kadında gebelikten korunma zorunlu, gebelik planında azatiyoprine geçilir
Kortikosteroid Prednol · Deltacortril	İntraoperatif yüksek doz metilprednizolon, sonra hızla azaltılarak prednizolon 5–10 mg/gün idameye iner. DELTACORTRİL 5 mg 20 tablet, PREDNOL 4 / 16 mg 20 tablet, PREDNOL-L 20 / 40 / 250 mg ampul	Düzey ölçümü yok. Açlık glukozu ve HbA1c, kan basıncı, kemik dansitometrisi, göz muayenesi (katarakt, glokom)	Nakil sonrası diyabet, kilo alımı, osteoporoz ve avasküler nekroz, katarakt, cilt incelmesi, duygudurum değişikliği, enfeksiyon. Ani kesilmesi adrenal yetmezlik yapabilir

İmmünsüpresyon · 4 (devam)

İlaç Düzeyleri, İzlem ve Etkileşimler (devam)

İlaç	Uygulama ve Türkiye ürünleri	Düzey / izlem	Majör yan etki ve etkileşim
Azatiyoprin İmuran	İMURAN 50 mg 100 tablet; genellikle 1–2 mg/kg/gün. Gebelik planında mikofenolatın yerine geçer	Hemogram düzenli; karaciğer enzimleri. TPMT eksikliği düşünülürse test	Miyelosupresyon, hepatotoksisite, pankreatit, deri kanseri riskinde artış. ALLOPURİNOL İLE BİRLİKTE KULLANILMAZ — ağır pansitopeni yapar; febuksostat için de aynı uyarı geçerlidir
Everolimus / sirolimus Certican · Rapamune	CERTICAN 0,25 / 0,5 / 0,75 / 1 mg tablet (günde 2 kez); RAPAMUNE (günde tek doz). Genellikle kalsinörin dozu azaltılarak eklenir	Çukur düzeyi: everolimus tipik olarak 3–8 ng/mL, sirolimus 4–12 ng/mL (rejime göre). Lipid, proteinüri, hemogram izlenir	Yara iyileşmesinde gecikme — erken dönemde kaçınılır; ağız ülseri, hiperlipidemi, proteinüri, sitopeni, lenfosel, pnömonit, testosteron düşüklüğü

Hemşireye ve Hastaya Verilecek Üç Kural1 · Takrolimus kan örneği MUTLAKA sabah dozundan ÖNCE alınır. Doz alındıktan sonra alınan örnek yanlış yüksek çıkar ve hatalı doz azaltımına yol açar — bu, pratikte en sık yapılan hatadır. 2 · Hasta ilacını her gün aynı saatte alır; unutulan doz için "iki doz birden" alınmaz. 3 · Hasta, başka bir hekimin yazdığı HER ilacı nakil ekibine bildirmelidir — özellikle antifungaller, makrolid antibiyotikler, antiepileptikler, tüberküloz ilaçları ve bitkisel ürünler (St. John's wort takrolimus düzeyini çökertir).

Erken Dönem · 1

Erken Postoperatif Dönem ve Gecikmiş Greft Fonksiyonu

Gecikmiş Greft Fonksiyonu (DGF) — Tanım ve AnlamıEn yaygın kullanılan tanım, naklin ilk haftası içinde diyaliz gereksinimidir. Kadaverik nakilde sıktır, DCD vericilerde belirgin daha sıktır ve uzun soğuk iskemi ile ilişkilidir. DGF, hem akut rejeksiyonu maskeler hem de uzun dönem greft sağkalımını olumsuz etkiler. En önemli pratik sonucu şudur: idrar çıkarmayan bir greftte rejeksiyonu klinik olarak izleyemezsiniz — bu nedenle DGF varlığında protokol biyopsileri gündeme gelir.

İdrar çıkarmıyor — ayırıcı tanı
1 · Prerenal — hipovolemi, düşük kalp debisi (en sık ve en kolay düzeltilebilir)
2 · Cerrahi — arter/ven trombozu, üreter tıkanıklığı, idrar kaçağı, lenfosel
3 · Kateter tıkanıklığı — pıhtı; önce mesane sondasını yıkayın
4 · İskemi-reperfüzyon hasarı (akut tübüler nekroz)
5 · Hiperakut/akut rejeksiyon
6 · Kalsinörin toksisitesi, TMA

İlk 24 saatte yapılacaklar
• Doppler ultrason — acil; arter ve ven akımını, direnç indeksini, toplayıcı sistemi ve çevre koleksiyonları gösterir
• Hacim durumunun yeniden değerlendirilmesi; gerekirse sıvı yüklemesi
• Mesane sondasının yıkanması
• Takrolimus düzeyi — aşırı yüksekse doz azaltımı
• Elektrolit, asit-baz, hemoglobin
• Diyaliz endikasyonu varsa hipotansiyondan kaçınarak ultrafiltrasyon

Cerrahi acil: damar trombozu
• Ani anüri + greft üzerinde ağrı + Doppler'de akım yok
• Arter trombozu: saatler içinde greft kaybı; acil cerrahi keşif
• Ven trombozu: greftte şişme, hematüri, ağrı; çoğu olguda greft kaybedilir
• Risk: teknik sorun, çok küçük damar, hiperkoagülabilite, ağır hipotansiyon
Bu tanı gecikmeyi kaldırmaz — şüphe doğar doğmaz cerrahi ekip çağrılır

Klinik Olgular

Nakil polikliniğinde ve serviste karşılaşılan dört senaryo

Olgu 1

44 Yaşında Kadın — Yüksek cPRA, Eşi Verici Olmak İstiyor

Başvuru

Lupus nefritine bağlı SDBY; 6 yıldır hemodiyalizde. Üç doğum yapmış, dört kez eritrosit süspansiyonu almış. Bekleme listesinde 4 yıldır uygun organ çıkmamış. Eşi verici olmak istiyor; kan grubu uyumlu.

Bulgular

cPRA %94. Tek antijen boncuk testinde eşine karşı HLA-DQ7'ye özgü DSA, MFI 6800. Akım sitometrik çapraz eşleştirme T hücresi negatif, B hücresi pozitif. CDC çapraz eşleştirme negatif. Lupusu 5 yıldır remisyonda, antifosfolipid antikorları negatif.

Sorular1 · Bu hasta neden bu kadar duyarlanmış? 2 · Çapraz eşleştirme sonuçlarını yorumlayınız — nakil yapılabilir mi? 3 · Seçeneklerinizi sıralayınız ve hangi sırayla denersiniz? 4 · Desensitizasyon yaparsanız beklenen sağkalım nedir? 5 · Lupus nefriti nakil kararını nasıl etkiler?

Olgu 1 · Cevaplar

44 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Duyarlanmanın kaynağıÜç klasik yolun ikisi bu hastada var: üç gebelik (fetüsün paternal HLA'sına maruziyet) ve dört kez kan transfüzyonu. Eşine karşı DSA bulunması özellikle anlamlıdır — çocukların babası olduğu için hasta zaten eşinin HLA'sına gebelikler yoluyla maruz kalmıştır. Bu, "eş vericisi" olgularında sık karşılaşılan ve öngörülebilir bir durumdur. Ayrıca bellek B ve plazma hücrelerinin varlığı, bu antikorların immünsüpresyonla kolay bastırılamayacağı anlamına gelir.

2 · Çapraz eşleştirme yorumuCDC negatif olması, hiperakut rejeksiyon riskinin çok düşük olduğunu gösterir — yani nakil teknik olarak mutlak kontrendike değildir. Akım sitometride T negatif, B pozitif tablosu, sınıf II (HLA-DQ) DSA'nın varlığıyla uyumludur — çünkü sınıf II antijenler B lenfositlerinde yoğun bulunur, dinlenme hâlindeki T lenfositlerinde bulunmaz. MFI 6800 orta-yüksek düzeydedir ve klinik olarak anlamlı kabul edilir. Sonuç: bu bir HLA uyumsuz (inkompatibl) nakil olur; standart yolla yapılamaz, desensitizasyon gerektirir.

3 · Seçenekler ve sıraBirinci sıra: çiftler arası değişim (paired exchange) programı. Eşiyle uyumsuz olan bu çift, başka bir uyumsuz çiftle takas edilerek her iki hastaya da uyumlu bir verici bulunabilir. Bu yol desensitizasyonun tüm risklerinden kaçınır ve daima önce denenmelidir. İkinci sıra: cPRA %94 olduğu için ulusal dağıtımda yüksek duyarlanmış hastalara tanınan öncelikten yararlanmak ve beklemeyi sürdürmek. Üçüncü sıra: deneyimli bir merkezde desensitizasyon (plazma değişimi ± IVIG ± rituksimab, ATG indüksiyonu, yoğun DSA izlemi). Yeni ajanlardan imlifidaz (IgG'yi parçalayan enzim) 25 yüksek duyarlanmış hastada denenmiş, 24'ünde greft perfüze olmuş; 10 hastada antikor aracılı rejeksiyon gelişmiş ama hepsi tedaviye yanıt vermiştir.²²

22. Jordan SC ve ark. (imlifidaz/IdeS) N Engl J Med 2017;377:442–453.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

44 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Beklenen sağkalımTek merkez serisinde 211 desensitize hastada 1/3/5/8 yıllık sağkalım %90,6 · %85,7 · %80,6 · %80,6; yalnız diyalizde kalan kontrollerde %91,1 · %67,2 · %51,5 · %30,5 (p < 0,001).⁶ Çok merkezli doğrulamada 1025 HLA uyumsuz canlı verici alıcısında %95,0 · %91,7 · %86,0 · %76,5; yalnız bekleme listesinde %89,6 · %72,7 · %59,2 · %43,9 (p < 0,001).⁷ Yani sekizinci yılda fark yaklaşık iki kattır. Hastaya bu sayılar verilirken, çalışmaların gözlemsel olduğu ve bu sonuçların deneyimli merkezlerde elde edildiği de söylenmelidir.

5 · Lupus nefritiLupus nefriti nakle engel değildir ve nüks oranı düşüktür. KDIGO 2020 lupus nefritli adayların dışlanmamasını önerir.¹¹ Ancak üç nokta denetlenir: (1) hastalık stabil remisyonda olmalı — bu hastada 5 yıldır remisyonda, uygun; (2) antifosfolipid antikorları mutlaka bakılmalı — pozitiflik greft trombozu riskini artırır ve antikoagülasyon planı gerektirir; bu hastada negatif; (3) uzun süreli steroid ve siklofosfamid maruziyetinin sonuçları (avasküler nekroz, osteoporoz, malignite taraması, over yetmezliği) değerlendirilmeli. Nakil sonrası immünsüpresyon zaten lupusu da baskılar.

6. Montgomery RA ve ark. N Engl J Med 2011;365:318–326. · 7. Orandi BJ ve ark. N Engl J Med 2016;374:940–950. · 11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Olgu 2

57 Yaşında Erkek — Nakilden 12 Saat Sonra İdrar Yok

Başvuru

Diyabetik nefropati; 5 yıldır hemodiyalizde. Dün 68 yaşında, hipertansif, serebrovasküler ölüm nedenli kadaverik vericiden nakil yapıldı. Soğuk iskemi süresi 26 saat. İndüksiyonda basiliksimab verildi; takrolimus + mikofenolat + steroid başlandı. Ameliyat sırasında idrar çıkışı olmuş, sonra azalmış.

Bulgular

12 saatte toplam idrar 60 mL. Kan basıncı 104/62 mmHg, nabız 96/dk. Santral venöz basınç düşük. Greft lojunda hassasiyet yok. Kreatinin 7,2 mg/dL, K⁺ 5,9 mmol/L. Mesane sondasından berrak az miktarda idrar geliyor. İlk takrolimus düzeyi 14,8 ng/mL.

Sorular1 · Ayırıcı tanınızı sıralayınız. 2 · İlk 60 dakikada ne yaparsınız? 3 · Bu vericinin özellikleri riski nasıl etkiledi? 4 · Takrolimus düzeyi ne anlama geliyor, ne yaparsınız? 5 · Ne zaman biyopsi düşünürsünüz?

Olgu 2 · Cevaplar

57 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Ayırıcı tanıSırayla: (1) prerenal — hipovolemi (düşük kan basıncı ve düşük santral venöz basınç bunu düşündürüyor); (2) cerrahi neden — arter ya da ven trombozu, üreter tıkanıklığı, idrar kaçağı; (3) mesane sondası tıkanıklığı (pıhtı); (4) iskemi-reperfüzyon hasarına bağlı akut tübüler nekroz — bu vericide ve bu soğuk iskemi süresinde en olası açıklama; (5) hiperakut/akut rejeksiyon; (6) kalsinörin toksisitesi ve trombotik mikroanjiyopati. Sıra önemlidir: önce geri döndürülebilir ve acil olanlar dışlanır.

2 · İlk 60 dakika(a) Mesane sondasını yıkayın — en ucuz ve en hızlı adım. (b) Acil Doppler ultrason — arter ve ven akımı, direnç indeksi, toplayıcı sistem genişlemesi, çevre koleksiyon (hematom, ürinom, lenfosel). Akım yoksa gecikmeden cerrahi keşif. (c) Hacim durumunu düzeltin: santral venöz basınç düşük ve kan basıncı 104/62 olduğuna göre kontrollü sıvı yüklemesi yapılır; greft perfüzyonu hacme çok duyarlıdır. (d) Hiperkalemiyi yönetin (K⁺ 5,9) — EKG, gerekirse tedavi; diyaliz endikasyonu doğarsa hipotansiyondan kaçınarak, minimal ultrafiltrasyonla yapılır. (e) Takrolimus düzeyini değerlendirin.

3 · Vericinin etkisiBu verici genişletilmiş ölçütlü verici (ECD) tanımına uymaktadır: 68 yaşında (≥ 60), hipertansif ve serebrovasküler ölüm nedenli. Buna 26 saatlik soğuk iskemi süresi eklendiğinde gecikmiş greft fonksiyonu riski belirgin yükselir. Bu, hatalı bir karar anlamına gelmez — yaşlı, diyabetik ve uzun süredir diyalizde olan bu hastada ECD organını kabul etmek, beklemeye göre büyük olasılıkla doğru karardır. Ancak beklenen komplikasyon, planlanmış komplikasyondur: bu hastada DGF baştan öngörülmeli, ekip ve hasta buna hazırlanmalıydı.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

57 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Takrolimus düzeyi14,8 ng/mL, ilk günler için hedefin üzerindedir (tipik hedef 8–12 ng/mL). Takrolimus afferent arteriyolde vazokonstriksiyon yaparak zaten iskemik hasar görmüş tübülleri daha da zor durumda bırakır ve DGF süresini uzatabilir. Yapılacak: dozu azaltın ve düzeyi günlük izleyin; hedefi bu dönemde aralığın alt sınırına çekin. Ayrıca düzeyi yükselten bir ilaç eklenip eklenmediğini kontrol edin (flukonazol, klaritromisin, diltiazem, verapamil). Bazı merkezler DGF beklenen hastada ATG indüksiyonu ile kalsinörin başlangıcını geciktirir — bu hastada basiliksimab verilmiş olması, bu stratejinin kullanılmadığını gösteriyor.

5 · Biyopsi zamanlamasıCerrahi nedenler dışlandıktan ve hacim düzeltildikten sonra oligoanüri sürüyorsa, genellikle 5–7 gün içinde biyopsi yapılır ve DGF uzadıkça (haftada bir) tekrarlanır. Gerekçe nettir: idrar çıkarmayan bir greftte rejeksiyonu kreatininle izleyemezsiniz — akut rejeksiyon, akut tübüler nekrozun içinde sessizce ilerleyebilir. Biyopsi ayrıca kalsinörin toksisitesini, trombotik mikroanjiyopatiyi ve enfeksiyonu ayırt eder. Bu hastada basiliksimab indüksiyonu yapıldığı ve verici yaşlı olduğu için rejeksiyon eşiği düşük tutulmalıdır.

Olgu 3

29 Yaşında Erkek — Ablasına Böbrek Vermek İstiyor

Başvuru

Sağlıklı, sigara içmiyor. Ablası 28 yaşında, nedeni bilinmeyen SDBY nedeniyle 2 yıldır periton diyalizinde; ablasının böbrekleri ultrasonda küçük ve ekojen, biyopsi yapılmamış. Ailede başka böbrek hastası yok denmiş; ancak dedesinin "böbreklerinden" öldüğü anlatılıyor. Vericide işitme kaybı yok.

Bulgular

Vericide kan basıncı 118/74 mmHg, VKİ 24,6 kg/m². Kreatinin 0,9 mg/dL, tahmini GFR 108 mL/dk/1,73 m². İdrar tetkikinde her alanda 8–10 eritrosit; dismorfik eritrosit oranı yüksek. Spot idrar protein/kreatinin 0,08 g/g. BT anjiyografide anatomi uygun.

Sorular1 · Bu vericide sizi durduran bulgu nedir? 2 · Alıcının tanısının bilinmemesi neden sorun? 3 · Hangi tetkikleri istersiniz? 4 · Verici uygun çıkmazsa nasıl anlatırsınız? 5 · Uygun çıkarsa vericiye hangi uzun dönem planı verirsiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

29 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Durduran bulguKalıcı mikroskopik hematüri — dismorfik eritrositlerle birlikte. Sağlıklı bir canlı verici adayında bu bulgu asla "önemsiz" sayılamaz; glomerüler kaynaklı hematüri anlamına gelir ve ince bazal membran hastalığı, IgA nefropatisi ve özellikle Alport sendromu/COL4A taşıyıcılığı akla gelmelidir. Kan basıncı, GFR ve proteinürinin normal olması bu bulguyu geçersiz kılmaz — Alport taşıyıcılarında bu parametreler yıllarca normal kalabilir ve tek böbrekle kalmak hastalığın seyrini hızlandırabilir.

2 · Alıcının tanısı neden önemli?KDIGO 2020, son dönem böbrek yetmezliğinin nedeninin belirlenmesini önerir (Rec 9.1.1) ve adayların hastalığa özgü nüks riski konusunda bilgilendirilmesini ister (Rec 9.1.2).¹¹ Burada ek bir gerekçe daha var: kardeş verici. Alıcının tanısı kalıtsal bir hastalıksa (Alport, FSGS'nin genetik biçimleri, ADPKD, aHÜS), kardeş de aynı mutasyonu taşıyor olabilir ve bir hastaya böbrek verirken ikinci bir hasta yaratabilirsiniz. "Küçük ekojen böbrekler + genç yaşta SDBY + ailede böbrek ölümü öyküsü + kardeşte glomerüler hematüri" birleşimi, kalıtsal nefrit (Alport) için yüksek şüphe oluşturur.

3 · İstenecek tetkiklerVericide: tekrarlanan idrar mikroskopisi ve albüminüri; işitme testi (odyometri) ve göz muayenesi (lentikonus, retinopati); ölçülmüş GFR; aile ağacının ayrıntılı çıkarılması; ve belirleyici olan COL4A3/COL4A4/COL4A5 genetik testi. Alıcıda: mümkünse tanının netleştirilmesi — geç dönemde biyopsi tanısal olmayabilir, bu yüzden genetik panel daha verimlidir. Genetik danışmanlık her iki kardeş için de önerilir. Genetik test sonucu gelmeden verici onayı verilmemelidir.

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

29 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Nasıl anlatılır?Bu, verici değerlendirmesinin en hassas anıdır. İlkeler: (1) Karar vericinin kendi sağlığını korumak için verilmiştir — reddedilme değil, korunmadır. (2) Ayrıntılı tıbbi gerekçe, vericinin izni olmadan alıcıya açıklanmaz; gizlilik esastır. Merkezler bu durumda genellikle "tıbbi nedenlerle uygun bulunmadı" biçiminde ortak bir ifade kullanır ki verici aile içinde baskı altında kalmasın. (3) Vericiye kendi bulgusunun takibi için nefroloji izlemi düzenlenir — o artık bir "aday" değil, bir hastadır. (4) Alıcı için alternatif yollar (diğer akrabalar, çiftler arası değişim, bekleme listesi) hemen gündeme alınır.

5 · Uygun çıkarsa uzun dönem planGenetik test negatif çıkar ve hematüri iyi huylu bir nedene bağlanırsa (ve merkez kabul ederse) vericiye şu plan verilir: ömür boyu yıllık izlem — kan basıncı, kreatinin/eGFR ve albüminüri; kilo kontrolü ve düzenli egzersiz; sigara içmemek; NSAİİ'den kaçınmak; hipertansiyon gelişirse erken ve sıkı tedavi; gerektiğinde nefroloji sevki. Vericiye ayrıca, nefrektomiden sonra GFR'nin kalıcı olarak düştüğü ve uzun dönemde hipertansiyon, albüminüri ve son dönem böbrek yetmezliği riskinde küçük ama gerçek bir artış bildirildiği açıkça anlatılmalıdır.

Olgu 4

72 Yaşında Erkek — "Nakil İçin Çok mu Yaşlıyım?"

Başvuru

Hipertansif nefroskleroz; 3 yıldır hemodiyalizde, seansları iyi tolere ediyor. Eşi ve iki çocuğuyla yaşıyor, kendi işlerini görüyor, haftada üç kez yürüyüşe çıkıyor. Nakil olup olamayacağını soruyor. Oğlu (46 yaşında) verici olmayı teklif ediyor.

Bulgular

VKİ 27,4 kg/m². Kırılganlık değerlendirmesinde yürüme hızı ve el kavrama gücü yaşına göre normal; istemsiz kilo kaybı yok. Ekokardiyografide ejeksiyon fraksiyonu %58, hafif sol ventrikül hipertrofisi, pulmoner arter sistolik basıncı 32 mmHg. 30 paket-yıl sigara öyküsü var, 10 yıl önce bırakmış. Toraks BT'de nodül yok. Kolonoskopi 3 yıl önce normal. PSA normal.

Sorular1 · Yaş tek başına dışlama nedeni midir? 2 · Bu hastaya sağkalım verilerini nasıl anlatırsınız? 3 · Hangi ek değerlendirmeleri istersiniz? 4 · Canlı verici mi, kadaverik mi? 5 · İmmünsüpresyon planınızı nasıl uyarlarsınız?

Olgu 4 · Cevaplar

72 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Yaş dışlama nedeni mi?Hayır. KDIGO 2020, yaşın tek başına dışlama ölçütü olmadığını, kararın kırılganlık dahil diğer etkenlerle birlikte verilmesi gerektiğini belirtir; ayrıca adayların yalnızca obezite nedeniyle de dışlanmaması önerilir ve tüm adayların kırılganlık açısından değerlendirilmesi istenir (Rec 7.1.1, 7.2).¹¹ Bu hasta kırılgan değildir: bağımsız yaşıyor, düzenli yürüyor, kilo kaybı yok, kavrama gücü normal. Biyolojik yaşı kronolojik yaşından iyidir — karar bu ölçüye dayanmalıdır.

2 · Sağkalım verilerini anlatmakOna verilecek sayılar şunlardır. Genel olarak nakil, ilk iki haftada ölüm riskini bekleme listesine göre 2,8 kat artırır, 18. ayda göreli risk 0,32'ye düşer ve uzun dönemde mortalite %48–82 daha düşüktür.¹⁰ Çok ileri yaş için daha da somut veri var: 75 yaş ve üzeri 2670 hastalık hedef çalışma öykünmesinde kadaverik nakil ilk 90 günde ölüm riskini artırdı (HR 2,29), ancak 3 yıldan sonra HR 0,34 oldu; eşitlenme noktası 3. yıl, 5. yılda kazanç 111 gün (p < 0,001).¹² Anlatım cümlesi: "İlk aylarda risk alırsınız; kazanç üçüncü yıldan sonra başlar. Üç yıl ötesini planlıyorsanız nakil sizin için doğru karardır."

3 · Ek değerlendirmelerKardiyak: KDIGO Rec 13.3 uyarınca asemptomatik ama yüksek riskli aday olduğu için girişimsel olmayan kardiyak test yapılır (yaş, uzun sigara öyküsü, sol ventrikül hipertrofisi). Pulmoner arter basıncı 32 mmHg sınırda kabul edilebilir, izlenir. Damarsal: iliak arterlerin kalsifikasyonu için pelvis BT — bu yaşta cerrahi olabilirliği belirleyen en kritik tetkiktir; periferik nabızlar muayene edilir. Kanser: sigara öyküsü nedeniyle toraks BT yapılmış (Rec 6.5, 11.1.1.2 ile uyumlu); kolon ve prostat taraması güncel. Enfeksiyon ve aşı: CMV/EBV serolojisi, hepatit paneli, latent TB, aşıların tamamlanması. Diş değerlendirmesi (Rec 10.4.1).¹¹

10. Wolfe RA ve ark. N Engl J Med 1999;341:1725–1730. · 11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103. · 12. Leeaphorn N ve ark. Am J Kidney Dis 2026;88:356–365.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

72 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Canlı mı, kadaverik mi?Canlı verici bu hastada belirgin üstündür ve nedeni yaşıdır: kadaverik bekleme süresi yıllar sürebilir ve bu hasta o süreyi bekleyecek zamana sahip olmayabilir; ayrıca canlı vericiden nakil planlanabilir, soğuk iskemi süresi kısadır ve gecikmiş greft fonksiyonu riski düşüktür — bu, yaşlı alıcıda erken dönem riskini azaltan en önemli etkendir. Oğlunun (46) kendi değerlendirmesi ayrıca ve bağımsız olarak yapılır. Alternatif: canlı verici uygun çıkmazsa, bu yaş grubunda yüksek KDPI'lı/ECD organı kabul etmek — beklemeye göre doğru karar olur.

5 · İmmünsüpresyon uyarlamasıYaşlı alıcıda dengede rejeksiyon değil enfeksiyon ve malignite ağır basar — immün yaşlanma nedeniyle rejeksiyon riski görece düşüktür. Bu nedenle: indüksiyonda düşük immünolojik riskte basiliksimab tercih edilir (ATG'nin enfeksiyon yükü bu yaşta daha ağırdır); takrolimus hedefi aralığın alt sınırında tutulur; mikofenolat dozu sitopeni ve gastrointestinal yan etkiye göre dikkatle ayarlanır; steroid diyabet ve kemik açısından mümkünse azaltılır. Profilaksi ve tarama daha sıkı olmalıdır: CMV serostatüsüne göre profilaksi, PCP profilaksisi, yıllık cilt kanseri taraması, aşıların güncelliği. Bu hastada hedef "sıfır rejeksiyon" değil, "greft yeterince çalışsın, hasta enfeksiyondan ve kanserden kaybedilmesin"dir.

Kendinizi Sınayın, Özet ve Kaynaklar

On soru · on cümlede ders · güncel literatür · Türkiye pratiği ve geri ödeme · kaynakça

Sınav

Soru 1–2

Soru 1Alloantijen tanımanın üç yolunu anlatınız. Her yol hangi rejeksiyon tipiyle ve hangi zamanlamayla ilişkilidir?

Soru 2T hücre aktivasyonunun üç sinyalini ve her immünsüpresif sınıfının hangi sinyali kestiğini anlatınız.

Sınav · Cevaplar

Cevap 9Ayırıcı tanı sırası: prerenal (hipovolemi) → cerrahi (arter/ven trombozu, üreter tıkanıklığı, idrar kaçağı) → mesane sondası tıkanıklığı → iskemi-reperfüzyon hasarı → rejeksiyon → kalsinörin toksisitesi/TMA. İlk 60 dakika: (a) mesane sondasını yıkayın; (b) acil Doppler ultrason — akım yoksa gecikmeden cerrahi keşif; (c) hacmi düzeltin (greft perfüzyonu hacme çok duyarlıdır); (d) hiperkalemiyi yönetin, diyaliz gerekiyorsa hipotansiyondan kaçınarak; (e) ilaç düzeylerini gözden geçirin. Takrolimus 14,8: ilk günler için hedefin üzerindedir; takrolimus afferent arteriyolde vazokonstriksiyon yaparak iskemik tübülleri daha kötü duruma sokar. Dozu azaltın, düzeyi günlük izleyin, hedefi aralığın alt sınırına çekin ve düzeyi yükselten bir ilaç eklenip eklenmediğini kontrol edin (flukonazol, klaritromisin, diltiazem, verapamil). Oligoanüri sürüyorsa 5–7 gün içinde biyopsi yapılır — idrar çıkarmayan greftte rejeksiyon kreatininle izlenemez.

Cevap 10Sevk edilmemesi önerilenler (Rec 1.1.3, 1D): küratif potansiyelli tedavi almamış ve stabil remisyonda olmayan multipl miyelom, hafif/ağır zincir depo hastalığı; belirgin ekstrarenal tutulumlu AL amiloidoz; dekompanse siroz (birleşik karaciğer–böbrek için değerlendirilir); ağır geri dönüşsüz akciğer hastalığı; kardiyoloğun engel gördüğü ağır ve düzeltilemeyen kalp hastalığı; ilerleyici santral nörodejeneratif hastalık. Gerekçe kayda geçirilir ve hastaya açıklanır. Ertelenmesi önerilenler (Rec 1.1.4, 1D): dengesiz psikiyatrik bozukluk; süregelen madde kullanım bozukluğu; danışmanlığa karşın süren sağlığı tehlikeye atan uyumsuzluk; uygun tedavi edilmemiş aktif enfeksiyon (HCV dışında); aktif malignite (Gleason ≤ 6 prostat kanseri ve ≤ 1 cm rastlantısal böbrek tümörü gibi sessiz düşük dereceli kanserler dışında).¹¹ Kılavuzun genel tavrı "dışlamayın"dır — bölümlerin büyük çoğunluğu "adayları dışlamamanızı öneririz" ifadesiyle başlar; dışlamak için gerekçe göstermek gerekir.

11. Güncel Kaynak: KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme ve Yönetimi Kılavuzu (Chadban SJ, Knoll GA ve ark.). Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103.

Özet

On Cümlede Transplantasyon I

Dersin Özeti 1 · Nakil, son dönem böbrek yetmezliğinin tek küratif tedavisidir; ilk haftalarda risk artar, kazanç aylar–yıllar içinde gelir.
2 · Alloantijen tanımanın direkt yolu erken hücresel, indirekt yolu geç antikor aracılı rejeksiyonu açıklar.
3 · Her immünsüpresif, T hücre aktivasyonunun üç sinyalinden birini keser; rejim kombinasyondur çünkü tek basamak yetmez.
4 · C4d bir izdir, hastalık değildir — komplemandan bağımsız yol nedeniyle C4d negatif antikor aracılı rejeksiyon vardır.
5 · Geç greft kaybının başlıca nedeni de novo DSA'dır ve en güçlü değiştirilebilir öngörücüsü ilaca uyumdur.
6 · HLA uyumu hâlâ önemlidir; eplet düzeyinde bakmak antijen düzeyinden daha bilgilendiricidir.
7 · Yüksek duyarlanmış hastada önce çiftler arası değişim, sonra bekleme önceliği, en son desensitizasyon denenir.
8 · KDIGO 2020'nin tavrı "dışlamayın"dır — yaş, obezite ve çoğu primer hastalık tek başına engel değildir.
9 · Standart idame takrolimus + mikofenolat + steroiddir; her bileşenin arkasında randomize kanıt vardır.
10 · Takrolimus düzeyi sabah dozundan ÖNCE alınır; hasta her yeni ilacı nakil ekibine bildirmelidir.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Son yıllarda netleşenler
• Belatasept 7 yılda ölüm ya da greft kaybı riskini %43 azalttı (HR 0,57) ve eGFR'yi artırdı²⁰
• Everolimus + azaltılmış kalsinörin, standart rejime noninferior; CMV %3,6'ya karşı %13,3, BK %4,3'e karşı %8,0²¹
• HLA uyumsuz canlı vericiden nakil, beklemeye göre belirgin sağkalım üstünlüğü sağlıyor⁷
• HLA dışı antikorlar (AT1R) DSA negatif rejeksiyonun önemli bölümünü açıklıyor⁸
• 75 yaş üstünde bile nakil, üçüncü yıldan sonra sağkalım kazandırıyor¹²

Hâlâ açık olan sorular
• Eplet uyumsuzluğu dağıtım algoritmalarına girmeli mi? Prospektif kanıt yok
• dd-cfDNA biyopsiyi ne kadar azaltabilir? Pozitif kestirim değeri düşük (%44)⁹
• Belatasept kimde ilk seçenek olmalı? EBV seronegatiflikte kontrendike, bellek T hücrelerinde zayıf
• Asemptomatik yüksek riskli adayda koroner tarama ve önleyici revaskülarizasyon yarar sağlıyor mu?
• Yaşlı alıcıda immünsüpresyonun ne kadar azaltılabileceği randomize olarak yanıtlanmadı

7. Orandi BJ ve ark. N Engl J Med 2016;374:940–950. · 8. Lefaucheur C ve ark. Kidney Int 2019;96:189–201. · 9. Bloom RD ve ark. (DART) J Am Soc Nephrol 2017;28:2221–2232. · 12. Leeaphorn N ve ark. Am J Kidney Dis 2026;88:356–365. · 20. Vincenti F ve ark. (BENEFIT, 7 yıl) N Engl J Med 2016;374:333–343. · 21. Pascual J ve ark. (TRANSFORM) J Am Soc Nephrol 2018;29:1979–1991.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Takrolimus Prograf · Advagraf · Tacni · Talipse	Türkiye'de PROGRAF 0,5 / 1 / 5 mg kapsül ve eşdeğerleri (TACNI, TALIPSE, TAKROMET gibi) ile uzatılmış salımlı ADVAGRAF bulunmaktadır. Başlangıç genellikle 0,05–0,1 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş, 12 saat arayla, aç karnına. Farklı ürünler arasında birebir geçiş yapılmaz — dönüşümde düzey 3–5 gün sonra yeniden ölçülür. Kan örneği MUTLAKA sabah dozundan ÖNCE (C0) alınır.	Nefrotoksisite (akut vazokonstriksiyon + kronik interstisyel fibroz), nakil sonrası diyabet, tremor, baş ağrısı, hipertansiyon, hiperkalemi, hipomagnezemi, TMA, alopesi. CYP3A4 etkileşimi kritik: flukonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, diltiazem, verapamil DÜZEYİ YÜKSELTİR; rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's wort DÜŞÜRÜR. Greyfurt yasaktır.	Organ nakli alıcılarında immünsüpresif ilaçlar sağlık raporuna dayalı olarak karşılanmaktadır. Rapor süresi, reçete süresi ve düzey ölçüm sıklığına ilişkin SUT hükümleri bu derlemede ayrıntılı olarak DOĞRULANAMAMIŞTIR; güncel SUT metni ve ekleri kontrol edilmelidir.²³
Mikofenolat CellCept · Myfortic	CELLCEPT 500 mg tablet ve 250 mg kapsül (mikofenolat mofetil; genellikle 2 × 1 g) ile MYFORTIC 180 / 360 mg enterik kaplı mikofenolik asit (2 × 720 mg eşdeğer doz). Eşdeğer ürünler mevcuttur. Rutin düzey izlemi standart değildir. Gebelik planlayan hastada AZATİYOPRİNE geçilir — geçiş, gebelikten en az 6 hafta önce yapılmalıdır.	Lökopeni, anemi, trombositopeni — ilk ay haftalık hemogram; ishal, karın ağrısı ve bulantı (enterik formda daha az). CMV ve BK virüs riskini artırır. TERATOJENİKTİR — gebelikte mutlak kontrendike. Doğurgan çağdaki kadın ve erkek hastalarda etkili korunma zorunludur; hasta bilgilendirme formu imzalatılmalıdır.	Nakil alıcılarında sağlık raporuna dayalı olarak karşılanmaktadır. Mikofenolat mofetil ile enterik kaplı mikofenolik asit arasındaki geri ödeme farkları ve rapor koşulları DOĞRULANAMAMIŞTIR.²³

23. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli ve immünsüpresif ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Kortikosteroid ve azatiyoprin Prednol · Deltacortril · İmuran	İntraoperatif yüksek doz metilprednizolon, ardından hızla azaltılarak prednizolon 5–10 mg/gün idame. Türkiye ürünleri: PREDNOL-L 20 / 40 / 250 mg ampul, PREDNOL 4 / 16 mg 20 tablet, DELTACORTRİL 5 mg 20 tablet. İMURAN 50 mg 100 tablet (azatiyoprin) 1–2 mg/kg/gün; gebelik planında mikofenolatın yerini alır.	Steroid: nakil sonrası diyabet, kilo alımı, osteoporoz ve avasküler nekroz, katarakt, glokom, duygudurum değişikliği; ani kesilmesi adrenal yetmezlik yapar. Azatiyoprin: miyelosupresyon, hepatotoksisite, pankreatit, deri kanseri riskinde artış. AZATİYOPRİN ALLOPURİNOL VE FEBUKSOSTAT İLE BİRLİKTE KULLANILMAZ — ağır pansitopeni yapar. Nakil hastasında gut tedavisi planlanırken bu etkileşim mutlaka sorgulanmalıdır.	Her iki ilaç grubu da yaygın olarak bulunur ve reçete edilir. Nakil endikasyonundaki rapor ve geri ödeme ayrıntıları DOĞRULANAMAMIŞTIR.^23,24
İndüksiyon ajanları Thymoglobuline · Simulect	THYMOGLOBULINE 25 mg flakon (tavşan antitimosit globulin) — yüksek immünolojik riskte; santral yoldan yavaş infüzyon, premedikasyon (steroid + antihistaminik + parasetamol) ile. SIMULECT 20 mg flakon (basiliksimab) — düşük-orta riskte; 0. ve 4. günde 20 mg IV, premedikasyon gerekmez. Seçim ölçütü immünolojik risktir, kurumsal alışkanlık değil.	ATG: sitokin salınım sendromu (ateş, titreme, hipotansiyon — ilk dozda belirgin), lökopeni ve trombositopeni (doz günlük hemograma göre ayarlanır), serum hastalığı, enfeksiyon ve PTLD riskinde artış. Randomize çalışmada basiliksimaba göre enfeksiyon %85,8'e karşı %75,2 (p = 0,03), CMV hastalığı %7,8'e karşı %17,5 (p = 0,02).¹⁶ Basiliksimab: yan etki profili plaseboya yakındır.	İndüksiyon ajanlarının Türkiye'deki geri ödeme koşulları ve hangi risk gruplarında karşılandığı bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Kullanım nakil merkezi protokolüne ve hastane eczanesi teminine bağlıdır.²³

16. Brennan DC ve ark. N Engl J Med 2006;355:1967–1977. · 23. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli ve immünsüpresif ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 24. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları; erişim Eylül 2026.
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Profilaksi ilaçları Valcyte · Bactrim · Mycostatin	CMV profilaksisi: VALCYTE 450 mg tablet (valgansiklovir) — böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı zorunludur; süre alıcı/verici serostatüsüne göre belirlenir (D+/R− en uzun). PCP profilaksisi: BACTRIM / TRIMETOSEL (trimetoprim-sülfametoksazol) genellikle 6–12 ay. Oral kandidiyaz: nistatin süspansiyon ilk aylarda. Profilaksi planı nakil günü yazılır, taburculukta hastaya ayrı bir kâğıtla verilir.	Valgansiklovir: lökopeni ve trombositopeni — mikofenolatla birlikte kullanıldığında belirgin; hemogram izlenir. Trimetoprim-sülfametoksazol: hiperkalemi, kreatininde yalancı yükselme (tübüler sekresyonu bloke eder), kemik iliği baskılanması, döküntü. Kreatininde açıklanamayan artışta TMP-SMX'in yalancı yükseltme etkisi akla gelmelidir — gerçek GFR düşüşü ile karıştırılmamalıdır.	Valgansiklovir ve profilaktik antimikrobiyallerin nakil endikasyonundaki SUT geri ödeme koşulları DOĞRULANAMAMIŞTIR.²³
İzlem tetkikleri ve Türkiye pratiği düzey · DSA · viral yük	Rutin izlem: kreatinin ve eGFR, tam idrar ve idrar protein/kreatinin, hemogram, elektrolit (K, Mg, Ca, P), açlık glukozu ve HbA1c, lipid, karaciğer enzimleri, takrolimus çukur düzeyi. Viral: CMV DNA ve BK virüs DNA izlemi — protokole göre. İmmünolojik: DSA izlemi (özellikle uyumsuzluk şüphesi, açıklanamayan kreatinin artışı ve proteinüri varlığında). Görüntüleme: greft Doppler ultrasonu. Tarama: yıllık cilt muayenesi, yaşa uygun kanser taramaları, kemik dansitometrisi.	En sık yapılan pratik hatalar: (1) takrolimus örneğinin doz sonrası alınması; (2) hastanın başka hekimden aldığı ilacın (antifungal, makrolid, antiepileptik, TB ilacı) nakil ekibine bildirilmemesi; (3) kreatinin artışında ilk akla gelenin dehidratasyon sanılıp biyopsinin geciktirilmesi; (4) canlı aşı yapılması. Nakil hastasında CANLI AŞI KONTRENDİKEdir; rekombinan zoster aşısı canlı değildir.	BK virüs DNA ve DSA izlemi için Türkiye'de test erişilebilirliği ve SUT geri ödemesi merkezden merkeze değişmekte olup bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Donör kaynaklı hücre dışı DNA testi rutin kullanımda değildir.^23,24

Taburculukta Hastaya Verilecek Kart — Altı Madde1 · İlaçlarımı her gün aynı saatte alırım; unuttuğum doz için iki doz birden almam. 2 · Kan tahlili için geldiğim sabah ilacımı içmeden önce kan verdiririm. 3 · Başka bir hekim bana ilaç yazarsa, kullanmadan önce nakil merkezimi ararım (özellikle mantar ilacı, antibiyotik, epilepsi ve verem ilaçları, bitkisel ürünler). 4 · Greyfurt ve greyfurt suyu içmem. 5 · Ateş, idrar azalması, greft bölgesinde ağrı, ishal ya da nefes darlığında beklemeden merkezimi ararım. 6 · Canlı aşı yaptırmam; güneşten korunurum ve yılda bir cilt muayenesi olurum. Bu kart, hasta ve yakınının anlayacağı dilde yazılıp taburculukta imza karşılığı verilmelidir.

23. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli ve immünsüpresif ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 24. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları; erişim Eylül 2026.
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Wiebe C, Pochinco D, Blydt-Hansen TD ve ark. Class II HLA epitope matching — a strategy to minimize de novo donor-specific antibody development and improve outcomes. Am J Transplant 2013;13:3114–3122.
Sautenet B, Blancho G, Büchler M ve ark. One-year results of the effects of rituximab on acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: RITUX ERAH, a multicenter double-blind randomized placebo-controlled trial. Transplantation 2016;100:391–399.
Opelz G, Döhler B. Effect of human leukocyte antigen compatibility on kidney graft survival: comparative analysis of two decades. Transplantation 2007;84:137–143.
Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD ve ark. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant 2012;12:1157–1167.
Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M ve ark. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012;12:388–399.
Montgomery RA, Lonze BE, King KE ve ark. Desensitization in HLA-incompatible kidney recipients and survival. N Engl J Med 2011;365:318–326.
Orandi BJ, Luo X, Massie AB ve ark. Survival benefit with kidney transplants from HLA-incompatible live donors. N Engl J Med 2016;374:940–950.
Lefaucheur C, Viglietti D, Bouatou Y ve ark. Non-HLA agonistic anti-angiotensin II type 1 receptor antibodies induce a distinctive phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients. Kidney Int 2019;96:189–201.
Bloom RD, Bromberg JS, Poggio ED ve ark. Cell-free DNA and active rejection in kidney allografts (DART). J Am Soc Nephrol 2017;28:2221–2232.
Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL ve ark. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999;341:1725–1730.
Güncel Kaynak — Chadban SJ, Ahn C, Axelrod DA ve ark. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Candidates for Kidney Transplantation. Transplantation 2020;104(4S1):S11–S103. (Kullanıcı tarafından sağlanan kaynak; açık erişim, CC BY-NC-ND 4.0.)
Leeaphorn N, Attieh RM, Oshel KM ve ark. Deceased donor kidney transplantation versus continued dialysis among patients aged 75 years or older: a target trial emulation. Am J Kidney Dis 2026;88:356–365.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Francis A, Johnson DW, Craig J, Teixeira-Pinto A, Wong G. Post-transplant lymphoproliferative disease may be an adverse risk factor for patient survival but not graft loss in kidney transplant recipients. Kidney Int 2018;94:809–817.
Shao EX, Betz-Stablein B, Khosrotehrani K, Campbell S, Isbel N, Green AC. Keratinocyte cancer mortality in kidney transplant recipients. Transplantation 2022;106:1078–1083.
Organ ve Doku Alınması, Saklanması, Aşılanması ve Nakli Hakkında Kanun ve ilgili yönetmelikler; T.C. Sağlık Bakanlığı organ nakli düzenlemeleri ve akraba dışı verici etik kurul uygulaması. Erişim Eylül 2026.
Brennan DC, Daller JA, Lake KD, Cibrik D, Del Castillo D. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med 2006;355:1967–1977.
Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A ve ark. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation (ELITE-Symphony). N Engl J Med 2007;357:2562–2575.
Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996;61:1029–1037.
Woodle ES, First MR, Pirsch J ve ark. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial comparing early (7 day) corticosteroid cessation versus long-term, low-dose corticosteroid therapy. Ann Surg 2008;248:564–577.
Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J ve ark. Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation (BENEFIT, 7 yıl). N Engl J Med 2016;374:333–343.
Pascual J, Berger SP, Witzke O ve ark. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor exposure in renal transplantation (TRANSFORM). J Am Soc Nephrol 2018;29:1979–1991.
Jordan SC, Lorant T, Choi J ve ark. IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med 2017;377:442–453.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli, immünsüpresif ilaç ve izlem tetkiklerine ilişkin geri ödeme maddeleri ile ekleri; kamuya açık SUT derlemeleri. Erişim Eylül 2026.
Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları. Erişim Eylül 2026.

Böbrek Transplantasyonu II

Rejeksiyon Tanısı ve Tedavisi, Enfeksiyon, Malignite ve Uzun Dönem İzlem

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Rejeksiyon tiplerini ve Banff sınıflamasının mantığını
• T hücresi aracılı ile antikor aracılı rejeksiyonun neden tamamen farklı hastalıklar olduğunu
• Kronik aktif antikor aracılı rejeksiyonun neden hâlâ tedavi edilemediğini
• Enfeksiyonların zaman çizelgesine göre nasıl öngörüleceğini
• Nakil sonrası kanser riskinin kaynağını

Yapabileceksiniz
• Kreatinin artışında ayırıcı tanıyı sistematik yürütmek ve biyopsi kararı vermek
• Pulse steroid ve ATG tedavisini doz doz yazmak
• Plazma değişimi + IVIG protokolünü ve hemşire orderlarını hazırlamak
• CMV ve BK virüs yönetimini protokole göre yürütmek
• PTLD ve cilt kanserini erken yakalamak
• Greft kaybında diyalize dönüş ve yeniden nakil planı yapmak

Dersin Ana TeziNakil sonrası izlem, iki yönlü bir denge sanatıdır: az immünsüpresyon rejeksiyon, çok immünsüpresyon enfeksiyon ve kanser demektir. Bu dersin her bölümü bu dengenin bir tarafını anlatır. Rejeksiyon tedavisi bölümü bilinçli olarak çok ayrıntılıdır — dozlar, infüzyon hızları, premedikasyon ve hemşire orderları dahil; çünkü bu tedaviler serviste gece yarısı, çoğu zaman genç bir hekim tarafından başlatılır ve uygulama hatası tedavinin kendisinden daha sık zarar verir.

Rejeksiyon — Klasik Çerçeve ve Banff

Rejeksiyon tipleri · zaman çizelgesi · biyopsi · Banff sınıflaması ve skorlama

Klasik Çerçeve · 1

Rejeksiyon Tipleri — Aynı Ad, Farklı Hastalıklar

Üç Tipin KarşılaştırmasıHiperakut rejeksiyon: önceden var olan DSA; dakikalar–saatler içinde greftin morarması ve trombozu; bugün çapraz eşleştirme ile neredeyse tümüyle önlenir. Akut rejeksiyon: günler–aylar içinde; hücresel (TCMR — tübülit, interstisyel enflamasyon, intimal arterit) ya da antikor aracılı (AMR — glomerülit, peritübüler kapillerit, C4d) olabilir; ikisi bir arada da bulunabilir. Kronik aktif rejeksiyon: aylar–yıllar içinde; kronik aktif AMR'de transplant glomerülopatisi (cg) ve peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması, kronik aktif TCMR'de fibroz zemininde süregelen tübülit.

Neden "Farklı Hastalıklar"?T hücresi aracılı rejeksiyon ile antikor aracılı rejeksiyon aynı organda olur, ama mekanizmaları, histolojileri, tedavileri ve prognozları birbirinden tamamen ayrıdır. TCMR hücreseldir, tübüllere ve damar intimasına saldırır, steroide ve ATG'ye yanıt verir. AMR humoraldır, peritübüler kapiller ve glomerül endotelini hedefler, özellikle kronik aktif biçiminde bugün hâlâ etkili bir tedavisi yoktur. Bir hastada ikisi birlikte de bulunabilir. Bu nedenle "rejeksiyon var" demek yetmez — hangi rejeksiyon olduğunu söylemek gerekir; bunun tek yolu biyopsidir.

Klasik Çerçeve · 2

Banff Sınıflaması — Ortak Dil

Banff Nedir?Banff sınıflaması, böbrek allogrefti patolojisinin uluslararası standart tanımlama ve skorlama sistemidir; her iki yılda bir toplanan uzlaşı konferanslarıyla güncellenir. Amacı, farklı merkezlerin ve çalışmaların aynı şeyi aynı adla tanımlamasını sağlamaktır. Güncel sürümler Banff 2019¹ ve onu genişleten Banff 2022'dir; 2022 raporu mikrovasküler enflamasyonu yeniden değerlendirmiş ve "olası AMR" ile "DSA negatif ve C4d negatif mikrovasküler enflamasyon" fenotiplerini tanımlamıştır.²

Temel lezyon skorları (0–3)
Akut / aktif:
• t — tübülit (tübül epitelinde mononükleer hücre)
• i — interstisyel enflamasyon
• v — intimal arterit (damar duvarında)
• g — glomerülit
• ptc — peritübüler kapillerit
• C4d — peritübüler kapillerde kompleman izi
Kronik:
• ci — interstisyel fibroz · ct — tübüler atrofi
• cv — damar intimal fibrozu
• cg — transplant glomerülopatisi (çift kontur)
• ptcml — peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması

Ana tanı kategorileri
1 · Normal / spesifik olmayan değişiklikler
2 · Antikor aracılı değişiklikler — aktif AMR, kronik aktif AMR, C4d pozitifliği (rejeksiyon kanıtı olmadan)
3 · Sınırda (borderline) değişiklikler — tübülit var ama TCMR eşiğinin altında
4 · T hücresi aracılı rejeksiyon — akut (IA, IB, IIA, IIB, III) ve kronik aktif
5 · Interstisyel fibroz ve tübüler atrofi (nedeni belirtilmemiş)
6 · Rejeksiyona bağlı olmayan diğer değişiklikler (kalsinörin toksisitesi, BK nefropatisi, nüks hastalık, obstrüksiyon)

1. Loupy A ve ark. Banff 2019 Böbrek Toplantısı Raporu (I). Am J Transplant 2020;20:2318–2331. · 2. Naesens M ve ark. Banff 2022 Böbrek Toplantısı Raporu. Am J Transplant 2024;24:338–349.

Klasik Çerçeve · 2 (devam)

Banff Sınıflaması — Ortak Dil (devam)

Üç Pratik Uyarı1 · Banff kategorileri birbirini dışlamaz — bir biyopside hem TCMR hem AMR hem BK nefropatisi bulunabilir; rapor bunların hepsini belirtmelidir. 2 · Kronik skorlar (ci, ct, cg) tedaviyle geri dönmez; bunlar prognozu belirler, tedavi kararını değil. 3 · Yeterli örnek şarttır — az sayıda glomerül ve arter içeren biyopside "rejeksiyon yok" demek güvenli değildir; özellikle intimal arterit tek bir arterde olabilir ve kaçırılabilir.

Klasik Çerçeve · 3

Greft Fonksiyonunda Bozulma — Sistematik Yaklaşım

Zaman	Öncelikli düşünülecekler	İlk basamak değerlendirme
İlk hafta	Hipovolemi · damar trombozu · üreter tıkanıklığı ya da kaçağı · iskemi-reperfüzyon hasarı (DGF) · hiperakut/akut rejeksiyon · kalsinörin toksisitesi	Doppler ultrason (acil) · mesane sondasını yıka · hacim durumu · takrolimus düzeyi · idrar çıkışı takibi
1 hafta – 3 ay	Akut TCMR · akut AMR · kalsinörin toksisitesi · üreter darlığı · lenfosel · piyelonefrit · BK virüs nefropatisi · hacim	Ultrason (hidronefroz, koleksiyon) · idrar kültürü · takrolimus düzeyi · BK ve CMV DNA · DSA · eşik düşük tutularak BİYOPSİ
3 ay – 1 yıl	TCMR · de novo DSA ve AMR · BK nefropatisi · kalsinörin toksisitesi · nüks hastalık · ilaca uyumsuzluk	Aynı panel + proteinüri ölçümü · uyum sorgusu (düzey dalgalanması ipucu verir) · biyopsi
1 yıldan sonra	Kronik aktif AMR · nüks ya da de novo glomerülonefrit · kronik kalsinörin toksisitesi · hipertansiyon ve hiperfiltrasyon · transplant renal arter darlığı · uyumsuzluk	Proteinüri · DSA · Doppler (arter darlığı için) · biyopsi — geç dönemde biyopsi eşiği sıklıkla gereğinden yüksek tutulur

Biyopsi Ne Zaman? — Beş Kural1 · Açıklanamayan kreatinin artışı (bazale göre yaklaşık %20–25 ve üzeri, doğrulanmış) — prerenal ve postrenal nedenler dışlandıktan sonra. 2 · Yeni ortaya çıkan ya da artan proteinüri — kronik aktif AMR ve nüks hastalığın en erken işareti olabilir. 3 · De novo DSA saptanması — kreatinin normal olsa bile biyopsi düşünülür. 4 · Gecikmiş greft fonksiyonu — 5–7. günde ve uzadıkça haftalık. 5 · Rejeksiyon tedavisinden sonra yanıtsızlık — tedaviyi değiştirmeden önce histolojiyi tekrar görün. Biyopsiyi geciktirmek, bu dersteki en sık ve en pahalı hatadır.

Klasik Çerçeve · 4

Protokol Biyopsisi ve Subklinik Rejeksiyon

Klasik randomize çalışma
72 hasta randomize edildi: 1., 2., 3., 6. ve 12. aylarda protokol biyopsisi yapılan grup ile yalnız 6. ve 12. ayda biyopsi yapılan grup:
• Subklinik rejeksiyon sıklığı ilk 3 ayda yaklaşık %30
• Biyopsi grubunda erken (2.–3. ay) ve geç (7.–12. ay) akut rejeksiyon atakları anlamlı azaldı
• 6. ayda kronik tübülointerstisyel skor daha düşük
• 24. ayda serum kreatinini daha düşük³

Bugün nerede duruyoruz?
• Protokol biyopsisi evrensel bir standart değildir; modern immünsüpresyon altında subklinik rejeksiyon sıklığı azalmıştır
• Buna karşın yüksek riskli hastalarda (duyarlanmış, DSA pozitif, HLA uyumsuz nakil, gecikmiş greft fonksiyonu, uyumsuzluk şüphesi) değeri korunur
• Girişimsel olmayan yöntemler (dd-cfDNA) protokol biyopsisinin bir kısmının yerini almayı hedefliyor; antikor aracılı rejeksiyon için negatif kestirim değeri %96, ancak pozitif kestirim değeri yalnızca %44⁴
Pratik: merkez protokolü belirleyicidir; en azından yüksek riskli hastada planlanmalıdır

Sınav CebiSubklinik rejeksiyon, kreatinin normalken biyopside saptanan rejeksiyondur ve tedavi edilmezse kronik hasara ilerler. "Kreatinin normal, öyleyse greft iyi" cümlesi transplantasyonda geçerli değildir — kreatinin, greft hasarını geç ve duyarsız biçimde yansıtan bir göstergedir. Proteinüri ve DSA, kreatininden daha erken uyarır.

3. Rush D ve ark. J Am Soc Nephrol 1998;9:2129–2134. · 4. Bloom RD ve ark. (DART) J Am Soc Nephrol 2017;28:2221–2232.

T Hücresi Aracılı Rejeksiyon

Tanı ve Banff derecelendirme · pulse steroid protokolü · ATG protokolü · hemşire orderları · yanıt değerlendirmesi

TCMR · 1

Tanı ve Derecelendirme

Banff derecesi	Histoloji	Klinik ağırlık	İlk basamak tedavi
Sınırda (borderline)	Tübülit var (t1–t3) ancak eşlik eden enflamasyon eşiğin altında (i0–i1)	Belirsiz; kreatinin artışı varsa anlamlı kabul edilir	Kreatinin artıyorsa pulse steroid; artmıyorsa immünsüpresyonu gözden geçir ve yakın izle
IA	Belirgin interstisyel enflamasyon (i2–i3) + hafif–orta tübülit (t2)	Hafif–orta	Pulse metilprednizolon
IB	Belirgin interstisyel enflamasyon (i2–i3) + ağır tübülit (t3)	Orta	Pulse metilprednizolon; yanıtsızsa ATG
IIA	Hafif–orta intimal arterit (v1)	Ağır — damar tutulumu başladı	Pulse steroid; birçok merkez doğrudan ATG ile başlar
IIB	Ağır intimal arterit (v2) — damar kesit alanının %25'inden fazlası	Çok ağır	ATG (± pulse steroid)
III	Transmural arterit ve/veya fibrinoid nekroz (v3)	En ağır; greft kaybı riski yüksek	ATG zorunlu; AMR birlikteliği mutlaka araştırılır
Kronik aktif TCMR	Fibroz zemininde süregelen tübülit ve enflamasyon (i-IFTA)	Prognoz kötü	Tedavi yanıtı sınırlı; uyum ve idame yeterliliği gözden geçirilir

Tedaviye Başlamadan Önce Dört Kontrol1 · AMR birlikteliği araştırıldı mı? C4d, g ve ptc skorları, DSA sonucu. TCMR tedavisi AMR'yi tedavi etmez — birliktelik varsa iki tedavi birden gerekir. 2 · Enfeksiyon dışlandı mı? Özellikle BK virüs nefropatisi, histolojik olarak TCMR'ye benzer ve immünsüpresyonu artırmak tabloyu felakete çevirir. SV40 boyası ve BK DNA mutlaka değerlendirilir. 3 · İdame immünsüpresyon yeterli miydi? Takrolimus düzeyi düşükse ya da dalgalıysa, asıl sorun uyumsuzluk olabilir. 4 · Aşı ve enfeksiyon taraması güncel mi? Yoğun immünsüpresyondan önce aktif enfeksiyon dışlanmalıdır.

TCMR · 2 — Reçete

Pulse Kortikosteroid — Adım Adım Protokol

Hekim Orderı — Pulse Metilprednizolon İlaç: Metilprednizolon sodyum süksinat (PREDNOL-L 250 mg flakon ya da eşdeğeri).
Doz: Erişkinde yaygın kullanım 250–500 mg/gün IV (ya da 3–5 mg/kg/gün), 3 ardışık gün. Ağır olgularda bazı merkezler 500 mg ile başlar; hafif olgularda 250 mg yeterlidir. Doz ve süre merkez protokolüne göre değişir; burada verilen aralık bir öneridir, kurum protokolü esastır.
Sulandırma ve veriliş: 100 mL %0,9 NaCl içinde, 30–60 dakikada IV infüzyon. Hızlı puşe verilmez (aritmi ve ani ölüm bildirilmiştir).
Zamanlama: Tercihen sabah, aynı saatte.
Sonrasında: Pulse bitince oral prednizolon idame dozuna geri dönülür; bazı merkezler kısa bir azaltma şeması (örneğin 30 → 20 → 10 → idame mg/gün) uygular.
İdame immünsüpresyon: Takrolimus ve mikofenolat KESİLMEZ; takrolimus düzeyi hedefin üst yarısına çekilir, mikofenolat dozu (sitopeni yoksa) tam doza tamamlanır.

Pulse öncesi kontrol listesi
• Biyopsi sonucu görüldü ve AMR ile BK dışlandı
• Aktif enfeksiyon yok — ateş, idrar kültürü, akciğer grafisi
• Kan şekeri bazal değeri kaydedildi (pulse hiperglisemi yapar)
• Kan basıncı ve kilo kaydedildi
• Gastrik koruma planlandı (proton pompası inhibitörü)
• PCP profilaksisi yeniden başlatıldı/sürdürülüyor
• Antifungal ağız bakımı planlandı
• Hasta bilgilendirildi: uykusuzluk, yüz kızarması, duygudurum değişikliği, ağız tadında bozulma

Pulse sırasında ve sonrasında izlem
• Kan şekeri günde en az 4 kez — pulse sırasında insülin gerekliliği sık; şema hazır bulundurulur
• Kan basıncı ve kalp hızı günde 2–3 kez
• Günlük tartı, sıvı alım-çıkışı
• Elektrolitler (özellikle potasyum — steroid düşürebilir)
• Ruhsal durum — steroid psikozu nadir ama gerçektir
• Kreatinin günlük; yanıt 3–5 günde beklenir
• Enfeksiyon bulguları açısından günlük değerlendirme

TCMR · 3 — Reçete

Antitimosit Globulin — Adım Adım Protokol

Hekim Orderı — Tavşan Antitimosit Globulin (rATG) Endikasyon: Pulse steroide yanıtsız TCMR; Banff IIB ve III (birçok merkezde IIA'da da) doğrudan; ağır ya da yineleyen rejeksiyon.
İlaç: Tavşan antitimosit globulin (THYMOGLOBULINE 25 mg flakon).
Doz: Rejeksiyon tedavisinde yaygın kullanım 1,5 mg/kg/gün IV, 5–7 gün (kümülatif yaklaşık 7,5–10,5 mg/kg). Doz ve süre merkez protokolüne, yanıta ve hemogram/lenfosit sayısına göre bireyselleştirilir.
Sulandırma: Hesaplanan doz 250–500 mL %0,9 NaCl içinde. Flakon çalkalanmaz, yavaşça çevrilerek karıştırılır.
Uygulama yolu: Tercihen SANTRAL VENÖZ yol ya da yüksek akımlı damar erişimi — periferik damarda tromboflebit riski yüksektir.
İnfüzyon süresi: İlk doz en az 6 saat; sonraki dozlar tolere edilirse en az 4 saat.
Filtre: Hatta 0,22 mikronluk filtre kullanılır.
Premedikasyon (infüzyondan 30–60 dakika önce): metilprednizolon IV + parasetamol + antihistaminik (difenhidramin ya da feniramin). Premedikasyon atlanmaz — sitokin salınım sendromunun en etkili önlemidir.

Doz Ayarlama Kuralları — HemogramlaHer günkü doz, o sabahki hemograma göre kararlaştırılır. Yaygın kullanılan kural: trombosit 50.000–75.000/µL arasında ya da lökosit 2000–3000/µL arasında ise doz yarıya indirilir; trombosit < 50.000/µL ya da lökosit < 2000/µL ise doz atlanır. Bazı merkezler ayrıca mutlak CD3⁺ hücre sayısını izleyerek doz ayarlar (hedef genellikle < 20–50 hücre/µL). Aynı dönemde mikofenolat dozu azaltılır ya da geçici olarak kesilir — iki ilacın miyelosupresif etkisi toplanır. Bu kurallar da merkez protokolüne göre değişir; hemogramsız ATG dozu verilmez.

TCMR · 4 — Hemşire Orderı

ATG İnfüzyonu — Hemşire Uygulama Talimatı

İnfüzyon öncesi (T−60 dakika)
1 · Hastanın bugünkü hemogram sonucu hekim tarafından görülüp doz onaylandı mı — teyit et, onaysız hazırlama
2 · Vital bulgular kaydedilir (ateş, kan basıncı, nabız, solunum sayısı, oksijen satürasyonu)
3 · Premedikasyon uygulanır: metilprednizolon IV, parasetamol, antihistaminik
4 · Santral yolun açıklığı ve yerleşimi kontrol edilir
5 · İlaç hazırlanır: flakon çalkalanmaz, yavaşça çevrilir; 250–500 mL %0,9 NaCl içine eklenir; 0,22 mikron filtreli set takılır
6 · Acil ilaçlar başucunda hazır: adrenalin, ek steroid, antihistaminik, oksijen, ambu

İnfüzyon sırasında
7 · İnfüzyon yavaş başlatılır; ilk doz en az 6 saatte tamamlanacak şekilde hız ayarlanır
8 · Vital bulgular: ilk 1 saatte 15 dakikada bir, sonra saatte bir
9 · Şu bulgular derhal hekime bildirilir: ateş ve titreme, kan basıncında düşme, taşikardi, nefes darlığı, göğüste sıkışma, döküntü/kaşıntı, bulantı-kusma
10 · Reaksiyonda infüzyon yavaşlatılır ya da durdurulur, hekim çağrılır; ek premedikasyon sonrası daha yavaş hızda yeniden başlanabilir
11 · Damar yolu bölgesi flebit açısından her saat kontrol edilir
12 · Aynı hattan başka ilaç ya da kan ürünü verilmez

TCMR · 4 (devam) — Hemşire Orderı

ATG İnfüzyonu — İnfüzyon Sonrası ve Günlük İzlem

İnfüzyon sonrası ve günlük
13 · Vital bulgular infüzyon bitiminden sonra 2 saat daha izlenir
14 · Ertesi sabah hemogram alınır ve sonuç hekime bildirilir (doz kararı buna bağlıdır)
15 · Günlük kreatinin, elektrolit, kan şekeri takibi
16 · Günlük ateş takibi; ateş her zaman önce enfeksiyon olarak değerlendirilir
17 · Ağız bakımı, cilt bütünlüğü, basınç yarası koruması
18 · Hastaya ve yakınına ziyaretçi kısıtlaması ve el hijyeni anlatılır
19 · Tüm uygulamalar, reaksiyonlar ve atlanan dozlar hemşire gözlem formuna yazılır

Sitokin Salınım Sendromu — Tanıyın ve YönetinGenellikle ilk dozda ve infüzyonun ilk saatlerinde ortaya çıkar: ateş, titreme, baş ağrısı, bulantı, hipotansiyon, taşikardi, nefes darlığı. Mekanizma, tüketilen T hücrelerinden sitokin salınımıdır. Yönetim: infüzyonu yavaşlat ya da durdur → ek steroid ve antihistaminik → hipotansiyonda sıvı → düzelirse daha yavaş hızda devam et. Önlem tedaviden etkilidir: premedikasyon ve yavaş ilk infüzyon. Ayrıca serum hastalığı (5–14. günde ateş, döküntü, eklem ağrısı) geç bir reaksiyondur ve steroide yanıt verir.

TCMR · 5

Yanıt Değerlendirmesi ve Kanıt

Randomize karşılaştırma
Nakil sonrası akut rejeksiyon ataklarının tedavisinde iki antitimosit preparatını karşılaştıran çok merkezli çift kör faz III çalışma (25 merkez, 163 hasta):
• Rejeksiyonun geri döndürülmesi %88 (tavşan ATG) — %76 (at kaynaklı antilenfosit globulin); p = 0,027
• 30. günde greft sağkalımı %94'e karşı %90 (p = 0,17; anlamsız)
• 90 günde yineleyen rejeksiyon %17'ye karşı %36; p = 0,011⁵
Çıkarım: tavşan ATG, rejeksiyonu geri döndürmede ve yinelemeyi önlemede üstündür — bugün standart olmasının nedeni budur

Yanıt nasıl değerlendirilir?
• Kreatinin günlük izlenir; yanıt genellikle 3–5 gün içinde başlar
• Bazale dönüş haftalar alabilir; tam bazale dönmemesi sık ve kalıcı hasarı gösterir
• İdrar çıkışı ve proteinüri izlenir
• 5–7 günde yanıt yoksa: (1) tedaviyi yükselt (steroidden ATG'ye), (2) tekrar biyopsi — atlanmış AMR, BK nefropatisi ya da başka tanı, (3) idame rejimi ve uyumu yeniden değerlendir
• Tedavi sonrası 3–6 ay içinde DSA taraması — rejeksiyon atağı sonrası de novo DSA gelişimi sıktır

Tedaviden Sonra Yapılması Gereken Üç Şey1 · Profilaksiyi yeniden kurun: yoğun immünsüpresyondan sonra PCP profilaksisi (trimetoprim-sülfametoksazol) ve serostatüse göre CMV profilaksisi yeniden başlatılır ya da uzatılır — bu adım en sık unutulan adımdır. 2 · İdame rejimini güçlendirin: takrolimus hedefini yükseltin, mikofenolatı tam doza çıkarın, steroid kesilmişse yeniden başlatmayı düşünün. 3 · Uyumu ele alın: rejeksiyonun ardındaki neden uyumsuzluksa, ilaç değiştirmek çözüm değildir — eczacı desteği, hatırlatıcı, sosyal hizmet ve psikolojik destek devreye alınır.

5. Gaber AO ve ark. Transplantation 1998;66:29–37.

Antikor Aracılı Rejeksiyon

Tanı ölçütleri · aktif ve kronik aktif AMR · plazma değişimi ve IVIG protokolü · yeni ajanlar ve kanıtı

AMR · 1

Tanı — Üç Ölçütün Mantığı

Klasik ÜçlüAntikor aracılı rejeksiyon tanısı klasik olarak üç ölçütün birlikteliğine dayanır: (1) Akut doku hasarının histolojik kanıtı — mikrovasküler enflamasyon (glomerülit g + peritübüler kapillerit ptc), intimal/transmural arterit, akut trombotik mikroanjiyopati; kronik biçimde transplant glomerülopatisi (cg) ve peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması. (2) Güncel/son dönemde antikor etkileşimi kanıtı — peritübüler kapillerde C4d pozitifliği ya da belirgin mikrovasküler enflamasyon ya da doku transkript kanıtı. (3) Donöre özgü antikorun (DSA) gösterilmesi.

Banff 2022'nin getirdiği yenilik
Banff 2022 raporu mikrovasküler enflamasyonu yeniden değerlendirdi ve iki yeni fenotip tanımladı:
• "Olası AMR" (probable AMR) — ölçütlerin tamamı karşılanmıyor ama tablo AMR'yi güçlü düşündürüyor
• "DSA negatif ve C4d negatif mikrovasküler enflamasyon" — histoloji var, antikor gösterilemiyor
Ayrıca biyopsi temelli transkript tanısının rolü tanımlandı.²
Neden önemli? Çünkü gerçek hayatta "üç ölçüt de tam" olan olgular azınlıktadır

DSA bulunamıyorsa ne düşünmeli?
• HLA dışı antikorlar — özellikle AT1R antikorları. 1845 alıcılık kohortta histolojik AMR bulgusu olup DSA'sı olmayan 77 hastanın 51'inde (%66,2) AT1R antikoru vardı; AT1R + DSA birlikteliğinde greft kaybı için düzeltilmiş HR 2,26 (1,52–3,36)⁶
• Test zamanlaması — DSA greft içinde tutulmuş (adsorbe) olabilir
• Laboratuvar duyarlılığı ve prozon etkisi
• NK hücresi aracılı, komplemandan bağımsız hasar
• Alternatif tanılar: trombotik mikroanjiyopati, kalsinörin toksisitesi, nüks hastalık

2. Naesens M ve ark. Banff 2022 Böbrek Toplantısı Raporu. Am J Transplant 2024;24:338–349. · 6. Lefaucheur C ve ark. Kidney Int 2019;96:189–201.

AMR · 2 — Reçete

Akut AMR Tedavisi — Plazma Değişimi ve IVIG Protokolü

Hekim Orderı — Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Temel ilke: Dolaşımdaki antikoru uzaklaştır (PLEX) + yeni antikor üretimini ve etkisini baskıla (IVIG ± diğer ajanlar) + hücresel bileşeni tedavi et (pulse steroid). Kanıt düzeyi zayıftır; bu bir uzlaşı protokolüdür, randomize kanıta dayalı bir standart değildir.
1 · Pulse metilprednizolon: 250–500 mg/gün IV × 3 gün (TCMR bileşeni ve genel enflamasyon için).
2 · Plazma değişimi (PLEX/TPE): 1–1,5 plazma hacmi, günlük ya da gün aşırı, toplam 5–7 seans. Replasman sıvısı genellikle %5 albümin; biyopsiden hemen sonra, aktif kanamada ya da invaziv girişim planında taze donmuş plazma (pıhtılaşma faktörlerini korumak için).
3 · IVIG: İki yaygın şema — (a) her PLEX seansından sonra 100 mg/kg (düşük doz; PLEX'in IVIG'i uzaklaştırmaması için sıralama önemlidir), ya da (b) PLEX serisi bittikten sonra toplam 2 g/kg, 2–5 güne bölünmüş (yüksek doz).
4 · İdame: takrolimus hedefi yükseltilir, mikofenolat tam doza çıkarılır, steroid sürdürülür.
5 · Ek ajanlar (seçilmiş olgu): Rituksimab 375 mg/m² tek doz IV, premedikasyonla (steroid + antihistaminik + parasetamol); uygulamadan önce HBsAg ve anti-HBc ile HBV taraması zorunludur; plazma değişimi serisinden sonra verilir. Ekülizumab — kullanılacaksa meningokok aşısı ve/veya antibiyotik profilaksisi zorunludur. Tosilizumab / klazakizumab — yalnızca araştırma ya da kurtarma düzeyinde, deneyimli merkezde. Kanıt durumu sonraki slaytta.

Sıralama Neden Önemli?Plazma değişimi, kandaki immünglobulinleri ayırım yapmadan uzaklaştırır — verdiğiniz IVIG'i de. Bu yüzden IVIG her zaman PLEX seansından SONRA verilir, asla öncesinde. Aynı kural rituksimab için de geçerlidir: rituksimab verildikten sonra yapılan PLEX, ilacı uzaklaştırır; genellikle PLEX serisi tamamlandıktan sonra ya da son seanstan en az 24–48 saat sonra uygulanır. Bu ayrıntı, pratikte en sık yapılan protokol hatasıdır.

AMR · 3 — Hemşire Orderı

Plazma Değişimi ve IVIG — Hemşire Uygulama Talimatı

Plazma değişimi (PLEX)
1 · Damar erişimi: santral kateter ya da uygun periferik erişim; hat açıklığı seans öncesi doğrulanır
2 · Seans öncesi: kilo, vital bulgular, iyonize kalsiyum, hemogram, pıhtılaşma testleri
3 · Replasman sıvısı hekim orderına göre hazırlanır (%5 albümin ya da TDP); oda ısısına getirilir
4 · Antikoagülasyon: sitrat ya da heparin, ordera göre
5 · Sitrat kullanılıyorsa hipokalsemi belirtileri izlenir: ağız çevresinde uyuşma, karıncalanma, kramp, titreme → hekime bildir, kalsiyum orderı hazır bulundur
6 · Vital bulgular 15–30 dakikada bir; alerjik reaksiyon (özellikle TDP ile) izlenir
7 · Seans sonrası: kilo, vital bulgular, kanama bölgesi kontrolü
8 · Seanstan sonra ilaç zamanlaması: PLEX ile uzaklaşan ilaçlar (IVIG, rituksimab, mikofenolat, bazı antibiyotikler) seans sonrasına kaydırılır — eczane ve hekimle teyit edilir

IVIG infüzyonu
9 · Ürün, hasta adı ve dozu iki kişiyle doğrulanır; oda ısısına getirilir, çalkalanmaz
10 · Bazal vital bulgular ve kreatinin kaydedilir
11 · İnfüzyon YAVAŞ başlatılır ve ürün prospektüsündeki hız şemasına göre kademeli artırılır; reaksiyonların çoğu hız artışından sonraki ilk 30–60 dakikada olur
12 · Vital bulgular: ilk saatte 15 dakikada bir, sonra saatlik
13 · Derhal bildirilecekler: baş ağrısı (aseptik menenjit habercisi), ateş, titreme, göğüste sıkışma, nefes darlığı, kan basıncı değişikliği, döküntü, sırt ağrısı
14 · Yeterli hidrasyon sağlanır — özellikle sükroz içeren ürünlerde akut böbrek hasarı riski
15 · İnfüzyon sonrası 24–72 saat: kreatinin, hemogram (hemoliz için), tromboz belirtileri (bacak ağrısı, nefes darlığı, nörolojik bulgu)
16 · Tüm uygulama, hız değişiklikleri ve reaksiyonlar forma kaydedilir

IVIG'in Üç Ciddi Yan Etkisi1 · Akut böbrek hasarı — özellikle sükroz içeren ürünlerde ve dehidrate hastada; ozmotik nefroz. Önlem: hidrasyon, yavaş infüzyon, sükrozsuz ürün tercihi. 2 · Tromboembolizm — viskozite artışına bağlı; yaşlı, immobil ve kardiyovasküler riskli hastada dikkat. 3 · Aseptik menenjit — şiddetli baş ağrısı, ense sertliği, ateş; genellikle infüzyondan 24–48 saat sonra, kendiliğinden düzelir ama menenjitten ayırt edilmelidir. Ayrıca hemoliz (anti-A/anti-B izohemaglütininlere bağlı) ve IgA eksikliğinde anafilaksi akılda tutulur.

AMR · 4

Ek Ajanlar — Kanıt Dürüst Okunduğunda

Ajan	Hedef	Kanıt	Bugünkü yeri
Rituksimab MabThera · Truxima	CD20⁺ B hücresi plazma hücresini etkilemez	Akut AMR'de 38 hastalık çift kör randomize plasebo kontrollü çalışma (hepsine PLEX + IVIG + steroid): 12. günde greft kaybı ya da böbrek fonksiyonunda düzelme olmaması %52,6'ya karşı %57,9; p = 0,744. Bir yılda her grupta 1 greft kaybı; DSA ortalama floresan şiddetinde anlamlı fark yok⁷	Rutin kullanımı kanıtla desteklenmiyor; yine de birçok merkez seçilmiş olguda kullanmayı sürdürüyor. Doz genellikle 375 mg/m² tek doz; premedikasyon ve HBV taraması zorunlu
Ekülizumab Soliris	C5 — terminal kompleman	Duyarlanmış alıcılarda önleme amaçlı: ilk 3 ayda AMR %7,7 (2/26) — %41,2 (21/51 tarihsel kontrol); p = 0,0031. 1. yıl protokol biyopsisinde transplant glomerülopatisi %6,7 — %35,7; p = 0,044⁸	Duyarlanmış alıcıda önleme için veri var; yerleşmiş AMR'de yanıt sınırlı. Meningokok aşısı zorunlu; maliyet yüksek. Türkiye'de bu endikasyonda erişilebilirliği DOĞRULANAMAMIŞTIR
Bortezomib Velcade	Proteazom — plazma hücresi	Geç AMR'de randomize çalışma (44 hasta; 21 bortezomib, 23 plasebo; medyan nakil sonrası 5,0 yıl): birincil sonlanım eGFR eğiminde fark 0,5 mL/dk/1,73 m²/yıl (%95 GA −4,8 ile 5,8); p = 0,86. 24. ayda ölçülen GFR 33'e karşı 42 (p = 0,31); 2 yıllık greft sağkalımı %81'e karşı %96 (p = 0,12)⁹	NEGATİF çalışma — geç AMR'de eGFR kaybını önlemedi. Rutin kullanımı önerilmez

AMR · 4 (devam)

Ek Ajanlar — Kanıt Dürüst Okunduğunda (devam)

Ajan	Hedef	Kanıt	Bugünkü yeri
Tosilizumab Actemra	IL-6 reseptörü	IVIG + rituksimaba yanıtsız kronik AMR ve transplant glomerülopatisinde 36 hastalık kurtarma serisi: 6 yılda greft/hasta sağkalımı %80 / %91¹⁰	Gözlemsel veri; kurtarma seçeneği olarak kullanılıyor. Randomize kanıt yok
Klazakizumab (anti-IL-6)	IL-6	Geç AMR'de randomize klinik çalışma (20 hasta, 12 hafta): eGFR düşüşü −0,96 (−1,96 ile 0,03) — plasebo −2,43 (−3,40 ile −1,46) mL/dk/1,73 m²/ay; p = 0,04. 51. haftada moleküler AMR skoru negatifleşme 7/18 (%38,9), C4d kaybolması 5/18 (%27,8), morfolojik AMR düzelmesi 4/18 (%22,2). 5 hastada (%25) ciddi enfeksiyon; 2 hastada divertikül komplikasyonu nedeniyle çalışmadan çıkarma¹¹	Umut verici ama çok küçük; güvenlik sinyali önemli. Araştırma aşamasında

Dürüst ÖzetAntikor aracılı rejeksiyonda hiçbir tedavi randomize çalışmalarla kesin yarar göstermemiştir. Rituksimab negatif çıktı, bortezomib negatif çıktı, ekülizumabın verisi önlemeye dayanıyor, IL-6 blokajı çok küçük çalışmalarda umut veriyor. Standart PLEX + IVIG + steroid protokolü uzlaşıya dayanır, kanıta değil. Bu, tedaviyi vermemek anlamına gelmez — ama hastaya ve aileye "bu tedavi denenecek, ancak kanıt düzeyi sınırlıdır" demek dürüstlüktür. Asıl kazanç, AMR'yi önlemektedir: doku uyumunu gözetmek, DSA'yı izlemek ve en önemlisi ilaca uyumu sağlamak.

10. Choi J ve ark. Am J Transplant 2017;17:2381–2389. · 11. Doberer K ve ark. (klazakizumab) J Am Soc Nephrol 2021;32:708–722.

AMR · 5

Kronik Aktif AMR — Nakil Nefrolojisinin Çözülmemiş Sorunu

TabloKronik aktif AMR, genellikle nakilden yıllar sonra, sinsi biçimde ilerleyen kreatinin artışı ve artan proteinüri ile kendini gösterir. Biyopside transplant glomerülopatisi (cg), peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması ve süregelen mikrovasküler enflamasyon vardır. Arkasındaki neden çoğu zaman yıllar önce gelişmiş ve fark edilmemiş de novo DSA'dır.

Neden bu kadar önemli?
Greft kaybının nedenlerini araştıran kohortta (315 alıcı, medyan 31,4 ay izlem, 60 greft kaybı): açıklanabilen 56 kaybın 36'sı (%64) rejeksiyona bağlıydı ve rejeksiyona bağlı her kayıpta, kayıp anına kadar antikor aracılı rejeksiyon kanıtı vardı. Rejeksiyon kayıplarının 17/36'sında (%47) ilaca uyumsuzluk saptandı; uyumsuzluk greftini kaybedenlerde %32, koruyanlarda %3 idi.¹²

Prognozu öngörmek — iBox
7557 alıcıdan geliştirilen ve uluslararası doğrulanan risk kestirim sistemi (medyan 7,12 yıl izlem; 1067 greft kaybı, %14,1):
• Türetme kohortunda ayrım gücü C-indeksi 0,81 (%95 GA 0,79–0,83)
• Avrupa doğrulamasında 0,81 (0,78–0,84); ABD doğrulamasında 0,80 (0,76–0,84)¹³
Kullanımı: hastaya prognozu somut anlatmak, izlem sıklığını ayarlamak ve klinik çalışmalarda sonlanım olarak kullanmak

Ne Yapılabilir?Kanıtlanmış bir tedavi yok. Yapılabilecekler: (1) idame immünsüpresyonu yeterli düzeye getirmek ve uyumu sağlamak — geriye dönük en sık düzeltilebilir etken budur; (2) nefroproteksiyon — kan basıncı kontrolü, RAS blokajı ile proteinürinin azaltılması, tuz kısıtlaması; (3) seçilmiş olguda IL-6 blokajı gibi seçenekleri tartışmak; (4) greft kaybına hazırlanmak — diyaliz modalitesini konuşmak, damar erişimini zamanında planlamak ve yeniden nakil için değerlendirmeye başlamak. Dördüncü madde, en çok ihmal edilenidir: greft kaybeden hastanın kateterle diyalize başlaması önlenebilir bir sonuçtur.

12. Sellarés J ve ark. Am J Transplant 2012;12:388–399. · 13. Loupy A ve ark. (iBox) BMJ 2019;366:l4923.

Nakil Sonrası Enfeksiyonlar

Zaman çizelgesi · CMV · BK virüs · Pneumocystis ve diğerleri · profilaksi protokolleri

Enfeksiyon · 1

Zaman Çizelgesi — Ateşi Gördüğünüzde Takvime Bakın

Takvimin Üç Dönemi0–1 ay: cerrahi ve hastane kaynaklı enfeksiyonlar — yara yeri, kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu, sonda ilişkili idrar yolu enfeksiyonu, pnömoni, C. difficile, vericiden geçen enfeksiyon; fırsatçı enfeksiyon bu dönemde beklenmez. 1–6 ay: net immünsüpresyonun en derin olduğu dönem — CMV, BK polyomavirüs, Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, Nocardia, Listeria, EBV (→ PTLD), HSV/VZV ve tüberküloz reaktivasyonu. 6 aydan sonra: ağırlıklı olarak toplum kaynaklı enfeksiyonlar; ayrıca profilaksi bitiminden sonra geç başlangıçlı CMV, geç BK ve zoster.

Sınav CebiBu takvim, "net immünsüpresyon durumu" kavramına dayanır — ilaç dozunun yanında rejeksiyon tedavisi, lökopeni, üremi, malnütrisyon, diyabet ve viral ko-enfeksiyonlar da hesaba katılır. Rejeksiyon tedavisi alan hasta, nakilden ne kadar zaman geçmiş olursa olsun, takvimde 1–6 ay dönemine geri döner ve profilaksileri yeniden kurulmalıdır. Bu tek kural, pratikte en sık atlanan ve en pahalıya mal olan kuraldır.

Enfeksiyon · 2

Sitomegalovirüs — İki Strateji, Bir Karar

Risk KatmanlarıRisk, verici (D) ve alıcı (R) serostatüsüne göre belirlenir: D+/R− en yüksek risk (alıcının hiç bağışıklığı yok, virüs organla geliyor) → D+/R+ ve D−/R+ orta risk (reaktivasyon) → D−/R− en düşük risk (yalnız transfüzyon kaynaklı). ATG indüksiyonu ve rejeksiyon tedavisi riski her katmanda yükseltir.

Strateji	Nasıl uygulanır?	Üstünlüğü	Sakıncası
Evrensel profilaksi	Valgansiklovir (böbrek fonksiyonuna göre doz ayarlı), nakilden sonra başlanır; süre: D+/R− alıcıda 200 gün, R+ alıcıda 3–6 ay; ATG indüksiyonu ya da rejeksiyon tedavisi alanlarda süre uzatılır ve profilaksi yeniden kurulur	Erken hastalığı önler; dolaylı etkileri (rejeksiyon, greft kaybı) azaltır	Geç başlangıçlı CMV (profilaksi bitince), lökopeni, maliyet, direnç
Preemptif tedavi	Düzenli CMV DNA izlemi (ilk 3–4 ay haftalık); eşik aşılınca tedaviye başlanır	Daha az ilaç maruziyeti ve lökopeni; maliyet daha düşük olabilir	Sıkı laboratuvar altyapısı gerekir; dolaylı etkilerden korumada daha zayıf

Profilaksi süresi — randomize veri
CMV D+/R− böbrek nakli alıcılarında 318 hasta, valgansiklovir 200 güne karşı 100 gün:
• 2. yılda CMV hastalığı %21,3'e karşı %38,7; p < 0,001
• Hasta sağkalımı %100'e karşı %97 (anlamsız)
• Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon %11,6'ya karşı %17,2 (p = 0,16); greft kaybı %1,9'a karşı %4,3 (p = 0,22)¹⁴
Çıkarım: en yüksek riskli grupta profilaksiyi uzatmak CMV hastalığını belirgin azaltır

CMV hastalığı — tanı ve tedavi
• CMV sendromu: ateş, halsizlik, lökopeni, trombositopeni, karaciğer enzim yüksekliği + CMV DNA pozitifliği
• Doku invaziv hastalık: kolit (ishal, kanama), özofajit, pnömoni, hepatit, retinit — DNA negatif olabilir, doku tanısı gerekir
• Tedavi: hafif-ortada oral valgansiklovir, ağır ya da emilim sorunlu olguda IV gansiklovir; süre en az 2 hafta ve DNA negatifleşene kadar
• İmmünsüpresyon azaltılır (özellikle antimetabolit)
• Direnç düşünülürse genotipleme (UL97/UL54)

14. Humar A ve ark. (IMPACT) Transplantation 2010;90:1427–1431.

Enfeksiyon · 3

BK Polyomavirüs — Tedavisi İmmünsüpresyonu Azaltmak Olan Enfeksiyon

Güncel Kaynak — Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu (2024)İkinci uluslararası uzlaşı kılavuzu şunları önermektedir: aylık plazma BKPyV-DNA taraması 9. aya kadar, ardından nakil sonrası 2 yıla kadar 3 ayda bir (çocuklarda 3 yıla kadar). İmmünsüpresyon azaltımı, DNA düzeyi 1000 kopya/mL'nin üzerinde kalıcı olduğunda ya da 10.000 kopya/mL'yi aştığında ya da biyopsiyle kanıtlanmış nefropatide başlatılır.¹⁵

Neden bu kadar özel?
• Etkili ve kanıtlanmış bir antiviral tedavi YOKTUR
• Tek etkili yaklaşım immünsüpresyonu azaltmaktır — yani tedavi, rejeksiyon riskini artırarak yapılır
• Histolojik olarak TCMR'ye benzer (tübülit + interstisyel enflamasyon); ayrım SV40 büyük T antijeni boyaması ve viral yük ile yapılır
• Yanlışlıkla rejeksiyon sanıp steroid vermek felakettir — bu, transplantasyonun en klasik tuzağıdır

Basamaklı yaklaşım
1 · Antimetaboliti azalt (mikofenolat dozunu yarıya indir ya da kes)
2 · Yanıt yoksa kalsinörin inhibitörü düzey hedefini düşür
3 · Bazı merkezler kalsinörinden mTOR inhibitörüne geçiş dener — TRANSFORM çalışmasında everolimus kolunda BK enfeksiyonu %4,3'e karşı %8,0¹⁶
4 · Yardımcı ajanlar (leflunomid, sidofovir, IVIG, florokinolon) kanıt düzeyi zayıftır; rutin önerilmez
5 · DNA'yı 2–4 haftada bir izle; düşüş beklenir

İzlem ve tuzaklar
• İdrar BK DNA/decoy hücresi taramada duyarlı ama özgül değil; karar plazma DNA ile verilir
• Viral yükün düşmesi haftalar–aylar sürer; kreatinin geç düzelir ya da hiç düzelmez
• İmmünsüpresyon azaltımı sonrası rejeksiyon gelişebilir — DSA izlenir
• Biyopside örnekleme hatası olabilir (medüller tutulum); tek negatif biyopsi dışlamaz
• Greft kaybedilirse, yeniden nakil öncesi viral yükün temizlenmesi beklenir

15. Güncel Kaynak: Kotton CN ve ark. İkinci Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu. Transplantation 2024;108:1834–1866. · 16. Pascual J ve ark. (TRANSFORM) J Am Soc Nephrol 2018;29:1979–1991.

Enfeksiyon · 4 — Reçete

Profilaksi Protokolü ve Diğer Enfeksiyonlar

Hekim Orderı — Nakil Sonrası Standart Profilaksi Paketi 1 · Pneumocystis jirovecii: Trimetoprim-sülfametoksazol (BACTRIM ya da eşdeğeri), genellikle günde bir kez ya da haftada üç gün, en az 6–12 ay. Rejeksiyon tedavisinden sonra yeniden başlatılır/uzatılır. Alerji ya da sitopenide alternatifler: atovakon, dapson (G6PD kontrolü), pentamidin inhalasyon. Ek yarar: Nocardia, Toxoplasma ve idrar yolu enfeksiyonuna karşı da korur.
2 · CMV: serostatüse göre valgansiklovir profilaksisi (böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı zorunlu) ya da preemptif DNA izlemi. D+/R−'de en uzun süre.
3 · Mantar: ilk aylarda nistatin süspansiyon ya da flukonazol ağız gargarası (oral kandidiyaz). Sistemik azol verilirse takrolimus düzeyi fırlar — doz baştan azaltılır ve düzey 3. günde ölçülür.
4 · Tüberküloz: latent TB pozitifse izoniyazid + piridoksin (süre kılavuza göre). Rifampisin kalsinörin düzeyini çökertir — zorunluysa rifabutin tercih edilir ve düzey sık izlenir.
5 · Aşılar: nakil öncesi tamamlanmış olmalı. Sonrasında influenza (yıllık), pnömokok, COVID-19 ve rekombinan zoster uygulanabilir; CANLI AŞI KONTRENDİKEdir.

Türkiye Bağlamında Üç Özel Başlık1 · Tüberküloz — ülkemizde latent TB sıklığı yüksektir; nakil öncesi tarama ve gerektiğinde profilaksi ihmal edilmemelidir. Nakil sonrası ateş ve kilo kaybında TB ayırıcı tanıda üst sıradadır. 2 · Bruselloz ve kist hidatik — endemik bölgelerden gelen hastada akılda tutulmalıdır. 3 · Hepatit B — HBsAg ya da anti-HBc pozitif alıcı/vericide reaktivasyon riski nedeniyle antiviral profilaksi planı yapılmalıdır; Türkiye'de entekavir ve tenofovir ürünleri yaygın olarak bulunur.

Malignite ve Uzun Dönem İzlem

PTLD · cilt kanseri · tarama · nakil sonrası diyabet · kardiyovasküler risk · greft kaybı ve dönüş

Malignite · 1

Nakil Sonrası Kanser — İki Baskın Tablo

PTLD — nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık
• Çoğunlukla EBV ile ilişkili B hücre proliferasyonu; en yüksek risk EBV seronegatif alıcı + seropozitif verici ve yoğun immünsüpresyon (ATG, belatasept)
• Erken dönemde greft ve gastrointestinal sistem, geç dönemde santral sinir sistemi tutulumu daha sık
• 367 PTLD hastası 1468 kontrolle eşleştirildi: 10 yıllık hasta sağkalımı %41 (%95 GA 36–47) — %65 (63–68); ilk 2 yılda aşırı mortalite HR 8,5 (6,7–11), sonrasında fark yok (HR 1,0). Greft kaybı riskinde artış yok (HR 1,08)¹⁷
İlk basamak tedavi: immünsüpresyonu azaltmak; ardından rituksimab ± kemoterapi

Cilt kanseri — en sık, en önlenebilir
• Skuamöz hücreli karsinom, genel popülasyondan çok daha sık ve bazal hücreli karsinomdan daha baskındır (nakil hastasında oran tersine döner)
• 1866 alıcı, 25.934 hasta-yılı izlem: SCC için standardize ölüm hızı 100.000 hasta-yılında 78 (53–111); keratinosit kanseri mortalitesi genel popülasyona göre kat kat yüksektir (kesin standardize mortalite oranı kaynaktan yeniden doğrulanmalıdır — DOĞRULANAMADI). Risk: erkek cinsiyet (RR 3,24; 1,26–8,33) ve nakilde ≥ 50 yaş (RR 3,09; 1,38–6,89)¹⁸
Önlem: ömür boyu güneşten korunma, yılda bir dermatoloji muayenesi, şüpheli lezyonda gecikmeden biyopsi; yaygın/agresif olguda azatiyoprinden kaçınma ve mTOR inhibitörüne geçiş düşünülür

Kanser Taraması — Nakil Hastasında Ne Değişir?Yaşa uygun genel tarama programları (meme, kolon, serviks) sürdürülür; bunlara ek olarak nakil hastasına özgü üç başlık eklenir: (1) yıllık cilt muayenesi; (2) kendi böbreklerinin ultrasonla izlenmesi — edinsel kistik hastalık zemininde böbrek hücreli karsinom riski artar; (3) uzun dönemde lenf nodu, karın ve nörolojik bulguların PTLD açısından değerlendirilmesi. Hastaya söylenmesi gereken cümle: "İlaçlarınız bağışıklığınızı baskılıyor; bu sizi bazı kanserlere daha açık hâle getiriyor. Güneşten korunmak ve yılda bir cilt muayenesi olmak, yapabileceğiniz en etkili şeydir."

17. Francis A ve ark. Kidney Int 2018;94:809–817. · 18. Shao EX ve ark. Transplantation 2022;106:1078–1083.

Uzun Dönem · 1

Metabolik ve Kardiyovasküler Yük

Nakil sonrası diyabet (PTDM)
11.659 hastalık büyük kayıt çalışmasında kümülatif insidans:
• 3. ayda %9,1 (%95 GA 8,6–9,7)
• 12. ayda %16,0 (15,3–16,7)
• 36. ayda %24,0 (23,1–24,9)
Risk faktörleri: siyah ırk (RR 1,68), takrolimus (RR 1,53), VKİ ≥ 30 (RR 1,73); tümü p < 0,0001.
PTDM sonuçları ağırdır: greft yetmezliği RR 1,63, ölüme göre düzeltilmiş greft yetmezliği RR 1,46, mortalite RR 1,87 (1,60–2,18); tümü p < 0,0001¹⁹

Yönetim
• Nakil öncesi tarama (KDIGO 2020 Rec 8.2 ile uyumlu) ve risk sınıflandırması
• Steroidi azaltmak ya da kesmek — erken kesme çalışmasında insülin gerektiren PTDM %3,7'ye karşı %11,6 (p = 0,049)
• Takrolimus düzeyini gereksiz yüksek tutmamak; seçilmiş olguda siklosporine geçiş tartışılabilir
• Yaşam tarzı, kilo kontrolü, egzersiz
• Antidiyabetik seçimi: metformin GFR'ye göre; SGLT2 inhibitörleri nakil hastasında giderek kullanılıyor — genital/idrar enfeksiyonu riski nedeniyle dikkat, kanıt sınırlı
• Kardiyovasküler risk yönetimi: kan basıncı, statin, sigara bırakma

Uzun Dönemde Ölümün Üç NedeniNakil hastasında geç dönem ölümlerin başlıca nedenleri kardiyovasküler hastalık, enfeksiyon ve malignitedir — greft yetmezliği değil. Bu, izlem önceliklerini belirler: her kontrolde yalnız kreatinine değil, kan basıncına, lipide, kan şekerine, aşı durumuna ve kanser taramasına da bakılmalıdır. "Grefti kurtardık ama hastayı kaybettik" tablosunun önlenmesi, nakil nefrolojisinin asıl sınavıdır.

19. Kasiske BL ve ark. Am J Transplant 2003;3:178–185.

Uzun Dönem · 2

Greft Kaybı — Planlanabilir Bir Geçiş

En Sık İhmal Edilen KonuGreft fonksiyonu ilerleyici biçimde bozulan hastada, ekip dikkatini grefti kurtarmaya odaklar ve diyalize dönüş hazırlığını erteler. Sonuç: hasta acil olarak, kateterle, planlanmamış biçimde diyalize başlar — yani nakille kazandığı damar koruma avantajını son anda kaybeder. Oysa eGFR 20–25 mL/dk/1,73 m² altına indiğinde kronik böbrek hastalığı yönetiminin tüm basamakları yeniden devreye girmelidir.

Basamak	Ne yapılır?	Neden önemli?
Modalite eğitimi	Hemodiyaliz, periton diyalizi, preemptif yeniden nakil ve konservatif yaklaşım seçenekleri anlatılır	Hasta ikinci kez karar veriyor — ilk seferki deneyimi tercihini değiştirmiş olabilir
Damar erişimi	Hemodiyaliz seçilirse fistül zamanında açılır; kolu koruma talimatı yeniden verilir	Kateterle başlamak, mortalite ve enfeksiyon riskini artıran erişim biçimidir
Yeniden nakil değerlendirmesi	Uygunsa erken listeye alınır; canlı verici araştırılır	Preemptif yeniden nakil, en iyi sonucu veren seçenektir
İmmünsüpresyon planı	Yeniden nakil planı varsa düşük doz idame bir süre sürdürülür; yoksa kademeli kesilir	Ani kesme antikor titresini yükseltir ve yeniden nakil şansını azaltır; sürdürmek ise enfeksiyon ve malignite riski taşır
Greft nefrektomisi	Rutin yapılmaz; ağrı, ateş, hematüri, enfeksiyon ya da dirençli enflamasyon varsa düşünülür	Nefrektomi antikor titresini yükseltebilir; endikasyonsuz yapılmamalıdır
KBH komplikasyonları	Anemi, mineral-kemik bozukluğu, asidoz, hacim ve kan basıncı yeniden ele alınır	Greft bozulurken bu komplikasyonlar sessizce geri gelir ve sıklıkla gözden kaçar
Psikososyal destek	Greft kaybı hasta için bir yasa benzer; destek açıkça sunulur	Depresyon ve uyumsuzluk, yeniden nakil sürecini de tehdit eder

Uzun Dönem · 3

İzlem Takvimi — Poliklinikte Ne, Ne Zaman?

ÇerçeveNakil alıcısının uzun dönem bakımı için uluslararası çerçeve KDIGO 2009 Böbrek Nakli Alıcısının Bakımı Kılavuzu ile tanımlanmıştır.²⁰ Aşağıdaki takvim, yaygın uygulamayı özetleyen pratik bir öneridir; merkez protokolü ve hastanın risk düzeyi belirleyicidir.

Dönem	Sıklık	Her vizitte	Belirli aralıklarla
0–1 ay	Haftada 2–3	Kreatinin, elektrolit, hemogram, takrolimus düzeyi, kan şekeri, kilo, kan basıncı, yara ve idrar çıkışı	Doppler ultrason (endikasyona göre), CMV/BK bazal
1–3 ay	Haftada 1	Aynı panel + idrar tetkiki	CMV DNA ve BK DNA aylık; idrar protein/kreatinin
3–12 ay	2–4 haftada 1	Aynı panel	BK DNA (kılavuza göre 9. aya kadar aylık), CMV protokole göre, DSA (risk durumuna göre), lipid, HbA1c¹⁵
1–2 yıl	2–3 ayda 1	Kreatinin, idrar, hemogram, düzey	BK DNA 3 ayda bir (2 yıla kadar); DSA; lipid, HbA1c; yıllık cilt muayenesi; aşılar¹⁵
2 yıldan sonra	3–6 ayda 1	Kreatinin, idrar protein/kreatinin, hemogram, düzey	Yıllık: lipid, HbA1c, cilt muayenesi, yaşa uygun kanser taramaları, kemik değerlendirmesi, aşılar; endikasyonda DSA ve biyopsi

Her Vizitte Sorulacak Beş Soru1 · "İlacınızı hiç atladınız mı? Kaç kez?" — yargılamadan, somut sorun. Uyumsuzluk geç greft kaybının en güçlü değiştirilebilir nedenidir.¹² 2 · "Başka bir hekim size ilaç yazdı mı?" 3 · "Ateşiniz, ishaliniz, idrar yakınmanız oldu mu?" 4 · "Cildinizde yeni bir leke, yara ya da büyüyen bir şey var mı?" 5 · "İlaçlarınızı temin etmekte güçlük çekiyor musunuz?" — maliyet ve temin sorunu, uyumsuzluğun en sık ve en kolay çözülen nedenidir.

