Nefroloji Yeni İlaçlar Çalışma Atlası

Atasisept (TACI-Fc) BAFF ve APRIL'i tuzak