12. Sellarés J ve ark. Am J Transplant 2012;12:388–399. · 15. Güncel Kaynak: Kotton CN ve ark. İkinci Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu. Transplantation 2024;108:1834–1866. · 20. Kasiske BL ve ark. KDIGO 2009 Böbrek Nakli Alıcısının Bakımı Kılavuzu özeti. Kidney Int 2009;77:299–311.

Klinik Olgular

Nakil servisinde ve poliklinikte karşılaşılan dört senaryo

Olgu 1

34 Yaşında Erkek — Nakilden 3 Hafta Sonra Kreatinin Yükseldi

Başvuru

IgA nefropatisine bağlı SDBY; 3 hafta önce annesinden nakil oldu (2/6 HLA uyumsuz, DSA yok). Basiliksimab indüksiyonu; takrolimus + mikofenolat + prednizolon. Taburculukta kreatinin 1,1 mg/dL idi. Rutin kontrolde yakınması yok.

Bulgular

Kreatinin 1,1 → 1,7 mg/dL (iki gün arayla doğrulandı). Kan basıncı 128/80 mmHg, ateş yok, idrar çıkışı normal, greft lojunda hassasiyet yok. Takrolimus çukur düzeyi 4,2 ng/mL. İdrar tetkiki normal, kültür negatif. Doppler ultrason: akım normal, direnç indeksi 0,72, hidronefroz yok. BK DNA negatif, CMV DNA negatif. Biyopsi: i3, t3, v0, g0, ptc0, C4d negatif.

Sorular1 · Banff tanınız nedir? 2 · Takrolimus düzeyi ne söylüyor? 3 · Tedaviyi doz doz yazınız. 4 · Hemşireye hangi orderları verirsiniz? 5 · Tedaviden sonra hangi üç şeyi yaparsınız?

Olgu 1 · Cevaplar

34 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Banff tanısıAkut T hücresi aracılı rejeksiyon, Banff IB. Gerekçe: belirgin interstisyel enflamasyon (i3) ile birlikte ağır tübülit (t3); intimal arterit yok (v0). Antikor aracılı bileşen yok: g0, ptc0, C4d negatif ve DSA saptanmamış. Ayrıca BK DNA negatif olduğu için BK virüs nefropatisi dışlanmış — bu, tedaviye başlamadan önceki en kritik kontroldür, çünkü BK nefropatisi histolojik olarak TCMR'ye benzer ve steroid vermek tabloyu ağırlaştırır.

2 · Takrolimus düzeyi4,2 ng/mL, nakilden 3 hafta sonrası için düşüktür (bu dönemde tipik hedef 8–12 ng/mL). Bu bulgu iki şeyi birden söyler: (a) rejeksiyonun olası nedeni yetersiz immünsüpresyondur; (b) nedeni araştırmak gerekir — ilaç atlanması (genç erişkin, yeni taburcu olmuş, en olası neden), emilim sorunu (ishal, kusma), ilaç etkileşimi (düzeyi düşüren bir ajan eklenmiş olabilir: rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's wort) ya da doz hatası. Rejeksiyonu tedavi edip nedenini araştırmamak, aynı olayı birkaç ay sonra tekrar yaşamak demektir.

3 · Tedavi — doz dozPulse metilprednizolon: 250–500 mg/gün IV, 3 ardışık gün (PREDNOL-L 250 mg flakon); 100 mL %0,9 NaCl içinde 30–60 dakikada infüzyon, sabah aynı saatte. Pulse bitince oral prednizolon idame dozuna dönülür (ya da kısa azaltma şeması). İdame: takrolimus dozu artırılır, hedef 8–12 ng/mL; düzey 3. günde yeniden ölçülür. Mikofenolat tam doza tamamlanır (sitopeni yoksa). Destek: proton pompası inhibitörü, PCP profilaksisi sürdürülür/yeniden başlatılır, ağız bakımı, kan şekeri için insülin şeması hazır bulundurulur. Yanıt yoksa (5–7 gün): ATG'ye geçiş — 1,5 mg/kg/gün IV, 5–7 gün, santral yoldan, ilk doz en az 6 saatte, premedikasyonla, günlük hemograma göre doz ayarlı.

Olgu 1 · Cevaplar (devam)

34 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · Hemşire orderlarıPulse steroid için: (1) infüzyon öncesi vital bulgular ve kan şekeri kaydedilir; (2) 100 mL %0,9 NaCl içinde, 30–60 dakikada, hızlı puşe yapılmaz; (3) kan şekeri günde en az 4 kez, yüksekse hekime bildirilir ve insülin şeması uygulanır; (4) kan basıncı ve nabız günde 2–3 kez, günlük tartı ve aldığı-çıkardığı takibi; (5) ruhsal durum değişikliği (uykusuzluk, ajitasyon) bildirilir; (6) günlük kreatinin ve elektrolit için kan alınır; (7) ateş, öksürük, ishal gibi enfeksiyon bulguları derhal bildirilir; (8) takrolimus kan örneği sabah dozundan ÖNCE alınır — doz sonrası alınan örnek yanlış yüksek çıkar.

5 · Tedaviden sonra üç şey1 · Profilaksiyi yeniden kurun: PCP profilaksisini sürdürün/uzatın, serostatüse göre CMV profilaksisini gözden geçirin — yoğun immünsüpresyondan sonra hasta enfeksiyon takviminde 1–6 ay dönemine geri döner. 2 · İdameyi güçlendirin ve nedeni çözün: düzey hedefini yükseltin ve uyumu açıkça konuşun — yargılamadan, "kaç kez atladınız?" diye sorun; ilaç temin ve maliyet sorununu sorgulayın; hatırlatıcı ve eczacı desteği düzenleyin. 3 · 3–6 ay içinde DSA taraması yapın — rejeksiyon atağı sonrası de novo DSA gelişimi sıktır ve dnDSA gelişen hastada 10 yıllık greft sağkalımı %57'ye karşı %96 bulunmuştur.²¹

21. Wiebe C ve ark. Am J Transplant 2012;12:1157–1167.

Olgu 2

41 Yaşında Kadın — Nakilden 6 Yıl Sonra Proteinüri ve Kreatinin Artışı

Başvuru

6 yıl önce kadaverik nakil (4/6 uyumsuz). Son 2 yılda kontrollerine düzensiz gelmiş; iki yıl önce işini kaybetmiş, ilaçlarını zaman zaman alamadığını söylüyor. Yakınması yok.

Bulgular

Kreatinin 1,3 → 2,1 mg/dL (18 ay içinde kademeli artış). İdrar protein/kreatinin 0,3 → 1,8 g/g. Kan basıncı 148/92 mmHg. Takrolimus düzeyi 3,1 ng/mL (önceki ölçümlerde 2,8–9,4 arasında dalgalı). Yeni saptanan DSA: HLA-DQ7, MFI 9200. Biyopsi: cg2, ptc2, g2, ptcml var, C4d pozitif, ci2, ct2; tübülit yok.

Sorular1 · Tanınız nedir? 2 · Bu tablonun kökeninde ne var? 3 · Tedavi seçenekleriniz ve kanıt düzeyleri nedir? 4 · Hastaya prognozu nasıl anlatırsınız? 5 · Şimdiden hangi hazırlıkları başlatırsınız?

Olgu 2 · Cevaplar

41 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · TanıKronik aktif antikor aracılı rejeksiyon. Üç ölçüt de karşılanıyor: (1) kronik doku hasarı — transplant glomerülopatisi (cg2) ve peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması (ptcml); (2) güncel antikor etkileşimi — mikrovasküler enflamasyon (g2 + ptc2) ve C4d pozitifliği; (3) donöre özgü antikor — HLA-DQ7, MFI 9200. Ayrıca ci2/ct2 ile belirgin kronik hasar var — bu skorlar tedaviyle geri dönmez ve prognozu belirler. Tübülit olmaması, eşlik eden aktif TCMR bulunmadığını gösterir.

2 · Kökeninde ne var?İlaca uyumsuzluk ve buna bağlı gelişen de novo DSA. Kanıtlar: takrolimus düzeyi hem düşük hem dalgalı (2,8–9,4) — dalgalanma, düzensiz ilaç alımının en güvenilir laboratuvar göstergesidir; hastanın kendi ifadesi; kontrollere düzensiz geliş; ve işini kaybetmesiyle başlayan ilaç temin/maliyet sorunu. Literatür bu tabloyu doğrular: dnDSA'nın bağımsız öngörücüleri HLA-DRβ1 uyumsuzluğu (OO 5,66) ve uyumsuzluk (OO 8,75)'tur.²¹ Greft kaybı nedenlerini araştıran kohortta rejeksiyona bağlı kayıpların %47'sinde uyumsuzluk saptanmıştır.¹² Yani bu greft, büyük olasılıkla bir ilaç sorunuyla kaybediliyor, bir immünoloji sorunuyla değil.

3 · Tedavi ve kanıt düzeyiKronik aktif AMR'de kanıtlanmış etkili bir tedavi yoktur — bunu açıkça söylemek gerekir. Kanıt tablosu: geç AMR'de bortezomib randomize çalışmada NEGATİF (eGFR eğiminde fark 0,5; p = 0,86)⁹; akut AMR'de rituksimab randomize çalışmada NEGATİF (%52,6'ya karşı %57,9; p = 0,744)⁷; klazakizumab 20 hastalık çalışmada eGFR düşüşünü yavaşlattı (−0,96'ya karşı −2,43 mL/dk/ay; p = 0,04) ancak %25 ciddi enfeksiyon¹¹; tosilizumab yalnız gözlemsel kurtarma verisine dayanıyor.¹⁰ Yapılması gerekenler: (a) idame immünsüpresyonu yeterli düzeye getirmek ve uyum sorununu kökünden çözmek; (b) nefroproteksiyon — kan basıncı hedefi, RAS blokajı ile proteinürinin azaltılması, tuz kısıtlaması; (c) yoğun tedaviyi (PLEX/IVIG) yalnız seçilmiş, kronik skoru düşük olguda tartışmak.

7. Sautenet B ve ark. (RITUX ERAH) Transplantation 2016;100:391–399. · 9. Eskandary F ve ark. (BORTEJECT) J Am Soc Nephrol 2018;29:591–605. · 10. Choi J ve ark. Am J Transplant 2017;17:2381–2389. · 11. Doberer K ve ark. (klazakizumab) J Am Soc Nephrol 2021;32:708–722. · 12. Sellarés J ve ark. Am J Transplant 2012;12:388–399. · 21. Wiebe C ve ark. Am J Transplant 2012;12:1157–1167.

Olgu 2 · Cevaplar (devam)

41 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Prognozu anlatmakDürüst ve somut olmalı: "Böbreğinizde geri dönüşü olmayan bir hasar başlamış durumda. Elimizde bu hasarı durduran kanıtlanmış bir ilaç yok. Yapabileceğimiz, gidişi yavaşlatmak ve sizi bir sonraki adıma hazırlamak." Prognozu sayısallaştırmak için iBox risk kestirim sistemi kullanılabilir — 7557 alıcıdan geliştirilmiş, uluslararası doğrulanmış ve ayrım gücü C-indeksi 0,81 (%95 GA 0,79–0,83) bulunmuştur.¹³ Bu araç, hastaya "yıllar içinde ne bekleyebiliriz" sorusunun yanıtını tahmin olarak verir; kesinlik iddiası taşımaz ama planlamayı somutlaştırır.

5 · Şimdiden başlatılacaklar1 · Uyum müdahalesi — sosyal hizmet, ilaç temin desteği, eczacı danışmanlığı, hatırlatıcı, aile katılımı; depresyon taraması. 2 · Nefroproteksiyon — kan basıncı hedefine indirilir, RAS blokajı başlanır/artırılır, tuz kısıtlaması, kilo. 3 · Modalite eğitimi — hemodiyaliz, periton diyalizi ve preemptif yeniden nakil seçenekleri anlatılır. 4 · Damar erişimi planı — hemodiyaliz düşünülüyorsa fistül zamanında açılır; kol koruma talimatı yeniden verilir. Greft kaybeden hastanın kateterle diyalize başlaması önlenebilir bir sonuçtur. 5 · Yeniden nakil değerlendirmesi — DSA varlığı ikinci nakli zorlaştıracağı için erken başlanır; canlı verici araştırılır. 6 · KBH komplikasyonlarının (anemi, mineral-kemik, asidoz) yeniden ele alınması.

13. Loupy A ve ark. (iBox) BMJ 2019;366:l4923.

Olgu 3

52 Yaşında Erkek — Nakilden 4 Ay Sonra Kreatinin Artışı

Başvuru

Diyabetik nefropati; 4 ay önce kadaverik nakil. Duyarlanmış olduğu için ATG indüksiyonu yapıldı; takrolimus + mikofenolat + prednizolon, düzeyler hedefte tutuldu. Yakınması yok, ateş yok.

Bulgular

Kreatinin 1,4 → 2,0 mg/dL. Takrolimus düzeyi 9,8 ng/mL (hedefte). İdrar tetkikinde hafif piyüri, kültür negatif. Ultrasonda hidronefroz yok. Plazma BK virüs DNA: 78.000 kopya/mL. CMV DNA negatif. Biyopsi: interstisyel enflamasyon ve tübülit, tübül epitel hücrelerinde viral sitopatik değişiklikler; SV40 büyük T antijeni boyaması POZİTİF; C4d negatif, DSA yok.

Sorular1 · Tanınız nedir ve buradaki klasik tuzak nedir? 2 · Tedaviyi basamak basamak yazınız. 3 · Antiviral verir misiniz? 4 · İzlemi nasıl yaparsınız? 5 · Tedavinin kendisi hangi riski doğurur, nasıl yönetirsiniz?

Olgu 3 · Cevaplar

52 Yaşında Erkek — Cevaplar

1 · Tanı ve tuzakBK polyomavirüs ilişkili nefropati. Tanıyı koyduran SV40 büyük T antijeni pozitifliği ve yüksek plazma BK DNA yüküdür. Klasik tuzak şudur: biyopside interstisyel enflamasyon ve tübülit görüldüğü için tablo T hücresi aracılı rejeksiyon sanılabilir ve pulse steroid verilebilir — bu, immünsüpresyonu artırarak viral replikasyonu hızlandırır ve grefti kaybettirir. Bu nedenle rejeksiyon tedavisine başlamadan önce BK mutlaka dışlanmalıdır. Bu hastada risk faktörleri de uyuyor: ATG indüksiyonu, hedefte tutulan (yani görece yüksek) takrolimus düzeyi ve tam doz mikofenolat.

2 · Tedavi — basamak basamakTek etkili tedavi immünsüpresyonu azaltmaktır. Basamak 1: mikofenolat dozunu yarıya indir ya da tamamen kes (antimetabolit önce azaltılır). Basamak 2: yanıt yoksa takrolimus hedefini düşür (örneğin 4–6 ng/mL). Basamak 3: bazı merkezler kalsinörinden mTOR inhibitörüne geçiş dener — TRANSFORM çalışmasında everolimus kolunda BK enfeksiyonu %4,3'e karşı %8,0 bulunmuştur.¹⁶ Steroid genellikle sürdürülür ya da hafifçe azaltılır. Uzlaşı kılavuzu, immünsüpresyon azaltımının DNA 1000 kopya/mL üzerinde kalıcıysa, 10.000 kopya/mL'yi aşıyorsa ya da biyopsiyle kanıtlanmış nefropatide başlatılmasını önerir — bu hastada üç ölçüt de karşılanıyor.¹⁵

3 · Antiviral verir misiniz?Hayır — kanıtlanmış etkili bir antiviral yoktur. Leflunomid, sidofovir, IVIG ve florokinolonlar denenmiştir; kanıt düzeyleri zayıftır ve rutin kullanımları önerilmez. Sidofovirin kendisi nefrotoksiktir; florokinolonların önleyici etkisi randomize çalışmalarda gösterilememiştir. IVIG seçilmiş dirençli olgularda denenebilir ancak veriler gözlemseldir. Hastaya ve aileye söylenecek dürüst cümle: "Bu virüsü öldüren bir ilaç yok; tek yolumuz bağışıklık ilaçlarınızı azaltıp vücudunuzun virüsü kendisinin temizlemesini sağlamak."

Olgu 3 · Cevaplar (devam)

52 Yaşında Erkek — Cevaplar (devam)

4 · İzlemPlazma BK DNA 2–4 haftada bir ölçülür; düşüş beklenir ancak haftalar–aylar sürebilir. Kreatinin haftalık izlenir; viral yük düşse bile kreatinin geç düzelir ya da hiç bazale dönmez — kalıcı tübülointerstisyel hasar oluşmuştur. Eş zamanlı olarak DSA izlenir (immünsüpresyon azaltımının bedeli). İdrar BK DNA ya da decoy hücresi taramada duyarlıdır ama karar plazma DNA ile verilir. Biyopside örnekleme hatası olabileceği (medüller tutulum) unutulmaz; tek negatif biyopsi tanıyı dışlamaz.

5 · Tedavinin doğurduğu riskRejeksiyon. İmmünsüpresyonu azaltmak, tanım gereği rejeksiyon riskini artırır — ve bu hasta zaten duyarlanmış olduğu için ATG almıştı. Yönetim: (1) DSA'yı düzenli izleyin; (2) kreatinin artışında ayırıcı tanıyı yeniden yapın — bu kez rejeksiyon mu, süregelen BK mı sorusu için tekrar biyopsi gerekebilir; (3) rejeksiyon saptanırsa çok zor bir denge doğar: rejeksiyonu tedavi etmek virüsü azdırır. Bu durumda tedavi bireyselleştirilir, genellikle sınırlı süreli steroid tercih edilir ve viral yük yakından izlenir; karar nakil merkezi ekibiyle birlikte verilmelidir.

Olgu 4

63 Yaşında Kadın — Nakilden 5 Ay Sonra Ateş ve İshal

Başvuru

Kadaverik nakil, 5 ay önce. Verici CMV pozitif, alıcı CMV negatif (D+/R−); valgansiklovir profilaksisi 100. günde kesilmiş. Üç gündür ateş, halsizlik, iştahsızlık ve günde 5–6 kez sulu ishal.

Bulgular

Ateş 38,6 °C, kan basıncı 106/64 mmHg. Lökosit 2600/µL, trombosit 96.000/µL, ALT 84 U/L. Kreatinin 1,5 mg/dL (bazal 1,3). CMV DNA: 62.000 IU/mL. Dışkı kültürü ve C. difficile toksini negatif. Takrolimus düzeyi 7,2 ng/mL.

Sorular1 · Tanınız nedir ve neden şimdi ortaya çıktı? 2 · Tedaviyi yazınız. 3 · İmmünsüpresyonda ne değiştirirsiniz? 4 · Tedaviyi ne zaman kesersiniz? 5 · Bu tablo önlenebilir miydi?

Olgu 4 · Cevaplar

63 Yaşında Kadın — Cevaplar

1 · Tanı ve zamanlamaGeç başlangıçlı CMV hastalığı — ateş, sitopeni (lökosit 2600, trombosit 96.000), karaciğer enzim yüksekliği ve yüksek viral yük ile CMV sendromu; ishal eşlik ettiği için CMV koliti açısından da değerlendirilmelidir. Neden şimdi? Hasta en yüksek risk grubunda (D+/R−) ve profilaksi 100. günde kesilmiş. Profilaksi kesildikten sonra ortaya çıkan bu tablo, "geç başlangıçlı CMV" olarak adlandırılır ve evrensel profilaksi stratejisinin bilinen zayıf noktasıdır. Randomize veri bunu doğrular: D+/R− alıcılarda 200 günlük profilaksi ile 2. yılda CMV hastalığı %21,3, 100 günlük ile %38,7 (p < 0,001).¹⁴

2 · TedaviAntiviral: hasta hemodinamik olarak stabil ama ishali var — bu, oral emilimin güvenilir olmayabileceği anlamına gelir. Bu nedenle IV gansiklovir ile başlamak uygundur; klinik düzelme ve ishalin gerilemesiyle oral valgansiklovire geçilir. Her iki ilaçta da böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı zorunludur. İshalin değerlendirilmesi: dışkı kültürü ve C. difficile negatif olduğu için CMV koliti olasıdır; yanıt alınamazsa kolonoskopi ve biyopsi gerekir — doku invaziv hastalıkta kan DNA'sı düşük ya da negatif bile olabilir. Destek: sıvı ve elektrolit yönetimi, ateş takibi, nötropeni önlemleri.

3 · İmmünsüpresyonda değişiklikAntimetabolit azaltılır ya da geçici olarak kesilir — mikofenolat hem CMV riskini artırır hem de mevcut lökopeniyi derinleştirir; ayrıca gansiklovir/valgansiklovirin kendisi miyelosupresiftir, iki ilacın etkisi toplanır. Takrolimus genellikle sürdürülür ancak düzey aralığın alt yarısına çekilebilir. Steroid sürdürülür. Nötropeni derinleşirse granülosit koloni uyarıcı faktör düşünülebilir. Tüm bu azaltmalar rejeksiyon riskini artırır — bu nedenle kreatinin yakından izlenir ve tablo düzeldikten sonra immünsüpresyon kademeli olarak geri yükseltilir.

14. Humar A ve ark. (IMPACT) Transplantation 2010;90:1427–1431.

Olgu 4 · Cevaplar (devam)

63 Yaşında Kadın — Cevaplar (devam)

4 · Tedavi ne zaman kesilir?İki koşul birlikte sağlanmalıdır: (1) klinik bulguların düzelmesi (ateşin düşmesi, ishalin geçmesi, sitopeninin toparlaması) ve (2) viral yükün negatifleşmesi — tercihen en az bir hafta arayla iki ardışık negatif ölçüm. Toplam süre genellikle en az 2 hafta, çoğu zaman daha uzundur. Viral yük negatifleşmeden tedaviyi kesmek, nüksün en sık nedenidir. Tedavi sonrası ikincil profilaksi (düşük doz valgansiklovir, 1–3 ay) yüksek riskli hastada düşünülebilir. Yanıt alınamıyorsa direnç araştırılır (UL97/UL54 genotiplemesi) ve alternatif ajanlar gündeme gelir.

5 · Önlenebilir miydi?Büyük olasılıkla evet. D+/R− olan bu hastada profilaksi süresi 100 gün yerine daha uzun tutulsaydı risk belirgin azalabilirdi — randomize çalışmada 200 günlük profilaksi ile 2. yılda CMV hastalığı %21,3'e karşı %38,7 (p < 0,001).¹⁴ Alternatif olarak, profilaksi kesildikten sonra bir süre CMV DNA izlemine (preemptif stratejiye) geçmek de geç hastalığı erken yakalamayı sağlar — bu, birçok merkezin bugün benimsediği "hibrit" yaklaşımdır. Öğrenilecek ders: profilaksinin bitmesi, riskin bitmesi demek değildir; D+/R− hastada profilaksi sonrası ilk aylar en riskli dönemdir ve hasta bu konuda uyarılmalıdır.

14. Humar A ve ark. (IMPACT) Transplantation 2010;90:1427–1431.

Kendinizi Sınayın, Özet ve Kaynaklar

On soru · on cümlede ders · güncel literatür · Türkiye pratiği ve geri ödeme · kaynakça

Sınav

Soru 1–2

Soru 1T hücresi aracılı ile antikor aracılı rejeksiyonu her yönüyle karşılaştırınız.

Soru 2Rejeksiyon tedavisine başlamadan önce hangi dört kontrolü yaparsınız? Neden?

Sınav · Cevaplar

Cevap 70–1 ay: cerrahi ve hastane kaynaklı enfeksiyonlar — yara, kateter ilişkili kan dolaşımı, sonda ilişkili idrar yolu, pnömoni, C. difficile, vericiden geçen enfeksiyon. Fırsatçı enfeksiyon bu dönemde beklenmez. 1–6 ay: en yoğun immünsüpresyon dönemi — CMV, BK virüs, Pneumocystis, Aspergillus, Nocardia, Listeria, EBV (→ PTLD), HSV/VZV, tüberküloz reaktivasyonu. 6 aydan sonra: ağırlıklı olarak toplum kaynaklı enfeksiyonlar; ayrıca geç CMV (profilaksi bitince), geç BK, zoster. Net immünsüpresyon durumu: hastanın gerçek bağışıklık baskılanma derecesi yalnız ilaç dozuyla değil; rejeksiyon tedavisi, lökopeni, üremi, malnütrisyon, diyabet ve viral ko-enfeksiyonlarla birlikte belirlenir. Pratik sonucu: rejeksiyon tedavisi alan hasta, nakilden ne kadar zaman geçmiş olursa olsun takvimde 1–6 ay dönemine geri döner ve profilaksileri yeniden kurulmalıdır.

Cevap 8Neden özel? Kanıtlanmış etkili bir antiviral yoktur; tek etkili yaklaşım immünsüpresyonu azaltmaktır — yani tedavi, rejeksiyon riskini artırarak yapılır. Ayrıca histolojik olarak TCMR'ye benzer; ayrım SV40 büyük T antijeni boyaması ve viral yük ile yapılır. Yanlışlıkla rejeksiyon sanıp steroid vermek grefti kaybettirir. Tarama (2024 uzlaşı kılavuzu): aylık plazma BKPyV-DNA taraması 9. aya kadar, ardından 2 yıla kadar 3 ayda bir (çocuklarda 3 yıla kadar). Tedavi eşiği: DNA 1000 kopya/mL üzerinde kalıcıysa, 10.000 kopya/mL'yi aşıyorsa ya da biyopsiyle kanıtlanmış nefropatide immünsüpresyon azaltımı başlatılır.¹⁵ Basamaklar: önce mikofenolat azaltılır/kesilir → yanıt yoksa kalsinörin hedefi düşürülür → seçilmiş olguda mTOR inhibitörüne geçiş (TRANSFORM'da everolimus kolunda BK enfeksiyonu %4,3'e karşı %8,0)¹⁶. Yardımcı ajanların (leflunomid, sidofovir, IVIG, florokinolon) kanıtı zayıftır; rutin önerilmez. İzlem: 2–4 haftada bir plazma DNA; eş zamanlı DSA takibi.

Sınav

Soru 9–10

Soru 9CMV profilaksisi ile preemptif tedaviyi karşılaştırınız. D+/R− hastada profilaksi süresi ne olmalıdır?

Soru 10Greft fonksiyonu geri dönüşsüz biçimde bozulan hastada hangi basamakları, hangi sırayla başlatırsınız?

Sınav · Cevaplar

Soru 9–10 — Cevaplar

Cevap 9Risk katmanları: D+/R− en yüksek → D+/R+ ve D−/R+ orta → D−/R− en düşük. ATG indüksiyonu ve rejeksiyon tedavisi her katmanda riski yükseltir. Evrensel profilaksi: valgansiklovir (böbrek fonksiyonuna göre doz ayarlı), serostatüse göre 3–6 ay ya da daha uzun. Üstünlüğü: erken hastalığı ve dolaylı etkileri (rejeksiyon, greft kaybı) önler. Sakıncası: geç başlangıçlı CMV, lökopeni, maliyet, direnç. Preemptif tedavi: düzenli DNA izlemi, eşik aşılınca tedavi. Üstünlüğü: daha az ilaç maruziyeti. Sakıncası: sıkı laboratuvar altyapısı gerektirir, dolaylı etkilerden korumada daha zayıf. D+/R− süre: randomize çalışmada 200 gün, 100 güne göre 2. yılda CMV hastalığını %38,7'den %21,3'e düşürmüştür (p < 0,001); hasta sağkalımında fark yok.¹⁴ Uygulama: birçok merkez profilaksi sonrası bir süre DNA izlemine geçen hibrit yaklaşımı benimser.

Cevap 10eGFR 20–25 mL/dk/1,73 m² altına indiğinde kronik böbrek hastalığı yönetiminin tüm basamakları yeniden devreye girer. 1 · Modalite eğitimi — hemodiyaliz, periton diyalizi, preemptif yeniden nakil ve konservatif yaklaşım; hasta ikinci kez karar veriyor, ilk deneyimi tercihini değiştirmiş olabilir. 2 · Damar erişimi planı — hemodiyaliz seçilirse fistül zamanında açılır, kol koruma talimatı verilir; greft kaybeden hastanın kateterle diyalize başlaması önlenebilir bir sonuçtur. 3 · Yeniden nakil değerlendirmesi — uygunsa erken listeye alınır, canlı verici araştırılır; DSA varlığı süreci zorlaştıracağı için erken başlanır. 4 · İmmünsüpresyon planı — yeniden nakil planı varsa düşük doz idame bir süre sürdürülür (ani kesme antikor titresini yükseltir), yoksa kademeli kesilir. 5 · Greft nefrektomisi rutin yapılmaz; ağrı, ateş, hematüri ya da dirençli enflamasyonda düşünülür. 6 · KBH komplikasyonları (anemi, mineral-kemik, asidoz, hacim) yeniden ele alınır. 7 · Psikososyal destek — greft kaybı hasta için bir yasa benzer.

14. Humar A ve ark. (IMPACT) Transplantation 2010;90:1427–1431.

Özet

On Cümlede Transplantasyon II

Dersin Özeti 1 · "Rejeksiyon var" demek yetmez — hangi rejeksiyon olduğunu biyopsi söyler; TCMR ve AMR farklı hastalıklardır.
2 · Rejeksiyon tedavisinden önce BK virüs nefropatisi mutlaka dışlanır — yoksa immünsüpresyonu artırmak grefti kaybettirir.
3 · Banff IA–IB'de pulse steroid, IIB–III'te ATG; ATG dozu her sabah hemograma göre kararlaştırılır.
4 · ATG'de premedikasyon ve yavaş ilk infüzyon, sitokin salınım sendromunun en etkili önlemidir.
5 · AMR'de IVIG ve rituksimab her zaman plazma değişiminden SONRA verilir.
6 · AMR tedavisinde rituksimab ve bortezomib randomize çalışmalarda negatif çıktı; protokol kanıta değil uzlaşıya dayanır.
7 · Geç greft kaybının en güçlü değiştirilebilir nedeni ilaca uyumsuzluktur — her vizitte sorulmalıdır.
8 · Ateş gördüğünüzde takvime bakın; rejeksiyon tedavisi alan hasta takvimde başa döner ve profilaksisi yenilenir.
9 · Uzun dönemde ölüm nedenleri kardiyovasküler hastalık, enfeksiyon ve malignitedir — greft yetmezliği değil.
10 · Greft kaybı planlanabilir bir geçiştir: erişim, modalite ve yeniden nakil zamanında konuşulmalıdır.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Son yıllarda netleşenler
• Banff 2022, mikrovasküler enflamasyonu yeniden tanımladı ve "olası AMR" ile "DSA negatif, C4d negatif MVI" fenotiplerini ekledi²
• iBox risk kestirim sistemi uluslararası doğrulandı (C-indeksi 0,80–0,81)¹³
• 2024 BK uzlaşısı tarama ve müdahale eşiklerini netleştirdi¹⁵
• Rituksimab ve bortezomib AMR'de randomize çalışmalarda yarar göstermedi^7,9
• HLA dışı antikorlar DSA negatif AMR'nin önemli bölümünü açıklıyor⁶

Hâlâ açık olan sorular
• Kronik aktif AMR'nin etkili bir tedavisi yok — IL-6 blokajı umut veriyor ama çalışmalar çok küçük ve enfeksiyon sinyali var¹¹
• Protokol biyopsisi kimde yapılmalı? Modern immünsüpresyon altında subklinik rejeksiyon azaldı
• dd-cfDNA ve moleküler tanı biyopsinin yerini ne kadar alabilir?
• Uyumu artırmanın kanıtlanmış ve ölçeklenebilir yolu nedir?
• Yaşlı ve kırılgan alıcıda immünsüpresyon ne kadar azaltılabilir?
• Türkiye'ye özgü nakil sonuç verileri için dedike, PubMed'de indeksli bir ulusal kayıt yayını bulunamamıştır — bu bir boşluk ve fırsattır

2. Naesens M ve ark. Banff 2022 Böbrek Toplantısı Raporu. Am J Transplant 2024;24:338–349. · 6. Lefaucheur C ve ark. Kidney Int 2019;96:189–201. · 7. Sautenet B ve ark. (RITUX ERAH) Transplantation 2016;100:391–399. · 9. Eskandary F ve ark. (BORTEJECT) J Am Soc Nephrol 2018;29:591–605. · 11. Doberer K ve ark. (klazakizumab) J Am Soc Nephrol 2021;32:708–722. · 13. Loupy A ve ark. (iBox) BMJ 2019;366:l4923. · 15. Güncel Kaynak: Kotton CN ve ark. İkinci Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu. Transplantation 2024;108:1834–1866.

Türkiye Pratiği · 1

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (1/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Pulse metilprednizolon Prednol-L	PREDNOL-L 250 mg flakon (metilprednizolon sodyum süksinat) ve eşdeğerleri. Rejeksiyon tedavisinde yaygın kullanım 250–500 mg/gün IV, 3 gün; 100 mL %0,9 NaCl içinde 30–60 dakikada infüzyon. Hızlı puşe verilmez — aritmi ve ani ölüm bildirilmiştir. Pulse sonrası oral idameye dönülür. Uygulama sabah, aynı saatte.	Hiperglisemi — kan şekeri günde en az 4 kez ölçülür, insülin şeması hazır bulundurulur. Hipertansiyon, hipokalemi, uykusuzluk, ajitasyon ve nadiren steroid psikozu. Gastrik koruma (proton pompası inhibitörü) eklenir. Pulse sonrası PCP profilaksisi yeniden başlatılır/uzatılır; hasta enfeksiyon takviminde 1–6 ay dönemine geri döner.	Metilprednizolon Türkiye'de yaygın ve ucuzdur; yatan hasta kapsamında uygulanır. Rejeksiyon tedavisi endikasyonundaki SUT ayrıntıları bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR.²²
Antitimosit globulin Thymoglobuline	THYMOGLOBULINE 25 mg flakon (tavşan ATG). Rejeksiyon tedavisinde yaygın kullanım 1,5 mg/kg/gün IV, 5–7 gün. 250–500 mL %0,9 NaCl içinde; tercihen SANTRAL venöz yoldan; ilk doz en az 6 saatte, sonrakiler en az 4 saatte; hatta 0,22 mikron filtre. Flakon çalkalanmaz. Premedikasyon 30–60 dakika önce: metilprednizolon + parasetamol + antihistaminik. Doz her sabah hemograma göre kararlaştırılır.	Sitokin salınım sendromu — ilk dozda ateş, titreme, hipotansiyon, dispne; infüzyonu yavaşlat/durdur, ek steroid ve antihistaminik. Lökopeni ve trombositopeni — yaygın kural: trombosit 50.000–75.000/µL ya da lökosit 2000–3000/µL arasında doz yarıya indirilir, altında atlanır. Serum hastalığı (5–14. gün), enfeksiyon ve PTLD riskinde artış. Aynı dönemde mikofenolat azaltılır ya da kesilir — miyelosupresif etkiler toplanır.	ATG'nin rejeksiyon tedavisi endikasyonundaki geri ödeme koşulları ve temin yordamı bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Kullanım nakil merkezi protokolüne ve hastane eczanesi teminine bağlıdır.²²

22. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli, immünsüpresif ve antiviral ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (2/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Plazma değişimi ve IVIG TPE · %5 albümin · IVIG	Plazma değişimi: 1–1,5 plazma hacmi, günlük ya da gün aşırı, toplam 5–7 seans; replasman genellikle %5 insan albümini, biyopsi sonrası ya da kanama riskinde taze donmuş plazma. IVIG: her seanstan sonra 100 mg/kg ya da seri bitiminde toplam 2 g/kg (2–5 güne bölünmüş). IVIG ve rituksimab HER ZAMAN plazma değişiminden SONRA verilir — aksi hâlde uzaklaştırılırlar.	Plazma değişimi: sitrat kullanılıyorsa hipokalsemi (ağız çevresinde uyuşma, kramp) — iyonize kalsiyum izlenir; TDP ile alerjik reaksiyon; pıhtılaşma faktörlerinin azalması. IVIG: akut böbrek hasarı (özellikle sükroz içeren ürünler — hidrasyon ve yavaş infüzyon), tromboembolizm, aseptik menenjit (24–48 saat sonra şiddetli baş ağrısı), hemoliz, IgA eksikliğinde anafilaksi — ürün seçiminde dikkat.	AMR tedavisinde plazma değişimi ve IVIG'in SUT geri ödeme koşulları bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Uygulama yatan hasta kapsamında ve merkez protokolüne göre yürütülmektedir.²²
Rituksimab ve diğer ek ajanlar MabThera · Truxima · Soliris	MABTHERA / TRUXIMA / MABSERA 500 mg/50 mL flakon (rituksimab); AMR'de yaygın kullanım 375 mg/m² tek doz, premedikasyonla (steroid + antihistaminik + parasetamol), yavaş infüzyon. Uygulamadan önce HBV taraması ZORUNLUDUR (HBsAg, anti-HBc) — reaktivasyon riski. SOLIRIS 300 mg/30 mL flakon (ekülizumab) kullanılacaksa meningokok aşısı zorunludur. Tosilizumab ve klazakizumab araştırma/kurtarma düzeyindedir.	Rituksimab: infüzyon reaksiyonu, HBV reaktivasyonu, geç nötropeni, hipogamaglobulinemi, progresif multifokal lökoensefalopati (nadir). Ekülizumab: meningokok enfeksiyonu riski — aşı ve/veya profilaktik antibiyotik zorunlu. Klazakizumab çalışmasında %25 ciddi enfeksiyon ve divertikül komplikasyonu bildirilmiştir.¹¹ Bu ajanların hiçbiri AMR'de randomize çalışmalarla kesin yarar göstermemiştir.	Rituksimab, ekülizumab, tosilizumab ve klazakizumabın böbrek nakli rejeksiyonu endikasyonunda Türkiye'de ruhsatlı olup olmadığı ve geri ödeme durumu bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir.²²

11. Doberer K ve ark. (klazakizumab) J Am Soc Nephrol 2021;32:708–722. · 22. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli, immünsüpresif ve antiviral ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 3

Uygulama, Majör Yan Etkiler ve Geri Ödeme (3/3)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Antiviraller Valcyte · Cymevene	CMV profilaksisi ve tedavisi: VALCYTE 450 mg tablet (valgansiklovir) ve IV gansiklovir. Her ikisinde de böbrek fonksiyonuna göre doz ayarı ZORUNLUDUR. Profilaksi süresi serostatüse göre belirlenir; D+/R− alıcılarda randomize veri 200 günlük profilaksiyi 100 güne üstün bulmuştur (2. yılda CMV hastalığı %21,3'e karşı %38,7; p < 0,001).¹⁴ İshali olan hastada oral emilim güvenilmez — IV gansiklovirle başlanır. BK virüs için etkili antiviral YOKTUR.	Lökopeni ve trombositopeni — mikofenolat ile birlikte kullanıldığında belirgin; hemogram sık izlenir, gerekirse mikofenolat azaltılır. Gansiklovirde nefrotoksisite ve nörotoksisite. Tedavi, viral yük negatifleşmeden kesilmez — nüksün en sık nedeni erken kesmektir. Yanıtsızlıkta direnç (UL97/UL54) araştırılır.	Valgansiklovir ve gansiklovirin nakil endikasyonundaki SUT geri ödeme koşulları ve rapor süreleri bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR.^22,23
İzlem tetkikleri ve Türkiye pratiği DSA · BK/CMV DNA · biyopsi	Rutin: kreatinin, idrar protein/kreatinin, hemogram, elektrolit, takrolimus düzeyi, kan şekeri/HbA1c, lipid. Viral: BK DNA — 9. aya kadar aylık, sonra 2 yıla kadar 3 ayda bir; CMV DNA protokole göre.¹⁵ İmmünolojik: DSA — açıklanamayan kreatinin artışı, yeni proteinüri, uyumsuzluk şüphesi ve rejeksiyon tedavisi sonrası. Biyopsi: açıklanamayan kreatinin artışı, yeni/artan proteinüri, de novo DSA, uzayan DGF, tedaviye yanıtsızlık.	Pratikte en sık yapılan dört hata: (1) rejeksiyon tedavisinden önce BK'nın dışlanmaması; (2) takrolimus örneğinin doz sonrası alınması; (3) biyopsinin geciktirilmesi — özellikle geç dönemde eşik gereğinden yüksek tutuluyor; (4) yoğun tedaviden sonra profilaksinin yeniden kurulmaması. Nakil hastasında CANLI AŞI KONTRENDİKEdir; rekombinan zoster aşısı canlı değildir.	BK ve CMV DNA izlemi ile DSA testinin Türkiye'de erişilebilirliği ve SUT geri ödemesi merkezden merkeze değişmekte olup bu derlemede DOĞRULANAMAMIŞTIR. Donör kaynaklı hücre dışı DNA testi rutin kullanımda değildir.^22,23

Serviste Duvara Asılacak Kart — Rejeksiyon Tedavisinde Yedi Kural1 · Biyopsisiz rejeksiyon tedavisi başlatma. 2 · Tedaviye başlamadan BK virüs nefropatisini dışla (SV40 boyası + plazma BK DNA). 3 · AMR bileşenini ara: C4d, g, ptc ve DSA sonucunu gör. 4 · ATG dozunu hemogramsız verme; premedikasyonu atlama; ilk dozu en az 6 saate yay. 5 · IVIG ve rituksimabı plazma değişiminden SONRA ver. 6 · Tedavi bitince PCP ve CMV profilaksisini yeniden kur. 7 · 3–6 ay sonra DSA taraması yap ve uyum sorununu mutlaka konuş. Bu yedi kural, rejeksiyon tedavisinde yapılan hataların büyük bölümünü önler.

14. Humar A ve ark. (IMPACT) Transplantation 2010;90:1427–1431. · 15. Güncel Kaynak: Kotton CN ve ark. İkinci Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu. Transplantation 2024;108:1834–1866. · 22. SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli, immünsüpresif ve antiviral ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; erişim Eylül 2026. · 23. Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları; erişim Eylül 2026.
Geri ödeme uyarısı. SUT hükümleri sık değişir ve buradaki özetler kamuya açık SUT derlemelerinden çıkarılmıştır; reçete öncesi güncel SUT metni, KÜB ve SGK duyuruları mutlaka doğrulanmalıdır. SUT'ta ödeme hükmü bulunmayan endikasyonlarda TİTCK endikasyon dışı ilaç kullanım onayı gerekir; başvuruyu yalnızca hastayı takip eden hekim yapabilir. Ticari adlar örnek niteliğindedir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Loupy A, Haas M, Roufosse C ve ark. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant 2020;20:2318–2331.
Naesens M, Roufosse C, Haas M ve ark. The Banff 2022 Kidney Meeting Report: reappraisal of microvascular inflammation and the role of biopsy-based transcript diagnostics. Am J Transplant 2024;24:338–349.
Rush D, Nickerson P, Gough J ve ark. Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection: a randomized study. J Am Soc Nephrol 1998;9:2129–2134.
Bloom RD, Bromberg JS, Poggio ED ve ark. Cell-free DNA and active rejection in kidney allografts (DART). J Am Soc Nephrol 2017;28:2221–2232.
Gaber AO, First MR, Tesi RJ ve ark. Results of the double-blind, randomized, multicenter, phase III clinical trial of Thymoglobulin versus Atgam in the treatment of acute graft rejection episodes after renal transplantation. Transplantation 1998;66:29–37.
Lefaucheur C, Viglietti D, Bouatou Y ve ark. Non-HLA agonistic anti-angiotensin II type 1 receptor antibodies induce a distinctive phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients. Kidney Int 2019;96:189–201.
Sautenet B, Blancho G, Büchler M ve ark. One-year results of the effects of rituximab on acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: RITUX ERAH, a multicenter double-blind randomized placebo-controlled trial. Transplantation 2016;100:391–399.
Stegall MD, Diwan T, Raghavaiah S ve ark. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant 2011;11:2405–2413.
Eskandary F, Regele H, Baumann L ve ark. A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection (BORTEJECT). J Am Soc Nephrol 2018;29:591–605.
Choi J, Aubert O, Vo A ve ark. Assessment of tocilizumab (anti–interleukin-6 receptor monoclonal) as a potential treatment for chronic antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy in HLA-sensitized renal allograft recipients. Am J Transplant 2017;17:2381–2389.
Doberer K, Duerr M, Halloran PF ve ark. A randomized clinical trial of anti–IL-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol 2021;32:708–722.
Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M ve ark. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012;12:388–399.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Loupy A, Aubert O, Orandi BJ ve ark. Prediction system for risk of allograft loss in patients receiving kidney transplants: international derivation and validation study (iBox). BMJ 2019;366:l4923.
Humar A, Limaye AP, Blumberg EA ve ark. Extended valganciclovir prophylaxis in D+/R− kidney transplant recipients is associated with long-term reduction in cytomegalovirus disease: two-year results of the IMPACT study. Transplantation 2010;90:1427–1431.
Güncel Kaynak — Kotton CN, Kamar N, Wojciechowski D ve ark. The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation. Transplantation 2024;108:1834–1866.
Pascual J, Berger SP, Witzke O ve ark. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor exposure in renal transplantation (TRANSFORM). J Am Soc Nephrol 2018;29:1979–1991.
Francis A, Johnson DW, Craig J, Teixeira-Pinto A, Wong G. Post-transplant lymphoproliferative disease may be an adverse risk factor for patient survival but not graft loss in kidney transplant recipients. Kidney Int 2018;94:809–817.
Shao EX, Betz-Stablein B, Khosrotehrani K, Campbell S, Isbel N, Green AC. Keratinocyte cancer mortality in kidney transplant recipients. Transplantation 2022;106:1078–1083.
Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2003;3:178–185.
Kasiske BL, Zeier MG, Chapman JR ve ark. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary. Kidney Int 2009;77:299–311.
Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD ve ark. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant 2012;12:1157–1167.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği — organ nakli, immünsüpresif ve antiviral ilaç geri ödeme maddeleri ile ekleri; kamuya açık SUT derlemeleri. Erişim Eylül 2026.
Türkiye ürün derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün kataloğları. Erişim Eylül 2026.

Nefroloji Yan Dal Eğitimi · İleri Düzey

Gebelik ve Böbrek Hastalığı

Normal gebelik fizyolojisinden preeklampsiye, kronik böbrek hastalığından diyaliz ve nakil gebeliğine

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Birincil literatür, ACOG/ISSHP/KDIGO kılavuzları ve güncel uluslararası klinik karar destek kaynaklarının 2026 güncellemeleri esas alınmıştır
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, Sesli Anlatım ile ders modunu açabilirsiniz

Giriş

Öğrenim Hedefleri

Normal gebelikteki hemodinamik, tübüler ve asit-baz değişikliklerini ve bunların referans aralıklarına etkisini bilmek
Gebede eGFR formüllerinin neden kullanılamayacağını ve böbrek fonksiyonunu nasıl değerlendireceğini kurmak
Hipertansif gebelik bozukluklarını sınıflamak; preeklampsi tanı ölçütlerini güncel haliyle uygulamak
Preeklampsinin anjiyojenik dengesizlik modelini ve sFlt-1:PlGF oranının klinik yerini açıklamak
Preeklampsi ile altta yatan böbrek hastalığını ayırt etmek
Aspirin profilaksisi, kan basıncı hedefleri ve magnezyum sülfat protokolünü doz düzeyinde yazmak
Gebelikte AKI nedenlerini trimestere göre sıralamak; gebelikle ilişkili TMA'yı yönetmek
KBH evresine göre gebelik sonuçlarını sayısal olarak danışmanlıkta kullanmak
Diyaliz ve nakil hastasında gebeliği planlamak, izlemek ve ilaçları güvenle seçmek

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Normal gebelikte böbrek fizyolojisi · ozmostatın sıfırlanması · preeklampsinin iki aşamalı modeli · trimestere göre AKI nedenleri · hipertansif bozuklukların sınıflaması

Temel Bilgiler · 1

Normal Gebelikte Böbrek: Ne Değişir?

Parametre	Gebelikteki değişim ve klinik anlamı
Plazma hacmi	%40–50 artar; eritrosit kütlesi daha az arttığı için dilüsyonel anemi olağandır
GFR	%40–50 artar; artış 6. haftada başlar, birinci trimester sonunda platoya ulaşır ve gebelik boyunca korunur, terme doğru bir miktar geriler
Serum kreatinin	Düşer: normal üst sınır yaklaşık 0,8 mg/dL. Gebede 0,9 mg/dL kreatinin normal değildir — bu tek cümle çok sayıda tanıyı kurtarır
BUN ve ürik asit	Düşer; ürik asidin 3. trimesterde yeniden yükselmesi preeklampsi habercisi olabilir
Sodyum ve osmolalite	Ozmostat sıfırlanır: plazma osmolalitesi ~10 mOsm/kg, sodyum ~4–5 mmol/L düşer — bu fizyolojiktir, tedavi edilmez
Asit-baz	Progesteronla hiperventilasyon → kronik respiratuvar alkaloz; bikarbonat 18–22 mmol/L'ye iner (renal telafi)
Proteinüri	Fizyolojik artış olur; üst sınır 300 mg/gün kabul edilir
Anatomik	Fizyolojik hidroüreteronefroz (sağda belirgin): progesteron etkisi + uterusun basısı. Obstrüksiyonla karıştırılmamalıdır
Kan basıncı	2. trimesterde düşer (sistemik direnç azalır), terme doğru bazale döner

Neden Bu Kadar Önemli?Gebelikte "normal" sınırlar kaydığı için standart referans aralıkları yanıltır:
• Kreatinin 1,0 → gebe olmayan için normal, gebe için belirgin böbrek fonksiyon kaybı
• Bikarbonat 19 → gebe için normal, gebe olmayanda asidoz
• Sodyum 133 → gebede fizyolojik
• Sağ hidronefroz → gebede fizyolojik

Hiperfiltrasyon Neden Zararsız?Gebelikteki GFR artışı, glomerüler basınç artışıyla değil, ağırlıklı olarak renal plazma akımının artmasıyla (relaksin aracılı sistemik ve renal vazodilatasyon) sağlanır. Bu nedenle sağlıklı böbrekte kalıcı hasar bırakmaz. Buna karşılık altta yatan KBH varsa aynı yük, hastalığın ilerlemesini hızlandırabilir — gebelik öncesi danışmanlığın temeli budur.

Temel Bilgiler · 2

Preeklampsi: İki Aşamalı Klasik Model

İki AşamaAşama 1 — plasental (sessiz): trofoblast invazyonu yetersiz kalır, spiral arterler yeniden şekillenmez ve dar-kasılabilir kalır → plasental hipoperfüzyon ve iskemi; 1. ve 2. trimesterde olur, klinik bulgu vermez. Ara halka — anjiyogenik dengesizlik: iskemik plasentadan sFlt-1 ve endoglin salınır, bunlar VEGF ve PlGF'i bağlar; sFlt-1/PlGF oranı klinikte öngörü ve dışlama amacıyla kullanılır. Aşama 2 — anne: yaygın endotel hasarı bütün bulguları tek çatı altında açıklar — glomerüler endoteliyoz (proteinüri, GFR düşüşü), vazokonstriksiyon ve geçirgenlik artışı (hipertansiyon, ödem), periportal nekroz (transaminaz artışı, epigastrik ağrı), serebral otoregülasyon bozukluğu (baş ağrısı, görme bulguları, eklampsi), mikroanjiyopatik hemoliz ve trombositopeni (HELLP). Küratif tedavi tektir: doğum.

Glomerüler EndoteliyozPreeklampsinin böbrekteki klasik ve neredeyse patognomonik lezyonu: endotel hücreleri şişer, fenestralar kaybolur, kapiller lümen daralır — ışık mikroskopisinde hücresiz görünen, şişkin ve soluk glomerül. Proteinüri genellikle nefrotik düzeyin altındadır ve doğumdan sonra haftalar içinde geriler; kalıcı proteinüri altta yatan bir böbrek hastalığını düşündürür.

Temel Bilgiler · 3

Gebelikte Hipertansif Bozuklukların Klasik Sınıflaması

Beş Kategori — Kısa BakışKronik hipertansiyon (<20. hafta veya gebelik öncesi) · gestasyonel hipertansiyon (≥20. hafta; proteinüri ve organ tutulumu yok, %15–25'i preeklampsiye ilerler) · preeklampsi · süperempoze (kronik hipertansiyon zemininde eklenmiş) preeklampsi · eklampsi. HELLP, preeklampsinin ayrı bir kategorisi değil ağır bir formudur. Ayrıntılı sınıflama tablosu ileride (Sınıflama bölümü, ileriki slayt) verilecektir.

Ağır ÖzelliklerSistolik ≥ 160 veya diyastolik ≥ 110 mmHg · trombosit < 100.000 · transaminazlar normalin iki katı · kreatinin > 1,1 mg/dL veya iki katına çıkması · pulmoner ödem · yeni başlayan serebral veya görsel bulgular. Bu bulgular doğum zamanlamasını değiştirir.

Klasik ÖnlemeYüksek riskli gebede (önceki preeklampsi, çoğul gebelik, kronik hipertansiyon, KBH, diyabet, otoimmün hastalık) düşük doz aspirin verilir. Aspirin profilaksisi: hedef doz 150 mg/gün, akşam alınır. Türkiye'de 150 mg tablet yoktur; pratikte 100 mg 1×1 ile uygulanır, merkez tercihine göre 150 mg'a çıkılabilir (uluslararası kılavuzlar 75–162 mg aralığını kabul eder; ASPRE'nin dozu 150 mg'dır). Başlangıç: 12. hafta (ASPRE'de 11–14. hafta), en geç 16. haftadan önce. Bitiş: 36. haftada kesilir; obstetri ekibi aksini istemedikçe doğuma kadar sürdürülmesi de kabul edilebilir bir seçenektir — merkez protokolü yazılı olmalıdır. Kalsiyum alımı düşük toplumlarda kalsiyum desteği de önerilir.

Temel Bilgiler · 4

Gebelikte Akut Böbrek Hasarı: Zamana Göre Düşün

Erken gebelik (1. trimester)

• Hiperemezis gravidarum → volüm kaybı, prerenal AKI
• Septik abortus → sepsis, DIC, kortikal nekroz
• Üriner enfeksiyon ve piyelonefrit
• Var olan böbrek hastalığının alevlenmesi
Çoğu geri dönüşlüdür; erken sıvı ve enfeksiyon kontrolü belirleyicidir

Geç gebelik (3. trimester)

• Preeklampsi ve HELLP — en sık neden
• Gebeliğin akut yağlı karaciğeri: hipoglisemi, belirgin karaciğer yetmezliği, DIC
• Gebelikle tetiklenen aHÜS — genellikle doğum sonrası, ağır AKI
• TTP — daha çok 2. trimester, nörolojik bulgular ön planda
• Obstetrik kanama → akut tübüler nekroz, kortikal nekroz

Ayrımın anahtarları

Trombositopeni + şistosit üçlü tabloyu düşündürür: HELLP, aHÜS, TTP.
• HELLP: transaminazlar belirgin yüksek, doğumla 48–72 saatte düzelme
• aHÜS: ağır AKI, doğumdan sonra düzelmez, kötüleşir
• TTP: ADAMTS13 < %10, nörolojik bulgular, kreatinin görece daha az yüksek
Akut yağlı karaciğer: hipoglisemi ve belirgin koagülopati ile ayrılır

Klinik KuralGebelik ve doğum sonrası dönemde trombotik mikroanjiyopati tablosunda zaman en güçlü tanısal araçtır: doğumdan sonraki 48–72 saatte düzelme başlıyorsa HELLP, kötüleşiyorsa aHÜS düşünülür. Bu ayrım tedaviyi tümüyle değiştirir; bekleyip görmek pahalıya mal olur.

Normal Gebelikte Böbrek Fizyolojisi

Referans aralıkları kayar: gebe olmayan değerlere bakmak hastalığı gizler

Hemodinamik

Vazodilatasyon, Hiperfiltrasyon ve Kayan Referanslar¹

+%40–50

GFR artışı (1. trimester sonunda plato)

+%50–80

Renal plazma akımı artışı

≈0,8

Gebede serum kreatinin üst sınırı (mg/dL)

+%40–50

Plazma hacmi artışı

Mekanizma: gebeliğin 6. haftasından itibaren relaksin ve nitrik oksit aracılı sistemik vazodilatasyon → sistemik vasküler direnç ↓, kalp debisi ↑ (%30–50), hem afferent hem efferent arteriyol dilate olur → glomerüler kapiller basınç artmadan hiperfiltrasyon (bu yüzden gebelik hiperfiltrasyonu, diyabetteki gibi zararlı değildir).
Klinik karşılığı — en sık yapılan hata: gebe olmayan kadında normal kabul edilen kreatinin 1,0 mg/dL, gebede anormaldir. Gebede kreatinin >0,8 mg/dL ise böbrek hastalığı araştırılır. Aynı şekilde üre de düşer (10–14 mg/dL).
Kan basıncı: 1. trimesterde düşmeye başlar, ikinci trimester ortasında en düşük (diyastolde ~10 mmHg düşüş), terme doğru gebelik öncesi düzeye döner. Bu fizyolojik düşüş, kronik hipertansiyonu maskeleyebilir — geç gelen gebede "yeni hipertansiyon" aslında bilinmeyen kronik hipertansiyon olabilir.
RAAS paradoksu: renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin II ve aldosteron hepsi artar; ama gebe, anjiyotensin II'nin presör etkisine dirençlidir. Preeklampsi gelişecek gebede bu direnç kaybolur — hastalığın erken habercisidir.
Postpartum: GFR artışı doğumdan sonra haftalar içinde geriler; 3. ayda büyük ölçüde gebelik öncesi düzeydedir.

1. Odutayo A, Hladunewich M. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:2073–80

Tübüler ve Metabolik

Gebelikte Normal Sayılan Beş Anormallik^1,2

Değişken	Gebelikte ne olur	Mekanizma ve klinik anlamı
Glukoz	Glukozüri normaldir (dipstickte +1'e kadar)	Filtre edilen glukoz yükü ↑ + proksimal tübüler geri emilim eşiği ↓. Gebelik diyabetini göstermez — tanı OGTT ile konur, idrarla değil.
Protein	Üst sınır 300 mg/gün (UPCR ~0,3 g/g)	GFR artışı + tübüler geri emilim değişiklikleri. Gebe olmayan sınır 150 mg. Preeklampsi tanısında bu eşik kullanılır. Dipstick güvenilmezdir (yalancı pozitif ve negatif).
Sodyum ve su	Serum Na⁺ ~4–5 mmol/L düşer (130–135 normal); ozmolalite ~270 mOsm/kg	Ozmostatın yeniden ayarlanması: susama ve ADH salınım eşikleri düşer (hCG aracılı). Gebelik boyunca toplam 900–950 mEq sodyum ve ~6–8 L su tutulur — bu yüzden ödem normaldir.
Asit-baz	Kompanse respiratuvar alkaloz: pH 7,40–7,45 · pCO₂ 27–32 mmHg · HCO₃⁻ 18–22 mmol/L	Progesteron solunum merkezini uyarır → hiperventilasyon → böbrek HCO₃⁻ atar. Gebede HCO₃⁻ 24 mmol/L "normal" değil, göreli asidozdur; tampon kapasitesi azaldığı için DKA ve laktik asidoza daha duyarlıdır.
Kalsiyum	Hiperkalsiüri (idrar Ca 2 katına çıkabilir); serum total Ca ↓ (albümin ↓), iyonize Ca normal	Bağırsak emilimi ve GFR artar. Gebelikte taş riski artar ama fizyolojik dilatasyon nedeniyle çoğu taş kendiliğinden düşer.
Diğer	Aminoasidüri, ürik asit düşer (2,5–4 mg/dL), potasyum korunur	Gebelikte ürik asidin yükselmesi preeklampsi için erken uyarıdır (aldosteron artışına rağmen potasyum atılımı artmaz — progesteronun mineralokortikoid antagonizması).

Anatomik DeğişiklikGebelerin çoğunda toplayıcı sistemde fizyolojik dilatasyon gelişir; sağ taraf baskındır (uterusun sağa rotasyonu + sağ overyan ven çaprazı). 90. persentil eğrisi çalışmasında sağ kaliks çapı 24–26. haftaya kadar ~0,5 mm/hafta artar, 31–32. haftada platolanır; doğum sonrası kalıcı dilatasyon %6. Bu dilatasyon obstrüksiyon anlamına gelmez ve asemptomatik gebede girişim gerektirmez.

1. Odutayo A, Hladunewich M. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:2073–80 · 2. Faúndes A ve ark. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1082–6.

Ölçüm

Gebede Böbrek Fonksiyonunu Nasıl Değerlendiririz?

eGFR formülleri (CKD-EPI, MDRD) gebede kullanılmaz. Hiçbiri gebe popülasyonda geliştirilmemiş veya doğrulanmamıştır; gebelikteki hacim genişlemesi ve hiperfiltrasyon nedeniyle GFR'yi sistematik olarak düşük gösterirler. Raporlarda çıkan eGFR değeri yok sayılmalıdır.
Pratikte kullanılacaklar: seri serum kreatinin (trend olarak; üst sınır ~0,8 mg/dL) ve gerekirse 24 saatlik kreatinin klirensi (gebelikte tübüler sekresyon nedeniyle GFR'yi bir miktar yüksek gösterir ama en pratik ölçümdür).
Sistatin C: gebelikte plasenta kaynaklı olarak yükselir ve preeklampside daha da artar — gebelikte GFR belirteci olarak güvenilir değildir.
Proteinüri: altın standart 24 saatlik toplama; pratikte protein/kreatinin oranı (UPCR) kullanılır — eşik 0,3 g/g (30 mg/mmol). Dipstick tarama amaçlıdır; +1 protein doğrulanmalıdır. Albüminüri gebelikte standart bir eşik taşımaz, proteinüri tercih edilir.
Görüntüleme: ultrason güvenlidir ve ilk seçenektir. Kontrastsız MR gerektiğinde kullanılır; gadolinyumdan kaçınılır. BT ve iyotlu kontrast yalnızca zorunlu durumda ve düşük doz protokolle.
Böbrek biyopsisi: gebelikte mümkündür ama komplikasyon (özellikle kanama) riski gebe olmayana göre yüksektir. Endikasyon: tanı sonucu tedaviyi değiştirecekse ve genellikle 32. haftadan önce; daha geç haftalarda doğumu beklemek tercih edilir.

Pratik KuralGebelikte böbrek hastalığını yakalamanın en ucuz üç yolu: 1) gebelik öncesi/erken gebelikte bazal kreatinin ve idrar analizi · 2) her viziteyi kan basıncı · 3) proteinüri şüphesinde UPCR. Bu üçünün eksikliği, altta yatan böbrek hastalığının preeklampsi sanılmasının en sık nedenidir.

Danışmanlık

Gebelik Öncesi Danışmanlık: Nefroloğun En Değerli Müdahalesi

Bileşen	İçerik
1 · Risk değerlendirmesi	eGFR/kreatinin, proteinüri, kan basıncı, sistemik hastalık aktivitesi ve öykü (önceki gebelik sonuçları). Bu dört değişken, birazdan göreceğimiz sayısal risk tahminlerinin girdisidir.
2 · Zamanlama	Hastalık en sakin, ilaçlar en güvenli olduğunda. Lupus nefritinde en az 6 ay remisyon; nakil sonrası genellikle 1–2 yıl stabil greft fonksiyonu; ileri KBH'de gebeliğin daha erken evrede planlanması (bekledikçe risk artar).
3 · İlaç geçişi	Gebelikten ÖNCE değiştirilecekler: ACE inhibitörü/ARB (fetal renal displazi, oligohidramnios, kafatası hipoplazisi), mikofenolat (yüz-kulak malformasyonları, düşük — en az 6 hafta önce kesilir), siklofosfamid, SGLT2 inhibitörü, statin, finerenon, rituksimab (zamanlama planı gerekir).
4 · Optimizasyon	Kan basıncı hedefe, proteinüri en düşük düzeye, anemi ve D vitamini düzeltilmiş, folik asit başlanmış, tiroid ve glisemi kontrollü. Aspirin profilaksisi planı hazır.
5 · Ekip	Nefroloji + perinatoloji (yüksek riskli gebelik) + gerekirse romatoloji/transplantasyon + neonatoloji. İzlem sıklığı ve doğum yeri baştan planlanır.

Her Viziteyi Sorulacak SoruDoğurganlık çağındaki her böbrek hastası kadına gebelik planı sorulmalıdır — hasta konuyu açmasa bile. Gerekçe: ACE inhibitörü, ARB, mikofenolat, SGLT2i veya statin kullanan bir kadın plansız gebe kaldığında en kritik dönem (organogenez) çoktan geçmiş olur. Aynı görüşmede etkili kontrasepsiyon da konuşulur; KBH ve nakil hastasında gebeliğin "kendiliğinden olmayacağı" varsayımı yanlıştır.

Preeklampsi

Plasentanın hastalığı, annenin ömür boyu riski

Sınıflama

Hipertansif Gebelik Bozuklukları: Beş Kategori

Kategori	Tanım	Nefrolog için not
Kronik hipertansiyon	Gebelik öncesinde veya <20. haftada saptanan TA ≥140/90 mmHg	Fizyolojik kan basıncı düşüşü nedeniyle 2. trimesterde maskelenebilir; geç gelen gebede kaçırılır
Gestasyonel hipertansiyon	≥20. haftada yeni başlayan hipertansiyon, proteinüri ve organ tutulumu yok	Tanımı gereği doğumdan sonra 12 haftada normale döner; dönmezse tanı kronik hipertansiyona çevrilir. %15–25'i preeklampsiye ilerler
Preeklampsi	≥20. haftada hipertansiyon + proteinüri VEYA proteinüri olmaksızın organ tutulumu	Ayrıntılı ölçütler bir sonraki slaytta
Süperempoze (kronik hipertansiyon zemininde eklenmiş) preeklampsi	Kronik hipertansiyon zemininde yeni/kötüleşen proteinüri, kontrolsüz hipertansiyon veya organ tutulumu	Nefroloğun en zor ayrımı: zaten proteinürisi ve hipertansiyonu olan KBH'li gebede tanı koymak. Bunun için bazal değerler şarttır
Eklampsi	Preeklampsi zemininde yeni başlayan jeneralize nöbet (başka nedenle açıklanamayan)	Olguların önemli bir kısmı postpartum ve bir kısmı öncesinde ağır özellik olmadan gelişir

Terminoloji Notu"Gebelik toksemisi" ve "PIH" terimleri terk edilmiştir. Ayrıca ödem tanı ölçütü değildir — normal gebelerin çoğunda ödem vardır. HELLP, preeklampsinin ayrı bir kategorisi değil, ağır bir formudur; olguların bir kısmında hipertansiyon ve proteinüri hafif ya da yoktur.

Tanı

Preeklampsi Tanısı: Proteinüri Artık Şart Değil

Tanı ölçütleri

≥20. gebelik haftasında yeni başlayan
TA ≥140/90 mmHg (en az 4 saat arayla iki ölçüm)
+ aşağıdakilerden EN AZ BİRİ:
• Proteinüri ≥300 mg/gün veya UPCR ≥0,3 g/g (ya da dipstick +2, yalnızca başka yöntem yoksa)
VEYA proteinüri olmaksızın:
• Trombosit <100.000/µL
• Kreatinin >1,1 mg/dL veya bazalin iki katına çıkması (böbrek hastalığı yokken)
• Karaciğer transaminazları normalin 2 katı
• Akciğer ödemi
• Yeni başlayan baş ağrısı (tedaviye yanıtsız) veya görme bozukluğu

Ağır özellikler (doğum kararını belirler)

• TA ≥160/110 mmHg (kısa aralıklarla doğrulanmış)
• Trombosit <100.000/µL
• Karaciğer disfonksiyonu: transaminaz ≥2 kat veya inatçı sağ üst kadran/epigastrik ağrı
• Böbrek yetmezliği: kreatinin >1,1 mg/dL veya bazalin iki katı
• Akciğer ödemi
• Yeni başlayan serebral/görsel bulgular
Not: proteinüri miktarı ve fetal büyüme kısıtlılığı artık ağır özellik listesinde değildir (proteinüri miktarı sonuçlarla iyi korele etmez)

Neden Proteinüri Şartı Kaldırıldı?Çünkü proteinürinin miktarı hastalığın ağırlığını ve anne-bebek sonuçlarını iyi öngörmüyor; buna karşılık proteinürisiz ama trombositopenik ya da karaciğer tutulumlu gebelerde ciddi olaylar gelişiyordu. Bu değişiklik, tanının proteinüriden çok organ tutulumuna dayandırılmasını sağladı. Nefroloji açısından sonucu: proteinüri yokluğu preeklampsiyi dışlamaz — ve tersine, izole proteinüri artışı da tek başına preeklampsi demek değildir.

Patofizyoloji

İki Basamaklı Model ve Anjiyojenik Dengesizlik^3,4

1 · Plasentasyon kusuru

Trofoblast invazyonu yetersiz → spiral arterler yeniden şekillenmez → dar, yüksek dirençli damarlar → plasental iskemi ve oksidatif stres
Klinik yansıması: uterin arter Doppler'de yüksek direnç, fetal büyüme kısıtlılığı

2 · Anti-anjiyojenik salınım

İskemik plasenta dolaşıma sFlt-1 (çözünür VEGF reseptör-1) ve çözünür endoglin salar
sFlt-1, VEGF ve PlGF'yi bağlayıp etkisizleştirir → serbest PlGF düşer
Denge anti-anjiyojenik yöne kayar

3 · Maternal endotel hasarı

Sistemik endotel disfonksiyonu → vazokonstriksiyon, permeabilite ↑, koagülasyon aktivasyonu
Organ karşılıkları: hipertansiyon, proteinüri, karaciğer, beyin (PRES), trombositopeni
Böbrekteki lezyon: glomerüler endoteliyoz

Deneysel ve İnsan KanıtıMaynard 2003: preeklamptik plasentada sFlt-1 aşırı üretilir; hastalarda dolaşımdaki sFlt-1 yüksek, serbest VEGF ve PlGF düşüktür; hasta serumu in vitro endotel disfonksiyonu yapar ve bu eksojen VEGF/PlGF ile düzeltilebilir. En çarpıcısı: gebe sıçana sFlt-1 verilmesi hipertansiyon, proteinüri ve glomerüler endoteliyoz oluşturur — yani sFlt-1 tek başına sendromu üretebilir.
Levine 2004 (yuvalanmış olgu-kontrol, 120 çift): sFlt-1 klinik hastalıktan yaklaşık 5 hafta önce yükselmeye başlar; tanı anında ortalama 4382 pg/mL (kontrol 1643, p<0,001). PlGF ise 13–16. haftadan itibaren daha düşüktür (90 vs 142 pg/mL, p=0,01). Değişiklikler erken başlangıçlı preeklampside ve SGA bebek eşlik ettiğinde daha belirgindir.

Glomerüler EndoteliyozPreeklampsinin böbrekteki karakteristik lezyonu: endotel hücresi şişmesi ve subendotelyal alanın genişlemesi nedeniyle kapiller lümenlerin daralması — ışık mikroskobunda kansız, şişmiş, "tıkalı" glomerüller. İmmün birikim yoktur. Podosit hasarı da eşlik eder (nefrin ve VEGF sinyali bozulur). Doğumdan sonra genellikle tamamen geriler; gerilememesi altta yatan böbrek hastalığını düşündürür.

3. Maynard SE ve ark. J Clin Invest 2003;111:649–58 · 4. Levine RJ ve ark. N Engl J Med 2004;350:672–83.

Biyobelirteç

sFlt-1:PlGF Oranı — Tanı Koymaz, Dışlar⁵

PROGNOSIS — Zeisler 2016Preeklampsi şüphesi olan tekil gebeliklerde (24⁰–36⁶ hafta) prospektif çok merkezli çalışma. Geliştirme kohortunda (500 kadın) eşik 38 belirlendi; doğrulama kohortunda (550 kadın):
• sFlt-1:PlGF ≤38 → 1 hafta içinde preeklampsi gelişmemesi için negatif öngörü değeri %99,3 (%95 GA 97,9–99,9); duyarlılık %80,0; özgüllük %78,3
• sFlt-1:PlGF >38 → 4 hafta içinde preeklampsi tanısı için pozitif öngörü değeri yalnızca %36,7 (28,4–45,7); duyarlılık %66,2; özgüllük %83,1
Yorum: testin gücü dışlamadadır. Düşük oran, gebeyi güvenle ayaktan izleme ve gereksiz hastaneye yatıştan kaçınma kararını destekler; yüksek oran tanı koydurmaz, yakın izlem ve doğum planlaması gerekçesidir.

Nefroloji için ek değeri: proteinürisi ve hipertansiyonu zaten olan KBH'li gebede süperempoze preeklampsi ayrımında yardımcıdır — bu grupta klasik ölçütler yetersiz kalır. Böbrek hastalığında sFlt-1 bir miktar yükselebilir, bu yüzden sonuç mutlak değil klinikle birlikte yorumlanır.
Zamanlamaya dikkat: test şüphe olan gebede kullanılır; asemptomatik popülasyonda tarama amaçlı kullanımı standart değildir. Erken başlangıçlı (<34 hafta) hastalıkta ayırt ediciliği daha yüksektir.
Diğer belirteçler: ürik asit yüksekliği (gebelikte fizyolojik olarak düşük olduğu için artışı anlamlıdır), LDH, haptoglobin, periferik yayma (şistosit), ADAMTS13 (TTP ayrımı için), kompleman düzeyleri.

5. Zeisler H ve ark. N Engl J Med 2016;374:13–22.

Ayırıcı Tanı

Preeklampsi mi, Böbrek Hastalığı mı? — Nefroloğa En Sık Sorulan Soru

Değişken	Preeklampsi lehine	Altta yatan böbrek hastalığı lehine
Zamanlama	≥20. hafta, tipik olarak 3. trimester	<20. haftada proteinüri veya hipertansiyon — neredeyse tanı koydurucu
İdrar sedimenti	Sessiz (silendir ve dismorfik eritrosit yok)	Aktif sediment: dismorfik eritrosit, eritrosit silendiri → glomerülonefrit
Ürik asit	Yüksek (gebelikte fizyolojik olarak düşük olduğundan artış anlamlıdır)	Genellikle gebelik düzeyinde veya hafif yüksek
Trombosit / LDH / AST	Trombositopeni, LDH ↑, transaminaz ↑ (HELLP spektrumu)	Genellikle normal (TMA yoksa)
Kompleman	Normal	C3/C4 düşüklüğü → lupus nefriti, MPGN, kriyoglobulinemi
sFlt-1:PlGF	Belirgin yüksek (>38, sıklıkla çok daha yüksek)	Normal veya sınırda (böbrek hastalığında hafif yükselebilir)
Doğum sonrası seyir	Hipertansiyon ve proteinüri günler–haftalar içinde geriler (12 haftaya kadar)	Sebat eder — 12. haftada devam eden proteinüri böbrek hastalığını gösterir
Ek bulgular	Fetal büyüme kısıtlılığı, anormal uterin arter Doppler	Böbrek boyutlarında küçülme, anemi (evreye orantısız), hematüri öyküsü, ailede böbrek hastalığı

Altın KuralEn değerli bilgi, gebelik öncesi bazal kreatinin ve idrar analizidir. Bazal yoksa ayrım çoğu zaman ancak doğum sonrası netleşir. Bu yüzden pratik yaklaşım: şüpheli olguda gebeliği preeklampsi gibi yönetin (anne güvenliği önce), ancak doğumdan 12 hafta sonra mutlaka yeniden değerlendirin — devam eden proteinüri, hipertansiyon veya kreatinin yüksekliği nefroloji izlemine alınır. Preeklampsi tanısıyla taburcu edilen kadınların bir kısmı, aslında ilk kez tanı konmuş kronik böbrek hastalarıdır.

Önleme

Aspirin Profilaksisi: Kime, Ne Zaman, Hangi Dozda?⁶

ASPRE — Rolnik 2017n=1776 tekil gebelik, birinci trimester taramasıyla preterm preeklampsi açısından yüksek riskli bulunanlar; 11–14. haftadan 36. haftaya kadar 150 mg/gün aspirin veya plasebo.
• 37. haftadan önce preeklampsi ile doğum: aspirin 13/798 (%1,6) vs plasebo 35/822 (%4,3) — OR 0,38 (0,20–0,74), p=0,004
• Neonatal advers sonuçlarda ve diğer advers olaylarda gruplar arasında anlamlı fark yok; uyum iyiydi (katılımcıların %79,9'u tabletlerin ≥%85'ini aldı)
Üç kritik ayrıntı: 1) doz 150 mg (düşük dozlarda etki daha zayıf) · 2) başlangıç 16. haftadan önce (plasentasyon dönemi; sonra başlanınca yarar azalır) · 3) akşam alımı tercih edilir.

Kime verilir? (risk temelli)

Yüksek risk — tek başına yeterli:
• Kronik böbrek hastalığı
• Önceki gebelikte preeklampsi
• Kronik hipertansiyon
• Tip 1 veya tip 2 diyabet
• Otoimmün hastalık (SLE, antifosfolipid sendromu)
• Çoğul gebelik
• Nakil alıcısı
Orta risk — ikisi bir aradaysa: nulliparite, yaş ≥35, VKİ >30, ailede preeklampsi, önceki SGA/kötü gebelik sonucu, gebelikler arası >10 yıl

Reçete ve destek

Aspirin — Coraspin 100 mg enterik kaplı, 30 tablet
Aspirin profilaksisi: hedef doz 150 mg/gün, akşam alınır. Türkiye'de 150 mg tablet yoktur; pratikte 100 mg 1×1 ile uygulanır, merkez tercihine göre 150 mg'a çıkılabilir (uluslararası kılavuzlar 75–162 mg aralığını kabul eder; ASPRE'nin dozu 150 mg'dır). Başlangıç: 12. hafta (ASPRE'de 11–14. hafta), en geç 16. haftadan önce. Bitiş: 36. haftada kesilir; obstetri ekibi aksini istemedikçe doğuma kadar sürdürülmesi de kabul edilebilir bir seçenektir — merkez protokolü yazılı olmalıdır.

Kalsiyum: diyetle alımı düşük olan popülasyonlarda 1,5–2 g/gün elementer kalsiyum preeklampsi riskini azaltır (DSÖ önerisi)
Yararı gösterilmemişler: yatak istirahati, tuz kısıtlaması, C ve E vitamini, balık yağı, diüretik

6. Rolnik DL ve ark. (ASPRE). N Engl J Med 2017;377:613–22.

Kanıt + Reçete

Kan Basıncı: CHIPS'ten CHAP'a Değişen Hedef^7,8

CHIPS 2015 (n=987)

Proteinürisiz kronik veya gestasyonel hipertansiyon; hedef diyastolik 100 mmHg (gevşek) vs 85 mmHg (sıkı).
• Birincil sonlanım (gebelik kaybı veya >48 saat yüksek düzey yenidoğan bakımı): %31,4 vs %30,7 — fark yok (dOR 1,02)
• Ağır hipertansiyon (≥160/110): %40,6 vs %27,5, p<0,001
Ders: sıkı kontrol bebeğe zarar vermedi ve annede ağır hipertansiyonu belirgin azalttı.

CHAP 2022 (n=2408)

Hafif kronik hipertansiyon (<160/100), <23. hafta; hedef <140/90 (aktif tedavi) vs yalnızca ağır hipertansiyonda tedavi.
• Birincil kompozit (ağır özellikli preeklampsi, <35 haftada tıbbi endikasyonlu preterm doğum, dekolman, fetal/neonatal ölüm): %30,2 vs %37,0; dRR 0,82 (0,74–0,92), p<0,001
• SGA (<10. persentil): %11,2 vs %10,4 — artış YOK (dRR 1,04; p=0,76)
• Herhangi preeklampsi: %24,4 vs %31,1 (RR 0,79) · preterm doğum: %27,5 vs %31,4 (RR 0,87)
Ders: hedef <140/90; fetal büyüme korkusu doğrulanmadı.

7. Magee LA ve ark. (CHIPS). N Engl J Med 2015;372:407–17 · 8. Tita AT ve ark. (CHAP). N Engl J Med 2022;386:1781–92.

Kanıt + Reçete · devam

Kan Basıncı: CHIPS'ten CHAP'a Değişen Hedef — Şeklin Okunuşu

İlaç	Türkiye ürünü · ambalaj · doz	Notlar
Metildopa	Alfamet 250 mg film kaplı, 30 tablet · 250 mg 2–3×1, en çok 3 g/gün	En uzun güvenlik verisi olan ajan. Sedasyon, depresyon, karaciğer enzim yüksekliği, Coombs pozitifliği yapabilir; postpartum depresyon öyküsünde tercih edilmez.
Nifedipin	Adalat Crono 30 mg kontrollü salım, 20 tablet · 30–60 mg 1×1 (en çok 120 mg/gün)	Etkili, iyi tolere edilir; tokolitik etki avantaj olabilir. Kısa etkili sublingual formdan kaçının (ani düşüş → fetal distres). MgSO₄ ile nöromusküler blokaj riski.
Labetalol	Uluslararası kılavuzlarda birinci basamak; Türkiye'de yalnız IV formu ruhsatlı (Lablol 100 mg/20 mL); oral formu yok	Yerine metildopa ve nifedipin kullanılır; metoprolol seçilmiş olguda alternatiftir. Atenololden kaçınılır (fetal büyüme kısıtlılığı).
Acil (ağır HT)	IV nikardipin infüzyonu · hidralazin · oral nifedipin (hızlı etkili kapsül değil, tablet)	Hedef <160/110; plasental perfüzyonu bozacak kadar hızlı düşürmeyin (30 dk'da ~%15–25). Sıvı yüklemesinden kaçının.
Kontrendike	ACE inhibitörü · ARB · doğrudan renin inhibitörü · mineralokortikoid reseptör antagonisti · SGLT2 inhibitörü · statin	ACEi/ARB: fetal renal displazi, oligohidramnios, kafatası hipoplazisi. Gebelik öğrenilir öğrenilmez kesilir.

Tedavi

Magnezyum Sülfat ve Doğum Kararı⁹

Magpie 2002 — n=10.141, 33 ülkePreeklamptik kadınlar magnezyum sülfat (n=5071) veya plaseboya (n=5070) randomize edildi.
• Eklampsi: 40 (%0,8) vs 96 (%1,9) — riskte %58 azalma (%95 GA 40–71); 1000 kadında 11 daha az eklampsi
• Maternal mortalite: RR 0,55 (0,26–1,14) — azalma eğilimi
• Plasenta dekolmanı: RR 0,67 (0,45–0,89)
• Doğum öncesi randomize edilenlerde bebek ölümünde fark yok (%12,7 vs %12,4)
• Yan etki bildirimi: %24 vs %5 (çoğunlukla sıcak basması, bulantı)
Sonuç: magnezyum sülfat eklampsi riskini yarıya indirir ve muhtemelen maternal ölümü azaltır; kısa dönemde anne ya da bebek için belirgin zarar yoktur.

Başlık	Uygulama
Ürün	Magnezyum sülfat %15 10 mL ampul (1 ampul = 1,5 g MgSO₄) — Türkiye'de çeşitli üreticilerden 10 ve 100 ampullük kutular
Doz	Yükleme: 4–6 g IV, 15–20 dakikada · İdame: 1–2 g/saat IV infüzyon; doğumdan sonra 24 saat sürdürülür. Nöbet tekrarlarsa 2 g IV ek doz.
Endikasyon	Eklampsi (tedavi ve tekrar önleme) · ağır özellikli preeklampsi (nöbet profilaksisi) · <32 haftada fetal nöroproteksiyon
Toksisite izlemi	Üç şey saatlik izlenir: derin tendon refleksleri, solunum sayısı (<12/dk) ve idrar çıkışı (<30 mL/saat). Serum magnezyum eşdeğerleri (mg/dL — mmol/L — mEq/L): terapötik 4,8–8,4 — 2,0–3,5 — 4,0–7,0 · derin tendon refleksinin kaybı ≈9,6–12 — 4,0–5,0 — 8–10 · solunum depresyonu ≈12–14 — 5,0–6,0 — 10–12 · kardiyak arrest ≈>30 — >12,5 — >25. Antidot: kalsiyum glukonat %10, 10 mL (1 g) IV, yavaş.
Böbrek yetmezliğinde	Nefroloğun asıl katkısı burasıdır. Magnezyum tamamen böbrekten atılır. Kreatinin >1,0–1,5 mg/dL ise idame dozu yarıya indirilir (0,5–1 g/saat); daha ileri yetmezlikte yükleme dozu verilip idame verilmeyebilir ve serum magnezyum düzeyi ölçülerek yönetilir (4–6 saatte bir). Diyaliz hastasında yalnızca yükleme dozu ve düzey izlemiyle.
Doğum kararı	Kesin tedavi doğumdur. ≥37 hafta: preeklampsi tanısı doğum endikasyonudur. 34–37 hafta: ağır özellik varsa doğum. <34 hafta: anne ve fetüs stabilse steroid ile akciğer olgunlaştırma ve yakın izlemle beklenebilir; eklampsi, akciğer ödemi, dekolman, DIC, kontrolsüz hipertansiyon, HELLP progresyonu veya fetal distres varsa gebelik haftası ne olursa olsun doğum.

9. Magpie Trial Collaborative Group. Lancet 2002;359:1877–90.

Uzun Dönem

Preeklampsi Doğumla Bitmez: Ömür Boyu Risk Göstergesi¹⁰

Vikse 2008 — Norveç Kayıt Çalışması (n=570.433)Doğum kayıt sistemi ile böbrek kayıt sistemi eşleştirildi; 477 kadında SDBY gelişti (ilk gebelikten ortalama 17 ± 9 yıl sonra; genel hız 3,7/100.000 kadın-yılı).
• İlk gebelikte preeklampsi: SDBY için RR 4,7 (3,6–6,1)
• En az iki gebeliği olanlarda: 1. gebelikte RR 3,2 · 2. gebelikte RR 6,7 · her ikisinde RR 6,4
• En az üç gebeliği olanlarda: bir gebelikte RR 6,3 · iki veya üç gebelikte RR 15,5 (7,8–30,8)
• Düşük doğum ağırlıklı veya preterm bebek doğurmak riski ayrıca artırdı
• Sonuçlar, gebelik öncesi böbrek hastalığı, romatizmal hastalık, esansiyel hipertansiyon ve diyabeti olanlar dışlandıktan sonra da benzerdi
Dürüst yorum: mutlak risk düşüktür — preeklampsi geçiren kadınların büyük çoğunluğu diyalize girmez. Preeklampsi bir neden olmaktan çok, altta yatan vasküler-renal yatkınlığı ortaya çıkaran bir stres testidir.

Kardiyovasküler risk: preeklampsi geçiren kadınlarda ileri yaşta hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, inme ve kalp yetmezliği riski belirgin artmıştır; erken başlangıçlı ve tekrarlayan preeklampside risk daha yüksektir. Bu nedenle preeklampsi, kardiyovasküler risk değerlendirmelerinde kadına özgü bir risk faktörü olarak kabul edilir.
Postpartum izlem — pratik protokol: doğumdan 6–12 hafta sonra kan basıncı, kreatinin ve idrar protein/kreatinin oranı. Devam eden proteinüri, hipertansiyon ya da kreatinin yüksekliği → nefroloji izlemi (altta yatan böbrek hastalığı olabilir). Normal olsa bile yıllık kan basıncı ve metabolik risk taraması önerilir; kadının doğum öyküsü, birinci basamak dosyasına kalıcı bir risk faktörü olarak yazılmalıdır.
Sonraki gebelik: tekrarlama riski yüksektir; bir sonraki gebelikte aspirin profilaksisi ve erken izlem planlanır.

10. Vikse BE ve ark. N Engl J Med 2008;359:800–9.

Gebelikte Akut Böbrek Hasarı

Trimester, ayırıcı tanının en güçlü aracıdır

Yaklaşım

Trimestere Göre Ayırıcı Tanı

Dönem	Nedenler	İpuçları
1. trimester	Hiperemezis gravidarum (prerenal) · septik abortus · üriner enfeksiyon · gebelik öncesi böbrek hastalığının ortaya çıkması	Volüm kaybı, ketozis, hipokalemi; septik abortusta ateş, kanama, DIC. Ülkemizde ve dünyada güvensiz düşük, önlenebilir bir AKI nedenidir
2. trimester	Piyelonefrit · obstrüksiyon · nefrotoksik ilaç · altta yatan glomerüler hastalığın alevlenmesi (özellikle lupus nefriti)	Gebelikte piyelonefrit sıktır ve hastanede tedavi edilir; sepsis ve ARDS'ye ilerleyebilir. Kompleman düşüklüğü ve aktif sediment lupusu düşündürür
3. trimester ve postpartum	Preeklampsi / HELLP · gebelikle ilişkili TMA (aHUS, TTP) · akut yağlı karaciğer · obstetrik kanama ve dekolman → akut tübüler nekroz veya kortikal nekroz · amniyotik sıvı embolisi · sepsis	Bu dönem dersin en zor ayırıcı tanısını içerir: HELLP / aHUS / TTP / AFLP — sonraki slaytta
Her dönem	Obstrüksiyon (nadir; fizyolojik dilatasyonla karışır) · NSAİİ · aminoglikozid · kontrast · hipovolemi	Gebede NSAİİ 20. haftadan sonra kullanılmaz (oligohidramnios, duktus kapanması, fetal renal etki)

Tanısal TuzakGebede AKI tanımlanırken bazal değer gebeliğin kendi bazalidir: kreatinin 0,5'ten 1,0'a çıkmış bir gebe, "normal aralıkta" görünse de kreatinini iki katına çıkmış demektir ve bu KDIGO evre 2 AKI'dir. Gebe olmayan referans aralığına bakmak, gebelikte AKI'nin en sık gözden kaçma nedenidir.

Kortikal NekrozMasif obstetrik kanama, dekolman, amniyotik sıvı embolisi ve septik abortusta görülür; anüri ve geç/eksik iyileşme ile karakterizedir. Kontrastlı görüntülemede kortekste perfüzyon kaybı (reverse rim sign) görülür. Obstetrik nedenler, gebelik dışı AKI'ye göre kortikal nekroz açısından belirgin olarak daha risklidir; hastaların bir kısmı kalıcı diyaliz bağımlısı olur.

Zor Ayrım

Gebelikle İlişkili TMA: Dört Tabloyu Ayırmak¹¹

Özellik	Preeklampsi / HELLP	TTP	Gebelikle ilişkili aHUS	Akut yağlı karaciğer (AFLP)
Tipik zamanlama	>20. hafta, çoğunlukla 3. trimester ve ilk 48 saat postpartum	Sıklıkla 2. trimester (orta gebelik)	%79 postpartum (Fakhouri serisi)	3. trimester
Baskın organ	Karaciğer + trombosit; böbrek tutulumu orta	Nörolojik; böbrek tutulumu hafif-orta	Böbrek — ağır ve baskın	Karaciğer yetmezliği
Ayırt edici test	sFlt-1:PlGF yüksek; LDH ve AST ↑	ADAMTS13 aktivitesi <%10	ADAMTS13 normal; kompleman gen mutasyonu/otoantikoru	Hipoglisemi, hiperamonyemi, INR ↑, fibrinojen ↓, Swansea ölçütleri
Doğuma yanıt	48–72 saatte düzelmeye başlar	Doğum tedavi değildir	Doğumla düzelmez, ilerler	Doğum küratiftir; destek tedaviyle düzelir
Tedavi	Doğum + MgSO₄ + kan basıncı kontrolü	Plazma değişimi (± kaplasizumab, rituksimab)	Ekülizumab (gecikmeden); meningokok profilaksisi	Doğum + yoğun bakım desteği; hipoglisemi ve koagülopati yönetimi

Fakhouri 2010 — Gebelikle İlişkili aHUS (P-aHUS)Erişkin kadın aHUS hastalarının (n=100) 21'inde tablo gebelikle ilişkiliydi; bunların %79'u postpartum başladı. 21 hastanın 18'inde kompleman anormalliği saptandı. Sonuçlar kötüydü: %62'si 1 ay içinde, %76'sı son izlemde SDBY'ye ulaştı. Risk en yüksek ikinci gebelikteydi. Kompleman anormalliği olan kadınların gebeliklerinde fetal kayıp %4,8, preeklampsi %7,7 idi. Faktör H'nin SCR19-20 bölgesindeki mutasyonlar P-aHUS'ta, gebelikle ilişkisiz aHUS'a göre daha seyrekti.

Pratik Karar KuralıPostpartum dönemde hemoliz + trombositopeni + ağır böbrek yetmezliği olan kadında: 1) ADAMTS13 gönderin ama sonucu beklemeyin; 2) TTP olasılığı varsa plazma değişimine hemen başlayın; 3) doğumdan 48–72 saat sonra düzelme yoksa ve böbrek tutulumu baskınsa aHUS kabul edip ekülizumaba geçin — geciktirilen her gün kalıcı SDBY riskini artırır. Ekülizumab öncesi meningokok aşısı ve/veya antibiyotik profilaksisi unutulmaz.

11. Fakhouri F ve ark. J Am Soc Nephrol 2010;21:859–67.

Kronik Böbrek Hastalığı Olan Gebe

Evre 1'de bile risk vardır: sayılarla danışmanlık

Kanıt

TOCOS: KBH'nin Kendisi Bağımsız Bir Risktir¹²

Piccoli 2015 — Torino-Cagliari Gözlemsel Çalışması504 KBH'li gebelik ile 836 düşük riskli gebelik karşılaştırıldı. İncelenen sonuçlar: sezaryen, preterm ve erken preterm doğum, SGA, yenidoğan yoğun bakım ihtiyacı, yeni hipertansiyon, proteinüride yeni başlangıç/iki katına çıkma ve KBH evresinde kayma.
• Evrelerle artan risk: "genel" kombine sonuç (preterm doğum + YYBÜ + SGA) evre 1'de %34,1 → evre 4–5'te %90,0; "ağır" kombine sonuç (erken preterm + YYBÜ + SGA) %21,4 → %80,0 (p<0,001)
• Evre 1'de preterm doğumun bağımsız belirleyicileri: bazal hipertansiyon (OR 3,42; 1,87–6,21), sistemik hastalık (OR 3,13; 1,51–6,50), proteinüri (OR 3,69; 1,63–8,36)
• En önemli bulgu: hipertansiyonu, proteinürisi ve sistemik hastalığı olmayan evre 1 KBH'li kadınlarda bile genel kombine kötü sonuç OR 1,88 (1,27–2,79)
• İntrauterin ölüm açısından hastalarla kontroller arasında fark yoktu
Danışmanlık cümlesi: "Böbrek hastalığınız hafif olsa ve tansiyonunuz, proteinüriniz olmasa bile, gebelik bir miktar ek risk taşır. Bu risk yönetilebilir; ama izlem sıklığı ve doğum planı bu nedenle farklıdır."

12. Piccoli GB ve ark. (TOCOS). J Am Soc Nephrol 2015;26:2011–22.

İleri Evre

Evre 3–5 KBH'de Gebelik: Ezberlenecek İkili Eşik¹³

Imbasciati 2007 — Çok Merkezli Boylamsal Kohort (n=49)Diyabeti olmayan, gebelik öncesi eGFR <60 mL/dk/1,73 m² olan ve 20. haftayı geçen gebelikler.
• Gebelik öncesi ortalama kreatinin 2,1 ± 1 mg/dL, GFR 35 ± 12 mL/dk/1,73 m²
• Doğum sonrası ortalama GFR gebelik öncesinden düşüktü (30 ± 13,8 vs 35 ± 12,2; p<0,001), ancak GFR düşüş hızı değişmedi (0,55 vs 0,50 mL/dk/ay; p=0,661) — yani gebelik eğriyi aşağı kaydırdı, dikleştirmedi
• Kritik bulgu: yalnızca bazal GFR <40 mL/dk/1,73 m² VE proteinüri >1 g/gün birlikteyken (ikisinden biri tek başına değil) doğum sonrası GFR kaybı hızlandı (1,17 vs 0,55 mL/dk/ay; fark 0,62; %95 GA 0,27–0,96)
• Aynı ikili, diyalize başlama veya GFR'nin yarılanmasına kadar geçen süreyi kısalttı (HR 5,2; 1,7–15,9) ve düşük doğum ağırlığını öngördü (OR 5,1; 1,03–25,6)
Danışmanlıkta kullanımı: "GFR'niz 40'ın altında ve günde 1 gramdan fazla protein kaybınız varsa, gebelik hem böbrek fonksiyonunuzun kaybını hızlandırabilir hem de bebeğin düşük doğum ağırlıklı olma olasılığını artırır. Bu iki koşuldan yalnızca biri varsa risk belirgin biçimde daha düşüktür."

Pratik sonuç: ileri KBH'li kadında gebelik mümkün olduğunca erken evrede planlanır; beklemek riski azaltmaz, artırır. Proteinürinin gebelik öncesi düşürülmesi (RAS blokajı ile) danışmanlığın parçasıdır — ancak gebelikte bu ilaçlar kesilir.
Gebelikte proteinüri artışı beklenen bir bulgudur (hiperfiltrasyon + RAS blokajının kesilmesi); tek başına preeklampsi anlamına gelmez ve tek başına doğum endikasyonu değildir.

13. Imbasciati E ve ark. Am J Kidney Dis 2007;49:753–62.

Yönetim

KBH'li Gebede İzlem Protokolü¹⁴

Alan	Uygulama
İzlem sıklığı	Evre 1–2, komplikasyonsuz: 4 haftada bir → 28. haftadan sonra 2 haftada bir → 34. haftadan sonra haftalık. İleri evre veya komplikasyon varsa daha sık. Her viziteyi: kan basıncı, kreatinin, UPCR, hemogram, ürat; gerektiğinde karaciğer ve LDH.
Kan basıncı	Hedef <140/90 mmHg (CHAP). Ajanlar: metildopa (Alfamet 250 mg, 30 tablet), nifedipin (Adalat Crono 30 mg, 20 tablet); labetalol bulunabilirse. ACEi/ARB kesilir.
Aspirin	KBH tek başına yüksek risk kategorisidir → her KBH'li gebeye aspirin profilaksisi (Coraspin 100 mg, 30 tablet; 12–16. haftadan 36. haftaya, akşam).
Anemi	Gebelikte demir ihtiyacı belirgin artar. Ferritin ve transferrin satürasyonu izlenir; oral yetersizse IV demir (2. trimesterden sonra tercih edilir). ESA doz ihtiyacı gebelikte belirgin artar (sıklıkla 1,5–2 kat). Hedef hemoglobin 10–11 g/dL'dir — diyaliz dışı KBH'deki 10–11,5 g/dL bandına yakın; gebelikte transfüzyondan kaçınmak (alloimmünizasyon ve gelecekteki nakil şansı) ek bir gerekçedir.
Diğer metabolik	Asidoz düzeltilir (sodyum bikarbonat). D vitamini desteklenir. Fosfat bağlayıcı gerekirse kalsiyum bazlı veya sevelamer; lantanum ve demir bazlı bağlayıcılarda gebelik verisi yetersizdir. Folik asit tüm gebelerde.

14. Buyon JP ve ark. Ann Intern Med 2015;163:153–163.

devam

KBH'li Gebede İzlem (2/2)

Alan	Uygulama
Kesilecek ilaçlar	ACEi/ARB · SGLT2i · statin · finerenon · MMF · siklofosfamid · metotreksat · rituksimab (planlanarak)
Sürdürülebilenler	Hidroksiklorokin (Plaquenil 200 mg, 30 tablet — lupusta kesilmemelidir) · azatioprin (İmuran 50 mg, 100 tablet) · takrolimus (Prograf 1 mg, 50 kapsül) · siklosporin (Sandimmun Neoral 100 mg, 50 kapsül) · prednizolon (Deltacortril 5 mg, 20 tablet) · düşük molekül ağırlıklı heparin
Doğum	Böbrek hastalığı tek başına sezaryen endikasyonu değildir. Zamanlama anne ve fetüs durumuna göre; çoğu olguda 37–38. hafta hedeflenir, komplikasyon varsa daha erken.

Lupus Nefriti ve Gebelik — PROMISSE385 SLE hastası (inaktif veya stabil hafif-orta aktiviteli; %31'inde nefrit öyküsü) prospektif izlendi. Kötü gebelik sonucu (APO) %19,0: fetal ölüm %4, neonatal ölüm %1, preterm doğum %9, SGA %10. 2. ve 3. trimesterde ağır alevlenme yalnızca %2,5 ve %3,0.
Bağımsız öngörücüler: lupus antikoagülanı pozitifliği (OR 8,32), antihipertansif kullanımı (OR 7,05), Hekim Global Değerlendirmesi >1 (OR 4,02), düşük trombosit sayısı (her 50×10⁹/L düşüş için OR 1,33).
Risk faktörü olmayan kadınlarda APO oranı %7,8; buna karşılık LAC pozitif olanlarda veya LAC negatif olup beyaz olmayan/Hispanik ve antihipertansif kullananlarda %58,0 ve fetal/neonatal mortalite %22,0.
Pratik: gebelik öncesi en az 6 ay remisyon, hidroksiklorokinin sürdürülmesi, antifosfolipid antikorlarının taranması ve pozitifse aspirin ± heparin planı.

Diyaliz ve Nakil Hastasında Gebelik

Artık mümkün: biri yoğun diyaliz, diğeri doğru zamanlama ister

Diyaliz

Diyalizde Gebelik: Doz-Yanıt İlişkisi Vardır¹⁵

Hladunewich 2014 — Kanada ve ABD Kohort KarşılaştırmasıToronto Gebelik ve Böbrek Hastalığı Kliniği'nden 22 gebelik (2000–2013, yoğun/noktürnal hemodiyaliz) ile Amerikan Diyalizde Gebelik Kayıt Sistemi'nden 70 gebelik (1990–2011) karşılaştırıldı.
• Canlı doğum: %86,4 (Kanada) vs %61,4 (ABD), p=0,03
• Yerleşik SDBY'li hastalarda ortanca gebelik süresi 36 hafta (IQR 32–37) vs 27 hafta (IQR 21–35), p=0,002
• Doz-yanıt: haftada ≤20 saat diyaliz alanlarda canlı doğum %48; haftada >36 saat alanlarda %85 (p=0,02) — daha uzun gebelik süresi ve daha yüksek doğum ağırlığıyla birlikte
• Gebelik komplikasyonları az ve yönetilebilirdi
Sonuç: yoğun hemodiyaliz alan SDBY'li kadınlarda gebelik güvenli ve uygulanabilir olabilir. Bu çalışma, diyaliz hastasında gebeliğin "yapılmaması gereken" bir şey olmaktan çıkıp planlanabilir hale gelmesinin dönüm noktasıdır.

Tanı zorluğu: diyaliz hastasında amenore zaten sıktır; β-hCG böbrekten atıldığı için diyaliz hastasında gebelik olmadan da yüksek çıkabilir ve yanıltır. Tanı ultrasonla doğrulanır. Ayrıca gebelik geç fark edildiği için ilk trimester çoğu zaman kaçırılır — bu nedenle doğurganlık çağındaki diyaliz hastasına kontrasepsiyon danışmanlığı verilmelidir.
Nakil mi, diyalizde gebelik mi? Mümkünse önce nakil, sonra gebelik tercih edilir: nakil sonrası fertilite düzelir ve sonuçlar daha iyidir. Diyalizde gebelik, nakil öngörülemeyen ya da hastanın tercihiyle sürdürülen olgular için bir seçenektir.

15. Hladunewich MA ve ark. J Am Soc Nephrol 2014;25:1103–9.

Reçete

Yoğun Hemodiyaliz Protokolü: Neyi, Neden Değiştiriyoruz?

Parametre	Hedef	Gerekçe ve uygulama
Diyaliz süresi	Haftada ≥36 saat (günde 6 seans veya noktürnal)	Doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir (%48 → %85 canlı doğum). Rezidüel fonksiyonu olan hastada daha az süre yeterli olabilir; rezidüel fonksiyon ölçülür ve korunur
Üre hedefi	Pre-diyaliz BUN <35 mg/dL, tercihen <20	Yüksek üre fetal ozmotik diürez → polihidramnios → erken doğum ve membran rüptürü. Üre, hedefin ne kadar tutturulduğunun en pratik göstergesidir
Kuru ağırlık	Haftada +0,3–0,5 kg artırılır	Gebelikte gerçek ağırlık artar; sabit kuru ağırlıkta ısrar hipovolemi ve plasental hipoperfüzyon yapar. İntradiyalitik hipotansiyondan titizlikle kaçınılır (fetal distres)
Diyalizat	Bikarbonat düşürülür (~25 mmol/L) · potasyum 3 mmol/L · kalsiyum 1,25–1,5 mmol/L	Gebelikte zaten kompanse respiratuvar alkaloz vardır; standart bikarbonat metabolik alkaloz yapar. Sık diyalizde hipokalemi ve hipofosfatemi gelişir — fosfat eklemek gerekebilir
Anemi	Hb 10–11 g/dL	ESA ihtiyacı gebelikte belirgin artar (sıklıkla 1,5–2 kat). Demir depoları yakından izlenir; IV demir güvenlidir
Beslenme	Protein 1,5–1,8 g/kg/gün; kalori artırılır	Yoğun diyaliz besin ve vitamin kaybını artırır. Suda çözünen vitaminler, folik asit ve çinko desteklenir; diyet kısıtlamaları gevşetilir
Antikoagülasyon ve diğer	Heparin dozu gözden geçirilir · aspirin profilaksisi · kan basıncı izlemi	Kanama ve dekolman riski açısından dikkat. Kalsiyum ve D vitamini ayarlanır; fosfat bağlayıcı ihtiyacı azalır ya da kalkar

Periton Diyalizinde GebelikPD'de gebelik daha seyrektir ve gebelik ilerledikçe karın içi hacim toleransı azalır: değişim hacmi küçültülür, sıklık artırılır (sıklıkla APD'ye geçilir). Rezidüel fonksiyon korunmaya çalışılır. Yeterli klirens sağlanamıyorsa geçici olarak hemodiyalize geçilir. Peritonit ve kateter sorunları gebelikte daha yönetilmesi zor komplikasyonlardır. Sezaryen planlanıyorsa perioperatif dönemde PD'ye ara verilip HD desteği gerekebilir.

Nakil

Nakil Sonrası Gebelik: Mümkün, Ama Yüksek Riskli¹⁶

Deshpande 2011 — Sistematik Derleme ve Meta-analiz2000–2010 arası 50 çalışma; 3570 nakil alıcısında 4706 gebelik.

Sonuç	Nakil alıcıları	Genel ABD popülasyonu
Canlı doğum	%73,5 (72,1–74,9)	%66,7
Düşük	%14,0 (12,9–15,1)	%17,1
Preeklampsi	%27,0 (25,2–28,9)	%3,8
Gestasyonel diyabet	%8,0 (6,7–9,4)	%3,9
Sezaryen	%56,9 (54,9–58,9)	%31,9
Preterm doğum	%45,6 (43,7–47,5)	%12,5

İki ek gözlem: ortalama anne yaşı düşük olan çalışmalarda sonuçlar daha iyiydi; nakil ile gebelik arasındaki ortalama süre kısaldıkça obstetrik komplikasyonlar arttı.

Zamanlama: genel kabul, nakilden en az 1–2 yıl sonra, greft fonksiyonu stabil ve iyi (tipik olarak kreatinin <1,5 mg/dL, proteinüri düşük), son 1 yılda rejeksiyon olmamış, kan basıncı kontrollü ve immünsüpresyon gebelik uyumlu ve stabil dozda olduğunda.
İzlem: takrolimus/siklosporin düzeyleri gebelikte değişir — hacim genişlemesi ve albümin düşüşü nedeniyle serbest ilaç fraksiyonu artarken total düzey düşme eğilimindedir; düzeyler daha sık ölçülür ve doz ayarlanır. Postpartum dönemde düzeyler hızla yükselir → doz geri çekilir.
Doğum: nakil böbreği pelviste olduğu için doğum kanalını tıkamaz; nakil tek başına sezaryen endikasyonu değildir. Sezaryen kararı obstetrik gerekçelerle verilir (ancak pratikte oran yüksektir).

16. Deshpande NA ve ark. Am J Transplant 2011;11:2388–404.

Reçete

Gebelikte ve Emzirmede İmmünsüpresyon

İlaç	Türkiye ürünü · ambalaj	Gebelik	Notlar ve emzirme
Takrolimus	Prograf 1 mg, 50 kapsül (0,5 ve 5 mg formları da vardır)	Kullanılabilir	Gebelikte total düzey düşer, serbest fraksiyon artar → sık düzey ölçümü. Hipertansiyon, hiperkalemi, gestasyonel diyabet riski. Emzirme uygun.
Siklosporin	Sandimmun Neoral 100 mg, 50 kapsül	Kullanılabilir	Benzer izlem; hirsutizm, dişeti hiperplazisi. Emzirme uygun.
Azatioprin	İmuran 50 mg, 100 tablet	Kullanılabilir (≤2 mg/kg/gün)	Fetal karaciğerde aktifleştirici enzim olmadığından fetüs görece korunur. TPMT/NUDT15 sorgulanır. Emzirme uygun.
Prednizolon	Deltacortril 5 mg, 20 tablet	Kullanılabilir (düşük doz)	Yüksek dozda gestasyonel diyabet, hipertansiyon, erken membran rüptürü riski. Emzirme uygun.
Hidroksiklorokin	Plaquenil 200 mg, 30 film tablet	Sürdürülmelidir	Lupusta kesilmesi alevlenme yapar; konjenital kalp bloğu riskini azaltabilir. Emzirme uygun.

devam

Gebelikte İmmünsüpresyon (2/2)

İlaç	Türkiye ürünü · ambalaj	Gebelik	Notlar ve emzirme
Mikofenolat	CellCept 500 mg, 50 tablet	KONTRENDİKE — teratojen	Tipik patern: yarık dudak-damak, dış kulak anomalileri, mikrotia, göz ve kalp defektleri; ilk trimester kaybı artar. Gebelikten ≥6 hafta önce kesilir, azatioprine geçilir. Etkili kontrasepsiyon zorunlu. Emzirmede önerilmez.
mTOR inhibitörleri	Sirolimus · everolimus	Önerilmez	İnsan verisi yetersiz; gebelikten 6–12 hafta önce değiştirilir.
Siklofosfamid · metotreksat	—	KONTRENDİKE	Teratojen. Metotreksat sonrası en az 3 ay beklenir; folik asit verilir.
Rituksimab	MabThera 500 mg/50 mL flakon	Planlanarak	Plasentayı özellikle 2.–3. trimesterde geçer → yenidoğanda geçici B hücre deplesyonu. Mümkünse gebelikten 6–12 ay önce; canlı aşı takvimi buna göre planlanır.

Olgu 3 · Cevaplar

31 Yaşında Kadın — Gebelik Planlıyor, Evre 3b KBH — Cevaplar

Cevap 11 · Sayısal risk — dürüst ve somut olun:
• Böbrek: eGFR 38 (<40) ama proteinüri 0,8 g/g (<1 g/gün) → Imbasciati ikilisinin yalnızca biri var; ikili birlikte olmadıkça doğum sonrası GFR kaybı hızlanmıyor (ikili varsa HR 5,2). Risk var, ama en yüksek grupta değil.
• Gebelik: TOCOS'ta kombine kötü sonuç evre 1'de %34,1 → evre 4–5'te %90,0; evre 3'te preterm doğum ve SGA olasılığı yüksektir.
• Lupus açısından — asıl uyarı burada: PROMISSE'de lupus antikoagülanı pozitifliği kötü gebelik sonucunun en güçlü öngörücüsüydü (OR 8,32); risk faktörü olmayanlarda APO %7,8 iken LAC pozitif olanlarda %58,0 ve fetal/neonatal mortalite %22,0 idi. Bu hastaya bu rakam söylenmelidir.

2 · İlaç geçişi — gebelikten ÖNCE:
• Mikofenolat kesilir (teratojen: yarık damak, kulak anomalileri) → azatioprin (İmuran 50 mg, 100 tablet; ≤2 mg/kg/gün) — TPMT/NUDT15 sorgusuyla. Geçişten sonra en az 3–6 ay stabil remisyon doğrulanır.
• Ramipril kesilir; kan basıncı gerekirse metildopa (Alfamet 250 mg) veya nifedipin (Adalat Crono 30 mg) ile yönetilir.
• Atorvastatin kesilir.
• Hidroksiklorokin (Plaquenil 200 mg) SÜRDÜRÜLÜR — kesmek alevlenme yapar. Prednizolon 5 mg sürdürülür, folik asit başlanır.

3 · Antifosfolipid planı: LAC pozitif ama tromboz/gebelik kaybı öyküsü yok → obstetrik APS ölçütlerini karşılamıyor, yine de yüksek riskli. Düşük doz aspirin (Coraspin 100 mg, 30 tablet) + romatolojiyle profilaktik DMAH kararı; postpartum 6 hafta profilaksi değerlendirilir.

4 · Zamanlama ve ekip: azatioprine geçiş tamamlanıp remisyon doğrulandıktan sonra (≥6 ay) gebeliğe izin verilir. Aspirin <16. hafta. İzlem: nefroloji + perinatoloji + romatoloji; 34. haftadan sonra haftalık. Anti-Ro/SSA pozitifse fetal kalp bloğu izlemi.
5 · Kapanış: Gebelik mümkün, ama planlanmış olması şart; geçiş tamamlanana kadar etkili kontrasepsiyon gerekir.

Cevap 9TOCOS (Piccoli 2015; 504 KBH'li vs 836 düşük riskli gebelik): "genel" kombine kötü sonuç evre 1'de %34,1 → evre 4–5'te %90,0; "ağır" kombine sonuç %21,4 → %80,0 (p<0,001). Evre 1'de preterm doğumun belirleyicileri: hipertansiyon (OR 3,42), sistemik hastalık (OR 3,13), proteinüri (OR 3,69). Bu üçü olmayan evre 1 hastalarda bile OR 1,88 — yani KBH'nin kendisi bağımsız bir "bazal risk"tir.
Imbasciati 2007 (evre 3–5, n=49): gebelik GFR eğrisini aşağı kaydırdı ama dikleştirmedi (düşüş hızı değişmedi). Yalnızca bazal GFR <40 VE proteinüri >1 g/gün birlikteyken kayıp hızlandı; bu ikili diyalize/GFR yarılanmasına gidişi öngördü (HR 5,2) ve düşük doğum ağırlığını (OR 5,1).
Lupusta (PROMISSE, n=385): APO %19,0; ağır alevlenme seyrek (%2,5–3,0). LAC pozitifliği en güçlü öngörücü (OR 8,32); risk faktörü yoksa APO %7,8, LAC pozitifse %58,0.
Danışmanlığın diğer bileşenleri: zamanlama, ilaç geçişi (ACEi/ARB, MMF, statin, SGLT2i), optimizasyon ve ekip kurulması.

Cevap 10Diyaliz — kanıt (Hladunewich 2014): canlı doğum %86,4 (yoğun HD, Toronto) vs %61,4 (ABD kayıt), p=0,03; ortanca gebelik süresi 36 vs 27 hafta. Doz-yanıt: haftada ≤20 saatte canlı doğum %48, >36 saatte %85 (p=0,02).
Protokol: haftada ≥36 saat · pre-diyaliz BUN <35 mg/dL (polihidramnios ve erken doğumu önlemek için) · kuru ağırlık haftada +0,3–0,5 kg · intradiyalitik hipotansiyondan kaçın · diyalizat bikarbonatı düşürülür (gebelikte zaten respiratuvar alkaloz var) · ESA ihtiyacı artar, Hb 10–11 · protein 1,5–1,8 g/kg · aspirin profilaksisi. β-hCG diyaliz hastasında yanıltıcıdır, tanı ultrasonla konur.
Nakil (Deshpande 2011; 4706 gebelik): canlı doğum %73,5, düşük %14,0 (popülasyondan iyi); ancak preeklampsi %27,0, gestasyonel diyabet %8,0, sezaryen %56,9, preterm doğum %45,6 (popülasyon: %3,8 / %3,9 / %31,9 / %12,5). Nakil-gebelik arası süre kısaldıkça komplikasyon arttı → en az 1–2 yıl beklenir.
Mutlaka değiştirilecek ilaç: mikofenolat — teratojendir (yarık dudak-damak, dış kulak anomalileri); gebelikten en az 6 hafta önce kesilir ve azatioprine geçilir. Takrolimus, siklosporin, azatioprin, düşük doz prednizolon ve hidroksiklorokin sürdürülür; mTOR inhibitörleri önerilmez.

Özet

On Cümlede Ders

1. Gebelikte referans aralıkları kayar: kreatinin 1,0 mg/dL gebede anormaldir, HCO₃⁻ 24 ise göreli asidozdur.
2. eGFR formülleri ve sistatin C gebede kullanılmaz; seri kreatinin, kreatinin klirensi ve UPCR kullanılır.
3. Preeklampsi tanısı için proteinüri şart değildir; organ tutulumu tek başına yeterlidir.
4. Preeklampsi bir anjiyojenik dengesizlik hastalığıdır; sFlt-1 tek başına sendromu üretebilir ve böbrekteki lezyon glomerüler endoteliyozdur.
5. sFlt-1:PlGF oranı tanı koymaz, dışlar: ≤38 için bir haftalık NPV %99,3.
6. Yüksek riskli gebeye 16. haftadan önce aspirin: preterm preeklampsi %4,3'ten %1,6'ya iner. KBH tek başına endikasyondur.
7. Kan basıncı hedefi <140/90; CHAP bunu doğruladı ve fetal büyüme korkusunu ortadan kaldırdı.
8. Magnezyum sülfat eklampsiyi yarıya indirir; böbrek yetmezliğinde idame dozu azaltılır ve düzey izlenir.
9. KBH'de risk evreyle artar ama evre 1'de bile bağımsız risk vardır; ileri evrede kritik ikili GFR <40 + proteinüri >1 g/gün'dür.
10. Preeklampsi doğumla bitmez: SDBY rölatif riski 4,7'ye, tekrarlayan preeklampside 15,5'e çıkar — postpartum 12. haftada mutlaka yeniden değerlendirin.

Güncel Literatür

GÜNCEL LİTERATÜR · Gebelik ve Böbrek Hastalığı (2024–2026)

GÜNCELLEME · Gebelikte Kronik Hipertansiyon: Labetalol mü, Nifedipin mi?Hedef-deneme emülasyonu tasarımıyla n=6724 gebe (labetalol 5504 / nifedipin 1220). Etkinlik bileşik sonlanımı %42 vs %44; düzeltilmiş RR 1,03 (0,96–1,11). Güvenlik sonlanımı — gestasyonel yaşa göre küçük bebek — %13 vs %12; RR 0,98 (0,82–1,16).¹⁷
Sonuç: iki ajan arasında anlamlı etkinlik veya güvenlik farkı yok. Seçim; astım (labetalolden kaçın), taşikardi, ödem toleransı, maliyet ve hastanın uyumu üzerinden yapılmalıdır. Gözlemsel tasarımdır; emülasyon yöntemi karıştırıcıları azaltır ama randomizasyonun yerini tutmaz.

GÜNCELLEME · sFlt-1/PlGF Oranı Klinik Kararı Değiştirdi mi? — PRECOGPreeklampsi şüphesi olan gebelerde çok merkezli açık randomize çalışma, n=80. Oranın klinisyene açıklandığı grupta 24 saatten uzun hastane yatışı %75, gizlendiği grupta %80 (p=0,59). Maternal ve neonatal sonuçlarda da fark saptanmadı.¹⁸
Yorum: Testin öngörü gücü ile klinik yararı aynı şey değildir. sFlt-1/PlGF, dışlama değeri yüksek bir biyobelirteçtir; ancak sonucu görmek tek başına yatış kararını değiştirmemiştir. Örneklem yalnızca 80 hastadır — negatif sonucu kesin kabul etmeyin, güç düşüktür.

GÜNCELLEME · Kılavuz Zemini · Hangi Metne DayanıyoruzGebelikte böbrek hastalığı yönetiminde iki metin birlikte okunur: KDIGO 2024 KBH kılavuzu (gebelik öncesi danışmanlık, eGFR yorumu, ilaç güvenliği)¹⁹ ve KDIGO 2021 Glomerüler Hastalıklar kılavuzu (gebelikte immünsüpresyon seçimi: azatioprin, takrolimus ve siklosporin sürdürülebilir; MMF, siklofosfamid ve RAS blokerleri kontrendikedir).²⁰ Kan basıncı hedefleri için KDIGO 2021 KB kılavuzu gebeliğe doğrudan uygulanmaz; obstetrik kılavuzlar esas alınır.²¹

17. Leonard SA, ve ark. Comparative effectiveness and safety of labetalol versus nifedipine for treatment of chronic hypertension during pregnancy. JACC Adv 2025;4:102054. · 18. Sibiude J, ve ark. sFlt-1/PlGF ratio use does not reduce hospitalisation duration in suspected preeclampsia: the PRECOG study, a multicentre randomised trial. Sci Rep 2025;15:39299. · 19. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314. · 20. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276. · 21. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99(3S):S1–S87.

Türkiye Pratiği · Gebelik · 1

Gebelikte İlaçlar — Uygulama, Yan Etki ve Geri Ödeme (1/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Metildopa	Gebelikte en uzun güvenlik deneyimi olan ajan. 250 mg günde 2–3 kez ile başlanır, 2 g/güne kadar. Etkisi yavaş başlar (4–6 saat) — akut kontrol için uygun değildir.	Sedasyon ve yorgunluk (en sık bırakma nedeni), ağız kuruluğu, postural hipotansiyon, Coombs pozitifliği ve ender hemolitik anemi, karaciğer enzim yüksekliği, doğum sonrası depresyonla ilişkisi nedeniyle lohusalıkta başka ajana geçmek tercih edilir.	Genel ödeme kapsamındadır (ör. Alfamet 250 mg). Gebelikte en erişilebilir seçenektir.
Nifedipin (uzun etkili)	30–60 mg/gün, tek doz. Çiğneme/kısa etkili formdan kaçının — ani basınç düşüşü uteroplasental perfüzyonu bozar. Akut ağır hipertansiyonda oral kısa etkili nifedipin protokolü ayrıdır ve yakın izlem gerektirir.	Baş ağrısı, kızarma, çarpıntı, ayak bileği ödemi. Magnezyum sülfatla birlikte kullanıldığında nöromusküler blokaj ve hipotansiyon bildirilmiştir — birlikte kullanılabilir ama izlem gerekir.	Genel ödeme kapsamındadır (ör. Adalat Crono 30/60 mg).
Labetalol	Uluslararası kılavuzların birinci tercihi; hem oral hem IV kullanılabilir, etkisi hızlıdır.	Bradikardi, yorgunluk, baş dönmesi; yenidoğanda geçici bradikardi ve hipoglisemi. Astımda dikkat.	Türkiye'de labetalolün yalnız IV formu ruhsatlıdır (Lablol); oral formu yoktur. Bu nedenle idamede metildopa ve nifedipin, akut ağır hipertansiyonda IV labetalol kullanılır. Kılavuz okurken bu boşluğu bilerek okuyun.

Türkiye Pratiği · Gebelik · 2

Gebelikte İlaçlar — Uygulama, Yan Etki ve Geri Ödeme (2/2)

İlaç	Uygulama pratiği	Majör yan etki ve izlem	SUT / geri ödeme
Magnezyum sülfat	Eklampsi profilaksisi ve tedavisi. Yükleme 4–6 g IV (15–20 dk), idame 1–2 g/saat. Böbrek yetmezliğinde idame dozu yarıya indirilir ve düzey izlenir. İzlemin üç ayağı: derin tendon refleksleri, solunum sayısı, idrar çıkışı.	Kızarma, bulantı, kas güçsüzlüğü; aşırı dozda derin tendon reflekslerinin kaybı (ilk uyarı), solunum depresyonu, kardiyak arrest. Antidot: kalsiyum glukonat 1 g IV. Magpie'de yan etki sıklığı %24'e karşı %5.	Genel ödeme kapsamındadır. %15'lik ampul formu yaygındır; doğumhanede standart protokol bulunmalıdır.
Düşük doz aspirin	Preeklampsi profilaksisi. Aspirin profilaksisi: hedef doz 150 mg/gün, akşam alınır. Türkiye'de 150 mg tablet yoktur; pratikte 100 mg 1×1 ile uygulanır, merkez tercihine göre 150 mg'a çıkılabilir (uluslararası kılavuzlar 75–162 mg aralığını kabul eder; ASPRE'nin dozu 150 mg'dır). Başlangıç: 12. hafta (ASPRE'de 11–14. hafta), en geç 16. haftadan önce. Bitiş: 36. haftada kesilir; obstetri ekibi aksini istemedikçe doğuma kadar sürdürülmesi de kabul edilebilir bir seçenektir — merkez protokolü yazılı olmalıdır.	Genellikle iyi tolere edilir; dispepsi, ender kanama. Fetal olumsuz etki gösterilmemiştir.	Genel ödeme kapsamındadır. Türkiye'de 150 mg tablet bulunmamaktadır; ASPRE çalışmasında kullanılan doz 150 mg'dır — pratikte 100 mg tablet kullanılır.
İmmünsüpresifler	Gebelik öncesi planlama şarttır. Azatiyoprin, takrolimus, siklosporin ve hidroksiklorokin gebelikte sürdürülebilir. Takrolimus düzeyi gebelikte değişir — daha sık izleyin.	Mikofenolat mofetil güçlü teratojendir — gebelik planlanmadan en az 6 hafta önce azatiyoprine geçilmelidir; etkili kontrasepsiyon ve gebelik testi zorunludur. ACE inhibitörü ve ARB gebelikte mutlak kontrendikedir. Emzirmede eski "emzirmeyin" refleksi terk edilmiştir.	Nakil endikasyonunda ödeme kapsamındadır. Glomerüler hastalıkta nakil dışı kullanımda SUT ödeme hükmü doğrulanamadı; TİTCK endikasyon dışı onayı gerekebilir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (1/2)

Odutayo A, Hladunewich M. Obstetric nephrology: renal hemodynamic and metabolic physiology in normal pregnancy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:2073–2080.
Faúndes A, Brícola-Filho M, Pinto e Silva JL. Dilatation of the urinary tract during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1082–1086.
Maynard SE, Min JY, Merchan J, ve ark. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649–658.
Levine RJ, Maynard SE, Qian C, ve ark. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672–683.
Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, ve ark. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS). N Engl J Med 2016;374:13–22.
Rolnik DL, Wright D, Poon LC, ve ark. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia (ASPRE). N Engl J Med 2017;377:613–622.
Magee LA, von Dadelszen P, Rey E, ve ark. Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy (CHIPS). N Engl J Med 2015;372:407–417.
Tita AT, Szychowski JM, Boggess K, ve ark. Treatment for mild chronic hypertension during pregnancy (CHAP). N Engl J Med 2022;386:1781–1792.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (2/2) ve Not

The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? Lancet 2002;359:1877–1890.
Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, ve ark. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med 2008;359:800–809.
Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, ve ark. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol 2010;21:859–867.
Piccoli GB, Cabiddu G, Attini R, ve ark. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with CKD (TOCOS). J Am Soc Nephrol 2015;26:2011–2022.
Imbasciati E, Gregorini G, Cabiddu G, ve ark. Pregnancy in CKD stages 3 to 5: fetal and maternal outcomes. Am J Kidney Dis 2007;49:753–762.
Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, ve ark. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study (PROMISSE). Ann Intern Med 2015;163:153–163.
Hladunewich MA, Hou S, Odutayo A, ve ark. Intensive hemodialysis associates with improved pregnancy outcomes: a Canadian and United States cohort comparison. J Am Soc Nephrol 2014;25:1103–1109.
Deshpande NA, James NT, Kucirka LM, ve ark. Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2011;11:2388–2404.
Leonard SA, ve ark. Comparative effectiveness and safety of labetalol versus nifedipine for treatment of chronic hypertension during pregnancy. JACC Adv 2025;4:102054.
Sibiude J, ve ark. sFlt-1/PlGF ratio use does not reduce hospitalisation duration in suspected preeclampsia: the PRECOG study, a multicentre randomised trial. Sci Rep 2025;15:39299.
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105(4S):S117–S314.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1–S276.
KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021;99(3S):S1–S87.

Yöntem NotuKünyeler PubMed üzerinden doğrulanmıştır. Türkiye'ye ait ürün adı, ambalaj ve dozaj bilgileri (Alfamet 250 mg 30 tablet · Adalat Crono 30 mg 20 tablet · Coraspin 100 mg 30 tablet · magnezyum sülfat %15 10 mL ampul · Prograf 1 mg 50 kapsül · Sandimmun Neoral 100 mg 50 kapsül · İmuran 50 mg 100 tablet · CellCept 500 mg 50 tablet · Plaquenil 200 mg 30 tablet · Deltacortril 5 mg 20 tablet) ruhsatlı ürün bilgilerinden derlenmiştir; uygulamadan önce güncel kısa ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Tanı ölçütleri ve tedavi hedefleri güncel obstetrik ve nefroloji kılavuzlarıyla uyumlu olarak sunulmuştur; ders kapsamı, güncel bir klinik karar destek kaynağının ilgili ana başlığı altındaki alt konu listesine göre belirlenmiştir.

Ders Sonu

Sorularınız?

Gebelikte en değerli nefroloji müdahalesi, gebelikten önce yapılan müdahaledir. Doğurganlık çağındaki her böbrek hastası kadına gebelik planını sorun; preeklampsi geçiren her kadını 12. haftada yeniden değerlendirin.

Sunumdaki tüm doz, ambalaj ve tedavi bilgileri eğitim amaçlıdır; uygulamadan önce güncel ürün bilgisi ve geri ödeme koşulları doğrulanmalıdır.

Nefroloji Ders Serisi · İleri Düzey

Hepatorenal ve Kardiyorenal Sendrom

Böbreğin sağlam, dolaşımın bozuk olduğu iki tablo: efektif arteryel hacimden vazokonstriktöre, venöz konjesyondan dekonjesyona, psödo-WRF'den nakil kararına

Nefroloji yan dal asistanları ve doçentlik sınavına hazırlanan uzmanlar için · Bütün sayısal veriler birincil yayınların özetlerinden doğrulanarak aktarılmıştır; doğrulanamayan kalemler slaytta açıkça işaretlenmiştir
Menüden içindekiler tablosuna ulaşabilir, "Sesli Anlatım" ile ders modunu açabilirsiniz

Öğrenim Hedefleri

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız

• İki sendromun ortak paydasını: böbrek yapısal olarak sağlam, sorun dolaşımdadır
• Efektif arteryel hacim kavramını ve iki farklı yoldan (vazodilatasyon · konjesyon) nasıl azaldığını
• HRS'nin artık saf fonksiyonel bir tablo sayılmadığını
• Kardiyorenal sendromda venöz konjesyonun düşük debiden daha belirleyici olduğunu
• "Kreatinin yükseldi, diüretiği kesin" refleksinin neden yanlış olduğunu

Yapabileceksiniz

• Sirozlu hastada prerenal, ATN ve HRS-AKI ayrımını yapmak
• Albümin yükleme testini ve terlipressin tedavisini doz, izlem ve kesme ölçütleriyle yönetmek
• Hemşireye yazılı uygulama talimatı vermek
• Diüretik direncini tanımak ve basamaklı dekonjesyon reçetesi yazmak
• İleri KBH'de RAAS blokerini kesme kararını kanıta dayandırmak

Dersin Ana Tezi2015 sonrası literatürün ortak teması, "kreatinin artışı = zarar" eşitliğinin çökmesidir. Hepatorenal sendromda terlipressin kreatinini düzeltir ama sağkalımı değiştirmez ve solunum yetmezliğini artırır; kardiyorenal sendromda ise etkin dekonjesyonla birlikte gelen kreatinin artışı sağkalımı iyileştirir. Her iki tabloda da belirleyici olan tek başına kreatinin değil, rezidüel konjesyon ve sistemik enflamasyondur.

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Ortak payda · efektif arteryel hacim · splanknik vazodilatasyon ve venöz konjesyon · nörohormonal yanıt · sirotik kardiyomiyopati · sıvıyla düzelmeyen prerenal paradoksu

Klasik Çerçeve · 1

Ortak Payda: Böbrek Sağlam, Dolaşım Bozuk

Kardiyorenal sendrom, kalp ve böbreğin patofizyolojik bir bozukluğudur; birinin akut ya da kronik işlev bozukluğu diğerinde akut ya da kronik işlev bozukluğuna yol açar.¹ Hepatorenal sendrom da aynı mantıkla, ileri sirozu ve asiti olan hastada dolaşımsal bozukluğun böbreğe yansımasıdır. Her iki tabloda da böbrek biyopsisi büyük ölçüde normaldir; nakledildiğinde çalışır.

Klasik model — ne öğretildi

Böbrek kurbandır, fail değil. Renal hipoperfüzyon ve yoğun renal vazokonstriksiyon vardır; tübül hücresi sağlamdır. Bu nedenle tablo geri dönüşlüdür ve tedavi böbreğe değil dolaşıma yöneliktir.

2019 düzeltmesi — ne değişti

HRS'nin saf "fonksiyonel" bir tablo olmadığı; sistemik enflamasyon, oksidatif stres ve safra tuzuna bağlı tübüler hasarın gelişimine anlamlı katkı verdiği; ek bir yapısal bileşenin hem geleneksel tanı ölçütlerini daha az güvenilir kıldığı hem de vazokonstriktöre yanıtsızlığı açıkladığı belirtilmiştir.²

Sınav Tuzağı"Hepatorenal sendrom tamamen fonksiyoneldir, böbrekte hiçbir hasar yoktur" cümlesi 2019 sonrası doğru kabul edilmez. Doğru ifade: baskın mekanizma hemodinamiktir, ancak enflamasyona bağlı bir yapısal bileşen vardır ve bu bileşen arttıkça vazokonstriktör yanıtı azalır.²

Klasik Çerçeve · 2

İki Yol, Tek Sonuç: Efektif Arteryel Hacim Azalır

Şeklin Sözle KarşılığıSirozda kan yanlış yerde (splanknik yatakta havuzlanmış), kalp yetmezliğinde kan yanlış tarafta (venöz yatakta birikmiş) bulunur. İki durumda da toplam vücut sodyumu ve suyu artmıştır, ama arteryel baroreseptörler "hacim yetersiz" sinyali verir. Bu yüzden her iki hastada da RAAS, sempatik sistem ve ADH aktiftir; her ikisinde de idrar sodyumu düşük, plazma sodyumu düşüktür — ödemli hastada hiponatremi ve düşük idrar Na'sı bu paradoksun imzasıdır.

Klasik Çerçeve · 3

Siroz Tarafı — Vazodilatasyondan Enflamasyona

Asit geleneksel olarak splanknik arteryel vazodilatasyon ve sol ventrikül işlev bozukluğuna bağlanır. Geniş Avrupa gözlemsel çalışmaları sistemik enflamasyonun akut dekompansasyonun ayırt edici özelliği olduğunu göstermiştir.³

1 · NO aracılı derinleşme

Sistemik enflamasyon, var olan splanknik vazodilatasyonu nitrik oksit aracılığıyla derinleştirir; endojen vazokonstriktör sistemler aşırı uyarılır ve belirli damar yataklarında — özellikle renal dolaşımda — yoğun vazokonstriksiyon ve hipoperfüzyon oluşur.³

2 · İmmünopatoloji

Sistemik enflamasyon immün aracılı doku hasarına yol açabilir; bu sürece immünopatoloji denir.³ HRS'deki "yapısal bileşenin" kavramsal karşılığı budur.²

3 · Enerji açığı

Periferik organlarda besin tüketiminin azalması, mitokondriyal ATP üretiminin düşmesine ve ardından organ işlevinin bozulmasına yol açabilir.³

Neden ÖnemliBu üç mekanizma, terlipressine yanıtsızlığın niçin enflamasyon arttıkça arttığını açıklar.² Yani vazokonstriktör, yalnızca hemodinamik bileşeni düzeltir; enflamatuvar-yapısal bileşen ağırlıklaştığında ilaç yetersiz kalır. PAMP/DAMP terminolojisinin bu kaynağa atfı doğrulanamamıştır — DOĞRULANAMADI.

Klasik Çerçeve · 4

Kalp Tarafı — "İleri Akım" Değil, "Geri Basınç"

%40

İleri dekompanse KY'de böbrek işlevi kötüleşen hasta (58/145)⁴

18 vs 12

Başvuru SVB'si (mmHg): kötüleşen vs kötüleşmeyen; p<0,001⁴

< 8 mmHg

SVB bu eşiğe indirilenlerde kötüleşme daha seyrek; p=0,01⁴

HR 1,03

Her 1 mmHg SVB artışı için ölüm riski (%95 GA 1,01–1,05; p=0,0032)⁵

Pulmoner arter kateteri ile yönlendirilen 145 ardışık hastada, böbrek işlevinin kötüleşmesi (kreatininde ≥0,3 mg/dL artış) için en önemli hemodinamik etken venöz konjesyondur; santral venöz basıncın riski öngörme gücü kan basıncı, pulmoner kapiller kama basıncı, kardiyak indeks ve tahmini GFH'nin tüm aralığında korunmuştur.⁴ Sağ kalp kateterizasyonu yapılan 2.557 hastada SVB, çok değişkenli analizde eGFH ile ilişkisini sürdürmüş (r = −0,108; p<0,0001) ve bağımsız sağkalım öngördürücüsü olmuştur.⁵

Paradigma DeğişimiYeni veriler, böbrek bozukluğunun birincil sürükleyicisini bozulmuş ileri kardiyak debiyle sınırlamak yerine, venöz konjesyonun ve artmış intraabdominal basıncın önemine yeniden ilgi doğurmuştur.⁶ Pratikte: kardiyorenal hastada sorulacak ilk soru "debisi düşük mü?" değil, "ne kadar konjesyone?" olmalıdır.

4. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, ve ark. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596. · 5. Damman K, van Deursen VM, Navis G, ve ark. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):582–588. · 6. Tang WHW, Mullens W. Cardiorenal syndrome in decompensated heart failure. Heart 2010;96(4):255–260.

Klasik Çerçeve · 5

İki Sendromun Kesiştiği Yer: Sirotik Kardiyomiyopati

Sirotik kardiyomiyopati, önceden kalp hastalığı olmayan son dönem karaciğer hastasında görülen kardiyak işlev bozukluğudur. İlk kez 2005'te Dünya Gastroenteroloji Kongresi'nde tanımlanmış; ölçütler, belirgin yapısal anormallik yokken subklinik kardiyak işlev bozukluğunu saptamaya yönelik ekokardiyografik parametrelerden oluşmuştur.⁷

2005 ölçütleri neden terk edildi

Kardiyovasküler görüntülemede 14 yıl içindeki ilerlemeler — özellikle miyokart deformasyon görüntülemesinin rutin klinik kullanıma girmesi — 2005 ölçütlerini geçersiz (obsolete) kılmıştır.⁷

2020 ölçütleri ne getirdi

2020 ölçütlerinin uygulanması sistolik ve diyastolik işlev değerlendirmesini ve ardından perioperatif risk sınıflamasını iyileştirecektir; global strain skorlarının kullanımı vurgulanmaktadır, çünkü ejeksiyon fraksiyonu ve diyastolik parametrelerin ötesinde bilgi verir.⁸

Klinik Anlamı ve SınırıHRS'de efektif arteryel hacim azalması yalnızca vazodilatasyondan değil, aynı zamanda yetersiz kardiyak rezervden de kaynaklanır: siroz hastası, damar yatağı genişlediğinde debisini yeterince artıramaz. 2020 ölçütlerinin sayısal eşikleri (GLS %, e', E/e') bu ders için doğrulanamamıştır — DOĞRULANAMADI; eşikler birincil yayının tam metninden teyit edilmelidir.

7. Izzy M, VanWagner LB, Lin G, ve ark. Redefining cirrhotic cardiomyopathy for the modern era. Hepatology 2020;71(1):334–345. · 8. Possick S, Khungar V, Deshpande R. Cardiac evaluation of the liver transplant candidate. Curr Opin Organ Transplant 2024;29(4):299–304.

Klasik Çerçeve · 6

"Prerenal Ama Sıvıyla Düzelmeyen" Paradoksu

Her iki sendrom da laboratuvarda prerenal azoteminin bütün imzalarını taşır: düşük idrar sodyumu, düşük fraksiyonel sodyum atılımı, yoğun idrar, bozulmamış tübüler işlev. Ama sıvı vermek düzeltmez — çünkü sorun mutlak hacim eksikliği değil, hacmin dağılımıdır.

Sirozda

Sirozda FENa HRS'de en düşüktür (%0,10), ancak prerenal azotemi (%0,27) ile ATN (%0,31) arasında fark yoktur; p = 0,54.⁹ Yani sirozda FENa ile ATN–prerenal ayrımı yapılamaz; verilen sıvı yalnızca asiti ve ödemi büyütür.

Kalp yetmezliğinde

Hasta zaten aşırı yüklüdür; sıvı vermek SVB'yi daha da yükseltir ve böbreği daha da kötüleştirir.⁴ Buradaki "prerenal" görünüm, hacim açığının değil, geri basıncın ürünüdür — tedavi sıvı değil sıvı çıkarmaktır.

AYNI GÖRÜNTÜ · ZIT TEDAVİAynı idrar biyokimyası, birbirine tamamen zıt iki tedaviye götürür: sirozlu hastada albümin verilir (arteryel yatağı doldurmak için), kalp yetmezlikli hastada diüretik verilir (venöz yatağı boşaltmak için). Laboratuvara değil, hastanın hangi dolaşımsal senaryoda olduğuna bakılır.

4. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, ve ark. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596. · 9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632.

Klasik Çerçeve · 7

Karşılaştırmalı Çerçeve — Tek Tabloda

Özellik	Hepatorenal sendrom	Kardiyorenal sendrom (tip 1–2)
Başlatıcı	Portal hipertansiyon → splanknik vazodilatasyon³	Pompa yetersizliği → venöz konjesyon⁴
Dolum basınçları	Düşük–normal (arteryel yatak boş)	Yüksek (SVB 18 ± 7 mmHg)⁴
Nörohormonal yanıt	Ortak: RAAS ↑ · sempatik ↑ · ADH ↑ → renal vazokonstriksiyon, Na ve su tutulumu^1,3
İdrar Na / FENa	Çok düşük; FENa %0,10 — ayırıcı tanıda kullanışsız⁹	Düşük; dekonjesyon yanıtını öngörmede kullanılır
Böbrek histolojisi	Büyük ölçüde normal; ancak yapısal bileşen tanınmıştır²	Büyük ölçüde normal; kronikleşirse yapısal değişim
Temel tedavi	Vazokonstriktör + albümin (arteryel yatağı doldur)	Diüretik ile dekonjesyon (venöz yatağı boşalt)
Küratif çözüm	Karaciğer nakli — tek küratif seçenek¹⁰	Kalbin düzelmesi; destek cihazı ya da nakil
Kreatinin artışının anlamı	Kötü prognoz göstergesi; yanıtsızlık işareti²	Dekonjesyonla birlikteyse iyi prognoz göstergesi olabilir¹¹

Bölüm 00 Özetiİki sendrom, aynı nörohormonal son ortak yolu iki farklı kapıdan kullanır. Tedavi kararı, hastanın hangi kapıdan girdiğini doğru okumaya bağlıdır: arteryel yatak boş mu, venöz yatak dolu mu?

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539. · 2. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2019;71(4):811–822. · 3. Arroyo V, Angeli P, Moreau R, ve ark. The systemic inflammation hypothesis. J Hepatol 2021;74(3):670–685. · 4. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, ve ark. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596. · 9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272.

Hepatorenal Sendrom — Tanım ve Ayırıcı Tanı

ICA 2015 · HRS-AKI terminolojisi · ADQI–ICA 2024 · dışlama ölçütleri · FENa'nın sınırı · NGAL eşiği · albümin yükleme testi

HRS Tanı · 1

Dönüm Noktası: ICA 2015

Uluslararası Asit Kulübü'nün (ICA) 2015 tarihli gözden geçirilmiş uzlaşı önerileri, sirozlu hastada akut böbrek hasarının tanı ve yönetimini yeniden tanımlamıştır; aynı metin iki dergide eşzamanlı yayımlanmıştır.^12,13 Bu belgenin tarihsel önemi, HRS tanısını sabit bir kreatinin eşiğine dayanmaktan çıkarıp KDIGO uyumlu, dinamik bir AKI tanımına bağlamasıdır.

Neden sabit eşik terk edildi

Sirozda kas kütlesi azalmıştır, bilirubin kreatinin ölçümüne karışır ve hacim dağılımı genişlemiştir. Bu üç neden, aynı kreatinin değerinin çok farklı GFH'lere karşılık gelmesine yol açar. Sabit bir eşiğe kadar beklemek, tedavi penceresini kaçırır. Erken tanıma kritiktir: splanknik vazokonstriktör uygulaması AKI'yi geri çevirebilir ve tek küratif seçenek olan karaciğer nakline köprü olabilir.¹⁰

Sayısal ölçütler

AKI tanısı: kreatininde 48 saat içinde ≥0,3 mg/dL artış ya da bazale göre ≥%50 artış (bazal, son 3 ay içindeki değer).^50,51 Eski tanım ise %50 artışa ek olarak kreatininin 1,5 mg/dL üzerine çıkmasını şart koşuyordu.⁵⁰

Evreleme: evre 1 en küçük değişiklik, evre 2 kreatininin 2 katına, evre 3 3 katına çıkması; HRS artık evre 2 ya da 3 AKI zemininde tanımlanır.⁵⁰ Evre 1 ikiye ayrılır: 1A kreatinin < 1,5 mg/dL, 1B ≥ 1,5 mg/dL; 1B'de 90 günlük ölüm belirgin olarak daha yüksektir (%27,2'ye karşı %19,7).⁵²

Pratik KarşılığıSirozlu hastada kreatinin hâlâ normal aralıktayken bile yükselme eğilimindeyse, bu bir AKI'dir. "Kreatinin 1,3, bekleyelim" tutumu, HRS'de tedavi penceresini kapatan en sık hatadır.

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 13. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. (aynı uzlaşı metni) Gut 2015;64(4):531–537. · 50. Wong F. Clin Mol Hepatol 2016;22:415–422. · 51. Flamm SL, Wong F, Ahn J, Kamath PS. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716. · 52. Patidar KR, Cullaro G, Naved MA, ve ark. Liver Transpl 2024;30:244–253.

HRS Tanı · 2

Terminoloji: HRS-1'den HRS-AKI'ye

2007'de ICA, HRS'yi tip 1 ve tip 2 (HRS-1 ve HRS-2) olarak sınıflandırmıştı. ICA hepatologları arasındaki tartışma, HRS-1'in adlandırma ve tanı ölçütlerinin tümüyle gözden geçirilmesine yol açmış ve HRS-1 "HRS-AKI" olarak yeniden adlandırılmıştır. Aynı süreçte akut böbrek hasarı (AKI), akut böbrek hastalığı (AKD) ve kronik böbrek hastalığı (KBH) tanımları getirilmiş ya da inceltilmiştir. Bu çalışma, ICA'nın 2012'de başlattığı yeniden sınıflandırmayı tamamlama amacını taşır.²

HRS-AKI

Eski HRS tip 1. Hızlı ilerleyen, günler–haftalar içinde gelişen böbrek yetmezliği. Vazokonstriktör tedavinin hedef kitlesi budur.²

AKD zemini

Eski HRS tip 2'nin karşılığı bu eksene taşınmıştır: yavaş seyirli, dirençli asitle birlikte giden böbrek işlev bozukluğu.²

KBH zemini

Sirozlu hastada üç aydan uzun süren böbrek işlev bozukluğu; ayrı bir değerlendirme ve nakil kararı gerektirir.²

Terminoloji Bugün Nasıl Kullanılıyor?Güncel kullanım şöyledir: hızlı gelişen tabloya HRS-AKI denir; HRS-AKI ölçütlerini karşılamayanlar HRS-AKD (HRS–akut böbrek hastalığı) ya da HRS-CKD (HRS–kronik böbrek hastalığı) olarak adlandırılır.⁵³ HRS-AKD, HRS-AKI ölçütleri karşılanmadan gelişen ve üç aydan kısa süren işlevsel böbrek yetmezliğidir;⁵¹ çalışmalarda eGFH < 60 mL/dk/1,73 m² ya da üç ay içinde kreatininde ≥%50 artış olarak işletilmiştir.⁵⁴ Sirozdaki AKI, gözden geçirilmiş sınıflamada önce HRS-AKI ve HRS dışı AKI olarak ikiye ayrılır.⁵⁵

2. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. J Hepatol 2019;71(4):811–822. · 51. Flamm SL ve ark. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716. · 53. Chandna S, Baniqued MR, Harmon R, ve ark. J Clin Gastroenterol 2026;60:385–393. · 54. Park JH, Park HJ, Choi D, Yoon J. Quant Imaging Med Surg 2026;16:463. · 55. Amin AA, Alabsawy EI, Jalan R, Davenport A. Semin Nephrol 2019;39:17–30.

HRS Tanı · 3

En Güncel Çerçeve: ADQI–ICA 2024

2023 Ortak Toplantısı, 2024 Yayını2023'te Uluslararası Asit Kulübü (ICA) ile Akut Hastalık Kalite Girişimi (ADQI) ortak bir toplantı düzenlemiştir. Amaçlar: HRS-AKI için yeni tanı ölçütleri geliştirmek; sirozlu ve AKI'li hastanın incelenmesi, yönetimi ve taburculuk sonrası izlemi için derecelendirilmiş öneriler sunmak; ileri araştırma önceliklerini belirlemek.¹⁰

Belgenin iki temel saptaması

• HRS, ileri siroz ve asiti olan hastalarda görülen özgül bir AKI biçimidir (HRS-AKI) ve özellikle yüksek ölüm riski taşır.¹⁰
• HRS-AKI'nin erken tanınması kritiktir, çünkü splanknik vazokonstriktör uygulaması AKI'yi geri çevirebilir ve tek küratif seçenek olan karaciğer nakline köprü görevi görebilir.¹⁰

Sınav açısından

2026 itibarıyla HRS'nin en güncel resmî referansı budur. Sınav omurgası üçlüsü: ICA 2015¹² + Angeli 2019² + ADQI–ICA 2024¹⁰. DOĞRULANAMADI: yeni tanı ölçütlerinin madde madde içeriği ve derecelendirilmiş önerilerin metni, kaynağın özetinde yer almamaktadır; 21 sayfalık tam metinden doğrulanmalıdır.

2. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2019;71(4):811–822. · 10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974.

HRS Tanı · 4

Tanı: Bir Dışlama Tanısıdır

HRS-AKI, pozitif bir testle konmaz; sirozlu ve asitli hastada AKI'nin diğer nedenleri dışlandıktan ve hacim yüklemesine yanıt alınmadıktan sonra konur. Tanının iskeleti şudur: siroz + asit + AKI + hacim yüklemesine yanıtsızlık + başka neden yokluğu.^12,10

Bulunması gerekenler

• Siroz ve asit (HRS-AKI tanımı asitli hastaya özgüdür)¹⁰
• AKI ölçütlerinin karşılanması¹²
• Diüretiklerin kesilmesi ve albümin yüklemesine karşın düzelme olmaması¹⁴
• Böbrek ultrasonografisinin normal olması

Dışlanması gerekenler

• Şok (septik ya da hemorajik)
• Nefrotoksik ilaç kullanımı (aminoglikozid, NSAİİ, kontrast madde)
• Yapısal böbrek hastalığı bulguları: belirgin proteinüri, hematüri, anormal görüntüleme
• Obstrüksiyon

Doğrulanmış Basamaklar ve Kalan Tek BoşlukAKI saptandığında diüretikler ve nonselektif beta-blokerler kesilir, NSAİİ durdurulur, tetikleyici tedavi edilir, sıvı kayıpları yerine konur; kreatinin bazalin iki katına çıkmışsa 2 gün boyunca 1 g/kg/gün albümin verilir. Ayırıcı tanı öykü, fizik bakı, biyokimya, idrar mikroskopisi, idrar sodyum ve üresi, seçilmiş biyobelirteçler ve böbrek ultrasonografisi ile yapılır.⁵¹ DOĞRULANAMADI: dışlamanın klasik sayısal eşikleri — proteinüri >500 mg/gün, hematüri >50 eritrosit/büyütme alanı — hiçbir kaynaktan doğrulanamamıştır; kavram düzeyinde geçerli olan anlamlı proteinüri ya da hematüri varsa tanı HRS değildir cümlesidir.

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 51. Flamm SL, Wong F, Ahn J, Kamath PS. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716.

HRS Tanı · 5

Ayırıcı Tanı Algoritması — Sirozda AKI

Şeklin Sözle KarşılığıSirozda AKI üç kutuya ayrılır. Prerenal azotemi, kreatinini 48 saat içinde başlangıç değerinin %25 sınırına dönenlerdir.⁹ ATN, idrar biyobelirteçleri belirgin yüksek olan gruptur.^9,14 HRS-AKI, hacim yüklemesine yanıt vermeyen ama tübüler hasar kanıtı olmayan gruptur.¹⁴

9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333.

HRS Tanı · 6

FENa ve İdrar Sodyumu — Sirozda Neden İşe Yaramaz

%0,10

FENa — HRS (en düşük)⁹

%0,27

FENa — prerenal azotemi⁹

%0,31

FENa — akut tübüler nekroz⁹

p = 0,54

Prerenal ile ATN arasındaki fark: yok⁹

Prospektif çok merkezli çalışmada, ilerleyici AKI'li 76 hasta körlenmiş geriye dönük hakemlikle sınıflandırıldı: 39'u (%53) ATN, 19'u (%26) prerenal azotemi, 16'sı (%22) HRS.⁹ Kreatinini 48 saatte başlangıcın %25 sınırına dönen 36 hasta prerenal azotemi kabul edildi.⁹

Sınav Tuzağı — Bunu Ezberleyin"FENa <%1 ise prerenal, >%2 ise ATN" kuralı sirozda geçerli değildir. Çünkü sirozlu hasta, ATN'si olsa bile yoğun RAAS aktivasyonu nedeniyle sodyumu tutmaya devam eder. Bu çalışmada prerenal azotemi (%0,27) ile ATN (%0,31) arasında istatistiksel fark yoktur (p = 0,54).⁹ Aynı gerekçe, idrar sodyumu ve idrar osmolalitesi için de geçerlidir. Sirozda ayırıcı tanı idrar sedimenti, seyir ve biyobelirteçlerle yapılır.

9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632.

HRS Tanı · 7

Üriner Biyobelirteçler — NGAL ve Eşiği

Dekompanse siroz nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda 320 ardışık AKI olgusunu kapsayan prospektif çalışmada dağılım şöyleydi: 153 hipovolemi kaynaklı AKI (%48), 93 HRS-AKI (%29), 39 ATN (%12), 35 çeşitli neden (%11).¹⁴

En iyi ayırt edici: 3. gün üriner NGAL

Tüm biyobelirteçler arasında 3. günde ölçülen üriner NGAL, ATN'yi diğer AKI tiplerinden ayırmada en yüksek doğruluğu göstermiştir: AUROC 0,87 (%95 GA 0,78–0,95). ATN tanısı için en iyi öngörü doğruluğuna sahip kesim noktası 220 µg/g kreatinin'dir. NGAL ayrıca, MELD skoruyla birlikte 28 günlük ölümün bağımsız öngördürücüsüdür.¹⁴

Çoklu belirteç yaklaşımı

NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP ve albümin ortanca değerleri etiyolojiler arasında farklıdır ve ATN tanısı konanlarda anlamlı olarak daha yüksektir. ATN tanısı alma olasılığı, optimal tanısal kesim noktalarının üzerindeki belirteç sayısıyla basamaklı biçimde artar.⁹ Yani tek bir belirtece değil, kaç tanesinin yükseldiğine bakılır.

Klinik KullanımNGAL'ı tanı koymak için değil, tanıyı dışlamak için kullanın: yüksek NGAL varlığında HRS tanısıyla terlipressine başlamak yanlış hastaya ilaç vermektir — ATN'de vazokonstriktör yarar sağlamaz, iskemik yan etki riskini boşuna üstlenirsiniz.

9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333.

HRS Tanı · 8

Albümin Yükleme Testi — Protokol

UygulamaEndikasyon: Sirozlu hastada AKI — çağdaş prospektif çalışmada AKI evre 1B ve üzeri hastalarda uygulanmıştır.¹⁴
Doz: %20 insan albümini, 1 g/kg/gün, 2 gün (birebir doğrulanmış protokol).¹⁴
Eşzamanlı: Diüretikler kesilir, nefrotoksik ilaçlar durdurulur, tetikleyici (kanama, enfeksiyon, SBP) araştırılıp tedavi edilir.¹⁴
Yorum: Kreatinin düzelirse tanı hipovolemi/prerenal azotemi; düzelmez ve sediment temizse HRS-AKI; biyobelirteçler yüksekse ATN düşünülür.^9,14

Aynı doz, iki ayrı yerde

Aynı 1 g/kg/gün × 2 gün şeması, kreatinin bazalin iki katına çıktığında AGA güncellemesinde de önerilir; HRS-AKI tedavisine geçildiğinde albümin 1. gün 1 g/kg, sonra günde 20–40 g sürdürülür.⁵¹

DOĞRULANAMADI: yaygın aktarılan "en çok 100 g/gün" üst sınırı hiçbir kaynaktan doğrulanamamıştır. Doğrulanan uyarı şudur: albüminin aşırı kullanımı akciğer ödemi riski taşır, sıvı durumu yakından izlenir.⁵¹

İzlem uyarısı

Albümin yüklemesi hacim yüklemesidir. Sirotik kardiyomiyopatisi olan, plevral efüzyonu ya da pulmoner konjesyonu bulunan hastada solunum sıkıntısı gelişebilir.⁷ Her infüzyon öncesi ve sonrası solunum sayısı, oksijen satürasyonu ve akciğer oskültasyonu kaydedilir.

7. Izzy M, VanWagner LB, Lin G, ve ark. Hepatology 2020;71(1):334–345. · 9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 51. Flamm SL, Wong F, Ahn J, Kamath PS. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716.

HRS Tanı · 9

Bölüm 01 — Sekiz Cümlede

Özet 1. HRS tanısı, sabit kreatinin eşiğinden dinamik AKI tanımına taşınmıştır.^12,13
2. HRS tip 1, HRS-AKI olarak yeniden adlandırılmıştır; AKI, AKD ve KBH kavramları tanımlanmıştır.²
3. HRS artık saf fonksiyonel sayılmaz: enflamasyon ve safra tuzuna bağlı tübüler hasarın katkısı vardır.²
4. 2026'nın en güncel resmî çerçevesi ADQI–ICA 2024 belgesidir.¹⁰
5. Tanı bir dışlama tanısıdır; asit, AKI ve yanıtsızlık üçlüsü aranır.^12,10
6. Sirozda FENa ayırıcı tanı yapmaz: prerenal %0,27 vs ATN %0,31; p = 0,54.⁹
7. 3. gün üriner NGAL >220 µg/g kreatinin ATN'yi ayırmada en iyi eşiktir (AUROC 0,87).¹⁴
8. Albümin yükleme testi 1 g/kg/gün, 2 gün olarak uygulanır ve hem tanısal hem tedavi edici bir basamaktır.¹⁴

2. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2019;71(4):811–822. · 9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 13. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. (aynı uzlaşı metni) Gut 2015;64(4):531–537. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333.

Hepatorenal Sendrom — Tedavi

Vazokonstriktör mantığı · CONFIRM, OT-0401, REVERSE · infüzyon ve bolus · noradrenalin · albümin · uygulama şeması ve hemşire talimatı · TIPS · nakil · RRT

HRS Tedavi · 1

Vazokonstriktör Mantığı — Neden İşe Yarar?

Şeklin Sözle KarşılığıTedavi böbreğe değil dolaşıma yöneliktir: terlipressin splanknik yatağı daraltarak havuzlanan kanı arteryel dolaşıma iade eder, albümin ise onkotik basıncı artırarak bu dolaşımı ayakta tutar. Post-hoc analizde HRS'nin geri dönmesi için sürekli bir ortalama arter basıncı artışı gerektiği gösterilmiştir; en tutarlı yanıt ve sağkalım öngördürücüsü ise başlangıç serum kreatinindir — en çok yarar gören hastalar böbrek yetmezliği erken başlamış (kreatinin <5,0 mg/dL) olanlardır.¹⁵

15. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, ve ark. Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome type 1. J Hepatol 2011.

HRS Tedavi · 2

CONFIRM — Terlipressinin Faz 3 Çalışması

Tasarım

Tip 1 HRS'li hastalar 2:1 oranında terlipressin ya da plaseboya, en çok 14 gün için randomize edildi; toplam 300 hasta — 199 terlipressin, 101 plasebo.¹⁶
Birincil sonlanım: doğrulanmış HRS geri dönüşü — en az 2 saat arayla alınan iki ardışık serum kreatinin ölçümünün ≤1,5 mg/dL olması ve tedavi bitiminden sonra en az 10 gün renal replasman tedavisiz sağkalım.¹⁶

Birincil sonuç

%32

Terlipressin — 63/199

%17

Plasebo — 17/101

p = 0,006 — birincil sonlanım karşılanmıştır.¹⁶

Dürüstlük NotuDOĞRULANAMADI: CONFIRM ve REVERSE için başlangıç sayfa numaraları bu derste bağımsız olarak doğrulanamamıştır; kaynakçada cilt ve sayı verilmiştir. PMID ve DOI kesindir.^16,17

HRS Tedavi · 3

CONFIRM — İkincil Sonlanımlar ve 90. Gün

Sonlanım	Terlipressin	Plasebo	p
Doğrulanmış HRS geri dönüşü (birincil)	63 (%32)	17 (%17)	0,006
HRS geri dönüşü	78 (%39)	18 (%18)	<0,001
30. günde RRT'siz HRS geri dönüşü	68 (%34)	17 (%17)	0,001
SIRS'li hastalarda HRS geri dönüşü (84 vs 48 hasta)	31 (%37)	3 (%6)	<0,001
30. güne dek yinelemesiz doğrulanmış geri dönüş	52 (%26)	17 (%17)	0,08
90. günde karaciğer nakli	46 (%23)	29 (%29)	—
90. günde ölüm	101 (%51)	45 (%45)	sağkalım yararı yok

Sınavda En Çok SorulanTerlipressin böbrek işlevini anlamlı düzeltir, ancak sağkalımı iyileştirmez. Üstelik yinelemesiz geri dönüş sonlanımı istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p = 0,08) — yani kazanılan böbrek işlevinin bir bölümü geri kaybedilir.¹⁶

16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9).

HRS Tedavi · 4

CONFIRM — Solunum Yetmezliği Sinyali

%11

90 gün içinde solunumsal nedenle ölüm — terlipressin (22/199)¹⁶

90 gün içinde solunumsal nedenle ölüm — plasebo (2/101)¹⁶

≈ 5 kat

Solunumsal ölümde göreli artış

Terlipressin kolunda plaseboya göre daha fazla advers olay bildirilmiştir: karın ağrısı, bulantı, ishal ve solunum yetmezliği.¹⁶

Neden Olur — Mekanizma ve ÖnlemTerlipressin splanknik yatağı daraltırken sistemik hacmi santral kompartmana kaydırır; eşzamanlı verilen yüksek hacimli albümin bunu büyütür. Sirotik kardiyomiyopatisi olan, plevral efüzyonu ya da bazal hipoksemisi bulunan hastada akciğer ödemi ve solunum yetmezliği gelişir.^7,16 Önlem: başlamadan önce oksijen satürasyonu, akciğer grafisi ve hacim durumu değerlendirilir; satürasyon <%90 olan hastada tedaviye başlanmaz ve albümin dozu bireyselleştirilir.

7. Izzy M, VanWagner LB, Lin G, ve ark. Redefining cirrhotic cardiomyopathy for the modern era. Hepatology 2020;71(1):334–345. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9).

HRS Tedavi · 5

OT-0401 — İlk Büyük Faz 3 (2008)

Tasarım ve doz

Tip 1 HRS'li hastalar terlipressin 1 mg intravenöz, 6 saatte bir ya da plasebo koluna randomize edildi; her iki kola albümin verildi. Serum kreatinin başlangıcın %30'u kadar düşmemişse doz 4. günde ikiye katlandı. Her kola 56 hasta (toplam 112) alındı.¹⁸

Sonuçlar

• Tedavi başarısı terlipressinle plasebonun iki katı: %25 vs %12,5 — ancak p = 0,093, yani birincil sonlanım kaçırılmıştır.
• Kreatinin başlangıçtan 14. güne terlipressinle −0,7 mg/dL, plaseboyla 0 mg/dL; p < 0,009.
• HRS geri dönüşünde üstün: %34 vs %13; p = 0,008.
• Genel ve nakilsiz sağkalım benzerdi; ancak HRS geri dönüşü 180. günde sağkalımı anlamlı iyileştirdi.¹⁸

GüvenlikTerlipressinle bir adet ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü görülmüş, toplam advers olay oranı plaseboya benzer bulunmuştur.¹⁸ Bu, ilacın iskemik yan etki profilinin nadir ama ciddi olduğunu gösterir.

18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368.

HRS Tedavi · 6

REVERSE — ve Üç Çalışmanın Ortak Dersi

REVERSE: hastalar terlipressin 1 mg (n = 97) ya da plasebo (n = 99), 6 saatte bir, eşzamanlı albüminle randomize edildi (ABD'de 50, Kanada'da 2 merkez; Ekim 2010 – Şubat 2013).¹⁷ Birincil sonlanım doğrulanmış HRS geri dönüşü: en az 40 saat arayla iki kreatinin ölçümünün ≤1,5 mg/dL olması, RRT ve nakil olmaksızın.

Sonlanım	Terlipressin	Plasebo	p
Doğrulanmış HRS geri dönüşü (birincil)	19/97 (%19,6)	13/99 (%13,1)	0,22
HRS geri dönüşü	23/97 (%23,7)	15/99 (%15,2)	0,13
Kreatinindeki düşüş	1,1 mg/dL	0,6 mg/dL	<0,001
Kreatinin düşüşü ile sağkalım ilişkisi	r² = 0,882		<0,001
Nakilsiz ve genel sağkalım	Gruplar arasında benzer

Üç Çalışmanın Ortak DersiOT-0401, REVERSE ve CONFIRM — üç randomize çalışmanın hiçbirinde sağkalım yararı gösterilememiştir.^16,18,17 Advers olay sayıları benzer olmakla birlikte REVERSE'te terlipressin kolunda daha çok iskemik olay bildirilmiştir.¹⁷ Sınavda en sık sorulan ayrıntı budur.

16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 17. Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, ve ark. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). · 18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368.

HRS Tedavi · 7

SIRS Alt Grubu — Enflamasyon Varken de Etkili

REVERSE alt grup analizi

SIRS'li hastalarda HRS terlipressin alanların %42,9'unda (12/28), plasebo alanların %6,7'sinde (2/30) geri döndü (p = 0,0018). Doğrulanmış geri dönüş: %32,1 (9/28) vs %3,3 (1/30); p = 0,0048. SIRS'li hastalarda 90 gün nakilsiz sağkalım terlipressinle 13/28 (%46,4), plaseboyla 7/30 (%23,3); p = 0,076.¹⁹

CONFIRM'de doğrulanması

CONFIRM'de de SIRS'li hastalarda (84 terlipressin, 48 plasebo) HRS geri dönüşü 31 (%37) vs 3 (%6); p < 0,001 bulunmuştur.¹⁶ İki bağımsız çalışmada aynı yönde sonuç, bulgunun rastlantı olmadığını gösterir.

Klinik OkumaSIRS varlığı terlipressin için bir kontrendikasyon değil, aksine göreli yararın en büyük olduğu durumdur: plasebo kolunda kendiliğinden düzelme neredeyse hiç görülmez (%6). Ancak enfeksiyon kaynağı aranıp tedavi edilmeden vazokonstriktöre başlamak yanlıştır — spontan bakteriyel peritonit başta olmak üzere tetikleyici enfeksiyon her hastada dışlanmalıdır.¹²

12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 19. Wong F, Pappas SC, Boyer TD, ve ark. Terlipressin improves renal function and reverses hepatorenal syndrome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2017.

HRS Tedavi · 8

Sürekli İnfüzyon mu, Bolus mu?

78 hasta, sürekli intravenöz infüzyon (TERLI-INF, başlangıç 2 mg/gün) ya da intravenöz bolus (TERLI-BOL, başlangıç 4 saatte bir 0,5 mg) koluna randomize edildi. Yanıt yoksa doz her iki kolda da aşamalı olarak 12 mg/gün son dozuna çıkarıldı. Albümin her iki kolda aynı: ilk gün 1 g/kg, ardından 20–40 g/gün.²⁰

Sonlanım	Sürekli infüzyon	Bolus	p
Advers olay oranı	%35,29	%62,16	<0,025
Yanıt (tam + kısmi)	%76,47	%64,85	anlamsız
Ortalama etkin günlük doz	2,23 ± 0,65 mg	3,51 ± 1,77 mg	<0,05

Yanıt Tanımları ve SonuçTam yanıt: kreatininin başlangıçtan son değerde ≤133 µmol/L'ye düşmesi. Kısmi yanıt: kreatininde ≥%50 düşüş ancak son değerin >133 µmol/L kalması.²⁰
Pratik sonuç: sürekli infüzyon eşdeğer etkinlikte, daha düşük toplam dozda ve belirgin daha az yan etkiyle uygulanabilir — bu nedenle uygulanabildiği her yerde tercih edilmelidir.

HRS Tedavi · 9

Noradrenalin — Ağ Meta-Analizinin Söyledikleri

Tip 1 HRS'li 739 erişkini kapsayan 13 randomize çalışmanın ağ meta-analizinde tüm katılımcılar albüminle destek tedavisi almıştır.²¹

Karşılaştırma	Etki (OR, %95 GA)	Kanıt düzeyi
Terlipressin vs plasebo — kısa dönem ölüm	0,65 (0,41–1,05)	Orta · anlamsız
Terlipressin vs midodrin+oktreotid — HRS geri dönüşü	26,25 (3,07–224,21)	Orta
Noradrenalin vs plasebo — HRS geri dönüşü	4,17 (1,37–12,50)	Düşük
Noradrenalin vs midodrin+oktreotid — HRS geri dönüşü	10,00 (1,49–50,00)	Düşük

Yineleme

Tedavi kesildiğinde HRS geri dönüşü sağlanan hastaların ortanca %16'sında (aralık 5–20) terlipressinle, ortanca %33'ünde (aralık 6–40) noradrenalinle yineleme görülmüştür.²¹

İlaç kesme

Terlipressin alanların ortanca %8'inde (aralık 4–22) ciddi advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmiştir.²¹

SonuçTerlipressin + albümin ve noradrenalin + albümin, HRS geri dönüşünde midodrin + oktreotid + albüminden üstündür.²¹ İki vazokonstriktör birbirine yakındır; terlipressinin mortalite üstünlüğü istatistiksel olarak gösterilememiştir.

HRS Tedavi · 10

Önemli İstisna: ACLF Zemininde Terlipressin Üstün

Akut-kronik karaciğer yetmezliği (ACLF) tanılı ve HRS-AKI gelişen ardışık hastalar, albüminle birlikte terlipressin infüzyonu (2–12 mg/gün; n = 60) ya da noradrenalin (0,5–3,0 mg/saat; n = 60) koluna randomize edildi (toplam 120).²²

%26,1 vs %11,7

4. günde yanıt; p = 0,03

%41,7 vs %20

7. günde yanıt; p = 0,01

%40 vs %16,7

HRS geri dönüşü; p = 0,004

%56,6 vs %80

RRT gereksinimi; p = 0,006

%48,3 vs %20

28 günlük sağkalım; p = 0,001

Çok değişkenli analiz

Yanıtsızlığı öngörenler: yüksek MELD (OO 1,10; GA 1,009–1,20; p = 0,03) ve terlipressin yerine noradrenalin kullanımı (OO 3,05; GA 1,27–7,33; p = 0,01). Noradrenalin kullanımı ayrıca daha yüksek ölümü öngörmüştür (HR 2,08; GA 1,32–3,30; p = 0,002).²²

Güvenlik

İlaç kullanımını kısıtlayan advers olaylar terlipressinle daha sıktı (%23,3 vs %8,3; p = 0,02) ancak geri dönüşlüydü.²²

Sınav Notu"Terlipressin ile noradrenalin eşdeğerdir" genellemesinin en önemli istisnası ACLF zeminidir: bu grupta terlipressin 28 günlük sağkalımı belirgin biçimde üstün kılar (%48,3 vs %20).²²

22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610.

HRS Tedavi · 11

Midodrin + Oktreotid — Neden Zayıf Seçenek?

27 hasta terlipressin + albümin (TERLI), 22 hasta midodrin + oktreotid + albümin (MID/OCT) koluna randomize edildi.²³

Kol	Doz şeması	Böbrek işlevinde düzelme
TERLI	Terlipressin intravenöz infüzyon, başlangıç 3 mg/24 saat, aşamalı olarak 12 mg/24 saat'e çıkarıldı	19/27 (%70,4)
MID/OCT	Midodrin ağızdan, başlangıç 7,5 mg günde 3 kez, en çok 12,5 mg günde 3 kez; oktreotid deri altına, başlangıç 100 µg günde 3 kez, en çok 200 µg günde 3 kez	6/21 (%28,6)

Fark anlamlıdır: p = 0,01. Her iki kol albümini aynı aldı: 1. gün 1 g/kg, sonrasında 20–40 g/gün.²³

Ne Zaman KullanılırMidodrin + oktreotid, terlipressinin bulunmadığı ya da kullanılamadığı ortamlarda zorunlu alternatiftir — tercih edilen tedavi değildir. Ağ meta-analizinde de hem terlipressinden hem noradrenalinden anlamlı biçimde geride kalmıştır.²¹ Yoğun bakım ulaşılabiliyorsa noradrenalin, midodrin+oktreotide tercih edilir.

21. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, ve ark. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102. · 23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574.

HRS Tedavi · 12

Terlipressin — Uygulama Şeması

Reçete — Yayımlanmış Protokollerden Seçenek A · Sürekli infüzyon (tercih edilen): Başlangıç 2 mg/gün sürekli intravenöz infüzyon. Yanıt yoksa aşamalı artırma, en çok 12 mg/gün.²⁰ Alternatif başlangıç şeması: 3 mg/24 saat'ten başlayıp 12 mg/24 saat'e çıkarma.²³ ACLF'de kullanılan aralık: 2–12 mg/gün.²²
Seçenek B · Bolus: 1 mg intravenöz, 6 saatte bir; serum kreatinin başlangıcın %30'u kadar düşmemişse 4. günde doz ikiye katlanır.^18,17 Ya da 0,5 mg, 4 saatte bir'den başlayıp 12 mg/gün'e artırma.²⁰
Eşzamanlı albümin: 1. gün 1 g/kg, ardından 20–40 g/gün.^20,23
Süre: Yanıt alınana kadar, en çok 14 gün.¹⁶

Başlamadan önce mutlaka

• Tetikleyici enfeksiyon (özellikle SBP) ve kanama dışlanmış olmalı¹²
• Nefrotoksik ilaçlar ve diüretikler kesilmiş olmalı¹⁴
• Oksijen satürasyonu, akciğer grafisi ve hacim durumu kaydedilmeli¹⁶
• EKG ve iskemik kalp hastalığı öyküsü sorgulanmalı¹⁸
• Başlangıç kreatinini not edilmeli — <5,0 mg/dL olanlar en çok yarar görür¹⁵

Kimde başlanmaz / dikkatle başlanır

• Aktif miyokart iskemisi, ciddi periferik arter hastalığı, mezenter iskemi öyküsü^18,17
• Belirgin hipoksemi ya da pulmoner ödem — CONFIRM'deki solunumsal ölüm sinyali nedeniyle¹⁶
• ATN düşünülen hasta (yüksek üriner NGAL) — vazokonstriktör yarar sağlamaz¹⁴
• Yapısal böbrek hastalığı bulguları varsa tanı HRS değildir^12,10

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 15. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, ve ark. Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome type 1. J Hepatol 2011. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 17. Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, ve ark. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). · 18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368. · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610. · 23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574.

HRS Tedavi · 13

Hemşire İzlem Talimatı — Terlipressin İnfüzyonu

Ne izlenir	Sıklık	Hekime haber verme ölçütü
Ortalama arter basıncı	İlk 6 saat saatlik, sonra 4 saatte bir	Yanıt için sürekli OAB artışı gerekir¹⁵; OAB hiç yükselmiyorsa ya da >15 mmHg aşırı yükseliyorsa bildir
Solunum sayısı ve SpO₂	Saatlik, ilk 24 saat	SpO₂ <%92, solunum sayısı >24/dk, yeni ortaya çıkan ortopne ya da raller — CONFIRM'de solunumsal ölüm %11 vs %2¹⁶
Periferik iskemi bulguları	Her vardiya (8 saatte bir)	Parmak uçlarında solukluk, morarma, soğukluk; dilde/ciltte livedo; karın ağrısı (mezenter iskemi); göğüs ağrısı^18,17
Saatlik idrar çıkışı	Saatlik, sonda ile	<0,5 mL/kg/saat'in 6 saat sürmesi; ya da ani anüri
Serum kreatinin	Günlük	Hedef ≤1,5 mg/dL; 4. günde %30 düşüş yoksa doz artırımı gündeme gelir¹⁸
Serum sodyum	Günlük	Terlipressin V2 etkisiyle su tutabilir; Na <130 mmol/L ya da 24 saatte >8 mmol/L düşüş bildirilir
Sıvı dengesi ve kilo	Günlük, aynı saat, aynı tartı	Günde >1 kg artış ya da yeni ödem/plevral efüzyon bulgusu — albümin dozu gözden geçirilir
EKG	Başlangıçta ve göğüs ağrısında	Yeni iskemi bulgusu, aritmi, bradikardi¹⁸

Tedaviyi Kesme Ölçütleri• Yanıt alındı: iki ardışık kreatinin ≤1,5 mg/dL¹⁶ · • Yanıtsızlık: en yüksek dozda birkaç gün sonunda kreatininde düşüş yok · • Ciddi advers olay: iskemi, aritmi, solunum yetmezliği — ağ meta-analizinde hastaların ortanca %8'inde tedavi bu nedenle kesilmiştir²¹ · • En çok 14 gün¹⁶ · • RRT başlanması ya da nakil.

15. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, ve ark. Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome type 1. J Hepatol 2011. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 17. Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, ve ark. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). · 18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368. · 21. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, ve ark. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102.

HRS Tedavi · 14

Albümin — İki Zıt Çalışma, Tek Ders

ANSWER — sabit doz, uzun süre · OLUMLU

İtalya'da 33 merkez; komplike olmayan asiti olan ve antialdosteronik ilaç (≥200 mg/gün) ile furosemid (≥25 mg/gün) alan sirozlu hastalar. Kol: standart tedavi (SMT) ya da SMT + insan albümini — 2 hafta boyunca haftada 2 kez 40 g, sonra haftada 40 g, 18 aya kadar.²⁴
440 hasta randomize, 431 analiz edildi. Ölüm: 38/218 (SMT+albümin) vs 46/213 (SMT). 18 aylık sağkalım %77 vs %66; p = 0,028; ölüm riskinde %38 azalma (HR 0,62; %95 GA 0,40–0,95). Karaciğer dışı derece 3–4 advers olay: %22 vs %22.²⁴

ATTIRE — hedefe yönelik · OLUMSUZ

Hastanede yatan, serum albümini <30 g/L olan dekompanse sirozlu hastalara %20 insan albümin çözeltisi, 14 güne ya da taburculuğa kadar hedefe yönelik verildi. 777 hasta randomize edildi.²⁵
Ortanca toplam albümin 200 g (ÇAA 140–280) vs 20 g (ÇAA 0–120); düzeltilmiş ortalama fark 143 g (127–158,2). Birincil sonlanım: 113/380 (%29,7) vs 120/397 (%30,2); düzeltilmiş OO 0,98 (0,71–1,33); p = 0,87; HR 1,04 (0,81–1,35). Albümin kolunda daha ciddi ya da yaşamı tehdit eden ciddi advers olay görülmüştür.²⁵

Dersin KendisiAlbümin her bağlamda yararlı değildir. "Albümin düzeyini hedefleyerek verme" stratejisi başarısızdır (ATTIRE), buna karşılık sabit dozlu, uzun süreli strateji sağkalımı artırır (ANSWER). HRS-AKI'de albüminin yeri ise bu iki çalışmadan bağımsızdır: orada albümin, vazokonstriktörün yanında tanısal ve hemodinamik bir araç olarak kullanılır.^14,20

14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 24. Caraceni P, Riggio O, Angeli P, ve ark. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER). Lancet 2018;391(10138):2417–2429. · 25. China L, Freemantle N, Forrest E, ve ark. A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis (ATTIRE). N Engl J Med 2021;384(9):808–817.

HRS Tedavi · 15

TIPS — Nakil Adayı Olmayan Seçilmiş Hastada

Faz II çalışma: nakil adayı olmayan, HRS'li 41 sirozlu hasta (ağır/tip I HRS n = 21; orta/tip II HRS n = 20). 31 hastaya (14 tip I, 17 tip II) 8–10 mm TIPS uygulandı; 10 hastada ileri karaciğer yetmezliği şant uygulamasını dışladı.²⁶

Hemodinamik ve böbrek etkisi

Portal basınç gradyanı belirgin azaldı: 21 (5) → 13 (4) mmHg; p < 0,001. İşlemle ilişkili bir ölüm (%3,2). Böbrek işlevi TIPS'ten sonraki iki hafta içinde düzeldi (p < 0,001): kreatinin klerensi 18 (15) → 48 (42) mL/dk; sodyum atılımı 9 (16) → 77 (78) mmol/24 saat ve sonrasında sabitlendi.²⁶

Sağkalım

TIPS sonrası 3, 6, 12 ve 18 aylık sağkalım: %81, %71, %48, %35. Şant yapılmayanların yalnızca %10'u üç ay yaşadığından, tüm kohortta sağkalım %63, %56, %39, %29 olmuştur. Çok değişkenli Cox analizinde bağımsız sağkalım öngördürücüleri: bilirubin (p < 0,001) ve HRS tipi (p < 0,05).²⁶

Sınırlar ve Dürüstlük NotuTIPS'in HRS'deki kanıtı randomize değil, faz II düzeyindedir; ileri karaciğer yetmezliğinde uygulanamaz.²⁶ DOĞRULANAMADI: TIPS'in HRS'deki sayısal kontrendikasyon eşikleri (bilirubin sınırı, hepatik ensefalopati evresi, kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon) doğrulanamamıştır; kaynağın özetinde yalnızca "ileri karaciğer yetmezliği" ifadesi geçmektedir. Güncel TIPS kılavuzundan teyit edilmelidir.

26. Brensing KA, Textor J, Perz J, ve ark. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome. Gut 2000;47(2):288–295.

HRS Tedavi · 16

Nakil — Tek Küratif Seçenek ve SLK Kararı

HRS-AKI'nin erken tanınması kritiktir, çünkü splanknik vazokonstriktör uygulaması AKI'yi geri çevirebilir ve tek küratif seçenek olan karaciğer nakline köprü görevi görebilir.¹⁰ Sorun, hangi hastaya yalnız karaciğer, hangisine eş zamanlı karaciğer-böbrek (SLK) nakli yapılacağıdır.

2017 politikası — niteliksel ölçütler

OPTN/UNOS kurulu, tıbbi uygunluğu standartlaştırmak ve organ kullanımını iyileştirmek için yeni bir SLK tahsis politikası onaylamıştır. Ağustos 2017'de benimsenen ortak ölçütlere göre SLK, sirozlu hastalar içinde üç aydan uzun süren kronik böbrek hastalığı, sürekli akut böbrek hasarı ya da belirli metabolik hastalıkları olan seçilmiş hastalara ayrılmalıdır.²⁷

"Güvenlik ağı" (safety net)

Yeni ölçütler, SLK ölçütlerini karşılamayan ancak yalnız karaciğer nakli sonrası ilk yıl içinde böbrek işlevi düzelmeyen alıcılara böbrek nakli önceliği tanıyan bir güvenlik ağı politikası içerir.²⁷ Politikanın amacı, böbrek işlevini düzeltme şansı yüksek olanlara gereksiz böbrek nakli yapmaktan ve sağkalım şansı düşük olanlarda boşa SLK yapmaktan kaçınmaktır.

Dürüstlük Notu — Türkiye İçin KritikDOĞRULANAMADI: SLK için sık aktarılan sayısal eşikler (eGFH ≤60 mL/dk'nın 90 gün sürmesi, diyalizin ≥6 hafta sürmesi, eGFH ≤25 mL/dk, güvenlik ağı için 60–365 gün penceresi) bu derste doğrulanmamıştır; OPTN politika belgesinden teyit edilmelidir. Ayrıca OPTN 2017 politikası Türkiye'de geçerli değildir; Türkiye'de eş zamanlı karaciğer-böbrek nakli ölçütleri Sağlık Bakanlığı organ nakli mevzuatından ayrıca doğrulanmalıdır — DOĞRULANAMADI.

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 27. Grant L, Tujios S, Singal AG. Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection. Curr Opin Organ Transplant 2018;23(2):264–270.

HRS Tedavi · 17

RRT'nin "Köprü" Kararı ve Albümin Diyalizi

RRT — kime, niçin?

HRS-AKI'de diyaliz hastalığı tedavi etmez; yalnızca zaman kazandırır. Bu nedenle karar tek soruya indirgenir: bu hastanın gideceği bir yer var mı? Nakil adayı olan hastada RRT meşru bir köprüdür; nakil adayı olmayan, vazokonstriktöre yanıtsız ilerlemiş karaciğer yetmezliğinde ise RRT çoğu kez ölüm sürecini uzatmaktan öteye geçmez ve palyatif bakım tartışılmalıdır.
DOĞRULANAMADI: ADQI–ICA 2024'ün bu konudaki derecelendirilmiş öneri metni doğrulanamamıştır; tam metinden teyit edilmelidir.¹⁰

MARS — RELIEF çalışması

ACLF'li 189 hasta MARS (n = 95) ya da standart tedaviye (n = 94) randomize edildi; 10 adet 6–8 saatlik MARS seansı planlandı.²⁸
• 28 günlük sağkalım benzer: ITT'de %60,7 vs %58,9; protokole uygun analizde %60 vs %59,2.
• Karıştırıcılar düzeltildikten sonra sağkalım yararı yok: OO 0,87 (%95 GA 0,44–1,72).
• 4. günde MARS kolunda kreatinin (p = 0,02) ve bilirubin (p = 0,001) daha çok düşmüş, hepatik ensefalopatide düzelme daha sık olmuştur (%62,5 vs %38,2; p = 0,07).²⁸

SonuçMARS, biyokimyasal parametreleri düzeltir ama sağkalımı iyileştirmez; rutin kullanımı önerilmez.²⁸ Bu, "laboratuvarı düzelten her tedavi hastayı iyileştirir" varsayımının bu derste karşılaştığımız üçüncü örneğidir — terlipressin ve MARS aynı dersi verir.

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 28. Bañares R, Nevens F, Larsen FS, ve ark. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57(3):1153–1162.

HRS Tedavi · 18

Bölüm 02 — Tedavi Kararı Ağacı

Durum	Yapılacak	Dayanak
HRS-AKI tanısı kondu, ortam uygun	Terlipressin sürekli infüzyon 2 mg/gün → 12 mg/gün + albümin	Etkinlik eşdeğer, advers olay %35,3 vs %62,2²⁰
Hasta ACLF zemininde	Terlipressin tercih edilir (noradrenalin değil)	28 gün sağkalım %48,3 vs %20²²
SIRS var	Enfeksiyon tedavi edilir, terlipressin yine verilir	Geri dönüş %37 vs %6¹⁶; %42,9 vs %6,7¹⁹
Terlipressin yok, yoğun bakım var	Noradrenalin + albümin	Plaseboya üstün: OO 4,17²¹
Terlipressin ve yoğun bakım yok	Midodrin + oktreotid + albümin (zayıf seçenek)	%28,6 vs %70,4²³
Hipoksemi, pulmoner ödem	Terlipressinden kaçınılır	Solunumsal ölüm %11 vs %2¹⁶
Üriner NGAL yüksek (ATN)	Vazokonstriktör verilmez, destek tedavisi	3. gün NGAL >220 µg/g¹⁴
Nakil adayı değil, karaciğer yetmezliği ileri değil	Seçilmiş hastada TIPS	Klerens 18 → 48 mL/dk²⁶
Nakil adayı	RRT köprü olarak; SLK ölçütleri değerlendirilir	Nakil tek küratif seçenek^10,27

Tek CümledeTerlipressin böbreği kurtarır, hastayı kurtarmaz; bu nedenle asıl hedef hastayı nakle ulaştırmaktır, kreatinini düşürmek değil.^10,16

10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 19. Wong F, Pappas SC, Boyer TD, ve ark. Terlipressin improves renal function and reverses hepatorenal syndrome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2017. · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 21. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, ve ark. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102. · 22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610. · 23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574. · 26. Brensing KA, Textor J, Perz J, ve ark. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome. Gut 2000;47(2):288–295. · 27. Grant L, Tujios S, Singal AG. Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection. Curr Opin Organ Transplant 2018;23(2):264–270.

Kardiyorenal Sendrom — Çerçeve

Ronco beş tipli sınıflama · venöz konjesyonun önceliği · intraabdominal basınç · "worsening renal function" eleştirisi ve psödo-WRF

Kardiyorenal · 1

Ronco Sınıflaması — Beş Tip

Şeklin Sözle KarşılığıBeş tip iki eksende kurulur: hangi organ önce bozuldu (kalp mi böbrek mi) ve hızı nedir (akut mu kronik mi). Beşinci tip bu iki eksenin dışındadır: sepsis gibi sistemik bir durum ikisini birden vurur.¹ Sınıflamanın değeri epidemiyolojik ve iletişimseldir; tedavi kararı hastanın konjesyon ve perfüzyon durumundan çıkar.

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539.

Kardiyorenal · 2

Beş Tipin Klinik Karşılığı

Tip	Tanım	Tipik klinik senaryo	Nefroloğun ilk sorusu
Tip 1	Kardiyak işlevin ani kötüleşmesi (akut kardiyojenik şok ya da dekompanse konjestif kalp yetmezliği) akut böbrek hasarına yol açar¹	Akut dekompanse kalp yetmezliği yatışında kreatinin artışı	Konjesyone mi, hipoperfüze mi? Diüretik mi inotrop mu?
Tip 2	Kardiyak işlevdeki kronik anormallikler (kronik konjestif kalp yetmezliği) ilerleyici KBH'ye neden olur¹	Yıllardır KY izlenen hastada eGFH'nin yavaş düşmesi	eGFH eğimini yavaşlatan ilaçlar başlandı mı?
Tip 3	Böbrek işlevinin ani kötüleşmesi (akut böbrek iskemisi ya da glomerülonefrit) akut kardiyak işlev bozukluğuna (kalp yetmezliği, aritmi, iskemi) yol açar¹	Oligürik AKI'de hipervolemi ve pulmoner ödem; hiperkalemiye bağlı aritmi	Acil diyaliz endikasyonu var mı? Potasyum kaç?
Tip 4	Kronik böbrek hastalığı (kronik glomerüler hastalık) kardiyak işlevin düşmesine, kardiyak hipertrofiye ve/veya olumsuz kardiyovasküler olay riskinin artmasına katkıda bulunur¹	Evre 4–5 KBH'de sol ventrikül hipertrofisi, HFpEF, ani ölüm riski	Kalp yetmezliği ilaçlarının hangisi bu eGFH'de sürdürülebilir?
Tip 5	Sistemik bir durum (örnek: sepsis) hem kardiyak hem renal işlev bozukluğuna yol açar¹	Septik şokta eşzamanlı miyokart depresyonu ve AKI	Kaynak kontrolü sağlandı mı? Hedef perfüzyon basıncı ne?

Sınav TuzağıTipler birbirini dışlamaz. Kronik kalp yetmezliği (tip 2) zemininde akut dekompansasyon (tip 1) gelişen, aynı zamanda pnömoni geçiren (tip 5) bir hasta klinikte sıradan bir tablodur. Soru "kaçıncı tip?" değil, "bu hastada hangi mekanizma bugün baskın?" olmalıdır.

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539.

Kardiyorenal · 3

Neden Konjesyon? — Böbreğin Basınç Gradyanı

Şeklin Sözle KarşılığıBöbreği besleyen şey kan basıncı değil, böbreğin girişi ile çıkışı arasındaki basınç farkıdır. Venöz basınç yükseldiğinde bu fark daralır; üstelik yüksek venöz basınç böbreği kapsülü içinde sıkıştırır ve tübülointerstisyel basıncı artırır. Bu nedenle SVB'nin riski öngörme gücü, sistemik kan basıncının, pulmoner kapiller kama basıncının, kardiyak indeksin ve tahmini GFH'nin tüm aralığında korunmuştur.⁴ Kohort özellikleri: yaş 57 ± 14, kardiyak indeks 1,9 ± 0,6 L/dk/m², EF %20 ± 8, kreatinin 1,7 ± 0,9 mg/dL.⁴

4. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, ve ark. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596.

Kardiyorenal · 4

Kronik Kalp Yetmezliğinde Konjesyon Bulguları

CIBIS-II, NYHA sınıf III/IV 2.647 kronik kalp yetmezliği hastasını kapsıyordu. Konjesyon; yükselmiş juguler venöz basınç, ortopne, asit ya da ödem varlığıyla değerlendirildi. Ortalama yaş 61 ± 11, hastaların %80'i erkek, ortalama eGFH 77 ± 31 mL/dk/1,73 m².²⁹

%47

En az bir konjesyon bulgusu olan hasta (1.234/2.647)²⁹

%10

Üçten fazla konjesyon bulgusu olan hasta²⁹

75 vs 79

eGFH (mL/dk/1,73 m²): bulgu var vs yok; p<0,001²⁹

%11 → %20

Ölüm oranı: bulgu yok → üç ve üzeri bulgu; p<0,0001²⁹

Çok Değişkenli AnalizKonjesyon bulguları eGFH ile bağımsız ilişkisini korumuştur (p = 0,012). Düzeltilmiş tehlike oranları: ölüm için 1,42 (1,14–1,77); p < 0,01; bileşik sonlanım için 1,21 (1,05–1,39); p < 0,01.²⁹ Fizik muayenede sayılabilen basit bulgular — boyun venleri, ortopne, ödem — hem böbrek işlevini hem sağkalımı öngörür; pahalı bir teste gerek yoktur.

29. Damman K, Voors AA, Hillege HL, ve ark. Congestion in chronic systolic heart failure is related to renal dysfunction and increased mortality. Eur J Heart Fail 2010;12(9):974–982.

Kardiyorenal · 5

Unutulan Bölme: İntraabdominal Basınç

Yükselmiş intraabdominal basınç (IAB ≥8 mmHg) karın içi organ işlev bozukluğuyla ilişkilidir. Özelleşmiş bir kalp yetmezliği yoğun bakımına yatırılan 40 ardışık hastada IAB basit transvezikal teknikle ölçüldü. Kohort: yaş 59 ± 13, EF %19 ± 9, başlangıç kreatinini 2,0 ± 0,9 mg/dL.³⁰

Bulgular

• Ortalama başlangıç IAB'si 8 ± 4 mmHg; 24 hastada (%60) IAB yüksekti.
• Yüksek IAB, daha kötü böbrek işleviyle ilişkiliydi (p = 0,009).
• Başlangıçta IAB'si yüksek olanlarda IAB'deki azalma ile böbrek işlevindeki düzelme arasında güçlü ilişki vardı: r = 0,77; p < 0,001.³⁰

Kritik ayrıntı

IAB'deki ya da böbrek işlevindeki değişiklikler, hiçbir hemodinamik değişkendeki değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.³⁰ Yani kalp debisi ya da dolum basınçları düzelmese bile, karnın dekompresyonu tek başına böbreği düzeltebilir. Bu, "renal venöz konjesyon" kavramının anatomik tamamlayıcısıdır.

Pratik KarşılığıMasif asiti, belirgin barsak ödemi ya da gergin karnı olan dekompanse kalp yetmezliği hastasında böbrek düzelmiyorsa, karın basıncını düşürmeyi düşünün: etkin diürez, gerekirse parasentez. Yeni veriler zaten böbrek bozukluğunun birincil sürükleyicisini ileri debiyle sınırlamak yerine venöz konjesyonun ve artmış intraabdominal basıncın önemine dikkat çekmektedir.⁶

6. Tang WHW, Mullens W. Cardiorenal syndrome in decompensated heart failure. Heart 2010;96(4):255–260. · 30. Mullens W, Abrahams Z, Skouri HN, ve ark. Elevated intra-abdominal pressure in acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2008;51(3):300–306.

Kardiyorenal · 6

"Kreatinin Yükseldi" — Her Zaman Kötü mü?

ESCAPE veri setinde, başlangıç ve taburculuk hematokrit, albümin ya da total protein çifti bulunan 336 hasta incelendi; bu üç değişkenden en az ikisi en üst tertilde olanlar hemokonsantrasyon kabul edildi.¹¹

Hemokonsantrasyon olan grup

• Daha yüksek dozda kıvrım diüretiği aldı, daha çok kilo ve sıvı kaybetti, dolum basınçlarında daha büyük düşüş sağladı (hepsi için p < 0,05).¹¹
• Hemokonsantrasyon, böbrek işlevinin kötüleşmesiyle güçlü biçimde ilişkiliydi: OO 5,3; p < 0,001.
• Buna karşılık sağ atriyum basıncındaki (p = 0,36) ve pulmoner kapiller kama basıncındaki (p = 0,53) değişiklikler ilişkili değildi.¹¹

Ve sağkalım?

HR 0,31

180 günlük ölüm — hemokonsantrasyon olanlarda; p = 0,013

HR 0,16

Başlangıç özellikleri düzeltildikten sonra; p = 0,001

Yani kreatinini yükselen bu hastalar daha uzun yaşadı.¹¹

Psödo-WRFEtkin dekonjesyonla birlikte gelen kreatinin artışı, gerçek bir böbrek hasarı değil, hemokonsantrasyon ve intravasküler hacim azalmasının ölçüm yansımasıdır. Bu tabloya psödo-WRF denir ve prognozu kötüleştirmez — tersine iyileştirir.¹¹

Kardiyorenal · 7

Belirleyici Olan Rezidüel Konjesyondur

Akut kalp yetmezliğiyle yatırılan 599 ardışık hastada, taburculuk sonrası 1 yıllık ölüm oranı %13, ölüm ya da yeniden yatış oranı %43'tü. WRF geleneksel olarak serum kreatininde ≥0,3 mg/dL artış olarak tanımlanır.³¹

Grup	Sonuç	Yorum
WRF yok · konjesyon yok	Referans	En iyi seyir
WRF var · konjesyon yok	Referansla benzer sonuç	Kreatinin artışı tek başına zararsız
Konjesyon var (WRF olsun olmasın)	Ölüm riski artmış: tek değişkenli HR 5,35 (%95 GA 3,00–9,55); çok değişkenli HR 2,44 (%95 GA 1,24–4,18)	Riski yaratan konjesyondur

Yazarların Kendi Sonucu"Seri kreatinin ölçümleriyle saptanan WRF, tek başına akut kalp yetmezliği hastalarında sonlanımların bağımsız belirleyicisi değildir. Ek prognostik değeri, yalnızca inatçı konjesyon bulguları olan hastalarda ortaya çıkar."³¹ Destekleyici veri: 122 hastalık kohortta WRF %23'ünde görüldü ve WRF olan ve olmayanlar arasında sonlanım farkı yoktu (%43 vs %45; p = 0,597); WRF'li hastalar içinde ≥%40 BNP düşüşü olanların sonlanımı belirgin daha iyiydi (%30 vs %75; p = 0,007) ve olumlu BNP eğilimi en güçlü öngördürücüydü (HR 0,222; %95 GA 0,066–0,753; p = 0,016).³²

31. Metra M, Davison B, Bettari L, ve ark. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62. · 32. Stolfo D, Stenner E, Merlo M, ve ark. Prognostic impact of BNP variations in patients admitted for acute decompensated heart failure with in-hospital worsening renal function. Heart Lung Circ 2017;26(3):226–234.

Kardiyorenal · 8

Yatak Başında Karar Kuralı

Kreatinin yükseldi + konjesyon çözüldü

Ne görürsünüz: Kilo düştü, ödem geriledi, juguler venöz basınç indi, hematokrit ve albümin yükseldi (hemokonsantrasyon), natriüretik peptid düştü.
Ne yaparsınız: Diüretiği KESMEYİN. Dozu ihtiyaç kadar azaltıp dekonjesyonu tamamlayın. Bu tablo 180 günlük ölümle ters ilişkilidir.^11,31

Kreatinin yükseldi + konjesyon sürüyor

Ne görürsünüz: Kilo düşmedi, ödem sürüyor, boyun venleri dolu, idrar çıkışı yetersiz, natriüretik peptid düşmedi.
Ne yaparsınız: Bu gerçek bir uyarıdır. Diüretik direncini araştırın, dozu artırın ya da ardışık nefron blokajına geçin; hipoperfüzyonu ve tip 5 nedenleri (sepsis) dışlayın. Bu grupta ölüm riski çok değişkenli analizde 2,44 kat artmıştır.³¹

KREATİNİNE DEĞİL, KONJESYONA BAKKardiyorenal sendromda tedavinin başarı ölçütü kreatininin sabit kalması değil, hastanın konjesyondan kurtulmasıdır. Kreatinin, dekonjesyon yolculuğunda yol boyu okunan bir göstergedir — varış noktası değil.^11,31,32

Kardiyorenal — Dekonjesyon Tedavisi

DOSE-AHF · CARRESS-HF · ROSE-AHF · CLOROTIC · ADVOR · TRANSFORM-HF · diüretik direnci ve idrar sodyumu · basamaklı reçete · ultrafiltrasyon

Dekonjesyon · 1

DOSE-AHF — Diüretiği Nasıl Verelim?

308 akut dekompanse kalp yetmezliği hastası 2×2 faktöriyel tasarımda randomize edildi: furosemid 12 saatte bir bolus ya da sürekli infüzyon; ve düşük doz (hastanın önceki ağızdan dozuna eşdeğer) ya da yüksek doz (önceki dozun 2,5 katı).³³ Eş birincil sonlanımlar: 72 saat boyunca görsel analog ölçekle hastaların genel semptom değerlendirmesinin eğri altı alanı (EAA) ve kreatinindeki değişim.

Karşılaştırma	Semptom EAA	Kreatinindeki değişim (mg/dL)
Bolus vs infüzyon	4236 ± 1440 vs 4373 ± 1404; p = 0,47	0,05 ± 0,3 vs 0,07 ± 0,3; p = 0,45
Yüksek vs düşük doz	4430 ± 1401 vs 4171 ± 1436; p = 0,06 (anlamlı olmayan eğilim)	0,08 ± 0,3 vs 0,04 ± 0,3; p = 0,21

Ne ÖğrendikBolus ile sürekli infüzyon eşdeğerdir — "infüzyon daha iyidir" inanışı desteklenmez. Yüksek doz strateji daha fazla diürez ve bazı ikincil ölçütlerde daha olumlu sonuçlarla, ancak geçici böbrek işlevi kötüleşmesiyle ilişkiliydi.³³ Bu "geçici kötüleşme", bir önceki bölümdeki psödo-WRF kavramının ta kendisidir.¹¹

11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 33. Felker GM, Lee KL, Bull DA, ve ark. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE-AHF). N Engl J Med 2011;364(9):797–805.

Dekonjesyon · 2

CARRESS-HF — Ultrafiltrasyon mu, İlaç mı?

Akut dekompanse kalp yetmezliği, kötüleşmiş böbrek işlevi ve inatçı konjesyonu olan 188 hasta, basamaklı farmakolojik tedavi (94) ya da ultrafiltrasyon (94) koluna randomize edildi. Birincil sonlanım randomizasyondan 96 saat sonra kreatinin ve vücut ağırlığındaki iki değişkenli değişimdi; izlem 60 gün.³⁴

−0,04 vs +0,23

96. saatte kreatinin değişimi (mg/dL): ilaç vs UF; p = 0,003³⁴

5,5 vs 5,7 kg

96. saatte kilo kaybı: ilaç vs UF; p = 0,58 — fark yok³⁴

%57 vs %72

Ciddi advers olay: ilaç vs UF; p = 0,03³⁴

Sonuç ve YorumUltrafiltrasyon, iki değişkenli sonlanım açısından farmakolojik tedaviye göre geride kalmıştır (p = 0,003); bu fark öncelikle ultrafiltrasyon kolundaki kreatinin artışından kaynaklanmıştır.³⁴ Kritik okuma: kilo kaybı iki kolda aynıdır — yani ultrafiltrasyon daha fazla sıvı çekmemiş, yalnızca daha fazla kreatinin yükseltmiş ve daha fazla ciddi advers olay yapmıştır. Kardiyorenal sendromda ilk seçenek basamaklı ilaç tedavisidir.

34. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, ve ark. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome (CARRESS-HF). N Engl J Med 2012;367(24):2296–2304.

Dekonjesyon · 3

ROSE-AHF — "Renal Doz Dopamin" Efsanesinin Sonu

Akut kalp yetmezliği ve böbrek işlev bozukluğu (eGFH 15–60 mL/dk/1,73 m²) olan 360 hastanede yatan hasta, yatıştan 24 saat içinde Kuzey Amerika'daki 26 merkezde randomize edildi: düşük doz dopamin 2 µg/kg/dk (n = 122) ya da düşük doz nesiritid 0,005 µg/kg/dk (bolussuz) (n = 119), havuzlanmış plasebo grubuyla (n = 119) karşılaştırıldı.³⁵ Eş birincil sonlanımlar: 72 saatlik kümülatif idrar hacmi ve sistatin C'deki değişim.

Kol	72 saatlik idrar hacmi (mL)	Sistatin C değişimi (mg/L)
Dopamin	8524 (%95 GA 7917–9131) vs plasebo 8296 (7762–8830); fark 229 mL (−714 ila 1171); p = 0,59	0,12 (0,06–0,18) vs 0,11 (0,06–0,16); fark 0,01 (−0,08 ila 0,10); p = 0,72
Nesiritid	8574 (8014–9134) vs 8296; fark 279 mL (−618 ila 1176); p = 0,49	0,07 (0,01–0,13) vs 0,11; fark −0,04 (−0,13 ila 0,05); p = 0,36

Yazarların Sonucu"Diüretik tedavisine eklendiğinde ne düşük doz dopamin ne de düşük doz nesiritid dekonjesyonu artırdı ya da böbrek işlevini iyileştirdi."³⁵ "Renal doz dopamin" kavramı bu çalışmayla kesin olarak çürütülmüştür. Nefroloji pratiğinde hâlâ istenen bu tedavi, kanıta dayalı değildir.

35. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, ve ark. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction (ROSE-AHF). JAMA 2013;310(23):2533–2543.

Dekonjesyon · 4

CLOROTIC — Kıvrım Diüretiğine Tiazid Eklemek

Teknik Uyarı — Zorunlu ŞeffaflıkBu çalışmanın PubMed özetinde yüzde, eksi ve eşittir işaretleri indeksleme sırasında kaybolmuştur. Aşağıdaki değerler özette göründüğü haliyle verilmiş, yorum parantez içinde belirtilmiştir. İşaretlerin ve güven aralıklarının kesin biçimi DOĞRULANAMADI; tam metinden teyit edilmelidir.³⁶

Sonlanım	Hidroklorotiyazid	Plasebo
Randomize hasta	230 hasta (48 kadın, 83 yaş)
72 saatte kilo kaybı (eş birincil)	2,3 kg	1,5 kg — P 0,002
Hasta bildirimli dispne (eş birincil, GAÖ EAA)	960	720 — P 0,497
24 saatlik diürez	1775 mL	1400 mL — P 0,05
Her 40 mg furosemid başına kilo kaybı (72 ve 96 saat)	Tiyazid lehine — P 0,001
Böbrek işlevinde bozulma	46,5	17,2 — P 0,001
Ölüm ve yeniden yatış	Fark yok

Klinik OkumaArdışık nefron blokajı diüretik yanıtını belirgin artırır (aynı furosemid dozuyla daha çok kilo kaybı), ancak böbrek işlev bozukluğu sıklığını yaklaşık 2,7 kat artırır ve klinik sonlanımı değiştirmez.³⁶ Yani tiyazid, diüretik direnci olan hastada bir kurtarma aracıdır, rutin bir ekleme değildir.

36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421.

Dekonjesyon · 5

ADVOR — Asetazolamid Eklemek

Dahil etme: hacim yüklenmesinin klinik bulguları (ödem, plevral efüzyon ya da asit) ve NT-proBNP >1000 pg/mL ya da BNP >250 pg/mL. Müdahale: standartlaştırılmış intravenöz kıvrım diüretiğine (ağızdan idame dozun iki katına eşdeğer) eklenen intravenöz asetazolamid 500 mg günde bir kez ya da plasebo. Randomizasyon EF ≤%40 veya >%40'a göre tabakalandırıldı. 519 hasta randomize edildi.³⁷

Birincil sonlanım — başarılı dekonjesyon

Tanım: randomizasyondan sonraki 3 gün içinde hacim yüklenmesi bulgularının kaybolması ve dekonjestif tedavinin artırılmasına gerek kalmaması.

%42,2

Asetazolamid (108/256)

%30,5

Plasebo (79/259)

RR 1,46 (%95 GA 1,17–1,82); p < 0,001³⁷

Sert sonlanım ve güvenlik

Ölüm ya da kalp yetmezliği nedeniyle yeniden yatış: 76/256 (%29,7) vs 72/259 (%27,8); HR 1,07 (%95 GA 0,78–1,48) — fark yok.
Asetazolamid daha yüksek kümülatif idrar çıkışı ve natriürez sağlamıştır (daha iyi diüretik verimlilikle uyumlu).
Böbrek işlevinin kötüleşmesi, hipokalemi, hipotansiyon ve advers olay sıklığı iki kolda benzerdi.³⁷

37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195.

Dekonjesyon · 6

CLOROTIC ve ADVOR — Aynı Amaç, Farklı Bedel

Özellik	CLOROTIC (hidroklorotiyazid)	ADVOR (asetazolamid)
Etki yeri	Distal kıvrımlı tübül — NaCl kotransporteri	Proksimal tübül — karbonik anhidraz
n	230³⁶	519³⁷
Dekonjesyon üzerine etki	Artırdı (kilo 2,3 vs 1,5 kg; P 0,002)	Artırdı (RR 1,46; 1,17–1,82; p<0,001)
Böbrek işlevi	Bozulma belirgin arttı (46,5 vs 17,2)	Kötüleşme sıklığı benzer
Elektrolit	Özette hipokalemi ve hiponatremi benzer bildirilmiştir (özette yazım hatası mevcut)	Hipokalemi sıklığı benzer
Sert sonlanım	Ölüm/yeniden yatışta fark yok	HR 1,07 (0,78–1,48) — fark yok

Dersİki ilaç da dekonjesyonu hızlandırır, ikisi de sağkalımı değiştirmez. Fark bedeldedir: tiyazid böbrek işlevini belirgin biçimde bozarken, asetazolamid bozmaz.^36,37 Bu nedenle inatçı konjesyonda eklenecek ilk basamak olarak asetazolamid, tiyazide göre daha güvenli bir seçenektir — ancak Türkiye'de intravenöz asetazolamid bulunurluğu ayrıca doğrulanmalıdır (bkz. Türkiye pratiği slaytı).

36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195.

Dekonjesyon · 7

TRANSFORM-HF — Torasemid mi, Furosemid mi?

Açık etiketli, pragmatik randomize çalışma; ABD'de 60 hastanede, kalp yetmezliğiyle yatırılan 2.859 katılımcı (ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız; Haziran 2018 – Mart 2022). Torasemid (n = 1431) ya da furosemid (n = 1428); doz araştırmacının seçimine bırakıldı. Ortanca yaş 65 (ÇAA 56–75), %36,9 kadın, %33,9 siyah. Ortanca izlem 17,4 ay.³⁸

Sonlanım	Torasemid	Furosemid	Etki
Tüm nedenlere bağlı ölüm (birincil)	373/1431 (%26,1)	374/1428 (%26,2)	HR 1,02 (0,89–1,18)
Ölüm ya da tüm nedenlere bağlı yatış	677 (%47,3)	704 (%49,3)	HR 0,92 (0,83–1,02)
Toplam yatış	940 (536 kişide)	987 (577 kişide)	Hız oranı 0,94 (0,84–1,07)
Onam geri çekme	53 (%3,7)	60 (%4,2)	Toplam 113 hasta

Sonuç ve Sınırlılık"Torasemid daha iyidir" hipotezi çürütülmüştür. Yazarların kendi belirttiği sınırlılık: bulguların yorumu izlem kaybı, katılımcı geçişi ve uyumsuzlukla kısıtlıdır.³⁸ Pratik çıkarım: hangi kıvrım diüretiğini seçtiğiniz değil, hastayı gerçekten dekonjeste edip etmediğiniz önemlidir.

38. Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, ve ark. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure (TRANSFORM-HF). JAMA 2023;329(3):214–223.

Dekonjesyon · 8

Diüretik Direnci — Spot İdrar Sodyumu Yanıtı Öngörür

ROSE-AHF çalışmasının post-hoc analizinde, randomizasyon öncesi rastgele bir idrar sodyumu (UNa) örneği bulunan tüm hastalar incelendi (n = 339/360). Hastalar UNa tertillerine göre içsel renal sodyum açlığı (IRSA) açısından sınıflandırıldı: yüksek IRSA (UNa 19–40 mmol/L), orta (41–68 mmol/L), düşük (69–139 mmol/L).³⁹

Sonlanım	Yüksek IRSA UNa 19–40	Orta UNa 41–68	Düşük IRSA UNa 69–139
Toplam natriürez (mmol)	438 ± 141	526 ± 320	603 ± 276
Kilo kaybı	Yüksek IRSA'da daha az düzelme — p = 0,028
72. saatte ödem	Yüksek IRSA'da daha sık — p = 0,005
Yatış süresi	Yüksek IRSA'da daha uzun — p = 0,015

İki Kritik Gözlem(1) 24 saatten sonra kıvrım diüretiği dozunun artırılması (ev dozunun ± 4 katı) yüksek IRSA grubunda natriüretik yanıtı artırmış, ancak 72. saatte kümülatif natriürez yine de daha düşük kalmıştır (p < 0,001). (2) Düşük IRSA'lı hastalarda UNa eğrisinde fizyolojik bir kırılma görülmüş; bu kırılma dekonjesyonun tamamlanması ve kreatinin ile sistatin C'de hafif artışla birlikte olmuştur — yani tam dekonjesyonun olası bir sinyalidir.³⁹ Bu gözlem, psödo-WRF kavramını doğrudan destekler.¹¹

11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 39. Martens P, Chen HH, Verbrugge FH, Testani JT, Mullens W, Tang WHW. Assessing intrinsic renal sodium avidity in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2022;24(10):1978–1987.

Dekonjesyon · 9

Diüretik Yanıt Algoritması

Dürüstlük Notu — EşiklerDOĞRULANAMADI: Yaygın kullanılan sayısal eşikler — spot idrar Na <50–70 mmol/L, diüretikten 2 saat sonra idrar Na ölçümü ve 6 saatte idrar hacmi <100–150 mL/saat — Avrupa Kalp Yetmezliği Derneği pozisyon belgesinin özetinde yer almamaktadır; belgenin şekil ve tablolarından doğrulanmalıdır.⁴⁰ Şekildeki 19–40 / 41–68 / 69–139 mmol/L tertil aralıkları ise birebir doğrulanmıştır.³⁹

39. Martens P, Chen HH, Verbrugge FH, Testani JT, Mullens W, Tang WHW. Assessing intrinsic renal sodium avidity in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2022;24(10):1978–1987. · 40. Mullens W, Damman K, Harjola VP, ve ark. The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement of the Heart Failure Association of the ESC. Eur J Heart Fail 2019;21(2):137–155.

Dekonjesyon · 10

Basamaklı Dekonjesyon Reçetesi

Reçete — Yayımlanmış Protokollerden Basamak 1 · Yeterli kıvrım diüretiği: İntravenöz furosemid; ADVOR'da standardizasyon ağızdan idame dozun iki katına eşdeğer intravenöz doz olarak yapılmıştır.³⁷ DOSE-AHF'te yüksek doz kolu önceki ağızdan dozun 2,5 katıydı ve daha fazla diürez sağladı.³³ Bolus ya da sürekli infüzyon eşdeğerdir.³³
Basamak 2 · Yanıtı ölç: Spot idrar sodyumu ve saatlik idrar hacmi. Alt tertil UNa (19–40 mmol/L) kötü yanıt, uzun yatış ve daha çok rezidüel ödem habercisidir.³⁹
Basamak 3 · Yanıt yetersizse doz artırımı: ROSE-AHF post-hoc analizinde 24 saat sonra ev dozunun ± 4 katına çıkılması natriüretik yanıtı artırmıştır.³⁹
Basamak 4 · Ardışık nefron blokajı: Asetazolamid 500 mg İV günde bir kez — dekonjesyon RR 1,46 (1,17–1,82), böbrek etkisi plaseboya benzer.³⁷ Alternatif: hidroklorotiyazid — diürezi artırır ama böbrek bozulmasını artırır.³⁶
Basamak 5 · Hâlâ dirençli: Ultrafiltrasyon yalnızca deneyimli merkezde, seçilmiş hastada; ilk seçenek değildir.^34,41
Verilmeyecekler: Düşük doz dopamin ve düşük doz nesiritid — dekonjesyonu artırmaz, böbreği düzeltmez.³⁵

Ne Zaman DurulurHedef kuru ağırlıktır, "kreatininin sabit kalması" değil. Konjesyon bulguları kaybolduğunda, UNa eğrisinde kırılma ve kreatinin ile sistatin C'de hafif artış görüldüğünde dekonjesyon büyük ölçüde tamamlanmıştır.³⁹ Bu noktada kreatinin artışı bir uyarı değil, bir varış işaretidir.^11,31

11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 31. Metra M, Davison B, Bettari L, ve ark. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62. · 33. Felker GM, Lee KL, Bull DA, ve ark. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE-AHF). N Engl J Med 2011;364(9):797–805. · 34. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, ve ark. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome (CARRESS-HF). N Engl J Med 2012;367(24):2296–2304. · 35. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, ve ark. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction (ROSE-AHF). JAMA 2013;310(23):2533–2543. · 36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195. · 39. Martens P, Chen HH, Verbrugge FH, Testani JT, Mullens W, Tang WHW. Assessing intrinsic renal sodium avidity in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2022;24(10):1978–1987. · 41. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, ve ark. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure (AVOID-HF). JACC Heart Fail 2016;4(2):95–105.

Dekonjesyon · 11

Hemşire İzlem Talimatı — Dekonjesyon Süreci

Ne izlenir	Sıklık ve yöntem	Hekime haber verme ölçütü
Saatlik idrar çıkışı	Saatlik, ölçülü kap ya da sonda; ilk 6 saat mutlaka	İlk 6 saatte beklenen diürez yoksa — diüretik direnci araştırılır ve doz artırımı gündeme gelir³⁹
Spot idrar sodyumu	Diüretik sonrası erken örnek; hekimin belirttiği saatte	Düşük UNa (alt tertil 19–40 mmol/L) bildirilir — kötü yanıt habercisidir³⁹
Günlük kilo	Her sabah, aynı saat, aynı tartı, aynı kıyafet, mesaneyi boşalttıktan sonra	Günde <0,5 kg kayıp (yetersiz) ya da >1,5 kg kayıp (aşırı hızlı); ADVOR ve CLOROTIC'te kilo birincil etkinlik ölçütüdür^36,37
Sıvı alım–çıkım dengesi	Her vardiya, kümülatif olarak	Negatif denge sağlanamıyorsa; ağızdan alım kısıtına uyulmuyorsa
Konjesyon bulguları	Günlük: juguler venöz dolgunluk, ödem derecesi, ortopne, akciğer sesleri, karın gerginliği	Bulgular gerilemiyorsa — rezidüel konjesyon, kreatinin artışından daha kötü prognozludur³¹
Kan basıncı ve ortostatik ölçüm	Günde 2 kez yatarak; ayağa kalktıktan 1 ve 3 dakika sonra	Sistolikte ≥20 mmHg ya da diyastolikte ≥10 mmHg düşüş; baş dönmesi, senkop
Elektrolit ve böbrek işlevi	Günlük Na, K, kreatinin, bikarbonat	K <3,5 ya da >5,5 mmol/L; Na <130 mmol/L; asetazolamid alanlarda metabolik asidoz; tiyazid eklenenlerde kreatinin artışı yakından izlenir^36,37

Hemşireye Verilecek Tek Cümlelik Kural"Kilo düşüyor ve ödem geriliyorsa, kreatinin biraz yükselse bile yolunda gidiyoruz; kilo düşmüyorsa kreatinin normal olsa bile yolunda gitmiyoruz."^11,31

Dekonjesyon · 12

Ultrafiltrasyon — Bugünkü Yeri

CARRESS-HF — kardiyorenal sendromda

Ultrafiltrasyon, basamaklı farmakolojik tedaviye göre geride kalmıştır (p = 0,003); kilo kaybı aynı, kreatinin artışı ve ciddi advers olay daha fazla (%72 vs %57; p = 0,03).³⁴

AVOID-HF — erken sonlandırıldı

810 hasta için tasarlanan çalışma, sponsor tarafından 224 hasta (%27,5) alındıktan sonra tek taraflı ve erken sonlandırıldı. 110 hasta adaptif ultrafiltrasyona, 114 hasta adaptif diüretik tedavisine randomize edildi.⁴¹
• İlk kalp yetmezliği olayına kadar tahmini gün: 62 vs 34; p = 0,106.
• 30. günde ultrafiltrasyon kolunda daha az kalp yetmezliği ve kardiyovasküler olay; böbrek işlevi değişiklikleri benzer.
• Özel ilgi alanı advers etkisi (p = 0,018) ve ürünle ilişkili ciddi advers olay (p = 0,026) ultrafiltrasyon kolunda daha sık; 90 günlük ölüm benzer.⁴¹

Bugünkü KonumUltrafiltrasyon rutin ilk basamak değildir. Yeri, gerçek diüretik direnci gösterilmiş, basamaklı ilaç tedavisi tüketilmiş, deneyimli merkezdeki seçilmiş hastadır.^34,41 "Diüretik yanıt vermiyor" demeden önce, dozun gerçekten yeterli olup olmadığı ve ardışık blokajın denenip denenmediği sorulmalıdır.^36,37,39

Tip 4 ve Uzun Dönem

KBH'de kalp yetmezliği tedavisi · SGLT2 inhibitörleri ve böbrek sonlanımları · STOP-ACEi ve "ilacı kesme" kararı · MRA, potasyum, anemi ve KBH-MKB

Tip 4 · 1

Tip 4 Kardiyorenal — Neden Ayrı Bir Sorun?

Tip 4 kardiyorenal sendrom, kronik böbrek hastalığının kardiyak işlevin düşmesine, kardiyak hipertrofiye ve/veya olumsuz kardiyovasküler olay riskinin artmasına katkıda bulunduğu durumdur.¹ Sorun şudur: kalp yetmezliği kanıtını üreten çalışmalar çoğunlukla ileri KBH'li hastaları dışlamıştır, ama gerçek hayatta bu hastalar çoğunluktadır.

DAPA-HF

Dahil etme alt sınırı eGFH ≥30 mL/dk/1,73 m². Başlangıç eGFH'si bilinen 4.742 hastanın 1.926'sı (%41) eGFH <60 idi.⁴²

EMPEROR-Reduced

Randomize edilen 3.730 hastanın 1.978'i (%53) KBH'li (eGFH <60 ya da albümin/kreatinin oranı >300 mg/g); eGFH'si 20 mL/dk/1,73 m² kadar düşük hastalar dahildi.⁴³

DELIVER

eGFH ölçümü olan 6.262 hastanın (ortalama yaş 72 ± 10; %56 erkek) ortalama eGFH'si 61 ± 19; 3.070'i (%49) eGFH <60 idi.⁴⁴

Pratik AnlamÇağdaş kalp yetmezliği çalışmalarında hastaların yaklaşık yarısı KBH'lidir.^42,43,44 Yani "bu hasta böbrek hastası, kalp yetmezliği ilacı veremem" tutumu, kanıtla desteklenmez. Doğru soru şudur: bu eGFH düzeyinde hangi ilacın yararı gösterilmiştir ve hangi izlem gerekir?

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539. · 42. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. · 43. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, ve ark. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. · 44. Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65.

Tip 4 · 2

EMPULSE — Akut Kalp Yetmezliğinde SGLT2 İnhibitörü

530 hasta — birincil tanısı akut de novo ya da dekompanse kronik kalp yetmezliği olan, ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız hastalar — empagliflozin 10 mg günde bir kez ya da plaseboya randomize edildi. Randomizasyon hastanede, klinik olarak stabil hale geldikten sonra yapıldı (yatıştan randomizasyona ortanca süre 3 gün); tedavi 90 güne kadar sürdü.⁴⁵

Birincil sonlanım — klinik yarar

Tanım: tüm nedenlere bağlı ölüm, kalp yetmezliği olaylarının sayısı ve ilk olaya kadar geçen süre ile 90. günde Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Toplam Semptom Skorunda başlangıca göre ≥5 puanlık farkın hiyerarşik bileşimi; kazanma oranı (win ratio) ile değerlendirildi.
Tabakalandırılmış kazanma oranı 1,36 (%95 GA 1,09–1,68); p = 0,0054 — birincil sonlanım karşılanmıştır.⁴⁵

Alt gruplar ve güvenlik

Klinik yarar hem akut de novo hem dekompanse kronik kalp yetmezliğinde ve ejeksiyon fraksiyonundan ve diyabet varlığından bağımsız olarak gözlenmiştir.⁴⁵
Ciddi advers olay: empagliflozinle %32,3, plaseboyla %43,6 — yani SGLT2 inhibitörü alan grupta daha az.⁴⁵

Nefrolog İçin KarşılığıKardiyorenal sendromla yatan hastada SGLT2 inhibitörü, taburculuğa ertelenecek bir ilaç değildir: stabilizasyondan sonra hastanede başlanması güvenli ve yararlıdır.⁴⁵

45. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, ve ark. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure (EMPULSE). Nat Med 2022;28(3):568–574.

Tip 4 · 3

EMPA-RESPONSE-AHF — Öncü Pilot Çalışma

Diyabetli ve diyabetsiz 80 akut kalp yetmezliği hastası, empagliflozin 10 mg/gün ya da plaseboya 30 gün için randomize edildi. Birincil sonlanımlar: görsel analog ölçekte dispne skorundaki değişim, diüretik yanıtı (her 40 mg furosemid başına kilo değişimi), NT-proBNP'deki değişim ve yatış süresi. Ortalama yaş 76, %33 kadın, %47 de novo kalp yetmezliği, ortanca NT-proBNP 5236 pg/mL.⁴⁶

Birincil sonlanımlar — negatif

Dispne skoru, diüretik yanıtı, yatış süresi ve NT-proBNP değişiminde empagliflozin ile plasebo arasında fark gözlenmemiştir.⁴⁶

İkincil sonlanımlar — olumlu

• Hastane içi kalp yetmezliği kötüleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle yeniden yatış ya da 60. günde ölüm bileşiği: 4 (%10) vs 13 (%33); p = 0,014.
• 4. güne kadar idrar çıkışı anlamlı daha fazla: fark 3449 mL (%95 GA 578–6321); p < 0,01.
• Empagliflozin güvenli, iyi tolere edilen; kan basıncı ve böbrek işlevi üzerine olumsuz etkisi olmayan bir ilaç olarak bulunmuştur.⁴⁶

İki Çalışmanın Birlikte OkunmasıPilot çalışma semptom ve dekonjesyon belirteçlerini değiştirmemiş ama idrar çıkışını artırmış ve 60 günlük bileşik sonlanımı azaltmıştır; bu bulgu EMPULSE'un öncülüdür.^45,46 Yani SGLT2 inhibitörünün akut dönemdeki yararı "daha çok idrar" değil, olay azalmasıdır.

45. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, ve ark. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure (EMPULSE). Nat Med 2022;28(3):568–574. · 46. Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, ve ark. Effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur J Heart Fail 2020;22(4):713–722.

Tip 4 · 4

SGLT2 İnhibitörleri — eGFH Eğimi ve Sert Sonlanım

DAPA-HF — eğim korunur, sert sonlanım değişmez

Birincil sonlanım için tehlike oranı KBH'lilerde 0,71 (0,59–0,86), eGFH ≥60 olanlarda 0,77 (0,64–0,93); etkileşim p = 0,54. Ancak bileşik böbrek sonlanımı dapagliflozinle azalmamıştır: HR 0,71 (%95 GA 0,44–1,16); p = 0,17 (tanım: eGFH'de ≥%50 kalıcı düşüş, son dönem böbrek yetmezliği ya da böbrek nedenli ölüm).⁴²

EMPEROR-Reduced — sert sonlanım da azalır

Birincil sonlanım ve toplam kalp yetmezliği yatışları KBH'li ve KBH'siz hastalarda benzer azaldı: HR 0,78 (0,65–0,93) ve 0,72 (0,58–0,90); etkileşim p = 0,63. eGFH düşüş eğimi KBH'lilerde 1,11 (0,23–1,98), KBH'sizlerde 2,41 (1,49–3,32) mL/dk/1,73 m²/yıl yavaşladı. Bileşik böbrek sonlanımı riski her iki grupta da azaldı: HR 0,53 (0,31–0,91) ve 0,46 (0,22–0,99) (tanım: eGFH'de kalıcı derin düşüş, kronik diyaliz ya da nakil). Ortanca izlem 16 ay.⁴³

Tip 4 · 5

DELIVER ve Üç Çalışmanın Karşılaştırması

Çalışma	eGFH eğimi	Bileşik böbrek sonlanımı	Yorum
DAPA-HF (HFrEF)	−1,09 vs −2,85 mL/dk/1,73 m²/yıl; p<0,001⁴²	HR 0,71 (0,44–1,16); p = 0,17 — anlamsız	Olay sayısı düşük
EMPEROR-Reduced (HFrEF)	Eğim KBH'lilerde 1,11, KBH'sizlerde 2,41 yavaşladı⁴³	HR 0,53 (0,31–0,91) ve 0,46 (0,22–0,99) — anlamlı	Sonlanım tanımı daha "sert"
DELIVER (HFmrEF/HFpEF)	Başlangıçtan fark 0,5 (0,1–0,9); p = 0,01; 1.–36. ay arası fark 1,4 (1,0–1,8); p<0,001⁴⁴	Olay hızı düşük (100 hasta-yılında 1,1); HR 1,08 (0,79–1,49) — etkilenmemiş	eGFH alt gruplarında etkileşim p = 0,16

Sınav Açısından Kritik AyrımÜç çalışmanın hepsinde eGFH eğimi korunmuştur, ancak bileşik böbrek sonlanımı yalnızca EMPEROR-Reduced'de anlamlı azalmıştır.^42,43,44 Bu fark ilaçlar arasındaki bir üstünlükten çok, sonlanım tanımlarının sertliğinden ve olay sayısının düşüklüğünden kaynaklanır. DELIVER'da eGFH alt gruplarına göre birincil sonlanım: ≥60 için HR 0,84 (0,70–1,00); 45–<60 için 0,68 (0,54–0,87); <45 için 0,93 (0,76–1,14); etkileşim p = 0,16.⁴⁴

Tip 4 · 6

STOP-ACEi — "eGFH 30'un Altına İndi, Keselim mi?"

İleri ve ilerleyici kronik böbrek hastalığı (eGFH <30 mL/dk/1,73 m²) olan hastalar, RAAS inhibitörü tedavisini kesme ya da sürdürme koluna randomize edildi. Birincil sonlanım 3. yıldaki eGFH'ydi; renal replasman tedavisi başladıktan sonraki eGFH değerleri dışlandı. Toplam 411 hasta.⁴⁷

Sonlanım	Kesme	Sürdürme	Etki
3. yılda eGFH (mL/dk/1,73 m²)	12,6 ± 0,7	13,3 ± 0,6	Fark −0,7 (%95 GA −2,5 ila 1,0); p = 0,42
SDBY ya da RRT başlanması	128 (%62)	115 (%56)	HR 1,28 (%95 GA 0,99–1,65)
Kardiyovasküler olay	108	88	Benzer
Ölüm	20	22	Benzer

Ne Anlama Geliyorİleri KBH'de RAAS blokerini kesmenin eGFH'ye yararı yoktur (fark −0,7 mL/dk; negatif değer sürdürme kolunun lehinedir) ve son dönem böbrek yetmezliğine gidiş sayısal olarak daha fazladır. Önceden belirlenmiş alt gruplarda sonuçta heterojenlik gözlenmemiştir.⁴⁷ "eGFH 30'un altına indi, ACE inhibitörü/ARB kesilir" pratiği bu çalışmayla desteklenmemektedir.
DOĞRULANAMADI: Çalışmanın kalp yetmezliği alt grubuna özgü sonuçları özette yer almamaktadır; tam metinden doğrulanmalıdır.

47. Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387(22):2021–2032.

Tip 4 · 7

MRA, Potasyum, Anemi ve KBH-MKB — Sınırlarımız

Zorunlu ŞeffaflıkBu ders için hazırlanan doğrulanmış literatür dosyasında mineralokortikoid reseptör antagonistleri, potasyum bağlayıcılar, demir tedavisi, eritropoez uyarıcı ajanlar ve KBH-MKB başlıklarına ait sayısal kanıt bulunmamaktadır. Bu nedenle bu slaytta hiçbir sayı, doz ya da etki büyüklüğü verilmemiştir. Aşağıdaki maddeler yalnızca kavramsal çerçevedir; ilgili derslerde sayısal kanıtla ele alınır. Bu başlıkların tamamı bu ders bağlamında DOĞRULANAMADI olarak işaretlenmiştir.

MRA ve potasyum

Kardiyorenal hastada MRA, hem kalp yetmezliği hem böbrek tarafında kullanılan bir ilaç sınıfıdır; kısıtlayıcı etken hiperkalemi ve eGFH düşüşüdür. Karar, hastanın potasyum düzeyi ve izlem olanağıyla birlikte verilir. Sayısal eşikler ve etki büyüklükleri bu derste verilmemiştir.

Anemi ve demir

Kardiyorenal hastada anemi ve demir eksikliği sıktır ve hem kalp hem böbrek tarafını etkiler. Bu derste doğrulanmış sayısal kanıt sunulmamaktadır; ilgili derse bakınız.

KBH-MKB

Fosfat, PTH ve vitamin D ekseninin vasküler kalsifikasyon ve kardiyovasküler risk üzerindeki etkisi tip 4 kardiyorenal sendromun bir parçasıdır. Bu derste doğrulanmış sayısal kanıt sunulmamaktadır; ilgili derse bakınız.

Bu Sayfanın Kendisi Bir DersBir slaytta "bilmiyoruz" ya da "doğrulayamadık" yazabilmek, uydurulmuş bir sayı yazmaktan her zaman daha bilimseldir. Doçentlik sınavında da, hasta başında da geçerli olan kural budur.

Tip 4 · 8

Bölüm 05 — Uzun Dönem Karar Listesi

Özet 1. Çağdaş kalp yetmezliği çalışmalarında hastaların %41–53'ü KBH'lidir; KBH, ilaç vermemenin gerekçesi değildir.^42,43,44
2. Akut kalp yetmezliğinde stabilizasyondan sonra hastanede SGLT2 inhibitörü başlamak güvenli ve yararlıdır (kazanma oranı 1,36).⁴⁵
3. Pilot çalışmada SGLT2 inhibitörü semptomu değiştirmemiş ama idrar çıkışını artırmış ve 60 günlük bileşik sonlanımı azaltmıştır (%10 vs %33).⁴⁶
4. Üç çalışmada da eGFH eğimi korunur; sert böbrek sonlanımı yalnızca EMPEROR-Reduced'de anlamlı azalmıştır.^42,43,44
5. İleri KBH'de RAAS blokerini kesmek eGFH'yi kurtarmaz (fark −0,7 mL/dk; p = 0,42) ve SDBY'ye gidişi sayısal olarak artırır (HR 1,28).⁴⁷
6. MRA, potasyum yönetimi, anemi ve KBH-MKB başlıkları bu derste sayısal kanıtla ele alınmamıştır; ilgili derslere bakınız.

42. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. · 43. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, ve ark. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. · 44. Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65. · 45. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, ve ark. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure (EMPULSE). Nat Med 2022;28(3):568–574. · 46. Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, ve ark. Effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur J Heart Fail 2020;22(4):713–722. · 47. Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387(22):2021–2032.

Klinik Olgular

Asitli sirozda AKI · diüretik altında kreatinin artışı · evre 4 KBH ve kalp yetmezliğinde RAAS blokeri kararı

Olgu · 1

Olgu 1 — Asitli Sirozda Akut Böbrek Hasarı

Olgu 1 58 yaşında erkek. Alkole bağlı siroz, üç aydır dirençli asit. Spironolakton 200 mg/gün ve furosemid 80 mg/gün kullanıyor. Son bir haftadır halsizlik ve idrar miktarında azalma.
Muayene: Tansiyon 92/58 mmHg, nabız 96/dk, ateş yok. Belirgin asit, pretibiyal ödem yok, boyun venleri düz. Bilinç açık, asteriksis yok.
Laboratuvar: Kreatinin 2,4 mg/dL (3 hafta önce 0,9 mg/dL), üre 88 mg/dL, sodyum 126 mmol/L, potasyum 4,6 mmol/L, albümin 2,4 g/dL, bilirubin 4,8 mg/dL, INR 1,8, trombosit 68.000/µL.
İdrar: Protein eser, sediment temiz — silendir yok. İdrar sodyumu 8 mmol/L, FENa %0,1.
Görüntüleme: Böbrekler normal boyut ve ekojenitede, hidronefroz yok. Asit sıvısında nötrofil 120/mm³, kültür negatif.

Sorular1. Bu tablo prerenal azotemi mi, HRS-AKI mi, ATN mi? Ayırmak için hangi basamakları uygularsınız?
2. Albümin yükleme testini nasıl uygularsınız — doz, süre, izlem?
3. Terlipressine başlar mısınız? Hangi şema ve hangi izlem ölçütleriyle? Hangi durumda başlamazsınız?

Olgu · 1 Cevaplar

Olgu 1 — Cevaplar

Cevap 1 — Ayırıcı tanıSediment temiz, görüntüleme normal, proteinüri yok: yapısal hastalık ve obstrüksiyon dışlanır. İdrar sodyumu 8 mmol/L ve FENa %0,1 ayırıcı tanı yapmaz — sirozda FENa HRS'de %0,10, prerenalde %0,27, ATN'de %0,31'dir ve prerenal ile ATN arasında fark yoktur (p = 0,54).⁹ Doğru basamaklar: (1) Diüretikleri kes, nefrotoksik ilaçları durdur. (2) Tetikleyici ara — asit nötrofili 120/mm³ < 250/mm³ olduğundan spontan bakteriyel peritonit yok; kanama ve diğer enfeksiyonlar araştırılır. (3) Albümin yükleme testi uygula. (4) Mümkünse 3. gün üriner NGAL bak: >220 µg/g kreatinin ATN'yi düşündürür (AUROC 0,87; %95 GA 0,78–0,95).¹⁴

Cevap 2 — Albümin yükleme testi%20 insan albümini 1 g/kg/gün, 2 gün (yaklaşık 70 kg için günde 70 g); çağdaş prospektif protokolde AKI evre 1B ve üzeri hastalarda uygulanmıştır.¹⁴ Eşzamanlı diüretikler kesilir.
Aynı doz AGA güncellemesinde de kreatinin iki katına çıktığında önerilir.⁵¹ DOĞRULANAMADI: "en çok 100 g/gün" üst sınırı doğrulanamamıştır.
İzlem: Her infüzyon öncesi ve sonrası solunum sayısı, SpO₂ ve akciğer oskültasyonu; günlük kilo; günlük kreatinin. Kreatinin düzelirse tanı hipovolemi/prerenal; düzelmezse ve sediment temizse HRS-AKI.^9,14

Cevap 3 — Terlipressin kararıAlbümine yanıt yoksa HRS-AKI tanısıyla terlipressin başlanır. Tercih edilen şema: sürekli intravenöz infüzyon 2 mg/gün, yanıt yoksa aşamalı olarak 12 mg/gün'e; advers olay oranı bolusa göre belirgin düşüktür (%35,3 vs %62,2; p < 0,025) ve ortalama etkin doz daha azdır (2,23 ± 0,65 vs 3,51 ± 1,77 mg/gün).²⁰ Albümin 1. gün 1 g/kg, sonra 20–40 g/gün.^20,23 Süre en çok 14 gün.¹⁶ Başlangıç kreatinini 2,4 mg/dL < 5,0 mg/dL olduğundan yanıt olasılığı görecelidir yüksektir.¹⁵
Başlamam: aktif miyokart iskemisi, ciddi periferik/mezenter arter hastalığı ya da belirgin hipoksemi–pulmoner ödem varsa — CONFIRM'de solunumsal ölüm %11 vs %2.^16,18,17 Ayrıca NGAL yüksekse (ATN) vazokonstriktör verilmez.¹⁴ Paralel iş: hasta nakil açısından değerlendirilir; nakil tek küratif seçenektir.¹⁰

9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 51. Flamm SL, Wong F, Ahn J, Kamath PS. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 15. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, ve ark. Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome type 1. J Hepatol 2011. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 17. Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, ve ark. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). · 18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368. · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574.

Olgu · 2

Olgu 2 — Diüretik Altında Kreatinin Artışı

Olgu 2 71 yaşında kadın. İskemik kardiyomiyopati, EF %25. Dört gündür akut dekompanse kalp yetmezliği nedeniyle yatıyor. Evde furosemid 40 mg/gün alıyordu; yatışta intravenöz furosemid 80 mg × 2 başlandı.
Yatıştan bugüne: Kilo 84 kg → 79,5 kg (−4,5 kg). Ortopne kayboldu, oksijen gereksinimi bitti. Juguler venöz dolgunluk belirgin geriledi, pretibiyal ödem +4'ten +1'e indi. Akciğerde ral yok.
Laboratuvar bugün: Kreatinin 1,1 → 1,6 mg/dL, üre 42 → 68 mg/dL, sodyum 136 mmol/L, potasyum 3,6 mmol/L. Hematokrit %33 → %39, albümin 3,1 → 3,6 g/dL. NT-proBNP 8400 → 3100 pg/mL.
Konsültasyon istemi: "Kreatinin yükseldi, diüretiği keselim mi? Diyaliz düşünelim mi?"

Sorular1. Bu kreatinin artışını nasıl yorumlarsınız? Hangi bulgular yorumunuzu destekliyor?
2. Diüretiği keser misiniz, sürdürür müsünüz, artırır mısınız? Kanıtı nedir?
3. Hangi durumda bu yorumunuz değişir ve "gerçek uyarı" olarak okursunuz?

Olgu · 2 Cevaplar

Olgu 2 — Cevaplar

Cevap 1, 2 ve 3Cevap 1 — Yorum: Bu bir psödo-WRF tablosudur. Destekleyen bulgular: kilo −4,5 kg, ödem ve juguler dolgunluk geriledi, hematokrit %33 → %39 ve albümin 3,1 → 3,6 (hemokonsantrasyon), NT-proBNP 8400 → 3100 (%63 düşüş). ESCAPE analizinde hemokonsantrasyon böbrek işlevinin kötüleşmesiyle güçlü ilişkiliydi (OO 5,3; p < 0,001) ama 180 günlük ölümü azalttı: HR 0,31 (p = 0,013), düzeltilmiş HR 0,16 (p = 0,001).¹¹ WRF'li hastalarda ≥%40 BNP düşüşü olanların sonlanımı belirgin daha iyidir (%30 vs %75; p = 0,007).³²
Cevap 2 — Karar: Diüretik kesilmez. Konjesyon çözülmüşse doz ihtiyaç kadar azaltılarak dekonjesyon tamamlanır; artık ödem varsa sürdürülür. WRF olan ama konjesyonu olmayan hastaların sonuçları, WRF'si de konjesyonu da olmayanlarla benzerdir.³¹ Diyaliz endikasyonu yoktur — hasta ne oligürik ne hiperkalemik ne asidotik. DOSE-AHF'te yüksek doz stratejinin yol açtığı kreatinin artışı da geçiciydi.³³
Cevap 3 — Ne zaman gerçek uyarı: Kilo düşmüyorsa, ödem ve juguler dolgunluk sürüyorsa, natriüretik peptid düşmüyorsa. Bu grupta ölüm riski çok değişkenli analizde 2,44 kat (%95 GA 1,24–4,18) artmıştır.³¹ O zaman yapılacak iş diüretiği kesmek değil, diüretik direncini araştırmak: spot idrar sodyumu bakılır, doz artırılır, gerekirse asetazolamid eklenir.^37,39

Olgu · 3

Olgu 3 — Evre 4 KBH + Kalp Yetmezliği

Olgu 3 66 yaşında erkek. Tip 2 diyabet 18 yıl, diyabetik nefropati. Kalp yetmezliği tanısı 4 yıl önce, EF %30, NYHA sınıf II–III.
İlaçlar: Ramipril 10 mg/gün, bisoprolol 5 mg/gün, furosemid 40 mg/gün. SGLT2 inhibitörü kullanmıyor.
Laboratuvar: Kreatinin 2,7 mg/dL, eGFH 24 mL/dk/1,73 m² (bir yıl önce 31), potasyum 5,1 mmol/L, bikarbonat 21 mmol/L, hemoglobin 10,8 g/dL, albümin/kreatinin oranı 850 mg/g.
Muayene: Tansiyon 118/70 mmHg, hafif pretibiyal ödem, akciğerler temiz, kilo stabil.
Poliklinikte tartışma: "eGFH 30'un altına indi ve potasyum sınırda. Ramiprili keselim mi? SGLT2 inhibitörü bu eGFH'de başlanır mı?"

Sorular1. Ramiprili keser misiniz? Kararınızı hangi randomize kanıta dayandırırsınız?
2. Bu eGFH'de SGLT2 inhibitörü başlanır mı? Hangi çalışmalar bu aralıkta veri sağlar ve beklenen yarar nedir?
3. Potasyum 5,1 mmol/L kararınızı değiştirir mi? Nasıl izlersiniz?

Olgu · 3 Cevaplar

Olgu 3 — Cevaplar

Cevap 1 — RAAS blokeri kesilmezSTOP-ACEi, ileri ve ilerleyici KBH'li (eGFH <30 mL/dk/1,73 m²) 411 hastayı RAAS inhibitörünü kesme ya da sürdürme koluna randomize etti. 3. yılda eGFH: kesme kolunda 12,6 ± 0,7, sürdürme kolunda 13,3 ± 0,6 mL/dk/1,73 m²; fark −0,7 (%95 GA −2,5 ila 1,0); p = 0,42 — negatif değer sürdürme kolunun lehinedir. SDBY ya da RRT başlanması: 128 (%62) vs 115 (%56); HR 1,28 (0,99–1,65). Kardiyovasküler olay (108 vs 88) ve ölüm (20 vs 22) benzer.⁴⁷ Yani ilacı kesmek böbreği kurtarmaz; üstelik bu hastada EF %30 ve albüminüri 850 mg/g olduğundan RAAS blokajının kardiyak ve antiproteinürik gerekçesi de güçlüdür. Karar: ramipril sürdürülür. DOĞRULANAMADI: STOP-ACEi'nin kalp yetmezliği alt grubuna özgü sonuçları özette yoktur.

Cevap 2 — SGLT2 inhibitörü başlanırEMPEROR-Reduced, eGFH'si 20 mL/dk/1,73 m² kadar düşük hastaları içermiştir ve randomize edilen 3.730 hastanın 1.978'i (%53) KBH'liydi; empagliflozin KBH'li ve KBH'siz hastalarda birincil sonlanımı benzer biçimde azaltmıştır: HR 0,78 (0,65–0,93) ve 0,72 (0,58–0,90); etkileşim p = 0,63. Bileşik böbrek sonlanımı riski de azalmıştır: HR 0,53 (0,31–0,91) ve 0,46 (0,22–0,99). eGFH düşüş eğimi KBH'lilerde 1,11 (0,23–1,98) mL/dk/1,73 m²/yıl yavaşlamıştır; ilaç KBH'li hastalarda iyi tolere edilmiştir.⁴³ DAPA-HF'te de KBH'li hastalarda birincil sonlanım için HR 0,71 (0,59–0,86) ve eGFH eğimi −1,09 vs −2,85 mL/dk/1,73 m²/yıl (p < 0,001) bulunmuştur.⁴² Karar: SGLT2 inhibitörü başlanır — geri ödeme koşulları Türkiye'de ayrıca doğrulanmalıdır.

Cevap 3 — Potasyum ve izlemPotasyum 5,1 mmol/L tek başına RAAS blokerini kesme gerekçesi değildir; STOP-ACEi'de kesmenin bir yararı gösterilememiştir.⁴⁷ Yapılacaklar: diyet potasyumu gözden geçirilir, metabolik asidoz (bikarbonat 21 mmol/L) düzeltilir, potasyum yükselten diğer ilaçlar (NSAİİ, trimetoprim) sorgulanır, gerekirse kıvrım diüretiği dozu ayarlanır. İzlem: ilaç değişikliğinden sonra 1–2 hafta içinde potasyum ve kreatinin kontrolü; sonrasında stabil dönemde düzenli aralıklarla. DOĞRULANAMADI: Potasyum bağlayıcılara ve MRA kullanımına ait sayısal kanıt bu derste sunulmamıştır; ilgili derse bakınız.

Kendinizi Sınayın, Özet, Türkiye Pratiği ve Kaynakça

On soru ve cevapları · on cümlede ders · Türkiye pratiği tablosu · seçilmiş kaynaklar

Sınav · Sorular

Soru 1–2

Soru 1 · Sirozlu bir hastada akut böbrek hasarı gelişti. FENa %0,3 ölçüldü. Bu değer ayırıcı tanıda ne söyler? Sayısal kanıtla açıklayınız ve doğru ayırıcı tanı basamaklarını sıralayınız.

Soru 2 · CONFIRM çalışmasının birincil sonlanımını, sonuçlarını ve güvenlik sinyalini tam sayılarıyla veriniz. Bu çalışma terlipressinin sağkalım üzerindeki etkisi konusunda ne söyler?

Sınav · Cevaplar

Soru 1–2 — Cevaplar

Cevap 1FENa hiçbir şey söylemez. Prospektif çalışmada FENa HRS'de en düşüktü (%0,10), ancak prerenal azotemi (%0,27) ile ATN (%0,31) arasında fark yoktu: p = 0,54.⁹ Nedeni, sirozlu hastanın ATN'si olsa bile yoğun RAAS aktivasyonu nedeniyle sodyumu tutmaya devam etmesidir.
Doğru basamaklar: (1) Tetikleyiciyi bul ve kaldır — diüretik ve nefrotoksik ilaç kesilir, kanama ve enfeksiyon (özellikle SBP) araştırılır. (2) İdrar sedimenti ve görüntüleme ile yapısal hastalık ve obstrüksiyon dışlanır. (3) Albümin yükleme testi: 1 g/kg/gün, 2 gün; AKI evre ≥1B'de.¹⁴ (4) Gerekirse 3. gün üriner NGAL: >220 µg/g kreatinin ATN'yi düşündürür (AUROC 0,87; %95 GA 0,78–0,95).¹⁴ Çoklu belirteçte, kesim noktası üzerindeki belirteç sayısı arttıkça ATN olasılığı basamaklı olarak artar.⁹

Cevap 2Tasarım: 300 hasta, 2:1 oranında terlipressin (199) ya da plasebo (101), en çok 14 gün.¹⁶
Birincil sonlanım (doğrulanmış HRS geri dönüşü): en az 2 saat arayla iki ardışık kreatinin ≤1,5 mg/dL ve tedavi bitiminden sonra en az 10 gün RRT'siz sağkalım → 63 (%32) vs 17 (%17); p = 0,006.
İkincil: HRS geri dönüşü 78 (%39) vs 18 (%18); p < 0,001; 30. günde RRT'siz geri dönüş 68 (%34) vs 17 (%17); p = 0,001; SIRS'li hastalarda 31 (%37) vs 3 (%6); p < 0,001; 30. güne dek yinelemesiz doğrulanmış geri dönüş 52 (%26) vs 17 (%17); p = 0,08 — anlamsız.
90. gün: karaciğer nakli 46 (%23) vs 29 (%29); ölüm 101 (%51) vs 45 (%45) — sağkalım yararı yok.
Güvenlik: karın ağrısı, bulantı, ishal ve solunum yetmezliği daha sık; 90 gün içinde solunumsal nedenle ölüm 22 (%11) vs 2 (%2).¹⁶

9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9).

Sınav · Sorular

Soru 3–4

Soru 3 · Terlipressini sürekli infüzyon mu bolus mu vereceğinize nasıl karar verirsiniz? Randomize kanıtı tam sayılarıyla veriniz ve tam/kısmi yanıt tanımlarını yazınız.

Soru 4 · "Terlipressin ile noradrenalin eşdeğerdir" ifadesi hangi kanıta dayanır ve hangi hasta grubunda geçerli değildir? İki kanıt düzeyini karşılaştırınız.

Sınav · Cevaplar

Soru 3–4 — Cevaplar

Cevap 3Sürekli infüzyon tercih edilir. 78 hasta sürekli infüzyon (başlangıç 2 mg/gün) ya da bolus (başlangıç 4 saatte bir 0,5 mg) koluna randomize edildi; yanıt yoksa her iki kolda 12 mg/gün'e çıkıldı. Albümin her iki kolda aynı: 1. gün 1 g/kg, sonra 20–40 g/gün.²⁰
• Advers olay: %35,29 (infüzyon) vs %62,16 (bolus); p < 0,025
• Yanıt (tam + kısmi): %76,47 vs %64,85; anlamlı fark yok
• Ortalama etkin günlük doz: 2,23 ± 0,65 vs 3,51 ± 1,77 mg/gün; p < 0,05
Yanıt tanımları: Tam yanıt — kreatininin son değerde ≤133 µmol/L'ye inmesi. Kısmi yanıt — kreatininde ≥%50 düşüş, ancak son değerin >133 µmol/L kalması.²⁰
Sonuç: eşdeğer etkinlik, daha düşük toplam doz, belirgin daha az yan etki.

Cevap 4Dayanak: 13 randomize çalışma ve 739 erişkini kapsayan ağ meta-analizi. Terlipressin midodrin+oktreotide üstün (OO 26,25; %95 GA 3,07–224,21; orta kalite kanıt); noradrenalin plaseboya (4,17; 1,37–12,50) ve midodrin+oktreotide (10,00; 1,49–50,00) üstün (düşük kalite kanıt). Terlipressinin plaseboya göre kısa dönem ölüm üstünlüğü anlamlı değil: OO 0,65 (0,41–1,05). Yineleme: terlipressinle ortanca %16 (5–20), noradrenalinle %33 (6–40); ciddi advers olay nedeniyle ilaç kesme terlipressinle ortanca %8 (4–22).²¹
Geçerli olmadığı grup — ACLF: doğrudan karşılaştırmalı randomize çalışmada terlipressin (2–12 mg/gün; n = 60) noradrenaline (0,5–3,0 mg/saat; n = 60) üstündü: 4. gün yanıt %26,1 vs %11,7 (p = 0,03), 7. gün %41,7 vs %20 (p = 0,01), HRS geri dönüşü %40 vs %16,7 (p = 0,004), RRT gereksinimi %56,6 vs %80 (p = 0,006), 28 günlük sağkalım %48,3 vs %20 (p = 0,001). Noradrenalin kullanımı yanıtsızlığı (OO 3,05; 1,27–7,33) ve ölümü (HR 2,08; 1,32–3,30) öngörmüştür.²²

20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 21. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, ve ark. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102. · 22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610.

Sınav · Sorular

Soru 5–6

Soru 5 · Ronco sınıflamasının beş tipini tanımlayınız ve her biri için bir klinik senaryo veriniz. Sınıflamanın pratikteki sınırı nedir?

Soru 6 · Kardiyorenal sendromda böbrek işlevini belirleyen temel hemodinamik etkenin venöz konjesyon olduğunu hangi sayılarla savunursunuz? Santral venöz basınç için hedef nedir?

Sınav · Cevaplar

Soru 5–6 — Cevaplar

Cevap 5Genel tanım: kalp ve böbreğin patofizyolojik bir bozukluğu; birinin akut ya da kronik işlev bozukluğu diğerinde akut ya da kronik işlev bozukluğuna yol açabilir.¹
Tip 1: kardiyak işlevin ani kötüleşmesi (akut kardiyojenik şok ya da dekompanse konjestif kalp yetmezliği) → akut böbrek hasarı. Senaryo: ADKY yatışında kreatinin artışı.
Tip 2: kardiyak işlevde kronik anormallikler (kronik konjestif kalp yetmezliği) → ilerleyici KBH. Senaryo: yıllar içinde eGFH düşüşü.
Tip 3: böbrek işlevinin ani kötüleşmesi (akut böbrek iskemisi, glomerülonefrit) → akut kardiyak işlev bozukluğu (kalp yetmezliği, aritmi, iskemi). Senaryo: oligürik AKI'de pulmoner ödem, hiperkalemik aritmi.
Tip 4: KBH (kronik glomerüler hastalık) → kardiyak işlev düşüşü, kardiyak hipertrofi ve/veya olumsuz kardiyovasküler olay riski. Senaryo: evre 4–5 KBH'de sol ventrikül hipertrofisi.
Tip 5: sistemik bir durum (örnek: sepsis) → hem kardiyak hem renal işlev bozukluğu. Senaryo: septik şokta eşzamanlı miyokart depresyonu ve AKI.¹
Sınır: tipler birbirini dışlamaz ve tedavi seçmez; karar konjesyon ve perfüzyon değerlendirmesinden çıkar.

Cevap 6Temel çalışma: pulmoner arter kateteriyle yönlendirilen yoğun tedavi alan 145 ardışık ileri ADKY hastası; WRF tanımı kreatininde ≥0,3 mg/dL artış. Kohort: yaş 57 ± 14, kardiyak indeks 1,9 ± 0,6 L/dk/m², EF %20 ± 8, kreatinin 1,7 ± 0,9 mg/dL.²⁵
• 58 hastada (%40) WRF gelişti.
• WRF gelişenlerde başvuru SVB'si 18 ± 7 vs 12 ± 6 mmHg (p < 0,001); yoğun tedaviden sonra 11 ± 8 vs 8 ± 5 mmHg (p = 0,04).
• SVB <8 mmHg'ye ulaşanlarda WRF daha seyrek görüldü (p = 0,01) → hedef budur.
• SVB'nin risk sınıflama gücü kan basıncı, PKKB, kardiyak indeks ve eGFH'nin tüm aralığında korunmuştur.
Destekleyen kanıt: sağ kalp kateterizasyonu yapılan 2.557 hastada SVB, çok değişkenli analizde eGFH ile ilişkili kaldı (r = −0,108; p < 0,0001) ve bağımsız sağkalım öngördürücüsü oldu: her 1 mmHg artış için HR 1,03 (%95 GA 1,01–1,05); p = 0,0032; ortanca 10,7 yıllık izlemde 741 (%29) ölüm.²⁶ Kronik KY'de konjesyon bulguları ölümle ilişkili: düzeltilmiş HR 1,42 (1,14–1,77).²⁹

1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539. · 25. China L, Freemantle N, Forrest E, ve ark. A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis (ATTIRE). N Engl J Med 2021;384(9):808–817. · 26. Brensing KA, Textor J, Perz J, ve ark. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome. Gut 2000;47(2):288–295. · 29. Damman K, Voors AA, Hillege HL, ve ark. Congestion in chronic systolic heart failure is related to renal dysfunction and increased mortality. Eur J Heart Fail 2010;12(9):974–982.

Sınav · Sorular

Soru 7–8

Soru 7 · Psödo-WRF nedir? Kavramın sayısal dayanağını veriniz ve "kreatinin yükseldi, diüretiği keselim" refleksinin neden yanlış olduğunu açıklayınız.

Soru 8 · Diüretik direncini nasıl tanır ve nasıl aşarsınız? CLOROTIC ve ADVOR çalışmalarını karşılaştırarak ardışık nefron blokajı seçiminizi gerekçelendiriniz.

Sınav · Cevaplar

Soru 7–8 — Cevaplar

Cevap 7Tanım: Etkin dekonjesyonla birlikte ortaya çıkan, gerçek tübüler hasarı yansıtmayan kreatinin artışı.
Sayısal dayanak — ESCAPE analizi (336 hasta): hematokrit, albümin ya da total proteinin en az ikisi en üst tertilde olanlar hemokonsantrasyon kabul edildi. Bu grup daha yüksek dozda kıvrım diüretiği aldı, daha çok kilo ve sıvı kaybetti, dolum basınçlarını daha çok düşürdü (hepsi p < 0,05). Hemokonsantrasyon WRF ile güçlü ilişkiliydi (OO 5,3; p < 0,001), buna karşılık sağ atriyum basıncı (p = 0,36) ve PKKB (p = 0,53) değişimleri ilişkili değildi. 180 günlük ölüm hemokonsantrasyon olanlarda daha düşüktü: HR 0,31 (p = 0,013); düzeltilmiş HR 0,16 (p = 0,001).¹¹
Refleksin yanlışlığı: 599 hastalık kohortta WRF'si olup konjesyonu olmayanların sonuçları, ikisi de olmayanlarla benzerdi; risk artışı inatçı konjesyonla geldi (tek değişkenli HR 5,35; 3,00–9,55; çok değişkenli HR 2,44; 1,24–4,18). Yazarların sonucu: seri kreatininle saptanan WRF tek başına bağımsız belirleyici değildir; ek prognostik değeri yalnızca inatçı konjesyonda ortaya çıkar.³¹ Destekleyici: WRF'li hastalarda ≥%40 BNP düşüşü olanların sonlanımı daha iyidir (%30 vs %75; p = 0,007; HR 0,222).³²

Cevap 8Tanıma: Yeterli dozda kıvrım diüretiğine karşın beklenen diürez ve natriürez yok. Nesnel ölçüt olarak spot idrar sodyumu kullanılır: ROSE-AHF post-hoc analizinde (n = 339/360) alt tertil UNa (19–40 mmol/L, yüksek içsel renal sodyum açlığı) daha az kilo kaybı (p = 0,028), 72. saatte daha çok ödem (p = 0,005), daha uzun yatış (p = 0,015) ve daha düşük toplam natriürez (438 ± 141 vs 603 ± 276 mmol; p < 0,001) ile ilişkiliydi. 24 saatten sonra ev dozunun ± 4 katına çıkılması yanıtı artırmış ama kümülatif natriürezi eşitlememiştir.³⁹
Karşılaştırma: CLOROTIC (n = 230, hidroklorotiyazid) — 72 saatte kilo kaybı 2,3 vs 1,5 kg (P 0,002), 24 saatlik diürez 1775 vs 1400 mL, ancak böbrek işlev bozukluğu 46,5 vs 17,2 (P 0,001); ölüm ve yeniden yatışta fark yok.³⁶ ADVOR (n = 519, asetazolamid 500 mg İV/gün) — başarılı dekonjesyon %42,2 vs %30,5; RR 1,46 (1,17–1,82); p < 0,001; ölüm/yeniden yatış HR 1,07 (0,78–1,48); böbrek kötüleşmesi, hipokalemi ve hipotansiyon sıklığı benzer.³⁷
Gerekçe: İkisi de dekonjesyonu artırır, ikisi de sert sonlanımı değiştirmez; fark böbrek bedelindedir — bu nedenle asetazolamid, bulunabildiğinde daha güvenli ilk ardışık blokaj seçeneğidir.

11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 31. Metra M, Davison B, Bettari L, ve ark. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62. · 32. Stolfo D, Stenner E, Merlo M, ve ark. Prognostic impact of BNP variations in patients admitted for acute decompensated heart failure with in-hospital worsening renal function. Heart Lung Circ 2017;26(3):226–234. · 36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195. · 39. Martens P, Chen HH, Verbrugge FH, Testani JT, Mullens W, Tang WHW. Assessing intrinsic renal sodium avidity in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2022;24(10):1978–1987.

Sınav · Sorular

Soru 9–10

Soru 9 · Kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı birlikteliğinde SGLT2 inhibitörlerinin böbrek sonlanımları üzerindeki etkisini üç çalışmanın sayılarıyla karşılaştırınız. Neden DAPA-HF'te bileşik böbrek sonlanımı anlamlı azalmadı?

Soru 10 · Ultrafiltrasyon kardiyorenal sendromda nerede durur? CARRESS-HF ve AVOID-HF çalışmalarının sayılarıyla gerekçelendiriniz. Hangi hastada düşünülür?

Sınav · Cevaplar

Soru 9–10 — Cevaplar

Cevap 9DAPA-HF (HFrEF; eGFH ≥30 alt sınırı): başlangıç eGFH'si bilinen 4.742 hastanın 1.926'sı (%41) eGFH <60. Birincil sonlanım HR 0,71 (0,59–0,86) (KBH) vs 0,77 (0,64–0,93) (eGFH ≥60); etkileşim p = 0,54. eGFH eğimi (14.–720. gün): −1,09 (−1,40 ila −0,77) vs −2,85 (−3,17 ila −2,53) mL/dk/1,73 m²/yıl; p < 0,001; diyabetli ve diyabetsizlerde aynı (etkileşim p = 0,92). Bileşik böbrek sonlanımı (eGFH'de ≥%50 kalıcı düşüş, SDBY ya da böbrek nedenli ölüm) azalmadı: HR 0,71 (0,44–1,16); p = 0,17.⁴²
EMPEROR-Reduced (HFrEF; eGFH 20'ye kadar): 3.730 hastanın 1.978'i (%53) KBH'li; ortanca izlem 16 ay. Birincil sonlanım HR 0,78 (0,65–0,93) ve 0,72 (0,58–0,90); etkileşim p = 0,63. Eğim yavaşlaması 1,11 (0,23–1,98) ve 2,41 (1,49–3,32). Bileşik böbrek sonlanımı (kalıcı derin eGFH düşüşü, kronik diyaliz ya da nakil) azaldı: HR 0,53 (0,31–0,91) ve 0,46 (0,22–0,99).⁴³
DELIVER (HFmrEF/HFpEF): 6.262 hastanın 3.070'i (%49) eGFH <60. Böbrek bileşik olay hızı çok düşük (100 hasta-yılında 1,1) ve HR 1,08 (0,79–1,49); buna karşılık eGFH düşüşü hafifledi: başlangıçtan fark 0,5 (0,1–0,9); p = 0,01; 1.–36. ay 1,4 (1,0–1,8); p < 0,001.⁴⁴
Neden fark: sonlanım tanımlarının sertliği ve olay sayısının düşüklüğü — ilaç sınıfı farkı değil.

Cevap 10CARRESS-HF: akut dekompanse KY, kötüleşmiş böbrek işlevi ve inatçı konjesyonu olan 188 hasta; basamaklı farmakolojik tedavi (94) vs ultrafiltrasyon (94). Birincil sonlanım 96. saatte kreatinin ve kilodaki iki değişkenli değişim; izlem 60 gün. Ultrafiltrasyon geride kaldı (p = 0,003), esas olarak kreatinin artışı nedeniyle: −0,04 ± 0,53 vs +0,23 ± 0,70 mg/dL; p = 0,003. Kilo kaybında fark yok: 5,5 ± 5,1 vs 5,7 ± 3,9 kg; p = 0,58. Ciddi advers olay %72 vs %57; p = 0,03.³⁴
AVOID-HF: 810 hasta için tasarlanmış, sponsor tarafından 224 hasta (%27,5) alındıktan sonra tek taraflı ve erken sonlandırılmıştır; 110 adaptif ultrafiltrasyon, 114 adaptif diüretik. İlk KY olayına kadar tahmini gün 62 vs 34; p = 0,106. 30. günde ultrafiltrasyon kolunda daha az KY ve kardiyovasküler olay; böbrek işlevi değişiklikleri benzer. Özel ilgi alanı advers etkisi (p = 0,018) ve ürünle ilişkili ciddi advers olay (p = 0,026) daha sık; 90 günlük ölüm benzer.⁴¹
Sonuç: ultrafiltrasyon rutin ilk basamak değildir; yeri, basamaklı ilaç tedavisi (doz artırımı + ardışık blokaj) tüketilmiş, gerçek diüretik direnci gösterilmiş, deneyimli merkezdeki seçilmiş hastadır.^34,36,37,41

34. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, ve ark. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome (CARRESS-HF). N Engl J Med 2012;367(24):2296–2304. · 36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195. · 41. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, ve ark. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure (AVOID-HF). JACC Heart Fail 2016;4(2):95–105. · 42. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. · 43. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, ve ark. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. · 44. Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65.

Özet · 1

Dersin Sentezi — Kreatinini Nasıl Okumalı?

AYNI SAYI · ZIT ANLAMKreatinin, iki sendromda birbirine zıt anlamlar taşır. HRS'de kreatinin düşer ama hasta kazanmaz;¹⁶ kardiyorenal sendromda kreatinin yükselir ama hasta kazanır.^11,31 Bir laboratuvar değerinin anlamı, bağlamından ayrı okunamaz.

11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 31. Metra M, Davison B, Bettari L, ve ark. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62.

Özet · 2

On Cümlede Ders

Dersin Özeti 1. Her iki sendromda da böbrek yapısal olarak büyük ölçüde sağlamdır; sorun efektif arteryel hacmin azalmasıdır — sirozda vazodilatasyondan,³ kalp yetmezliğinde venöz konjesyondan.⁴
2. HRS artık saf fonksiyonel sayılmaz: sistemik enflamasyon, oksidatif stres ve safra tuzuna bağlı tübüler hasarın katkısı tanınmıştır.²
3. Sirozda FENa ayırıcı tanı yapmaz: HRS %0,10 · prerenal %0,27 · ATN %0,31; p = 0,54.⁹
4. ATN'yi ayırmada en iyi araç 3. gün üriner NGAL >220 µg/g kreatinin'dir (AUROC 0,87).¹⁴
5. Terlipressin HRS'yi geri çevirir (%32 vs %17; p = 0,006) ama sağkalımı değiştirmez ve solunumsal ölümü artırır (%11 vs %2).¹⁶
6. Terlipressin sürekli infüzyonla verilmelidir: eşdeğer etkinlik, daha düşük doz, %35,3 vs %62,2 advers olay.²⁰ ACLF'de noradrenaline üstündür (28 gün sağkalım %48,3 vs %20).²²
7. Kardiyorenal sendromda belirleyici olan venöz konjesyondur: SVB 18 vs 12 mmHg; hedef <8 mmHg; her 1 mmHg için ölüm HR 1,03.^4,5
8. Dekonjesyonla gelen kreatinin artışı zararsızdır — hatta 180 günlük ölümü azaltır (HR 0,31 → 0,16);¹¹ riski yaratan rezidüel konjesyondur (HR 2,44).³¹
9. Dekonjesyonda önce doz, sonra ardışık blokaj: asetazolamid dekonjesyonu artırır ve böbreği bozmaz (RR 1,46),³⁷ tiyazid artırır ama böbreği bozar (46,5 vs 17,2).³⁶ Ultrafiltrasyon ilk basamak değildir.^34,41 Düşük doz dopamin işe yaramaz.³⁵
10. Uzun dönemde SGLT2 inhibitörü eGFH eğimini korur^42,43,44 ve ileri KBH'de RAAS blokerini kesmek böbreği kurtarmaz (fark −0,7 mL/dk; p = 0,42).⁴⁷

2. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2019;71(4):811–822. · 3. Arroyo V, Angeli P, Moreau R, ve ark. The systemic inflammation hypothesis. J Hepatol 2021;74(3):670–685. · 4. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, ve ark. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596. · 5. Damman K, van Deursen VM, Navis G, ve ark. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):582–588. · 9. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, ve ark. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. · 11. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. · 14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610. · 31. Metra M, Davison B, Bettari L, ve ark. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62. · 34. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, ve ark. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome (CARRESS-HF). N Engl J Med 2012;367(24):2296–2304. · 35. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, ve ark. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction (ROSE-AHF). JAMA 2013;310(23):2533–2543. · 36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195. · 41. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, ve ark. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure (AVOID-HF). JACC Heart Fail 2016;4(2):95–105. · 42. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. · 43. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, ve ark. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. · 44. Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65. · 47. Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, ve ark. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387(22):2021–2032.

Türkiye Pratiği · 1

Türkiye Pratiği — İlaç ve Ürün Kalemleri

Kalem	Bu derste doğrulanmış olan	Türkiye tarafı — durum
Terlipresin	Dozlar: infüzyon 2 mg/gün → 12 mg/gün²⁰; 3 → 12 mg/24 saat²³; bolus 1 mg 6 saatte bir¹⁸; ACLF'de 2–12 mg/gün²²	DOĞRULANAMADI: ruhsatlı ürün ve ticari ad; flakon içeriği (mg); liyofilize toz mu hazır çözelti mi; sürekli infüzyona uygunluk ve stabilite; endikasyon metninde HRS'nin yer alıp almadığı; SUT reçeteleme koşulu
İnsan albümini	HRS protokolü: 1. gün 1 g/kg, sonra 20–40 g/gün^20,23; yükleme testi 1 g/kg × 2 gün¹⁴; ANSWER: 2 hafta haftada 2 kez 40 g, sonra haftada 40 g²⁴	DOĞRULANAMADI: ruhsatlı ürünler ve ambalaj büyüklükleri; SUT geri ödeme koşulları (albümin eşiği, endikasyon listesi, rapor süresi, kutu/ay sınırı); HRS protokol dozunun SUT sınırlarıyla uyumu; uzun dönem albümin geri ödemesi
İV asetazolamid	ADVOR protokolü: 500 mg İV günde bir kez, kıvrım diüretiğine eklenerek³⁷	DOĞRULANAMADI — slayt için kritik: Türkiye'de intravenöz formun ruhsatlı olup olmadığı. Yalnızca tablet formu bulunuyorsa ADVOR protokolü doğrudan uygulanamaz.

Zorunlu UyarıBu tablodaki Türkiye kalemlerinin hiçbiri bu derste iddia edilmemiştir. Reçete öncesi güncel KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 18. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, ve ark. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368. · 20. Cavallin M, Piano S, Romano A, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2016;63(3):983–992. · 22. Arora V, Maiwall R, Rajan V, ve ark. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610. · 23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574. · 24. Caraceni P, Riggio O, Angeli P, ve ark. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER). Lancet 2018;391(10138):2417–2429. · 37. Mullens W, Dauw J, Martens P, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195.

Türkiye Pratiği · 2

Türkiye Pratiği — İlaç ve Ürün Kalemleri (devam)

Kalem	Bu derste doğrulanmış olan	Türkiye tarafı — durum
Torasemid	TRANSFORM-HF: furosemide üstünlük yok; HR 1,02 (0,89–1,18)³⁸	DOĞRULANAMADI: Türkiye'de bulunurluk ve intravenöz formun varlığı
Midodrin ve oktreotid	Midodrin 7,5 → 12,5 mg günde 3 kez; oktreotid 100 → 200 µg günde 3 kez (deri altı)²³	DOĞRULANAMADI: bulunurluk ve HRS endikasyonunda geri ödeme durumu
Tolvaptan	Bu derste tolvaptana ait doğrulanmış randomize kanıt sunulmamıştır	DOĞRULANAMADI: ruhsatlı ürün ve tablet gücü; endikasyonun ADPKD mi hiponatremi mi olduğu; SUT koşulu ve raporu düzenleyecek branş; sirozda karaciğer toksisitesi kısıtı
SGLT2 inhibitörleri	EMPULSE, EMPA-RESPONSE-AHF, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, DELIVER sonuçları^{45,46,42,43,44}	DOĞRULANAMADI: kalp yetmezliği ve KBH endikasyonlarında SUT geri ödeme koşulları, eGFH alt sınırı, diyabet şartının olup olmadığı

Zorunlu UyarıBu tablodaki Türkiye kalemlerinin hiçbiri bu derste iddia edilmemiştir. Reçete öncesi güncel KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) ve SUT koşulları doğrulanmalıdır.

23. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome. Hepatology 2015;62(2):567–574. · 38. Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, ve ark. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure (TRANSFORM-HF). JAMA 2023;329(3):214–223. · 42. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. · 43. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, ve ark. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. · 44. Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction (DELIVER). JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65. · 45. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, ve ark. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure (EMPULSE). Nat Med 2022;28(3):568–574. · 46. Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, ve ark. Effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur J Heart Fail 2020;22(4):713–722.

Türkiye Pratiği · 3

Türkiye Pratiği — Uygulama ve Mevzuat

Başlık	Soru	Durum
Noradrenalin infüzyonu	Terlipresin bulunamadığında noradrenalin + albümin seçeneği ağ meta-analizinde plaseboya üstündür (OO 4,17; 1,37–12,50)²¹ — ancak yoğun bakım dışı serviste uygulanabilir mi?	DOĞRULANAMADI — Türkiye pratiği ve mevzuatı ayrıca doğrulanmalıdır
MARS / albümin diyalizi	RELIEF çalışmasında sağkalım yararı gösterilmemiştir (OO 0,87; 0,44–1,72)²⁸; Türkiye'de cihaz bulunurluğu ve geri ödemesi nedir?	DOĞRULANAMADI — SUT metninden doğrulanmalıdır
Eş zamanlı karaciğer-böbrek nakli	OPTN 2017 politikası niteliksel ölçütleri (KBH >3 ay, sürekli AKI, belirli metabolik hastalıklar) ve güvenlik ağını tanımlar²⁷ — Türkiye'de hangi ölçütler geçerlidir?	DOĞRULANAMADI — OPTN politikası Türkiye'de geçerli değildir; Sağlık Bakanlığı organ nakli mevzuatı esastır
Ulusal epidemiyoloji	Türkiye'de HRS ve kardiyorenal sendrom sıklığı, sonuçları ve kayıt verileri nelerdir?	DOĞRULANAMADI — ulusal kayıt kaynaklarından doğrulanmalıdır
Üriner NGAL ölçümü	ATN ayrımında 3. gün üriner NGAL >220 µg/g kreatinin eşiği kullanılır¹⁴ — testin merkezlerde bulunurluğu ve geri ödemesi nedir?	DOĞRULANAMADI — merkez ve SUT düzeyinde doğrulanmalıdır

Zorunlu UyarıReçete öncesi güncel KÜB ve SUT koşulları doğrulanmalıdır. Bu iki slayttaki hiçbir Türkiye kalemi bu derste doğrulanmış bir iddia olarak sunulmamaktadır.

14. Huelin P, Solà E, Elia C, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. · 21. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, ve ark. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102. · 27. Grant L, Tujios S, Singal AG. Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection. Curr Opin Organ Transplant 2018;23(2):264–270. · 28. Bañares R, Nevens F, Larsen FS, ve ark. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57(3):1153–1162.

Şeffaflık

Bu Derste DOĞRULANAMADI Olarak İşaretlenenler

Uluslararası literatür

• ICA 2015'te sabit 2,5 mg/dL eşiğinin kaldırılması ve gerekçesi¹²
• Dışlama ölçütlerinin sayıları: proteinüri >500 mg/gün, hematüri >50/BBA^12,10
• ADQI–ICA 2024 tanı ölçütlerinin madde madde içeriği ve derecelendirilmiş öneriler¹⁰
• Albümin yükleme testinde "en çok 100 g/gün" üst sınırı¹²
• PAMP/DAMP terminolojisinin kaynağa atfı³
• Sirotik kardiyomiyopati 2020 ölçütlerinin sayısal eşikleri (GLS, e', E/e')⁷
Bu revizyonda doğrulanıp listeden çıkarılanlar: ICA-AKI ölçütleri ve evreleme (evre 1A/1B dahil)^50,51,52 ile HRS-AKD ve HRS-CKD kısaltmaları.^53,54

Uluslararası literatür (devam)

• TIPS'in HRS'deki sayısal kontrendikasyon eşikleri²⁶
• OPTN 2017 SLK politikasının sayısal eşikleri (eGFH ≤60/90 gün, diyaliz ≥6 hafta, eGFH ≤25, güvenlik ağı 60–365 gün)²⁷
• RRT'nin "köprü" kararı için derecelendirilmiş öneri metni¹⁰
• Spot idrar Na eşiği <50–70 mmol/L, 2. saat ölçümü, idrar hacmi eşiği⁴⁰
• CLOROTIC'te fark ve güven aralığının işaretleri ve yüzde işaretleri³⁶
• CONFIRM ve REVERSE'ün başlangıç sayfa numaraları^16,17
• STOP-ACEi'nin kalp yetmezliği alt grubuna özgü sonuçları⁴⁷
• HRS'de RAAS, sempatik sistem ve ADH aktivasyonuna dair sayısal veriler
• MRA, potasyum bağlayıcılar, anemi, demir ve KBH-MKB başlıklarına ait sayısal kanıt

Neden Bu Slayt VarBir ders, ne bildiğini olduğu kadar ne bilmediğini de göstermelidir. Yukarıdaki kalemlerin çoğu klinik uygulamada doğru olabilir; ancak bu dersin kaynak disiplini, birincil yayının özetinden doğrulanmayan hiçbir sayının slayta girmemesidir. Bu kalemler kullanılmadan önce ilgili tam metinlerden teyit edilmelidir.

3. Arroyo V, Angeli P, Moreau R, ve ark. The systemic inflammation hypothesis. J Hepatol 2021;74(3):670–685. · 7. Izzy M, VanWagner LB, Lin G, ve ark. Redefining cirrhotic cardiomyopathy for the modern era. Hepatology 2020;71(1):334–345. · 10. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: ADQI and ICA joint consensus. J Hepatol 2024;81(1):163–183. · 12. Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974. · 16. Wong F, Pappas SC, Curry MP, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). · 17. Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, ve ark. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). · 26. Brensing KA, Textor J, Perz J, ve ark. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome. Gut 2000;47(2):288–295. · 27. Grant L, Tujios S, Singal AG. Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection. Curr Opin Organ Transplant 2018;23(2):264–270. · 36. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. · 40. Mullens W, Damman K, Harjola VP, ve ark. Eur J Heart Fail 2019;21(2):137–155. · 47. Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, ve ark. (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387(22):2021–2032. · 50. Wong F. Clin Mol Hepatol 2016;22:415–422. · 51. Flamm SL ve ark. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2707–2716. · 52. Patidar KR ve ark. Liver Transpl 2024;30:244–253. · 53. Chandna S ve ark. J Clin Gastroenterol 2026;60:385–393. · 54. Park JH ve ark. Quant Imaging Med Surg 2026;16:463.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527–1539. PMID 19007588.
Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: a step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol 2019;71(4):811–822. PMID 31302175.
Arroyo V, Angeli P, Moreau R, ve ark. The systemic inflammation hypothesis: towards a new paradigm of acute decompensation and multiorgan failure in cirrhosis. J Hepatol 2021;74(3):670–685. PMID 33301825.
Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, Sokos G, Taylor DO, Starling RC, Young JB, Tang WHW. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):589–596. PMID 19215833.
Damman K, van Deursen VM, Navis G, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality in a broad spectrum of patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009;53(7):582–588. PMID 19215832.
Tang WHW, Mullens W. Cardiorenal syndrome in decompensated heart failure. Heart 2010;96(4):255–260. PMID 19401280.
Izzy M, VanWagner LB, Lin G, Altieri M, Findlay JY, Oh JK, Watt KD, Lee SS. Redefining cirrhotic cardiomyopathy for the modern era. Hepatology 2020;71(1):334–345. PMID 31342529.
Possick S, Khungar V, Deshpande R. Cardiac evaluation of the liver transplant candidate. Curr Opin Organ Transplant 2024;29(4):299–304. PMID 37995156.
Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, Perazella MA, Lim J, Thiessen-Philbrook H, Ansari N, Coca SG, Garcia-Tsao G, Parikh CR. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014;60(2):622–632. PMID 24375576.
Nadim MK, Kellum JA, Forni L, Francoz C, Asrani SK, Ostermann M, Allegretti AS, ve ark. Acute kidney injury in patients with cirrhosis: Acute Disease Quality Initiative (ADQI) and International Club of Ascites (ICA) joint multidisciplinary consensus meeting. J Hepatol 2024;81(1):163–183. PMID 38527522.
Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122(3):265–272. PMID 20606118.
Angeli P, Ginès P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A, Moreau R, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015;62(4):968–974. PMID 25638527.
Angeli P, Ginès P, Wong F, ve ark. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites (aynı metnin eşzamanlı yayını). Gut 2015;64(4):531–537. PMID 25631669.
Huelin P, Solà E, Elia C, Solé C, Risso A, Moreira R, Carol M, ve ark. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for assessment of acute kidney injury in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2019;70(1):319–333. PMID 30810244.
Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, ve ark. Predictors of response to terlipressin plus albumin in hepatorenal syndrome (HRS) type 1: relationship of serum creatinine to hemodynamics. J Hepatol 2011. PMID 21167235.
Wong F, Pappas SC, Curry MP, Reddy KR, Rubin RA, Porayko MK, ve ark. Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (CONFIRM). N Engl J Med 2021;384(9). PMID 33657294. (başlangıç sayfa numarası bu derste doğrulanamamıştır)
Boyer TD, Sanyal AJ, Wong F, Frederick RT, Lake JR, O'Leary JG, Ganger D, Jamil K, Pappas SC. Terlipressin plus albumin is more effective than albumin alone in improving renal function in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 (REVERSE). Gastroenterology 2016;150(7). PMID 26896734. (sayfa aralığı bu derste doğrulanamamıştır)

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, Blei A, Gülberg V, Sigal S, Teuber P. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome (OT-0401). Gastroenterology 2008;134(5):1360–1368. PMID 18471513.
Wong F, Pappas SC, Boyer TD, Sanyal AJ, Bajaj JS, Escalante S, Jamil K. Terlipressin improves renal function and reverses hepatorenal syndrome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2017. PMID 27464593.
Cavallin M, Piano S, Romano A, Fasolato S, Frigo AC, Benetti G, ve ark. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized controlled study. Hepatology 2016;63(3):983–992. PMID 26659927.
Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, Prokop LJ, Muscatiello N, Kamath PS, Singh S. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(2):94–102. PMID 28403995.
Arora V, Maiwall R, Rajan V, Jindal A, Muralikrishna Shasthry S, Kumar G, Jain P, Sarin SK. Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 2020;71(2):600–610. PMID 30076614.
Cavallin M, Kamath PS, Merli M, Fasolato S, Toniutto P, Salerno F, Bernardi M, ve ark. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial. Hepatology 2015;62(2):567–574. PMID 25644760.
Caraceni P, Riggio O, Angeli P, Alessandria C, Neri S, Foschi FG, ve ark. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet 2018;391(10138):2417–2429. PMID 29861076.
China L, Freemantle N, Forrest E, Kallis Y, Ryder SD, Wright G, Portal AJ, Becares Salles N, Gilroy DW, O'Brien A. A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis (ATTIRE). N Engl J Med 2021;384(9):808–817. PMID 33657293.
Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, Klehr HU, Kramer HJ, Spengler U, Schild H, Sauerbruch T. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47(2):288–295. PMID 10896924.
Grant L, Tujios S, Singal AG. Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection. Curr Opin Organ Transplant 2018;23(2):264–270. PMID 29356707.
Bañares R, Nevens F, Larsen FS, Jalan R, Albillos A, Dollinger M, Saliba F, ve ark. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57(3):1153–1162. PMID 23213075.
Damman K, Voors AA, Hillege HL, Navis G, Lechat P, van Veldhuisen DJ, Dargie HJ. Congestion in chronic systolic heart failure is related to renal dysfunction and increased mortality. Eur J Heart Fail 2010;12(9):974–982. PMID 20685688.
Mullens W, Abrahams Z, Skouri HN, Francis GS, Taylor DO, Starling RC, Paganini E, Tang WHW. Elevated intra-abdominal pressure in acute decompensated heart failure: a potential contributor to worsening renal function? J Am Coll Cardiol 2008;51(3):300–306. PMID 18206740.
Metra M, Davison B, Bettari L, Sun H, Edwards C, Lazzarini V, Piovanelli B, Carubelli V, Bugatti S, Lombardi C, Cotter G, Dei Cas L. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail 2012;5(1):54–62. PMID 22167320.
Stolfo D, Stenner E, Merlo M, ve ark. Prognostic impact of BNP variations in patients admitted for acute decompensated heart failure with in-hospital worsening renal function. Heart Lung Circ 2017;26(3):226–234. PMID 27523462.
Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, ve ark. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure (DOSE-AHF). N Engl J Med 2011;364(9):797–805. PMID 21366472.
Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, Givertz MM, O'Connor CM, Bull DA, ve ark. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome (CARRESS-HF). N Engl J Med 2012;367(24):2296–2304. PMID 23131078.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, Stevenson LW, Semigran MJ, Goldsmith SR, ve ark. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA 2013;310(23):2533–2543. PMID 24247300.
Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, Sánchez-Marteles M, Conde-Martel A, ve ark. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44(5):411–421. PMID 36423214. (PubMed özetinde işaret kaybı vardır)
Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, ve ark. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload (ADVOR). N Engl J Med 2022;387(13):1185–1195. PMID 36027559.
Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, Sapp S, Greene SJ, Morgan S, ve ark. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure: the TRANSFORM-HF randomized clinical trial. JAMA 2023;329(3):214–223. PMID 36648467.
Martens P, Chen HH, Verbrugge FH, Testani JT, Mullens W, Tang WHW. Assessing intrinsic renal sodium avidity in acute heart failure: implications in predicting and guiding decongestion. Eur J Heart Fail 2022;24(10):1978–1987. PMID 36054180.
Mullens W, Damman K, Harjola VP, Mebazaa A, Brunner-La Rocca HP, Martens P, Testani JM, Tang WHW, Orso F, Rossignol P, Metra M, Filippatos G, Seferovic PM, Ruschitzka F, Coats AJ. The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019;21(2):137–155. PMID 30600580.
Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, Bart BA, Heywood JT, Anand IS, ve ark. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure (AVOID-HF). JACC Heart Fail 2016;4(2):95–105. PMID 26519995.
Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, Heerspink HJL, Anand IS, Böhm M, ve ark. Efficacy of dapagliflozin on renal function and outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction: results of DAPA-HF. Circulation 2021;143(4):298–309. PMID 33040613.
Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Hauske SJ, Brueckmann M, Pfarr E, Schnee J, Wanner C, Packer M. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143(4):310–321. PMID 33095032.
Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, Desai AS, Jhund P, de Boer RA, ve ark. Dapagliflozin and kidney outcomes in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction: a prespecified analysis of the DELIVER randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2023;8(1):56–65. PMID 36326604.
Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, ve ark. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial (EMPULSE). Nat Med 2022;28(3):568–574. PMID 35228754.
Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, Swart HP, Smilde TDJ, Elvan A, van Eck JWM, Heerspink HJL, Voors AA. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur J Heart Fail 2020;22(4):713–722. PMID 31912605.
Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, Cleland JGF, Ives N, Brettell E, Chadburn M, Cockwell P. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease (STOP-ACEi). N Engl J Med 2022;387(22):2021–2032. PMID 36326117.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği — insan albümini, vazoaktif ilaçlar, diüretikler ve SGLT2 inhibitörlerine ilişkin geri ödeme maddeleri ile ekleri. Bu derste doğrulanmamıştır; güncel metinden teyit edilmelidir.
TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve ruhsatlı ürün listeleri — terlipresin, insan albümini, asetazolamid, torasemid, midodrin, oktreotid, tolvaptan ve SGLT2 inhibitörleri. Bu derste doğrulanmamıştır; güncel KÜB metinlerinden teyit edilmelidir.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Wong F. Acute kidney injury in liver cirrhosis: new definition and application. Clin Mol Hepatol 2016;22(4):415–422. doi:10.3350/cmh.2016.0056
Flamm SL, Wong F, Ahn J, Kamath PS. AGA clinical practice update on the evaluation and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: expert review. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20(12):2707–2716. doi:10.1016/j.cgh.2022.08.033
Patidar KR, Cullaro G, Naved MA, ve ark. Prognostic significance of acute kidney injury stage 1B in hospitalized patients with cirrhosis: a US nationwide study. Liver Transpl 2024;30(3):244–253. doi:10.1097/LVT.0000000000000241
Chandna S, Baniqued MR, Harmon R, Chan P, Wang J, Patel JH. Hepatorenal syndrome in focus: emerging diagnostic criteria and current therapeutic approaches. J Clin Gastroenterol 2026;60(5):385–393. doi:10.1097/MCG.0000000000002332
Park JH, Park HJ, Choi D, Yoon J. Renal R2* as a noninvasive predictor of hepatorenal syndrome-acute kidney disease in cirrhotic patients with ascites. Quant Imaging Med Surg 2026;16(6):463. doi:10.21037/qims-2025-aw-2262
Amin AA, Alabsawy EI, Jalan R, Davenport A. Epidemiology, pathophysiology, and management of hepatorenal syndrome. Semin Nephrol 2019;39(1):17–30. doi:10.1016/j.semnephrol.2018.10.002

Ders 44

Geriatrik ve Palyatif Nefroloji

Yaşlanan böbrek · yaşlıda GFH ve karar verme · konservatif böbrek yönetimi · prognoz, semptom yükü ve semptom tedavisi

Nefroloji Ders Serisi · Uzmanlık ve Yeterlilik Düzeyi

Başlangıç

Bu Dersin Sonunda

Kavrayacaksınız
• Yaşlanan böbreğin yapısal ve işlevsel değişimlerini ve renal rezervin ne anlama geldiğini
• Yaşla GFH düşüşünün evrensel olmadığını ve bunun tanım tartışmasına etkisini
• Yaşlıda eGFH formüllerinin sınırlarını ve BIS1/BIS2'nin yerini
• Rekabet eden risk kavramını: ölüm mü, son dönem böbrek yetmezliği mi
• Diyalizin sağkalım avantajının yaş ve komorbiditeyle nasıl eridiğini
• Konservatif böbrek yönetiminin bir tedavi seçeneği olduğunu

Yapabileceksiniz
• Yaşlı hastada GFH'yi doğru araçla tahmin etmek ve ilaç dozunu ona göre ayarlamak
• Kırılganlığı ve bilişsel durumu yapılandırılmış biçimde değerlendirmek
• Diyaliz kararını paylaşılan karar alma çerçevesinde yürütmek
• Konservatif yönetimi reçete düzeyinde planlamak
• Sürpriz soruyu ve prognostik modeli kullanmak
• Böbrek yetmezliğinde ağrı, kaşıntı, depresyon ve uykusuzluğu doğru ilaç ve dozla tedavi etmek

Dersin Ana TeziBu ders tedaviden vazgeçmeyi değil, hedefi hastaya göre yeniden seçmeyi anlatır. Yaşlı böbrek hastasında üç soru aynı anda sorulur: Bu hasta neyden ölecek? · Bu tedavi ona ne kazandırır? · Onun için iyi bir sonuç nedir? Bu üç sorunun yanıtı hastadan hastaya değişir; bu nedenle "yaşlıya diyaliz verilir/verilmez" biçiminde bir kural yoktur, iyi yürütülmüş bir karar süreci vardır.

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Yaşlanan böbreğin yapısı · işlevsel değişim · renal rezervin daralması · su, sodyum, potasyum ve asit-baz · ilaç eliminasyonu

Yaşlanan Böbrek · 1

Yaşlanma mı, Hastalık mı? — Dersin Çıkış Sorusu

Sorunun KendisiYetmiş beş yaşında, yakınması olmayan, idrar tetkiki temiz, albüminürisi olmayan bir kişinin eGFH'si 52 mL/dk/1,73 m² çıktığında ne demiş oluruz? "Evre 3a kronik böbrek hastalığı" mı, yoksa "yaşına uygun böbrek işlevi" mı? Bu ders bu sorunun yanıtını vermez — çünkü literatürde de tek bir yanıt yoktur. Bu dersin yaptığı, iki tarafın gerekçelerini ve her birinin hangi hastada işe yaradığını göstermektir.

Neden önemlidir?
• Bir kişiye hastalık etiketi koymak sevk, tetkik, ilaç kısıtlaması ve kaygı üretir
• Etiketi koymamak ise izlemsizliğe, nefrotoksik ilaçların gözden kaçmasına ve geç sevke yol açar
• Yaşlı nüfus büyüdükçe bu karar, KBH prevalansının büyük bölümünü belirler

Bu bölümde yanıtlanacaklar
• Yaşla böbrekte yapısal olarak ne olur?
• GFH gerçekten herkeste düşer mi?
• "Rezervin daralması" klinikte neye karşılık gelir?
• Su, sodyum, potasyum ve asit-baz uyumu nasıl değişir?
• İlaç dozlaması için pratik sonuç nedir?

Yaşlanan Böbrek · 2

Yaşlanan Böbrek — Yapı, İşlev ve Rezerv

Şekil MetinleYapı: yaşla nefron sayısı azalır, global glomerüloskleroz, tübüler atrofi, interstisyel fibroz ve arteriyoskleroz artar; kalan nefronlar hipertrofiye olur. İşlev: ortalama GFH düşer, ancak bu düşüş herkeste görülmez — aynı popülasyonda düşmeyen ve hatta artan kişiler vardır.¹ Rezerv: yaşlı böbrekte bazal işlev korunuyor görünse bile stres altında devreye girecek yedek kapasite daralmıştır; bu nedenle hipovolemi, kontrast, NSAİİ ya da sepsis gibi bir yük altında akut hasar çok daha kolay ortaya çıkar.

1. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. J Am Geriatr Soc 1985;33:278–285.

Yaşlanan Böbrek · 3

Yapısal Değişimler — Dört Bileşen

Bileşen	Yaşla ne olur?	Klinik karşılığı
Glomerül	Global glomerüloskleroz oranı artar; işlevli glomerül sayısı azalır; kalan glomerüllerde hipertrofi ve tek nefron GFH'sinde artış olur	Nefron rezervi azalır; tek nefron yükü arttıkça fokal segmental skleroz benzeri hasar kolaylaşır
Tübülointerstisyum	Tübüler atrofi ve interstisyel fibroz yaygınlaşır; tübül kütlesi ve konsantrasyon/dilüsyon kapasitesi azalır	Su ve elektrolit uyumu daralır; idrarı yoğunlaştırma ve seyreltme sınırlanır
Damarlar	Arteriyoskleroz, intimal kalınlaşma, hiyalinozis; kortikal perfüzyon azalır, medüller perfüzyon görece korunur	Otoregülasyon daralır; kan basıncı düşüşlerine tolerans azalır; renovasküler hastalık sıklaşır
Makroskopik	Kortikal incelme, böbrek hacminde azalma; basit kortikal kistler sıklaşır	Görüntülemede "küçük böbrek" tek başına hastalık kanıtı değildir; klinik bağlamla yorumlanır

Kritik AyrımBu dört değişimin hiçbiri yaşlıya özgü değildir — hipertansiyon, diyabet ve ateroskleroz da aynı lezyonları yapar. Bu nedenle biyopside "nefroskleroz" görmek, hastalığı yaşlanmadan ayırmaya tek başına yetmez. Ayrım klinikle yapılır: albüminüri var mı, sediment aktif mi, işlev zaman içinde ilerleyici biçimde bozuluyor mu?

Yaşlanan Böbrek · 4

Nefroskleroz Yaşla Kural Hâline Gelir

ÇalışmaKesitsel çalışma, n = 1203 sağlıklı canlı böbrek vericisi (1999–2009). İmplantasyon sırasında kortikal kor iğne biyopsisi. Nefroskleroz tanımı: global glomerüloskleroz, tübüler atrofi, interstisyel fibroz ve arteriyoskleroz arasından en az iki kronik histolojik anormallik.²

Yaş grubu	Nefroskleroz sıklığı	%95 güven aralığı
18–29	%2,7	1,1–6,7
30–39	%16	12–20
40–49	%28	24–32
50–59	%44	38–50
60–69	%58	47–67
70–77	%73	43–90

İki Nokta(1) Böbrek işlevi ve risk etkenleri için düzeltme yapıldığında bile yaşa bağlı artış açıklanamamıştır — yani nefroskleroz yalnızca hipertansiyon ve diyabetin sonucu değildir. (2) Kısıtlılık: vericiler sağlık açısından seçilmiş kişilerdir; genel popülasyondaki patoloji yelpazesini ve şiddetini temsil etmezler. Yani bu rakamlar gerçek dünyanın alt sınırıdır.²

2. Rule AD, Amer H, Cornell LD ve ark. Ann Intern Med 2010;152:561–567.

Yaşlanan Böbrek · 5

GFH Yaşla Ne Kadar Düşer? — Ve Herkeste Düşer mi?

446

izlenen sağlıklı gönüllü (1958–1981)

254

renal hastalık, diüretik ve antihipertansif dışlandıktan sonra kalan

0,75

mL/dk/yıl ortalama kreatinin klirensi düşüşü

1/3

hiç mutlak düşüş göstermeyen kişi oranı

Üçte Bir BulgusuBaltimore Yaşlanma Boylamsal Çalışması'nda her kişide 5–14 kez ölçüm yapılmıştır. Ortalama düşüş 0,75 mL/dk/yıl'dır ve eğimler bu ortalamanın çevresinde normal (Gauss) dağılım gösterir. Ancak izlenen kişilerin üçte birinde hiçbir mutlak düşüş yoktur (eğim pozitiftir) ve küçük bir grupta kreatinin klirensi yaşla istatistiksel olarak anlamlı biçimde artmıştır (p < 0,05).¹ Aynı ekibin derlemesi de bunu doğrular: kesitsel çalışmalar 40 yaşından sonra ilerleyici düşüş gösterirken, boylamsal veri herkesin bu örüntüyü izlemediğini ortaya koyar.⁵

Neden Kritik?Eğer düşüş evrensel ve kaçınılmaz olsaydı, "yaşa göre normal GFH" tanımlamak kolay olurdu. Düşüş evrensel olmadığı için, düşük eGFH'li bir yaşlıda iki olasılık birlikte durur: (a) yaşlanmanın beklenen sonucu, (b) tanı konmamış bir böbrek hastalığı. Bu belirsizlik, dersin ilerleyen bölümlerindeki tanım tartışmasının çekirdeğidir.

1. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. J Am Geriatr Soc 1985;33:278–285. · 5. Lindeman RD. Am J Kidney Dis 1990;16:275–282.

Yaşlanan Böbrek · 6

Sağlıklı Yaşlıda "Normal" GFH Nedir?

Ölçülmüş GFH — verici adayları
n = 1057 prospektif canlı verici adayı (%56 kadın); GFH iyotalamat klirensi ile ölçüldü.
• Normalin alt sınırı (5. persentil) 80 mL/dk/1,73 m²'nin altına iniyor: kadınlarda 45 yaşından, erkeklerde 40 yaşından sonra
• 45 yaş üstü vericilerde GFH düşüş hızı gençlere göre iki katına çıkıyor
• Vücut yüzey alanına göre düzeltilmiş GFH, kadınlarda erkeklerden bir miktar daha yüksek; ırka bağlı fark yok³

Kreatinin tabanlı tahminin sapması
n = 320 KBH hastası + n = 580 sağlıklı kişide iyotalamat klirensiyle karşılaştırma:
• MDRD denklemi GFH'yi KBH'de %6,2, sağlıklı kişide %29 düşük tahmin ediyor
• Aynı kreatinin, yaş ve cinsiyette gerçek GFH, sağlıklı kişide KBH hastasına göre ortalama %26 daha yüksek (p < 0,001)
• Kısıtlılık: yaşlılar ve Afrika kökenli katılımcılar az temsil edilmiş⁴

Pratik SonuçSağlıklı bir yaşlıda kreatinin tabanlı eGFH, hastalıklı popülasyonda türetilmiş bir denklemle hesaplanmaktadır. Bu nedenle sonucu "hastalık var" biçiminde okumadan önce albüminüri, idrar sedimenti ve zaman içindeki eğim sorulur. Tek bir eGFH değeri yaşlıda bir tanı değil, bir başlangıç noktasıdır.

3. Poggio ED, Rule AD, Tanchanco R ve ark. Kidney Int 2009;75:1079–1087. · 4. Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ ve ark. Ann Intern Med 2004;141:929–937.

Yaşlanan Böbrek · 7

Su ve Sodyum — Uyum Aralığının Daralması

Susuz kalınca — hipernatremi yatkınlığı
• Susama duyusu körelir; yaşlı kişi aynı osmolarite yükünde daha az su içer
• İdrarı en üst düzeyde yoğunlaştırma kapasitesi azalır: aynı su kaybında idrar osmolaritesi gencinki kadar yükselemez
• Medüller osmotik gradiyent ve toplayıcı kanalın vazopresine yanıtı zayıflar
• Tetikleyiciler: ateşli hastalık, ishal, ulaşılamayan su, demans, immobilite, hastane yatışı

Su yüklenince — hiponatremi yatkınlığı
• İdrarı en alt düzeyde seyreltme kapasitesi azalır: serbest su atılımı sınırlıdır
• Distal tübüle ulaşan filtrat azaldığı için serbest su klirensi düşer
• İlaçlar: tiyazidler, SSRI'lar, karbamazepin, antipsikotikler, NSAİİ
• Düşük çözünen alımı (yetersiz beslenme, "çay ve ekmek" örüntüsü) tabloyu ağırlaştırır
• Hafif hiponatremi bile düşme ve kırık riskini artırır

Klinik KuralYaşlı böbrek, sodyumu tutmakta da atmakta da daha yavaştır. Tuz kısıtlaması ya da diüretik başlandığında yeni dengeye ulaşmak günler alır; aynı biçimde tuz yükü de daha yavaş atılır. Pratik karşılığı: diüretik ve tuz değişiklikleri küçük adımlarla yapılır, elektrolitler 1–2 hafta içinde kontrol edilir ve her akut hastalıkta "hasta gün kuralları" hatırlatılır.

Yaşlanan Böbrek · 8

Potasyum ve Asit–Baz — Tampon Kapasitesinin Azalması

Potasyum
• Nefron sayısı azaldıkça distal potasyum atılım kapasitesi düşer
• Yaşla hiporeninemik hipoaldosteronizm sıklaşır (özellikle diyabette)
• Kas kütlesi azaldığı için potasyumun hücre içi tampon havuzu küçülür
• Riski artıran ilaçlar: RAAS blokerleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri, NSAİİ, trimetoprim, heparin, kalsinörin inhibitörleri, beta blokerler, digoksin
Pratik: RAAS blokeri başlarken ya da doz artırırken 1–2 hafta içinde potasyum ve kreatinin; akut hastalıkta ilacı geçici kesme talimatı

Asit–baz
• Nefron başına amonyum üretimi artsa da toplam net asit atılımı azalır
• Sonuç: normal anyon açıklı metabolik asidoz eğilimi
• Kronik asidoz kas yıkımını, kemik kaybını ve kırılganlığı hızlandırır
• Yaşlıda bikarbonat düzeyi düşük olduğunda önce ilaç ve ishal gözden geçirilir
Pratik: serum bikarbonatı izlenir; diyet ve gerektiğinde alkali desteği ile yönetilir — hedef ve doz hastanın hacim durumuna göre belirlenir

Ortak PaydaHer üç başlıkta da (su, potasyum, asit) sorun bazal değerin bozukluğu değil, uyum hızının ve aralığının daralmasıdır. Bu yüzden yaşlı hasta laboratuvarda "normal" görünürken, bir enfeksiyon, bir ilaç ya da bir öğün değişikliğiyle hızla dengesizleşir. Tehlikeli olan bazal değer değil, yükü karşılayacak yedeğin olmamasıdır.

Yaşlanan Böbrek · 9

İlaç Eliminasyonu — Yaşlının En Sık Nefrolojik Sorunu

Değişim	Ne olur?	Yatak başı sonucu
Renal klirens	GFH ve tübüler sekresyon birlikte azalır	Böbrekten atılan ilaç ve aktif metabolitleri birikir
Dağılım hacmi	Toplam vücut suyu azalır, yağ oranı artar	Suda çözünenlerde yükleme dozu düşürülür; yağda çözünenlerin yarı ömrü uzar
Kas kütlesi	Kreatinin üretimi azalır	Aynı kreatinin değeri daha düşük bir GFH'yi gizleyebilir
Protein bağlanması	Albümin düşer, akut faz proteinleri değişir	Serbest ilaç fraksiyonu artar (fenitoin, varfarin)
Hedef duyarlılığı	Santral sinir sistemi daha duyarlıdır	Opioid, benzodiyazepin ve antikolinerjiklerde deliryum ve düşme eşiği düşer

Üç Kural(1) Her yeni ilaçta böbrek dozunu kontrol edin — yaşlıda "normal kreatinin" güvence değildir. (2) Düşük başlayın, yavaş artırın; etkiyi doza değil hastanın yanıtına bakarak değerlendirin. (3) Her vizitte ilaç listesini kısaltmayı deneyin — eklemek kolay, çıkarmak zordur; birikmiş listede zarar veren ilacı bulmanın tek yolu düzenli gözden geçirmedir. Bu üçü, ilerleyen bölümde STOPP/START mantığının temelidir.

Yaşlıda GFH Ölçmek

Kreatinin ve kas kütlesi · formüllerin yaşlıda performansı · BIS1 ve BIS2 · sistatin C · sabit eşik mi, yaşa göre eşik mi · ilaç dozlaması

GFH Ölçmek · 1

Kreatinin Bir Kas Ürünüdür

Zincir
Kreatinin, kas dokusundaki kreatin fosfattan sabit bir hızla üretilir. Üretim hızı büyük ölçüde kas kütlesine bağlıdır.

Yaşlıda kas kütlesi azalır (sarkopeni), beslenme bozulabilir, hareketsizlik eklenir. Üretim düştüğünde serum kreatinini, GFH aynı kalsa bile düşer.

Bu nedenle yaşlıda ve sarkopenik hastada kreatinin tabanlı tahminin gerçek GFH'yi olduğundan yüksek göstermesi beklenir.

Dürüstlük notu — kanıtın sınırı
Yukarıdaki zincir fizyopatolojik akıl yürütmedir. Bu derste kullanılan birincil çalışmaların özetlerinde "sarkopeni → kreatinin üretiminin düşmesi → eGFH'nin yüksek çıkması" nedensel zinciri açıkça kurulmamıştır.

Doğrulanmış olan şudur: ≥70 yaş popülasyonda iyoheksol klirensiyle karşılaştırıldığında BIS denklemleri dışındaki denklemler GFH'yi belirgin biçimde yüksek tahmin etmiştir — ancak çalışma bunun nedeni olarak kas kütlesini göstermez.⁶

Yatak Başı KarşılığıKreatinini tek başına yorumlamayın. Yaşlı, yatağa bağımlı, kaşektik ya da amputasyonu olan hastada kreatinin 0,8 mg/dL "normal" değildir — o hastada yüksek olabilir. Bu hastalarda karar üç yolla desteklenir: (a) sistatin C, (b) zaman içinde eğilim, (c) ilaç dozlaması gerektiğinde ölçülmüş kreatinin klirensi.

6. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Ann Intern Med 2012;157:471–481.

GFH Ölçmek · 2

Yaşlıda Hangi Araç? — Karar Şeması

Şema MetinleTanı ve evreleme için kreatinin tabanlı denklem yeterlidir; ≥70 yaşta BIS1 tercih edilebilir. Kas kütlesi güvenilmez olduğunda sistatin C eklenir ve ≥70 yaşta BIS2 kullanılır.⁶ Dar terapötik aralıklı ilaçta (aminoglikozid, digoksin, vankomisin, doğrudan oral antikoagülan gibi) tahmine güvenmek yerine ölçülmüş klirens ya da ilaç düzeyi izlemi tercih edilir. Şema bir kural değil, hangi belirsizliğin hangi araçla azaltıldığını gösteren bir haritadır.

6. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Ann Intern Med 2012;157:471–481.

GFH Ölçmek · 3

Berlin Girişimi Çalışması — BIS1 ve BIS2

TasarımKesitsel; toplum tabanlı rastgele seçilmiş n = 610 katılımcı, ≥70 yaş, ortalama yaş 78,5. Altın standart iyoheksol plazma klirensi. BIS1 kreatinin tabanlı, BIS2 kreatinin + sistatin C tabanlı.⁶

Bulgu	Sonuç
Yanlılık (bias)	En küçük yanlılık BIS2'de; onu BIS1 ve Cockcroft–Gault izliyor. Diğer tüm denklemler GFH'yi belirgin biçimde yüksek tahmin etti.
GFH < 60 sıklığı	BIS1 %50,4 · BIS2 %47,4 · ölçülmüş GFH %47,9
Yanlış sınıflama (sistatin C içerenler)	BIS2 %11,6 < CKD-EPI sistatin C denklem 2 %15,1
Yanlış sınıflama (kreatinin tabanlı)	BIS1 %17,2 < CKD-EPI %20,4
Kısıtlılık	Dış veri setiyle doğrulama yapılmamıştır.
Yazarların önerisi	≥70 yaşta normal ya da hafif–orta azalmış böbrek işlevinde BIS2; sistatin C yoksa BIS1 kabul edilebilir seçenektir

6. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Ann Intern Med 2012;157:471–481.

GFH Ölçmek · 4

Sistatin C — Ne Ekler, Ne Eklemez?

Doğruluk: kombine denklem
Geliştirme n = 5352 (13 çalışma), doğrulama n = 1119 (5 çalışma).
• Presizyon (farkın çeyrekler arası aralığı): kombine 13,4 · kreatinin 15,4 · sistatin C 16,4 mL/dk/1,73 m²
• P30 dışı kalma (> %30 sapma): kombine %8,5 · kreatinin %12,8 · sistatin C %14,1 (her ikisi için p < 0,001)
• eGFH_kr 45–59 olanların %16,9'u kombine denklemle ≥60'a yeniden sınıflandı (net yeniden sınıflama indeksi %19,4; p < 0,001)⁷

Risk öngörüsü
11 genel popülasyon çalışması (90.750 katılımcı) + 5 KBH kohortu (2960 katılımcı); 13.202 ölüm, 3471 kardiyovasküler ölüm, 1654 SDBY.
• eGFH < 60 sıklığı sistatin C ile %13,7, kreatinin ile %9,7
• Net yeniden sınıflama iyileşmesi: ölüm için 0,23 (%95 GA 0,18–0,28); SDBY için 0,10 (0,00–0,21)⁸

İki Yönlü OkumaSistatin C, kreatinin tabanlı tahminin hem yukarı hem aşağı yönde düzeltilmesini sağlar: bazı hastada KBH tanısını kaldırır (yeniden sınıflama ≥60'a), bazı hastada ise gizli kalmış düşük GFH'yi ortaya çıkarır. Kreatinin tabanlı tahminin imprezisyon nedeniyle aşırı tanıya yol açabileceği açıkça belirtilmiştir.⁷ Sistatin C tiroid hastalığı, steroid kullanımı, obezite ve enflamasyondan etkilenir — o yüzden "her hastada" değil, kararın kreatinine güvenilmezliğine takıldığı hastada istenir.

7. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H ve ark. N Engl J Med 2012;367:20–29. · 8. Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J ve ark. N Engl J Med 2013;369:932–943.

GFH Ölçmek · 5

Sabit 60 Eşiği mi, Yaşa Göre Eşik mi? — Tartışmanın Çerçevesi

Tartışma Neyin Üzerine?Kronik böbrek hastalığı tanımında eGFH için 60 mL/dk/1,73 m²'lik tek ve yaştan bağımsız bir eşik kullanılır. Tartışma bu eşiğin yaşlıda hastalığı yaşlanmadan ayırıp ayırmadığı üzerinedir. İki taraf da aynı epidemiyolojik veriye bakar; farkları göreli riski mi, mutlak riski mi merkeze aldıklarıdır.

Ortak kabul edilenler
• Düşük eGFH ve yüksek albüminüri her yaşta ölüm ve SDBY ile ilişkilidir
• Yaşla GFH ortalama olarak düşer
• Albüminüri, yaştan bağımsız olarak güçlü ve tutarlı bir risk göstergesidir
• Tanının kendisi de bir müdahaledir: sevk, tetkik ve kaygı üretir

Ayrıştıkları nokta
• Yaşlıda eGFH 50 olan kişi hasta mı, yoksa yaşına uygun mu?
• Aynı eGFH düzeyinde göreli risk yaşla zayıflıyorsa tanım değişmeli mi?
• Mutlak risk yaşla artıyorsa tanım korunmalı mı?
• Prevalans tahminlerinin ve sağlık politikasının bundan ne kadar etkilendiği

GFH Ölçmek · 6

Taraf 1 — Yaşa Uyarlanmış Tanım

KonumGeniş bir uluslararası yazar grubu, KBH tanımının yaşa uyarlanmış eşiklerle yapılmasını savunur. Ana savları: mevcut eşik böbrek hastalığını böbrek yaşlanmasından ayırmaz ve bu nedenle her yaş için geçerli değildir.⁹

Gerekçeler (çalışmadan birebir)
• GFH, sağlıklı yaşlanmada belirgin bir telafi bulgusu (örneğin tek nefron GFH'sinde artış) ya da hasar bulgusu olmaksızın düşer
• Dikkatle seçilmiş yaşlı canlı vericilerde bağış öncesi GFH, genç vericilere göre daha düşüktür
• Mortalite artışının başladığı eşik yaşa göre değişir: gençlerde GFH < 75, yaşlılarda < 45 mL/dk/1,73 m²⁹

Beklenen kazanç
• Daha az sayıda sağlıklı yaşlıya KBH tanısı konması → uygunsuz bakımın ve yan etkilerinin azalması
• Küresel KBH prevalans tahminlerinde belirgin düşüş⁹
• Bu tartışmanın kökeni, KBH tanımının bir "salgın" görünümü yarattığı yönündeki erken eleştiridir¹¹

DikkatBu taraf, düşük GFH'nin riskli olmadığını söylemez. Söylediği, aynı sayının farklı yaşta farklı anlama geldiğidir — dolayısıyla tanım eşiği de yaşa göre kaymalıdır.

9. Delanaye P, Jager KJ, Bökenkamp A ve ark. J Am Soc Nephrol 2019;30:1785–1805. · 11. Glassock RJ, Winearls C. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1117–1121 (özet dizinde yok; yalnızca konum için anılmıştır).

GFH Ölçmek · 7

Taraf 2 — Sabit Eşiği Savunan Kanıt

TasarımBireysel düzey meta-analiz: 2.051.244 katılımcı, 33 genel popülasyon/yüksek riskli kohort + 13 KBH kohortu, 1972–2011; ortalama izlem 5,8 yıl. 112.325 ölüm, 8411 SDBY olayı.¹⁰

Yaş grubu	Mortalite HR (eGFH 45 vs 80)	Mutlak fark (fazla ölüm / 1000 kişi-yılı)
18–54	3,50 (%95 GA 2,55–4,81)	9,0 (6,0–12,8)
55–64	2,21 (2,02–2,41)	12,2 (10,3–14,3)
65–74	1,59 (1,42–1,77)	13,3 (9,0–18,6)
≥75	1,35 (1,23–1,48)	27,2 (13,5–45,5)

Aynı Tabloda İki YönYaş arttıkça göreli risk azalır (yaş etkileşimi için p < 0,05) ama mutlak risk farkı iki kattan fazla artar. Albüminüri için de aynı örüntü geçerlidir (ACR 300 vs 10 mg/g için sırasıyla 7,5 · 12,2 · 22,7 · 34,3 fazla ölüm/1000 kişi-yılı). Ayrıca KBH kohortlarında göreli tehlike oranları yaşla azalmamıştır ve SDBY için hem göreli hem mutlak riskler yaş grupları arasında benzerdir. Yazarların sonucu: düşük eGFH ve yüksek albüminüri, yaştan bağımsız olarak ölüm ve SDBY ile ilişkilidir.¹⁰ Kılavuz tarafının bu konumu özetleyen yorumu ayrıca yayımlanmıştır.¹²

10. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y ve ark. JAMA 2012;308:2349–2360. · 12. Levey AS, Inker LA, Coresh J. JAMA 2015;314:557–558 (özet dizinde yok; yalnızca konum için anılmıştır).

GFH Ölçmek · 8

Neden İki Taraf da Haklı Görünüyor?

Şekil Metinle ve Dengeli SonuçSol panel: eGFH 45'in 80'e göre mortalite tehlike oranı 3,50'den 1,35'e düşer. Sağ panel: aynı karşılaştırmanın 1000 kişi-yılı başına fazla ölüm olarak mutlak karşılığı 9,0'dan 27,2'ye çıkar.¹⁰ Dengeli okuma: "Yaşlıda eGFH 45 olmak, genç birine göre riski daha az katlar; ama o yaşta zaten yüksek olan temel risk üzerine eklendiği için daha fazla kişiyi etkiler." Yaşa uyarlanmış tanımı savunanlar birinci cümleye, sabit eşiği savunanlar ikinci cümleye ağırlık verir. Ders için doğru tutum: tek bir eşiğe değil, eGFH + albüminüri + zaman içindeki eğim + hastanın toplam durumuna bakmak.

10. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y ve ark. JAMA 2012;308:2349–2360.

GFH Ölçmek · 9

İlaç Dozlamasında Hangi Formül?

Durum	Önerilen yaklaşım	Gerekçe ve tuzak
Genel dozlama	Kurumun rutin eGFH'si; vücut yüzey alanına göre düzeltmeyi kaldırın (mL/dk/1,73 m² → mL/dk)	Doz vücudun tamamına verilir; çok küçük ya da çok iri hastada düzeltilmiş değerle dozlamak hatalıdır
Yaşlı, ≥70	BIS1; sistatin C varsa BIS2	Bu yaş grubunda diğer denklemler GFH'yi belirgin biçimde yüksek tahmin etmiştir⁶ → aşırı dozlama riski
Kas kütlesi düşük	Sistatin C içeren denklem; gerekirse ölçülmüş kreatinin klirensi	Kreatinin üretimi azaldığında tahmin yanıltıcıdır
Dar aralıklı ilaç	İlaç düzeyi izlemi (vankomisin, aminoglikozid, digoksin, lityum)	Formül seçimi tartışmasını ortadan kaldırır; sonucu doğrudan ölçersiniz
Akut hastalık	Hiçbir denklem geçerli değildir	Kararlı hâl yoksa eGFH gerçek klirensi göstermez; kreatinin eğilimi ve idrar çıkışı izlenir
Ruhsat metni	Ürün bilgisi Cockcroft–Gault ile yazılmışsa doz sınırı için onu da hesaplayın	Birçok ilacın böbrek doz eşiği tarihsel olarak bu formülle belirlenmiştir

Tek CümleYaşlıda tanı için kullandığınız sayı ile doz için kullandığınız sayı aynı olmak zorunda değildir. Tanıda soru "bu kişide böbrek hastalığı var mı"dır; dozda soru "bu ilaç bu kişide ne hızla atılacak"dır. İkincisinde hata, doğrudan zarara dönüşür.

6. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Ann Intern Med 2012;157:471–481.

Yaşlıda KBH'nin Seyri

Rekabet eden risk · kırılganlık · sarkopeni, düşme ve polifarmasi · bilişsel bozukluk · uygunsuz ilaç

Seyir · 1

Rekabet Eden Risk — Hangi Sonuç Önce Gelir?

KavramKronik böbrek hastalığı olan bir kişi iki farklı sona doğru yürür: son dönem böbrek yetmezliği ya da ölüm. Bu ikisi birbiriyle yarışır: hasta önce ölürse SDBY'ye hiç ulaşmaz. Genç hastada yarışı çoğunlukla böbrek yetmezliği kazanır; yaşlı hastada ise ölüm. Bu nedenle aynı eGFH değeri, iki hastada tamamen farklı bir bakım planı gerektirir.

Genç, komorbiditesi az hasta
Hedef: progresyonu yavaşlatmak
• RAAS blokajı, SGLT2 inhibitörü, kan basıncı ve metabolik kontrol
• Erişim ve nakil planlaması zamanında
• Zaman ufku on yıllar; bugünkü küçük kazanç ileride büyür

Yaşlı, komorbid, kırılgan hasta
Hedef: işlevi ve iyilik hâlini korumak
• Düşme, deliryum, hastaneye yatış ve ilaç zararından kaçınmak
• Semptomları tedavi etmek
• Zaman ufku aylar–birkaç yıl; bugün verilen zarar geri alınamaz

Nasıl Sorulur?Yatak başında tek soru yeterlidir: "Bu hasta böbrek yetmezliğine ulaşacak kadar yaşayacak mı?" Yanıt "büyük olasılıkla hayır" ise, bakımın merkezine SDBY'yi geciktirmek değil, semptomları ve işlevi korumak konur. Bu, tedaviyi bırakmak değil, doğru hedefi seçmektir.

Seyir · 2

Yaş, KBH'nin Gidişatını Değiştirir

Kohortn = 209.622 gazi, KBH evre 3–5, ortalama izlem 3,2 yıl. Başlangıçta ≥75 yaş olanlar kohortun %47'sini oluşturuyordu ama izlemde görülen 9227 SDBY olgusunun yalnızca %28'ini verdiler. Benzer eGFH düzeyinde yaşlılarda ölüm oranı daha yüksek, SDBY oranı daha düşüktü.¹³

Yaş grubu	SDBY riskinin ölüm riskini geçtiği eGFH eşiği
18–44	45 mL/dk/1,73 m²
65–84	15 mL/dk/1,73 m²
≥85	Hiçbir eGFH düzeyinde geçmez — bu kohortta ölüm riski her zaman SDBY riskini aşmıştır

İki Ek Bulgu ve ÇıkarımBaşlangıç eGFH'si < 45 olanlar arasında yaşlılar, gençlere göre yılda > 3 mL/dk/1,73 m² düşüş yaşamaya daha az eğilimliydi — yani yaşlıda düşük eGFH çoğu kez durağan bir durumdur, hızlı ilerleyen bir süreç değil. Yazarların sonucu: yaş, eGFH < 60 olan hastalarda önemli bir etki değiştiricidir ve bizi tek biçimli, evre temelli bir KBH yönetiminin ötesine geçmeye zorlar.¹³

13. O'Hare AM, Choi AI, Bertenthal D ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2758–2765.

Seyir · 3

Rekabet Eden Riskin Görünümü

Şekil MetinleHer çubuk, eGFH'nin 60'tan 0'a doğru azaldığı bir eksendir. Gri bölge, ölüm riskinin son dönem böbrek yetmezliği riskini aştığı aralığı; kırmızı bölge tersini gösterir. Geçiş noktası 18–44 yaşta 45, 65–84 yaşta 15 mL/dk/1,73 m²'dir; ≥85 yaşta böyle bir geçiş noktası yoktur — bu kohortta ölüm riski her düzeyde SDBY riskini aşmıştır.¹³ Klinik karşılığı: genç hastada bakımın hedefi SDBY'yi geciktirmektir; çok yaşlı hastada aynı hedef, gerçekleşme olasılığı düşük bir sonucu kovalamak anlamına gelir. Hedef bu nedenle işlevi ve semptomları korumaya kayar.

13. O'Hare AM, Choi AI, Bertenthal D ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2758–2765.

Seyir · 4

Kırılganlık — Tanım ve Ölçüm

Kırılganlık Nedir?Kırılganlık, yaşın kendisi ya da komorbidite sayısı değildir. Birden çok sistemde fizyolojik rezervin azalması sonucu ortaya çıkan, küçük bir yüke bile orantısız biçimde kötü yanıt verme durumudur. Kırılgan hastada bir idrar yolu enfeksiyonu, bir doz diüretik artışı ya da bir hastane yatışı kalıcı işlev kaybına dönüşebilir.

Fenotipik ölçüm — beş bileşen
1. İstemsiz kilo kaybı
2. Bitkinlik / yorgunluk (öz bildirim)
3. Düşük fiziksel etkinlik
4. Yavaş yürüme hızı
5. Kavrama gücünde azalma

Üç ve üzeri bileşen: kırılgan · bir ya da iki bileşen: ara kırılgan · hiçbiri: kırılgan değil

Nefroloji kohortlarında bu beş bileşenin performansa dayalı (yürüme hızı, kavrama gücü ölçülerek) ve öz bildirime dayalı sürümleri ayrı ayrı kullanılmıştır.¹⁵

Poliklinikte pratik
• Yürüme hızını ölçün — muayenehaneden koridora dört metre yeter; hasta yavaşlıyorsa kayda geçirin
• Sandalyeden kalkma: kolları kullanmadan kalkabiliyor mu?
• Son bir yılda kaç kez düştü?
• Son altı ayda kaç kilo verdi?
• Günlük yaşam etkinliklerinde yardım alıyor mu?

Bu beş soru, tüm diyaliz karar görüşmesinin en bilgilendirici beş dakikasıdır — çünkü hastanın gelecekteki gidişatını laboratuvardan daha iyi öngörür.

15. Johansen KL, Dalrymple LS, Glidden D ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:626–632.

Seyir · 5

Kırılganlık ve Diyaliz Sonuçları

Hemodiyalizde kırılganlık — n = 146
Prevalans: ≥65 yaş %50,0 · <65 yaş %35,4 kırılgan (ara kırılgan: %35,9 ve %29,3).
• Üç yıllık ölüm: kırılgan değil %16,2 · ara kırılgan %34,4 · kırılgan %40,2
• Yaş, cinsiyet, komorbidite ve dizabiliteden bağımsız ölüm riski: ara kırılgan HR 2,7 (%95 GA 1,02–7,07; p = 0,046); kırılgan HR 2,6 (1,04–6,49; p = 0,04)
• ≥2 hastaneye yatış: %28,2 · %25,5 · %42,6; RR 1,4 (1,00–2,03; p = 0,049)
• Kırılganlık sıklığı, toplumda yaşayan yaşlılardakinin beş katından fazla¹⁴

Tanım yöntemi sonucu değiştirir — n = 762
Ortalama yaş 57,1 ± 14,2; 14 merkez; izlem 1,7 yıl, 106 ölüm.
• Performansa dayalı tanımla 240 hasta (%31) kırılgan
• Öz bildirime dayalı tanımla 396 hasta (%52) kırılgan
• Mortalite HR: performans tabanlı 2,16 (1,41–3,29); öz bildirim tabanlı 1,93 (1,24–3,00)
• Yalnızca öz bildirimle kırılgan olanlarda anlamlı risk artışı yok: HR 1,41 (0,81–2,45)
• Her iki tanımla da kırılgan olanlar: HR 2,46 (1,51–4,01)¹⁵

Dürüstlük NotuBu konuda çok atıf alan 2007 tarihli bir diyaliz kırılganlık çalışması vardır;¹⁶ ancak bu çalışmaya sıkça atfedilen örneklem büyüklüğü, kırılgan yüzdesi ve tehlike oranları bu ders için doğrulanamamıştır — kaydında özet bulunmamaktadır. Bu nedenle derste yalnızca yukarıdaki iki çalışmanın sayıları kullanılmıştır. Ortak mesaj değişmiyor: kırılganlık, yaştan ve komorbiditeden bağımsız olarak ölüm ve hastaneye yatışı öngörür ve ölçülerek saptanması gerekir.

14. McAdams-DeMarco MA, Law A, Salter ML ve ark. J Am Geriatr Soc 2013;61:896–901. · 15. Johansen KL, Dalrymple LS, Glidden D ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:626–632. · 16. Johansen KL, Chertow GM, Jin C, Kutner NG. J Am Soc Nephrol 2007;18:2960–2967 (özet dizinde yok; sayı aktarılmamıştır).

Seyir · 6

Sarkopeni, Düşme ve Polifarmasi — Üç Kesişim

Sarkopeni
Kas kütlesi ve gücünün birlikte azalması.
Böbrekle kesişimi:
• Kreatinin üretimi düşer → eGFH yanıltıcı biçimde iyi görünür
• Metabolik asidoz kas yıkımını hızlandırır
• Protein-enerji kaybı ve enflamasyon eşlik eder
Ne yapılır: asidozu düzeltin, protein alımını hastaya göre planlayın, direnç egzersizi önerin, ödem dışı kilo kaybını takip edin

Düşme
Böbrekle kesişimi:
• Ortostatik hipotansiyon: diüretik, antihipertansif, diyaliz seansı sonrası
• Hiponatremi — hafif olanı bile
• Üremik nöropati, görme bozukluğu
• Opioid, gabapentin, pregabalin, benzodiyazepin
• Renal kemik hastalığı → kırık eşiği düşük
Ne yapılır: ayakta ve yatarken kan basıncı ölçün, gece dozlarını gözden geçirin, D vitamini ve kemik durumunu değerlendirin

Polifarmasi
Böbrekle kesişimi:
• Böbrekten atılan ilaçların birikmesi
• İlaç–ilaç etkileşimi (RAAS + NSAİİ + diüretik üçlüsü)
• Reçete şelalesi: yan etkiye yeni ilaç eklenmesi
• Uyum güçlüğü ve karışıklık
Ne yapılır: her vizitte tam ilaç listesi; reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ürünler dahil; her ilacın hedefini yazıyla sorgulayın

Üçü Birbirini BeslerPolifarmasi düşmeyi, düşme immobiliteyi, immobilite sarkopeniyi artırır; sarkopeni ise kreatinini düşürerek ilaç dozlarının fazla verilmesine yol açar ve döngü kapanır. Bu döngünün en kolay kırılan halkası ilaç listesidir — nefroloji polikliniğinde en yüksek getirili tek işlem, gereksiz ilacın kesilmesidir.

Seyir · 7

Bilişsel Bozukluk — Görülmediği İçin Yok Sanılan Sorun

ÇalışmaKesitsel; 374 hemodiyaliz hastası, ≥55 yaş ve yaş eşleştirilmiş karşılaştırma grubu. Üç bilişsel alan değerlendirildi: bellek, yürütücü işlev, dil. En az iki alanda test tamamlayan 338 denek analiz edildi.¹⁷

%12,7

normal biliş (%95 GA 9,4–16,8)

%13,9

hafif bozukluk (10,4–18,1)

%36,1

orta bozukluk (31,0–41,5)

%37,3

ağır bozukluk (32,1–42,7)

%2,9

dosyasında kayıtlı bilişsel bozukluk tanısı

UçurumHastaların yaklaşık dörtte üçünde orta ya da ağır bilişsel bozukluk varken, yalnızca %2,9'unda belgelenmiş bir tanı bulunuyordu. Ağır bozuklukla ilişkili düzeltilmiş etkenler: inme (OR 1,95; 1,08–3,49; p < 0,03), eşitlenmiş Kt/V > 1,2 (OR 1,67; 1,01–2,75; p < 0,05) ve koruyucu olarak > 12 yıl eğitim (OR 0,32; 0,14–0,72; p < 0,01). Yaş eşleştirilmiş karşılaştırmada ağır bilişsel bozukluk için OR 3,54 (1,28–9,78; p < 0,02). Yazarların önerisi: hemodiyaliz hastalarında diyalize başlamadan önce ve düzenli aralıklarla bilişsel test yapılması gerekebilir.¹⁷

17. Murray AM, Tupper DE, Knopman DS ve ark. Neurology 2006;67:216–223.

Seyir · 8

Bilişsel Durum, Karar Yetkinliğini Doğrudan İlgilendirir

Neden nefrolojinin sorunu?
• Diyalize başlama, diyalizden çekilme ve nakil kararlarının tümü bilgiyi anlama, tartma ve tercihini iletebilme yetisini gerektirir
• Bilişsel bozukluk fark edilmezse alınan "onam" biçimsel kalır
• Bozukluk dalgalanır: hasta seans öncesi ve sonrası aynı değildir
• Üremi, ilaçlar, uyku bozukluğu ve depresyon geri döndürülebilir bileşenlerdir
• Diyaliz kılavuzunun ikinci baskısını gerektiren kanıt alanlarından biri doğrudan budur: bilişsel bozukluğun sıklığı ve karar verme kapasitesinin düzenli değerlendirilmesi gereği²⁰

Pratik yaklaşım
1. Ne zaman tarayın: diyaliz kararı öncesinde, çekilme konuşmasında, davranış değişikliğinde, uyum bozulduğunda
2. Ne zaman test etmeyin: akut hastalıkta, deliryumda, seans sonrası ilk saatlerde
3. Geri döndürülebilirleri arayın: ilaç (antikolinerjik, benzodiyazepin, opioid), uyku apnesi, depresyon, B12, tiroid, hiponatremi, enfeksiyon
4. Kapasite göreve özgüdür: banka işlemini yapamayan hasta, "diyalize devam etmek istiyor muyum" sorusunu yanıtlayabilir
5. Kapasite yoksa vekil karar verici ve önceden bilinen tercihler devreye girer

20. Moss AH. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2380–2383.

Seyir · 9

Uygunsuz İlaç — STOPP/START ve Beers Mantığı

STOPP/START — sürüm 2
İlk yayım 2008. İkinci sürüm: 13 Avrupa ülkesinden 19 uzman, iki Delphi turu; toplam 114 ölçüt — 80 STOPP (kesilmesi gerekenler) + 34 START (başlatılması gerekenler); birinci sürüme göre %31 artış.

Nefroloji için kritik: ikinci sürümde yeni STOPP kategorileri oluşturulmuştur — antiagregan/antikoagülanlar, böbrek işlevini etkileyen ya da böbrek işlevinden etkilenen ilaçlar ve antikolinerjik yükü artıran ilaçlar.¹⁸

Beers ölçütleri
Yaşlılarda çoğu durumda ya da belirli hastalık/durumlarda kaçınılması en iyi olan ilaçların açık listesi. 2011'den beri Amerikan Geriatri Derneği tarafından yürütülür ve yaklaşık üç yıllık döngüyle güncellenir; 2019 güncellemesi 2015 sonrası kanıtı taramıştır.¹⁹

İki listenin farkı: Beers "neyi verme" der; STOPP/START ayrıca "neyi vermeyi unutma" der. İkisi birbirinin yerine değil, birlikte kullanılır.

Sürüm UyarısıBu derste doğrulanan sürümler STOPP/START sürüm 2 (2015) ve Beers 2019'dur. Her iki ölçüt setinin daha yeni sürümleri yayımlanmıştır; "en güncel" ifadesini kullanmadan önce yürürlükteki sürümü doğrulayın. Ölçüt setleri düşünmenin yerine geçmez: liste bir uyarı sistemidir, mutlak yasak değil.

18. O'Mahony D, O'Sullivan D, Byrne S ve ark. Age Ageing 2015;44:213–218. · 19. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. J Am Geriatr Soc 2019;67:674–694.

Seyir · 10

Nefrolojiyi İlgilendiren Kalemler

İlaç grubu	Yaşlı böbrek hastasında sorun	Ne yapılır?
NSAİİ	GFH düşüşü, hiperkalemi, sodyum tutulumu, kan basıncı yükselmesi, gastrointestinal kanama; RAAS blokeri ve diüretikle üçlü tehlike	Kaçının. Reçetesiz alınanlar sorulmalı; ağrı için alternatif plan yapılmalı
Benzodiyazepin ve Z ilaçları	Düşme, kırık, deliryum; yaşlıda yarı ömür uzar	Yeni başlamayın; kullananlarda kademeli azaltma planı
Antikolinerjikler	Kognisyon bozulması, idrar retansiyonu, kabızlık, ağız kuruluğu; toplam antikolinerjik yük önemlidir	Yükü hesaplayın; üriner antimuskarinik ve sedatif antihistaminikleri gözden geçirin
Metformin	eGFH düştükçe laktik asidoz riski; akut hastalıkta birikim	eGFH eşiklerine göre doz; hasta gün kuralları ile geçici kesme
Digoksin	Dar terapötik aralık; renal atılım; yaşlıda toksisite atipik seyreder	Düşük doz, düzey izlemi, potasyumu yakın takip
Sülfonilüre (uzun etkili)	Uzamış hipoglisemi; böbrek yetmezliğinde ağırlaşır	Kısa etkili seçenek ya da sınıf değişikliği
RAAS blokeri + MRA	Hiperkalemi ve akut böbrek hasarı; araya NSAİİ ya da hacim kaybı girdiğinde	Endikasyon varsa sürdürün ama izlem takvimi ve hasta gün kuralları yazılı verilsin
Proton pompa inhibitörü	Uzun süreli kullanımda akut interstisyel nefrit ve hipomagnezemi bildirilmiştir	Endikasyonu her yıl sorgulayın; gereksizse kesin

Tek Satırlık KuralYaşlı böbrek hastasında en sık yapılan hata ilaç eklemektir; en çok yarar sağlayan işlem ise ilaç çıkarmaktır. Her vizitte listenin tamamını ekrandan okuyun ve her satır için tek soruyu sorun: "Bu ilacı bugün yeniden başlatır mıydım?"

Diyaliz Kararı

Fonksiyonel sonuçlar · sağkalım avantajı ve erimesi · başlama zamanı · damar erişimi · yaşlıda nakil · paylaşılan karar alma

Karar · 1

Sorunun Doğru Kurulması

Yanlış Soru ve Doğru SoruYanlış soru: "Bu hasta diyalize uygun mu?" — bu soru hastayı bir işlemin adayı hâline getirir ve yanıtı çoğu zaman "evet"tir, çünkü teknik olarak neredeyse herkese diyaliz uygulanabilir. Doğru soru: "Bu hasta için diyaliz, ona önem verdiği şeyleri kazandırır mı — ve hangi bedelle?" Bu soru, teknik uygunluğu değil hastanın hedeflerini merkeze koyar ve yanıtı hastadan hastaya değişir.

Ne kazandırır?
• Ortalama sağkalım artışı — ama büyüklüğü yaşa ve komorbiditeye göre değişir
• Üremik semptomların kontrolü
• Hacim yükünün yönetimi
• Hiperkalemi ve asidozun düzeltilmesi

Ne götürür?
• Haftada üç yarım gün ve ulaşım yükü
• Damar erişimi girişimleri ve komplikasyonları
• Seans içi ve sonrası hipotansiyon, yorgunluk
• Fonksiyonel bağımsızlıkta kayıp riski
• Hastane yatışları

Ne sorulmalı?
• "Sizin için iyi bir gün nasıl geçer?"
• "Kaçınmak istediğiniz şey nedir?"
• "Kararı kiminle birlikte vermek istersiniz?"
• "Sizin adınıza karar verecek biri var mı?"
• "Bu tedavi işe yaramazsa ne yapmamızı istersiniz?"

Karar · 2

Diyaliz Sonrası Fonksiyonel Durum — Huzurevi Kohortu

TasarımUlusal diyaliz kaydı ile ulusal huzurevi kaydı bağlantılandırıldı. n = 3702 huzurevi sakini; Haziran 1998 – Ekim 2000 arasında diyalize başlayan ve diyaliz öncesi en az bir fonksiyonel ölçümü bulunan tüm ABD huzurevi sakinleri. Ölçek: MDS-ADL, yedi günlük yaşam etkinliği, 0–28 puan; yüksek puan = daha fazla güçlük.²¹

12 → 16

medyan MDS-ADL skoru: diyaliz öncesi 3 ay → sonrası 3 ay

%39

3. ayda fonksiyonel durumu korunmuş hasta

%58

12. ayda ölmüş hasta

%13

12. ayda diyaliz öncesi işlevini korumuş hasta

Nedensellik Sorusu — Dürüst OkumaBu düşüş yalnızca "hastalar zaten kötüleşiyordu" ile açıklanamaz: rastgele etkiler modelinde diyaliz başlangıcı MDS-ADL skorunda +2,8 puanlık (%95 GA 2,5–3,0) artışla ilişkiliydi ve bu ilişki yaş, cinsiyet, ırk ve önceki fonksiyonel gidişattan bağımsızdı. Diyaliz öncesi üç aydaki hızlanmış fonksiyon kaybı için düzeltildikten sonra bile ilişki sürdü: +1,7 puan (1,4–2,1).²¹ Ancak: bu bir gözlemsel kohorttur, huzurevi sakinlerine özgüdür ve toplumda yaşayan, bağımsız yaşlıya doğrudan genellenemez. Doğru kullanım: bu veriyi "diyaliz vermeyin" gerekçesi olarak değil, görüşmede paylaşılacak bir gerçek olarak kullanın.

21. Kurella Tamura M, Covinsky KE, Chertow GM ve ark. N Engl J Med 2009;361:1539–1547.

Karar · 3

Sağkalım — İki Erken Karşılaştırmalı Çalışma

Tek merkez, ≥70 yaş — n = 202
Maksimum konservatif yönetim (MCM) n = 29; renal replasman tedavisi (RRT) n = 173. Sağkalım standartlaştırılmış bir eşik eGFH'den (10,8 mL/dk/1,73 m²) itibaren ölçüldü.
• Medyan sağkalım (ilk 90 gün dahil): RRT 37,8 ay (0–106) · MCM 13,9 ay (2–44); p < 0,01
• Hastane günü / hasta-sağkalım günü: RRT 0,069 (0,068–0,070) · MCM 0,043 (0,040–0,047)
• MCM hastalarının evde ya da hospiste ölme olasılığı daha yüksekti: OR 4,15 (%95 GA 1,67–10,25)
• Yazarların sonucu: diyaliz, ciddi komorbiditesi olan yaşlı SDBY hastasında sağkalımı yaklaşık 2 yıl uzatır; ancak MCM seçenler de kayda değer süre yaşar ve hastane dışı gün sayısı benzerdir²²
Kısıtlılık: MCM kolu yalnızca 29 hasta; seçim yanlılığı kaçınılmaz.

>75 yaş, KBH evre 5 — n = 129
Retrospektif; çok disiplinli pre-diyaliz kliniklerinde izlenen hastaların tamamı. Sağkalım eGFH < 15 mL/dk'dan itibaren ölçüldü.
• Diyaliz grubu (n = 52): 1 yıllık %84 · 2 yıllık %76
• Konservatif grup (n = 77): 1 yıllık %68 · 2 yıllık %47
• Kümülatif sağkalım anlamlı farklı: log rank 13,6; p < 0,001

Çalışmanın en önemli cümlesi: bu sağkalım avantajı, komorbidite skoru yüksek olanlarda — özellikle komorbidite iskemik kalp hastalığını içerdiğinde — kaybolmuştur. Yazarların sonucu: diyalizin sağkalım üstünlüğü, komorbidite ve özellikle iskemik kalp hastalığı tarafından belirgin biçimde azaltılır.²³

22. Carson RC, Juszczak M, Davenport A, Burns A. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1611–1619. · 23. Murtagh FEM, Marsh JE, Donohoe P ve ark. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1955–1962.

Karar · 4

≥80 Yaşta Sağkalım Farkı Kayboluyor

TasarımTek merkez, 2004–2014, ≥70 yaş SDBY hastaları. Konservatif yönetim (KY) n = 107; RRT n = 204. KY seçenler daha yaşlıydı (83 ± 4,5 vs 76 ± 4,4 yıl; p < 0,001) ancak komorbidite skorları iki grup arasında anlamlı farklı değildi.²⁴

Alt grup	RRT	Konservatif	p
Tüm ≥70 yaş	3,1 yıl (1,5–6,9)	1,5 yıl (0,7–3,0)	< 0,001
≥80 yaş	2,1 yıl (1,5–3,4)	1,4 yıl (0,7–3,0)	0,08 — anlamlı değil
Komorbidite skoru ≥3 (≥70 yaş)	1,8 yıl (0,7–4,1)	1,0 yıl (0,6–1,4)	0,02

Yaşam Kalitesi Ne Diyor?Aynı grubun sistematik derlemesi: 11 gözlemsel kohort, toplam 1718 hasta; randomize kontrollü çalışma yok. Bulgular: konservatif bakım seçenlerde bildirilen fiziksel sağlık ve semptomlar, diyalizi seçmiş ama henüz başlamamış hastalara göre daha kötü görünüyordu; ancak diyalize başlamış hastalarla benzerdi. Ruhsal sağlık sonuçları iki grupta benzerdi. Diyalizi seçenlerde hastalık yükü ve günlük yaşama etkisi, diyaliz başladıktan sonra arttı.²⁵

24. Verberne WR, Geers ABMT, Jellema WT ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640. · 25. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN ve ark. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–1433.

Karar · 5

Sağkalım Avantajı Nasıl Eriyor?

Şekil MetinleDört veri noktası: (1) ≥70 yaş tümünde medyan sağkalım RRT 3,1 yıl, konservatif 1,5 yıl.²⁴ (2) Komorbidite skoru ≥3 olanlarda 1,8'e karşı 1,0 yıl (p = 0,02).²⁴ (3) ≥80 yaşta 2,1'e karşı 1,4 yıl ve fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmıyor (p = 0,08).²⁴ (4) >75 yaş kohortunda avantaj, yüksek komorbidite skorlarında ve özellikle iskemik kalp hastalığı varlığında kaybolmuştur.²³ Sonuç: "yaşlıya diyaliz verilmez" değil; sağkalım kazancı, hastanın komorbidite ve kırılganlık profili bilinmeden tahmin edilemez.

23. Murtagh FEM ve ark. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1955–1962. · 24. Verberne WR ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640.

Karar · 6

Ne Zaman Başlanır? — Erken mi, Semptomla mı?

IDEAL32 merkez, Avustralya ve Yeni Zelanda; ilerleyici KBH ve Cockcroft–Gault ile eGFH 10,0–15,0 mL/dk/1,73 m². Randomizasyon: erken başlangıç (eGFH 10,0–14,0) vs geç başlangıç (eGFH 5,0–7,0). Birincil sonlanım: her nedenle ölüm. Temmuz 2000 – Kasım 2008 arası n = 828; ortalama yaş 60,4 yıl; 542 erkek, 286 kadın; 355 diyabetli.²⁶

Sonuçlar
• Diyalize başlamaya kadar medyan süre: erken 1,80 ay (1,60–2,23) · geç 7,40 ay (6,23–8,27)
• Medyan izlem 3,59 yıl; ölüm erken 152/404 (%37,6) · geç 155/424 (%36,6)
• HR 1,04 (%95 GA 0,83–1,30; p = 0,75) — fark yok
• Kardiyovasküler olay, enfeksiyon ve diyaliz komplikasyonu sıklığında da anlamlı fark yok

Çalışmanın en öğretici ayrıntısı
Geç başlangıç kolundaki hastaların %75,9'u, semptom geliştiği için hedef olan 7,0'nin üstünde bir eGFH'de diyalize başladı.

Yani gerçekte karşılaştırılan şey "erken vs çok geç" değil, "sayıya göre başlamak vs semptoma göre başlamak" olmuştur — ve ikisi arasında sağkalım farkı çıkmamıştır.

Yaşlıya UyarlamaIDEAL yaşlıya özgü bir çalışma değildir (ortalama yaş 60,4). Ancak çıkardığı ilke yaşlıda daha da önemlidir: diyaliz bir eGFH sayısıyla değil, semptom ve klinik durumla başlatılır. Yaşlıda erken başlamanın ek bir bedeli vardır — erişim girişimleri, hastane yatışları ve fonksiyonel kayıp daha erken başlar. Başlama ölçütleri: dirençli hacim yükü, kontrol edilemeyen hiperkalemi ya da asidoz, üremik perikardit, üremik ensefalopati, bulantı-kusma ve beslenememe, dirençli kaşıntı.

26. Cooper BA, Branley P, Bulfone L ve ark. N Engl J Med 2010;363:609–619.

Karar · 7

Yaşlıda Damar Erişimi — "Önce Fistül" Sorgulanıyor

Kohortn = 115.425 insidan hemodiyaliz hastası, ≥67 yaş; kayıt verisi ile Medicare talepleri bağlantılandırıldı. Çalışmanın özelliği: ilk kullanılan erişimi değil, diyaliz öncesi ilk yerleştirilen erişimi saptayabilmesidir. İlk yerleştirilen: fistül 21.436 · greft 3472 · kateter 90.517.²⁷

Karşılaştırma	Sonuç	Yorum
Kateter vs fistül	HR 1,77 (%95 GA 1,73–1,81; p < 0,001)	Kateterden kaçınma her yaşta geçerli
Greft vs fistül (tüm kohort)	HR 1,05 (1,00–1,11; p = 0,06) — anlamlı fark saptanmadı	Genel olarak fistül üstünlüğü zayıf
Greft vs fistül 67–≤79 yaş	HR 1,10 (1,02–1,17; p = 0,007)	Bu yaş bandında fistül üstün
Greft vs fistül 80–≤89 ve >90 yaş	Anlamlı fark yok	Bu yaşlarda ısrarın kanıtsal dayanağı yok

Klinik ÇıkarımYazarların sonucu: yaşlıda "önce fistül" stratejisinin greftten açıkça üstün olduğu görünmemektedir; seksen ve doksanlı yaşlarda iki strateji benzer mortalite sonuçlarıyla ilişkilidir.²⁷ Pratik: Kateterden kaçınma önceliği korunur. Ancak olgunlaşma süresi (aylar) ile yaşam beklentisi (yıllar ya da aylar) karşılaştırıldığında, seksen yaş üstü ve kısa beklentili hastada greft makul bir ilk seçenektir. Karar, oran hedefine değil hastanın beklenen yaşam süresine ve damar yatağına göre verilir.

27. DeSilva RN, Patibandla BK, Vin Y ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:1297–1304.

Karar · 8

Yaşlıda Nakil — Genişletilmiş Ölçütlü Verici ve "Eski İçin Eski"

ECD tanımının kaynağı
1995–2000 ulusal veri. Greft kaybını bağımsız öngören dört verici faktörü: verici yaşı, ölüm nedeni olarak serebrovasküler olay, renal yetersizlik (kreatinin > 1,5 mg/dL) ve hipertansiyon öyküsü.
Tanım (birebir): greft kaybı göreli riski 1,70'in üzerinde olan böbrekler — 60 yaş ve üzeri tüm vericiler ile 50–59 yaş arası ve diğer üç koşuldan en az ikisini taşıyanlar.
• Genişletilmiş verici grubu, nakledilen böbreklerin %14,8'ini oluşturuyordu
• Bu vericilerden alınan organların %38'i atıldı (diğerlerinde %9)
• Greft kaybı riski her yaştaki alıcıda artıyor ancak 50 yaş üstü alıcılarda daha belirgin²⁸

Yaş eşleştirmeli tahsis programı
Program tanımı: ≥65 yaş vericiden alınan böbrekleri, HLA'dan bağımsız olarak, dar bir coğrafi alanda ≥65 yaş alıcılara tahsis etmek.
1999–2004 nakilleri: program kolu n = 1406; ≥65 yaş verici ama standart tahsis n = 446; alıcı 60–64 yaş n = 1687.
• Program başladığından beri yaşlı verici sayısı iki katına çıktı, bekleme süresi kısaldı
• Yerel tahsis: soğuk iskemi 11,9 saate karşı > 17,0 saat (p < 0,001); gecikmiş greft fonksiyonu %29,7'ye karşı %36,2 (p = 0,047); ancak rejeksiyon oranları %5–10 daha yüksek
• Greft ve hasta sağkalımı olumsuz etkilenmedi²⁹
Tek merkez erken sonuç serisi (n = 26 vs 30) aynı yönde: soğuk iskemi ve gecikmiş greft fonksiyonu daha iyi, HLA uyumsuzluğu ve rejeksiyon daha yüksek³⁰

28. Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA ve ark. Transplantation 2002;74:1281–1286. · 29. Frei U, Noeldeke J, Machold-Fabrizii V ve ark. Am J Transplant 2008;8:50–57. · 30. Giessing M, Budde K, Fritsche L ve ark. Eur Urol 2003;44:701–708.

Karar · 9

Nakil mi, Diyalizde Kalmak mı?

≥70 yaş adaylarda nakil — n = 5667
Kayıt verisi; ilk listeye alınma 1 Ocak 1990 – 31 Aralık 2004. Bunlardan 2078'i kadavra, 360'ı canlı verici nakli aldı.
• Nakil alan yaşlılarda, bekleme listesindeki adaylara göre ölüm riski %41 daha düşük: RR 0,59; p < 0,0001
• Genişletilmiş ölçütlü verici böbreği alanlarda da anlamlı düşük risk: RR 0,75; p < 0,0001
• Diyabet ve hipertansiyon nedenli SDBY'si olan yaşlılarda da belirgin yarar³¹

Klasik referans — tüm yaşlar
n = 228.552 uzun süreli diyaliz hastası; 46.164 bekleme listesinde; 23.275 ilk kadavra nakli (1991–1997).
• Yıllık ölüm hızı: tüm diyaliz 16,1 · bekleme listesi 6,3 · nakil alıcıları 3,8 / 100 hasta-yılı
• Naklin ilk iki haftasında ölüm riski 2,8 kat yüksek; 18. ayda RR 0,32 (0,30–0,35; p < 0,001)
• Sağkalım eşitlenme noktası tüm alt gruplarda naklin 5.–673. günleri arasında
• Dikkat: bu çalışmada göreli yarar en çok 20–39 yaş grubundaydı — yaşlıya özgü rakam için üstteki kayıt analizi kullanılır³²

Yaşlıda Nakil GörüşmesiÜç noktayı birlikte söyleyin: (1) Nakil, uygun yaşlı adayda bekleme listesinde kalmaya göre belirgin sağkalım üstünlüğü sağlar. (2) Bu üstünlük hemen değil, erken dönem riski geçildikten sonra ortaya çıkar — yani beklenen yaşam süresi, eşitlenme noktasını aşacak kadar olmalıdır. (3) Genişletilmiş ölçütlü verici böbreği, yaşlı alıcıda beklemeye göre yine avantajlıdır; bekleme süresini kısalttığı için özellikle yaşlıda uygun bir seçenektir.

31. Rao PS, Merion RM, Ashby VB ve ark. Transplantation 2007;83:1069–1074. · 32. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL ve ark. N Engl J Med 1999;341:1725–1730.

Karar · 10

Paylaşılan Karar Alma — Kılavuzun Çerçevesi

KılavuzTam adı: "Diyalizin Uygun Başlatılması ve Diyalizden Uygun Çekilmede Paylaşılan Karar Alma". Birinci baskı 2000 (Renal Physicians Association ve American Society of Nephrology ortak), ikinci baskı 2010.^20,33

İkinci baskıyı gerektiren beş kanıt alanı
1 · Bazı yaşlı evre 4–5 KBH hastasının kötü prognozu — birçoğu diyalize başlamadan ölmekte ya da diyaliz onlara diyalizsiz tıbbi yönetime göre sağkalım üstünlüğü sağlamamaktadır
2 · Diyaliz hastalarında bilişsel bozukluğun sıklığı ve karar verme kapasitesinin düzenli aralıklarla değerlendirilmesi gereği
3 · Ağrı ve diğer semptomların yeterince tanınmaması ve tedavi edilmemesi
4 · Diyaliz hastalarında hospis hizmetinin az kullanılması
5 · SDBY hastalarının, genel durumlarına ve kişisel tercihlerine göre belirgin biçimde farklı tedavi hedefleri olması²⁰

Görüşmenin yapısı — altı adım
1 · Hastanın ne bilmek istediğini sorun; kim varsın olsun isteyeceğini sorun
2 · Hastalığı ve gidişatı açık ama kaba olmayan bir dille anlatın
3 · Tüm seçenekleri sunun: hemodiyaliz, periton diyalizi, nakil, konservatif yönetim — dördüncüsünü atlamak seçeneği yok saymaktır
4 · Her seçeneğin hastanın günlük yaşamına etkisini somutlaştırın
5 · Hastanın hedeflerini ve kaçınmak istediklerini kayda geçirin
6 · Kararı gözden geçirme sözü verin — karar geri alınabilir; bu, karar vermeyi kolaylaştırır

20. Moss AH. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2380–2383. · 33. Moss AH. Am J Kidney Dis 2001;37:1081–1091 (özet dizinde yok; yalnızca kılavuzun birinci baskısı için anılmıştır).

Karar · 11

Karar Yardımcı Aracı — Yatak Başı Akış

Şekil MetinleDört adım: durumu ölç (kırılganlık, biliş, komorbidite, sürpriz soru) → hedefleri sor → dört seçeneği eksiksiz sun → kararı yaz ve gözden geçirmeye açık bırak. Zamanlı deneme, kararsız hastada güçlü bir araçtır: diyalize "deneyelim, şu süre sonunda şu ölçüte bakarız" diyerek başlamak, hem hastanın denemesine olanak verir hem de sürdürülmeyecekse durdurmayı baştan meşrulaştırır. Bu çerçeve yazılmazsa, başlanan diyalizi durdurmak çok daha zor bir konuşmaya dönüşür.

Konservatif (Diyalizsiz) Böbrek Yönetimi

Tanım ve bileşenler · diyalizsiz komplikasyon yönetimi · kimde gündeme gelir · hasta ve aileyle konuşma dili

Konservatif Yönetim · 1

Tanım — Ne Yapılır, Ne Yapılmaz?

Tanım (kaynaktan birebir)Kapsamlı konservatif bakım, böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirmeye ve komplikasyonları en aza indirmeye yönelik girişimleri, bunun yanında ayrıntılı iletişimi, paylaşılan karar almayı, gelişmiş bakım planlamasını, psikolojik ve ailevi desteği içerir. Diyalizi içermez.³⁴

İçerir
• Kan basıncı, hacim ve kalp yetmezliği yönetimi
• Anemi tedavisi
• Metabolik asidozun düzeltilmesi
• Kalsiyum–fosfat ve kemik yönetimi
• Potasyum yönetimi
• Semptom tedavisi (ağrı, kaşıntı, bulantı, uykusuzluk, depresyon)
• Beslenme desteği
• İlaç gözden geçirme ve nefrotoksik ilaçtan kaçınma
• Gelişmiş bakım planlaması ve ailenin desteklenmesi
• Yaşamın son döneminde bakım yerinin planlanması

İçermez
• Diyaliz

Sık yapılan üç hata
1 · Konservatif yönetimi "bakım vermemek" sanmak — oysa aktif ve yoğun bir tıbbi izlemdir
2 · Onu yalnızca son günler için düşünmek — oysa aylar, çoğu kez yıllar süren bir izlem hattıdır
3 · Seçeneği hiç sunmamak — kapsamlı konservatif bakım yolları kurulmuş yerlerde bile bu konudaki iletişimin genellikle yetersiz olduğuna dair kanıt vardır³⁴

34. Murtagh FEM, Burns A, Moranne O, Morton RL, Naicker S. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1909–1914.

Konservatif Yönetim · 2

"Tedavi Etmiyoruz" Değil — "Farklı Tedavi Ediyoruz"

Şekil Metinle ve ÇerçeveHer iki hat da aynı sorunları hedefler; farkları araçtır. Konservatif hatta hacim yükü diüretik, tuz ve sıvı planıyla; hiperkalemi diyet, ilaç gözden geçirme ve potasyum bağlayıcıyla; asidoz oral alkali tedaviyle; anemi eritropoez uyarıcı ajan ve demirle yönetilir. Hastaya söylenecek cümle şudur: "Diyaliz yapmayacağız; ama sizi yalnız bırakmayacağız ve bu sorunların her biriyle ayrı ayrı uğraşacağız." Bu hat, bakımın bırakılması değil, başka bir biçimde sürdürülmesidir. Kanıt tarafında dürüst olalım: yaşlı ve komorbid hastada diyalizin sağkalım üstünlüğü sınırlı olabilir, ancak bu alanda sağlam karşılaştırmalı kanıt hâlâ kısıtlıdır.³⁴

34. Murtagh FEM, Burns A, Moranne O, Morton RL, Naicker S. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1909–1914.

Konservatif Yönetim · 3

Anemi ve Asidoz — Diyalizsiz Yürütmek

AnemiÖnce nedeni ayırın: demir eksikliği, kanama, B12/folat, enflamasyon, hemoliz, malignite. Demir durumu değerlendirilir ve gerekiyorsa demir replasmanı öncelikle verilir — eritropoez uyarıcı ajan, demir deposu yetersizken beklenen yanıtı vermez. Eritropoez uyarıcı ajan semptomatik anemide, hedef hemoglobin aralığı hastanın semptomuna ve tromboembolik riskine göre belirlenerek başlanır; yüksek hedeflerden kaçınılır. Konservatif izlemde amaç sayıyı düzeltmek değil, yorgunluğu ve nefes darlığını azaltmaktır — hemoglobin yükseldiği hâlde semptom düzelmiyorsa tedaviyi sürdürmenin gerekçesi sorgulanır. Ürün seçimi, doz aralığı ve geri ödeme koşulları için güncel ürün bilgisi ve ödeme kuralları esas alınır.

Metabolik asidozİzlem: serum bikarbonatı düzenli ölçülür. Önce düzeltilebilir nedenler: ishal, ilaçlar (asetazolamid, topiramat), aşırı protein yükü. Tedavi: oral alkali tedavi (sodyum bikarbonat) kademeli olarak başlanır ve bikarbonat yanıtına göre titre edilir. Uyarılar: sodyum yükü hacim yükünü ve kan basıncını artırabilir — kalp yetmezliği olan ve ödemli hastada dikkatle kullanılır; ağır hipokalsemide tetani riski akılda tutulur; gastrointestinal şişkinlik uyumu bozar, dozu bölmek yardımcı olur. Gerekçe: asidoz düzeltildiğinde kas yıkımı ve kemik kaybı yavaşlar; bu, kırılgan hastada doğrudan işlevsel bir kazanımdır.

İlkeKonservatif hatta her tedavi bir semptoma ya da somut bir zarara karşı verilir. Laboratuvar hedefini tutturmak için verilen ve hastaya hiçbir şey hissettirmeyen tedavi, yalnızca hap sayısını ve yan etki riskini artırır. Her vizitte sorun: "Bu ilaç bu hastada neyi düzeltiyor — ve hasta bunu fark ediyor mu?"

Konservatif Yönetim · 4

Hacim, Potasyum ve Kemik–Mineral — Pratik Plan

Sorun	Yaklaşım	Uyarılar
Hacim yükü	Kıvrım diüretiği temel ilaçtır; ileri KBH'de daha yüksek dozlar gerekir. Yanıt yetersizse doz artırılır, gerekirse tiyazid benzeri diüretik eklenerek sıralı nefron blokajı yapılır. Günlük tartı ve sıvı günlüğü öğretilir	Aşırı diürez: hipovolemi, ortostatik düşme, akut böbrek hasarı. Hedef "kuru" olmak değil, nefes darlığını ve ödemi yaşanabilir düzeye indirmek
Hiperkalemi	1. İlaç gözden geçirmesi (RAAS blokeri, MRA, NSAİİ, trimetoprim). 2. Diyet danışmanlığı — yasak listesi değil, uygulanabilir değişiklikler. 3. Asidozun düzeltilmesi. 4. Gerekirse potasyum bağlayıcı	Aşırı kısıtlama meyve ve sebzeyi keserek beslenmeyi bozar. RAAS blokerini tümüyle kesmeden önce yarara karşı riski yeniden tartın
Hiperfosfatemi	Konservatif izlemde hedef, sayıyı normalleştirmek değil belirgin yüksekliği ve kaşıntıya katkısını azaltmaktır. Diyet danışmanlığı (özellikle fosfat katkı maddeleri); gerekirse fosfat bağlayıcı, öğünle birlikte	Bağlayıcılar hap yükünü ciddi biçimde artırır ve kabızlık yapar. Yaşam beklentisi kısa hastada yararı sınırlıdır — sorgulayın
Hipokalsemi ve kemik ağrısı	D vitamini durumu değerlendirilir; semptomatik hipokalsemi tedavi edilir. Kemik ağrısında düşme ve kırık riski birlikte ele alınır	Kalsiyum yüklemesinden ve yüksek doz aktif D vitamininden kaçının; hiperkalsemi ve damar kalsifikasyonu riski
Üremik bulantı	Küçük ve sık öğün, protein yükünün hastaya göre ayarlanması, antiemetik (bir sonraki bölümde doz düzeyinde)	Metoklopramid böbrek yetmezliğinde birikir; ekstrapiramidal yan etki riski artar

Konservatif Hastanın İzlem TakvimiPoliklinik aralığı: genellikle 4–12 haftada bir; durum kötüleştikçe sıklaştırılır ve mümkünse ev ziyareti / evde sağlık hattına bağlanır. Her vizitte: tartı ve ödem · ayakta kan basıncı · semptom listesi (ağrı, kaşıntı, bulantı, uyku, ruh hâli) · ilaç listesinin tamamı · bakım verenin durumu. Laboratuvar: hedefe değil karara yön verecek kadar — istenen tetkik bir kararı değiştirmeyecekse istenmez.

Konservatif Yönetim · 5

Hangi Hastada Gündeme Getirilir?

Konservatif yönetimi mutlaka gündeme getirin
• ≥80 yaş ve ilerleyici evre 5 KBH — bu yaşta sağkalım farkı istatistiksel anlamlılığa ulaşmayabilir²⁴
• Yüksek komorbidite yükü, özellikle iskemik kalp hastalığı²³
• Kırılganlık, bakıma bağımlılık, huzurevi ya da yatağa bağımlı yaşam
• Orta–ağır demans ya da ilerleyici nörodejeneratif hastalık
• Sürpriz sorunun yanıtı "şaşırmazdım" olan hasta
• Hastanın kendisinin diyaliz istemediğini belirtmesi

Nasıl gündeme getirilir?
• Son aşamada değil, tedavi seçenekleri ilk konuşulduğunda — dört seçenekten biri olarak
• Diğer seçeneklerle aynı ciddiyet ve ayrıntıda; "bir de şu var" biçiminde geçiştirilerek değil
• Sayılarla: beklenen sağkalım, hastane günü, günlük yaşama etkisi
• Geri dönüşlü olduğu belirtilerek: hasta fikrini değiştirebilir, diyaliz daha sonra da başlatılabilir
• Hasta isterse aile üyesi ya da yakını görüşmede bulunarak

Kaç Kişiyi İlgilendiriyor?Sınırlı epidemiyolojik veri, diyaliz ya da nakil alan her yeni SDBY hastasına karşılık, konservatif olarak yönetilen bir yeni hasta daha bulunduğunu göstermektedir.³⁴ Yani bu, nadir bir durum değil; nefrolojinin görünmeyen yarısıdır. Hastaların ve ailelerin çoğu için semptomlar, yaşam kalitesi ve hastane dışında geçirilen gün sayısı, sağkalım kadar — kimi zaman daha fazla — önemlidir.³⁴

23. Murtagh FEM ve ark. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1955–1962. · 24. Verberne WR ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640. · 34. Murtagh FEM ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1909–1914.

Konservatif Yönetim · 6

Konuşma Dili — Örnek Cümleler I

Aşama	Kaçınılacak cümle	Önerilen cümle
Seçeneği açarken	"Diyaliz istemiyorsanız yapabileceğimiz bir şey yok."	"Sizin durumunuzda iki yol var. Biri diyaliz. Diğeri, diyaliz yapmadan böbrek hastalığınızın yol açtığı sorunlarla tek tek uğraşmak. İkisini de birlikte konuşalım, sonra karar veririz."
Yararı anlatırken	"Diyaliz olursanız yaşarsınız, olmazsanız ölürsünüz."	"Diyaliz çoğu kişiye zaman kazandırır. Ne kadar kazandırdığı yaşa ve kalpteki, damarlardaki duruma göre değişir. Sizin durumunuzda kazanç daha sınırlı olabilir; rakamları sizinle paylaşmak isterim."
Bedeli anlatırken	"Alışırsınız."	"Haftada üç gün, yarım gününüzü alacak. Yolculuk da var. İlk aylarda kendinizi daha yorgun hissedebilirsiniz. Bunları bilmeniz gerekiyor, çünkü karar sizin."
Konservatif yolu tanımlarken	"Sadece izleyeceğiz."	"Diyaliz yapmayacağız ama sizi izlemeyi bırakmayacağız. Ödeminiz için ilaç, kansızlığınız için tedavi, kaşıntınız ve bulantınız için ayrı ayrı ilaç vereceğiz. Amacımız günlerinizin iyi geçmesi."

Üç Teknik Kural(1) Önce sorun, sonra anlatın: "Durumunuz hakkında bugüne dek ne söylendi?" · (2) Duyguyu adlandırın: bilgi vermeden önce "Bunu duymak zor" demek, bilginin duyulmasını sağlar · (3) Sessizliğe izin verin: önemli cümleden sonra bekleyin; boşluğu doldurmak için konuşmak, hastayı konuşmaktan alıkoyar.

Konservatif Yönetim · 7

Konuşma Dili — Örnek Cümleler II

Zor an	Kaçınılacak cümle	Önerilen cümle
Aile ısrar ediyor, hasta istemiyor	"Annenizin yaşaması için bunu yapmalısınız."	"Annenizi kaybetmekten korktuğunuzu görüyorum. Onun ne istediğini birlikte anlamaya çalışalım. Anneniz bana kendisi için önemli olanın evde kalmak olduğunu söyledi. Onun tercihini birlikte destekleyebilir miyiz?"
"Umudu kesiyor musunuz?"	"Yapacak bir şey kalmadı."	"Umut kesmiyoruz; umudumuzu neye bağladığımızı değiştiriyoruz. Hastalığı geri döndürmeyi umamıyoruz. Ama ağrınızın geçmesini, rahat uyumanızı ve evinizde olmanızı umabiliriz — ve bunlar için elimizde gerçekten yapacak çok şey var."
Süre soruluyor	"Altı ayınız kaldı."	"Kesin bir süre söyleyemem; kimse söyleyemez. Genel olarak sizin durumunuzdaki kişilerde aylar düzeyinde bir süreden söz ediyoruz, bazıları daha uzun yaşıyor. Bunu bilmek istemeniz doğal. Bu süreyi nasıl geçirmek istediğinizi konuşalım mı?"
Hasta kararsız	"Bir an önce karar vermelisiniz."	"Bugün karar vermek zorunda değilsiniz. İsterseniz bir süre deneyip birlikte değerlendirebiliriz: belirli bir süre diyaliz yapar, sonunda kendinizi nasıl hissettiğinize bakarız. Devam etmemeye karar verirseniz bu da sizin hakkınız ve o zaman da yanınızda oluruz."

Konservatif Yönetim · 8

Karşılanmayan İhtiyacın Boyutu

Uluslararası ÇerçeveUluslararası bir uzlaşı toplantısının yönetici özeti: ileri KBH hastalarında fiziksel ve psikososyal semptom yükü yüksek, sonuçlar kötü ve bakım maliyeti yüksektir. Bu savunmasız popülasyon için mevcut bakım modelleri değişkendir, prognostik ve değerlendirme araçları kısıtlıdır ve bakım kalitesi — özellikle konservatif ve palyatif bakım açısından — yetersizdir.³⁵

Hastalar ne diyor? — n = 584
Evre 4 ve 5 KBH hastası, tek merkez, 2008.
• Katılımcıların palyatif bakım seçenekleri ve hastalık gidişatı hakkındaki öz bildirimli bilgisi düşüktü
• Hastaların %61'i diyalize başlama kararından pişmandı
• Ölmek istenen yer: ev %36,1 · yatılı hospis %28,8 · hastane %27,4
• Hastaların %10'undan azı, son 12 ayda nefroloğuyla yaşam sonu bakımı konuştuğunu bildirdi
• Yazarların sonucu: mevcut yaşam sonu klinik uygulamaları, ileri KBH hastalarının gereksinimlerini karşılamamaktadır³⁶

Bu rakamları nasıl okumalı?
• %61 pişmanlık, "diyaliz yanlıştı" demek değildir; kararın yeterince paylaşılmadığını gösterir. Beklentisi doğru kurulmuş hastanın pişmanlığı azalır
• %10'un altında konuşma oranı doğrudan nefroloğun sorumluluk alanıdır — bu bir kaynak değil, alışkanlık sorunudur
• Ev ve hospis tercihi, bakım hattının planlanmasını gerektirir; plan yoksa hasta hastanede ölür
• Bu üç bulgu birlikte, dersin bir sonraki bölümünün gerekçesidir: prognozu konuşmak ve semptomu tedavi etmek

35. Davison SN, Levin A, Moss AH ve ark. Kidney Int 2015;88:447–459. · 36. Davison SN. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:195–204.

Prognoz ve Semptom Yükü

Sürpriz soru · prognostik model · diyalizden çekilme · semptom sıklıkları · gelişmiş bakım planlaması

Prognoz · 1

Sürpriz Soru — En Basit Prognostik Araç

SoruHekim, hastanın dosyasına bakarken kendine sorar: "Bu hasta önümüzdeki bir yıl içinde ölseydi şaşırır mıydım?" Yanıt "hayır, şaşırmazdım" ise hasta yüksek riskli grupta demektir. Bu araç bir ölçek değildir; klinisyenin bütüncül izlenimini açık ve kayda geçirilebilir hâle getirir.³⁷

Prospektif kohort — n = 147
Üç hemodiyaliz ünitesi; 12. ayda sağ/ölü durumu izlendi.
• Başlangıçta 34 hasta (%23) "hayır" grubunda
• "Hayır" grubu vs "evet" grubu (n = 113): yaş 72,5 ± 12,8 vs 64,5 ± 14,9; Charlson komorbidite skoru 7,1 ± 2,3 vs 5,8 ± 2,1; Karnofsky performans skoru 69,7 ± 17,1 vs 81,6 ± 15,8
• 12. ayda 22 hasta (%15) ölmüştü
• Mortalite: "hayır" grubu %29,4 · "evet" grubu %10,6
• Bir yıl içinde ölme olasılığı 3,5 kat: OR 3,507 (%95 GA 1,356–9,067; p = 0,01)³⁷

Nasıl kullanılır, nasıl kullanılmaz
Kullanılır:
• Hangi hastayla prognoz ve bakım planı konuşulacağını seçmek için
• Ekip içinde ortak dil kurmak için (hemşire, diyetisyen, sosyal hizmet)
• Palyatif bakım desteğini tetikleyen bir eşik olarak
Kullanılmaz:
• Tedavi kısıtlama gerekçesi olarak — bu bir karar değil, bir uyarıdır
• Hastaya doğrudan söylenerek
• Kesin süre öngörüsü olarak: "hayır" grubundaki hastaların %70'i bir yıl sonra hâlâ yaşıyordu

37. Moss AH, Ganjoo J, Sharma S ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1379–1384.

Prognoz · 2

Entegre Prognostik Model — Altı Aylık Mortalite

TasarımTüretme kohortu n = 512 hemodiyaliz hastası (5 klinik); doğrulama kohortu n = 514 (8 klinik); izlem 24 aya kadar. Bu modelde sürpriz soru altı aylık biçimiyle kullanılmıştır: "Bu hasta önümüzdeki 6 ay içinde ölseydi şaşırır mıydım?"³⁸

Bağımsız değişken	Tehlike oranı	%95 güven aralığı
Yaş (her 10 yıllık artış)	1,36	1,17–1,57
Demans	2,24	1,11–4,48
Periferik damar hastalığı	1,88	1,24–2,84
Albümin (her 1 birim artış)	0,27	0,15–0,50
Sürpriz soru	2,71	1,76–4,17

Model Performansı ve YorumAltı aylık mortalite için eğri altında kalan alan: türetme kohortunda 0,87 (%95 GA 0,82–0,92); doğrulama kohortunda 0,80 (0,73–0,88).³⁸ Dikkat çeken üç nokta: (1) Modelde hiçbir diyaliz yeterlilik ölçütü yok — Kt/V, üre azalma oranı ya da diyaliz süresi prognozu belirlemiyor. (2) Albümin, tek başına en güçlü koruyucu değişken; beslenme ve enflamasyonun bileşik göstergesi olarak okunmalı. (3) Klinisyenin sezgisi (sürpriz soru), ölçülebilir değişkenlerin yanında bağımsız bilgi taşıyor — sezgi kayda geçtiğinde veri olur.

38. Cohen LM, Ruthazer R, Moss AH, Germain MJ. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:72–79.

Prognoz · 3

Prognozu Konuşmak — Pratik Yaklaşım

Beş adımlı yapı
1 · İzin isteyin: "Gelecekte ne olabileceğini konuşmak ister misiniz? Bazı kişiler ister, bazıları istemez; ikisi de olur."
2 · Ne bildiğini sorun: "Şu ana kadar size ne anlatıldı?"
3 · Aralıkla konuşun: "saatler–günler", "haftalar–aylar", "aylar–yıllar" — tek bir sayı vermeyin
4 · Belirsizliği açıkça söyleyin: "Bunu kesin bilemem; en iyi tahminimi paylaşıyorum."
5 · Hemen eyleme bağlayın: "Bu bilgiyle birlikte şimdi neyi planlamak istersiniz?"

Sık sorulan itirazlar
"Umudunu kırarım." — Hastaların çoğu, kendisine sorulduğunda bilgi ister. Bilgi verilmeyen hasta umutlanmaz, yalnızca hazırlıksız kalır.
"Aile istemiyor." — Bilgi hastanın hakkıdır. Aileyle ayrı görüşün; onların korkusunu ele alın ve hastanın ne kadar bilmek istediğini hastaya sorun.
"Yanılırsam ne olur?" — Aralıkla ve belirsizliği söyleyerek konuşulduğunda yanılmak beklenen bir durumdur; hazırlık yapılmış olması yine de değerlidir.
"Zamanım yok." — Beş adımlık bu görüşme 10–15 dakikadır ve bir acil servis başvurusundan kısadır.

BelgelemeGörüşmeden sonra dosyaya üç cümle yazın: hastanın hedefleri, kabul etmediği girişimler, vekil karar vericisi. Yazılmamış bir konuşma, bir sonraki nöbette ya da bir sonraki hastane yatışında hiç yapılmamış sayılır.

Prognoz · 4

Diyalizden Çekilme — Sıklığı

Ulusal kayıt — 2008–2014
Kayıt dönemi boyunca 2596 ölüm; ölümde medyan yaş 68 (IQR 58–76); %41,5 kadın; renal replasman tedavisinde medyan süre 1110 gün (IQR 417–2151).
• Diyalizden çekilme, 497 hastada (%19,1) birincil ölüm nedeniydi; ayrıca 442 olguda (%17,0) ölüme katkıda bulundu
• İnsidans: 1000 hasta-yılında 41 olay
• Çekilme ile ilişkili: artan yaş, kadın cinsiyet, öncesinde serebrovasküler hastalık
• Negatif ilişkili: interstisyel renal hastalık, anjiyografik kanıtlı iskemik kalp hastalığı, kapak hastalığı, malignite
• Çekilme, bu ülkede diyaliz hastalarında üçüncü en sık ölüm nedenidir³⁹

Zaman içindeki artış — 2001–2009
Ulusal organ replasman kaydı; medyan izlem 23,0 ay.
• 100 hasta-yılında çekilme hızı 1,5'ten 3,0'a iki katına çıktı
• Ölüm nedeni olarak çekilme: %7,9'dan %19,5'e
• Erken başlangıç (eGFH > 10,5) çekilme riskini artırıyor: HR 1,17 (%95 GA 1,06–1,30; p = 0,002); ayrıca ileri yaş, kadın cinsiyet ve nefroloğa geç sevk
• ≥75 yaş hastalar daha erken çekildi: medyan 15,9 ay (IQR 27,9) vs <75 yaş 21,6 ay (35,2)
• Erken başlayanlar 15,6 ay sonra, geç başlayanlar 20,2 ay sonra çekildi⁴⁰

Nasıl Okunmalı?Çekilme, nadir ya da istisnai bir olay değildir; diyaliz hastalarının önemli bir bölümünün yaşam sonu yolunun parçasıdır. Oranın zaman içinde artması, hem daha fazla hastanın seçeneği bilmesiyle hem de daha kırılgan hastaların diyalize başlamasıyla açıklanabilir. Klinik sonuç: çekilme konuşmasını bir başarısızlık itirafı gibi değil, tedavinin planlı bir parçası gibi ele almak gerekir.

39. Findlay MD, Donaldson K, Doyle A ve ark. Nephrol Dial Transplant 2016;31:2041–2048. · 40. Ellwood AD, Jassal SV, Suri RS ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:265–270.

Prognoz · 5

Çekilme Sonrası — Ne Olur, Ne Söylenir?

Erken SeriUzun süreli diyaliz hastalarının ölümlerinin yaklaşık %10'u diyalizin kesilmesinden sonra gerçekleşmiştir. On sekiz hasta, ortalama 43,6 aylık hemodiyalizden sonra tedaviyi sonlandırmış ve tedavi kesildikten sonra ortalama 9,6 gün yaşamıştır.⁴¹

Ölümün niteliği
Prospektif izlenen 11 hastanın ölüm kalitesi değerlendirildi: 7'si "iyi" (15 üzerinden > 10 puan), 4'ü "kötü".
• İyi bir ölüm, diyalizin ilerleyici kronik hastalığa bağlı tıbbi kötüleşme nedeniyle kesildiği durumlarda daha olasıydı (p = 0,009)
• Diyalizin başka nedenlerle kesildiği üç hastanın hiçbirinde iyi ölüm gerçekleşmedi (p = 0,024)
• Yazarların uyarısı: bu hastaların bir bölümünde daha iyi palyatif tedavi, uzamış acıyı, deliryumu ve yetersiz tedavi edilmiş ağrıyı hafifletebilirdi⁴¹

Dürüstlük notu ve pratik
Sık tekrarlanan "çekilme sonrası medyan sağkalım 8 gün" ifadesinin bu kaynakta karşılığı yoktur. Kaynakta yazan, n = 18 hastalık bir seride ortalama 9,6 gündür. Slaytta ve hastayla konuşurken "genellikle günler düzeyinde, çok küçük bir seriye dayanan bir tahmin" demek doğru olandır.

Çekilme kararı alındığında yapılacaklar
• Semptom planı önceden yazılır: ağrı, nefes darlığı, bulantı, huzursuzluk için hazır reçete
• Bakım yeri belirlenir: ev, palyatif bakım servisi, hastane
• Aileye ne bekleyecekleri anlatılır
• Karar geri alınabilir — hasta fikrini değiştirirse diyaliz yeniden başlatılır

41. Cohen LM, McCue JD, Germain M, Kjellstrand CM. Arch Intern Med 1995;155:42–47.

Semptom Yükü · 1

Semptom Sıklıkları — Sistematik Derleme

Şekil MetinleSistematik derleme: 59 çalışma diyaliz hastalarında, 1 çalışma diyalizi kesenlerde, diyalizsiz izlenenlerde hiç çalışma yok. Ağırlıklı ortalama prevalanslar (aralıklarıyla): yorgunluk %71 (12–97) · kaşıntı %55 (10–77) · kabızlık %53 (8–57) · iştahsızlık %49 (25–61) · ağrı %47 (8–82) · uyku bozukluğu %44 (20–83) · anksiyete %38 (12–52) · nefes darlığı %35 (11–55) · bulantı %33 (15–48) · huzursuz bacaklar %30 (8–52) · depresyon %27 (5–58). Yazarların özeti: ağrı, yorgunluk, kaşıntı ve kabızlık her iki hastadan birinden fazlasında vardır.⁴²

42. Murtagh FEM, Addington-Hall J, Higginson IJ. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:82–99.

Semptom Yükü · 2

Kaç Semptom? — Ve Ne Kadar Rahatsız Edici?

Çalışman = 162 hasta, üç diyaliz ünitesi. Ortalama yaş 62; %62 erkek; %48 diyabetli. Araçlar: Diyaliz Semptom İndeksi (30 semptom), hastalık etkisi anketi ve depresyon ölçeği.⁴³

9,0

medyan semptom sayısı (IQR 6–13)

semptom hastaların ≥%50'sinde: cilt kuruluğu, yorgunluk, kaşıntı, kemik-eklem ağrısı

ek semptom hastaların >%33'ünde

semptom "biraz rahatsız edici"den daha fazla olarak tanımlandı

İki Çıkarım(1) Toplam semptom yükü ve şiddeti, yaşam kalitesindeki bozulma ve depresyonla doğrudan ilişkiliydi; bu ilişki çok değişkenli analizde — depresyon için düzeltme yapıldıktan sonra bile — güçlü kaldı.⁴³ Yani semptomlar yalnızca depresyonun yansıması değildir; bağımsız bir yük oluştururlar. (2) Medyan dokuz semptomu olan bir hastada, "nasılsınız" sorusu yetmez. Semptom taraması yapılandırılmış ve listeli olmalıdır — sorulmayan semptom bildirilmez.

43. Weisbord SD, Fried LF, Arnold RM ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:2487–2494.

Semptom Yükü · 3

Ağrı — Sık, Şiddetli ve Yetersiz Tedavi Edilen

Kesitsel çalışma — n = 205
Hemodiyaliz hastaları; kısa ağrı envanteri ve ağrı anketi kullanıldı.
• 103 hasta (%50) ağrı sorunu bildirdi
• Ağrısı olanlar daha uzun süredir hemodiyalizdeydi: 52,2 ay vs 37,7 ay
• %18,4'ünde birden fazla ağrı nedeni vardı
• En sık neden kas-iskelet ağrısı (%50,5); şiddeti, periferik nöropati ve periferik damar hastalığına bağlı ağrıyla eşitti
• Ağrısı olanların %55'i, son 24 saatteki en kötü atağını "şiddetli" olarak niteledi⁴⁴

Tedavi tablosu
• %32 hiç analjezik almamış
• %29,1 opioid dışı analjezik
• %26,2 zayıf opioid
• %9,7 güçlü opioid
• Ağrı Yönetimi İndeksi hastaların %74,8'inde negatifti — yani ağrı şiddetiyle verilen analjezik gücü uyumsuzdu, tedavi etkisizdi⁴⁴

Neden yetersiz tedavi ediliyor?
• Böbrek yetmezliğinde opioid korkusu
• Doz ayarı bilgisinin yetersizliği
• Ağrının sorulmaması
• Ağrının "üremiye bağlı, diyalizle geçer" sanılması

KöprüHem uluslararası uzlaşı hem de diyaliz kılavuzu, ağrının ve diğer semptomların yeterince tanınmaması ve tedavi edilmemesini öncelikli sorun alanı olarak tanımlar.²⁰ Bir sonraki bölüm bu boşluğu reçete düzeyinde kapatmaya ayrılmıştır: hangi ilaç, hangi doz, hangi ayar ve hangi uyarı.

20. Moss AH. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2380–2383. · 44. Davison SN. Am J Kidney Dis 2003;42:1239–1247.

Semptom Yükü · 4

Gelişmiş Bakım Planlaması Sonucu Değiştiriyor

TasarımUlusal veri; ölümden önceki son yıl. n = 30.716 diyaliz alan huzurevi sakini, karşılaştırma grubu n = 30.825 başka ciddi hastalığı olan huzurevi sakini.⁴⁵

Belgeleme oranları (düzeltilmiş)
Yaşamın son yılında diyaliz alan huzurevi sakinlerinde:
• %36 tedavi sınırlayıcı direktif
• %22 belirlenmiş vekil karar verici
• %13 her ikisi

Bu oranlar, başka ciddi hastalığı olanlara göre sırasıyla %13–27, %5–11 ve %6–13 daha düşüktü. Yani diyaliz hastaları, benzer ağırlıkta hastalığı olanlara göre daha az planlama belgesine sahipti.⁴⁵

Belgelemenin karşılığı
Hem tedavi sınırlayıcı direktifi hem vekili olanlarda (ikisi de olmayanlara göre, düzeltilmiş sıklıklar):
• Hastaneye yatış %13 daha düşük
• Yoğun bakıma yatış %17 daha düşük
• Yoğun girişimler %13 daha düşük
• Hastane içi ölüm %14 daha düşük
• Hospis kullanımı %5 daha yüksek
• Diyalizden çekilme %7 daha yüksek⁴⁵

Nefroloji İçin AnlamıBu veri, gelişmiş bakım planlamasının ölçülebilir bir klinik girişim olduğunu gösterir: yazılan üç cümle, hastanın nerede ve nasıl öleceğini değiştirmektedir. Gözlemsel veri olduğu için nedensellik kesin değildir; ancak yönü ve tutarlılığı, konuşmanın yapılmasını haklı çıkarır. Türkiye pratiğinde bu belgelerin hukuki karşılığı için dersin sonundaki Türkiye bölümüne bakınız.

45. Kurella Tamura M, Montez-Rath ME, Hall YN, Katz R, O'Hare AM. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:435–442.

Semptom Yönetimi — Reçete Düzeyinde

Ağrı basamakları ve opioid seçimi · gabapentin ve pregabalin · kaşıntı · depresyon · bulantı, huzursuz bacak, uyku

Ağrı · 1

İleri Böbrek Yetmezliğinde Ağrı Basamakları

Şekil Metinle — Temel KuralBöbrek yetmezliği ve diyaliz hastalarında opioid seçimi için temel öneri şudur: morfin ve kodeinden kaçınılır; hidromorfon ya da oksikodon dikkatle ve yakın izlemle kullanılır; metadon ve fentanil/sufentanil güvenli görünmektedir. Aynı kaynak önemli bir uyarı ekler: böbrek yetmezliğinde "güvenli" olan ilaçlar aynı zamanda en az diyalize edilebilen ilaçlardır — yani aşırı doz verildiğinde diyalizle geri alınamazlar.⁴⁶ Ağrı, hem yetersiz hem de aşırı analjezik reçetelenmesi nedeniyle kötü yönetilmektedir; ülkeler arasında ve içinde reçeteleme örüntüleri, hasta özellikleriyle açıklanamayacak ölçüde değişkendir.⁴⁷

46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504. · 47. Davison SN. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:917–931.

Ağrı · 2

Opioid Tablosu I — Kaçınılanlar ve İzlemle Kullanılanlar

Ajan	Konum	Gerekçe	Uyarı
Morfin	KAÇININ	Böbrek yetmezliği ve diyaliz hastalarında kaçınılması önerilir⁴⁶	Aktif metabolit birikimi: etkin metaboliti morfin-6-glukuronid (M6G) böbrek yetmezliğinde ve diyaliz hastasında kanda birikir^59,62 — tek doz morfinden sonra iki gün süren toksisite bildirilmiştir⁵⁹
Kodein	KAÇININ	Morfinle birlikte kaçınılması önerilen ikinci ajandır^46,61	Morfinde olduğu gibi karaciğerde oluşup böbrekten atılan etkin metabolitleri böbrek işlev bozukluğunda birikir⁶⁰; kombinasyon ürünlerinde gizli bulunabilir — her ürünün içeriğini okuyun
Tramadol	İzlemle	KBH'li yaşlıda oksikodon ve hidromorfon ile birlikte hasta izlemi altında kullanılabilir sınıfındadır⁶¹	Doz güncel ürün bilgisindeki böbrek yetmezliği şemasına göre ayarlanır; nöbet eşiğini düşürme ve serotonerjik etkileşim akılda tutulur
Buprenorfin	Görece güvenli	Ağırlıklı olarak karaciğerden atılır; böbrek işlev bozukluğunda normal dozda verilebilir ve hemodiyaliz hastasında farmakokinetiği değişmez⁶⁰	Metadon ve transdermal fentanille birlikte, diyaliz dışı yaşlı KBH hastasında güvenli kabul edilen ajanlar arasındadır⁶¹; yine de kurum protokolü ve ürün bilgisi esas alınır

Tek Cümlelik KuralAyrım atılım yolundadır: etkin metaboliti karaciğerde oluşup böbrekten atılan opioidler (morfin, kodein) böbrek yetmezliğinde birikir; ağırlıklı olarak karaciğerden atılanlar (buprenorfin, metadon, fentanil) daha güvenlidir.⁶⁰ Tramadol, oksikodon ve hidromorfon ise izlemle kullanılabilir.⁶¹ Hiçbir ajan risksiz değildir; doz ve aralık her zaman ayarlanır.

46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504. · 59. Slater NA, Todd AM, Trimmier MC, Campbell KC. J Pharm Pract 2020;33:903–906. · 60. Böger RH. Palliat Med 2006;20(Suppl 1):s17–s23. · 61. Dolati S, Tarighat F, Pashazadeh F, ve ark. Anesth Pain Med 2020;10:e105754. · 62. Izumi N, Okuyama S, Abe K, Ishikawa D, Suzuki S. Gan To Kagaku Ryoho 2012;39:1295–1299.

Ağrı · 3

Opioid Tablosu II — Dikkatle ve Görece Güvenli

Ajan	Konum	Gerekçe ve uygulama	Uyarı
Hidromorfon	DİKKATLE	Yakın izlemle kullanılabilir grubundadır⁴⁶	Sedasyon ve mental durum değişikliği için günlük değerlendirme; doz artışları küçük adımlarla
Oksikodon	DİKKATLE	Yakın izlemle kullanılabilir grubundadır⁴⁶	Yaşlıda başlangıç dozu düşük tutulur; uzun aralık tercih edilir
Fentanil	GÖRECE GÜVENLİ	Fentanil ve sufentanil böbrek yetmezliğinde güvenli görünmektedir⁴⁶; transdermal form sabit ağrıda uygundur	Transdermal form opioid naif hastada başlanmaz. Ateş, sıcak uygulama ve kaşeksi emilimi değiştirir; etkisi yavaş başlar ve yavaş biter
Metadon	GÖRECE GÜVENLİ	Böbrek yetmezliğinde güvenli görünmektedir⁴⁶	Değişken yarı ömür ve QT uzaması; doz dönüşümü karmaşıktır — yalnızca deneyimli ekip tarafından başlatılıp titre edilmelidir

En Kritik UyarıBöbrek yetmezliğinde "güvenli" sayılan ajanlar aynı zamanda en az diyalize edilebilen ajanlardır.⁴⁶ Yani fazla verildiğinde diyalizle geri alınamazlar. Bu nedenle bu ajanlarda güvenlik, ajanın kendisinden değil dozun küçüklüğünden, aralığın uzunluğundan ve izlemin sıklığından gelir.

46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504.

Ağrı · 4

Opioidin Bedeli — Gerçek Dünya Verisi

Kohortn = 140.899 erişkin hemodiyaliz hastası (2011). Medyan yaş 61; %52 erkek. Hastaların %64'ü opioid almıştı ve %17'sinde o yıl içinde mental durum değişikliği (15.658 olay), düşme (7646 olay) ya da kırık (4151 olay) yaşandı.⁴⁸

Sonlanım	Düşük doz (≤60 mg morfin eşdeğeri)	Yüksek doz (> 60 mg)	Her 60 mg artış için
Mental durum değişikliği	HR 1,28 (1,23–1,34)	HR 1,67 (1,56–1,78)	HR 1,29 (1,26–1,33)
Düşme	HR 1,28 (1,21–1,36)	HR 1,45 (1,31–1,61)	HR 1,04 (1,03–1,05)
Kırık	HR 1,44 (1,33–1,56)	HR 1,65 (1,44–1,89)	HR 1,04 (1,04–1,05)

İki Kritik Cümle(1) Tüm ajanlar mental durum değişikliği riskinde anlamlı artışla ilişkiliydi; birkaç ajan düşme ve kırık riskinde de anlamlı artışla ilişkiliydi. (2) Bu risk, düşük dozlarda ve kılavuzların önerdiği ajanlarda bile mevcuttu.⁴⁸ Dersin çıkarımı: "Güvenli opioid" diye bir ajan yoktur; görece daha az riskli ajanlar ve görece daha güvenli kullanım biçimleri vardır. Opioid başlandığında düşme riski, kabızlık önlemi ve bilişsel izlem aynı reçetenin parçasıdır.

48. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:746–753.

Ağrı · 5

Opioid Reçetesinin Kuralları

Başlarken1 · Ağrının tipini belirleyin: nosiseptif mi, nöropatik mi, karışık mı. Nöropatik bileşende opioid tek başına yetersizdir. 2 · Düşük başlayın ve aralığı uzatın — böbrek yetmezliğinde en büyük risk birikimdir. 3 · Uzun etkili forma geçmeden önce kısa etkili formla günlük gereksinimi ölçün. 4 · Kabızlık önlemini aynı gün başlatın; opioid başlanıp laksatif başlanmaması en sık yapılan hatadır. 5 · Bulantı için ilk günlerde hazır antiemetik planı verin. 6 · Kurtarma dozunu ve kimden isteneceğini yazılı olarak verin.

İzlerken — hemşireye verilecek talimat• Her vizitte ve her seansta ağrı şiddetini 0–10 ölçeğiyle kaydedin; yalnızca "ağrınız var mı" diye sormayın
• Her gün uyanıklık düzeyini ve oryantasyonu değerlendirin; uyku hâli, dalgınlık ve konfüzyon doz azaltma işaretidir
• Solunum sayısını kaydedin; sedasyon solunum depresyonundan önce gelir
• Son 24 saatte kaç kurtarma dozu alındığını not edin — üç ve üzeri ise temel doz gözden geçirilir
• Bağırsak hareketi takvimi tutun; üç gün geçtiyse bildirin
• Düşme riski: yataktan ilk kalkışta yardım, gece aydınlatması, yürüteç değerlendirmesi
• Yeni başlanan her ilacı ve hastanın kendi aldığı ürünleri sorun

Dozlar İçin UyarıBu derste ajan bazında mg cinsinden başlangıç dozu verilmemiştir; çünkü böbrek yetmezliğine göre doz aralıkları kaynaktan kaynağa değişir ve ülkeye göre ruhsatlı formlar farklıdır. Reçete öncesi güncel Kısa Ürün Bilgisi ve kurum protokolü esas alınmalıdır. Değişmeyen ilke şudur: normal doz aralığının alt ucundan başlayın, doz aralığını uzatın, etkiyi ve yan etkiyi günlük değerlendirin.

Ağrı · 6

Gabapentin ve Pregabalin — Yararı ve Bedeli

KohortAynı ulusal veri tabanı, n = 140.899 hemodiyaliz hastası (2011). %19 gabapentin, %4 pregabalin almıştı. Kullanıcıların %68'inde nöropatik ağrı, kaşıntı ya da huzursuz bacak sendromu tanısı vardı.⁴⁹

İlaç	İncelenen doz kategorileri	Advers sonuçlar
Gabapentin	> 0–100 · > 100–200 · > 200–300 · > 300 mg/gün	En yüksek doz kategorisinde: mental durum değişikliği %50, düşme %55, kırık %38 daha yüksek tehlike. Daha düşük dozlarda bile: mental durum değişikliği %31–41, düşme %26–30 daha yüksek tehlike
Pregabalin	> 0–100 · > 100 mg/gün	Mental durum değişikliğinde %51'e varan, düşmede %68'e varan daha yüksek tehlike

Nasıl Kullanılır?Yazarların sonucu: bu ilaçlar hemodiyaliz hastalarında tedbirli biçimde kullanılmalı ve en uygun dozlamayı belirlemek için araştırma gerekmektedir.⁴⁹ Pratik: Endikasyonu netleştirin (nöropatik ağrı, kaşıntı, huzursuz bacak). Hemodiyalizde gece ya da seans sonrası tek doz biçiminde, mümkün olan en düşük dozla başlayın. Doz artışını haftalar içinde yapın. Yürüme, denge, uyanıklık ve konfüzyonu her vizitte sorgulayın. Yararı 2–4 haftada görülmüyorsa ilacı kesin — sürdürmenin tek sonucu düşme riskidir. Türkiye'de ruhsatlı güçler, ambalajlar ve diyaliz doz önerisi için güncel ürün bilgisi doğrulanmalıdır.⁵⁶

49. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978. · 56. Türkiye ürün bilgileri derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün katalogları. Erişim Eylül 2026.

Ağrı · 7

NSAİİ ve Diğer Analjezikler

NSAİİ — neden kullanılmaz?
• Rezidüel böbrek işlevini kaybettirir; periton diyalizi hastasında bu doğrudan yeterlilik kaybıdır
• Hiperkalemi ve sodyum tutulumu
• Kan basıncı yükselmesi ve ödem
• Gastrointestinal kanama; üremik trombosit işlev bozukluğuyla birleşir
• RAAS blokeri + diüretik ile üçlü tehlike

Ne yapılır: Hastaya reçetesiz alınan ağrı kesicileri sorun ve hangi etken maddeden kaçınacağını yazılı verin. Tek seferlik kullanım gerekiyorsa gerekçesi, süresi ve izlemi planlanır.

Diğer seçenekler
• Parasetamol: hafif–orta ağrıda ilk basamak; karaciğer sınırlarına dikkat edilir
• Topikal tedaviler: lokalize kas-iskelet ağrısında sistemik yükü olmadan seçenek
• Nöropatik ağrıda ek ajanlar: gabapentinoidler dışında, taranan kaynakların kapsamında karbamazepin ve ketamin de nöropatik ağrı bağlamında yer almaktadır⁴⁷ — ancak bu ders için bu ajanların böbrek yetmezliğine özgü doz önerileri doğrulanmamıştır
• İlaç dışı: fizik tedavi, pozisyonlama, sıcak-soğuk uygulama, uyku düzeni, psikolojik destek — kas-iskelet ağrısının en sık neden olduğu düşünüldüğünde bu yöntemlerin payı büyüktür⁴⁴

Sınav Tuzağı"Diyaliz hastasında ağrı, üremiye bağlıdır ve diyaliz yeterliliği artırılınca geçer" yanlıştır. Ağrının en sık nedeni kas-iskelet kaynaklıdır ve şiddeti, nöropatik ve damarsal ağrıyla eşittir.⁴⁴ Ağrı ayrı bir tanı ve tedavi süreci gerektirir.

44. Davison SN. Am J Kidney Dis 2003;42:1239–1247. · 47. Davison SN. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:917–931.

Kaşıntı · 1

Kaşıntı — Basamaklı Yaklaşım

Basamak 0 — Her HastadaÖnce düzeltilebilirleri arayın: cilt kuruluğu (en sık eşlik eden bulgu — kaşıntıyla birlikte hastaların yarısından fazlasında bildirilmiştir⁴³), ilaç alerjisi, kolestaz, demir eksikliği, tiroid, hematolojik hastalık, skabiyez. Temel önlemler: yoğun ve düzenli nemlendirici · ılık kısa duş · sert sabundan kaçınma · tırnak bakımı · pamuklu giysi. Böbreğe özgü: diyaliz yeterliliğinin ve kalsiyum–fosfat dengesinin gözden geçirilmesi.

Basamak 1 — Gabapentin
Türkiye'den bir merkezde yapılan çift kör, plasebo kontrollü, çapraz çalışma: n = 25 hemodiyaliz hastası; 4 hafta gabapentin ve 4 hafta plasebo, haftada üç kez, hemodiyaliz seansı sonunda.
• Başlangıç kaşıntı skoru (GAS): 8,4 ± 0,94
• Plasebo sonrası: 7,6 ± 2,6 (p = 0,098) — anlamlı değil; dört hastada plaseboyla > %50 azalma
• Gabapentin sonrası: 1,2 ± 1,8 (p = 0,0001); bir hastada anlamlı düzelme olmadı
• Yan etki nedeniyle çalışmadan çıkan hasta olmadı⁵¹
Uyarı: n = 25; ayrıca aynı ilaç diyaliz hastalarında düşme ve mental durum değişikliği riskini artırmaktadır.⁴⁹ İki bulgu birlikte değerlendirilmelidir.

Uygulama notları
• Doz: seans sonrası tek doz biçiminde, mümkün olan en düşük dozla başlanır. Türkiye'de ruhsatlı güçler ve hemodiyaliz doz önerisi güncel ürün bilgisinden doğrulanmalıdır.⁵⁶
• İzlem: iki haftada bir uyanıklık, denge ve düşme sorgulaması
• Yanıt yoksa kesin: yarar 2–4 haftada değerlendirilir
• Kombinasyon: gabapentin/pregabalin alan hastalarda difelikefalin etkinliğinin korunduğu alt grup analizinde gösterilmiştir⁵⁰
• Diğer seçenekler (fototerapi, sistemik ajanlar) merkez olanağına ve geri ödemeye göre değerlendirilir

43. Weisbord SD ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:2487–2494. · 49. Ishida JH ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978. · 50. Topf J, Wooldridge T, McCafferty K ve ark. Kidney Med 2022;4:100512. · 51. Gunal AI, Ozalp G, Yoldas TK ve ark. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3137–3139. · 56. Türkiye ürün bilgileri derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri. Erişim Eylül 2026.

Kaşıntı · 2

Difelikefalin — Kanıt ve Güvenlik

İlaçDifelikefalin: periferde sınırlı kalan, seçici kappa opioid reseptör agonisti. Uygulama: intravenöz 0,5 µg/kg vücut ağırlığı, haftada üç kez; faz 3 çalışmada 12 hafta uygulanmıştır. Birincil sonlanım: 12. haftada 24 saatlik en kötü kaşıntı şiddeti sayısal derecelendirme ölçeğinde (0–10) haftalık ortalamada ≥ 3 puan azalma.⁵²

Sonlanım	Difelikefalin	Plasebo	p
≥ 3 puan azalma (n = 378; gözlenen)	82/158 (%51,9)	51/165 (%30,9)	—
≥ 3 puan azalma (impute edilmiş)	%49,1	%27,9	< 0,001
≥ 4 puan azalma (impute edilmiş)	%37,1	%17,9	< 0,001
Havuzlanmış analiz, ≥ 3 puan (n = 851)	%51,1	%35,2	< 0,001
Havuzlanmış analiz, ≥ 4 puan	%38,7	%23,4	< 0,001

Güvenlik ve SınırDört faz 3 çalışmanın havuzlanmış güvenlik analizi (plasebo kontrollü kohort n = 848; tüm maruziyet kohortu n = 1306, 64 haftaya kadar): difelikefalin vs plasebo — diyare %9,0 vs %5,7 · baş dönmesi %6,8 vs %3,8 · bulantı %6,6 vs %4,5 · yürüyüş bozuklukları (düşmeler dahil) %6,6 vs %5,4 · hiperkalemi %4,7 vs %3,5 · somnolans %4,2 vs %2,4 · mental durum değişikliği %3,3 vs %1,4. Ölüm: 3 (%0,7) vs 5 (%1,2).⁵³ Etki 1. haftada başlar ve 64 haftaya kadar sürer; alt gruplar arasında tutarlıdır.⁵⁰ Türkiye'de bulunurluk ve geri ödeme durumu bu derste doğrulanamamıştır — DOĞRULANAMADI; ayrıntı için Türkiye bölümüne bakınız.

50. Topf J ve ark. Kidney Med 2022;4:100512. · 52. Fishbane S, Jamal A, Munera C, Wen W, Menzaghi F (KALM-1). N Engl J Med 2020;382:222–232. · 53. Fishbane S, Wen W, Munera C ve ark. Kidney Med 2022;4:100513.

Depresyon

Depresyon — İki Çalışma, İki Farklı Sonuç

Hemodiyalizde — açık etiketli RKÇ
41 diyaliz merkezi; en az 3 aydır hemodiyalizde ve depresyon envanteri ≥ 15 olan hastalar.
• Faz 1 (n = 184): katılım görüşmesi vs kontrol ziyareti. 28 gün içinde tedaviye başlama: %66 vs %64; p = 0,77 (risk farkı 2,1; %95 GA −12,1 ile 16,4) — fark yok
• Faz 2 (n = 120): diyaliz merkezinde 12 hafta bilişsel davranışçı terapi vs sertralin
• 12. haftada depresyon skoru sertralinde daha düşük: etki tahmini −1,84 (−3,54 ile −0,13); p = 0,035
• Advers olaylar sertralin kolunda daha sıktı
• Kısıtlılık: tedavisiz bir karşılaştırma yapılmamıştır ve etkinin kalıcılığı değerlendirilmemiştir⁵⁴

Diyaliz dışı KBH'de — çift kör, plasebo kontrollü
n = 201, KBH evre 3–5 (diyaliz bağımsız), majör depresif bozukluk tanısı yapılandırılmış görüşmeyle konuldu.
• Sertralin n = 102 (başlangıç 50 mg/gün, en yüksek 200 mg/gün; medyan ulaşılan doz 150 mg/gün) · plasebo n = 99; süre 12 hafta
• Ortalama yaş 58,2 ± 13,2; %27 kadın
• Sonuç: depresyon skorunda değişim sertralinde −4,1, plaseboda −4,2; gruplar arası fark 0,1 (−1,1 ile 1,3); p = 0,82 → FARK YOK
• Yaşam kalitesinde de fark yok (p = 0,61)
• Advers olaylar: bulantı/kusma %22,7 vs %10,4 (p = 0,03); diyare %13,4 vs %3,1 (p = 0,02)
• Yazarların sonucu: bu bulgular sertralin kullanımını desteklememektedir⁵⁵

54. Mehrotra R, Cukor D, Unruh M ve ark. (ASCEND) Ann Intern Med 2019;170:369–379. · 55. Hedayati SS, Gregg LP, Carmody T ve ark. (CAST) JAMA 2017;318:1876–1890.

Depresyon

Depresyon — Sınav Noktası ve Pratik Yaklaşım

Altın Sınav NoktasıDiyaliz dışı KBH'de sertralin plasebodan üstün değildir⁵⁵; hemodiyalizde sertralin bilişsel davranışçı terapiden mütevazı ölçüde üstündür⁵⁴. İki farklı popülasyon, iki farklı karşılaştırıcı — bu ayrım karıştırılmamalıdır. Her iki çalışmada da advers olaylar ilaç kolunda daha sıktı; ayrıca hemodiyaliz çalışmasında tedavisiz bir karşılaştırma yapılmamıştır.

Pratik basamaklar
1 · Tanıyın ve tarayın. Depresyon diyaliz hastalarında yaklaşık dört kişiden birinde bildirilmiştir⁴² ve semptom yüküyle iç içedir⁴³
2 · Önce taklit edenleri tedavi edin: uyku bozukluğu, ağrı, kaşıntı, anemi, yetersiz beslenme, tiroid işlev bozukluğu, ilaçlar
3 · Psikoterapiye erişim varsa ilaçla birlikte bir seçenek olarak sunun
4 · İlaç başlanırsa yanıtı ve yan etkiyi ölçerek izleyin; 12 haftada yanıt yoksa gözden geçirin
5 · Yararsız ilacı sürdürmeyin — özellikle diyaliz dışı KBH'de kanıt üstünlük göstermemiştir

Sık atlanan üç nokta
• Yalnızlık ve yas depresyon değildir ama aynı tabloyu yaratır; sosyal destek değerlendirmesi tedavinin parçasıdır
• Diyaliz merkezi, haftada üç kez ulaşılabilen bir tedavi ortamıdır — psikososyal destek merkez içinde planlanabilir
• Depresyon, diyalizden çekilme isteğinin ardındaki en sık düzeltilebilir nedenlerden biridir; çekilme konuşmasında mutlaka değerlendirilir

42. Murtagh FEM ve ark. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:82–99. · 43. Weisbord SD ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:2487–2494. · 54. Mehrotra R ve ark. (ASCEND) Ann Intern Med 2019;170:369–379. · 55. Hedayati SS ve ark. (CAST) JAMA 2017;318:1876–1890.

Diğer Semptomlar

Bulantı, Huzursuz Bacak ve Uyku

Semptom	Sıklık	Yaklaşım	Uyarı
Bulantı	%33 (15–48)⁴²	Önce nedeni: üremi, gastroparezi, ilaç (opioid, demir, fosfat bağlayıcı), kabızlık, hiperkalsemi, enfeksiyon. Küçük ve sık öğün; kokulardan kaçınma. Nedene göre antiemetik seçilir	Metoklopramid böbrek yetmezliğinde birikir — ekstrapiramidal yan etki ve tardif diskinezi riski; doz azaltılır, süre kısıtlanır. Antiemetiklerde QT uzaması gözden geçirilir
Kabızlık	%53 (8–57)⁴²	Opioid başlandığı gün laksatif başlanır. Sıvı kısıtlaması altında lif artırmak tek başına yetersizdir; ozmotik ve uyarıcı laksatifler birlikte kullanılır	Magnezyum ve fosfat içeren laksatiflerden kaçının — böbrek yetmezliğinde birikirler
Huzursuz bacaklar	%30 (8–52)⁴²	Önce: demir durumu değerlendirilir ve eksiklik giderilir; kafein, alkol ve tetikleyici ilaçlar (bazı antidepresan ve antihistaminikler) gözden geçirilir. İlaç gerekirse gabapentinoidler seçeneklerdendir⁴⁹	Gabapentinoidlerde düşme ve mental durum riski; en düşük dozla ve gece tek dozla başlanır, yararsızsa kesilir
Uyku bozukluğu	%44 (20–83)⁴²	Önce nedeni: kaşıntı, ağrı, huzursuz bacak, uyku apnesi, depresyon, gündüz seans uykuları, sıvı yükü. Uyku hijyeni ve davranışsal yöntemler ilk basamaktır	Benzodiyazepin ve Z ilaçları yaşlıda düşme, kırık ve deliryum riskini artırır; rutin olarak başlanmaz
Nefes darlığı	%35 (11–55)⁴²	Hacim yükü, anemi, kalp yetmezliği, akciğer hastalığı ve anksiyete ayrı ayrı değerlendirilir. Hacim yükü diüretikle; yelpaze ile yüze hava akımı, pozisyonlama ve solunum teknikleri ek yarar sağlar	Dirençli nefes darlığında opioid kullanımı palyatif bakım ekibiyle birlikte planlanır; böbrek yetmezliğinde ajan seçimi yukarıdaki tabloya göre yapılır

42. Murtagh FEM, Addington-Hall J, Higginson IJ. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:82–99. · 49. Ishida JH ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978.

Özet

Semptom Yönetimi — Yedi Kural

Reçete Yazmadan Önce 1 · Sorun. Semptom taraması listeyle yapılır; sorulmayan semptom bildirilmez — medyan semptom sayısı dokuzdur.⁴³
2 · Nedeni arayın. Her semptomun düzeltilebilir bir nedeni olabilir; ilaç eklemeden önce ilaç çıkarmayı deneyin.
3 · Düşük başlayın, aralığı uzatın. Böbrek yetmezliğinde asıl risk birikimdir.
4 · Ajanı bilerek seçin. Opioidlerde morfin ve kodeinden kaçınılır; metadon ve fentanil görece güvenlidir; hidromorfon ve oksikodon yakın izlemle kullanılır.⁴⁶
5 · Yan etkiyi aynı gün planlayın. Opioidle birlikte laksatif; gabapentinoidle birlikte düşme önlemi.
6 · Yararı ölçün. 2–4 haftada yarar yoksa ilacı kesin; sürdürülen yararsız ilaç yalnızca zarar verir.
7 · Reçete öncesi güncel Kısa Ürün Bilgisi ve ödeme koşulları doğrulanmalıdır. Bu derste ajan bazında mg cinsinden doz verilmemiş olması bilinçli bir tercihtir.

43. Weisbord SD ve ark. J Am Soc Nephrol 2005;16:2487–2494. · 46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504.

Olgular, Sınav, Özet ve Türkiye Pratiği

Üç klinik olgu · on soru · on cümlede ders · Türkiye pratiği ve doğrulanamayan kalemler · kaynakça

Harita

Cevap 3 (a) İki ayrı ağrı vardır. Ayak tabanında yanıcı, gece artan ağrı nöropatiktir; bel ve kalça ağrısı kas-iskelet kaynaklıdır — diyaliz hastalarında en sık ağrı tipi budur ve şiddeti nöropatik ve damarsal ağrıyla eşittir.⁴⁴ Birden fazla ağrı nedeni bulunması olağandır (bir seride %18,4).⁴⁴ İlk adım: NSAİİ derhal kesilir — hiperkalemi, hacim yükü, kan basıncı ve kanama riski; ayrıca hastanın reçetesiz aldığı ürünler mutlaka sorulmalıdır. Nöropatik bileşen için gabapentinoid düşünülebilir; ancak bu ilaçların hemodiyaliz hastalarında düşük dozlarda bile mental durum değişikliği (%31–41) ve düşme (%26–30) riskini artırdığı gösterilmiştir⁴⁹ — bu hastada zaten bir düşme öyküsü vardır. Karar hastayla paylaşılarak verilir, en düşük dozla ve gece tek dozla başlanır, 2–4 haftada yarar yoksa kesilir.
(b) Opioid seçimi. Morfin ve kodeinden kaçınılır. Metadon ve fentanil görece güvenli kabul edilir; hidromorfon ve oksikodon dikkatle ve yakın izlemle kullanılabilir.⁴⁶ Bu hastada, sabit bir temel ağrı varsa transdermal fentanil uygun bir seçenek olabilir — ancak opioid naif hastada transdermal formla başlanmaz; önce kısa etkili bir ajanla günlük gereksinim ölçülür. Metadon, değişken yarı ömrü ve QT etkisi nedeniyle yalnızca deneyimli ekip tarafından başlatılır. Kritik uyarı: böbrek yetmezliğinde "güvenli" sayılan ajanlar aynı zamanda en az diyalize edilebilen ajanlardır — aşırı doz geri alınamaz.⁴⁶ Ayrıca opioidlerin tümü mental durum değişikliği riskini artırır ve bu risk düşük dozda bile vardır.⁴⁸
(c) Üç eşlik eden önlem: 1 · Laksatif aynı gün başlanır — hastada zaten kabızlık var; magnezyum ve fosfat içeren laksatiflerden kaçınılır. 2 · Düşme önlemi — gece aydınlatması, yataktan ilk kalkışta yardım, yürüteç değerlendirmesi; opioid ve gabapentinoid birlikte verilecekse risk toplanır. 3 · İzlem talimatı — her seansta 0–10 ağrı skoru, günlük uyanıklık ve oryantasyon değerlendirmesi, 24 saatte alınan kurtarma dozu sayısı. Ayrıca uyku, kaşıntı ve ruh hâli birlikte sorgulanır; bu semptomlar birbirini besler.

44. Davison SN. Am J Kidney Dis 2003;42:1239–1247. · 46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504. · 48. Ishida JH ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:746–753. · 49. Ishida JH ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978.

Sınav

Soru 1–2

Soru 1

Baltimore Yaşlanma Boylamsal Çalışması'nda izlenen sağlıklı gönüllülerde yaşla kreatinin klirensi değişimi için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Tüm katılımcılarda yılda ortalama 0,75 mL/dk düşüş saptanmış, düşüş göstermeyen kişi bulunmamıştır
Ortalama düşüş 0,75 mL/dk/yıldır ancak katılımcıların yaklaşık üçte birinde hiç mutlak düşüş olmamıştır
Düşüş yalnızca hipertansiyonu olanlarda görülmüştür
Kreatinin klirensi yaşla ortalama olarak artmıştır

Soru 2

Sağlıklı canlı böbrek vericilerinde yapılan biyopsi çalışmasında 70–77 yaş grubunda nefroskleroz sıklığı aşağıdakilerden hangisidir?

Sınav · Cevaplar

Cevap 1–2

Cevap 1Doğru: B. Çalışmada 446 gönüllü izlenmiş; renal hastalık, diüretik ve antihipertansif kullananlar çıkarıldıktan sonra kalan 254 kişide ortalama düşüş 0,75 mL/dk/yıl bulunmuştur. Eğimler bu ortalamanın çevresinde normal dağılım göstermiştir. İzlenen kişilerin üçte birinde hiçbir mutlak düşüş yoktur ve küçük bir grupta klirens istatistiksel olarak anlamlı biçimde artmıştır (p < 0,05).¹ Bu bulgu, "yaşa bağlı GFH düşüşü"nün evrensel ve kaçınılmaz olmadığını gösterir ve yaşa uyarlanmış tanım tartışmasının çekirdeğidir.

Cevap 2Doğru: D. Nefroskleroz (global glomerüloskleroz, tübüler atrofi, interstisyel fibroz ve arteriyoskleroz arasından en az iki kronik lezyon) sıklığı yaşa göre: 18–29 %2,7 · 30–39 %16 · 40–49 %28 · 50–59 %44 · 60–69 %58 · 70–77 %73 (%95 GA 43–90).² Böbrek işlevi ve risk etkenleri için düzeltme, yaşa bağlı artışı açıklamamıştır. Kısıtlılık: vericiler sağlık açısından seçilmiş kişilerdir; genel popülasyondaki patoloji yelpazesini temsil etmezler.

1. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. J Am Geriatr Soc 1985;33:278–285. · 2. Rule AD, Amer H, Cornell LD ve ark. Ann Intern Med 2010;152:561–567.

Sınav

Soru 3–4

Soru 3

Berlin Girişimi Çalışması'nda (≥70 yaş, n = 610, iyoheksol klirensi) aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

BIS2 en küçük yanlılığı vermiş, diğer denklemlerin çoğu GFH'yi belirgin biçimde yüksek tahmin etmiştir
CKD-EPI, BIS1'den daha düşük yanlış sınıflama oranı göstermiştir
Çalışma bağımsız bir dış veri setinde doğrulanmıştır
Ölçülmüş GFH < 60 sıklığı %20'nin altındadır

Soru 4

KBH evre 3–5'li 209.622 kişilik kohortta, ≥85 yaş grubunda son dönem böbrek yetmezliği riskinin ölüm riskini geçtiği eGFH eşiği nedir?

45 mL/dk/1,73 m²
30 mL/dk/1,73 m²
15 mL/dk/1,73 m²
Böyle bir eşik yoktur; bu kohortta ölüm riski her zaman SDBY riskini aşmıştır

Sınav · Cevaplar

Cevap 3–4

Cevap 3Doğru: A. En küçük yanlılığı BIS2 vermiş, onu BIS1 ve Cockcroft–Gault izlemiştir; diğer tüm denklemler GFH'yi belirgin biçimde yüksek tahmin etmiştir. Yanlış sınıflama: BIS2 %11,6 < CKD-EPI sistatin C denklem 2 %15,1; BIS1 %17,2 < CKD-EPI %20,4 — yani B yanlıştır. GFH < 60 sıklığı ölçülmüş GFH ile %47,9'dur — D yanlıştır. Çalışmanın açıkça belirtilen kısıtlılığı dış veri setiyle doğrulama yapılmamış olmasıdır — C yanlıştır.⁶

Cevap 4Doğru: D. Bu kohortta eşik değerler 18–44 yaş için 45, 65–84 yaş için 15 mL/dk/1,73 m² iken, ≥85 yaşta ölüm riski her eGFH düzeyinde SDBY riskini aşmıştır.¹³ Ek bulgu: başlangıç eGFH'si < 45 olanlar arasında yaşlılar, yılda > 3 mL/dk düşüş yaşamaya gençlerden daha az eğilimliydi. Yazarların sonucu: yaş, eGFH < 60 olan hastalarda önemli bir etki değiştiricidir ve tek biçimli evre temelli yaklaşımın ötesine geçmeyi gerektirir.

6. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Ann Intern Med 2012;157:471–481. · 13. O'Hare AM, Choi AI, Bertenthal D ve ark. J Am Soc Nephrol 2007;18:2758–2765.

Sınav

Soru 5–6

Soru 5

Diyalize başlayan huzurevi sakinlerinde (n = 3702) 12. ayda diyaliz öncesi fonksiyonel durumunu koruyan hasta oranı nedir?

Soru 6

≥70 yaş SDBY hastalarında konservatif yönetim ile renal replasman tedavisini karşılaştıran Hollanda kohortunda ≥80 yaş alt grubu için hangisi doğrudur?

RRT lehine medyan 2,1'e karşı 1,4 yıl fark vardır ve p < 0,001'dir
RRT lehine medyan 2,1'e karşı 1,4 yıl fark vardır ancak p = 0,08 ile anlamlı değildir
Konservatif yönetim lehine anlamlı sağkalım üstünlüğü vardır
Bu alt grup çalışmada incelenmemiştir

Sınav · Cevaplar

Cevap 5–6

Cevap 5Doğru: B. Medyan MDS-ADL skoru diyaliz öncesi 3 ayda 12 iken, sonraki 3 ayda 16'ya yükselmiştir (yüksek skor = daha fazla güçlük). 3. ayda hastaların %39'unda fonksiyonel durum korunmuştu; ancak 12. ayda %58'i ölmüş ve diyaliz öncesi işlevini koruyan oran yalnızca %13 olmuştu.²¹ Şıklardaki %39 ve %58 doğru ama farklı zaman noktalarına aittir — bu soru tam olarak o ayrımı ölçer.

Cevap 6Doğru: B. Tüm ≥70 yaş grubunda medyan sağkalım RRT 3,1 yıl, konservatif 1,5 yıl (log-rank p < 0,001). Ancak ≥80 yaş alt grubunda 2,1'e karşı 1,4 yıl ve log-rank p = 0,08 — istatistiksel olarak anlamlı değil.²⁴ Komorbidite skoru ≥3 olan ≥70 yaş grubunda fark azalmakla birlikte korunmuştur (1,8'e karşı 1,0 yıl; p = 0,02). Dikkat: anlamlılığa ulaşmamak, "fark yok" kanıtı değildir — alt grup gücü sınırlıdır; doğru okuma "bu yaşta üstünlük gösterilememiştir"dir.

21. Kurella Tamura M ve ark. N Engl J Med 2009;361:1539–1547. · 24. Verberne WR ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640.

Sınav

Soru 7–8

Soru 7

≥67 yaş insidan hemodiyaliz hastalarında (n = 115.425) ilk yerleştirilen damar erişimine göre sonuçlar için hangisi doğrudur?

Kateter ile fistül arasında mortalite farkı saptanmamıştır
Greft, tüm yaş gruplarında fistülden anlamlı biçimde kötüdür
Kateter fistüle göre HR 1,77 ile kötüdür; greft ile fistül farkı 80 yaş ve üzerinde anlamlı değildir
Fistül yalnızca 90 yaş üzerinde üstündür

Soru 8

Böbrek yetmezliği ve diyaliz hastalarında opioid seçimi için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Morfin ilk seçenektir; kodein kaçınılması gereken tek ajandır
Morfin ve kodeinden kaçınılır; hidromorfon ve oksikodon dikkatle kullanılır; metadon ve fentanil güvenli görünmektedir
Tüm opioidler eşit derecede güvenlidir; fark yalnızca maliyettedir
Güvenli sayılan ajanlar aynı zamanda en kolay diyalize edilebilen ajanlardır

Sınav · Cevaplar

Cevap 7–8

Cevap 7Doğru: C. İlk yerleştirilen erişim: fistül 21.436 · greft 3472 · kateter 90.517. Kateter vs fistül: HR 1,77 (%95 GA 1,73–1,81; p < 0,001). Greft vs fistül (tüm kohort): HR 1,05 (1,00–1,11; p = 0,06) — anlamlı fark saptanmadı. Yaşa göre: 67–≤79 yaşta greft fistülden kötü (HR 1,10; 1,02–1,17; p = 0,007); 80–≤89 ve >90 yaşta fark anlamlı değil.²⁷ Yazarların sonucu: yaşlıda "önce fistül" stratejisinin greftten açıkça üstün olduğu görünmemektedir.

Cevap 8Doğru: B. Öneri birebir şudur: morfin ve kodeinden kaçınılır; hidromorfon ya da oksikodon dikkatle ve yakın izlemle kullanılır; metadon ve fentanil/sufentanil güvenli görünmektedir.⁴⁶ D şıkkı tam tersidir ve önemli bir tuzaktır: aynı kaynak, böbrek yetmezliğinde "güvenli" olan ilaçların en az diyalize edilebilen ilaçlar olduğunu vurgular — yani aşırı doz diyalizle geri alınamaz. Ayrıca gerçek dünya verisinde tüm ajanlar mental durum değişikliği riskini anlamlı biçimde artırmıştır ve bu risk düşük dozlarda bile vardır.⁴⁸

27. DeSilva RN, Patibandla BK, Vin Y ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:1297–1304. · 46. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504. · 48. Ishida JH ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:746–753.

Sınav

Soru 9–10

Soru 9

Hemodiyaliz hastalarında difelikefalinin faz 3 çalışmasında (KALM-1) birincil sonlanım ve sonucu için hangisi doğrudur?

12. haftada kaşıntı ölçeğinde ≥ 3 puan azalma; impute edilmiş oran %49,1'e karşı %27,9 (p < 0,001)
12. haftada tam yanıt (kaşıntının tümüyle kaybolması); %80'e karşı %30
Birincil sonlanımda plasebo ile fark saptanmamıştır
Uygulama oral, günde iki kezdir

Soru 10

KBH'de depresyon tedavisi kanıtı için hangisi doğrudur?

Diyaliz dışı KBH'de sertralin plaseboya üstündür; hemodiyalizde bilişsel davranışçı terapiye eşdeğerdir
Diyaliz dışı KBH'de sertralin plasebodan üstün değildir; hemodiyalizde sertralin bilişsel davranışçı terapiden mütevazı ölçüde üstündür
Her iki popülasyonda da sertralin etkisizdir
Her iki popülasyonda da sertralin belirgin üstünlük sağlamıştır

Sınav · Cevaplar

Cevap 9–10

Cevap 9Doğru: A. Difelikefalin periferde sınırlı kalan seçici kappa opioid reseptör agonistidir; uygulama intravenöz 0,5 µg/kg, haftada üç kez, 12 hafta — yani D yanlıştır. Birincil sonlanım, 24 saatlik en kötü kaşıntı şiddeti ölçeğinde (0–10) haftalık ortalamada ≥ 3 puan azalmadır. n = 378; gözlenen veri %51,9'a karşı %30,9, impute edilmiş %49,1'e karşı %27,9; p < 0,001.⁵² ≥ 4 puan azalma: %37,1'e karşı %17,9 (p < 0,001). Havuzlanmış analizde (n = 851) sonuçlar doğrulanmıştır.⁵⁰

Cevap 10Doğru: B. Diyaliz dışı KBH'de (n = 201, evre 3–5, 12 hafta) sertralin ile plasebo arasında depresyon skorundaki değişim farkı 0,1 (%95 GA −1,1 ile 1,3); p = 0,82 — fark yoktur; ayrıca bulantı/kusma ve diyare sertralin kolunda anlamlı biçimde sıktır.⁵⁵ Hemodiyalizde (n = 120, 12 hafta) sertralin, diyaliz merkezinde uygulanan bilişsel davranışçı terapiye göre daha düşük depresyon skoruyla sonuçlanmıştır: etki tahmini −1,84 (−3,54 ile −0,13); p = 0,035; advers olaylar sertralin kolunda daha sıktı.⁵⁴ İki farklı popülasyon, iki farklı karşılaştırıcı — bu ayrım sınavda sık sorulur.

50. Topf J ve ark. Kidney Med 2022;4:100512. · 52. Fishbane S ve ark. (KALM-1) N Engl J Med 2020;382:222–232. · 54. Mehrotra R ve ark. (ASCEND) Ann Intern Med 2019;170:369–379. · 55. Hedayati SS ve ark. (CAST) JAMA 2017;318:1876–1890.

Özet

On Cümlede Geriatrik ve Palyatif Nefroloji

Dersin Özeti 1 · Yaşla GFH ortalama olarak düşer ama herkeste düşmez; izlenen kişilerin üçte birinde hiç mutlak düşüş yoktur.
2 · Sağlıklı vericilerde bile 70'li yaşlarda nefroskleroz kuraldır (%73); histolojik hasar tek başına hastalık demek değildir.
3 · Yaşlıda kreatinin bir kas ürünüdür; ≥70 yaşta BIS1/BIS2 tercih edilir, diğer denklemler GFH'yi yüksek tahmin eder.
4 · "Sabit 60 mü, yaşa göre mi" tartışmasında iki taraf da aynı veriye bakar: göreli risk yaşla azalır, mutlak risk artar.
5 · Yaşlıda asıl yarış ölüm ile SDBY arasındadır; ≥85 yaşta ölüm riski her eGFH düzeyinde SDBY riskini aşar.
6 · Kırılganlık ve bilişsel durum ölçülür; ikisi de yaştan bağımsız olarak sonucu öngörür ve karar yetkinliğini etkiler.
7 · Diyalizin sağkalım avantajı ≥80 yaşta ve yüksek komorbiditede erir; belirleyici değişken yaş değil, komorbidite ve kırılganlıktır.
8 · Konservatif böbrek yönetimi bir tedavi seçeneğidir — tanımı gereği diyalizi içermez, ama bakımı bırakmak değildir.
9 · Semptom yükü ağırdır (yorgunluk %71, kaşıntı %55, ağrı %47) ve ağrı hastaların dörtte üçünde yetersiz tedavi edilir.
10 · Opioidlerde morfin ve kodeinden kaçınılır; metadon ve fentanil görece güvenlidir — ama hiçbir ajan risksiz değildir.

Türkiye Pratiği · 1

Türkiye Pratiği — Ürünler ve Erişim

Kalem	Durum	Ne yapılmalı?
Opioid ürünleri (fentanil, metadon, hidromorfon, oksikodon, buprenorfin, morfin, kodein, tramadol)	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de ruhsatlı formlar, güçler ve ambalajlar bu ders için doğrulanmamıştır. Hiçbir ürün adı, güç ya da ambalaj bilgisi üretilmemiştir	Reçete öncesi güncel Kısa Ürün Bilgisi ve kurumun ilaç listesi üzerinden doğrulayın⁵⁶
Yeşil ve kırmızı reçete kuralları	DOĞRULANAMADI. Hangi opioidin hangi reçete rejimine tabi olduğu, palyatif serviste narkotik stok bulundurma kuralları ve temin zinciri bu ders için doğrulanmamıştır	Yürürlükteki mevzuat ve kurum eczanesi uygulaması üzerinden her merkez kendi akışını yazılı hâle getirmelidir
Gabapentin ve pregabalin	DOĞRULANAMADI. Ruhsatlı güçler, ambalaj adetleri, hemodiyaliz doz önerisi (seans sonrası ek doz dahil) ve olası reçete/geri ödeme kısıtları doğrulanmamıştır	Ürün bilgisinden diyaliz dozunu teyit edin; dersteki doz kategorileri araştırma verisidir, reçete önerisi değildir^49,56
Difelikefalin	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de ruhsat durumu, yurt dışı ilaç yoluyla temin edilebilirliği ve geri ödeme kapsamı doğrulanmamıştır	Hastaya seçenek olarak sunmadan önce bulunurluğu ve ödeme koşulunu teyit edin^56,57
Kaşıntıda kullanılan diğer seçenekler	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de kullanılan kaşıntı tedavilerinin (fototerapi, sistemik ajanlar) geri ödeme kapsamı doğrulanmamıştır	Merkez olanağı ve ödeme koşuluna göre planlayın⁵⁷

UyarıBu slaytlardaki hiçbir ürün adı, mg değeri, ambalaj bilgisi, fiyat ya da ödeme kuralı bu ders tarafından üretilmemiştir. Reçete öncesi güncel Kısa Ürün Bilgisi ve Sağlık Uygulama Tebliği koşulları doğrulanmalıdır.

49. Ishida JH ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978. · 56. Türkiye ürün bilgileri derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün katalogları. Erişim Eylül 2026. · 57. SGK Sağlık Uygulama Tebliği ve ekleri; kamuya açık derlemeler. Erişim Eylül 2026.

Türkiye Pratiği · 2

Türkiye Pratiği — Bakım Hattı ve Hukuki Çerçeve

Kalem	Durum	Derse etkisi
Palyatif bakım merkezi mevzuatı ve seviyelendirme	DOĞRULANAMADI. Yürürlükteki yönergenin tarih ve sayısı, basamak ölçütleri, yatış ölçütleri ve süre sınırı bu ders için doğrulanmamıştır	Yönlendirme yapmadan önce bölgenizdeki merkezin kabul ölçütlerini ve iletişim hattını öğrenin⁵⁸
"Hospis" kurumsal karşılığı	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de ayrı bir yasal hospis statüsü bulunup bulunmadığı doğrulanmamıştır	Derste geçen hospis verileri yurt dışı kaynaklıdır; Türkiye'de karşılığı palyatif bakım merkezi ve evde sağlık hizmeti olabilir⁵⁸
Evde sağlık hizmetleri	DOĞRULANAMADI. İleri KBH hastasının bu kapsamda nasıl izlenebileceği doğrulanmamıştır	Konservatif izlem planı yapılırken yerel evde sağlık biriminin kapsamı sorulmalıdır⁵⁸
Önceden bildirilen tercihlerin hukuki bağlayıcılığı	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de "advance directive" benzeri belgelerin hukuken bağlayıcı olup olmadığı, tedavi reddi ve tedaviden çekilmenin düzenlenişi bu ders için doğrulanmamıştır	Bu, dersteki uluslararası verilerin Türkiye'ye uyarlanmasındaki en kritik farktır. Yine de hastanın hedeflerini ve tercihlerini dosyaya yazmak her koşulda değerlidir⁵⁸
Vekil / yasal temsilci atanması	DOĞRULANAMADI. Karar verme kapasitesi bozulan hastada süreç doğrulanmamıştır	Kapasite kaybı öngörülen hastada süreci erken başlatın; kurumun hukuk birimine danışın⁵⁸
Konservatif yönetimin ödeme karşılığı	DOĞRULANAMADI. Diyalize başlamama kararı verilen hastanın izleminin hangi başlıkta faturalandığı ve ayrı bir paket bulunup bulunmadığı doğrulanmamıştır	Bu bir sistem boşluğu olarak sunulmalıdır: tedavi seçeneği tanımlı değilse izlem de finanse edilmez⁵⁷
Ulusal veri	DOĞRULANAMADI. Türkiye'de ≥75 yaş diyaliz hastalarının oranı, insidansı ve mortalitesi bu ders için doğrulanmamıştır	Ulusal kayıt verisi, dersteki uluslararası rakamlarla karşılaştırmak için ayrıca temin edilmelidir

57. SGK Sağlık Uygulama Tebliği ve ekleri; kamuya açık derlemeler. Erişim Eylül 2026. · 58. Sağlık Bakanlığı palyatif bakım ve evde sağlık hizmetleri mevzuatı ile Hasta Hakları Yönetmeliği; yürürlükteki metinler üzerinden doğrulanmalıdır. Erişim Eylül 2026.

Güncel

Güncel Literatür ve Açık Sorular

Netleşenler
• ≥80 yaşta diyalizin konservatif yönetime sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir²⁴
• Yaşam kalitesi ve semptomlar açısından konservatif bakım, diyalizdeki hastalarla benzerdir; ruhsal sağlık sonuçları da benzerdir²⁵
• Yaşlıda "önce fistül" ısrarının 80 yaş üstünde kanıtsal dayanağı yoktur²⁷
• Difelikefalin, üremik kaşıntıda plaseboya karşı etkili; etki 1. haftada başlar ve 64 haftaya kadar sürer^50,52
• Opioid ve gabapentinoidlerin diyaliz hastasındaki zararı düşük dozlarda bile gösterilmiştir^48,49

Hâlâ açık olan sorular
• Konservatif yönetim ile diyalizi karşılaştıran randomize kontrollü çalışma yoktur; tüm kanıt gözlemseldir²⁵
• Diyalizsiz izlenen hastalarda semptom sıklığı hakkında veri yoktur — sistematik derlemede bu popülasyonda hiç çalışma bulunamamıştır⁴²
• Gabapentin ve pregabalin için diyaliz hastasında en uygun doz belirlenmemiştir⁴⁹
• Yaşa uyarlanmış KBH tanımının klinik sonuçlara etkisi prospektif olarak sınanmamıştır^9,10
• Kırılganlığın değiştirilebilirliği: diyaliz öncesi egzersiz ve beslenme girişimlerinin sonuca etkisi netleşmemiştir

9. Delanaye P ve ark. J Am Soc Nephrol 2019;30:1785–1805. · 10. Hallan SI ve ark. JAMA 2012;308:2349–2360. · 24. Verberne WR ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640. · 25. Verberne WR ve ark. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–1433. · 27. DeSilva RN ve ark. J Am Soc Nephrol 2013;24:1297–1304. · 42. Murtagh FEM ve ark. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:82–99. · 48. Ishida JH ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:746–753. · 49. Ishida JH ve ark. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978. · 50. Topf J ve ark. Kidney Med 2022;4:100512. · 52. Fishbane S ve ark. N Engl J Med 2020;382:222–232.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar

Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc 1985;33:278–285.
Rule AD, Amer H, Cornell LD ve ark. The association between age and nephrosclerosis on renal biopsy among healthy adults. Ann Intern Med 2010;152:561–567.
Poggio ED, Rule AD, Tanchanco R ve ark. Demographic and clinical characteristics associated with glomerular filtration rates in living kidney donors. Kidney Int 2009;75:1079–1087.
Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ ve ark. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004;141:929–937.
Lindeman RD. Overview: renal physiology and pathophysiology of aging. Am J Kidney Dis 1990;16:275–282.
Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P ve ark. Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older. Ann Intern Med 2012;157:471–481.
Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H ve ark. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20–29.
Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J ve ark. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med 2013;369:932–943.
Delanaye P, Jager KJ, Bökenkamp A ve ark. CKD: a call for an age-adapted definition. J Am Soc Nephrol 2019;30:1785–1805.
Hallan SI, Matsushita K, Sang Y ve ark. Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease. JAMA 2012;308:2349–2360.
Glassock RJ, Winearls C. An epidemic of chronic kidney disease: fact or fiction? Nephrol Dial Transplant 2008;23:1117–1121.
Levey AS, Inker LA, Coresh J. Chronic kidney disease in older people. JAMA 2015;314:557–558.
O'Hare AM, Choi AI, Bertenthal D ve ark. Age affects outcomes in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:2758–2765.
McAdams-DeMarco MA, Law A, Salter ML ve ark. Frailty as a novel predictor of mortality and hospitalization in individuals of all ages undergoing hemodialysis. J Am Geriatr Soc 2013;61:896–901.
Johansen KL, Dalrymple LS, Glidden D ve ark. Association of performance-based and self-reported function-based definitions of frailty with mortality among patients receiving hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:626–632.
Johansen KL, Chertow GM, Jin C, Kutner NG. Significance of frailty among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2007;18:2960–2967.
Murray AM, Tupper DE, Knopman DS ve ark. Cognitive impairment in hemodialysis patients is common. Neurology 2006;67:216–223.
O'Mahony D, O'Sullivan D, Byrne S ve ark. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing 2015;44:213–218.
American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2019;67:674–694.
Moss AH. Revised dialysis clinical practice guideline promotes more informed decision-making. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2380–2383.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Kurella Tamura M, Covinsky KE, Chertow GM ve ark. Functional status of elderly adults before and after initiation of dialysis. N Engl J Med 2009;361:1539–1547.
Carson RC, Juszczak M, Davenport A, Burns A. Is maximum conservative management an equivalent treatment option to dialysis for elderly patients with significant comorbid disease? Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1611–1619.
Murtagh FEM, Marsh JE, Donohoe P ve ark. Dialysis or not? A comparative survival study of patients over 75 years with chronic kidney disease stage 5. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1955–1962.
Verberne WR, Geers ABMT, Jellema WT ve ark. Comparative survival among older adults with advanced kidney disease managed conservatively versus with dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:633–640.
Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN ve ark. Health-related quality of life and symptoms of conservative care versus dialysis in patients with end-stage kidney disease: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–1433.
Cooper BA, Branley P, Bulfone L ve ark. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis (IDEAL). N Engl J Med 2010;363:609–619.
DeSilva RN, Patibandla BK, Vin Y ve ark. Fistula first is not always the best strategy for the elderly. J Am Soc Nephrol 2013;24:1297–1304.
Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA ve ark. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an approach to expanding the pool of kidney donors. Transplantation 2002;74:1281–1286.
Frei U, Noeldeke J, Machold-Fabrizii V ve ark. Prospective age-matching in elderly kidney transplant recipients — a 5-year analysis of the Eurotransplant Senior Program. Am J Transplant 2008;8:50–57.
Giessing M, Budde K, Fritsche L ve ark. "Old-for-old" cadaveric renal transplantation: surgical findings, perioperative complications and outcome. Eur Urol 2003;44:701–708.
Rao PS, Merion RM, Ashby VB ve ark. Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation 2007;83:1069–1074.
Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL ve ark. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999;341:1725–1730.
Moss AH. Shared decision-making in dialysis: the new RPA/ASN guideline on appropriate initiation and withdrawal of treatment. Am J Kidney Dis 2001;37:1081–1091.
Murtagh FEM, Burns A, Moranne O, Morton RL, Naicker S. Supportive care: comprehensive conservative care in end-stage kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:1909–1914.
Davison SN, Levin A, Moss AH ve ark. Executive summary of the KDIGO Controversies Conference on supportive care in chronic kidney disease. Kidney Int 2015;88:447–459.
Davison SN. End-of-life care preferences and needs: perceptions of patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:195–204.
Moss AH, Ganjoo J, Sharma S ve ark. Utility of the "surprise" question to identify dialysis patients with high mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1379–1384.
Cohen LM, Ruthazer R, Moss AH, Germain MJ. Predicting six-month mortality for patients who are on maintenance hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:72–79.
Findlay MD, Donaldson K, Doyle A ve ark. Factors influencing withdrawal from dialysis: a national registry study. Nephrol Dial Transplant 2016;31:2041–2048.
Ellwood AD, Jassal SV, Suri RS ve ark. Early dialysis initiation and rates and timing of withdrawal from dialysis in Canada. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:265–270.

Kaynaklar

Seçilmiş Kaynaklar (devam)

Cohen LM, McCue JD, Germain M, Kjellstrand CM. Dialysis discontinuation. A "good" death? Arch Intern Med 1995;155:42–47.
Murtagh FEM, Addington-Hall J, Higginson IJ. The prevalence of symptoms in end-stage renal disease: a systematic review. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:82–99.
Weisbord SD, Fried LF, Arnold RM ve ark. Prevalence, severity, and importance of physical and emotional symptoms in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005;16:2487–2494.
Davison SN. Pain in hemodialysis patients: prevalence, cause, severity, and management. Am J Kidney Dis 2003;42:1239–1247.
Kurella Tamura M, Montez-Rath ME, Hall YN, Katz R, O'Hare AM. Advance directives and end-of-life care among nursing home residents receiving maintenance dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:435–442.
Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004;28:497–504.
Davison SN. Clinical pharmacology considerations in pain management in patients with advanced kidney failure. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:917–931.
Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. Opioid analgesics and adverse outcomes among hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:746–753.
Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. Gabapentin and pregabalin use and association with adverse outcomes among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–1978.
Topf J, Wooldridge T, McCafferty K ve ark. Efficacy of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis of KALM-1 and KALM-2 phase 3 studies. Kidney Med 2022;4:100512.
Gunal AI, Ozalp G, Yoldas TK, Gunal SY, Kirciman E, Celiker H. Gabapentin therapy for pruritus in haemodialysis patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3137–3139.
Fishbane S, Jamal A, Munera C, Wen W, Menzaghi F. A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). N Engl J Med 2020;382:222–232.
Fishbane S, Wen W, Munera C ve ark. Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med 2022;4:100513.
Mehrotra R, Cukor D, Unruh M ve ark. Comparative efficacy of therapies for treatment of depression for patients undergoing maintenance hemodialysis: a randomized clinical trial (ASCEND). Ann Intern Med 2019;170:369–379.
Hedayati SS, Gregg LP, Carmody T ve ark. Effect of sertraline on depressive symptoms in patients with chronic kidney disease without dialysis dependence: the CAST randomized clinical trial. JAMA 2017;318:1876–1890.
Türkiye ürün bilgileri derlemesi: TİTCK Kısa Ürün Bilgileri ve firma ürün katalogları. Erişim Eylül 2026.
SGK Sağlık Uygulama Tebliği ve ekleri; kamuya açık derlemeler. Erişim Eylül 2026.
Sağlık Bakanlığı palyatif bakım ve evde sağlık hizmetleri mevzuatı ile Hasta Hakları Yönetmeliği; yürürlükteki metinler. Erişim Eylül 2026.

Slater NA, Todd AM, Trimmier MC, Campbell KC. Morphine use in renal failure: a case report of single-dose morphine toxicity in a patient requiring peritoneal dialysis. J Pharm Pract 2020;33(6):903–906. doi:10.1177/0897190019853992
Böger RH. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role of buprenorphine. Palliat Med 2006;20(Suppl 1):s17–s23.
Dolati S, Tarighat F, Pashazadeh F, Shahsavarinia K, Gholipouri S, Soleimanpour H. The role of opioids in pain management in elderly patients with chronic kidney disease: a review article. Anesth Pain Med 2020;10(5):e105754. doi:10.5812/aapm.105754
Izumi N, Okuyama S, Abe K, Ishikawa D, Suzuki S. Prolonged disturbance of consciousness and respiratory depression induced by controlled-release morphine in a hemodialysis patient with cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2012;39(8):1295–1299.

Ekler

Ekler: Dizin, Sözlük ve Listeler

A · Kavram dizini ve sözlük1980 terim; terime dokununca açıklama, numaraya dokununca slayt B · Güncelleme kutuları282 "Eskiden → Bugün" kutusu, derslere göre C · Mnemonikler29 akılda tutma kalıbı D · Klinik olgular115 olgu, öykü slaytlarına bağlantılı E · İlaç rehberi438 ilaç ve ilaç sınıfı; mekanizma şeması, doz, Türkiye'deki ürünler E · İlaç gruplarıterapötik gruplara göre ilaçlar ve geçtikleri slaytlar

Bağlantıdan bir slayta gidildiğinde sol üstte ↩ Geri dön düğmesi çıkar. Derslerdeki noktalı altı çizili terimlere dokununca kısa açıklama açılır.

Ek A · Dizin ve Sözlük · 1/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

AASK ve CRIC kohortları
08·13 08·40 33·19 33·20 33·40 33·46

AA amiloidoz
14·11 14·12 18·2 18·12 18·14 18·17 18·19 18·20+14

Abetalipoproteinemi
15·43

ABO uyumsuz böbrek nakli
39·28 39·47

ABPM (ambulatuvar kan basıncı izlemi)
19·24 24·2 24·11 24·12 24·13 24·26 24·35 24·38+9

Absans nöbeti
💊 Valproik asit (valproat)

ACCORD-BP çalışması
24·2 24·17 24·44 24·45 24·47

ACHIEVE çalışması
25·47 25·64 25·77

Acil başlangıç PD
37·23 37·29 37·30 37·47 37·48 37·49 37·60 37·65

ACLF (akut-kronik karaciğer yetmezliği)
43·31 43·33 43·38 43·39 43·82 43·90 43·91 💊 Terlipressin+2

ACMG varyant sınıflaması
19·13

ACTIVE Dialysis çalışması
36·38

Aç kemik sendromu
06·22 06·25 06·26 06·28 06·39 06·46 06·51 34·22

ADAMTS13
23·5 23·10 23·11 23·19 23·20 23·27 23·33 23·36+20

Adaptif hücre döngüsü durması
28·13 28·14

Adaptif (sekonder) FSGS
08·5 08·8 08·15 08·32

Addison hastalığı
32·34 💊 Finerenon 💊 Fludrokortizon 💊 Fludrokortizon · doz 💊 Mineralokortikoid reseptör antagonistleri 💊 Potasyum klorür 💊 Spironolakton

ADEMEX çalışması
37·10 37·36 37·54 37·61 37·64

ADH (arginin vazopresin)
04·4 04·5 04·6 04·15 04·16 04·17 04·19 04·22+26

Adinamik kemik hastalığı
06·31 06·35 06·40 06·52 06·53 06·54 34·6 34·20+17

Adipsik hipernatremi
04·21

ADPKD (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı)
01·7 01·34 02·16 04·25 04·41 17·54 19·4 19·5+73

ADPKD-gen adlandırması (KDIGO 2025)
19·2 19·5 19·66 💊 Ursodeoksikolik asit

Adrenalektomi
25·10 25·18 25·19 25·20

Adrenal ven örneklemesi (AVS) ve lateralizasyon
25·2 25·18 25·58 25·76

Adrenal yetmezlik
03·53 05·23 05·44 06·12 07·21 07·31 07·47 08·46+15

Adrogué–Madias formülü
04·17 04·40

Ek A · Dizin ve Sözlük · 2/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Adsorpsiyon
39·2 39·6 39·99

ADTKD (otozomal dominant tübülointerstisyel böbrek hastalığı)
19·8 19·9 19·21 19·45 22·2 22·5 22·14 22·16+10

Advance-HTN ve Launch-HTN
24·29 24·45 25·37 25·77 💊 Lorundrostat

ADVOCATE çalışması
13·12 13·33 💊 Avakopan · doz

ADVOR çalışması
04·9 04·12 04·24 04·34 43·54 43·55 43·59 43·60+3

ADQI (Acute Disease Quality Initiative)
14·45 22·38 29·13 30·74 31·58 43·14 43·20 43·38+1

AEIOU (acil diyaliz endikasyonları)
35·9 35·22 35·29

Aerofaji
25·79

Aferez
13·26 17·55 18·72 23·38 39·10 39·11 39·14+8

Afferent arteriyol
01·66 02·36 03·27 04·5 08·15 08·19 12·22 16·5+61

Agranülositoz
07·26 07·32 💊 Dapson 💊 Karbamazepin 💊 Levamizol 💊 Parasetamol 💊 Penisilamin 💊 Propiltiyourasil+1

Ağrı Yönetimi İndeksi
44·63

aHÜS (atipik hemolitik üremik sendrom)
11·31 23·2 23·5 23·7 23·9 23·10 23·11 23·20+20

Ailesel benign hematüri
20·5 20·19

Ailesel tümöral kalsinoz
06·29 06·30

Ailevi Akdeniz ateşi (FMF)
18·6 18·10 18·17 18·19 18·20 18·21 18·22 18·57+9

Ailevi hiperaldosteronizm (FH-I–IV)
25·20 25·31

Aile ağacı (soyağacı) çizimi
15·30 17·12 20·6 20·12 20·20 20·34 22·4 22·9+8

Akalazya
💊 Bifosfonatlar

Akantosit
01·8 01·29 01·30 01·58 01·59 02·2 02·5 02·18+10

Akatizi
💊 Antipsikotikler 💊 Metoklopramid

Akçaağaç şurubu kokusu
01·24

AKD (akut böbrek hastalığı)
05·45 18·5 24·35 36·104 43·13 43·20 💊 Midodrin 💊 Rasburikaz+1

AKIKI çalışması
28·2 28·16 28·53 35·2 35·10 35·24 35·29 35·38+1

AKIKI-2 çalışması
35·2 35·10 35·24 35·29 35·38

Akım sınırlama (banding)
38·25 38·27 38·44 38·50 38·59

Akım sitometrik çapraz eşleştirme
40·16 40·40 40·57

Ek A · Dizin ve Sözlük · 3/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

AKIN ölçütleri
29·13 29·14

AKI sonrası KBH (AKI–KBH geçişi)
33·2 33·11 33·22

Akraba evliliği
08·18 08·40 15·4 15·26 15·27 15·28 15·30 20·5+7

Akroparestezi
17·5 17·9 17·10 17·12 17·37 17·44

Aktif izlem (küçük renal kitle)
31·38 31·39

Aktinomikoz
27·28

Akuaporin-2 (AQP2)
21·4 21·22 21·40 22·18 27·12 27·14 27·34 27·53+15

Akuarez
19·28 19·29 19·68 33·26 33·45 💊 Konivaptan 💊 Liksivaptan 💊 Tolvaptan+1

Akut fosfat nefropatisi
01·36 06·30 30·11 30·44

Akut hemolitik transfüzyon reaksiyonu
29·32

Akut interstisyel nefrit
01·31 01·58 01·66 02·36 07·7 07·36 09·8 09·64+68

Akut interstisyel nefritte klasik triad
20·4 20·6 22·10 22·28 22·37 25·26 30·2 30·6+2

Akut romatizmal ateş
17·10 💊 Benzatin penisilin G 💊 Benzatin penisilin G · doz 💊 Penisilinler

Akut tübüler hasar (ATI)
01·66 02·36 07·14 07·35 07·36 07·41 10·8 13·22+15

Akut tübüler nekroz
01·50 03·21 16·24 28·13 28·53 29·8 30·53 30·57+9

Akut üzerine kronik böbrek yetmezliği
29·15

Akut yağlı karaciğer (AFLP)
42·7 42·25 42·26 42·42

ALADIN çalışması
19·31

Alan (area) tekniği
38·34

ALARA ilkesi
24·33 25·49 37·67 40·19

Albümine göre düzeltilmiş kalsiyum
06·4 06·51

Albümin yükleme testi
43·2 43·15 43·19 43·20 43·72 43·73 43·80 43·94

ALCHEMIST çalışması
25·47 25·64 25·77

Aldosteron kaçağı (aldosterone breakthrough)
03·28

Aldosteron kaçışı
25·6

Aldosteron paradoksu
05·2 05·7

Aldosteron sentaz (CYP11B2)
21·21 24·2 24·29 24·30 24·44 24·45 24·49 25·2+10

Ek A · Dizin ve Sözlük · 4/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Aldosteron/renin oranı
05·17 24·8 24·41

ALECT2 amiloidozu
18·5 18·10 18·12 18·13 18·60

Alev şeklinde kanama
23·17 23·19 25·40 25·61

Alfa-3(IV) zinciri (Goodpasture antijeni)
13·18 13·19

ALIGN çalışması
10·24 10·41 10·44 💊 Atrasentan · doz

Alkali diürez
21·17 21·54 21·62 21·64 26·12 26·35 26·36 26·37+29

Alkaptonüri
01·24

Alkol dehidrogenaz (ADH) blokajı
39·62 39·66 39·84 39·93 İlaç dizini İlaç grubu: Antidotlar ve zehirlenme tedavisi 💊 Fomepizol

ALLHAT çalışması
24·23 💊 Doksazosin

Alloantijen
40·2 40·4 40·8 40·53 40·63

Alloantikor
09·6 09·42

Alloimmünizasyon
09·7 09·8 42·30

ALMS çalışması
12·2 12·16 12·44 12·48

Alport birleşik sınıflaması
20·2 20·5 20·25 20·26 20·35

Alport sendromu
01·8 02·2 02·5 02·10 02·13 02·16 02·21 02·29+45

Alport sonrası nakil anti-GBM nefriti
20·2 20·17 20·33 20·35

Alternatif kompleman yolu
02·31 03·18 03·48 07·15 10·9 10·25 10·44 11·2+25

Altılar kuralı (fistül olgunluğu)
38·7

ALTITUDE çalışması
33·21 33·43 💊 Aliskiren

Alveoler hemoraji
39·40 39·82

AL amiloidoz
03·38 18·2 18·4 18·9 18·12 18·17 18·24 18·25+38

AL amiloidozda renal evreleme
18·28

AL-ISS evrelemesi
18·2 18·27 18·54 18·62 18·74 18·75 18·76

AMACING çalışması
30·2 30·32

AMBER çalışması
25·36 25·76 25·78

Ameliyat öncesi damar haritalama
36·42 36·51 38·5 38·63

Amenabl (uygun) GLA mutasyonu
17·14 17·37 💊 Migalastat

Ek A · Dizin ve Sözlük · 5/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Amfizematöz piyelonefrit
28·6 28·43

Amiloidoz
01·7 01·35 03·11 07·13 08·48 09·16 11·7 11·8+55

Amiloid cast nefropatisi
18·13

Amiloid fibrili
İlaç dizini İlaç grubu: Monoklonal antikorlar, biyolojikler ve kompleman inhibitörleri 💊 Anselamimab 💊 Tafamidis

Aminoasidüri
01·26 08·10 18·39 21·15 21·21 21·54 22·6 22·9+8

Amniyotik sıvı embolisi
42·25

Amonyagenez
05·15 26·8 26·10 26·26 26·36 26·45 26·52 32·7+4

AMPLIFY çalışması
06·32

AMR (antikor aracılı rejeksiyon)
09·42 23·10 39·7 39·28 39·46 39·100 40·8 40·10+42

Analjezik nefropatisi
02·9 22·14 22·23 22·41 28·5 28·6 28·43 30·16+3

Anazarka
03·26 03·41 03·42 07·10 07·35 14·12

ANCA böbrek risk skoru
13·2 13·16 13·30 13·39 13·40

ANCA ilişkili vaskülit
09·8 10·30 10·32 12·11 13·6 13·7 13·9 13·11+24

Angptl4
07·6

Anhidroz
17·10

Ani kardiyak ölüm
05·29 05·36 05·54 18·32 34·8 34·29 34·47 34·51+1

Anjiyojenik dengesizlik
42·2 42·5 42·16 42·48 42·56

Anjiyokeratom
17·5 17·9 17·10 17·12

Anjiyomiyolipom
19·8 19·46 19·69 31·39 💊 Everolimus 💊 Everolimus · doz 💊 mTOR inhibitörleri

Anjiyoödem
16·62 20·16 24·21 24·48 32·61 33·48 36·32 💊 ACE inhibitörleri+21

ANP (atriyal natriüretik peptid)
03·10 03·44 04·5 27·34 27·57 28·14

ANSWER çalışması
43·35 43·91

Antifosfolipid sendromu
11·7 11·8 12·11 12·30 12·31 13·7 23·2 23·9+17

Antikoagülan ilişkili nefropati
30·51

Antikolinerjik yük
27·26 44·32 44·33 💊 Amitriptilin

Antitrombin
03·14 03·30 03·35 03·50 07·15 💊 Apiksaban 💊 Argatroban 💊 Bemiparin+11

Anti-C1q antikoru
12·4 12·6 14·6

Ek A · Dizin ve Sözlük · 6/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Anti-DNaz B ve streptozim paneli
02·31 14·7 14·32 28·7

Anti-dsDNA
09·18 10·11 11·27 11·32 12·4 12·6 12·27 12·31+11

Anti-faktör B antikorları
11·13 11·16 11·17 11·39 14·2 14·5 14·17 14·18+2

Anti-faktör H antikoru
11·7 11·8 11·13 11·16 11·33 14·18 23·5 23·10+2

Anti-GBM hastalığı
03·40 08·29 09·8 09·32 09·64 13·2 13·6 13·7+41

Anti-karbonik anhidraz II antikorları
17·23

Anti-kardiyolipin antikoru
12·31 23·17

Anti-La/SSB antikoru
12·31 17·22 17·23 17·41 17·50 18·48

Anti-nefrin otoantikorları
07·2 07·5 07·6 07·13 07·32 07·39 07·45 08·12+2

Anti-nükleozom antikoru
12·6

Anti-PLA2R
08·19 09·2 09·6 09·7 09·12 09·13 09·17 09·18+17

Anti-PLA2R antikoru
03·11 09·6 09·17 09·18 09·23 09·25 09·32 09·36+21

Anti-PLA2R ölçümü: ELISA ve IFA
09·17 09·25 09·55 09·60 13·6 13·7

Anti-RNA polimeraz III
23·16 23·20 23·23 23·24 23·31 25·62

Anti-RNP antikoru
12·6

Anti-Ro/SSA
11·33 12·31 17·22 17·23 17·41 17·50 18·48 42·44+1

Anti-Sm antikoru
09·18 12·6 18·48

Anti-TBM hastalığı
22·14

Anti-β2 glikoprotein I antikoru
12·31 23·17

Anyon açığı
17·23 17·40 27·43 27·47 34·7 36·24 36·103 39·62+8

Anyon açıklı metabolik asidoz
17·6 17·22 17·23 17·41 17·48 22·7 22·18 27·12+12

AN69 membranı
36·32 36·97 💊 ACE inhibitörleri 💊 Enalapril 💊 Lisinopril 💊 Perindopril 💊 Ramipril

AOBP (otomatik ofis kan basıncı ölçümü)
24·10 24·16 24·41 24·43 25·54 32·30

Aortun öne itilmesi (anterior displasman)
27·28

Aort diseksiyonu
23·35 25·40 25·41 25·44 30·30 💊 Esmolol 💊 Esmolol · doz 💊 Nitroprussid

Aort koarktasyonu
25·12 💊 Nitroprussid

APD (otomatik periton diyalizi)
32·39 35·6 36·70 37·2 37·4 37·5 37·6+20

Ek A · Dizin ve Sözlük · 7/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

APIGN (IgA baskın stafilokok ilişkili GN)
10·11 10·38

Aplastik anemi
💊 Antitimosit globulin (ATG)💊 Karbamazepin 💊 Penisilamin 💊 Probenesid 💊 Siklosporin 💊 Tiklopidin

Apne-hipopne indeksi
25·32 25·79

ApoE (apolipoprotein E)
15·2 15·17 15·43

ApoE-Sendai (Arg145Pro)
15·17 15·44

ApoE2-Kyoto (Arg25Cys)
15·17 15·44

APOL1 kanal inhibisyonu
08·14 İlaç dizini İlaç grubu: SGLT2 inhibitörleri ve nefroprotektifler 💊 İnaksaplin

APOL1 risk alelleri
03·11 08·2 08·5 08·10 08·13 08·14 08·19 08·27+35

APPEAR-C3G çalışması
11·2 11·24 11·38 11·39 11·44 💊 İptakopan · doz

APPLAUSE-IgAN çalışması
10·25 10·44

APRIL / BAFF
10·7 10·25 10·28 10·44 12·7 İlaç dizini İlaç dizini İlaç dizini+7

APRT eksikliği
26·13

APS nefropatisi
12·2 12·11 12·28 12·37 23·4 23·17 23·33

Aralıklı anüri (anüri-poliüri dalgalanması)
27·10 27·13

ARB boyama (asidorezistan basil)
28·41

Ardışık nefron blokajı
03·26 03·33 03·42 04·2 04·11 04·12 04·24 04·28+20

ARDS
42·25

Argininle uyarılmış kopeptin testi
04·22 04·37

Aristolokik asit
22·12 22·30 30·49

Aristolokik asit nefropatisi
02·9 21·15 22·2 22·5 22·12 22·23 22·36 22·37+13

Arjinin vazopressin direnci (AVP-R) ve eksikliği (AVP-D)
18·13 21·22 21·40

Arkus kornea
04·5

Aromatik amin maruziyeti
02·9 02·19 💊 Levodopa-benserazid

ARPKD
19·2 19·8 19·9 19·44

Arteriyoler hiyalinoz
16·8 16·25

Arteriyovenöz fistül
32·22 32·39 34·8 35·11 35·21 36·11 36·43+1

Artmış renal klirens (augmented renal clearance)
28·17 28·62

Ek A · Dizin ve Sözlük · 8/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

ASCEND-D ve ASCEND-ND çalışmaları
34·16 34·48 34·49

ASDN (aldosterona duyarlı distal nefron)
05·6 05·7

Asemptomatik bakteriüri
01·22 19·20 19·62 27·41 28·5

Aseptik menenjit (IVIG)
17·56 41·19 41·60

ASFA bilgi föyü
39·24 39·27 39·28 39·100

ASFA kategorileri (I-IV)
39·2 39·25 39·26 39·27 39·28 39·99

ASFA kılavuzu
39·24 39·25 39·26 39·27 39·28 39·29 39·30 39·51+2

Asidifikasyon testi
17·23 17·50 💊 Fludrokortizon 💊 Fludrokortizon · doz

ASO (antistreptolizin O)
02·22 02·31 14·7 14·32 28·7

ASPRE çalışması
42·6 42·19 42·53 42·59

Asteriksis
34·4 43·72 💊 Gabapentin

ASTRAL çalışması
23·13 23·28 23·29 23·36 25·2 25·23 25·60 25·68+2

Aşırı düzeltme meta-analizi (43 çalışma)
04·18

ATACH-2 çalışması
25·43 25·52 25·71

Atipik ADPKD görüntüleme örüntüsü
19·15 19·56

ATLANTIS çalışması
07·26 07·32

ATP6V1B1 ve ATP6V0A4
21·21 26·13

ATRIA kanama skoru
09·30

ATTIRE çalışması
43·35

ATTR amiloidoz (transtiretin)
18·4 18·5 18·6 18·10 18·15 18·16 18·71 18·72+5

At nalı böbrek
21·25 26·13 26·43

AT1R antikoru
40·18 40·64 41·17

AUA/SUFU mikrohematüri kılavuzu
01·30 02·35 26·65

AURORA çalışmaları (voklosporin)
12·2 12·18 12·21 12·22 12·30 12·34 12·42 12·48+4

AVOID-HF çalışması
43·61 43·87 43·88

AVPR2 geni
21·22 21·23 21·40 22·18

Avrupa Alport kohortu (erkeklerde genotip-fenotip)
20·9 20·30

Ek A · Dizin ve Sözlük · 9/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

AV greft (PTFE)
35·7 38·4 38·18

Ayak bileği-kol indeksi
24·8

Ayı pençesi (bear paw) işareti
28·43

Ayrık (split) böbrek fonksiyonu
27·13 27·18 27·20 27·21 27·31 27·32 27·36 27·53

Bağımsız verici savunucusu
40·30

balANZ çalışması
37·6 37·16 37·66

Balkan endemik nefropatisi
22·12 22·29 22·36 22·37 30·49

Baltimore Yaşlanma Boylamsal Çalışması
44·8 44·87

Banff sınıflaması
12·9 40·18 40·35 41·2 41·5 41·6 41·10 41·12+7

Bant keratopatisi
06·17

Barcelo 1993 çalışması
26·34

Bardet-Biedl sendromu
19·4

Bariatrik cerrahi
08·15 08·32 26·5 26·7 26·8 33·20 40·23

Baroreseptör
04·5 24·6 43·5

Bartonella henselae
14·21 14·33 14·37

Bartter sendromu
05·2 05·8 05·10 05·13 05·14 05·20 05·43 05·52+19

Basınç natriürezi
04·5 23·6 23·7 24·2 24·5 24·6 24·7 24·46+3

Basit böbrek kisti
19·9 19·41 31·39

Bayes kanıt sentezi
20·15 20·32 24·28 25·38 30·24

Bazal gangliyon nekrozu (metanol)
06·22 39·63

BaxHTN çalışması
24·29 24·45 25·37 25·77

BBA / KBA (mikroskop büyütme alanı)
01·26 01·30 01·37 01·49 01·50 02·18 02·20 10·35+2

BEACON çalışması
33·21 33·43 💊 Bardoksolon metil 💊 Bardoksolon metil · doz

Beers ölçütleri
44·32 44·101 💊 Amitriptilin 💊 Difenhidramin 💊 Feniramin 💊 Klorpropamid

Beeturia
01·23

Bellek T hücreleri (heterolog immünite)
40·12 40·33 40·35 40·64

Bence Jones proteini
03·5 03·38 31·16 31·48

Ek A · Dizin ve Sözlük · 10/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

BEST-Living meta-analizi
04·13 04·34

Beyaz önlük hipertansiyonu
24·2 24·10 24·12 24·13 24·26 24·39 24·43 24·46+1

BICARICU-2 çalışması
29·55

BIS1 ve BIS2 (Berlin Girişimi denklemleri)
44·2 44·15 44·16 44·22 44·89 44·90 44·97

BiCARB çalışması
33·20 35·19 35·37 35·40

Bikompartmanlı kinetik
39·54 39·57 39·72

Bilişsel davranışçı terapi (BDT)
44·75 44·76 44·95 44·96

Bira potomanisi
04·15 04·34

Bitkisel ağırlıklı diyet
32·37 33·20

Biyofilm
28·5 28·23 36·6 36·32 38·31 38·32 💊 Taurolidin

Biyopsisiz MN tanısı
09·17 09·56 09·65

Biyopsi transkript (moleküler) tanısı
41·17 İlaç dizini İlaç dizini İlaç grubu: Antiviraller İlaç grubu: Antiviraller 💊 Adefovir 💊 Lamivudin 💊 Telbivudin+1

Biyouyumlu PD solüsyonu
17·33 17·52 36·5 36·72 37·6 37·16 37·26 37·51+2

BK polyomavirüs nefropatisi
28·44 28·60 28·61 41·5 41·6 41·7 41·10 41·15+10

BK virüs nefropatisi
22·14 27·39 27·59 28·10 28·44 28·60 28·63 31·32+18

Blackwater fever (hemoglobinürik AKI)
28·39

BLISS-LN çalışması
12·2 12·20 12·27 12·37 12·42 12·48

BLOCK çalışması
06·32 34·19 34·42 39·106

BNP
04·5 27·34 27·57 43·47 43·54 43·75 43·86 İlaç dizini+3

Boari flep
27·39

Bohr etkisi
17·26

Borderline (sınırda) değişiklik
41·5 41·10

Borghi 1996 çalışması
26·24 26·29 26·64

Borghi 2002 çalışması
26·30 26·50 26·64

Bosniak sınıflaması
19·9 31·39

Bowman boşluğu
11·10 11·11 11·37 13·4

Böbrek hasarı belirteçleri
32·4 32·11

Ek A · Dizin ve Sözlük · 11/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Böbrek kist enfeksiyonu
19·2 19·16 19·18 19·19 19·20 19·31 19·34 19·50+9

Böbrek kortikal nekrozu
08·15 14·10 27·16 29·7 42·7 42·25

Böbrek yetmezliği risk denklemi (KFRE)
16·41 32·8 32·22 33·17

Bölgesel sitrat antikoagülasyonu (RCA)
35·2 35·15 35·24 35·32 35·38 35·41 36·24 36·25+7

Bölünmüş (split) idrar toplaması
01·41

BPROAD çalışması
16·61 24·2 24·17 24·44 24·45 24·47 32·60 33·47

Brakiyosefalik fistül
38·5 38·42 38·48 38·49

Brankiyo-oto-renal sendrom
21·26

Brown 2020 çalışması (primer aldosteronizm sıklığı)
25·14

Bruch membranı
11·14 14·48 20·4 20·26

Bruselloz
28·39 41·27 💊 Azitromisin 💊 Doksisiklin 💊 Doksisiklin · doz

Brushit taşı
26·5 26·11 26·12 26·23 26·26 26·29 26·43

BSND (barttin)
21·8

BT ürografi
02·9 02·19 02·27 19·45 22·17 22·34 27·18 28·41+1

Buket çiçek (fırça) görünümü
22·17 22·34

BUN/kreatinin oranı
01·19 04·13 29·5 29·10 29·23 29·26 29·37 29·38+2

Burkitt lenfoma
31·5 31·26

Cairo-Bishop ölçütleri
31·2 31·5 31·25

CAKUT
21·2 21·25 21·26 21·27 21·28 21·29 21·30 21·31+6

Calvert formülü
30·27 31·12 💊 Karboplatin · doz

cAMP ekseni (kist büyümesi)
19·2 19·4

CANUSA çalışması
17·31 17·52 37·11

Caravaca-Fontán kohortu
11·2 11·21 11·44

CARRESS-HF çalışması
43·51 43·61 43·87 43·88

CaSR (kalsiyum duyarlı reseptör)
06·2 06·5 06·6 06·12 06·14 06·35 06·48 İlaç dizini+6

Castleman hastalığı
18·20

CD19 CAR-T hücre tedavisi
12·7 12·23 12·48 31·10 31·30 💊 Tosilizumab

Ek A · Dizin ve Sözlük · 12/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

CD19 / CD20 (B hücre belirteçleri)
03·53 07·32 07·47 08·46 09·39 09·45 09·48 09·49+35

CD80 (B7-1)
07·6 40·9 40·54 💊 Abatasept 💊 Belatasept 💊 İpilimumab

Cerrahi KBH
31·38

CFB ve C3 kazanç mutasyonları
11·7 11·8 11·13 11·16

CFHR5 nefropatisi (Kıbrıs)
11·2 11·7 11·8 11·13 11·14 11·16 11·17 11·29+3

CFH, CFI, CD46: kompleman düzenleyici genler
11·7 11·8 11·13 11·16

CGA sınıflaması
32·2 32·4 32·13 32·19 32·42 32·43 32·49 32·59

Chagas hastalığı
40·24

CHAP çalışması
25·52 42·20 42·21 42·30 42·40 42·53 42·56

Charcot-Marie-Tooth hastalığı
08·18 15·28 💊 Vinkristin

Charlson komorbidite skoru
37·32 44·56

CHIPS çalışması
42·20 42·21 42·53

Child-Pugh sınıflaması
28·26 💊 Aksitinib · doz 💊 Albendazol · doz 💊 Alfakalsidol · doz 💊 Alfa blokerler · doz 💊 Alfuzosin · doz 💊 Amilorid · doz 💊 Amiodaron · doz+136

CHOIR çalışması
34·15 34·41 34·50

Chvostek işareti
06·22 22·24

CH50 ve AH50
11·16 11·33

CIBIS-II verisi (konjesyon analizi)
43·44

CKDu (bilinmeyen nedenli KBH, Mezoamerikan nefropati)
22·2 22·5 22·13 22·23 22·29 22·30 22·36 22·37

CKD-EPI ve MDRD denklemleri
01·5 01·13 01·16 01·19 01·20 01·64 31·12 33·20+8

CKD-FIX ve PERL çalışmaları
06·53 22·21 22·39 24·7 26·66 30·76 31·27 31·60+5

CKD-PC meta-analizi
01·65 32·21

CKiD ve 4C kohortları
21·34

CK kinetiği
29·32

CLCNKB (CLC-Kb)
05·14 21·4 21·8 22·18

CLICK çalışması
03·33 04·9 24·2 24·21 24·24 24·39 24·43 24·47+7

CLOROTIC çalışması
04·12 04·40 43·53 43·55 43·60 43·85 43·86 43·94

CMV direnç genotiplemesi (UL97/UL54)
41·25 41·45 41·61 💊 Gansiklovir

Ek A · Dizin ve Sözlük · 13/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

CMV sendromu
41·25 41·44

CMV (sitomegalovirüs)
08·6 08·27 14·11 14·28 15·8 15·9 23·10 28·32+50

Cockcroft-Gault formülü
01·5 01·13 01·19 01·20 01·54 01·64 29·50 31·12+6

Collaborative Transplant Study (CTS)
40·14

Columbia sınıflaması (FSGS)
08·2 08·5 08·35 08·45

COL4A3 geni
02·13 02·21 02·29 02·35 08·6 08·18 08·34 08·40+8

COL4A4 geni
02·13 02·21 02·29 08·34 20·5 20·7 20·24 20·26+1

COL4A5 geni
02·13 02·21 02·29 08·34 20·4 20·5 20·9 20·20+5

COMBINE çalışması
06·33

CONFIRM çalışması
43·23 43·24 43·25 43·27 43·28 43·33 43·34 43·73+2

CONVINCE çalışması
36·16 36·17 36·91 36·99 36·100

Coombs (antiglobulin) testi
23·5 23·9 23·19 23·23 23·27 28·39 30·6 30·54+15

CORAL çalışması
23·13 23·28 23·29 23·36 25·2 25·23 25·60 25·68+3

Coudé uçlu kateter
27·33 27·55

COVAN (COVID-19 ilişkili nefropati)
08·27 15·8 15·9 28·31 28·32 28·56 28·62

COQ2 / COQ6 (koenzim Q10 biyosentezi)
08·18 15·8

Coxiella burnetii
11·8 14·21 14·33 14·37

CRAB ölçütleri
18·24 31·16 31·21 31·44

CREATE çalışması
34·15 34·41

CREDENCE çalışması
16·35 16·36 32·33 33·20 💊 Kanagliflozin 💊 Kanagliflozin · doz

CREDIT çalışması
32·2 32·5 32·18 32·49 32·50

CREDIT-C çalışması
32·18

CRISP kohortu
19·15 19·56

CRRT (sürekli renal replasman tedavisi)
28·17 28·34 28·62 29·35 29·42 30·8 35·13 35·14+20

Crush sendromu
28·34 29·2 29·20 29·33 29·34 29·41 29·42 29·52+2

CTNS gen tedavisi (lentiviral)
21·16

Cushing
04·21 25·11 27·29 27·57 💊 Azol antifungaller 💊 Budesonid 💊 Budesonid · doz 💊 Deksametazon+4

Ek A · Dizin ve Sözlük · 14/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

CVVHDF (sürekli venövenöz hemodiyafiltrasyon)
05·26 35·13 35·14

CYCLE-HD çalışması
36·38 36·100

CYP24A1 (24-hidroksilaz)
06·7

CYP3A4
03·54 07·31 07·48 08·24 08·47 09·52 09·67 10·46+128

c-mip
07·6

C-SURFER çalışması
14·25 14·43 14·48 💊 Elbasvir 💊 Elbasvir · doz 💊 Grazoprevir

C1q nefropatisi
07·8 08·19

C3c ve C3d
09·11 11·10 11·16

C3 baskınlık ölçütü
11·2 11·7 11·10 11·17 11·33 11·36 11·37 11·40+3

C3 glomerülonefriti (C3GN)
11·2 11·4 11·7 11·11 11·14 11·21 11·27 11·33+4

C3 glomerülopatisi
02·31 09·16 11·7 11·9 11·10 11·11 11·12 11·14+37

C3 nefritik faktör (C3NeF)
11·2 11·7 11·8 11·11 11·13 11·14 11·16 11·33+3

C4d
09·11 10·7 10·9 10·47 11·10 15·4 15·15 15·30+22

C4 glomerülopati
11·10 15·2 15·15

C4 glomerülopatisi
15·15

C5a ve C5a reseptörü
13·12 36·5 İlaç dizini İlaç grubu: Monoklonal antikorlar, biyolojikler ve kompleman inhibitörleri 💊 Avakopan 💊 Ekulizumab 💊 İptakopan 💊 Kompleman inhibitörleri+1

C5b-9 (membran atak kompleksi)
09·6 09·11 10·7 10·9 11·13 11·16 11·22 11·39+10

C5 blokajı
23·27

Çalma (steal) sendromu / HAIDI
38·2 38·5 38·13 38·25 38·43 38·58 38·59 38·62

Çapraz eşleştirme (CDC)
40·2 40·16 40·40 40·41 40·57 40·58 41·4+2

Çarpımsal risk
30·13 32·2 32·21 32·59

Çelenk (garland) paterni
14·2 14·7

Çıkış yeri ve tünel enfeksiyonu
35·6 36·33 36·50 36·51 37·7 37·18 37·19 37·21+6

Çıplak (denüde) bazal membran
08·4 08·36

Çiftler arası değişim (paired exchange)
40·17 40·41 40·48 40·58 40·63

Çift kontur (tramvay rayı)
11·9 11·32 13·23 23·5 23·9 28·26 41·5

Çift pozitif (anti-GBM + ANCA) hasta
13·2 13·6 13·7 13·19 13·20 13·28 13·35 13·36

Ek A · Dizin ve Sözlük · 15/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Çin bitkisel ilaç nefropatisi
22·12 22·30

Çizgisel (stripiform) interstisyel fibroz
30·20

Çocuktan erişkin kliniğine devir (transition)
21·34

Çocuk ve genç erişkinde mikrohematüri kılavuzu
02·35

Çoklu hedef tedavi (multitarget)
12·22 12·34

Çoklu ilaca dirençli SRNS
07·11 07·29 23·29 💊 Enfuvirtid

Çok erken başlangıçlı ADPKD (VEO-ADPKD)
19·13 19·42 19·44

Çölyak ganglionu
26·15

Çukur düzey (C0)
01·66 02·36 03·54 07·25 07·31 07·48 08·22 08·24+37

Çukur (trough, C0) düzeyi
08·42 09·44 12·34 17·28 21·26 22·22 30·23 30·24+12

Dağılım hacmi (diyaliz bağlamı)
01·18 28·17 30·8 35·5 35·15 35·33 36·9 39·4+13

DALY
16·15 32·17 💊 Mineralokortikoid reseptör antagonistleri · doz

DAPA-CKD çalışması
10·17 10·41 10·43 16·35 32·29 32·32 32·33 32·43+4

DAPA-HF çalışması
43·63 43·66 43·67 43·77 43·87 43·88 43·92

Dara-CyBorD (ANDROMEDA)
18·2 18·30 18·32 18·33 18·34 18·54 18·64 18·70

DASH diyeti
24·2 24·20 24·35 24·47 26·31 26·50 33·20

DCCT/EDIC çalışması
16·19

DCD (dolaşım ölümü sonrası verici)
40·31 40·38

DDAVP clamp
04·17 04·27 04·40

Decoy hücre
28·44 41·26 41·42

Defans
37·41

Değiştirilmiş Delphi yöntemi
39·51 44·32

Dekolman (plasenta, retina)
05·46 29·7 42·20 42·22 42·25 42·34 42·53

Dekompresyon hematürisi (ex vacuo)
27·33

Dekonjesyon
04·11 04·12 04·34 04·35 43·2 43·10 43·46 43·48+21

DELIVER çalışması
43·63 43·67 43·88 43·92

Dengeli kristalloid
04·13 04·34 06·18 28·15 29·26 29·38

Ek A · Dizin ve Sözlük · 16/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Denge bozukluğu sendromu (disequilibrium)
04·10 35·13 35·31 36·11 36·29 36·41 36·91 36·99

Dent hastalığı
21·2 21·15 21·16 21·54 22·36 26·13 26·25 26·44+1

Desensitizasyon
39·28 39·47 40·17 40·40 40·41 40·42 40·57 40·58+4

Deshpande meta-analizi
42·35 42·55

Detrusor kaçış basıncı (DLPP)
27·24 27·26

Dev hücreli arterit
💊 Tosilizumab

de Brito-Ashurst çalışması
32·36 33·20 35·19 35·37

De novo anti-GBM hastalığı (Alport nakli)
13·19

De novo mutasyon
09·6 09·8 09·42 15·27 15·28 19·11 19·13 19·36+14

dFLC (serbest hafif zincir farkı)
18·25 18·27 18·28 18·35 18·39 18·54 18·64 18·65

DIALIZE çalışması
05·33 05·36

DIALIZE-Outcomes çalışması
05·33 05·36 05·53 05·56 34·51 35·39

DIAMOND çalışması
05·33 05·37 05·50 05·56

DIC (yaygın damar içi pıhtılaşma)
23·5 23·9 23·27 35·23 42·7 42·22 42·25

DIPAK-1 çalışması
19·31 19·62 19·69 💊 Lanreotid

Dışa doğru yeniden biçimlenme
38·6 38·53

Dış denge (potasyum atılımı)
05·2 05·5 05·6

Diabetes insipidus
04·2 04·21 04·30 04·31 21·22 21·66 💊 Desmopressin 💊 Desmopressin · doz

Dializabilite (EXTRIP derecelendirmesi)
39·53 39·54 39·60 39·67 39·69 39·71 39·73 39·74+7

Dibazik aminoasit taşıyıcısı
21·17 21·54 26·38 26·63

Dietl krizi
27·40

Diffüz alveoler kanama
13·6 13·7 13·11 13·13 13·19 13·26 13·28 13·29+4

Diffüz leiomyomatoz
20·4 20·26

Dijenik kalıtım
20·5 20·26 21·8

Dijital zehirlenmesi
05·23

Dipper / non-dipper kan basıncı paterni
24·13 24·38 24·39 24·40 25·32

Dipstick hem testi (psödoperoksidaz)
01·26 02·25

Ek A · Dizin ve Sözlük · 17/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Direkt alloantijen tanıma yolu
40·8 40·33 40·54 40·63

Dirençli hipertansiyon
19·25 21·42 21·43 22·18 23·6 23·13 23·29 23·37+57

Disbetalipoproteinemi
15·17

Dismorfik eritrosit
01·8 01·29 01·30 01·35 01·45 01·49 01·51 02·5+42

Distal tübül kalsiyum taşıyıcıları
06·8

Distal (tip 1) renal tübüler asidoz
17·53 21·4 21·62 22·18 22·41 26·5 26·8 26·13+11

Distoni
💊 Antipsikotikler 💊 Metoklopramid

Diüretik direnci
03·2 03·24 03·27 03·41 03·51 04·2 04·11 04·29+13

Diüretik renografi
21·29 27·2 27·6 27·18 27·19 27·20 27·52

Diüretik taraması
05·2 05·13 05·20 21·2 21·5 21·9 21·37 21·42+5

Diüretik yanıtsızlığı
29·2 29·29 29·54

Diyabetik böbrek hastalığı
01·6 01·35 03·11 05·23 05·49 07·13 08·15 08·19+62

Diyabetik fibrilloz
18·51 18·60

Diyabetik ketoasidoz
01·15 01·56 01·57 04·34 05·4 05·51 06·30 16·36+11

Diyabetik sistopati
27·23 27·26

Diyalizat sodyum profillemesi
25·47 25·64

Diyalizden çekilme
44·31 44·59 44·60 44·64 44·76 44·83

Diyaliz hastasında denosumab hipokalsemisi
06·2 06·40 06·52

Diyaliz ilişkili amiloidoz (Aβ₂M)
18·5

Diyaliz Semptom İndeksi
44·62

Diyaliz yeterliliği
34·9 34·30 34·31 34·47 34·49 38·21 44·72 44·73

DJ (double-J) stent
26·6 26·20 26·43 26·45 26·48 26·57 27·29 27·32+4

DLCO
13·7 💊 Amiodaron 💊 Bleomisin

DNAJB9
11·8 15·2 15·4 15·6 15·12 15·13 15·14 15·30+19

DNA aduktu
22·12 22·30 22·37 30·49 30·72

Doğrudan etkili antiviral (DAA)
11·19 11·31 11·33 11·40 14·23 14·26 14·34 14·39+2

Doku invaziv CMV hastalığı
41·25 41·44

Ek A · Dizin ve Sözlük · 18/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Dolaşan geçirgenlik faktörü
07·6 07·45 08·4 08·12 08·26 08·36 08·37 08·45

Dolaşan permeabilite faktörü
39·28 39·49 39·100

Dolikoektazi
17·10

Donör kaynaklı hücre dışı DNA (dd-cfDNA)
40·19 40·64 40·67 41·8 41·58 41·61

Donör spesifik antikor (DSA)
28·44 28·61 39·28 39·46 40·4 40·8 40·10 40·54+2

Doppler direnç indeksi (RI)
27·20 40·38 40·44 41·34

DORIS remisyonu
12·23

DOSE çalışması
04·12 44·103

DOSE-AHF çalışması
43·50 43·59 43·75

Dört sütun (KBH tedavisi)
32·2 32·29 32·59 33·27

Dört vuruş modeli (IgAN)
10·2 10·6 10·7 10·43 💊 Atasisept 💊 Sibeprenlimab

DRESS sendromu
06·53 22·39 26·66 30·76 31·26 31·52 31·60 💊 Allopurinol+5

DRIL (distal revaskülarizasyon–aralık ligasyonu)
38·25 38·44 38·59

DRIP çalışması
25·47 25·64 36·20 36·22 36·95

DSA (donöre özgü antikor)
28·61 39·28 40·2 40·4 40·6 40·7 40·8 40·10+44

Duktus arteriyozus
42·25 💊 İndometasin

DUPLEX çalışması
08·23 08·43

Duyarlanma (sensitizasyon)
19·40 40·4 40·12 40·16 40·17 40·33 40·40 40·41+9

Düğme iliği (buttonhole) kanülasyonu
38·34

Düşük basınçlı kronik retansiyon
27·24

Düşük moleküllü proteinüri
30·50

Düşük molekül ağırlıklı proteinler (β₂ ve α1-mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein)
01·6 01·40 03·4 09·26 17·33 18·5 22·9 22·14+11

Düşük molekül ağırlıklı proteinüri
01·6 01·16 01·40 03·4 03·5 03·44 05·48 09·30+19

Düşük ve yüksek reninli hipertansiyon fenotipi
24·6 24·23

D-dimer
23·5 23·9 23·19 23·27 💊 Alteplaz

D/P kreatinin oranı
37·5 37·14 37·27 37·44 37·45 37·50 37·51 37·57+1

EAA (eğri altı alan)
07·26 07·32 09·54 09·64 19·56 22·10 30·37 40·19+3

Ek A · Dizin ve Sözlük · 19/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

EAPOS çalışması
37·15 37·59

EARLY PRO-TECT Alport çalışması
20·15 20·31

EAST/SeSAME sendromu
21·10

Ebstein
💊 Lityum

ECTR (ekstrakorporeal tedavi)
39·54 39·56 39·60 39·64 39·76 39·96 39·98

Edinsel faktör X eksikliği (AL)
18·24 18·29 18·34

Edinsel kistik böbrek hastalığı
19·2 19·9 19·45 19·46 19·64 31·39 41·29

Efektif arteriyel volüm
04·4 29·10

Efektif arteryel hacim
43·2 43·5 43·8

Efferent arteriyol
03·27 04·5 08·15 08·19 16·6 16·10 16·13 16·52+37

Efluent dozu (CRRT)
28·17 28·34 35·14 35·24 35·31 35·33

eGFR dip (akut düşüş)
08·24 16·5 16·62 24·21 24·48 32·23 32·32 32·61+7

eGFR eğimi
08·23 08·32 08·44 09·20 09·61 10·24 10·25 10·44+24

eGFR eğimi (slope)
19·32 32·35

EGPA (eozinofilik granülomatozlu polianjiit)
13·6

Egzersiz hematürisi
02·16

Eğilim skoru
06·39 07·27 07·44 37·31 37·38 37·63

Ehlers-Danlos sendromu
19·38

Ehrenreich-Churg evreleri (MN)
09·9 09·10 09·11

Ejeksiyon fraksiyonu
04·28 05·49 17·36 25·63 40·49 43·8 43·56 43·64+2

Eklampsi
05·44 05·46 25·40 25·42 42·5 42·6 42·14 42·22+8

Ekstrakapiller proliferasyon
10·9 12·8 12·41 16·25

Ekstrarenal pelvis
27·6 27·9 27·19

Ektopik ACTH sendromu
25·71 31·36

Ekzom dizileme
15·28 19·13 21·6 21·58 21·61

ELAIN çalışması
28·2 28·16 28·53 35·2 35·10 35·29 35·42

ELITE-Symphony çalışması
40·34 40·60

Ek A · Dizin ve Sözlük · 20/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Eliptosit
01·30

ELNT (Euro-Lupus Nephritis Trial)
12·15 12·18

EMCREG-International uzlaşı paneli
05·39

EMN22 çalışması
18·32

EMPA-KIDNEY çalışması
10·17 16·35 32·29 32·32 32·33 32·51 32·52 33·20+2

EMPA-RESPONSE-AHF çalışması
43·65 43·92

EMPEROR-Reduced çalışması
43·63 43·66 43·67 43·70 43·77 43·88 43·92

EMPULSE çalışması
43·64 43·65 43·92

ENaC (epitelyal sodyum kanalı)
03·10 03·24 03·33 03·42 03·44 03·51 04·5 04·8+34

Endikasyon dışı ilaç kullanımı
03·53 03·54 07·47 07·48 08·46 08·47 08·48 09·45+37

Endoglin (çözünür)
42·5 42·16 42·49

Endojen klirens
39·4 39·5 39·53 39·86 39·99

Endokapiller hiperselülarite
08·5 10·7 10·9 10·10 10·11 10·37 10·38 10·40+17

Endokardit ilişkili glomerülonefrit
14·2 14·10 14·20 14·21 14·33 14·37 14·42 28·2+2

Endotelin A reseptör blokajı
10·24 10·28 10·44 24·30 33·25 İlaç dizini İlaç dizini İlaç grubu: Diğer antihipertansifler+1

Endotelin-1
07·14 07·41 27·11 33·10 33·37 💊 Aprositentan 💊 Atrasentan 💊 Sparsentan

Endovasküler fistül (endoAVF)
38·17 38·63

Enfeksiyon ilişkili glomerülonefrit
14·31 14·37 14·44 14·45 28·7 28·63

Enfeksiyon ilişkili glomerülonefrit (IRGN)
12·41 13·6 13·7 13·23 14·2 14·4 14·5 14·9+21

Enfeksiyöz mononükleoz
💊 Amoksisilin (± klavulanat)

Engraftman sendromu
31·32

Enkapsüle peritoneal skleroz
35·6 37·14 37·26 37·27 37·37 37·46 37·51 37·52+2

Enterik hiperoksalüri
08·24 26·5 26·8 26·13 26·24 26·39 26·40 26·45+20

Entezopati
21·17 21·56

Enzim replasman tedavisi (ERT)
15·18 15·44 17·13 17·45 İlaç dizini İlaç grubu: Taş, tübülopati ve metabolik hastalık ilaçları 💊 Agalsidaz

En düşük (nadir) serum kreatinini (PUV)
21·32

Eozinofilüri
01·31 01·58 01·59 22·10 22·28 22·37 23·14 23·21+3

Ek A · Dizin ve Sözlük · 21/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT)
33·11

Epitel hücre silendiri
01·32 29·23 29·24 29·38 29·49

Epitop yayılımı
09·26

Eplet uyumsuzluğu
40·2 40·14 40·55 40·56 40·63 40·64

Erişim açıklığı (primer, primer yardımlı, sekonder)
38·15 38·17 38·55

Erişim akımı (Qa)
38·21 38·27 38·57

Erişkin relapsing nefrotik sendromda rituksimab RKÇ
03·52 07·46

Erişkin Still hastalığı
15·8 💊 Anakinra 💊 Kanakinumab 💊 Kanakinumab · doz

Eritrositoz
27·16

Eritrosit silendiri
01·8 01·32 01·35 01·45 01·49 01·58 01·59 02·5+41

ERT nötralizan antikorları
17·13

Esansiyel trombositemi
💊 Asetilsalisilik asit (aspirin)

ESA direnci (hiporesponsivite)
34·34 💊 L-karnitin (levokarnitin)

ESCAPE verisi (hemokonsantrasyon analizi)
09·44 43·46 43·75 43·86

ESHOL çalışması
36·16 36·91

Eski MPGN tip I-II-III sınıflaması
11·2 11·4 11·36

ESPRIT çalışması
24·2 24·17 24·44 24·45 24·47

ESR tuzağı (nefrotik)
03·14

ESWL (şok dalgası litotripsisi)
19·21 26·2 26·12 26·43 26·44 26·45 26·49

Etilen glikol zehirlenmesi
01·33 29·11 30·43 39·2 39·52 39·54 39·56 39·64+7

Etilen oksit sterilizasyonu
36·32 36·97

Ettinger 1986 çalışması
26·35

Ettinger 1988 çalışması
26·32 26·59

EuLITE çalışması
31·2 31·19 31·47 31·48 31·57 39·28 39·45 39·97+2

Euro-Lupus rejimi
12·2 12·15 12·25 12·27 12·31 12·33 12·37 12·40+3

Evde sağlık hizmetleri
44·50 44·84 44·99 44·103

EVOLVE çalışması
06·2 06·37 06·49 06·50 06·52 06·54 34·22 34·53

Ek A · Dizin ve Sözlük · 22/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Evrensel CMV profilaksisi
41·25 41·44 41·56

EXIST-2 çalışması
19·46 19·69

EXPEDITION-4 çalışması
14·25 14·43 💊 Glekaprevir 💊 Glekaprevir · doz

EXTRIP çalışma grubu
39·2 39·51 39·52 39·53 39·54 39·55 39·56 39·57+23

EXTRIP öneri notasyonu (1D, 2D, 1C)
39·2 39·52 39·99

EXT1 / EXT2 (ekzostozin)
09·2 09·7 09·8 09·12 09·42 09·65 11·9

Fabry ERT klinik sonlanım çalışması
17·13

Fabry hastalığı
15·43 17·2 17·4 17·5 17·9 17·10 17·11 17·12+12

Fabry krizi
17·10

FACETS çalışması
17·14 17·46

Fakhouri serisi
11·25 11·44 42·26 42·42

Faktöriyel tasarım (2x2)
04·12 13·11 13·34 19·23 24·17 24·45 30·32 30·64+6

Faktör B
03·18 03·48 07·15 09·40 10·7 10·25 10·28 11·16+12

Faktör H
10·9 11·13 11·16 11·33

Fanconi
01·6 01·26 03·4 06·28 14·24 14·29 17·6 17·23+43

Fanconi-Bickel sendromu
21·15

Farmakolojik şaperon
17·14 21·61 İlaç dizini İlaç grubu: Taş, tübülopati ve metabolik hastalık ilaçları 💊 Migalastat

FDG PET-BT
19·20 19·51

FENa (sodyumun fraksiyonel atılımı)
04·13 29·5 29·10 30·6 30·11 30·16 30·17 30·57+1

Fenilketonüri
01·24

Feokromositoma
06·12 19·9 19·46 23·17 23·20 25·2 25·4 25·10+33

Ferroportin
34·5 34·13 💊 Demir dekstran 💊 Demir glukonat 💊 Demir sükroz

Fetal akciğer olgunlaştırma
42·22

Fetal nöroproteksiyon
42·22 42·53 💊 Magnezyum sülfat

Fetal renal displazi
42·12 42·21

FEÜre (üre fraksiyonel atılımı)
29·10 29·23 29·25 29·54

FE-Ca (fraksiyone kalsiyum atılımı)
06·12 06·14 06·48 06·51

Ek A · Dizin ve Sözlük · 23/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

FE-Mg (fraksiyone magnezyum atılımı)
05·41

FGF23
06·2 06·7 06·10 06·28 06·29 06·30 06·33 06·35+28

FHHNC (ailevi hipomagnezemi-hiperkalsiüri-nefrokalsinoz)
21·10 26·13 26·25 26·44

FHH (ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi)
05·44 06·2 06·12 06·14 06·48 06·51

FHN Daily çalışması
36·12

FHN Nocturnal çalışması
36·12

FIDELIO-DKD çalışması
16·37 16·61 32·29 32·34 32·43 32·60 33·20 33·47

FIDELITY analizi
16·37

FIGARO-DKD çalışması
16·37 16·61 32·29 32·34 32·43 32·60 33·20 33·47

FIND-CKD çalışması
10·44 16·61 32·60 33·47

FINE-TURK çalışması
05·38 06·15 16·62 32·61 33·48

Fırçamsı kenar
06·9 29·8 30·7

FISH
18·25 18·29 18·54 31·16 31·22 💊 Venetoklaks

Fibriler glomerülonefrit
11·7 11·8 15·6 15·12 15·13 15·14 15·23 15·30+27

Fibrinoid nekroz
12·10 12·41 13·4 13·23 23·5 23·7 23·17 23·20+4

Fibrin kılıfı (kateter)
36·33 36·51 38·30 38·65 💊 Alteplaz

Fibrin şapka
16·6

Fibromiyalji
17·10 💊 Amitriptilin 💊 Gabapentinoidler 💊 Pregabalin 💊 Trisiklik antidepresanlar

Fibronektin glomerülopatisi
15·2 18·51

Fibronektin glomerülopatisi (GFND)
15·19 15·30 15·37

Filaryaz
14·12 14·34 💊 Albendazol 💊 Dietilkarbamazin 💊 Dietilkarbamazin · doz 💊 Ivermektin 💊 Ivermektin · doz

Fimbria (tip 1 ve P)
28·5

Fish-eye hastalığı
15·18 15·43 15·44

Fistülografi
38·16 38·37 38·40 38·66

Fistül titreşimi (thrill)
38·7 38·16 38·21 38·22 38·27 38·39 38·40 38·42+3

Fizyolojik hidronefroz (gebelik)
26·45 27·19 27·38 42·4 42·10 42·25 42·47

Fizyolojik ve patolojik postobstrüktif diürez
27·7

Ek A · Dizin ve Sözlük · 24/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

FLOW çalışması
15·22 16·39 16·58 16·59 16·61 32·35 32·60 33·20+4

Fonksiyonel demir eksikliği
34·5 34·13 34·34

Formik asit (metanol metaboliti)
39·62 39·63 💊 Fomepizol

Forniks rüptürü
27·19 27·51

Fosfor katkı maddeleri
32·37

Fournier gangreni
10·17 16·62 32·33 32·61 33·48 💊 Dapagliflozin 💊 Empagliflozin 💊 Kanagliflozin+1

Fransız TTP skoru
39·30

Fren (braking) olayı
04·11

FRNS (sık nükseden nefrotik sendrom)
07·2 07·11 07·17 07·18 07·25 07·26 07·29 07·37+5

Fruktoz-ürat yolu
22·13 22·23 22·30

FSGS (fokal segmental glomerüloskleroz)
01·35 03·11 03·41 03·53 07·2 07·4 07·9 07·13+120

Full-house paterni
10·9 11·8 11·9 12·2 12·9 12·40 13·23

Futilite nedeniyle durdurma
19·32 19·66 25·43 25·47 25·64 25·71 25·77 💊 Venglustat

F2-izoprostan
29·34

Galaktoz eksik IgA1 (gd-IgA1)
10·5 10·7 10·22 10·25 10·44 💊 Atasisept 💊 Budesonid 💊 Felzartamab+2

Gastroparezi
16·40 44·77 💊 GLP-1 reseptör agonistleri 💊 Metoklopramid 💊 Sodyum polistiren sülfonat

GBM lamellasyonu (örgü görünümü)
02·13 02·29 08·9 08·19 08·33 08·34 20·7 20·28

Gebelikle ilişkili aHÜS (P-aHUS)
42·7 42·26 42·42

Gebelikle ilişkili TMA
23·40 42·2 42·25 42·26

Gecikmiş greft fonksiyonu (DGF)
40·2 40·23 40·31 40·33 40·38 40·44 40·45 40·51+6

Geçici iskemik atak
25·14

Geç başlangıçlı CMV
17·9 17·15 17·53 41·24 41·25 41·44 41·56 💊 Agalsidaz+2

Geç başlangıçlı Fabry varyantları (renal / kardiyak)
17·9 17·10 17·12 17·15 17·53

Gelişimsel zincir değişimi (α1α1α2 → α3α4α5)
20·2 20·4 20·25 20·26

Gelişmiş bakım planlaması
44·47 44·64

Geller sendromu
21·2 21·5 21·12 21·43 21·50 21·52 21·59 25·6+3

Genetik FSGS
08·7 08·12 08·18 08·26 08·38 08·39 08·44 15·4

Ek A · Dizin ve Sözlük · 25/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Genetik podositopati
15·2 15·6 15·25 15·26 15·27 15·28

Genişletilmiş hemodiyaliz (HDx)
36·5

Genişletilmiş ölçütlü verici (ECD)
40·31 40·44 40·51 44·42 44·43

Genkyst kohortu
19·5 19·16

Genom çapında ilişkilendirme (GWAS)
10·5 13·9

Gerota fasyası
28·6

Gestasyonel hipertansiyon
42·6 42·14 42·20 💊 Labetalol 💊 Metildopa

Girişimsel nefroloji
38·37

Gitelman sendromu
05·2 05·8 05·9 05·10 05·13 05·14 05·20 05·43+23

Gizli fosfat (gıda katkıları)
06·42

GLA geni
17·5 17·9 17·12 17·37 17·44

Glikolat (etilen glikol metaboliti)
21·19 21·56 26·39 39·54 39·64 39·65 39·95 39·96+5

Global longitudinal strain
18·29

Globotriaosilseramid (Gb3)
17·5 17·9 17·13 17·14 17·46 💊 Agalsidaz 💊 Migalastat

Glomerüler endoteliyoz
42·5 42·16 42·49 42·56

Glomerüler hiperfiltrasyon
08·6 08·15 08·48 15·22 16·2 16·5 16·11 16·12+32

Glomerüler kanama
01·23 02·5 30·51

Glomerülit (g)
41·4 41·5 41·17 41·48 💊 Prednizon

Glomerülomegali
08·5 08·8 08·9 08·19 08·31 08·32 08·36 08·38+8

Glomerülotübüler denge
04·5

GLS (global longitudinal strain)
18·27 18·53 18·54 18·62 18·63 43·8 43·94

Glukoz yıkım ürünleri (GDP)
17·33 37·6 37·46 37·66

Gode (çukurcuk) bırakan ödem
07·10 37·24 38·48

Goldblatt modelleri (2K-1C, 1K-1C)
23·6 25·5 25·60

Goodpasture hastalığı
13·6 13·18 20·17 20·34

GOOD-IDES-01 çalışması
13·20 13·35 17·54

Gordon sendromu
05·7 05·23 21·2 21·4 21·5 21·6 21·13 21·43+8

Ek A · Dizin ve Sözlük · 26/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Gök gürültüsü baş ağrısı
19·37

Görünürde mineralokortikoid fazlalığı (AME)
05·17 21·12 21·43 21·50 21·52 25·6 25·31 25·33+1

Göttingen kohortu
20·20 20·32

Gözetimsiz otomatik ofis ölçümü
25·54 32·30

Gözlem penceresi (MN)
07·20 09·24 09·28 09·43

GPA (granülomatozlu polianjiit)
13·6 13·9 13·42 15·46

GRADE
39·51

Granüler silendir (çamursu kahverengi)
01·32 01·37 01·49 01·50 01·64 02·22 29·10 29·11+12

Granülomatöz hiperkalsemi
06·7 06·12 06·16 06·51 13·9 13·15 13·31 13·32+10

Granülomatöz interstisyel nefrit (GİN)
17·2 17·6 17·17 17·19 17·39 17·47 17·53 28·39

GSGR (global sklerotik glomerül oranı)
09·54 09·64 09·65

GVHD (graft-versus-host hastalığı)
31·32 31·33 31·45 31·46 31·55 31·56 💊 Abatasept

G6PD eksikliği
12·34 12·35 30·45 30·70 31·26 31·52 38·65 41·27+9

HACA (anti-rituksimab antikoru)
09·40 09·45 09·50 12·45

HACEK grubu
14·21 14·37

Hafif zincir birikim hastalığı (LCDD/MIDD)
03·38 09·16 16·6 18·38 18·40 18·46 18·56 18·67+3

Hafif zincir proksimal tübülopati (Fanconi)
18·37 18·38 18·39 21·15 22·14 22·36 31·14

HALT-PKD çalışmaları
19·2 19·23 19·24 19·49 19·60

Hansel boyası (idrar eozinofili)
01·31 30·36

Hantavirüs
11·8 14·11 22·13 22·14 22·23 22·30 28·2 28·10+6

Hantavirüs ve HFRS
28·36 28·37 28·48 28·49 28·58

Haplotip
14·28 40·5

Haptoglobin
01·23 02·6 23·5 23·9 23·19 23·20 23·23 23·27+11

HARMONIZE çalışması
05·33 05·35 34·27

Hastalık günü kuralı (sick-day)
10·17 21·41 32·26 32·57

Hasta gün kuralı (sick day)
04·29 05·17 16·62 17·30 24·48 32·26 32·57 32·61+4

Hasta gün kuralları
16·36 29·38 44·10 44·33 💊 ACE inhibitörleri 💊 Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB)💊 Dapagliflozin 💊 Metformin+3

Ek A · Dizin ve Sözlük · 27/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Hasta sinüs sendromu
💊 Adenozin 💊 Beta blokerler 💊 Bisoprolol 💊 Diltiazem 💊 Kalsiyum kanal blokerleri 💊 Karvedilol 💊 Metoprolol 💊 Propranolol+1

Hava embolisi (diyaliz)
36·27 36·32

HBeAg
09·42 11·19 14·11 14·23 14·34 14·43 28·25

HbS polimerizasyonu
17·7 17·26 17·50

HBV reaktivasyonu
12·45 14·26 18·49 28·25 41·60 💊 Elbasvir 💊 Glekaprevir 💊 Grazoprevir+2

HDR (Barakat) sendromu
21·26

Hedefe yönelik yeni nesil dizileme (tNGS)
19·13

Hedef çalışma emülasyonu
07·27 07·44

Hedef-deneme emülasyonu
42·57

Heksagonal kristal
01·33 26·12 26·38 26·62 26·63

HELLP sendromu
23·10 23·27 23·40 42·5 42·6 42·7 42·14 42·18+5

Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN)
21·61 31·2 31·32 31·33

Hemizigotluk
20·5 20·26

Hemodiafe çalışması
35·13 35·24 35·31

Hemodiyafiltrasyon (HDF)
35·39 36·4 36·15 36·16 36·17 36·90+5

Hemodiyalizde altı aylık mortalite modeli
44·57 44·82

Hemodiyaliz Fistül Olgunlaşması Çalışması (HFM)
38·16 38·55

Hemoglobinüri
01·6 01·8 01·23 01·24 02·6 02·25 02·31 02·34+9

Hemokonsantrasyon (dekonjesyon göstergesi)
03·14 04·13 28·36 28·48 28·49 36·15 43·46 43·48+2

Hemopeksin
07·6

Hemoperfüzyon
39·6 39·21 39·54 39·55 39·56 39·58 39·67+8

Hemorajik sistit
03·53 07·25 07·31 07·44 07·47 08·46 09·35 09·52+15

Hemosideroz
💊 Demir sükroz · doz

HEMO çalışması
36·9 36·21 36·88 36·89

Hem oksijenaz ve CD163
02·31

Hem pigment nefropatisi
29·21 29·32 29·33 29·34 29·35

Hengel 2024 çalışması
07·6 07·40

Ek A · Dizin ve Sözlük · 28/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Hepatik ensefalopati
35·13 43·36 43·38 💊 Amilorid · doz 💊 Aminoglikozitler 💊 Aminoglikozitler · doz 💊 Asetazolamid 💊 Asetazolamid · doz+12

Hepatit B reaktivasyonu
07·32 08·24 08·29 09·42 09·45 09·52 09·55 11·31+35

Hepatorenal sendrom
04·8 29·15 31·32 43·2 43·4 43·10 💊 Amikasin · doz 💊 Aminoglikozitler · doz+17

Hepsidin
34·5 34·11 34·13 34·14 34·16 34·34 34·49 💊 Daprodustat+5

HERCULES çalışması
23·11 23·27 39·42 39·104

Herediter amiloidoz (AFib)
18·10 18·12

Herediter hipofosfatemik raşitizm + hiperkalsiüri (SLC34A3)
06·9 21·17

Hesaplanan ozmolalite
04·6

Heymann nefriti
09·6 39·106

HFmrEF
16·38 43·67 43·88

HFpEF
16·38 18·5 18·10 43·42 43·67 43·88

HFrEF
43·67 43·88

HIF yolağı (HIF-2α)
19·46 İlaç dizini İlaç grubu: Hedefe yönelik ve immünonkoloji ajanları 💊 Belzutifan

HIPARCO çalışması
25·32

HIT (heparin kaynaklı trombositopeni)
03·35 35·15 35·33 35·41 36·24 36·25 💊 Argatroban 💊 Argatroban · doz+6

HIVAN (HIV ilişkili nefropati)
01·7 08·13 08·27 08·40 14·2 14·11 14·29 14·34+11

HIV immün kompleks böbrek hastalığı (HIVICK)
28·29

Hızlı ilerleyen ADPKD tanımı (KDIGO)
19·16 19·48 19·49 19·65

Hızlı ilerleyen glomerülonefrit
02·37 08·48 13·2 13·5 14·23 15·4 20·17 20·34+5

Hızlı ilerleyen glomerülonefrit (HİGN)
13·5 13·6 13·7 13·41

Hızlı ilerleyen IgA nefropatisi (RPIgAN)
13·22 13·40

Hızlı progresyon
01·45 32·23 32·27 32·36 32·43 32·53 32·54 33·6+6

Hızlı progresyon (KDIGO)
33·12

Hidronefroz
01·7 01·9 01·49 02·9 21·2 21·28 21·29 21·33+44

Hidroüreteronefroz
21·32 21·45 27·40

HiLo çalışması
06·33 06·49 06·52

Hiperakut rejeksiyon
05·24 35·39 40·16 40·38 40·41 40·44 40·58 41·4+2

Ek A · Dizin ve Sözlük · 29/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Hiperaldosteronizm
04·5 04·21 04·40 21·8 21·43 21·50 23·33 25·20+4

Hiperamonyemi
39·73 42·26

Hiperemezis
21·38 42·7 42·25 💊 Metoklopramid

Hiperkalemide insülin dozu (10 Ü / 5 Ü)
05·2 05·27 05·30 05·56 16·36 16·40 37·57 37·66

Hiperkalsiüri
05·14 05·54 06·23 06·26 17·6 17·17 17·18 17·20+46

Hiperkalsiüri: absorptif, renal ve rezorptif tip
26·25

Hiperoksalüri
22·14 26·2 26·5 26·12 26·31 26·39 26·40 💊 Orlistat

Hipersplenizm
19·44

Hipertansif acil durum
01·36 24·8 25·2 25·7 25·10 25·40 25·44 25·62+12

Hipertansif ensefalopati
23·16 25·7 25·40 25·41 💊 Nikardipin

Hipertansif ivedilik
25·40 25·52

Hipertansif retinopati (Keith-Wagener)
23·20 24·8

Hipertonik salinle uyarılmış kopeptin testi
04·22 04·36

Hipertrikoz
💊 Kalsinörin inhibitörleri 💊 Siklosporin

Hipertrofik kardiyomiyopati
17·9 17·12 💊 Propranolol 💊 Verapamil

Hiperürikozüri
26·12 26·35 26·36 26·40 26·61 31·27

Hiperürisemi
03·33 03·54 04·41 06·53 07·48 08·47 09·67 10·14+68

Hiperviskozite sendromu
39·27

Hipofizit
31·36 💊 İmmün kontrol noktası inhibitörleri 💊 İpilimumab 💊 Nivolumab

Hipofosfatemi
05·16 06·28 18·39 21·15 21·17 21·54 21·62 22·36+29

Hipogamaglobulinemi
07·15 07·26 07·27 07·32 08·24 09·39 09·45 09·52+19

Hipohidroz
17·5 17·9 17·10 17·12 17·37 17·44

Hipokalemik paralizi
17·2 17·6 17·23 17·24 17·49

Hipokalsiüri
05·14 05·54 21·9 21·10 21·37 21·50 22·6 22·25+4

Hipokomplementemi
03·11 10·11 10·38 10·42 11·39 14·8 14·14 14·17+15

Hipositratüri
17·23 17·41 17·50 19·21 19·45 19·70 21·21 21·62+12

Hipostenüri
17·7 17·26 17·28 17·50

Ek A · Dizin ve Sözlük · 30/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Hiyalinoz
08·5 08·19 08·31 10·9 16·6 22·14 44·6

Hladunewich çalışması
42·33 42·55

HLA dışı antikorlar
40·18 40·64 41·17 41·48 41·58

HLA sınıf I ve sınıf II
40·14 40·16 40·41 40·56 40·58

HLA (insan lökosit antijeni)
06·53 07·7 13·37 14·6 22·39 26·35 26·66 30·76+30

HLA 6 antijen uyumu (A, B, DR)
40·7 40·14 40·56

HLA-DP (PR3-ANCA ilişkisi)
13·9 13·37 13·38

HLA-DQ (MPO-ANCA ilişkisi)
09·13 13·9 13·37 13·38 40·6 40·14 40·40 40·41+3

HNF1B ve 17q12 delesyonu
19·8 19·45 21·26 22·14 22·16 22·17 22·21 22·32+1

Hodgkin lenfoma ve MDH
03·11 06·16 07·2 07·6 07·7 07·36 07·45 09·8+10

Hollenhorst plağı
23·14 23·22 23·31

Hong Kong Kt/V çalışması
37·10

Hospis
44·37 44·44 44·54 44·64 44·99

HRS (hepatorenal sendrom)
43·2 43·4 43·6 43·8 43·9 43·12 43·13 43·14+39

HRS-AKD ve HRS-CKD
43·13 43·94

HRS-AKI (eski HRS tip 1)
43·2 43·13 43·14 43·15 43·16 43·18 43·19 43·20+11

HRZE rejimi
28·42 💊 Etambutol 💊 İzoniyazid 💊 Pirazinamid

htTBH (boya göre düzeltilmiş toplam böbrek hacmi)
19·6 19·15 19·16 19·23 19·27 19·30 19·48 19·49+6

Huzursuz bacak sendromu
21·63 34·2 34·4 34·31 36·35 36·85 44·61 44·71+4

Hücre polarite kaybı
29·8

HÜS (hemolitik üremik sendrom)
11·5 11·7 11·8 11·13 23·2 23·5 23·9 23·10+6

Hyalin silendir
01·32 01·50 01·51 07·10

Hy kuralı
19·28 19·58

ICA ve ADQI-ICA uzlaşıları
43·12 43·13 43·14 43·20 43·38 43·94

IC-MPGN
40·27 40·28

IDEAL çalışması
32·40 32·55 32·59 35·2 35·9 35·22 35·28 35·29+4

IDEAL-ICU çalışması
28·2 28·16 28·53 35·2 35·10 35·24 35·29 35·42

Ek A · Dizin ve Sözlük · 31/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

IDNT çalışması
16·29 16·31 16·54 32·31 33·20

IFTA (interstisyel fibroz ve tübüler atrofi)
08·9 08·29 08·31 08·32 10·9 13·30 16·6 16·13+7

IgA baskın enfeksiyon ilişkili GN
02·13 10·4 10·5 10·11 10·38 10·41 13·23 14·2+15

IgA nefropatisi
01·8 02·2 02·5 02·10 02·13 02·15 02·16 02·23+97

IgA vasküliti
02·13 02·35 10·9 10·11 10·32 10·44 10·47 13·22+2

IgA vasküliti (Henoch-Schönlein)
02·13 10·11 10·32

IgA1 menteşe (hinge) bölgesi
10·5 10·7 10·40 💊 İmlifidaz

IGF-1
06·30 💊 Lanreotid 💊 Lanreotid · doz 💊 Oktreotid 💊 Somatostatin analogları

IgG4 alt sınıfı
09·6 09·7 09·12 12·30 14·11 15·12 17·4 18·45+9

IgG4 ilişkili hastalık
09·8 17·19 22·10 22·14 27·28 27·29 27·48 27·57

IgM nefropatisi
07·8 08·19

IGNAZ çalışması
10·25

IGRA (interferon-γ salınım testi)
12·35 18·22 40·24

IIF (indirekt immünfloresan)
13·6 13·7 31·39

Iijima çalışması
07·2 07·26 07·27 07·38 07·42 07·45

IKMG (Uluslararası Böbrek ve Monoklonal Gamopati Araştırma Grubu)
31·2 31·22 31·49 31·50

ILLUMINATE-A çalışması
21·19 21·56 26·39 💊 Lumasiran · doz

Imbasciati ikilisi
42·29 42·44 42·55

IMPENDIA/EDEN çalışmaları
37·16

INFINITY analizi
16·61 32·60 33·47

INF2
08·6 08·18 08·40 15·6 15·28

INTERACT2 çalışması
25·43 25·52 25·71

IRNS (seyrek nükseden nefrotik sendrom)
07·11

ISKDC çalışması
07·4 07·22

ISN/RPS sınıflaması
10·9 12·2 12·4 12·8 12·9 12·38 12·39 12·44

ISPD
37·7 37·18 37·19 37·20 37·21 37·42 37·58 37·59+5

ISTH TTP kılavuzları
39·30 39·103 39·104

Ek A · Dizin ve Sözlük · 32/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Itai-itai hastalığı
30·50

iBox risk kestirim sistemi
41·22 41·39 41·58

İçsel renal sodyum açlığı (IRSA)
43·57 43·86

İç denge (potasyum dağılımı)
05·2 05·5 05·23

İdiyojenik ozmol
04·21 36·29

İdiyopatik hiperkalsiüri
26·24 26·25 26·30 26·50

İdiyopatik intrakraniyal hipertansiyon
💊 Asetazolamid

İdiyopatik nodüler glomerüloskleroz
15·2 15·23 15·39 16·6 18·40 18·56 31·23 31·43

İdiyopatik pulmoner fibroz
15·10

İdrar anyon açığı
17·23 17·41 17·50 21·2 21·21 22·7

İdrar klirensi (referans yöntem)
01·18 31·12

İdrar ozmolalitesi
01·60 04·2 04·6 04·15 04·19 04·21 04·22 04·26+16

İdrar sitolojisi
02·9 30·48 30·49 30·62 30·72

İdrar TNF-α ve IL-9
22·10 22·28 30·37

İdrar tübüler hasar biyobelirteçleri (KIM-1, IL-18, L-FABP)
43·18

İkili RAAS blokajı
10·34 19·65 24·21 24·23 💊 ACE inhibitörleri 💊 Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB)💊 Olmesartan 💊 Ramipril

İkinci vuruş modeli (APOL1)
14·28 14·43 15·2 15·9 28·32 28·39 28·57 28·62+2

İki vuruş modeli (APOL1)
08·2 08·13 08·39 08·40 15·9 19·5

İlaç ateşi
💊 İzoniyazid 💊 Metildopa 💊 Sefepim

İlaç ilişkili trombotik mikroanjiyopati
11·7 11·8 25·62 30·2 30·6

İlaç kaplı balon (IN.PACT AV)
38·19 38·37 38·41 38·63 38·66

İlaç kristalleri
01·33 02·6 29·11

İleri bakım planlaması
35·11 35·26 35·37

İleri glikasyon son ürünleri (AGE)
16·5 16·13

İleus
05·15 05·34 37·27 37·52 💊 Buprenorfin 💊 Fosfat bağlayıcılar 💊 Hidromorfon 💊 Hiyosin bütilbromür+10

İmmünadsorpsiyon
08·12 08·26 08·38 08·44 39·47 39·49

İmmünfiksasyon elektroforezi
01·27 01·40 01·42 01·52 03·7 03·11 03·38 08·29+35

Ek A · Dizin ve Sözlük · 33/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

İmmünolojik remisyon (MN)
09·2 09·25 09·26 09·39 09·44 09·65

İmmünotaktoid glomerülopati
11·7 11·8 14·11 15·2 15·6 15·12 15·13 15·14+17

İmmünotaktoid glomerülopati (GOMMID)
18·48

İmmün kontrol noktası inhibitörleri
17·19 22·5 22·10 22·28 30·5 30·6 30·11 30·12+8

İmmün kontrol noktası inhibitörü ilişkili AKI (ICI-AKI)
14·45 22·38 30·74 31·58

İmmün TTP (edinsel TTP)
39·30

İnce bazal membran nefropatisi
01·8 02·2 02·5 02·10 02·13 02·16 02·29 02·33+14

İndirekt alloantijen tanıma yolu
40·8 40·10 40·54 40·63 41·48

İndüksiyon tedavisi
07·21 07·22 07·23 07·31 09·45 12·16 12·22 12·27+61

İnfektif endokardit
28·10 28·47

İnflamazom
💊 Kanakinumab 💊 Kolşisin

İnkremental diyaliz
17·33 17·34 17·52 36·11 36·36 36·94 36·95 36·99+6

İnorganik fosfat katkıları
06·9 06·42 06·52 34·21 34·50 35·18 35·35

İnsidentaloma
25·10 25·18 25·26 25·27 25·50 25·75

İnsülinoma
💊 Streptozosin

İnsülin direnci
15·22 24·7 26·8 26·10 26·26 26·36 26·45 26·52+9

İnterdiyalitik dönem
05·36 17·30 17·32 17·33 25·46 25·47 25·63 25·64+14

İnterferon-α imzası
12·6 28·28 💊 Anifrolumab

İnterstisyel köpük hücreleri
20·7 20·28

İntimal ve transmural arterit (Banff v)
41·4 41·5 41·6 41·10 41·17 41·35 41·48

İntraabdominal basınç (IAB)
43·45

İntradiyalitik hipotansiyon
17·33 17·52 25·47 25·63 25·64 36·2 36·8 36·11+17

İntrakraniyal anevrizma taraması (ADPKD)
17·54 19·2 19·8 19·36 19·61 33·47

İntraoperatif floppy iris sendromu (IFIS)
26·19 27·25 27·59 💊 Alfa blokerler 💊 Alfuzosin 💊 Doksazosin 💊 Silodosin 💊 Tamsulosin

İntrarenal RAS aktivasyonu
19·7

İnvajinasyon
10·32

İn situ immün kompleks oluşumu
09·2 14·5 40·25 💊 Tamoksifen

Ek A · Dizin ve Sözlük · 34/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

İp merdiveni (rope-ladder) kanülasyonu
38·34

İrritabl bağırsak sendromu
17·10 17·36 💊 Tenapanor

İskemik monomelik nöropati
38·44

İskemik (postiskemik) ATN
28·2 28·8 29·7 29·15 29·21 29·25

İsrail askerî kohortu (izole hematüri)
01·30 02·12

İyoheksol klirensi (ölçülmüş GFH)
44·14 44·16 44·89

İyonize kalsiyum
05·26 06·4 06·21 06·22 06·51 07·10 29·42 29·53+21

İyotlu kontrast madde
01·7 01·66 02·36 27·38 28·64 29·30 29·56 30·75+4

İzohemaglütininler
39·28 41·19

İzole sistolik hipertansiyon
24·4 24·11 24·14 24·21

İzometrik tübüler vakuolizasyon
24·10 30·20

İzostenüri
01·25 27·5

Jaffe yöntemi
01·15 01·57 💊 Flusitozin 💊 Sefalosporinler 💊 Sefoksitin

JAK2 mutasyonu
💊 Darbepoetin 💊 Eritropoetin (epoetin)💊 Metoksi polietilen glikol-epoetin beta (CERA)

Janeway lezyonları
14·10

Jarisch-Herxheimer reaksiyonu
28·38 💊 Benzatin penisilin G

Joubert sendromu
19·4 19·45 22·17 22·34

Jukstamedüller glomerüller
08·9

Juksta-anastomotik darlık
38·6 38·7 38·16 38·40 38·41 38·55

J eğrisi
24·20 24·33 25·54

Kadmiyum nefropatisi
21·15 22·13 22·14 22·23 22·36 30·11 30·50

Kalıcı virolojik yanıt (SVR)
11·19 14·23 14·26 14·38 14·39 28·26

Kaliksiyel divertikül
26·13 26·43

KALM-1 ve KALM-2 çalışmaları
44·95 44·103

Kalsifilaksi
06·39 34·4 34·22 34·23 💊 Sodyum tiyosülfat 💊 Sodyum tiyosülfat · doz 💊 Varfarin 💊 Varfarin · doz

Kalsinörin toksisitesi
40·35 40·38 40·44 40·45 40·62 41·5 41·7 41·17

Kalsiyum algılayıcı reseptör (CaSR)
34·22 💊 Etelkalsetid 💊 Kalsimimetikler 💊 Sinakalset

Ek A · Dizin ve Sözlük · 35/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Kalsiyum oksalat kristali
01·33 19·21 19·70 21·18 21·62 26·4 26·5 26·11+16

Kalsiyum oksalat monohidrat ve dihidrat
01·33 01·47 21·18 26·5 26·12 26·43 26·49 30·43

Kalsiyum paradoksu
26·7 26·13

Kalsiyum-fosfor çarpımı (Ca × P)
06·53 06·54 34·19 34·20 34·52 36·81 36·86 💊 Alfakalsidol+2

Kanada Aferez Çalışma Grubu TTP çalışması (1991)
39·41

Kapiller kaçak sendromu
28·17 28·36 31·30

Kapsüler damla
16·6

Karar verme kapasitesi
44·31 44·44 44·83 44·84 44·99

Kardiyak amiloidoz
18·16 18·30 18·54 💊 Deksametazon

Kardiyak MR
17·15 17·37

Kardiyak troponin
18·6 18·27 18·29 18·34 18·35 18·53 18·64 25·40

Kardiyorenal sendrom
24·36 29·23 37·33 43·2 43·4 43·7 43·10 43·41+19

Kardiyotrofin benzeri sitokin-1
08·12

Karnofsky performans skoru
44·56

Karotis sinüs aşırı duyarlılığı
04·5 24·6

Karpopedal spazm
05·43 06·22 22·18 39·19

Karsinoid sendrom
27·28 💊 Lanreotid 💊 Linezolid 💊 Oktreotid 💊 Somatostatin analogları

Karyoreksis
12·10

Kast (silendir) nefropatisi
01·36 01·52 01·66 02·36 03·38 14·29 17·55 20·37+29

Kaşeksi
01·5 01·17 19·34 27·45 31·4 31·12 31·58 44·68

Katastrofik antifosfolipid sendromu
12·31 18·16 18·54 23·17 23·33

Kateter disfonksiyonu
36·13 36·33 36·51 37·14 37·24 37·36 37·45 37·59+4

Kateter günü
36·33 36·106 38·13 38·26 38·31 38·32 38·37 38·50+2

Kateter kilit solüsyonu
36·33 36·51 36·106 38·31 38·32 38·46 38·47 38·60+6

Katyonik sığır serum albümini (cBSA)
09·6 09·8

Kauda ekina sendromu
27·23 27·26

Kavoatriyal bileşke
38·29

Ek A · Dizin ve Sözlük · 36/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Kazanılmış parsiyel lipodistrofi
11·14

Kazanma oranı (win ratio)
06·33 06·50 43·64 43·70

Kazeifikasyon
17·19 17·39

KBH ile ilişkili osteoporoz ve kardiyovasküler hastalık
01·32 06·36 06·52 21·17

KBH ilişkili kaşıntı (CKD-aP)
34·31

KBH-MBD
06·2 06·10 06·19 06·35 06·36 06·37 06·38 06·39+53

KDIGO
01·13 01·20 01·39 01·65 01·68 02·35 03·7 03·52+184

KDIGO AKI evrelemesi
28·16 29·2 29·13 29·14 29·28 29·38 29·39 29·40+8

KDIGO ısı haritası
16·41 32·13 32·43 32·50

KDIGO MN risk sınıflaması
09·2

KDIGO progresyon tanımı
32·23

KDIGO risk ısı haritası
32·2 32·14 32·21

KDIGO Tartışmalar Konferansı (C3G/aHÜS)
11·21 11·22

KDIGO 2021 kan basıncı kılavuzu
02·35 03·52 07·21 07·28 10·16 11·41 11·44 14·45+14

KDIGO 2025 iki kollu tedavi
06·12 06·13 10·2 10·6 10·26 10·27 10·28 10·31+2

KDOQI
35·39 36·9 38·8 38·10 38·53

KDPI (böbrek verici profil indeksi)
40·31 40·51

Kemik iliği biyopsisi
01·52 18·25 30·71

Kemik sintigrafisi
18·6 18·15

Kernikterus
💊 Sülfadiazin 💊 Trimetoprim-sülfametoksazol

Ketoanalog destekli düşük proteinli diyet
35·17 35·35

KETO-ADPKD çalışması
19·32 19·66

KFRE (böbrek yetmezliği risk denklemi)
22·23 32·2 32·8 32·15 32·22 32·27 32·39 32·43+9

KIM-1 (böbrek hasar molekülü-1)
28·13 28·53 43·18

Kırılganlığın fenotipik ölçümü
44·27 44·82

Kırılganlık (frailty)
01·17 24·18 24·33 25·46 25·49 30·10 32·40 34·4+17

Kırım-Kongo kanamalı ateşi (KKKA)
28·37 28·48 💊 Ribavirin 💊 Ribavirin · doz

Ek A · Dizin ve Sözlük · 37/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Kısa Ağrı Envanteri
44·63

Kısa Fiziksel Performans Bataryası (SPPB)
35·19

Kısmi böbrek yanıtı (lupus nefriti)
12·2

Kısmi remisyon
07·2 07·11 08·2 08·21 08·22 08·23 08·30 08·41+22

KİKDE (kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu)
28·44 36·33 36·50 36·100 36·106 37·29 37·61 38·31+10

Kimmelstiel-Wilson nodülü
15·23 16·6 16·25 31·23

Kinetik GFR
29·30

Kistik fibroz
26·39 30·23 💊 Aminoglikozitler 💊 Tobramisin 💊 Tobramisin · doz

Kist kanaması
19·2 19·18 19·19 19·34 19·71 💊 Traneksamik asit

KKKA (Kırım-Kongo kanamalı ateşi)
28·49 28·59 28·62

Klonidin supresyon testi
25·27 25·75

Klon-yönelimli tedavi
18·2 18·25 18·40 18·41 18·42 18·43 18·45 18·46+9

Kloramin (diyaliz suyu)
36·6 36·32

Kloroasetaldehit
30·28 30·66 31·29 💊 İfosfamid

KoA (kütle transfer alan katsayısı)
36·2 36·5 💊 Atorvastatin 💊 Hidroksikobalamin 💊 Statinler

Koklear stria vaskülaris
20·4 20·6 20·26

Kolesterol embolisi
01·36 08·15 15·8 17·4 23·2 23·4 23·9 23·14+11

Kolesterol yarıkları
23·14 23·22 23·31

Kollajenofibrotik glomerülopati
15·2 15·19 18·51

Kollajen IV hastalıkları (COL4A3/4/5)
02·13 02·21 02·29 02·34 08·18 08·19 08·34 08·40+10

Kollajen IV zincir boyanması (α5)
20·7 20·28

Kollajen IV α345 ağı
20·2 20·4 20·5 20·17 20·25 20·26 20·34 20·35

Kollapsing glomerülopati
08·5 08·8 08·10 08·27 08·36 08·38 08·45 14·11+27

Kol kaldırma testi
38·7 38·16 38·21 38·39 38·40 38·48 38·49 38·55+2

Kol koruma (koruma kolu)
38·8 38·66 41·39 41·56

Kombine karaciğer-böbrek nakli
19·35 21·19 21·56 26·39

Kompartman sendromu
29·23

Ek A · Dizin ve Sözlük · 38/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Kompleman klasik yolu
10·9 10·40 11·14 11·16 11·33 12·6 12·9 14·6+9

Kompleman lektin yolu
11·24

Kompleman sistemi
02·23 02·31 03·18 03·48 07·8 07·15 08·10 09·4+159

Kondrokalsinoz
21·9 21·38

Kongo kırmızısı boyası
15·2 15·4 15·6 15·12 15·13 15·19 15·23 15·30+23

Kongo kırmızısı ve çift kırılma
15·12 18·4 18·6 18·9 18·14 18·53 31·14

Konjenital adrenal hiperplazi
21·13 25·31 25·71 💊 Fludrokortizon

Konjenital hepatik fibroz
19·8 19·9 19·44 19·45

Konjenital kalp bloğu
12·31 42·36 42·44 💊 Hidroksiklorokin

Konjenital nefrotik sendrom (Fin tipi)
08·18 15·27 15·30

Konjonktival süffüzyon
28·37 28·38 28·59

Konsantrasyon defekti
08·10 17·4 17·5 17·10 19·44 19·45 22·4 22·6+18

Konsantrasyon defekti ve noktüri
04·41 18·72 20·37 21·22 21·66 22·4 22·5 22·9+12

Konservatif böbrek yönetimi
44·2 44·37 44·38 44·47 44·97 44·100

Konservatif (diyalizsiz) yönetim
31·39 35·2 35·7 35·26 35·36

Konservatif (diyaliz dışı) yönetim
28·34 32·40 34·30 35·2 35·7 35·11 35·26 35·37+16

Kontrast ilişkili AKI
01·66 02·36 23·2 23·14 23·21 23·22 23·30 23·31+19

Kontrast kaynaklı AKI (CI-AKI)
30·30

Kopeptin
04·2 04·16 04·22 04·36 19·30 19·66 21·22 21·40

Kopya sayısı değişikliği (CNV)
11·13 11·16 21·16 21·26 21·61

Kornea verticillata
17·5 17·9 17·10 17·12 17·37 17·44

Kortikal rim bulgusu
23·35

Kostovertebral açı hassasiyeti
26·47 28·5

Koşullandırma rejimi
31·18 31·32 31·33 31·45 31·56 💊 Busulfan

Kreatinin kör alanı
01·4 32·5

Kreatinin kromojenleri (Jaffe)
01·15

Kreatinin tübüler sekresyonu
01·12 01·20 01·61 01·66 02·36 17·26 17·50 17·55+15

Ek A · Dizin ve Sözlük · 39/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Kreatinin–sistatin C uyumsuzluğu
01·65

Kresent
03·21 03·40 03·50 03·51 09·8 09·32 09·48 09·58+71

Kresentik IgAN
10·2 10·8 10·30 10·31

Kriptojenik inme
17·10 17·12 17·44

Kriptorşidizm
21·33

Kristalglobulin nefropatisi
18·38

Kristal depolayan histiyositoz
18·38

Kriyoglobulinemi
10·32 11·8 11·14 11·17 11·19 11·27 11·31 11·33+46

Kronik aktif AMR
41·2 41·4 41·5 41·7 41·22 41·38 41·48 41·58+1

Kronik allograft nefropatisi (eski terim)
40·15

Kronik hipoksi hipotezi
33·11

Kronik SIAD'da empagliflozin çalışması
04·19 04·36 31·36 💊 Demeklosiklin 💊 Empagliflozin

Kronisite
13·7 32·2 32·12 32·47 32·57 32·58 33·27

Ksantelazma
03·16 07·10

Ksantogranülomatöz piyelonefrit
26·37 28·6 28·10 28·43

Ksantom
07·10 15·17

Ksenotransplantasyon
35·39

Kserostomi
💊 Amifostin 💊 Amifostin · doz

Kt/V
06·54 17·31 17·32 17·52 34·33 34·34 34·52 35·5+22

Kuartan malarya nefropatisi (P. malariae)
14·12

KUF (ultrafiltrasyon katsayısı)
36·2 36·4 36·5

Kupffer hücreleri
10·5

Kurtarma dozu
44·70 44·86

Kuru ağırlık
17·30 17·32 17·33 25·47 25·63 25·64 25·76 35·13+16

Kuru kan damlası (DBS) testi
17·12 17·44

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi)
03·33 03·55 04·9 07·49 08·48 16·65 17·58 18·77+75

Kütle spektrometrisi ile amiloid tiplendirme
15·12 15·15 18·2 18·4 18·6 18·10 18·12 18·14+7

Ek A · Dizin ve Sözlük · 40/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

K/DOQI (KDOQI)
32·18

Laktik asidoz
05·5 06·30 08·18 14·24 16·48 30·33 31·4 32·58+18

LAMB2 / Pierson sendromu
15·2 15·6 15·28 15·30 15·41

Lamina densa
20·7 20·28

Latans (gecikme süresi)
30·12 30·35 30·40 30·60 31·29

Latent dönem
02·23 02·31 10·8 14·2 14·5 14·7 14·37 14·40+2

LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz)
03·16 07·10 15·2 15·18 15·30 15·43 15·44

Legendre aHÜS çalışmaları (ekülizumab)
23·11 39·104

Lektin yolu
09·6 10·7 10·9 11·10 14·6 15·15 İlaç dizini İlaç grubu: Monoklonal antikorlar, biyolojikler ve kompleman inhibitörleri+2

Lenfopeni
18·31 💊 Alemtuzumab 💊 Basiliksimab 💊 Bendamustin

Lenfosel
27·39 27·59 40·37 40·38 40·44 41·7 💊 Everolimus 💊 mTOR inhibitörleri+1

Lentikonus
02·13 08·19 08·34 15·28 20·6 20·19 20·20 20·28+1

Leptospiroz
22·13 22·14 22·23 22·30 28·2 28·37 28·38 28·48+11

Levine 2004 çalışması
42·16 42·49

Liddle sendromu
21·2 21·4 21·5 21·6 21·8 21·12 21·43 21·44+17

Lionaki çalışması (MN'de VTE)
09·30 09·56 09·63

Lipidüri
01·34 03·8 03·16 22·9

Lipitte çözünen antibiyotik (kist penetrasyonu)
19·20 19·51 💊 Siprofloksasin 💊 Trimetoprim-sülfametoksazol

Lipoprotein glomerülopatisi
15·2 15·4 15·6 15·17 15·43

Liso-Gb3 (lyso-Gb3)
17·5 17·9 17·12 17·13 17·15 17·37 17·44

Livedo retikülaris
23·4 23·9 23·14 23·21 23·22 23·31 23·36 34·23+1

Lizozomal fosfolipidoz (miyeloid cisimcik)
17·2 17·11 17·44 30·7 30·22 💊 Amiodaron

LMX1B
15·2 15·6 15·28 15·41 15·42

LOCK-IT-100 çalışması
36·33 36·51 36·100 36·106

Loin pain-hematüri sendromu
02·16 02·33

Lojistik organ disfonksiyon (LOD) skoru
39·72

Lokalize AL amiloidoz
18·29

Ek A · Dizin ve Sözlük · 41/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Lowe sendromu
21·15 21·16 21·54 22·36

Lökositoklastik vaskülit
10·32

Lökosit esteraz testi
01·22 01·26 01·49 26·47

Lökosit silendiri
01·32 01·58 01·59 02·6 16·23 16·46 16·60 22·4+13

Lökosit sistin düzeyi
21·16 21·64 💊 Sisteamin

LUNAR çalışması
12·23 12·42 12·45 12·48

Lund-Malmö ve EKFC denklemleri
01·13

Lupus antikoagülanı
12·31 42·31 42·43 42·44

Lupus nefriti
03·11 03·53 07·47 08·46 09·6 09·7 09·8 09·12+71

Lupus podositopatisi
12·2 12·11 12·28 12·39 15·8

Lupus vaskülopatisi
12·2 12·11

Lyonizasyon (rastgele X inaktivasyonu)
17·5 17·9 17·44 20·5

Madrid AKI serisi
29·15

MAGED2 (Bartter tip 5)
21·8

MAGiCAL-CKD çalışması
05·45 💊 Magnezyum hidroksit · doz

Magnezyum infüzyonunda refleks izlemi
05·44 💊 Magnezyum sülfat

Magpie çalışması
05·46 42·22 42·53 42·59 💊 Magnezyum sülfat

MAINRITSAN çalışmaları
13·15 13·32

MAJESTY çalışması
09·44 09·45 09·47

Makroglossi
03·11 18·5 18·24 18·26

Makroskopik hematüri ilişkili AKI
02·2 02·15 02·23 02·30 02·31 02·34 10·2 10·8+2

Maksimum idrar hacmi (ozmol yükü)
04·6 04·15 04·19 04·31 04·34 04·35

Maküla densa
04·5 16·5 16·11 16·52 16·60 24·6 28·14 32·32

Maladaptif onarım
29·9 33·5 33·11 33·22 33·43

Malignite hiperkalsemisi (dört mekanizma)
06·16 06·18 06·19 06·48 17·39 31·7 31·35

Malign hipertansiyon
23·2 23·4 23·5 23·7 23·9 23·10 23·17 23·20+5

MALT lenfoma
17·22 17·41 17·48

Ek A · Dizin ve Sözlük · 42/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

MALT (mukozayla ilişkili lenfoid doku)
10·5 10·7 17·10 36·79 37·13 37·66 💊 İkodekstrin 💊 İkodekstrin · doz

Mantar peritoniti
37·19 37·20 37·37 37·43 37·59

MARS (albümin diyalizi)
43·38 43·93

Maskeli depozit (parafin immünofloresansı)
18·38 18·46

Maskeli hipertansiyon
21·34 21·46 24·12 24·13 24·43 24·46 32·30

Matite
27·43

Mavi (mor) parmak sendromu
23·14 23·22 23·31

Maynard 2003 çalışması
42·16 42·49

Mayo görüntüleme sınıfı (ADPKD)
19·2 19·15 19·16 19·30 19·45 19·48 19·49 19·55+4

Mayo MGRS tahmin aracı
18·39

Mayo sınıflaması (MPGN)
11·2 11·5 11·6 19·6 19·45 19·49 19·66

Mayo 2004 evrelemesi (AL)
18·2 18·27 18·53 18·54

Mayo 2012 evrelemesi (AL)
18·28

MBL (mannoz bağlayan lektin)
10·9 14·6 15·15 18·37 18·39

MCP (CD46, membran kofaktör protein)
11·13 11·16 14·18 23·5 33·10 33·37

MDAK (çok dozlu aktif kömür)
39·56 39·74 39·75 39·76

MDRD diyet çalışması
35·17 35·35

MDS-ADL ölçeği
44·36 44·92

Meckel-Gruber sendromu
19·4

Medial damar kalsifikasyonu (Mönckeberg)
34·8 34·29 34·47

Medikal ekspulsif tedavi
26·2 26·18 26·19 26·48 💊 Tamsulosin

Medüller sünger böbrek
19·9 19·45 22·2 22·17 22·33 22·34 26·13 26·44

Medüller tiroid karsinomu
16·40 16·59 16·63 32·35 33·49 💊 Dulaglutid 💊 GLP-1 reseptör agonistleri 💊 Liraglutid+1

MEFV geni
18·19

Megalin-kubilin kompleksi
09·6 30·7 30·10 30·22 30·63 30·64 31·6 31·15+2

Megaloblast
💊 Fenitoin 💊 Fenobarbital 💊 Hidroksikobalamin 💊 Lökovorin (folinik asit)💊 Triamteren 💊 Triamteren · doz 💊 Trimetoprim-sülfametoksazol

Melaninüri
01·24

Ek A · Dizin ve Sözlük · 43/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

MELD skoru
43·18 43·31

Meltzer triadı
14·11 26·18 26·57 26·64 28·26

Membranöz nefropati
01·35 03·11 03·13 03·21 03·29 03·31 03·39 03·40+82

Membranöz nefropatide profilaksi karar analizi
03·29 03·50

Membran atak kompleksi (C5b-9)
14·41

Membran biyouyumluluğu
36·5 36·32

Membran plazma filtrasyonu
39·10 39·93 39·101

Meningokok profilaksisi (terminal kompleman inhibisyonu)
10·25 11·8 11·22 11·24 11·31 11·41 13·12 23·10+19

MENTOR çalışması
09·2 09·36 09·37 09·39 09·47 09·50 09·52 09·59+1

MEN 1
06·12 06·15

MEN 4
06·12 06·15

MEPEX çalışması
13·11 13·16 13·30 39·17 39·35 39·103

Mesane çıkım obstrüksiyonu
27·9 27·23 27·24

Mesane jeti
26·16 26·45

Mesane-bağırsak işlev bozukluğu
21·31 21·58 21·61

Metabolik hafıza
16·5

Metabolik sendrom
25·15 26·5 26·8 26·10 26·12 26·13 26·26 26·36+5

Metanefrinler
25·11 25·27 25·29 25·74 💊 Buspiron 💊 Fenoksibenzamin 💊 Levodopa-benserazid 💊 Prometazin+2

Metanol zehirlenmesi
39·2 39·56 39·62 39·63 39·66 39·83 39·84 39·93+3

Methemoglobinemi
01·23 30·45 30·70 31·26 36·6 İlaç grubu: Antidotlar ve zehirlenme tedavisi 💊 Dapson 💊 Dapson · doz+7

Meyan kökü (likoris)
05·17 05·20 21·12 21·42 21·43 21·52 25·6 25·31+2

Mezangiyal genişleme
08·19 12·11 15·18 16·6 16·8 16·25 16·26 18·46

Mezangiyal hiperselülarite
10·10 12·7 12·8 14·11

Mezangiyal interpozisyon
11·9

Mezangiyolizis
23·5 23·9

Mezenter iskemisi
43·33 43·34

Mezotelyoma
31·36

Ek A · Dizin ve Sözlük · 44/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

MFI (ortalama floresan yoğunluğu)
40·16 40·40 40·41 40·58 41·37 41·38

MGRS
03·11 03·38 11·7 11·8 11·16 11·19 11·31 11·35+32

MGUS
18·5 18·15 18·29 18·37 18·39 18·55 31·2 31·21+2

MHC (majör doku uygunluk kompleksi)
14·5 14·9 40·4 40·9 💊 İnterferon

MIBG sintigrafisi
25·27

MIDAS çalışması
37·13 37·57 37·66

MIDD (monoklonal immünglobulin birikim hastalığı)
11·7 11·8 15·23 18·37 18·38 18·40 18·56 18·67+8

Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA)
23·5 23·9 23·16 23·24 23·26 23·31 30·54 💊 Bevasizumab+1

Mikrosirkülatuvar heterojenite
28·13 28·14

Mikrotia
42·37

Mikrovasküler enflamasyon
40·18 41·5 41·17 41·22 41·38 41·58

Mikro-/makroalbüminüri (eski adlar)
01·39 16·8 16·18 16·51 17·5 17·11 17·27 17·28+8

Mineralokortikoid (aldosteron) kaçışı
04·5

Minimal değişiklik hastalığı
01·35 03·11 03·16 03·22 03·31 03·51 03·53 04·8+80

Missense mutasyon
15·19 15·27 17·12 19·13 19·44 20·9 20·30 20·35+1

Mitral kapak prolapsusu
19·38

Miyelin figürleri
17·11

Miyelodisplastik sendrom
07·7 36·77

Miyelom cast nefropatisi
31·15 39·28 39·44 39·45 39·97 39·102

Miyeloproliferatif neoplazi
26·24 26·36

Miyoglobin
01·6 01·23 01·26 01·40 03·5 03·7 03·51 14·29+6

Miyoglobinüri
01·6 01·8 01·23 01·24 02·6 02·25 02·31 02·34+6

Miyokardit
💊 İmmün kontrol noktası inhibitörleri 💊 Mesalazin

Miyoklonus
29·40 💊 Baklofen 💊 Gabapentin 💊 Gabapentinoidler 💊 Hidromorfon 💊 Kodein · doz 💊 Meperidin 💊 Morfin+5

MN (membranöz nefropati)
09·2 09·4 09·6 09·7 09·8 09·11 09·12 09·13+44

Modifiye NIH aktivite ve kroniklik indeksi
11·17 12·2 12·9 12·10 12·25 12·27 12·28 12·36+7

MODY
21·26 22·16 22·32

Ek A · Dizin ve Sözlük · 45/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Mogensen evreleri
16·4

Monoklonal gamopati
01·9 10·11 11·2 11·7 11·8 11·9 11·10 11·16+24

Monoklonal immünglobulin depozisyon hastalığı (MIDD/LCDD)
18·56 18·60 31·14 31·23 31·43 31·44

Mononöritis multipleks
28·25 28·26

Monotipik / politipik boyanma
11·10 13·23 15·6 15·12 15·13 15·36 15·45 18·15+18

Morfin-6-glukuronid (M6G)
44·67 💊 Kodein 💊 Kodein · doz 💊 Morfin 💊 Opioidler 💊 Opioidler · doz

Mozaisizm
19·11

MPGN paterni
02·31 03·11 09·16 10·11 11·2 11·4 11·5 11·6+55

MPO çalışması
36·9 36·89

MPO-ANCA
13·2 13·9 13·15 13·16 13·29 13·38 14·37 💊 Propiltiyourasil

mTAL (medüller kalın çıkan kol)
29·4

MTOPS çalışması
27·24 27·59 💊 Finasterid

mTOR
19·2 19·31 19·35 19·46 19·62 19·65 29·21 30·20+31

MUC1 VNTR mutasyonu
19·8 19·45 22·14 22·16 22·17 22·21 22·32 22·37+1

Muehrcke çizgileri
03·8 07·10

Mukormikoz
💊 Amfoterisin B 💊 Amfoterisin B · doz 💊 Azol antifungaller 💊 Posakonazol

Multikistik displastik böbrek
21·25

Multipl miyelom
01·6 01·26 01·36 01·40 03·5 03·38 06·16 15·10+23

Mumsu (geniş) silendir
01·32 29·11

Mutlak demir eksikliği
34·5 34·13

MYRE çalışması
31·2 31·19 31·47 31·48 31·57 39·28 39·44 39·45+3

MyTEMP çalışması
36·8 36·28 36·45 36·100

M proteini (M-spike)
15·14 15·36 18·4 31·16 31·21 31·23 31·43 31·49

M694V
18·19 18·57

Nabız artırma testi (pulse augmentation)
38·7 38·16 38·21 38·40 38·55 38·57

Nabız dalga hızı
24·8 24·14 36·21

Nakil glomerülopatisi
11·5 11·7 11·8 11·19

Ek A · Dizin ve Sözlük · 46/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Nakil sonrası diyabet (PTDM)
40·35 40·36 40·60 40·65 40·66 41·30 💊 Takrolimus

Nakil sonrası FSGS nüksü
08·2 08·12 08·18 08·26 08·40 11·2 11·25 11·29+7

Nakil sonrası rekürren FSGS
39·28 39·48 39·49 39·100

NAPlr
14·5 14·6 14·41 28·19

NAPlr ve SPE B
28·19

Nativ nefrektomi
19·40 19·52 19·53 19·63

Natriüretik peptidler
04·5 24·6 25·6 43·48 43·75 İlaç dizini İlaç grubu: Vazopresörler, inotroplar ve antiaritmikler 💊 Nesiritid

NCAM1 / TGFBR3
09·2 09·7 09·8 09·12

NCC (tiyazid duyarlı Na-Cl kotransporteri)
04·5 04·9 05·2 05·7 05·9 05·14 05·54 21·4+21

NECOSAD-2 çalışması
17·32 17·52 37·11

NEDD4 ubikitin ligazı
21·12

NefIgArd çalışması
10·21 33·25 💊 Budesonid

Nefrin (yarık diyafram proteini)
07·6 07·40 08·6 08·18 15·27 42·16

Nefritik sendrom
01·7 11·14 11·17 14·18 14·31 14·32 14·33 28·7

Nefrojenik diyabetes insipidus
01·36 05·15 06·16 06·17 06·48 17·6 17·17 17·18+30

Nefrojenik diyabet insipidus
04·16 04·22 04·36 06·51 21·22 21·39 21·40 21·66+1

Nefrojenik sistemik fibroz
01·7 01·66 02·36 28·64 29·56 30·33 30·75 31·59

Nefrokalsinoz
05·14 06·17 06·23 06·26 06·29 17·6 17·17 17·18+49

Nefronofitizis
19·2 19·4 19·8 19·9 19·45 22·17 22·34

Nefronoftizi (NPHP)
22·2 22·14 22·17 22·33 22·34 22·36

Nefron donanımı (Brenner hipotezi)
16·12 33·2 33·4 33·9 33·12 33·37

Nefron koruyucu cerrahi (parsiyel nefrektomi)
31·2 31·38 31·39 31·54 31·57

Nefron rezervi
21·25 30·13 32·26 32·58 44·6

Nefron sayısı azlığı
08·32 21·25 24·5 24·7 33·4 33·9 33·37 44·5+1

Nefroskleroz
01·6 08·13 08·19 08·40 12·37 16·24 24·8 25·22+17

Nefrostomi denemesi
27·13 27·32 27·36

Nefrotik hiperkoagülabilite
03·8 03·13 03·14 07·15 23·35 28·31 38·22 40·38

Ek A · Dizin ve Sözlük · 47/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Nefrotik primer peritonit
03·19 03·48

Nefrotik sendrom
01·7 01·12 01·15 01·34 01·60 01·61 01·64 03·2+177

Nefrotik sendromda apiksaban profilaksisi kohortu
03·52

Nefrotik sendrom pentadı
03·2 03·8 03·16

Nefrotoksik ATN
29·7

NELL1 ilişkili MN
09·2 09·6 09·7 09·18 09·56 09·60 09·65

Neointimal hiperplazi
38·4 38·5 38·6 38·17 38·18 38·19 38·23 38·40+2

Neonatal lupus
12·31

Nephropathia epidemica
28·36

Net immünsüpresyon durumu
41·24 41·53 41·54

NFAT
40·9 40·54 💊 Kalsinörin inhibitörleri 💊 Siklosporin 💊 Takrolimus 💊 Voklosporin

NGAL
28·16 43·18 43·20 43·33 43·39 43·73 43·80 43·90+2

NHE3 (Na⁺/H⁺ değiştirici 3)
06·31 İlaç dizini İlaç grubu: KBH-MBD, fosfat bağlayıcılar ve kemik ilaçları 💊 Tenapanor

NIH FSGS çalışması
08·22 08·42

NIH siklofosfamid rejimi
12·2 12·15

Nistagmus
💊 Fenitoin

Nitrit testi (dipstick)
01·22 01·26 26·47 💊 Fenazopiridin 💊 Prilokain 💊 Sodyum tiyosülfat

NKCC2 taşıyıcısı
04·9 05·14 06·8 21·4 21·8 21·50 22·18 22·34+15

Nodüler arteriyolar hyalinoz
30·20

Nodüler glomerüloskleroz
15·45 16·6 18·40 18·55 18·56 18·66 31·6

Nodüler mezanjiyal skleroz
31·14 31·23 31·43 31·44

Nokta ve leke retinopatisi (dot-and-fleck)
20·6 20·28

Nonalbüminürik diyabetik böbrek hastalığı
16·2 16·4 16·18 16·19 16·20 16·26 16·48 16·51+1

Nondominant kolun korunması
32·39 32·43 32·59 35·7 35·11

Nonsense ve çerçeve kayması mutasyonları
15·27 20·9 20·17 20·21 20·30 20·34

Non-dipper patern
24·13 25·11 25·32 32·30

Non-inferiorite
09·36 09·37 09·61 30·32 39·34 39·90 39·100

Ek A · Dizin ve Sözlük · 48/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Normal Hematokrit Çalışması
34·5 34·15 34·41

Normoglisemik glukozüri
18·39 21·15 21·54 22·18 22·36 30·6

Nosiseptif ve nöropatik ağrı
44·70

NOSTONE çalışması
26·32 26·58 26·59 26·64 26·65

NOS varyantı (FSGS)
08·5

Nörojen mesane
26·5 26·12 26·13 26·37 26·61 27·2 27·6 27·10+4

Nöroleptik malign sendrom
💊 Antipsikotikler 💊 Levodopa-benserazid 💊 Metoklopramid

Nötral endopeptidaz ve antenatal MN
09·6 09·8

NPHS1 (nefrin) ve konjenital nefrotik sendrom
08·6 08·18 08·40 15·2 15·6 15·27 15·30 15·41

NPHS2 (podosin)
08·6 08·18 08·40 15·2 15·6 15·25 15·27 15·30+1

NPT2 taşıyıcıları (Na⁺-fosfat)
06·9 06·10 06·29 06·30

NSIAD (nefrojenik uygunsuz antidiürez sendromu)
21·23

NT-proBNP
18·6 18·26 18·27 18·28 18·29 18·35 18·53 18·54+8

Nutcracker sendromu
02·16 02·33

Nükleasyon
08·5 08·23 08·36 08·44 10·19 16·8 16·18 16·26+17

NYHA sınıflaması
18·31 18·32 18·34 43·44 43·76 💊 Adalimumab 💊 İnfliksimab

OAT ve OCT taşıyıcıları
30·4 30·7 30·10 30·13 30·27 💊 Adefovir 💊 Bictegravir 💊 Dolutegravir+10

Obeziteye bağlı glomerülopati
15·2 15·21 15·34 15·39 16·16

Obezite ilişkili FSGS
08·8 08·15 08·32 15·21

Obezite ve kolesterol paradoksu
25·46

Obliteratif flebit
27·28

Obstrüksiyonun üç fazlı hemodinamiği
27·2 27·4 27·11

Obstrüktif nefropati
22·14 27·2 27·9 27·41 27·52 27·61 💊 Metiserjid

Obstrüktif uyku apnesi
25·11 25·27 25·32 25·50 25·75

Obstrüktif uyku apnesinde CPAP
25·32 25·79

Obstrüktif üropati
05·23 17·17 21·21 21·22 21·60 27·2 27·5 27·9+7

Oküler drusen
11·14 11·29

Ek A · Dizin ve Sözlük · 49/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Oligohidramnios
19·8 19·41 19·44 21·28 21·29 21·32 42·12 42·21+9

Oligomeganefroni
08·15 21·25

Oligosemptomatik
20·15 20·32

Omentopeksi
37·7

Onkonefroloji
31·4 31·50 31·57 31·58

Onkositom
31·39

Online HDF (OL-HDF)
36·16

ONTARGET çalışması
16·30 33·19 33·21 33·43 💊 Telmisartan

OPAL-HK çalışması
05·33 05·35 34·27

Opioid naif hasta
44·68 44·86

Orak hücre glomerülopatisi
17·26 17·27 17·50

Orak hücre hastalığı
01·12 01·15 01·61 08·5 08·6 08·13 08·15 08·40+18

Orak hücre taşıyıcılığı (sickle cell trait)
01·30 02·16 02·33 17·7 17·27 17·51

Organize depozit hastalıkları
15·2 15·12 15·13 15·14 15·15 15·30 15·45 18·38

Organogenez
42·12

ORIGIN 3 çalışması
10·25

Ortopne
04·28 36·19 43·34 43·44 43·60 43·74

Ortostatik hipotansiyon
18·16 18·24 18·30 18·54 24·10 24·14 24·18 24·22+40

Ortostatik proteinüri
01·6 01·41 01·45 01·64 03·2 03·6 03·43

Osler
14·10

Osler manevrası
24·14

Osmiofilik dönüşüm
11·11 11·32 11·33 11·37 11·40

Osteitis fibrosa (yüksek devirli kemik)
06·35 34·6

Osteopontin
26·11

Otoinflamatuvar hastalık
💊 Kanakinumab

Ototoksisite
01·66 02·36 03·33 04·41 17·55 18·72 20·37 22·39+35

OT-0401 çalışması
43·26 43·27

Ek A · Dizin ve Sözlük · 50/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Oval yağ cisimciği ve Malta haçı
01·34 01·35 03·16 15·31 16·23

Overfill hipotezi (ödem)
03·2 03·9 03·10 03·44 03·51 04·2 04·8

Ozmolal açık
💊 Mannitol 💊 Mannitol · doz

Ozmol açığı
39·62 39·64

Ozmostat sıfırlanması
42·4 42·10 42·47

Ozmotik demiyelinizasyon sendromu
04·2 04·17 04·27 04·41 31·36 💊 Adalimumab 💊 İnfliksimab 💊 Konivaptan+2

Ozmotik diürez
04·19 04·21 04·30 04·31 21·40 27·19 27·34 27·57+4

Ozmotik nefroz (IVIG)
17·56 41·19 💊 Mannitol

Oxford MEST-C sınıflaması
10·2 10·10 10·14 10·47

Oxford MEST-C skoru
10·2 10·10 10·14 10·20 10·27 10·39 10·43 33·25+2

Öglisemik ketoasidoz
16·36 16·57

Ölçülmüş GFR (mGFH)
01·5 01·17 01·20 01·54 01·55 01·57 01·61 01·64+5

Ön-arka renal pelvis çapı (APRP)
21·28

Örnekleme hatası (FSGS)
07·9 08·9 08·19 41·26 41·42

Ötoglisemik ketoasidoz
10·17

Paget hastalığı (kemik)
06·30 💊 Bifosfonatlar 💊 Bifosfonatlar · doz 💊 Etidronat 💊 Etidronat · doz 💊 Pamidronat 💊 Pamidronat · doz 💊 Teriparatid+2

PAI (giriş akımının proksimalizasyonu)
38·59

Palpabl purpura
10·11 10·32 14·38 23·21 23·31 27·33 28·26 28·46

Palyatif bakım
27·27 27·31 27·46 31·39 32·40 35·11 35·26 35·37+8

PAMP ve DAMP
28·8 28·14 43·6 43·94 💊 Glukarpidaz

Papiller nekroz
01·66 02·16 02·33 02·36 17·7 17·26 17·28 17·50+24

Papilödem
06·22 23·17 23·19 23·20 23·33 24·8 25·40 25·61+1

Paraganglioma
25·4 25·11 💊 Fenoksibenzamin

Paraneoplastik sendrom
31·4 31·8 31·10 31·30 31·58

Paraprotein
01·36 11·7 11·8 11·16 11·19 11·27 11·29 11·33+10

Paraproteinemi
01·45 04·25 18·42 18·68 18·69 32·27

Parietal epitel hücreleri
08·4 13·4

Ek A · Dizin ve Sözlük · 51/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Parmak izi (fingerprinting) yapıları
12·9 13·23 15·6 28·26 30·49

Parvovirüs B19
08·5 08·6 08·13 08·27 08·36 08·40 14·5 14·11+8

PaTHway çalışması
06·24 24·22 24·27 24·41 25·2 25·35 25·36 25·66+2

Pauci-immün glomerülonefrit
12·2 12·11 13·2 13·6 13·7 13·22 17·4 28·22+2

Paylaşılan karar alma
19·42 44·2 44·44 44·47

PAX2 ve renal-kolobom sendromu
21·26

PCDH7 / HTRA1
09·7

PCNL (perkütan nefrolitotomi)
19·21 26·2 26·37 26·40 26·43 26·44 26·61

PCSK9
03·16 07·10

PDOPPS
37·9 37·18 37·20 37·21 37·65

PD sızıntısı (leak)
37·7

Penetrans ve değişken ekspresivite
15·19 21·12 21·26 21·61

Perihilar varyant (FSGS)
08·5 08·8 08·19 08·31 08·32 08·36 08·38

Perihiler skleroz
15·21 15·33 15·34 17·26 30·53

Perinefrik apse
19·20 19·51 28·6 28·43

Periorbital purpura (rakun gözü)
18·5 18·24

Perisit
22·4 33·5 33·11

Peritoneal eşitlenme testi (PET)
35·6 37·2 37·5 37·14 37·50 37·56 37·59

Peritübüler fibroblast
22·4 22·9 22·28 32·7 34·5 34·13 💊 HIF-PH inhibitörleri

Peritübüler kapillerit (ptc)
41·4 41·5 41·17 41·48

Peritübüler kapiller bazal membran çok katmanlaşması
41·4 41·5 41·17 41·22 41·37 41·38 41·48

Periyodik paralizi
05·12 05·17 05·23 💊 Propranolol 💊 Propranolol · doz

Perkütan nefrostomi
26·6 26·20 26·45 26·48 26·57 27·2 27·13 27·18+15

PERL çalışması
06·53 22·21 22·39 24·7 26·66 30·76 31·60 33·21+2

Permissive AKI
04·11

Pernisiyöz anemi
💊 Hidroksikobalamin 💊 Lökovorin (folinik asit)

Peyer plakları
10·7 10·21 33·25 💊 Budesonid

Ek A · Dizin ve Sözlük · 52/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

PEXIVAS çalışması
13·2 13·11 13·14 13·26 13·33 13·41 39·2 39·17+10

PGNMID
11·7 11·8 11·35 11·39 15·4 18·2 18·37 18·38+9

PHREEDOM çalışması
06·32

PHYOX2 çalışması
21·19 21·56

PICARD çalışması
29·15 29·21

PICC
32·39 35·7 35·11 38·8 38·26 38·50 38·59

PIVOTAL çalışması
34·14 34·34 34·40 34·50

Pickering sendromu (flaş pulmoner ödem)
11·44 23·6 23·9 23·13 23·29 25·11 25·24 32·25+1

Pirojen reaksiyonu
14·6 14·41 28·19 36·6 36·32 36·50

PiT-1 (tip 3 fosfat taşıyıcı)
06·9 06·35

PKD1 trunkan mutasyon
33·12 33·26 33·45

PLASMIC skoru
23·27 39·30 42·42

Plazmaferez
08·12 08·26 08·38 08·44 10·30 11·19 11·21 12·31+116

Plazma klirensi (GFR ölçümü)
01·18 44·16

PLCE1
15·30

PLEX (plazma değişimi)
41·18 41·19 41·20 41·21 41·38 41·48 41·51 41·52

PlGF (plasental büyüme faktörü)
42·5 42·16 42·49

Plörodez
37·24 37·37 💊 Bleomisin

PLUS çalışması
04·13 14·48 💊 Amlodipin · ürünler 💊 Asetilsalisilik asit (aspirin) · ürünler 💊 Atorvastatin · ürünler 💊 Dapagliflozin · ürünler 💊 Deksametazon · ürünler 💊 Deksketoprofen · ürünler+27

PML (progresif multifokal lökoensefalopati)
03·54 07·26 07·32 07·48 08·47 09·67 10·46 11·43+14

PMMA membran
36·5

PMNL oranı (peritonit)
37·18 37·42 37·59

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP)
09·52 10·34 10·42 11·31 18·30 18·33 30·39 40·51+9

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP)
03·53 07·47 08·46 09·33 09·35 09·66 10·19 10·20+34

PNH (paroksismal noktürnal hemoglobinüri)
💊 Ekulizumab · doz 💊 İptakopan · doz 💊 Kompleman inhibitörleri

Podositopati
07·2 07·13 07·45 08·19 10·10 15·10 15·27 15·30+6

Podosit ayak çıkıntılarının silinmesi
07·4 07·9 07·33 07·39 07·40 07·45 08·6 08·8+22

Ek A · Dizin ve Sözlük · 53/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Podosit infolding glomerülopatisi
15·28

Podosit yoğunluğu
15·22 33·9 33·37 33·46

Podosit (visseral epitel hücresi)
07·4 07·6 07·9 07·45 08·4 08·5 08·6 08·15+62

POEMS sendromu
11·5 11·7 11·8 18·38

Poliarteritis nodoza (PAN)
01·36 14·11 14·23 23·9 28·25

Polihidramnios
05·14 22·18 22·34 42·34 42·55

Polihidramniyos
21·8 21·37 21·50

Polikistik karaciğer hastalığı (PKKH)
19·5 19·34 19·35 19·53 19·69 💊 Lanreotid 💊 Somatostatin analogları 💊 Somatostatin analogları · doz

Polimiyaljia romatika
💊 Prednizolon

Polisistin-1 ve polisistin-2
19·2 19·4 19·5 19·7 19·65

Poliürik faz
29·9

Pollaküri
28·41 💊 Tolvaptan

Ponticelli rejimi
09·2 09·34 09·35 09·52 💊 Klorambusil 💊 Klorambusil · doz

Porfiri (akut intermitan)
01·23 02·6 02·25 💊 Fenobarbital 💊 Karbamazepin 💊 Pirazinamid 💊 Sülfadiazin 💊 Trimetoprim-sülfametoksazol

Portal hipertansiyon
19·8 19·34 19·44 43·10 💊 Karvedilol · doz 💊 Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) · doz

Postenfeksiyöz glomerülonefrit
01·8 02·5 02·23 02·30 02·31 10·11 10·38 10·41+12

Posterior polimorföz kornea distrofisi
20·6 20·28

Posterior üretral valf
21·25 21·29 21·32 21·45 21·47 27·6 27·10 27·23+1

Postobstrüktif diürez
04·21 27·2 27·7 27·12 27·13 27·14 27·17 27·24+10

Postrenal böbrek hasarı
01·36 01·40 03·2 03·5 27·10 27·16 27·17 27·25+8

Poststreptokoksik glomerülonefrit (PSGN)
11·17 11·39 14·2 14·6 14·7 14·8 14·15 14·17+11

Post-diüretik sodyum retansiyonu
04·2 04·11 04·29 04·40 24·39

Post-miksiyonel rezidü
27·24 27·59

Potasyumlu tuz ikameleri
05·23 34·27 34·36

POTCAST çalışması
05·18

Potter dizisi
19·44 21·32

PPD (tüberkülin deri testi)
12·35 18·22 19·11

Ek A · Dizin ve Sözlük · 54/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

PRA ve cPRA (duyarlanma derecesi)
40·2 40·16 40·17 40·40 40·41 40·57 40·58

PRECOG çalışması
42·57

PREDNOS çalışması
07·2 07·21 07·43 07·45

Preeklampsi
05·44 05·46 10·31 12·31 15·9 19·41 21·30 21·34+43

Preeklampsinin ağır özellikleri
42·6 42·14 42·15 42·20 42·22 42·48 42·49 42·53+1

Preemptif CMV stratejisi
20·15 20·32 28·39 41·25 41·27 41·55 41·56

Preemptif nakil
19·40 19·52 20·16 20·17 20·20 20·22 20·34 21·46+19

Prehabilitasyon
40·23

Preimplantasyon genetik tanı
19·13 19·41

Prerenal böbrek hasarı
01·19 01·34 01·36 01·50 03·21 03·40 03·50 04·13+69

PRES
42·16

PRESERVE çalışması
30·2 30·32 30·63

PREVENT risk denklemi
24·33 24·34 25·49

PREVENT-ADPKD çalışması
19·30 19·66

Pre- ve postdilüsyon (HDF)
35·14 36·15 36·16 36·17 36·91

PRIVENT çalışması
21·30 21·57 21·58 21·66

Primer aldosteronizm
21·5 24·22 24·41 25·2 25·4 25·6 25·10 25·11+14

Primer aldosteronizmde doğrulama testleri
04·22 04·26 25·14 25·18 25·50 25·58 29·34

Primer biliyer kolanjit
💊 Ursodeoksikolik asit 💊 Ursodeoksikolik asit · doz

Primer erişim yetmezliği
38·5 38·12 38·15 38·16 38·55

Primer FSGS
07·6 07·40 08·2 08·7 08·8 08·12 08·17 08·21+15

Primer hiperoksalüri tip 1 (PH1)
21·6 21·18 21·19 21·56 26·39 26·40 💊 Lumasiran

Primer hiperoksalüri tip 2 (PH2)
21·18 21·19 26·39

Primer hiperoksalüri tip 3 (PH3)
21·18 26·39

Primer hiperoksalüri (PH)
21·18 21·19 21·55 21·61 21·62 22·14 26·8 26·13+10

Primer hiperparatiroidi
06·2 06·12 06·14 06·15 06·18 06·51 25·12 26·5+14

Primer işlev görmeme
40·31

Ek A · Dizin ve Sözlük · 55/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Primer polidipsi
04·15 04·22 04·37 21·40

Primer sklerozan kolanjit
11·8

Prinzmetal (vazospastik) angina
💊 Amlodipin 💊 Propranolol

PROGNOSIS çalışması
42·17 42·50

Proksimal (tip 2) renal tübüler asidoz
22·36 30·6 30·28 30·66 31·6 31·14 31·29

PROMISSE çalışması
42·31 42·44 42·55

Pronaz sindirimi
11·9 11·10 11·35 11·39 11·40

Propensity skoru eşleştirmesi
30·2 30·30 30·31 30·67 30·68

Properdin
10·7 10·9 11·13

PROPINE çalışması
07·2 07·21 07·43 07·45

PROPKD skoru
19·2 19·13 19·16 19·48 19·49 19·65 33·26 33·45

Prostaglandin bağımlı böbrek perfüzyonu
27·11 27·14 27·51 30·16 30·17 30·58

PROTECT çalışması
10·24 16·31 20·16 33·25 38·64 💊 Prilokain · ürünler 💊 Sparsentan · doz

Protein bağlanması (diyaliz bağlamı)
03·20 03·30 03·35 03·50 30·8 30·63 35·33 39·4+26

Protein C
03·14 07·15 💊 Varfarin

Protein-enerji kaybı (PEW)
34·2 34·4 34·9 34·30 34·46 34·47 34·50 35·17+2

Protokol biyopsisi
01·7 12·28 18·51 40·19 40·38 41·8 41·20 41·58

Prozon etkisi
40·16 40·58 41·17

PRTN3 (proteinaz-3 geni)
13·9 13·37 13·38

Prune-belly (Eagle-Barrett) sendromu
21·25 21·33

PR3-ANCA
13·2 13·9 13·15 13·31 13·32 13·37 13·38 14·10+2

Psödoanevrizma
38·27

Psödofraktür (Looser zonu)
21·17

Psödogen (PKD1)
19·13

Psödohiperkalemi
05·5 05·22 34·25

Psödohipertansiyon
24·2 24·14 25·8

Psödohipertrofi (kalın duvar, düşük voltaj)
18·24 18·26

Ek A · Dizin ve Sözlük · 56/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Psödohipoaldosteronizm
05·7 05·23 21·13 21·51 25·31

Psödohipoaldosteronizm tip 1 (PHA-1)
21·5 21·8 21·13 21·21

Psödohipokalemi
05·12

Psödohiponatremi
04·25 07·10

Psödohipoparatiroidi
06·23 06·26 06·30 06·51

Psödokresent
15·8

Psödonefrotoksisite
30·25 30·72

Psödorezistans
25·2 25·51 25·76

Psödotümör serebri
💊 Doksisiklin

Psödo-kreatinin artışı
14·11 14·34 28·29

Psödo-WRF
43·46 43·50 43·57 43·75 43·85

PTHrP
06·12 06·13 06·16 06·23 06·48 06·51 17·18 17·39+3

PTLD (nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık)
40·25 40·35 40·66 41·2 41·24 41·29 41·54 41·59+1

Pulmoner kapiller kama basıncı
43·7 43·43 43·46 43·84 43·86

Pulmoner-renal sendrom
13·7 13·18 13·28

Pulse metilprednizolon
03·53 06·53 07·47 08·22 08·42 08·46 09·66 10·34+44

Putty kidney (otonefrektomi)
28·41

P30 doğruluğu
44·17

RAAS paradoksu (gebelik)
42·9

Rabdomiyoliz
01·6 01·15 01·40 02·6 02·25 03·5 03·17 03·36+45

RaDaR kohortu
10·2 10·13 10·36

RADIANCE çalışmaları
23·37 24·28 24·45 25·38 25·73

Radyasyon nefriti
11·5 11·7 11·8 31·10 31·29 31·32

Radyolüsen taş
26·5 26·12 26·36 26·52 26·60 31·27

Radyosefalik fistül
38·5 38·39 38·43

Rakip risk (competing risk)
32·5

Randall plağı ve tıkacı
18·40 18·56 26·2 26·4 26·11 26·12

Ek A · Dizin ve Sözlük · 57/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

RANKL
06·18 31·7 İlaç dizini İlaç grubu: KBH-MBD, fosfat bağlayıcılar ve kemik ilaçları 💊 Denosumab 💊 Romosozumab 💊 Teriparatid

Raşitizm
06·28 06·29 21·15 21·16 21·17 21·21 21·54 21·56+7

RAVE çalışması
01·23 13·10 13·24 13·33

Raynaud fenomeni
23·23 💊 Bleomisin 💊 Nifedipin

Rebound hiperkalemi
05·12 05·17 35·15 35·24

Rebound (geri dağılım yükselmesi)
05·26 05·29 05·31 06·18 06·40 06·50 13·20 24·22+22

Reçete şelalesi
44·29

Red man sendromu
30·24

Reflü nefropatisi
01·7 08·15 21·30 21·34 22·14 22·23 22·36 22·41+5

REGENCY çalışması
12·2 12·18 12·23 12·25 12·42 12·43 12·45 12·48

REIN çalışması
33·10 33·20 33·37

Rejeksiyon
09·42 11·25 11·29 11·41 14·29 23·10 27·39 27·59+94

Rekabet eden ölüm riski
38·13

Rekabet eden risk
38·13 44·2 44·24 44·26

Relaksin
42·4 42·9 42·47

RELIEF çalışması
43·38 43·93

RENAAL çalışması
16·29 16·31 32·31 33·20 💊 Losartan

Renal denervasyon
19·18 23·37 24·2 24·6 24·28 24·44 25·2 25·38+4

Renal infarktüs
23·2 23·9 23·17 23·34 23·36 26·15

Renal kolik
23·17 23·35 26·2 26·6 26·16 26·54 💊 İndinavir 💊 Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)

Renal kortikal apse (karbonkül)
28·6

Renal medüller karsinom
02·16 02·33 17·7 17·26 17·50

Renal osteodistrofi
32·12 34·6 34·18 34·23 💊 Alfakalsidol 💊 Kalsitriol

Renal otoregülasyon
23·7 23·33 25·7 25·62 29·5 29·30 42·5 44·6

Renal Patoloji Derneği diyabetik nefropati sınıflaması
16·2 16·25

Renal rezerv
33·4 44·2

Renal tübüler asidoz
01·25 17·2 17·6 17·23 17·41 19·45 21·2 21·21+3

Ek A · Dizin ve Sözlük · 58/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Renal tübüler epitel hücresi
01·37 01·49 01·50 01·64 22·9 22·28 29·24 29·38

Renal ven trombozu
03·15 03·21 03·35 03·40 03·45 03·50 03·51 07·10+19

RENAL ve ATN çalışmaları (RRT dozu)
35·24 35·31 35·38

Renovasküler hipertansiyon
23·6 23·13 25·2 25·22 25·23 25·24 32·9 44·6

Replasman sıvısı (plazma değişimi)
28·34 29·38 36·15 36·32 36·97 39·2 39·6 39·7+18

REPRISE çalışması
19·2 19·27 19·57 19·58 33·26 33·45

Reset ozmostat (SIADH)
04·16

Resirkülasyon (HD)
36·9 36·11 36·13 36·33 36·45 36·51 38·21 38·35+1

Respiratuvar alkaloz (gebelik)
42·4 42·10 42·34 42·47 42·55

Retikülosit
14·11 17·27 34·5 34·13 34·15 34·33 💊 Artesunat 💊 Asetohidroksamik asit

Retikülositoz
23·9

Retinitis pigmentoza
22·17 22·34 22·36

Retroperitoneal fibroz (kronik periaortit)
01·7 01·9 22·14 27·2 27·6 27·9 27·10 27·18+14

REVERSE çalışması
24·13 24·38 24·39 24·40 43·23 43·27 43·28 43·94

Reverse rim sign
42·25

Rezidüel böbrek fonksiyonu
17·2 17·30 17·31 17·32 17·33 17·34 17·51 30·33+56

Rezidüel konjesyon
43·2 43·47 43·60 43·90

Rezidüel üre klirensi (KRU)
17·30 17·34

Rezistif indeks
25·24 25·59 25·60

RGD dizisi
29·8

RGI-C skoru
21·17

RICH çalışması
36·25 36·103

RIFLE sınıflaması
29·13 29·14 29·15

RITAZAREM çalışması
13·15 13·32 13·38

RITUXILUP rejimi
12·2 12·18 12·48

RITUXVAS çalışması
13·10

RIVUR çalışması
21·2 21·30 21·57 21·58 21·66

Ek A · Dizin ve Sözlük · 59/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

RI-CYCLO çalışması
09·2 09·37 09·47 09·49 09·63

Riketsiyoz
💊 Azitromisin 💊 Doksisiklin

rKt/V
17·30

RNA girişimi (siRNA)
18·71 21·19 24·2 24·30 26·39 İlaç dizini İlaç dizini İlaç dizini+7

RNA susturma tedavisi
21·19 21·55 21·56 21·61 💊 Zilebesiran

ROMK (renal dış medüller potasyum kanalı)
05·6 05·10 05·14 05·17 05·54 05·55 21·4 21·8+3

Ronco kardiyorenal sınıflaması (tip 1-5)
43·41 43·83

Rose Bengal testi
28·39

ROSE-AHF çalışması
43·52 43·57 43·59 43·86 💊 Nesiritid 💊 Nesiritid · doz

Roux-en-Y gastrik bypass
26·13 26·39 26·45 26·62 26·63

RRT (renal replasman tedavisi)
01·37 01·50 01·65 05·37 06·30 12·10 13·19 15·18+88

RUDI (giriş akımının revizyonu)
38·25 38·27 38·44 38·59

Ruggenenti serisi
09·25 09·58

Rule 2009 çalışması
26·44 26·64

Saf eritroid aplazi
28·39 32·62 34·52 💊 Eritropoetin (epoetin)💊 Metoksi polietilen glikol-epoetin beta (CERA)

Sagittal sinüs trombozu
07·15 07·41

Salisilat zehirlenmesi
26·36 26·41 39·2 39·54 39·56 39·58 39·67 39·68+6

SALSA çalışması
04·18 04·32

SALT-ED çalışması
04·13

SALT-1 ve SALT-2 çalışmaları
04·19

Sanal (virtüel) çapraz eşleştirme
40·16 40·58

Santral ven darlığı
32·39 35·7 35·11 37·29 37·48 37·61 38·4 38·16+6

Santrifüj aferez
01·23 01·29 01·30 02·4 05·12 11·33 14·11 14·38+5

SAPD (sürekli ayaktan periton diyalizi)
32·39 35·6 36·70 36·74 37·2 37·5 37·6+13

SARC-F anketi
34·30

Sarkoidoz
06·7 06·12 06·18 09·8 17·2 17·4 17·6 17·17+23

Sarkopeni
01·4 01·65 06·42 19·35 19·53 31·12 32·36 34·2+9

Ek A · Dizin ve Sözlük · 60/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Satürnin gut
22·14 30·50

SCORE2 / SCORE2-OP
24·34 25·49

SDBY Yaşam Planı (ESKD Life-Plan)
35·39 38·2 38·10 38·52

SDNS (steroide bağımlı nefrotik sendrom)
03·52 07·2 07·11 07·17 07·18 07·25 07·26 07·29+8

Seçici proteinüri
07·10

Sediment skoru
29·11

Sediment: beş klasik patern
01·2 01·35 01·64

SEGA (subependimal dev hücreli astrositom)
19·8 19·46 19·69 💊 Everolimus 💊 Everolimus · doz 💊 mTOR inhibitörleri

Segmental arteriyel mediyoliz
23·9

Sekonder hiperparatiroidi
06·7 06·29 06·35 06·37 06·39 06·46 32·7 34·4+12

Sekonder SRNS
07·11

Sekretuvar ishal
💊 Oktreotid

Seldinger tekniği
37·7 38·37

Sema3B
09·2 09·7

Seminal vezikül kistleri
19·38

Semi-direkt (yarı-direkt) tanıma yolu
40·8 40·54

Senior-Løken sendromu
19·4 19·45 22·17 22·34

Sentetik kannabinoidler (K2, Spice)
25·33 29·21

Sepsis ilişkili AKI
01·50 28·2 28·8 28·10 28·13 28·14 28·15 28·16+7

Septik abortus
42·7 42·25

Serbest hafif zincir (kappa/lambda)
01·6 01·27 01·42 01·52 03·7 03·11 03·38 11·16+50

Serbest ilaç fraksiyonu
39·54 42·35 42·36 44·12 💊 Deksametazon · doz 💊 Fenitoin 💊 Naproksen · doz 💊 Valproik asit (valproat)+1

Serbest su açığı
04·6 04·21 04·30 04·31

Serbest su klirensi
04·2 04·6 44·10

Serebral tuz kaybı
04·2 04·16 31·36

Serotonin sendromu
💊 Amitriptilin 💊 Buspiron 💊 Linezolid 💊 Meperidin 💊 Metoklopramid 💊 Oksikodon 💊 Ondansetron 💊 Opioidler+5

SERPINA1 (α1-antitripsin geni)
13·9 13·37 13·38

Ek A · Dizin ve Sözlük · 61/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Serum amiloid A (SAA)
18·5 18·10 18·19 18·66

Serum amiloid P komponenti (SAP)
18·4 18·9

Serum hastalığı
40·66 41·14 41·59 💊 Antitimosit globulin (ATG)💊 Benzatin penisilin G

Sessiz sediment
03·11 03·37 09·4 09·15 12·7 12·36 12·37 12·38+27

sFlt-1
42·5 42·16 42·17 42·49 42·51 42·56

sFlt-1:PlGF oranı
10·31 12·31 19·41 42·2 42·5 42·17 42·18 42·26+5

SFU hidronefroz derecelendirmesi
21·28 27·18

SGA (gestasyonel yaşa göre küçük bebek)
42·16 42·20 42·44 42·49 42·53

Shalhoub hipotezi
07·2 07·6

Sham (sahte) işlem
24·28 24·45 25·38 25·73

SHARP çalışması
34·29 34·47 34·50

SIADH (uygunsuz ADH sendromu)
04·2 04·15 04·16 21·23 30·27 31·4 31·36 💊 Demeklosiklin+10

SIAD (nefrojenik uygunsuz antidiürez)
04·16

SIRS (sistemik enflamatuvar yanıt sendromu)
43·24 43·28 43·39 43·80

Sıtma
08·13 08·40 28·39 💊 Artesunat 💊 Doksisiklin 💊 Hidroksiklorokin

Sick-day kuralları
19·29 19·49 19·65 30·18 30·33 30·56 30·58 32·26+10

Silyopati
19·4 19·45 19·65 22·17 22·34

Sinesi (glomerüler yapışıklık)
08·4

Sinfaringitik hematüri
02·13 02·23 02·31 28·7 28·21 42·40

Sinoatriyal blok
💊 Amiodaron

Sinüs dalgası (hiperkalemi EKG'si)
05·24 05·29

Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS/VOD)
31·32 34·25 💊 Defibrotid 💊 Oksaliplatin

Sirotik glomerüloskleroz
10·11

Sirotik kardiyomiyopati
43·8 43·19 43·25 43·94

Sirozda AKI evre 1A / 1B
43·19 43·73 43·80 43·94

Sistatin C
01·2 01·4 01·5 01·13 01·14 01·15 01·16 01·17+33

Sistemik oksalozis
21·18 26·39

Ek A · Dizin ve Sözlük · 62/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Sistemik skleroz
23·23 23·31

Sistinozis
21·2 21·4 21·15 21·16 21·53 21·54 21·60 21·61+8

Sistinüri
01·33 21·17 21·53 21·54 21·62 21·64 26·5 26·12+11

Sitokin adsorpsiyonu
39·59 39·100

Sitokin fırtınası
28·31

Sitokin salınım sendromu
12·23 29·21 31·10 31·30 40·33 40·66 41·12 41·14+6

Sitrat birikimi
35·15 35·24 35·32 35·33 35·38 35·41 36·24 36·103+1

Sitrat hipokalsemisi (sitrat toksisitesi)
39·2 39·16 39·19

Situs inversus
22·17 22·34

Sivri (çadır) T dalgası
05·30 06·17 27·43 34·35 34·36 36·40 37·47

Siyanür-nitroprussid testi
26·24 26·38 26·63

Sjögren sendromu
11·7 11·8 11·9 11·19 11·33 17·2 17·4 17·6+22

Skleroderma renal krizi
01·36 23·2 23·4 23·7 23·9 23·16 23·24 23·27+8

Skuamöz epitel hücresi
01·31 02·9 14·12 26·37 28·39 31·7 31·35 40·25+3

SLC3A1 ve SLC7A9 (sistinüri genleri)
21·17 21·54 26·12 26·38 26·63

SLC4A1 (AE1)
21·21 26·13

SLC4A4 (NBCe1)
21·21

SLK (eş zamanlı karaciğer-böbrek nakli)
43·37 43·39 43·93 43·94

SMART çalışması
04·13

Smudgy (bulaşık) immünfloresan boyanma
18·14

Sodyum düzeltme hızı sınırları
04·2 04·17 04·21 31·36 💊 Tolvaptan

Sodyum eleme (sodium sieving)
35·6 37·4 37·9 37·14 37·54 37·55 37·59

Soğan zarı (onion-skin) lezyonu
23·5 23·7 23·17 23·20 23·33

Soğuk diyalizat
35·13 35·31 36·8 36·28 36·100 36·104

Soğuk iskemi süresi
40·16 40·31 40·38 40·43 40·44 40·51 44·42

Sokolow-Lyon ölçütü
24·8

Sosyodemografik indeks (SDI)
32·17

Ek A · Dizin ve Sözlük · 63/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

SPARTACUS çalışması
25·2 25·18 25·19

SPEB (streptokoksik pirojenik ekzotoksin B)
14·5 14·6 14·41

Spike (diken) görünümü
09·6 09·10 28·56

Spiral arter yeniden şekillenmesi
42·5 42·16 42·49

spKt/V ve eKt/V
35·5 36·9 36·12 36·43 36·49 36·89

Splanknik vazodilatasyon
36·27 43·6 43·10

Splenektomi
18·34 40·24

Splice-site mutasyonu
15·28 15·41 15·42 20·9 20·30

Spontan bakteriyel peritonit
43·28 43·73 💊 Proton pompası inhibitörleri (PPI) · doz 💊 Seftriakson

Spot idrar klorürü
04·8 04·32 04·33 05·8 05·13 05·19 05·20 05·51+7

Spot idrar sodyumu (UNa)
03·41 43·57 43·59 43·60 43·75 43·86

SPRINT çalışması
19·24 19·60 24·2 24·10 24·16 24·18 24·36 24·41+8

SPYRAL HTN çalışmaları
24·28 24·45 25·38 25·73

SRNS (steroide dirençli nefrotik sendrom)
07·2 07·9 07·11 07·13 07·18 07·23 07·29 07·34+24

SSaSS ve potasyumlu tuz ikamesi
05·18 05·37 05·50 24·20 24·35 35·18 35·35 💊 Amilorid+3

SSNS (steroide duyarlı nefrotik sendrom)
07·2 07·11 07·22 07·27 07·37 07·44 08·13 08·40

STAGED-PKD çalışması
19·32 19·66 💊 Venglustat 💊 Venglustat · doz

Staghorn (geyik boynuzu) taşı
26·5 26·12 26·23 26·37 26·38 26·43 26·44 27·19+2

Starling dengesi
03·10 04·8 29·5

STARMEN çalışması
09·2 09·35 09·37 09·47 09·49 09·62 09·63

STARRT-AKI çalışması
28·2 28·16 28·34 28·52 28·53 35·2 35·10 35·24+2

Statik venöz basınç oranı
38·21 38·57

Status epileptikus
💊 Fenitoin 💊 Fenobarbital 💊 Fenobarbital · doz 💊 Propofol

stdKt/V (standart Kt/V)
36·2 36·9 36·11 36·12

Steady state (kararlı durum)
29·30 29·51

STEC (Shiga toksinli E. coli)
23·2 23·5 23·9 23·10 23·27

Steen ve Medsger serisi
23·16

Ek A · Dizin ve Sözlük · 64/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Steinstrasse
26·43

Stent greft
38·19 38·26 38·27 38·50 38·59 38·63 38·66

Stent sendromu
27·32

Steril piyüri
01·31 02·6 17·17 17·38 22·4 22·9 22·28 28·5+16

Steroid dirençli nefrotik sendrom (SRNS)
15·25 15·27 15·41

Stokes-Adams nöbeti
💊 Lidokain

STOPP/START ölçütleri
44·12 44·32 44·101

STOP-ACEi çalışması
05·37 05·50 05·56 24·21 32·31 33·20 43·68 43·77+1

STOP-IgAN çalışması
10·2 10·16 10·19 10·20 10·22 10·43

Storiform fibroz
22·14

Stridor
39·19

Stronjiloidiyaz
40·24

Struvit taşı
01·33 26·2 26·5 26·7 26·8 26·12 26·23 26·24+12

Subendotelyal birikim
09·12 10·9 11·4 11·9 11·11 11·32 12·6 12·7+15

Subepitelyal amiloid spikülleri
18·14

Subepitelyal birikim
08·19 09·4 09·6 09·10 09·12 10·9 10·11 10·37+33

Subepitelyal hörgüç (hump)
10·11 10·37 10·38 10·42 11·11 11·17 13·23 14·7+12

Subklinik rejeksiyon
14·6 22·13 22·23 22·30 30·41 41·8 41·58 43·8

suPAR
08·12 08·38

Suprapubik sistostomi
27·33 27·55

SUSPEND çalışması
26·18 26·57 26·64

Su kısıtlama testi (dolaylı)
04·22 04·36 21·22 21·40

Su, gölge ve dinlenme programı
22·13 22·23 22·30 22·37

Sülfosalisilik asit (SSA) testi
01·6 01·27 01·40 01·42 01·52 01·64 03·5 03·7+9

Süperantijen
14·5 14·9 14·10

Süperempoze preeklampsi
19·41 42·6 42·14 42·17 42·40 42·51

Süpersatürasyon
26·2 26·4 26·11 26·26 26·27 26·29

Ek A · Dizin ve Sözlük · 65/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Sürpriz soru
44·2 44·45 44·51 44·56 44·57 44·82

Süt-alkali (kalsiyum-alkali) sendromu
06·12 26·25

SVR12 (kalıcı virolojik yanıt)
11·19 14·25 14·26 14·39 14·43 28·26 💊 Pibrentasvir 💊 Sofosbuvir · doz

SV40 large T antijeni
28·44 28·61 41·10 41·26 41·40 41·41 41·48 41·54+1

SYMPLICITY HTN-3
24·28 24·45 25·38 25·73

Swansea ölçütleri
42·26 42·42

Şant nefriti
14·2 14·10 14·32 14·33 28·10 28·11 28·23 28·63

Şelasyon tedavisi
30·50 İlaç dizini İlaç grubu: Antidotlar ve zehirlenme tedavisi İlaç grubu: Taş, tübülopati ve metabolik hastalık ilaçları 💊 Foskarnet

Şilüri
01·24

Şistosit
02·25 23·4 23·5 23·7 23·9 23·17 23·19 23·20+18

Şistozomiyaz
09·8 11·8 14·2 14·12 28·10 28·39 30·36 💊 Prazikuantel+1

Tabut kapağı kristalleri
26·5

Takayasu arteriti
23·9

Takotsubo kardiyomiyopatisi
25·26

Talasemi
17·27 17·28

Talyum zehirlenmesi
39·5 39·54 39·76 39·97 39·98 39·99

TAL lümen-pozitif voltajı ve klaudin-16/19
05·9 06·8

TAME-PKD çalışması
19·31 19·62

Tamm-Horsfall proteini
01·32 03·4 03·44 22·16 26·11 29·8 29·34 30·24+4

Tam böbrek yanıtı (lupus nefriti)
12·13 12·18 12·20 12·21 12·23 12·27 12·43 12·45+3

Tam remisyon
07·11 07·23 07·29 07·43 08·21 08·22 08·30 08·42+17

Tardif diskinezi
44·77 💊 Antipsikotikler 💊 Metoklopramid

Taşifilaksi
06·18 06·48 06·51 31·7 31·35 💊 Efedrin 💊 Nitroprussid 💊 Vazopresörler

Taşma inkontinansı
27·16 27·25 27·59 💊 Mirabegron

Taşma proteinürisi
03·51

Taze donmuş plazma (TDP)
13·26 39·11 39·18 39·102 41·19 41·60 İlaç grubu: Vitaminler, besin destekleri, sıvılar ve kan ürünleri

TCMR (T hücresi aracılı rejeksiyon)
40·19 41·2 41·4 41·5 41·6 41·7 41·10 41·11+15

Ek A · Dizin ve Sözlük · 66/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Tedavi sınırlayıcı direktif
44·64

Teknik sağkalım (PD)
37·2 37·5 37·15 37·29 37·34 37·36 37·57 37·65

Tek antijen boncuk (SAB) testi
40·16 40·40 40·57 40·58

Temiz aralıklı kateterizasyon (TAK)
21·32 21·46 27·26

TEMPO 3:4 çalışması
19·2 19·27 19·28 19·57 19·58 33·26 33·45

TEMPO 4:4 çalışması
19·27

Tenckhoff kateteri
37·7 37·20

Terlipressin infüzyon ve bolus karşılaştırması
43·29

Tersiyer hiperparatiroidi
06·12 06·39 21·17 21·56 21·62 21·63

Ters fenotipleme
21·12

Ters nedensellik
25·46 25·75

Ters ozmoz (RO)
36·6

Tespih tanesi (boncuk dizisi) görünümü
23·14 23·29 25·11 25·22 28·41

TESTING çalışması
10·2 10·19 10·20 10·41 10·43 33·24 33·25 33·34+2

TGF-β
07·6 16·5 27·12 27·14 30·20 33·5 33·7 33·11

Thimble bladder (yüksük mesane)
28·41

Thomsen-Friedenreich antijeni
14·12

THSD7A
09·2 09·6 09·7 09·17 09·18 09·60

Th17:Treg dengesizliği
07·6 💊 Klazakizumab

TINU sendromu (tübülointerstisyel nefrit ve üveit)
22·5 22·10 22·28 22·36

TIPS (transjugüler intrahepatik portosistemik şant)
43·36 43·39 43·94

Tırnak-patella sendromu
15·4 15·19 15·28

Tick-over
11·13

TiME çalışması
36·12 36·100

Timoma
07·7 07·36 31·8

TİNU sendromu
30·35 30·37

Tip A (anafilaktoid) diyalizör reaksiyonu
36·32

Ek A · Dizin ve Sözlük · 67/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Tip B diyalizör reaksiyonu
36·32

Tip II anti-CD20 (obinutuzumab tipi)
09·39 12·23 12·43 12·45 İlaç dizini İlaç grubu: Monoklonal antikorlar, biyolojikler ve kompleman inhibitörleri 💊 Obinutuzumab

Tip lezyonu (tübüler kutup, FSGS)
08·5 08·29 08·30 08·36

Tip 4 RTA (hiporeninemik hipoaldosteronizm)
05·23 22·7 30·17 34·7 34·25 44·11 💊 Diklofenak

Tip 4 (hiperkalemik) renal tübüler asidoz
05·23 17·26 17·28 17·50 22·6 27·12 27·14 27·17+10

Tiroid fırtınası
💊 Propiltiyourasil 💊 Propiltiyourasil · doz

Tirotoksikoz
06·12 06·18 36·104 💊 Midodrin 💊 Propranolol 💊 Propranolol · doz 💊 Vazopresörler

TİTCK
03·53 03·54 05·43 05·57 06·53 07·47 07·48 08·46+149

TOCOS çalışması
42·28 42·40 42·44 42·55

Tofüs
33·21 33·43 💊 Allopurinol

TOHP
24·20

Toksikokinetik
39·67 39·77

Tonisite (efektif ozmolalite)
04·2 04·6 04·13 04·16 04·19 04·40

Toronto Glomerülonefrit Kayıt Sistemi
08·21 08·42 09·15 09·20 09·30 09·61

Torsades de pointes
05·10 05·15 05·43 05·46 05·57 06·53 💊 Antipsikotikler 💊 Azitromisin+8

Townes-Brocks sendromu
21·26

TPD (terapötik plazma değişimi)
39·6 39·7 39·9 39·11 39·14 39·15 39·17 39·20+11

TPMT / NUDT15
12·27 12·34 13·26 17·20 27·29 40·37 42·36 42·44+3

Trade-off hipotezi
32·7 34·6

TRALI
39·11

Transferrin satürasyonu (TSAT)
06·31 32·25 32·43 32·62 34·13 34·14 34·33 34·34+16

TRANSFORM çalışması
41·26 41·41 41·54

TRANSFORM-HF çalışması
04·12 04·38 43·56 43·92 💊 Torasemid

Transizyonel (ürotelyal) hücre
01·31

Transjuguler böbrek biyopsisi
38·36 38·61

Translezyonel basınç gradyanı
25·24

Transözofageal ekokardiyografi
14·21 14·37 28·46 38·47

Ek A · Dizin ve Sözlük · 68/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Transplant glomerülopatisi (cg)
41·4 41·5 41·17 41·20 41·21 41·22 41·38 41·48+1

Transplant ilişkili TMA (TA-TMA)
23·10 31·2 31·32 31·33 31·45 31·46 31·56 31·57

Transplant renal arter darlığı
41·7

Transpoze brakiyobazilik fistül
38·5

TRAPS
💊 Kanakinumab

TREAT çalışması
34·15 34·41

Trigeminal nevralji
💊 Baklofen 💊 Karbamazepin 💊 Karbamazepin · doz

Tripanolitik APOL1 varyantları
14·28

Trofoblast invazyonu
42·5 42·16 42·49

Trombofili
23·17 23·35 38·23

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)
01·36 08·27 11·5 11·7 11·19 12·11 12·28 12·37+89

Tropikal nefrotik sendrom
14·12

Tropikal sprue
💊 Olmesartan

Trousseau
06·22

TRPC6 / ACTN4 (ailesel FSGS)
08·6 08·18 08·40

TRPM6/TRPM7 (magnezyum kanalları)
05·9 05·42 05·54 21·4 21·9 21·50 30·20 31·36+2

Trunkan ve nontrunkan mutasyon
19·5 19·8 19·16 19·44 19·48 19·49 20·9 20·35

TSC1 (hamartin) ve TSC2 (tüberin)
19·8 19·46

TSC2-PKD1 bitişik gen delesyonu
19·8 19·46

TSN-GOLD
09·2 09·54 09·62

TTKG (transtübüler potasyum gradiyanı)
05·2 05·8 05·55

TTP (trombotik trombositopenik purpura)
11·5 11·7 11·8 23·2 23·5 23·9 23·10 23·11+34

Turner sendromu
21·25

Tuza duyarlılık
24·5

Tüberoz skleroz
19·2 19·8 19·9 19·46 19·69 💊 Everolimus 💊 mTOR inhibitörleri

Tübüler proteinüri
01·44 03·4 03·38 30·11 30·22

Tübüler protein yüklenmesi
33·10 33·37

Ek A · Dizin ve Sözlük · 69/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Tübüler tiroidizasyon
23·33

Tübülit
12·9 22·5 30·37 41·4 41·5 41·10 41·26 41·35+5

Tübüloglomerüler geri bildirim
04·5 08·15 16·2 16·5 16·11 16·52 16·53 28·14+9

Tübülopati
05·8 05·13 18·37 18·38 18·39 21·4 21·6 21·9+39

Tübüloretiküler inklüzyon
03·11 09·12 09·18 09·42 11·9 12·2 12·9 13·23+2

Tümöre bağlı osteomalazi
21·17

Tümör kaynaklı osteomalazi
06·28 06·29 31·36 💊 Burosumab

Tümör lizis sendromu
01·33 01·36 05·5 05·22 05·23 05·29 06·30 26·12+31

Tünelli kaflı ve tünelsiz HD kateteri
35·7 38·4 38·13 38·29 38·32 38·45 39·14 💊 Mupirosin

Türk OL-HDF çalışması
36·16 36·91

TVS (toplam vücut suyu)
04·17 04·21 04·30

T hücre aktivasyonunun üç sinyali
40·2 40·9 40·12 40·34 40·35 40·53 40·54 40·63+5

t(11;14)
18·25 18·54 💊 Venetoklaks

UACR (idrar albümin/kreatinin oranı)
01·2 01·6 01·9 01·39 01·40 01·44 01·45 01·47+77

UF-CARE çalışması
37·33 37·65

UK Membranous Trial
09·48

Ultrafiltrasyon
03·26 17·30 17·31 17·32 17·33 17·52 25·47 25·63+65

Ultrafiltrasyon hızı (UF hızı)
17·33 17·52 25·64 35·13 35·31 36·2 36·11 36·12+15

Ultrafiltrasyon yetmezliği (PD)
37·2 37·14 37·27 37·36 37·37 37·44 37·45 37·46+5

Ultra saf diyalizat
17·33 17·52 36·7 36·15 36·16 36·37

Uluslararası IgAN Risk Tahmin Aracı
10·2 10·14

UMOD (uromodulin) geni
19·8 19·21 19·45 22·14 22·16 22·17 22·21 22·32+1

Underfill hipotezi (ödem)
03·2 03·9 03·10 03·24 03·44 04·2 04·8

UPCR (idrar protein/kreatinin oranı)
01·2 01·6 01·9 01·39 01·40 01·44 01·45 01·62+85

URR (üre azalma oranı)
35·5 36·2 36·9

UTD sınıflaması
21·28

Uterin arter Doppler
42·16 42·18 42·39 42·51

Ek A · Dizin ve Sözlük · 70/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

UUO modeli (tek taraflı üreter bağlanması)
27·12

Uyum için doğrudan gözlemli tedavi
24·26 25·8 25·51 25·58

Uzaktan izlem (APD)
37·9 37·34 37·65 37·68

Uzatılmış aralıklı RRT (PIRRT/SLED)
28·34 35·13 35·14 35·24 35·31

Uzayan hemostaz süresi
38·21 38·35 38·48 38·57 38·66

Uzun interdiyalitik aralık
05·36 35·5 36·21 36·47 36·92 36·99 💊 Sefazolin · doz

Uzun ömürlü plazma hücreleri
10·22 40·10 40·12

Uzun QT sendromu
05·15 06·54 17·55 18·72 23·38 34·53 💊 Adenozin 💊 Antipsikotikler+1

Uzun QU (hipokalemi)
05·15 06·17

U dalgası (hipokalemi)
05·15 05·19 06·17

U eğrisi (diyalizde kan basıncı)
25·46 25·64

Üçlü aPL pozitifliği
12·31

Üçlü darbe (triple whammy)
01·66 02·36 03·40 03·51 17·55 18·73 20·37 22·39+24

Üçlü pozitif antifosfolipid sendromu
23·33 💊 Apiksaban 💊 Dabigatran 💊 Direkt oral antikoagülanlar (DOAK)💊 Rivaroksaban

Üçlü tedavi (lupus nefriti)
12·22 12·44

Üç gözenek modeli (periton)
35·6 37·2 37·4 37·54 37·64

Ürat nefropatisi
22·14 30·45 31·10 31·27

Üreaz üreten bakteri
01·25 01·33 03·7 26·5 26·12 26·26 26·34 26·37+6

Üremik kanama diyatezi
34·31 💊 Desmopressin 💊 Desmopressin · doz

Üremik kaşıntı
36·85 44·100 💊 Difelikefalin 💊 Gabapentin 💊 Pregabalin

Üremik perikardit
34·31 35·9 35·22 35·29 36·35 44·40

Üremik toksinler
06·31 17·33 34·8 34·13 34·34 36·13

Üreteroneosistostomi
27·39

Üreteropelvik bileşke darlığı
27·10 27·23 27·40

Üreteropelvik bileşke (UPJ) darlığı
21·25 21·33 26·13 26·15 26·43 27·6

Üreterosel
21·25 27·6 27·10 27·40

Üreteroskopi (URS) ve RIRS
26·43 26·45

Ek A · Dizin ve Sözlük · 71/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Ürik asit kristali
01·24 01·33

Ürik asit taşı
06·9 19·21 19·70 21·62 26·5 26·6 26·8 26·10+16

Ürinom
26·43 40·44

Ürodinami
21·46 21·47 27·26 27·40

Üroselektif α₁-bloker
27·25 İlaç dizini İlaç grubu: Ürolojik ilaçlar

Ürosepsis
01·49 26·37 26·43 27·16 27·21 27·27 27·31 27·32+2

Üveit
22·10 22·14 22·36 28·38 💊 Adalimumab 💊 Kalsinörin inhibitörleri 💊 Rifabutin

VALIANT çalışması
11·2 11·25 11·29 11·38 11·39 11·41 11·44

Valsalva manevrası
18·24

Valv mesanesi
21·32 21·46

Vankomisin AUC/MIC hedefi
12·17 14·33 14·37 30·24 30·25 30·56 30·73 💊 Busulfan · doz+1

Varsayılan klon
18·42

Vasa rekta
17·7 17·26 17·50 22·4

VA NEPHRON-D çalışması
16·30 16·31 16·54 16·55 33·19 33·21 33·43

VCUG (işeme sistoüretrografisi)
21·28 21·29 21·30

VEGF
18·38 23·10 23·27 23·40 25·33 30·5 30·6 30·11+22

Vekil karar verici
44·31 44·58 44·64

Vekil sonlanım
08·23 08·44 09·21 10·25 10·44 12·20 33·2 33·15+1

Venöz anastomoz darlığı (greft)
38·4 38·5 38·18 38·19 38·63 38·66

Venöz konjesyon
23·4 28·8 28·15 43·2 43·7 43·10 43·45 43·83+1

Venöz konjesyon (santral venöz basınç)
01·49 28·8 40·43 40·44 43·7 43·9 43·10 43·43+3

Vezikoüreteral reflü (VUR)
21·25 21·30 27·6 27·9 27·10 27·19 27·26 27·40+1

VGPR (çok iyi kısmi yanıt)
18·32 18·33 18·35 18·40 18·42 18·56 18·66 18·67+1

VISIONARY çalışması
10·25 10·44

Vikse çalışması
42·23

Visseral leishmaniasis
11·8 14·12 💊 Pentamidin

von Hippel-Lindau sendromu
19·2 19·9 19·46 💊 Belzutifan

Ek A · Dizin ve Sözlük · 72/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Von Willebrand hastalığı
03·14 23·5 23·27 💊 Desmopressin

VTE (venöz tromboembolizm)
03·13 03·29 03·31 03·45 03·46 03·51 09·30 09·56+7

VURD sendromu
14·2 21·32 28·2

VYA düzeltmesi
31·12 31·57

VYA (vücut yüzey alanı) düzeltmesi
01·20 01·56 01·57 01·64 30·56 31·12

Yağ cisimcikleri (oval yağ cisimleri)
07·10

Yararsızlık (futility)
28·16 35·10 35·29

Yardımlı (destekli) PD
37·9 37·32 37·37 37·65

Yarık diyafram
07·4 07·6 07·7 07·13 07·40 09·6 15·27

Yaşa bağlı GFR kaybı
32·19

Yaşa standardize hız
16·15 32·17

Yaş eşleştirmeli tahsis ("eski için eski")
44·42 44·102

Yatak başı inferior vena kava ultrasonu
29·23

Yeniden beslenme sendromu
05·12 06·28

Yeşil ve kırmızı reçete
44·98

Ye ve ark. çalışması
26·18 26·57

Yıldızlı gök (starry sky) paterni
14·2 14·7

Yoğun birikim hastalığı (DDD)
07·9 10·9 11·2 11·4 11·7 11·10 11·11 11·14+11

Yoğun (noktürnal) hemodiyaliz
42·33

Yüksek akılı (high-flux) diyalizör
31·19 36·5 36·11 36·16 36·67 39·104

Yüksek basınçlı kronik retansiyon
27·24 27·44

Yüksek debili kalp yetmezliği
38·5 38·27 💊 Somatostatin analogları

Yüksek diyalizat sodyumu
35·13 35·31

Yüksek geçirgenlikli (high cut-off) diyaliz
31·19 31·48 39·28

Yüksek geçirgenlikli (high cut-off) hemodiyaliz
31·2 31·19 31·47 31·57 39·28 39·44 39·45 39·73+3

Yüksek riskli sediment
01·37 01·50 01·64

Yürüyüş hemoglobinürisi
02·16

Ek A · Dizin ve Sözlük · 73/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

Zamanlı diyaliz denemesi
44·45 44·80 44·82

Zaman sınırlı diyaliz denemesi
35·26 35·37

Zaman uçuşlu MR anjiyografi
19·36 19·53 19·62

Zaman-ortalamalı proteinüri
10·13 10·14 10·43

Zebra cisimcikleri
17·5 17·11 17·15 17·37 17·43 17·53

Zollinger-Ellison sendromu
💊 Pantoprazol 💊 Proton pompası inhibitörleri (PPI)

Zona glomerüloza
25·19

ZS-003 çalışması
05·33 05·35

"Önce fistül" stratejisi
38·10 38·52 44·41 44·94 44·100 44·102

1,25-dihidroksivitamin D
06·7 06·12 06·13 17·6 17·17 17·18 17·38 17·39+6

1α-hidroksilaz (CYP27B1)
06·5 06·7 06·10 06·28 06·35 17·6 17·18 17·20+17

2021 CKD-EPI denklemleri (ırksız)
01·2 01·5 01·13 01·16 01·17 01·47 01·48 01·64+2

24 saatlik kreatinin klirensi
01·5 42·11 42·47

4D çalışması
33·49 34·29 34·47 34·50

44 saatlik ambulatuvar izlem
25·46 25·63 25·64 36·22

5/6 nefrektomi modeli
32·6 33·4

99mTc-MAG3
21·29 27·20 27·36 27·53

QTc
06·25 💊 Metadon

Waldenström makroglobulinemisi
18·5 18·37 18·42 💊 Bendamustin

Waldman serisi
07·18 07·41

Wegener granülomatozu
13·42 15·46

Weil sendromu
28·38

Whipple
14·21 14·37

Whitaker testi
27·11 27·20

Wilson hastalığı
21·15 21·54 22·36 💊 Penisilamin 💊 Penisilamin · doz

Wire loop lezyonu
12·10

WNK-KLHL3-CUL3 yolağı
05·7 21·13 21·52 25·31

Ek A · Dizin ve Sözlük · 74/74

Kavram Dizini

A B C Ç D E F G H I İ J K L M N O Ö P R S Ş T U Ü V Y Z "1 2 4 5 9 q w x α β

WNK–SPAK–NCC anahtarı
05·2 05·7 21·13 21·52

WPW sendromu
💊 Adenozin 💊 Digoksin 💊 Diltiazem 💊 Verapamil

WRF (renal işlevde kötüleşme)
43·47 43·75 43·84 43·86

WT1 (Denys-Drash ve Frasier sendromları)
08·6 08·18 08·40 15·2 15·6 15·8 15·25 15·28+2

XLH (X'e bağlı hipofosfatemi)
06·28 06·29 21·6 21·17 21·55 21·56 21·61 21·62+5

α-galaktozidaz A (α-Gal A)
17·5 17·9 17·12 17·15 17·37 17·44 İlaç dizini İlaç dizini+3

α-interkale hücre
17·23 22·18

α-Klotho
06·2 06·10 06·35 34·2 34·4 34·18 34·43 💊 Burosumab

β-hCG
26·15 42·10 42·33 42·55

Ek B · Güncelleme Kutuları · 1/12

Güncelleme Kutuları

Ders 01 · Böbrek Hastalığının Değerlendirilmesi

01·65 Kreatinin ile Sistatin C Arasındaki Uyumsuzluk Başlı Başına Bir Risk Göstergesi

01·65 Kılavuz Zemini

Ders 02 · Hematüri

02·35 AUA/SUFU 2025: Mikrohematüri Kılavuzu Güncellendi

02·35 Çocuk ve Genç Erişkinde Mikrohematüri: Nefroloji Yolu

02·35 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 03 · Nefrotik Sendrom ve Proteinüri

03·52 Tromboembolizm Profilaksisinde Doğrudan Oral Antikoagülan

03·52 Relapsing Nefrotik Sendromda Rituksimab

03·52 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 04 · Sıvı ve Sodyum Bozuklukları

04·12 Bolus mu İnfüzyon mu, Yüksek mi Düşük mü — DOSE

04·12 Asetazolamid Eklenmesi — ADVOR

04·12 Tiyazid Eklenmesi — CLOROTIC

04·12 Torasemid mi Furosemid mi — TRANSFORM-HF

04·13 Dengeli Kristaloid mi Salin mi?

04·18 Bolus mu, Sürekli İnfüzyon mu — SALSA

04·18 Aşırı Düzeltmenin Bedeli — 43 Çalışmalık Meta-Analiz

04·22 Hipertonik Salinle Uyarılmış Kopeptin

04·22 Argininle Uyarılmış Kopeptin

Ders 05 · Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

05·18 POTCAST · NEJM 2025

05·18 Potasyumdan Zenginleştirilmiş Tuz İkamesi · SSaSS

05·27 Meta-analiz · Pharmacotherapy 2021

05·27 Karşılaştırmalı Kohort · J Pharm Pract 2025

05·28 Randomize Karşılaştırma · J Anesth 2026

05·34 Etkinlik · CJASN 2015

05·34 Gastrointestinal Hasar · Am J Med 2013

Ek B · Güncelleme Kutuları · 2/12

Güncelleme Kutuları

Ders 05 · Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

05·34 Nüfus Temelli Güvenlik · JAMA Intern Med 2019

05·35 OPAL-HK · Patiromer · NEJM 2015

05·35 ZS-003 · SZC · NEJM 2015

05·35 HARMONIZE · SZC · JAMA 2014

05·36 DIALIZE · JASN 2019

05·36 DIALIZE-Outcomes · Kidney Int 2025 — Bu Dersin En Önemli Yeni Kanıtı

05·37 STOP-ACEi · NEJM 2022 — İleri CKD'de kesmenin faydası yok

05·37 DIAMOND · Eur Heart J 2022 — Patiromer RAAS blokerini sürdürmeyi sağlar

05·38 FINE-TURK · Clin Kidney J 2026 — Gerçek Yaşam, Türkiye

05·38 Potasyum Değişkenliği — Yalnızca Düzey Değil

05·42 Meta-analiz · Ren Fail 2015

05·42 Mekanizma · Acta Physiol 2022

05·45 MAGiCAL-CKD · JASN 2023 — Tek Randomize Çalışma

05·46 Magpie Trial · Lancet 2002

Ders 06 · Kalsiyum ve Fosfat Bozuklukları

06·14 Ayrım İçin Güncel Veri · Endocrine 2026

06·15 Sinakalset · J Clin Endocrinol Metab 2005

06·15 FINE-TURK Değil, Ama Türkiye'den · Endocrine 2025

06·19 Zoledronik Asit > Pamidronat · J Clin Oncol 2001

06·19 Denosumab — Bifosfonata Dirençli Olguda · J Clin Endocrinol Metab 2014

06·24 PaTHway Faz 3 · 26 Hafta · J Bone Miner Res 2023

06·24 52 Haftalık Sonuçlar · J Clin Endocrinol Metab 2025

06·24 Nefroloji İçin Asıl Önemli Sonuç · Adv Ther 2024

06·29 Burosumab · NEJM 2018

06·32 BLOCK · JASN 2019 — Tek başına çalışıyor mu?

Ek B · Güncelleme Kutuları · 3/12

Güncelleme Kutuları

Ders 06 · Kalsiyum ve Fosfat Bozuklukları

06·32 PHREEDOM · Kidney360 2021 — Uzun dönemde dayanıyor mu?

06·32 AMPLIFY · JASN 2021 — Bağlayıcının üstüne eklenir mi?

06·33 Gözlemsel Temel · JASN 2005

06·33 HiLo · JASN 2025 — Randomize Yanıt Denemesi

06·37 EVOLVE · NEJM 2012 — Birincil Sonlanım Negatif

06·37 EVOLVE Kırık Çözümlemesi · JASN 2015

06·38 Etelkalsetid Plaseboya Karşı · JAMA 2017

06·38 Etelkalsetid Sinakalsete Karşı · JAMA 2017

06·39 Paratiroidektomi Kalsimimetiğe Karşı · Int J Med Sci 2026

06·39 Ağır ve Geç Kalınmış Olgu · Kidney Int Rep 2026

06·40 Diyaliz Hastasında Denosumab · JAMA 2024 — Bu Slaytın En Önemli Verisi

Ders 07 · Minimal Değişiklik Hastalığı

07·46 Erişkin Relapsing Nefrotik Sendromda Rituksimab — Randomize Kanıt Geldi

Ders 08 · Fokal Segmental Glomerüloskleroz

08·14 APOL1 Kanal İnhibisyonu 11

Ders 09 · Membranöz Nefropati

09·16 İlerleme Oranı Netleşti

09·20 Doğal Seyir Sayıları 17,18

09·24 Risk Sınıflaması Dörde Çıktı 10

09·25 İmmünolojik Remisyonun Tanımı 10,20

09·28 SGLT2 İnhibitörleri 10

09·32 Gözlem ve İmmünsüpresyon Sınırları 10,20

09·35 Modifiye Ponticelli Rejimi 10

09·40 Anti-Rituksimab Antikorları 36

Ders 10 · IgA Nefropatisi ve IgA Vasküliti

10·44 Üç Ayrı Mekanizma, Üç Faz 3 Çalışma — IgAN Tedavisi Yeniden Yazılıyor

10·44 Bu Sonuçlar Nasıl Okunmalı?

10·44 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ek B · Güncelleme Kutuları · 4/12

Güncelleme Kutuları

Ders 11 · Membranoproliferatif GN ve C3 Glomerülopati

11·41 C3G ve İmmün Kompleks MPGN'de İlk Pozitif Faz 3 — VALIANT

11·41 Nasıl Yorumlamalı?

11·41 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 12 · Lupus Nefriti

12·45 Obinutuzumab Faz 3'te Kazandı — REGENCY

12·45 Klinik Anlamı

Ders 13 · Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

13·12 Gerçek Yaşam Verisi

13·16 Skorun Doğrulanması

13·20 GOOD-IDES-01 (Faz 2a)

Ders 14 · Enfeksiyon İlişkili Glomerüler Hastalıklar

14·45 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

14·45 Komşu Alandan Gelen Güncelleme: İlaç–İmmün Aracılı Böbrek Hasarı

Ders 15 · Diğer Glomerüler Hastalıklar

15·10 İnterferon İlişkili Kollapsing FSGS

15·10 Pamidronat İlişkili Kollapsing FSGS

15·14 DNAJB9 Pozitif Fibriler GN — Türkiye'den Kohort

15·17 Tedavi: Fibrat

15·18 İnsanda İlk Enzim Replasmanı

15·22 Podosit Yoğunluğu Prognozu Belirliyor

15·28 Tırnak-Patellasız LMX1B Nefropatisi

Ders 16 · Diyabetik Nefropati

16·61 Semaglutid: Diyabetik Böbrek Hastalığında Dördüncü Sütun — FLOW

16·61 Finerenonun Etkisi Glisemik Durumdan Bağımsız — INFINITY

16·61 Kan Basıncı Hedefi — BPROAD

16·61 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 17 · Sistemik Hastalıklar ve Böbrek

17·54 ANCA İlişkili Vaskülit: Kılavuz Yenilendi

17·54 Anti-GBM Hastalığında İmlifidaz — Mekanizma Doğrulandı, Sorular Sürüyor

17·54 ADPKD Kılavuzu

Ek B · Güncelleme Kutuları · 5/12

Güncelleme Kutuları

Ders 18 · Amiloidoz ve Fibriler Glomerülopatiler

18·71 ATTR Kardiyomiyopatide Vutrisiran — HELIOS-B

18·71 Kırılgan Hastada Renal AL Amiloidoz: Daratumumab Monoterapisi

18·71 DNAJB9-Pozitif Fibriler Glomerülonefrit: Prognoz Netleşiyor

Ders 19 · ADPKD ve Kistik Böbrek Hastalıkları

19·19 KDIGO'nun Basit ama Etkili Önerisi

19·23 HALT-PKD Çalışma A · NEJM 2014 — Erken hastalıkta sıkı kan basıncı

19·23 HALT-PKD Çalışma B · NEJM 2014 — İleri hastalıkta ikili RAS blokajı

19·27 TEMPO 3:4 · NEJM 2012 — Erken hastalık

19·27 REPRISE · NEJM 2017 — İleri hastalık

19·30 PREVENT-ADPKD · NEJM Evid 2022 — Negatif

19·36 Sıklık ve Risk — Sayılar

19·66 2025 · ADPKD ilk kez kendi KDIGO kılavuzuna kavuştu

19·66 2022 · Su alımı hipotezi randomize olarak sınandı — ve karşılanmadı

19·66 2023 · İki yeni yolak denendi, ikisi de beklentiyi karşılamadı

19·67 2024 · Cochrane güncellemesi tabloyu netleştirdi

19·67 Sırada ne var?

Ders 20 · Herediter Nefrit — Alport Sendromu

20·36 Alport Sendromunda SGLT2 İnhibitörü — İlk Geniş Klinik Seri

20·36 Genetik Tanının Yeri Genişliyor

20·36 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 21 · Kalıtsal Tübülopatiler ve CAKUT

21·6 Groopman ve ark. · NEJM 2019 — Ekzom dizilemenin gerçek verimi

21·16 2025–2026 · Sistinozisde İki Gelişme

21·19 İki siRNA İlacı

21·22 2022 · Terim Değişti

21·26 Üç Katmanlı Genetik Mimari

21·28 2014 · UTD Sınıflaması — Ortak Dil

Ek B · Güncelleme Kutuları · 6/12

Güncelleme Kutuları

Ders 21 · Kalıtsal Tübülopatiler ve CAKUT

21·30 RIVUR ve PRIVENT — İki Randomize Çalışma

21·34 Kohort Verileri Ne Söylüyor

Ders 22 · Tübülointerstisyel Hastalıklar

22·38 Akut İnterstisyel Nefritte Prognoz ve Steroid Zamanlaması

22·38 İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili AKI — İlk Uluslararası Konsensus

22·38 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 23 · Böbreğin Vasküler Hastalıkları

23·37 Renal Denervasyonun Kalıcılığı — RADIANCE-HTN TRIO 36. Ay

23·37 aHUS: Ekulizumabdan Ravulizumaba Geçiş

23·37 Renal Vaskülitte Kılavuz Zemini

Ders 24 · Hipertansiyon I — Değerlendirme ve Tedavi

24·13 Ofis mi, ABPM mi? · NEJM 2018

24·13 Ev Telemonitörizasyonu · JMIR Mhealth Uhealth 2025

24·16 SPRINT · NEJM 2015

24·16 SPRINT Nihai Rapor · NEJM 2021

24·16 SPRINT'in KBH Alt Grubu · JASN 2017

24·17 ACCORD-BP · NEJM 2010 — Negatif

24·17 ESPRIT · Lancet 2024 — Diyabetli ve inmeli hastayı da kapsadı

24·17 BPROAD · NEJM 2025 — Diyabette Soruyu Kapatan Çalışma

24·18 Cochrane Derlemesi · 2024

24·18 Güncel Meta-Analiz · Hypertens Res 2025

24·20 DASH · NEJM 1997

24·20 DASH-Sodyum · NEJM 2001 — İkisi Birleşince

24·20 Sodyum Kısıtlaması Sert Sonlanımı Değiştirir mi? · TOHP

24·23 ALLHAT · JAMA 2002

24·24 CLICK · NEJM 2021

24·27 PATHWAY-2 · Lancet 2015

Ek B · Güncelleme Kutuları · 7/12

Güncelleme Kutuları

Ders 24 · Hipertansiyon I — Değerlendirme ve Tedavi

24·28 SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal · Lancet 2020 — İlaçsız Hastada

24·28 RADIANCE II · JAMA 2023 — Ultrason Temelli, Pivotal

24·28 Uzun Dönem · Circ Cardiovasc Interv 2025

24·29 BrigHTN (faz 2) · NEJM 2023 ve BaxHTN (faz 3) · NEJM 2025

24·29 Nefroloji İçin Asıl Çalışma · JASN 2026

24·29 Lorundrostat · NEJM 2025 (Advance-HTN) ve JAMA 2025 (Launch-HTN)

24·30 Zilebesiran — Anjiyotensinojene Karşı RNA Girişimi · KARDIA-1, JAMA 2024

24·30 KARDIA-2 · JAMA 2025 — Mevcut Tedavinin Üzerine Eklendiğinde

24·30 Aprositentan — İkili Endotelin Antagonisti · PRECISION, Lancet 2022

24·34 PREVENT — ACC/AHA 2025'in yeni risk aracı

Ders 25 · Hipertansiyon II — Sekonder ve Dirençli Hipertansiyon

25·10 2025'te Değişen Kapı

25·14 Brown ve ark. · Ann Intern Med 2020 — Tanımı Değiştiren Çalışma

25·15 Monticone ve ark. · Lancet Diabetes Endocrinol 2018 — Meta-Analiz

25·15 Hundemer ve ark. · Lancet Diabetes Endocrinol 2018 — Medikal Tedavi Yeterli mi?

25·18 SPARTACUS · Lancet Diabetes Endocrinol 2016 — Adrenal Ven Örneklemesi Zorunlu mu?

25·23 ASTRAL · NEJM 2009

25·23 CORAL · NEJM 2014

25·32 HIPARCO · JAMA 2013

25·32 Güncel Meta-Analiz · Curr Hypertens Rep 2024

25·35 PATHWAY-2 · Lancet 2015

25·36 AMBER · Lancet 2019

25·38 Perde 1 · SYMPLICITY HTN-3 · NEJM 2014 — Sham Kontrolün Dersi

25·43 INTERACT2 · NEJM 2013

25·43 ATACH-2 · NEJM 2016

Ek B · Güncelleme Kutuları · 8/12

Güncelleme Kutuları

Ders 25 · Hipertansiyon II — Sekonder ve Dirençli Hipertansiyon

25·44 Ullah ve ark. · Clin Cardiol 2026 — Sistematik Derleme ve Meta-Analiz

25·46 Zager ve ark. · Kidney Int 1998 — "U" Eğrisi

25·47 DRIP · Hypertension 2009 — Kuru Ağırlık Bir İlaçtır

25·47 2025 · MRA Sorusu Kapandı

25·50 Primer aldosteronizm taraması — üç kılavuz, aynı yöne

25·52 "Hipertansif ivedilik" terimi emekliye ayrıldı

25·77 2025 · Primer aldosteronizmde tarama eşiği düştü

25·77 2025 · Aldosteron sentaz inhibitörleri faz 3'e ulaştı

25·77 2025 · Diyalizde MRA sorusu kapandı

25·77 2024 · ESC kılavuzu kavramı yeniden tanımladı

25·77 2026 · Hipertansif acilde ajan seçimi

Ders 26 · Nefrolitiazis

26·65 Tiyazid ve Kemik: NOSTONE Post Hoc Analizi

26·65 Hematüri Değerlendirmesi Yenilendi

26·65 Kılavuz Zemini · KDIGO Nerede Devreye Giriyor

Ders 27 · Obstrüktif Nefropati

27·61 Malign Üreteral Obstrüksiyonda Drenaj Seçimi — Meta-Analiz

27·61 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 28 · Enfeksiyonlar ve Böbrek

28·63 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

28·63 Bu Alanda Kanıt Durumu — Dürüst Bir Not

Ders 29 · Akut Böbrek Hasarı ve Akut Tübüler Nekroz

29·55 Kardiyak Cerrahide AKI Önlenmesi — İki Pozitif Randomize Çalışma

29·55 Ağır Asidemide Bikarbonat — Mortaliteyi Değil, RRT İhtiyacını Değiştiriyor

29·55 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 30 · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

30·74 İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili AKI — İlk Uluslararası Konsensus

30·74 Akut İnterstisyel Nefritte Steroidin Yeri Yeniden Tartışılıyor

30·74 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ek B · Güncelleme Kutuları · 9/12

Güncelleme Kutuları

Ders 31 · Malignite ve Böbrek Hastalığı

31·58 İmmün Kontrol Noktası İnhibitörü İlişkili AKI — İlk Konsensus Belgesi

31·58 Malign Üreteral Obstrüksiyonda Stent mi, Nefrostomi mi?

31·58 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 32 · Kronik Böbrek Hastalığı

32·60 Finerenon Artık Diyabetli Hastanın İlacı Değil — FIND-CKD

32·60 Kan Basıncı Hedefi — BPROAD

32·60 GLP-1 Reseptör Agonisti Artık Bir Böbrek İlacı — FLOW

Ders 33 · Böbrek Yetmezliğinin Progresyonu

33·47 Finerenon Artık Diyabetli Hastanın İlacı Değil — FIND-CKD

33·47 Kan Basıncı Hedefi — BPROAD

33·47 ADPKD Artık Kendi Kılavuzuna Sahip

Ders 34 · Böbrek Yetmezliğinin Komplikasyonları

34·51 Hiperkaleminin Düzeltilmesi Sert Sonlanımı Değiştirmedi — DIALIZE-Outcomes

Ders 35 · Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi

35·39 Hemodiyafiltrasyon: Bireysel Hasta Verisi Meta-Analizi Tartışmayı Kapatıyor

35·39 Ksenotransplantasyon Kliniğe Girdi — Ama Henüz Bir Tedavi Değil

35·39 Diyaliz Hastasında Potasyum Bağlayıcı — DIALIZE-Outcomes

35·39 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 36 · Hemodiyaliz

36·12 FHN Daily Trial — Haftada Altı Kez Merkez İçi Diyaliz

36·12 FHN Nocturnal Trial — Sık Gece Ev Diyalizi

36·12 TiME — Süreyi Uzatmak Kolay Değil

36·20 DRIP — Kuru Ağırlığı Düşürmenin Ölçülmüş Etkisi

36·21 Flythe — Hızlı Sıvı Çekmenin Bedeli

36·25 RICH Çalışması — Randomize Karşılaştırma

36·28 Diyalizat Soğutma — Beklentiyi Kanıta Göre Ayarlayın

36·33 Kilit Solüsyonu — LOCK IT-100

36·35 IDEAL — Erken Başlamanın Yararı Gösterilemedi

36·38 İntradiyalitik Egzersiz — CYCLE-HD

Ek B · Güncelleme Kutuları · 10/12

Güncelleme Kutuları

Ders 36 · Hemodiyaliz

36·72 Makas — Neden Özel Merkezler Sıkışıyor?

Ders 37 · Periton Diyalizi

37·5 Transport Tipi Prognozu Etkiler mi?

37·10 ADEMEX — Alanın Dönüm Noktası

37·10 Hong Kong Çalışması — Alt Sınır Nerede?

37·13 MIDAS — İlk Büyük Randomize Kanıt

37·15 EAPOS — Avrupa APD Sonuç Çalışması

37·16 balANZ — Biyouyumlu Solüsyon Rezidüel Fonksiyonu Korur mu?

37·16 IMPENDIA/EDEN — Diyabetikte Glukozdan Kaçınmak

37·20 Kültür Negatifliği Bir Laboratuvar Sorunudur

37·20 Mantar Peritoniti — Kateter Derhal Çıkarılır

37·27 Pratik Karar

Ders 39 · Plazma Değişimi ve Zehirlenmede Ekstrakorporeal Tedaviler

39·15 Kanama Riski Yüksek Hastada Karşılaştırmalı Veri

39·24 Onuncu Baskı — 2026

39·34 Azaltılmış Doz Glukokortikoid Non-İnferiordur

39·35 Ağır Böbrek Tutulumuyla Başvuran Hasta

39·36 Dokuz Çalışma, 1060 Katılımcı

39·41 Kanada Aferez Çalışma Grubu, 1991

39·42 145 Hasta, Plazma Değişiminin Üzerine Eklenen Tedavi

39·43 İki Prospektif Faz 2 Çalışma

39·44 Tasarım

39·45 EuLITE: Faz 2 Randomize Çalışma

39·46 Güncellenmiş Sistematik Derleme ve Meta-analiz

Ek B · Güncelleme Kutuları · 11/12

Güncelleme Kutuları

Ders 39 · Plazma Değişimi ve Zehirlenmede Ekstrakorporeal Tedaviler

39·47 65.063 Hastalık Meta-analiz

39·48 77 Olgu Bildirimi ve Serinin Meta-analizi

39·51 Kuruluş ve Yöntem

39·59 17 Randomize Çalışmanın Meta-analizi

39·60 EXTRIP Digoksin Kılavuzu

39·65 EXTRIP 2023'ün En Çarpıcı Alt Grup Bulgusu

39·71 Endikasyon ve Sonlandırma

39·72 Prognostik ve Tedavi Çalışması

39·77 EXTRIP Asetaminofen

Ders 40 · Böbrek Transplantasyonu I

40·22 Güncel Kaynak — KDIGO 2020 Böbrek Nakli Adayı Değerlendirme Kılavuzu

40·23 Güncel Kaynak — KDIGO 2020

40·24 Güncel Kaynak — KDIGO 2020

40·25 Güncel Kaynak — KDIGO 2020

40·26 Güncel Kaynak — KDIGO 2020

40·27 Güncel Kaynak — KDIGO 2020, Bölüm 9

Ders 41 · Böbrek Transplantasyonu II

41·26 Güncel Kaynak — Uluslararası BK Polyomavirüs Uzlaşı Kılavuzu (2024)

41·32 Çerçeve

Ders 42 · Gebelik ve Böbrek Hastalığı

42·57 Gebelikte Kronik Hipertansiyon: Labetalol mü, Nifedipin mi?

42·57 sFlt-1/PlGF Oranı Klinik Kararı Değiştirdi mi? — PRECOG

42·57 Kılavuz Zemini · Hangi Metne Dayanıyoruz

Ders 43 · Hepatorenal ve Kardiyorenal Sendrom

43·6 Neden Önemli

43·14 2023 Ortak Toplantısı, 2024 Yayını

Ders 44 · Geriatrik ve Palyatif Nefroloji

44·7 Çalışma

44·16 Tasarım

Ek B · Güncelleme Kutuları · 12/12

Güncelleme Kutuları

Ders 44 · Geriatrik ve Palyatif Nefroloji

44·19 Konum

44·20 Tasarım

44·25 Kohort

44·30 Çalışma

44·36 Tasarım

44·38 Tasarım

44·40 IDEAL

44·41 Kohort

44·44 Kılavuz

44·47 Tanım (kaynaktan birebir)

44·54 Uluslararası Çerçeve

44·57 Tasarım

44·60 Erken Seri

44·62 Çalışma

44·64 Tasarım

44·69 Kohort

44·71 Kohort

44·74 İlaç

Ek C · Mnemonikler · 1/2

Mnemonikler

Ders 01 · Böbrek Hastalığının Değerlendirilmesi

01·24 Klinik Hatırlatma

01·31 Skuamöz Hücre Kuralı

Ders 05 · Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

05·7 Anahtar Cümle

05·14 Hatırlatma

Ders 06 · Kalsiyum ve Fosfat Bozuklukları

06·17 Aynadaki Görüntü

Ders 08 · Fokal Segmental Glomerüloskleroz

08·4 İsmin Çözümü

Ders 16 · Diyabetik Nefropati

16·10 Mnemonik

Ders 18 · Amiloidoz ve Fibriler Glomerülopatiler

18·10 Mnemonik

18·45 Mnemonik

Ders 20 · Herediter Nefrit — Alport Sendromu

20·14 Dersin Cümlesi

Ders 21 · Kalıtsal Tübülopatiler ve CAKUT

21·10 Hipomagnezemik Tübülopatiler — Üçünü Ayıran Tek Soru

21·21 Üç Soruyla Ayırt Et

Ders 22 · Tübülointerstisyel Hastalıklar

22·4 Tek Cümlede

Ders 24 · Hipertansiyon I — Değerlendirme ve Tedavi

24·6 Anahtar Cümle

Ders 25 · Hipertansiyon II — Sekonder ve Dirençli Hipertansiyon

25·31 Hızlı Ayırım

Ders 26 · Nefrolitiazis

26·25 Klasik Üçlü Sınıflama (kavramsal, tedaviyi belirlemez)

Ders 27 · Obstrüktif Nefropati

27·5 Sınav Cümlesi

Ders 28 · Enfeksiyonlar ve Böbrek

28·19 Nefritojenik Antijenler

28·32 İkinci Vuruş Modeli

28·41 Steril Piyüri Ayırıcı Tanısı

Ders 29 · Akut Böbrek Hasarı ve Akut Tübüler Nekroz

29·5 Kavram

29·18 Kavramsal Çerçeve

Ders 30 · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

30·10 Mnemonik

30·22 Kilit Kavram

Ek C · Mnemonikler · 2/2

Mnemonikler

Ders 30 · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

30·28 Hatırlatma

30·35 İlaç Listesi

30·50 Anamnez Kontrol Listesi

Ders 31 · Malignite ve Böbrek Hastalığı

31·15 Kilit Kavram

Ders 34 · Böbrek Yetmezliğinin Komplikasyonları

34·6 Kavram

Ek D · Klinik Olgular · 1/5

Klinik Olgular

Ders 01 · Böbrek Hastalığının Değerlendirilmesi

01·47 Olgu 1: "Böbrek Yetmezliğim mi Var?"

01·49 Olgu 2: Yoğun Bakımda Oligürik AKI 16,17

01·51 Olgu 3: Dipstick Negatif, Ama Protein Var 20,21

Ders 02 · Hematüri

02·18 Olgu 1: 63 Yaşında Erkek — Rastlantısal Mikroskopik Hematüri 1

02·20 Olgu 2: 29 Yaşında Kadın — Verici Adayı Değerlendirmesi 4

02·22 Olgu 3: 38 Yaşında Erkek — Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu ve Kola Rengi İdrar 5

Ders 03 · Nefrotik Sendrom ve Proteinüri

03·37 Olgu 1: Olgu 1 — "Dipstick Eser, Ama Proteinüri 4 Gram"

03·39 Olgu 2: Olgu 2 — Nefrotik Hastada Ani Kreatinin Yükselişi

03·41 Olgu 3: Olgu 3 — Diüretiğe Yanıt Vermeyen Anazarka

Ders 04 · Sıvı ve Sodyum Bozuklukları

04·26 Olgu 1: Olgu 1 — "Serum Sodyumu Kendiliğinden Yükseliyor"

04·28 Olgu 2: Olgu 2 — "Diüretiğe Cevap Vermiyor"

04·30 Olgu 3: Olgu 3 — "Hesapladık Ama Sodyum Düşmüyor"

Ders 05 · Potasyum ve Magnezyum Bozuklukları

05·19 Olgu 1: Olgu — Halsizlik ve Kramp

05·30 Olgu 2: Olgu — Acil Serviste Bradikardi

05·49 Olgu 3: Olgu — Polikliniklik Hiperkalemi

Ders 06 · Kalsiyum ve Fosfat Bozuklukları

06·25 Olgu 1: Olgu — Ameliyattan Sonra Uyuşma

06·43 Olgu 2: Olgu — Diyaliz Hastasında Yükselen PTH

Ders 07 · Minimal Değişiklik Hastalığı

07·35 Olgu 2: Olgu 2 — İleri Yaşta Yeni Nefrotik Sendrom

07·37 Olgu 3: Olgu 3 — Sık Nükseden Adolesan: Hangi Ajan?

Ders 08 · Fokal Segmental Glomerüloskleroz

08·29 Olgu 1: 34 Yaşında Erkek — Üç Haftada Gelişen Ödem 6,7

08·31 Olgu 2: 52 Yaşında Kadın — Rastlantısal Saptanan Proteinüri

08·33 Olgu 3: 21 Yaşında Erkek — Steroide Dirençli "FSGS"

Ders 09 · Membranöz Nefropati

09·57 Olgu 3: Olgu 3 — "Antikor düştü ama proteinüri hâlâ yüksek"

Ders 13 · Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

13·27 Olgu 1: Olgu 1 — "Hemoptizi ve Kreatinin 6,4"

Ek D · Klinik Olgular · 2/5

Klinik Olgular

Ders 13 · Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

13·29 Olgu 2: Olgu 2 — "Diyalize Girdi, Tedavi Verelim mi?"

13·31 Olgu 3: Olgu 3 — "On Sekiz Ay Doldu, Kesiyor muyuz?"

Ders 15 · Diğer Glomerüler Hastalıklar

15·31 Olgu 1: Olgu 1 — "Biyopsi Kollapsing Dedi"

15·33 Olgu 2: Olgu 2 — "Nefrotik Düzeyde Proteinüri, Ama Ödem Yok"

15·35 Olgu 3: Olgu 3 — "Kongo Kırmızısı Negatif, Ama Fibril Var"

Ders 16 · Diyabetik Nefropati

16·43 Olgu 1: 58 Yaşında Kadın — Tip 2 DM, Albüminüri, eGFR 48

16·45 Olgu 2: 46 Yaşında Erkek — "Diyabetik Nefropati" Diye Gönderildi

16·47 Olgu 3: 71 Yaşında Kadın — eGFR 38, UACR 18 mg/g

Ders 17 · Sistemik Hastalıklar ve Böbrek

17·36 Olgu 1: 34 Yaşında Erkek — Proteinüri ve Açıklanamayan LVH

17·38 Olgu 2: 52 Yaşında Kadın — Temmuz Ayında Hiperkalsemi ve AKI

17·40 Olgu 3: 39 Yaşında Kadın — Bacaklarını Hareket Ettiremiyor

Ders 18 · Amiloidoz ve Fibriler Glomerülopatiler

18·53 Olgu 1: 67 Yaşında Erkek — Nefrotik Sendrom ve Nefes Darlığı

18·55 Olgu 2: 54 Yaşında Kadın — "Miyelom Kriterlerini Karşılamıyor"

18·57 Olgu 3: 39 Yaşında Erkek — FMF Öyküsü ve Proteinüri

Ders 19 · ADPKD ve Kistik Böbrek Hastalıkları

19·48 Olgu 1: 34 Yaşında Erkek — Tolvaptan Adayı mı?

19·50 Olgu 2: 52 Yaşında Kadın — Ateş ve Sağ Yan Ağrısı

19·52 Olgu 3: 46 Yaşında Kadın — "Anevrizma Taraması İstiyorum"

Ders 20 · Herediter Nefrit — Alport Sendromu

20·19 Olgu 1: 19 Yaşında Erkek — Yıllardır Bilinen "Ailesel Hematüri" 2,6

20·21 Olgu 2: 42 Yaşında Kadın — "Taşıyıcıyım, Bir Şeyim Yok" 3,6

20·23 Olgu 3: 12 Yaşında Kız — Akraba Evliliği ve İlerleyen Proteinüri 1,6

Ders 21 · Kalıtsal Tübülopatiler ve CAKUT

21·36 Olgu 1: 26 Yaşında Kadın — Yıllardır Süren Halsizlik ve Kramp

21·39 Olgu 2: 4 Aylık Erkek Bebek — Ateş, Kusma, Kilo Alamama

21·42 Olgu 3: 19 Yaşında Erkek — Dirençli Hipertansiyon ve Hipokalemi

21·45 Olgu 4: 21 Yaşında Erkek — Çocuk Kliniğinden Devredilen Hasta

Ek D · Klinik Olgular · 3/5

Klinik Olgular

Ders 22 · Tübülointerstisyel Hastalıklar

22·20 Olgu 1: 36 Yaşında Erkek — Genç Yaşta Gut ve Sessiz Böbrek Yetmezliği

22·22 Olgu 2: 29 Yaşında Erkek — Mevsimlik Tarım İşçisi, Kreatinin 2,8

22·24 Olgu 3: 27 Yaşında Kadın — Kas Krampları ve Hipokalemi

Ders 23 · Böbreğin Vasküler Hastalıkları

23·19 Olgu 1: 41 Yaşında Erkek — Şistosit, Trombositopeni ve AKI

23·21 Olgu 2: 73 Yaşında Erkek — Koroner Anjiyografiden Üç Hafta Sonra

23·23 Olgu 3: 47 Yaşında Kadın — Ani Hipertansiyon ve Hızlı Kreatinin Artışı

Ders 24 · Hipertansiyon I — Değerlendirme ve Tedavi

24·38 Olgu 1: Olgu — Üç İlaca Rağmen Kontrolsüz

Ders 25 · Hipertansiyon II — Sekonder ve Dirençli Hipertansiyon

25·57 Olgu 1: 44 Yaşında Kadın — Üç İlaçla Kontrolsüz Basınç

25·59 Olgu 2: 71 Yaşında Erkek — RAS Blokajı Sonrası Kreatinin Artışı

25·61 Olgu 3: 58 Yaşında Erkek — Acilde 220/128 mmHg

25·63 Olgu 4: 63 Yaşında Kadın — Hemodiyalizde Kontrolsüz Hipertansiyon

Ders 26 · Nefrolitiazis

26·47 Olgu 1: 62 Yaşında Kadın — Yan Ağrısı ve Ateş 25

26·49 Olgu 2: 41 Yaşında Erkek — Üçüncü Taş Atağı 10,16,17

26·51 Olgu 3: 55 Yaşında Erkek — Direkt Grafide Görünmeyen Taş 25

Ders 27 · Obstrüktif Nefropati

27·43 Olgu 1: 74 Yaşında Erkek — Anüri ve Akut Böbrek Hasarı

27·45 Olgu 2: 58 Yaşında Kadın — Over Kanseri ve Bilateral Hidronefroz

27·47 Olgu 3: 46 Yaşında Erkek — Sırt Ağrısı ve Kreatinin 3,2

Ders 28 · Enfeksiyonlar ve Böbrek

28·46 Olgu 1: Olgu: ANCA Pozitif Kresentik GN — Ama Öyle mi?

28·48 Olgu 2: Olgu: Karadeniz'den Gelen Ateş, Trombositopeni ve AKI

28·50 Olgu 3: Olgu: "IgA Baskın" Yazan Biyopsi Raporu

Ders 29 · Akut Böbrek Hasarı ve Akut Tübüler Nekroz

29·37 Olgu 1: 74 Yaşında Kadın — İshal, Kusma, Kreatinin 2,4

29·39 Olgu 2: 58 Yaşında Erkek — Septik Şok, Yükselen Kreatinin

29·41 Olgu 3: 27 Yaşında Erkek — Enkaz Altında 9 Saat

Ders 30 · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

30·57 Olgu 1: Olgu: "Sıvı Verdik Düzelmedi"

Ek D · Klinik Olgular · 4/5

Klinik Olgular

Ders 30 · İlaç İlişkili ve Toksik Nefropatiler

30·59 Olgu 2: Olgu: Onkoloji Hastasında Sinsi Kreatinin Artışı

30·61 Olgu 3: Olgu: Genç Kadında Hızlı İlerleyen Böbrek Yetmezliği 19

Ders 31 · Malignite ve Böbrek Hastalığı

31·41 Olgu 1: Olgu: Dipstick "İz", İdrarda 6 Gram Protein

31·43 Olgu 2: Olgu: "Hematoloji MGUS Dedi, Tedavi Gerekmez" 1,2

31·45 Olgu 3: Olgu: Nakilden 4 Ay Sonra Yükselen Kreatinin 8

Ders 32 · Kronik Böbrek Hastalığı

32·42 Olgu 1: Diyabetsiz KBH: Omurga Eksik mi? 1,13

32·44 Olgu 2: "Kreatinin Yükseldi, İlacı Keselim mi?" 12,14,16

32·46 Olgu 3: Kronik mi, Akut mu? 1

Ders 33 · Böbrek Yetmezliğinin Progresyonu

33·29 Olgu 1: 64 Yaşında Erkek — İlaç Başlandıktan Sonra Kreatinin Yükseldi

33·31 Olgu 2: 58 Yaşında Kadın — Altı Ayda eGFR 38'den 24'e Düştü

33·33 Olgu 3: 34 Yaşında Erkek — IgA Nefropatisi, Proteinüri Sürüyor

Ders 34 · Böbrek Yetmezliğinin Komplikasyonları

34·33 Olgu 1: "ESA'ya Yanıt Vermiyor" 4,5

34·35 Olgu 2: Hiperkalemi Yüzünden Omurgayı Kaybetmek 11,12,24

34·37 Olgu 3: PTH'yi Çok Düşürmek 8,10

Ders 35 · Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi

35·21 Olgu 1: 62 Yaşında Erkek — eGFR 8, Hasta İyi Görünüyor

35·23 Olgu 2: 58 Yaşında Kadın — Septik Şok ve KDIGO Evre 3 AKI

35·25 Olgu 3: 84 Yaşında Kadın — Diyaliz Zorunlu mu?

Ders 36 · Hemodiyaliz

36·40 Olgu 1: 58 Yaşında Erkek — İlk Hemodiyaliz Seansı

36·43 Olgu 2: 64 Yaşında Kadın — Her Seansta Düşüyor

36·46 Olgu 3: 47 Yaşında Erkek — Pazartesi Sabahı Seansında Arrest

36·49 Olgu 4: 71 Yaşında Kadın — Kateterli Hastada Ateş ve Düşük Akım

Ders 37 · Periton Diyalizi

37·41 Olgu 1: 46 Yaşında Kadın — Bulanık Diyalizat

37·44 Olgu 2: 63 Yaşında Erkek — Kilo Alıyor, Ultrafiltrasyon Azalıyor

37·47 Olgu 3: 52 Yaşında Kadın — Acil Diyaliz Gereksinimi, Erişim Yok

Ek D · Klinik Olgular · 5/5

Klinik Olgular

Ders 37 · Periton Diyalizi

37·50 Olgu 4: 38 Yaşında Erkek — Yedi Yıllık PD, Kilo Kaybı ve Kusma

Ders 38 · Damar Erişimi ve Girişimsel Nefroloji

38·39 Olgu 1: 61 Yaşında Kadın — Fistül Sekiz Haftadır Kullanılamıyor

38·42 Olgu 2: 68 Yaşında Erkek — Diyaliz Sırasında Elde Ağrı

38·45 Olgu 3: 55 Yaşında Erkek — Kateterli Hastada Titreme ve Ateş

38·48 Olgu 4: 49 Yaşında Kadın — Fistül Açıldıktan Sonra Kol Şişti

Ders 40 · Böbrek Transplantasyonu I

40·40 Olgu 1: 44 Yaşında Kadın — Yüksek cPRA, Eşi Verici Olmak İstiyor

40·43 Olgu 2: 57 Yaşında Erkek — Nakilden 12 Saat Sonra İdrar Yok

40·46 Olgu 3: 29 Yaşında Erkek — Ablasına Böbrek Vermek İstiyor

40·49 Olgu 4: 72 Yaşında Erkek — "Nakil İçin Çok mu Yaşlıyım?"

Ders 41 · Böbrek Transplantasyonu II

41·34 Olgu 1: 34 Yaşında Erkek — Nakilden 3 Hafta Sonra Kreatinin Yükseldi

41·37 Olgu 2: 41 Yaşında Kadın — Nakilden 6 Yıl Sonra Proteinüri ve Kreatinin Artışı

41·40 Olgu 3: 52 Yaşında Erkek — Nakilden 4 Ay Sonra Kreatinin Artışı

41·43 Olgu 4: 63 Yaşında Kadın — Nakilden 5 Ay Sonra Ateş ve İshal

Ders 42 · Gebelik ve Böbrek Hastalığı

42·39 Olgu 1: 29 Yaşında Gebe — 26. Haftada Hipertansiyon ve Proteinüri

42·41 Olgu 2: 33 Yaşında Lohusa — Doğumdan 3 Gün Sonra Düzelmeyen Tablo

42·43 Olgu 3: 31 Yaşında Kadın — Gebelik Planlıyor, Evre 3b KBH

Ders 44 · Geriatrik ve Palyatif Nefroloji

44·81 Olgu 1: 84 Yaşında Kadın — Diyaliz Kararı

44·83 Olgu 2: 77 Yaşında Erkek — Diyalizi Bırakmak İstiyor

44·85 Olgu 3: 69 Yaşında Kadın — Hemodiyalizde Şiddetli Ağrı

Ek E · İlaç Rehberi · 1/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

Derslerde kesik altı çizili ilaç adına dokununca kısa bilgi, oradan Detaylı bilgi ile bu sayfalara gelinir. Her ilacın iki sayfası var (mekanizma ve klinik; doz ve ürünler); altıdan çok ticari adı olanlarda üçüncü sayfa Türkiye'deki ürünler. İlaç sınıflarının sayfaları da buradadır (sınıf).

💊 Abatasept doz · ürünlerKostimülasyon blokeri (CTLA4-Ig füzyon proteini)

💊 ACE inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · RAAS blokeri (ACE inhibitörü)

💊 Adalimumab doz · ürünlerAnti-TNF-α monoklonal antikoru (tam insan)

💊 Adefovir doz · ürünlerNükleotid analoğu (HBV polimeraz inhibitörü)

💊 Adenozin doz · ürünlerEndojen purin nükleozidi; AV düğüm iletimini geçici kesen antiaritmik

💊 Agalsidaz doz · ürünlerEnzim replasman tedavisi (rekombinant α-galaktozidaz A)

💊 Aksitinib doz · ürünlerVEGFR tirozin kinaz inhibitörü

💊 Albendazol doz · ürünlerBenzimidazol grubu antihelmintik

💊 Alemtuzumab doz · ürünlerAnti-CD52 monoklonal antikor (lenfosit tüketici)

💊 Alfakalsidol doz · ürünlerAktif D vitamini öncülü (1α-hidroksikolekalsiferol)

💊 Alfa blokerler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · α-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Alfuzosin doz · ürünlerAlfa-1 adrenerjik reseptör blokeri (uroselektif)

💊 Aliskiren doz · ürünlerDoğrudan renin inhibitörü

💊 Allopurinol doz · ürünlerKsantin oksidaz inhibitörü (ürat düşürücü)

💊 Alteplaz doz · ürünlerRekombinant doku plazminojen aktivatörü (fibrinolitik)

💊 Amfoterisin B doz · ürünlerPolien antifungal

💊 Amifostin doz · ürünlerSitoprotektan (organik tiyofosfat ön ilacı)

💊 Amikasin doz · ürünlerAminoglikozid antibiyotik

💊 Amilorid doz · ürünlerPotasyum tutucu diüretik (ENaC inhibitörü)

💊 Aminoglikozitler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · aminoglikozit antibiyotik (30S ribozom inhibitörü)

Ek E · İlaç Rehberi · 2/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Amiodaron doz · ürünlerSınıf III antiaritmik (potasyum kanal blokeri)

💊 Amitriptilin doz · ürünlerTrisiklik antidepresan (serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörü)

💊 Amlodipin doz · ürünlerDihidropiridin kalsiyum kanal blokeri

💊 Amoksisilin (± klavulanat) doz · ürünlerAminopenisilin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Ampisilin doz · ürünlerAminopenisilin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Anakinra doz · ürünlerİnterlökin-1 reseptör antagonisti (rekombinant)

💊 Anifrolumab doz · ürünlerAnti-tip I interferon reseptörü (IFNAR1) monoklonal antikoru

💊 Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · RAAS blokeri (AT1 reseptör blokeri)

💊 Anselamimab doz · ürünlerAmiloid fibrilini hedefleyen monoklonal antikor (araştırma aşamasında)

💊 Antipsikotikler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · dopamin D2 reseptör antagonisti

💊 Antitimosit globulin (ATG) doz · ürünlerPoliklonal anti-T hücre antikoru (lenfosit tüketici)

💊 Anti-CD20 monoklonal antikorlar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · anti-CD20 monoklonal antikor (B hücre tüketici)

💊 Apiksaban doz · ürünlerDoğrudan faktör Xa inhibitörü (DOAK)

💊 Aprositentan doz · ürünlerİkili endotelin reseptör antagonisti (ETA/ETB)

💊 Argatroban doz · ürünlerDirekt trombin inhibitörü

💊 Artesunat doz · ürünlerArtemisinin türevi antimalaryal (IV)

💊 Asetazolamid doz · ürünlerKarbonik anhidraz inhibitörü (zayıf diüretik)

💊 Asetilsalisilik asit (aspirin) doz · ürünlerAntiagregan (geri dönüşsüz COX-1 inhibitörü)

💊 Asetohidroksamik asit doz · ürünlerÜreaz inhibitörü

💊 Asiklovir doz · ürünlerNükleozid analoğu antiviral (anti-herpes)

Ek E · İlaç Rehberi · 3/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Atasisept doz · ürünlerBAFF ve APRIL füzyon proteini (TACI-Ig; araştırma aşamasında)

💊 Atazanavir doz · ürünlerHIV proteaz inhibitörü

💊 Atenolol doz · ürünlerSeçici β1 adrenerjik reseptör blokeri (suda çözünür)

💊 Atorvastatin doz · ürünlerHMG-KoA redüktaz inhibitörü (statin)

💊 Atovakon doz · ürünlerAntiparazitik-antifungal (sitokrom bc1 inhibitörü, naftokinon)

💊 Atrasentan doz · ürünlerSeçici endotelin A reseptör antagonisti

💊 Avakopan doz · ürünlerC5a reseptör (C5aR1) antagonisti

💊 Azatiyoprin doz · ürünlerPürin antimetaboliti (immünsüpresif)

💊 Azitromisin doz · ürünlerMakrolid (azalid) antibiyotik

💊 Azol antifungaller üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · azol antifungal (CYP51 inhibitörü)

💊 Baklofen doz · ürünlerGABA-B agonisti (merkezi etkili kas gevşetici)

💊 Baksdrostat doz · ürünlerAldosteron sentaz (CYP11B2) inhibitörü (araştırma aşamasında)

💊 Bardoksolon metil doz · ürünlerNrf2 aktivatörü (araştırma aşamasında)

💊 Basiliksimab doz · ürünlerAnti-CD25 (IL-2 reseptörü) monoklonal antikor

💊 Belatasept doz · ürünlerKostimülasyon blokeri (CTLA4-Ig füzyon proteini)

💊 Belimumab doz · ürünlerAnti-BLyS (BAFF) monoklonal antikoru

💊 Belzutifan doz · ürünlerHIF-2α inhibitörü (hedefe yönelik tümör ilacı)

💊 Bemiparin doz · ürünlerDüşük molekül ağırlıklı heparin (ultra-düşük MA)

💊 Bendamustin doz · ürünlerAlkilleyici ajan (azot mustardı ve pürin analoğu yapısı)

💊 Benzatin penisilin G doz · ürünlerUzun etkili penisilin (depo beta-laktam)

Ek E · İlaç Rehberi · 4/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Beta blokerler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · β-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Bevasizumab doz · ürünlerAnti-VEGF-A monoklonal antikor

💊 Bictegravir doz · ürünlerHIV integraz inhibitörü (INSTI)

💊 Bifosfonatlar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · osteoklast inhibitörü, kemik yıkımı azaltıcı

💊 Bisoprolol doz · ürünlerSeçici β1-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Bleomisin doz · ürünlerGlikopeptit antitümör antibiyotik (DNA kırıcı)

💊 Bortezomib doz · ürünlerProteazom inhibitörü

💊 Budesonid doz · ürünlerGlukokortikoid (yüksek ilk geçiş etkili)

💊 Bukillamin doz · ürünlerTiyol grubu içeren hastalık modifiye edici antiromatizmal (DMARD)

💊 Bumetanid doz · ürünlerKıvrım diüretiği (NKCC2 inhibitörü)

💊 Buprenorfin doz · ürünlerKısmi μ-opioid agonist (κ antagonist)

💊 Burosumab doz · ürünlerAnti-FGF23 monoklonal antikor

💊 Buspiron doz · ürünlerSerotonin 5-HT1A kısmi agonisti (anksiyolitik)

💊 Busulfan doz · ürünlerAlkilleyici ajan (alkil sülfonat)

💊 Dabigatran doz · ürünlerDoğrudan trombin inhibitörü (DOAK)

💊 Dalteparin doz · ürünlerDüşük molekül ağırlıklı heparin

💊 Dapagliflozin doz · ürünlerSGLT2 inhibitörü

💊 Daprodustat doz · ürünlerHIF prolil hidroksilaz inhibitörü (oral anemi ilacı)

💊 Dapson doz · ürünlerSülfon grubu antibakteriyel ve antiprotozoal (folat sentezi inhibitörü)

💊 Daptomisin doz · ürünlerSiklik lipopeptid antibiyotik

Ek E · İlaç Rehberi · 5/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Daratumumab doz · ürünlerAnti-CD38 monoklonal antikoru

💊 Darbepoetin doz · ürünlerEritropoez uyarıcı ajan (ESA, uzun etkili)

💊 Defibrotid doz · ürünlerEndotel koruyucu / profibrinolitik polidezoksiribonükleotid

💊 Deksametazon doz · ürünlerGlukokortikoid (uzun etkili, mineralokortikoid etkisiz)

💊 Deksketoprofen doz · ürünlerSteroid olmayan antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ; COX inhibitörü)

💊 Demeklosiklin doz · ürünlerTetrasiklin grubu antibiyotik (ADH antagonisti etkili)

💊 Demir dekstran doz · ürünlerParenteral demir (IV/IM demir dekstran kompleksi)

💊 Demir glukonat doz · ürünlerParenteral demir (sodyum ferrik glukonat kompleksi)

💊 Demir sükroz doz · ürünlerParenteral demir (IV demir sükroz kompleksi)

💊 Denosumab doz · ürünlerAnti-RANKL monoklonal antikor (antirezorptif)

💊 Desmopressin doz · ürünlerSentetik vazopressin analoğu (V2 agonisti)

💊 Dietilkarbamazin doz · ürünlerAntifilarial (mikrofilerisidal) ajan

💊 Difelikefalin doz · ürünlerPeriferik kappa-opioid reseptör agonisti

💊 Difenhidramin doz · ürünlerBirinci kuşak H1 antihistaminik

💊 Digoksin doz · ürünlerKardiyak glikozid (Na⁺-K⁺-ATPaz inhibitörü)

💊 Diklofenak doz · ürünlerSteroid olmayan antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ; COX-1/COX-2 inhibitörü)

💊 Diltiazem doz · ürünlerNon-dihidropiridin kalsiyum kanal blokeri (benzotiazepin)

💊 Dipiridamol doz · ürünlerAntitrombosit ajan (fosfodiesteraz ve adenozin geri alım inhibitörü)

💊 Direkt oral antikoagülanlar (DOAK) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · direkt oral antikoagülan (Xa ya da trombin inhibitörü)

💊 Doksazosin doz · ürünlerSelektif α1-adrenerjik reseptör blokeri

Ek E · İlaç Rehberi · 6/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Doksersalsiferol doz · ürünlerAktif D vitamini öncüsü (D2 analoğu, paratiroid baskılayıcı)

💊 Doksisiklin doz · ürünlerTetrasiklin antibiyotik

💊 Doksorubisin doz · ürünlerAntrasiklin (topoizomeraz II inhibitörü)

💊 Dolutegravir doz · ürünlerHIV integraz zincir transfer inhibitörü (INSTI)

💊 DPP-4 inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · DPP-4 inhibitörü (gliptin)

💊 Dulaglutid doz · ürünlerGLP-1 reseptör agonisti (haftalık)

💊 Dutasterid doz · ürünler5-alfa redüktaz inhibitörü (tip 1 ve 2)

💊 Efedrin doz · ürünlerSempatomimetik amin (doğrudan ve dolaylı etkili alfa/beta agonist)

💊 Ekulizumab doz · ürünlerAnti-C5 monoklonal antikor (kompleman inhibitörü)

💊 Elbasvir doz · ürünlerNS5A inhibitörü (HCV; grazoprevirle sabit doz kombinasyon)

💊 Empagliflozin doz · ürünlerSGLT2 inhibitörü

💊 Enalapril doz · ürünlerACE inhibitörü

💊 Enfuvirtid doz · ürünlerHIV füzyon inhibitörü (gp41 hedefli)

💊 Enoksaparin doz · ürünlerDüşük molekül ağırlıklı heparin

💊 Entekavir doz · ürünlerNükleozid analoğu antiviral (HBV polimeraz inhibitörü)

💊 Eplerenon doz · ürünlerSeçici mineralokortikoid reseptör antagonisti (K⁺ tutucu)

💊 Ergokalsiferol doz · ürünlerD vitamini (D2; ön hormon)

💊 Eritromisin doz · ürünlerMakrolid antibiyotik (güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörü)

💊 Eritropoetin (epoetin) doz · ürünlerEritropoezi uyaran ajan (ESA)

💊 Esmolol doz · ürünlerUltra kısa etkili selektif β1 bloker

Ek E · İlaç Rehberi · 7/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Etambutol doz · ürünlerAntitüberküloz ilaç (arabinosil transferaz inhibitörü)

💊 Etanersept doz · ürünlerTNF-α inhibitörü (çözünür reseptör füzyon proteini)

💊 Etelkalsetid doz · ürünlerKalsimimetik (intravenöz)

💊 Etidronat doz · ürünlerBirinci kuşak bifosfonat (azot içermeyen)

💊 Everolimus doz · ürünlermTOR inhibitörü (proliferasyon sinyal inhibitörü)

💊 Ezetimib doz · ürünlerKolesterol emilim inhibitörü (NPC1L1)

💊 Febuksostat doz · ürünlerPürin olmayan seçici ksantin oksidaz inhibitörü

💊 Felzartamab doz · ürünlerAnti-CD38 monoklonal antikor (araştırma aşamasında)

💊 Fenazopiridin doz · ürünlerÜriner analjezik (azo boyası)

💊 Fenilefrin doz · ürünlerSeçici alfa-1 adrenerjik agonist (vazopressör)

💊 Feniramin doz · ürünlerİlk kuşak H₁ antihistaminik

💊 Fenitoin doz · ürünlerAntiepileptik (sodyum kanal blokeri)

💊 Fenobarbital doz · ürünlerBarbitürat antiepileptik (GABA-A modülatörü)

💊 Fenofibrat doz · ürünlerFibrat (PPAR-alfa agonisti; trigliserid düşürücü)

💊 Fenoksibenzamin doz · ürünlerNonselektif, kompetitif olmayan (geri dönüşümsüz) alfa-adrenerjik bloker

💊 Fenoldopam doz · ürünlerSeçici dopamin D1 reseptör agonisti (renal vazodilatör)

💊 Fenoprofen doz · ürünlerPropiyonik asit türevi NSAİİ

💊 Fentanil doz · ürünlerSentetik μ-opioid agonist

💊 Fentolamin doz · ürünlerNonselektif kompetitif alfa-adrenerjik bloker

💊 Ferrik sitrat doz · ürünlerDemir bazlı fosfat bağlayıcı

Ek E · İlaç Rehberi · 8/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Finasterid doz · ürünler5-alfa redüktaz inhibitörü (tip 2)

💊 Finerenon doz · ürünlerSteroid olmayan seçici mineralokortikoid reseptör antagonisti

💊 Florokinolonlar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · florokinolon antibiyotik (DNA giraz inhibitörü)

💊 Fludrokortizon doz · ürünlerSentetik mineralokortikoid

💊 Flukonazol doz · ürünlerTriazol grubu antifungal

💊 Flusitozin doz · ürünlerAntifungal pirimidin analoğu

💊 Fomepizol doz · ürünlerAlkol dehidrogenaz inhibitörü (panzehir)

💊 Fosfat bağlayıcılar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · bağırsakta fosfat bağlayıcı

💊 Foskarnet doz · ürünlerPirofosfat analoğu antiviral (viral DNA polimeraz inhibitörü)

💊 Furosemid doz · ürünlerKıvrım (loop) diüretiği

💊 Gabapentin doz · ürünlerGabapentinoid (antiepileptik, nöropatik ağrı ilacı)

💊 Gabapentinoidler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · α2δ ligandı, nöropatik ağrı ve nöbet ilacı

💊 Gansiklovir doz · ürünlerGuanozin analoğu antiviral (CMV DNA polimeraz inhibitörü)

💊 Gemsitabin doz · ürünlerPirimidin antimetaboliti (nükleozit analoğu)

💊 Gentamisin doz · ürünlerAminoglikozid antibiyotik

💊 Glekaprevir doz · ürünlerNS3/4A proteaz inhibitörü (HCV; pibrentasvirle sabit doz kombinasyon)

💊 GLP-1 reseptör agonistleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · GLP-1 reseptör agonisti (inkretin mimetiği)

💊 Glukarpidaz doz · ürünlerRekombinant karboksipeptidaz G2 (metotreksat kurtarma enzimi)

💊 Grazoprevir doz · ürünlerNS3/4A proteaz inhibitörü (HCV; elbasvirle sabit doz kombinasyon)

💊 Heparin doz · ürünlerFraksiyone olmayan heparin (indirekt trombin ve Xa inhibitörü)

Ek E · İlaç Rehberi · 9/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 HIF-PH inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · oral HIF stabilizatörü, anemi tedavisi

💊 Hidralazin doz · ürünlerDoğrudan etkili arteriyolar vazodilatör

💊 Hidroklorotiyazid doz · ürünlerTiyazid diüretik (NCC inhibitörü)

💊 Hidroksiklorokin doz · ürünlerAntimalaryal immünomodülatör

💊 Hidroksikobalamin doz · ürünlerB12 vitamini (kobalamin)

💊 Hidromorfon doz · ürünlerYarı sentetik μ-opioid agonist

💊 Hiyosin bütilbromür doz · ürünlerAntimuskarinik (antispazmodik)

💊 Ivermektin doz · ürünlerAvermektin grubu antiparaziter (glutamat kapılı klor kanalı aktivatörü)

💊 İbuprofen doz · ürünlerNonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ)

💊 İfosfamid doz · ürünlerAlkilleyici ajan (sitotoksik)

💊 İkodekstrin doz · ürünlerPeriton diyalizi ozmotik ajanı (glukoz polimeri)

💊 İmlifidaz doz · ürünlerIgG parçalayıcı endopeptidaz (IdeS; immünoglobulin G degrade edici enzim)

💊 İmmün kontrol noktası inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · immün kontrol noktası inhibitörü (PD-1, PD-L1, CTLA-4 antikoru)

💊 İnaksaplin doz · ürünlerAPOL1 kanal inhibitörü (araştırma aşamasında)

💊 İndapamid doz · ürünlerTiyazid benzeri diüretik (NCC inhibitörü)

💊 İndinavir doz · ürünlerHIV proteaz inhibitörü

💊 İndometasin doz · ürünlerNSAİİ (non-selektif COX inhibitörü, indol asetik asit türevi)

💊 İnfliksimab doz · ürünlerAnti-TNF-α monoklonal antikoru (kimerik)

💊 İnsülin doz · ürünlerPankreas hormonu (anabolik hormon)

💊 İnterferon doz · ürünlerTip I interferon (immünomodülatör, antiviral); pegile biçimleri de vardır

Ek E · İlaç Rehberi · 10/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 İpilimumab doz · ürünlerAnti-CTLA-4 monoklonal antikor (immün kontrol noktası inhibitörü)

💊 İptakopan doz · ürünlerFaktör B inhibitörü (oral alternatif kompleman yolu inhibitörü)

💊 İrbesartan doz · ürünlerAnjiyotensin II reseptör blokeri (ARB)

💊 İtrakonazol doz · ürünlerTriazol grubu antifungal

💊 İzoniyazid doz · ürünlerAntitüberküloz ajan (mikolik asit sentez inhibitörü)

💊 Kalsimimetikler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · CaSR aktivatörü, PTH baskılayıcı

💊 Kalsinörin inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · kalsinörin inhibitörü immünsüpresif

💊 Kalsitriol doz · ürünlerAktif D vitamini (1,25-dihidroksikolekalsiferol)

💊 Kalsiyum glukonat doz · ürünlerKalsiyum tuzu (elektrolit; zar stabilizatörü)

💊 Kalsiyum kanal blokerleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · L tipi kalsiyum kanalı blokeri

💊 Kanagliflozin doz · ürünlerSGLT2 inhibitörü

💊 Kanakinumab doz · ürünlerAnti-IL-1β monoklonal antikoru

💊 Kandesartan doz · ürünlerAnjiyotensin II reseptör blokeri (ARB)

💊 Kapesitabin doz · ürünlerFlorourasil ön ilacı (antimetabolit, pirimidin analoğu)

💊 Kaplasizumab doz · ürünlerAnti-vWF (A1 alanı) nanobody

💊 Kaptopril doz · ürünlerACE inhibitörü (sülfhidril gruplu)

💊 Karbamazepin doz · ürünlerAntiepileptik (sodyum kanal blokeri)

💊 Karboplatin doz · ürünlerPlatin türevi alkilleyici benzeri sitostatik

💊 Karvedilol doz · ürünlerBeta-bloker (non-selektif beta + alfa-1 blokajı)

💊 Ketamin doz · ürünlerNMDA reseptör antagonisti (disosiyatif anestezik)

Ek E · İlaç Rehberi · 11/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Ketokonazol doz · ürünlerAzol antifungal (CYP inhibitörü)

💊 Kıvrım (loop) diüretikleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · kıvrım (loop) diüretiği (NKCC2 inhibitörü)

💊 Klaritromisin doz · ürünlerMakrolid antibiyotik (güçlü CYP3A4 inhibitörü)

💊 Klazakizumab doz · ürünlerAnti-IL-6 monoklonal antikor (araştırma aşamasında)

💊 Klevidipin doz · ürünlerDihidropiridin kalsiyum kanal blokeri (IV, ultra kısa etkili)

💊 Klonidin doz · ürünlerSantral etkili alfa-2 agonist (antihipertansif)

💊 Klopidogrel doz · ürünlerP2Y12 reseptör antagonisti (antitrombosit)

💊 Klorambusil doz · ürünlerAlkilleyici ajan (nitrojen mustard türevi)

💊 Klorheksidin doz · ürünlerBisguanid antiseptik

💊 Klorpropamid doz · ürünlerBirinci kuşak sülfonilüre (oral antidiyabetik)

💊 Klortalidon doz · ürünlerTiyazid benzeri diüretik (NCC inhibitörü)

💊 Kobisistat doz · ürünlerFarmakokinetik güçlendirici (CYP3A4 inhibitörü)

💊 Kodein doz · ürünlerZayıf opioid (ön ilaç, μ-opioid agonist)

💊 Kolekalsiferol doz · ürünlerD vitamini (D3, nütrisyonel)

💊 Kolestiramin doz · ürünlerSafra asidi bağlayıcı reçine (anyon değiştirici reçine)

💊 Kolistin doz · ürünlerPolipeptid antibiyotik (polimiksin E)

💊 Kolşisin doz · ürünlerAntiinflamatuvar (mikrotübül inhibitörü)

💊 Kompleman inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · kompleman kaskadı inhibitörü

💊 Konivaptan doz · ürünlerVazopressin V1a/V2 reseptör antagonisti (vaptan)

💊 Kortikosteroidler (glukokortikoidler) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · glukokortikoid (antiinflamatuvar ve immünsüpresif)

Ek E · İlaç Rehberi · 12/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Labetalol doz · ürünlerAlfa-1 ve beta adrenerjik reseptör blokeri

💊 Lamivudin doz · ürünlerNükleozid ters transkriptaz inhibitörü (HBV ve HIV)

💊 Lanreotid doz · ürünlerSomatostatin analoğu (uzun etkili)

💊 Lantan karbonat doz · ürünlerKalsiyumsuz metal esaslı fosfor bağlayıcı

💊 Leflunomid doz · ürünlerPirimidin sentez inhibitörü (DHODH inhibitörü) immünmodülatör

💊 Lenalidomid doz · ürünlerİmmünomodülatör ilaç (cereblon modülatörü, talidomid analoğu)

💊 Levamizol doz · ürünlerİmmünomodülatör (antihelmintik kökenli)

💊 Levodopa-benserazid doz · ürünlerDopamin öncülü + periferik dekarboksilaz inhibitörü

💊 Lidokain doz · ürünlerAmid tipi lokal anestezik (sınıf Ib antiaritmik)

💊 Liksivaptan doz · ürünlerSeçici vazopressin V2 reseptör antagonisti (araştırma aşamasında)

💊 Linezolid doz · ürünlerOksazolidinon antibiyotik

💊 Liraglutid doz · ürünlerGLP-1 reseptör agonisti (günlük)

💊 Lisinopril doz · ürünlerACE inhibitörü

💊 Lityum doz · ürünlerDuygudurum dengeleyici (alkali metal tuzu)

💊 Lorundrostat doz · ürünlerAldosteron sentaz (CYP11B2) inhibitörü (araştırma aşamasında)

💊 Losartan doz · ürünlerAnjiyotensin II reseptör blokeri (ARB, AT1)

💊 Lökovorin (folinik asit) doz · ürünlerAktif folat (reduksiyon gerektirmeyen tetrahidrofolat kaynağı)

💊 Lumasiran doz · ürünlerKaraciğere yönelik siRNA (glikolat oksidaz HAO1 susturucusu)

💊 L-karnitin (levokarnitin) doz · ürünlerBesin takviyesi ve metabolik ilaç (yağ asidi taşıyıcısı)

💊 Magnezyum hidroksit doz · ürünlerAntasit, ozmotik laksatif, magnezyum tuzu

Ek E · İlaç Rehberi · 13/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Magnezyum sülfat doz · ürünlerAntikonvülzan (eklampsi profilaksisi ve tedavisi)

💊 Makrolidler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · makrolid antibiyotik (50S ribozom inhibitörü)

💊 Mannitol doz · ürünlerOzmotik diüretik

💊 Melfalan doz · ürünlerAlkilleyici ajan (azot mustardı)

💊 Meperidin doz · ürünlerOpioid agonisti (μ-opioid reseptör agonisti; fenilpiperidin)

💊 Meropenem doz · ürünlerKarbapenem (beta-laktam antibiyotik)

💊 Mesalazin doz · ürünlerAminosalisilat (5-ASA, inflamatuvar bağırsak hastalığı ilacı)

💊 Mesna doz · ürünlerSitoprotektif (uroprotektör; tiyol bileşiği)

💊 Metadon doz · ürünlerTam μ-opioid agonist (NMDA antagonisti)

💊 Metformin doz · ürünlerBiguanid (oral antidiyabetik)

💊 Metildopa doz · ürünlerSantral etkili alfa-2 agonist (antihipertansif)

💊 Metilprednizolon doz · ürünlerGlukokortikoid (orta etkili)

💊 Metirozin doz · ürünlerTirozin hidroksilaz inhibitörü (katekolamin sentez inhibitörü)

💊 Metiserjid doz · ürünlerErgot türevi serotonin antagonisti (piyasadan çekilmiş migren ilacı)

💊 Metoklopramid doz · ürünlerDopamin D2 antagonisti, prokinetik antiemetik

💊 Metoksi polietilen glikol-epoetin beta (CERA) doz · ürünlerSürekli eritropoietin reseptör aktivatörü (uzun etkili ESA)

💊 Metolazon doz · ürünlerTiyazid benzeri diüretik (NCC inhibitörü)

💊 Metoprolol doz · ürünlerSeçici β1-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Metotreksat doz · ürünlerAntifolat antimetabolit (DHFR inhibitörü)

💊 Metronidazol doz · ürünlerNitroimidazol antibiyotik / antiprotozoal

Ek E · İlaç Rehberi · 14/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Midodrin doz · ürünlerSelektif α1 agonisti (vazopressör, ön ilaç)

💊 Migalastat doz · ürünlerFarmakolojik şaperon (α-galaktozidaz A stabilizatörü)

💊 Mikofenolat doz · ürünlerAntimetabolit immünsüpresif (IMPDH inhibitörü)

💊 Mineralokortikoid reseptör antagonistleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · mineralokortikoid reseptör antagonisti (K⁺ tutucu)

💊 Minoksidil doz · ürünlerPotasyum kanalı açıcı (doğrudan etkili arteriyoler damar genişletici)

💊 Mirabegron doz · ürünlerSeçici beta-3 adrenerjik reseptör agonisti

💊 Mitomisin doz · ürünlerAlkilleyici antitümör antibiyotik

💊 Morfin doz · ürünlerOpioid agonisti (μ-opioid reseptör agonisti)

💊 mTOR inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · mTOR inhibitörü (proliferasyon sinyali inhibitörü)

💊 Mupirosin doz · ürünlerTopikal antibiyotik (izolösil-tRNA sentetaz inhibitörü)

💊 Nadroparin doz · ürünlerDüşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)

💊 Naproksen doz · ürünlerSteroid olmayan antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ, non-selektif COX inhibitörü)

💊 Narsoplimab doz · ürünlerAnti-MASP-2 monoklonal antikor (lektin yolu inhibitörü)

💊 Nedosiran doz · ürünlerKaraciğere yönelik siRNA (laktat dehidrojenaz A susturucusu)

💊 Neomisin doz · ürünlerAminoglikozid antibiyotik (oral-topikal)

💊 Nesiritid doz · ürünlerRekombinant BNP (natriüretik peptid reseptör-A agonisti)

💊 Nifedipin doz · ürünlerDihidropiridin kalsiyum kanal blokeri

💊 Nikardipin doz · ürünlerDihidropiridin kalsiyum kanal blokeri (IV, titre edilebilir)

💊 Nistatin doz · ürünlerPolien antifungal (ergosterole bağlanan)

💊 Nitrofurantoin doz · ürünlerNitrofuran grubu idrar yolu antiseptiği

Ek E · İlaç Rehberi · 15/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Nitrogliserin doz · ürünlerOrganik nitrat (nitrik oksit vericisi, venodilatör)

💊 Nitroprussid doz · ürünlerDoğrudan etkili nitrik oksit donörü (damar genişletici)

💊 Nivolumab doz · ürünlerAnti-PD-1 monoklonal antikor (immün kontrol noktası inhibitörü)

💊 Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · COX inhibitörü, ağrı kesici ve iltihap giderici

💊 N-asetilsistein doz · ürünlerAntioksidan, glutatyon öncülü, mukolitik

💊 Obinutuzumab doz · ürünlerTip II anti-CD20 monoklonal antikor (glikomühendislikli, hümanize)

💊 Ofatumumab doz · ürünlerTam insan anti-CD20 monoklonal antikor

💊 Oksaliplatin doz · ürünlerPlatin türevi alkilleyici benzeri sitostatik

💊 Oksikodon doz · ürünlerYarı sentetik μ ve κ-opioid agonist

💊 Oktreotid doz · ürünlerSomatostatin analoğu

💊 Olmesartan doz · ürünlerAnjiyotensin II reseptör blokeri (ARB)

💊 Ondansetron doz · ürünler5-HT3 reseptör antagonisti (antiemetik)

💊 Opioidler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · opioid reseptör agonisti, güçlü ağrı kesici

💊 Orlistat doz · ürünlerGastrointestinal lipaz inhibitörü (kilo verme ilacı)

💊 Palopegteriparatid doz · ürünlerUzun etkili PTH(1-34) ön ilacı (hipoparatiroidi tedavisi)

💊 Pamidronat doz · ürünlerAzot içeren bifosfonat (osteoklast inhibitörü)

💊 Panitumumab doz · ürünlerAnti-EGFR monoklonal antikor (tam insan IgG2)

💊 Pantoprazol doz · ürünlerProton pompası inhibitörü (PPI)

💊 Parasetamol doz · ürünlerAnaljezik-antipiretik (santral COX inhibitörü)

💊 Parikalsitol doz · ürünlerSeçici vitamin D reseptörü aktivatörü

Ek E · İlaç Rehberi · 16/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Patiromer doz · ürünlerPotasyum bağlayıcı (katyon değiştirici polimer)

💊 Pegsetakoplan doz · ürünlerC3 ve C3b inhibitörü (pegile peptid, kompleman inhibitörü)

💊 Penisilamin doz · ürünlerTiyol grubu şelasyon ajanı (bakır ve sistin bağlayıcı)

💊 Penisilinler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · penisilin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Pentamidin doz · ürünlerAntiprotozoal-antifungal (Pneumocystis jirovecii tedavisi)

💊 Pentoksifilin doz · ürünlerMetilksantin türevi hemoreolojik ajan (PDE inhibitörü)

💊 Perindopril doz · ürünlerACE inhibitörü

💊 Pibrentasvir doz · ürünlerHCV NS5A inhibitörü (doğrudan etkili antiviral; glekaprevirle sabit doz)

💊 Piperasilin-tazobaktam doz · ürünlerAntipsödomonal penisilin + beta-laktamaz inhibitörü

💊 Pirazinamid doz · ürünlerAntitüberküloz ajan (sterilize edici ilaç)

💊 Polimiksin B doz · ürünlerPolipeptid antibiyotik

💊 Posakonazol doz · ürünlerTriazol grubu antifungal (CYP51 inhibitörü)

💊 Potasyum bağlayıcılar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · bağırsakta potasyum bağlayıcı

💊 Potasyum klorür doz · ürünlerPotasyum tuzu (elektrolit replasmanı)

💊 Prazikuantel doz · ürünlerAntihelmintik (şistozomisid, kalsiyum kanal etkileyici)

💊 Prednizolon doz · ürünlerGlukokortikoid

💊 Prednizon doz · ürünlerGlukokortikoid (ön ilaç, orta etkili)

💊 Pregabalin doz · ürünlerGabapentinoid (α2δ ligandı)

💊 Prilokain doz · ürünlerAmid yapılı lokal anestezik (sodyum kanal blokeri)

💊 Probenesid doz · ürünlerÜrikozürik ilaç (OAT/URAT1 inhibitörü)

Ek E · İlaç Rehberi · 17/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Prometazin doz · ürünlerBirinci kuşak H1 antihistaminik (fenotiyazin türevi)

💊 Propiltiyourasil doz · ürünlerAntitiroid ilaç (tiyonamid)

💊 Propofol doz · ürünlerİntravenöz genel anestezik (GABA-A pozitif allosterik modülatörü)

💊 Propranolol doz · ürünlerSeçici olmayan β-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Protamin sülfat doz · ürünlerHeparin antidotu (bazik protein)

💊 Proton pompası inhibitörleri (PPI) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · proton pompası inhibitörü, mide asidi baskılayıcı

💊 Psödoefedrin doz · ürünlerSempatomimetik dekonjestan (dolaylı alfa-agonist)

💊 Ramipril doz · ürünlerAnjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü

💊 Rasburikaz doz · ürünlerRekombinant ürat oksidaz

💊 Ravulizumab doz · ürünlerUzun etkili anti-C5 monoklonal antikor

💊 Ribavirin doz · ürünlerGuanozin analoğu antiviral

💊 Rifabutin doz · ürünlerRifamisin grubu antimikobakteriyel

💊 Rifampisin doz · ürünlerAntitüberküloz antibiyotik (RNA polimeraz inhibitörü)

💊 Ritonavir doz · ürünlerHIV proteaz inhibitörü ve güçlü CYP3A4/P-gp inhibitörü (farmakokinetik güçlendirici)

💊 Rituksimab doz · ürünlerAnti-CD20 monoklonal antikor

💊 Rivaroksaban doz · ürünlerDoğrudan faktör Xa inhibitörü (DOAK)

💊 Roksadustat doz · ürünlerHIF prolil hidroksilaz inhibitörü (oral anemi ilacı)

💊 Romosozumab doz · ürünlerAnti-sklerostin monoklonal antikor (anabolik ve antirezorptif)

💊 Rosuvastatin doz · ürünlerHMG-CoA redüktaz inhibitörü (statin)

💊 Salbutamol doz · ürünlerKısa etkili β₂ agonisti

Ek E · İlaç Rehberi · 18/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · seçici serotonin geri alım inhibitörü, antidepresan

💊 Sefalosporinler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · sefalosporin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Sefazolin doz · ürünlerBirinci kuşak sefalosporin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Sefepim doz · ürünlerDördüncü kuşak sefalosporin (beta-laktam)

💊 Sefiksim doz · ürünlerÜçüncü kuşak oral sefalosporin (beta-laktam antibiyotik)

💊 Sefoksitin doz · ürünlerSefamisin (2. kuşak sefalosporin benzeri beta-laktam antibiyotik)

💊 Seftazidim doz · ürünlerÜçüncü kuşak sefalosporin (antipseudomonal beta-laktam)

💊 Seftriakson doz · ürünler3. kuşak sefalosporin (beta-laktam)

💊 Semaglutid doz · ürünlerGLP-1 reseptör agonisti

💊 Senna doz · ürünlerUyarıcı (antrakinon) laksatif

💊 Sertralin doz · ürünlerSeçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI)

💊 Setuksimab doz · ürünlerAnti-EGFR monoklonal antikor (kimerik IgG1)

💊 Sevelamer doz · ürünlerKalsiyum ve metal içermeyen fosfat bağlayıcı (polimer)

💊 SGLT2 inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · SGLT2 inhibitörü (gliflozin)

💊 Sibeprenlimab doz · ürünlerAnti-APRIL monoklonal antikor

💊 Sidofovir doz · ürünlerAsiklik nükleotid DNA polimeraz inhibitörü (antiviral)

💊 Siklofosfamid doz · ürünlerAlkilleyici ajan (sitotoksik immünsüpresif)

💊 Siklosporin doz · ürünlerKalsinörin inhibitörü (immünsüpresif)

💊 Silodosin doz · ürünlerÜroselektif α1A-adrenerjik reseptör blokeri

💊 Simetidin doz · ürünlerHistamin H₂ reseptör antagonisti (CYP inhibitörü)

Ek E · İlaç Rehberi · 19/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Simvastatin doz · ürünlerStatin (HMG-CoA redüktaz inhibitörü)

💊 Sinakalset doz · ürünlerKalsimimetik (CaSR allosterik aktivatörü)

💊 Siprofloksasin doz · ürünlerFlorokinolon antibiyotik

💊 Sirolimus doz · ürünlermTOR inhibitörü (immünsüpresif)

💊 Sisplatin doz · ürünlerPlatin içeren alkilleyici benzeri sitotoksik ilaç

💊 Sisteamin doz · ürünlerAminotiyol; lizozomal sistin tükenticisi

💊 Sodyum bikarbonat doz · ürünlerAlkalinize edici ajan (tampon)

💊 Sodyum polistiren sülfonat doz · ürünlerPotasyum bağlayıcı katyon değiştirici resin

💊 Sodyum tiyosülfat doz · ürünlerSiyanür panzehiri; kalsiyum çözücü ve antioksidan

💊 Sodyum zirkonyum siklosilikat doz · ürünlerPotasyum bağlayıcı (inorganik katyon değiştirici)

💊 Sofosbuvir doz · ürünlerNS5B nükleotid polimeraz inhibitörü (HCV)

💊 Solifenasin doz · ürünlerAntimuskarinik (M3 reseptör antagonisti)

💊 Somatostatin analogları üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · somatostatin reseptör agonisti, hormon salgısı baskılayıcı

💊 Sorafenib doz · ürünlerÇoklu tirozin kinaz inhibitörü (VEGFR, PDGFR, RAF)

💊 Sparsentan doz · ürünlerÇift endotelin tip A ve anjiyotensin II tip 1 reseptör antagonisti

💊 Spironolakton doz · ürünlerSteroidal mineralokortikoid reseptör antagonisti (K⁺ tutucu diüretik)

💊 Statinler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · HMG-KoA redüktaz inhibitörü (statin)

💊 Streptozosin doz · ürünlerNitrozüre grubu alkilleyici ajan (sitotoksik)

💊 Sufentanil doz · ürünlerSentetik μ-opioid agonist (çok güçlü)

💊 Sunitinib doz · ürünlerÇoklu tirozin kinaz inhibitörü (VEGFR, PDGFR, KIT)

Ek E · İlaç Rehberi · 20/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Sükroferrik oksihidroksit doz · ürünlerDemir bazlı fosfat bağlayıcı

💊 Süksinilkolin doz · ürünlerDepolarizan nöromüsküler bloker

💊 Sülfadiazin doz · ürünlerSülfonamid antibiyotik-antiprotozoal (DHPS inhibitörü)

💊 Sülfonilüreler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · sülfonilüre (insülin salgılatıcı)

💊 Tadalafil doz · ürünlerPDE5 inhibitörü

💊 Tafamidis doz · ürünlerTranstiretin (TTR) stabilizatörü

💊 Takrolimus doz · ürünlerKalsinörin inhibitörü (immünsüpresif)

💊 Talidomid doz · ürünlerİmmünomodülatör (cereblon modülatörü)

💊 Tamoksifen doz · ürünlerSeçici östrojen reseptör modülatörü (SERM)

💊 Tamsulosin doz · ürünlerSelektif alfa-1A adrenerjik bloker

💊 Taurolidin doz · ürünlerAntimikrobiyal kateter kilit solüsyonu bileşeni (taurin türevi)

💊 Telbivudin doz · ürünlerL-nükleozid analoğu (HBV polimeraz inhibitörü)

💊 Telitasisept doz · ürünlerBAFF ve APRIL füzyon proteini (TACI-Fc; araştırma aşamasında)

💊 Telmisartan doz · ürünlerAnjiyotensin II tip 1 reseptör blokeri (ARB)

💊 Tenapanor doz · ürünlerNHE3 inhibitörü (bağırsak fosfat emilimi azaltıcı)

💊 Tenofovir doz · ürünlerNükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI)

💊 Teofilin doz · ürünlerMetilksantin (PDE inhibitörü, adenozin antagonisti)

💊 Teriparatid doz · ürünlerRekombinant PTH(1-34) (anabolik osteoporoz ilacı)

💊 Terlipressin doz · ürünlerVazopressin V1 agonisti (splanknik vazokonstriktör)

💊 Tiklopidin doz · ürünlerP2Y12 ADP reseptör antagonisti (tienopiridin)

Ek E · İlaç Rehberi · 21/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Tinzaparin doz · ürünlerDüşük molekül ağırlıklı heparin

💊 Tirozin kinaz inhibitörleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · tirozin kinaz inhibitörü (VEGFR yolu)

💊 Tiyazid diüretikleri üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · tiyazid ve tiyazid benzeri diüretik (NCC inhibitörü)

💊 Tiyopronin doz · ürünlerTiyol bağlayıcı (sistin çözünürlüğünü artıran ajan)

💊 Tobramisin doz · ürünlerAminoglikozid antibiyotik

💊 Tolterodin doz · ürünlerAntimuskarinik (muskarinik reseptör antagonisti)

💊 Tolvaptan doz · ürünlerSeçici vazopressin V2 reseptör antagonisti (akuaretik)

💊 Topiramat doz · ürünlerAntiepileptik (çok mekanizmalı; zayıf karbonik anhidraz inhibitörü)

💊 Torasemid doz · ürünlerKıvrım diüretiği (NKCC2 inhibitörü)

💊 Tosilizumab doz · ürünlerAnti-IL-6 reseptör monoklonal antikoru

💊 Tramadol doz · ürünlerZayıf opioid + serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörü

💊 Traneksamik asit doz · ürünlerAntifibrinolitik (lizin analoğu)

💊 Triamteren doz · ürünlerPotasyum tutucu diüretik (ENaC blokeri)

💊 Trimetoprim-sülfametoksazol doz · ürünlerFolat antagonisti kombinasyonu (sülfonamid + DHFR inhibitörü)

💊 Trisiklik antidepresanlar üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · trisiklik antidepresan, monoamin geri alım inhibitörü

💊 Ursodeoksikolik asit doz · ürünlerHidrofilik safra asidi (koleretik, hepatoprotektif)

💊 Vadadustat doz · ürünlerHIF prolil hidroksilaz inhibitörü (oral anemi ilacı)

💊 Valasiklovir doz · ürünlerNükleozid analoğu antiviral (asiklovirin ön ilacı)

💊 Valgansiklovir doz · ürünlerGansiklovirin L-valil ester ön ilacı (CMV antiviral)

💊 Valproik asit (valproat) doz · ürünlerAntiepileptik (geniş spektrumlu; GABA artırıcı, Na⁺ kanal blokeri)

Ek E · İlaç Rehberi · 22/22 · ilaç grupları →

İlaç Rehberi

💊 Valsartan doz · ürünlerAnjiyotensin II reseptör blokeri (ARB)

💊 Vankomisin doz · ürünlerGlikopeptid antibiyotik

💊 Vaptanlar (V2 reseptör antagonistleri) üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · V2 reseptör antagonisti, akuaretik

💊 Varfarin doz · ürünlerK vitamini antagonisti (oral antikoagülan)

💊 Vazopresörler üyeler · dozsınıfİlaç sınıfı · vazopresör (damar daraltıcı)

💊 Venetoklaks doz · ürünlerBCL-2 inhibitörü (BH3 mimetiği)

💊 Venglustat doz · ürünlerGlukozilseramid sentaz inhibitörü (araştırma aşamasında)

💊 Venlafaksin doz · ürünlerSerotonin-noradrenalin geri alım inhibitörü (SNRI)

💊 Verapamil doz · ürünlerNon-dihidropiridin kalsiyum kanal blokeri (fenilalkilamin)

💊 Vinkristin doz · ürünlerVinka alkaloidi (mikrotübül inhibitörü, sitotoksik)

💊 Voklosporin doz · ürünlerKalsinörin inhibitörü (immünsüpresif; siklosporin analoğu)

💊 Vorikonazol doz · ürünlerTriazol grubu antifungal

💊 Vutrisiran doz · ürünlerKaraciğere yönelik siRNA (transtiretin susturucusu)

💊 Yohimbin doz · ürünlerAlfa-2 adrenerjik antagonist (bitkisel alkaloid)

💊 Zilebesiran doz · ürünlerAnjiyotensinojene karşı küçük girişimci RNA (siRNA) (araştırma aşamasında)

💊 Zoledronik asit doz · ürünlerBisfosfonat (azot içeren, osteoklast inhibitörü)

💊 Zonisamid doz · ürünlerSülfonamid yapılı antiepileptik (sodyum-kalsiyum kanalı blokeri, zayıf karbonik anhidraz inhibitörü)

💊 6-Merkaptopürin doz · ürünlerPürin antimetaboliti

Nefroloji Ders Serisi

Böbrek Hastalığının Değerlendirilmesi

Öğrenim Hedefleri

Temel Bilgiler — Klasik Çerçeve

Kreatininin Kinetiği ve "Kör Alan"

Kreatinini bozan klasik etkenler

GFR: Ölçmek ve Tahmin Etmek

Proteinürinin Klasik Üç Tipi

Glomerüler

Tübüler

Taşma (overflow)

Görüntüleme ve Biyopsi: Klasik Kurallar

Ultrason — ilk ve en çok bilgi veren tetkik

Böbrek biyopsisi

Hematüri: Glomerüler mi, Ürolojik mi?

Glomerüler kaynak lehine

Ürolojik kaynak lehine

Yeni Böbrek Hastasında Klasik Dört Soru

Yeni Böbrek Hastasında Klasik Dört Soru — Şeklin Okunuşu

Glomerüler Filtrasyon Hızı

Kreatinin–GFR İlişkisi: Neden Doğrusal Değil?2,8

2021 CKD-EPI: Irk Terimi Neden Kaldırıldı?1,4

Öneri

Bedeli ve sonuçları

eGFR Bir Nokta Değil, Bir Aralıktır

Kreatinin Temelli eGFR'nin Dört Sınırlama Grubu2,9

Sistatin C: İkinci Endojen Filtrasyon Belirteci1,2

eGFR Ne Zaman Doğrulanmalı?4,10

1 · GFR Dışı Belirleyiciler Belirgin

2 · Sınırda eGFR, Başka KBH Kanıtı Yok

3 · Böbrek Vericisi Adayı

GFR'nin Gerçek Ölçümü: Ne Zaman, Nasıl?8

İdrar Klirensi (Referans Yöntem)

Plazma Klirensi (Alternatif)

Artık Kullanılmayan Yöntemler ve Gerekçeleri5,6

İlaç Dozlaması İçin Hangi GFR?7

İdrar Analizi

Üç Bileşen ve Endikasyonlar18

Tam idrar analizi = 3 bileşen

İdrar analizi ne zaman?

Sediment mutlaka incelenmeli

Gerekmeyebilir

Örnek Toplama ve Makroskopik Değerlendirme18,20

Doğru toplama

Kırmızı-kahverengi idrar: ilk adım santrifüj

Diğer İdrar Renkleri, Bulanıklık ve Koku20

Renk

Bulanıklık

Koku

Dipstick I: Dansite ve pH20

Dipstick II: Hem, Lökosit Esteraz, Nitrit, Glukoz20

Dipstick III: Protein — Dört Kritik Sınırlama20,21

İdrar Sedimenti

Doğru Teknik19

Eritrositler: Glomerüler mi, Değil mi?11,12

Lökositler ve Epitel Hücreleri13

Silendirler: Matriks Tamm-Horsfall, Kimlik İçindekiler13,16

Kristaller: Tanısal Değeri Olanlar18,19

Tipler

Tanısal kullanım

Lipidüri ve Malta Haçı23

Beş Klasik Patern16,18

1 · Dismorfik eritrosit + eritrosit silendiri + proteinüri

2 · Ağır proteinüri, hematüri yok veya minimal

3 · Granüler / epitel hücre silendirleri + renal tübüler hücreler

4 · İzole piyüri

5 · Normal veya normale yakın idrar + bozuk böbrek fonksiyonu

Patern 5'in Ayırıcı Tanısı: "Normal İdrar, Bozuk Böbrek"18

Hemodinamik / prerenal

Tübüler / intratübüler tıkanma

Vasküler

Postrenal

Sediment Skorlaması: Sayı Prognoz Demektir16,17

Proteinürinin Değerlendirilmesi

Normal ve Anormal Protein Atılımı10

Dört Tip Proteinüri10,21

Geçici, Ortostatik ve İzole Proteinüri10,12

Ölçüm I: Dipstick Dereceleri ve SSA20,21

Dipstick dereceleri (yaklaşık)

Sülfosalisilik asit (SSA)

Kreatinin–GFR İlişkisi: Neden Doğrusal Değil?^2,8

2021 CKD-EPI: Irk Terimi Neden Kaldırıldı?^1,4

Kreatinin Temelli eGFR'nin Dört Sınırlama Grubu^2,9

Sistatin C: İkinci Endojen Filtrasyon Belirteci^1,2

eGFR Ne Zaman Doğrulanmalı?^4,10

GFR'nin Gerçek Ölçümü: Ne Zaman, Nasıl?⁸

Artık Kullanılmayan Yöntemler ve Gerekçeleri^5,6

İlaç Dozlaması İçin Hangi GFR?⁷

Üç Bileşen ve Endikasyonlar¹⁸

Örnek Toplama ve Makroskopik Değerlendirme^18,20

Diğer İdrar Renkleri, Bulanıklık ve Koku²⁰

Dipstick I: Dansite ve pH²⁰

Dipstick II: Hem, Lökosit Esteraz, Nitrit, Glukoz²⁰

Dipstick III: Protein — Dört Kritik Sınırlama^20,21

Doğru Teknik¹⁹

Eritrositler: Glomerüler mi, Değil mi?^11,12

Lökositler ve Epitel Hücreleri¹³

Silendirler: Matriks Tamm-Horsfall, Kimlik İçindekiler^13,16

Kristaller: Tanısal Değeri Olanlar^18,19

Lipidüri ve Malta Haçı²³

Beş Klasik Patern^16,18

Patern 5'in Ayırıcı Tanısı: "Normal İdrar, Bozuk Böbrek"¹⁸

Sediment Skorlaması: Sayı Prognoz Demektir^16,17

Normal ve Anormal Protein Atılımı¹⁰

Dört Tip Proteinüri^10,21

Geçici, Ortostatik ve İzole Proteinüri^10,12

Ölçüm I: Dipstick Dereceleri ve SSA^20,21

Ölçüm II: 24 Saatlik İdrar — Yeterlilik Kontrolü Şart^10,21

Ölçüm III: Spot UPCR ve UACR — İki Büyük Varsayım¹⁰

Pozitif Dipstick Sonrası Algoritma^10,21

Yoğun Bakımda Oligürik AKI^16,17

Dipstick Negatif, Ama Protein Var^20,21

Kırmızı İdrar Her Zaman Kan Değildir¹

Mikroskopik Hematüride Karar Akışı^1,3

Biyopsi Kararı: Kime, Ne Zaman, Niçin?^1,4

Akılda Tutulması Gereken Özel Tablolar^4,5

63 Yaşında Erkek — Rastlantısal Mikroskopik Hematüri¹

29 Yaşında Kadın — Verici Adayı Değerlendirmesi⁴

38 Yaşında Erkek — Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu ve Kola Rengi İdrar⁵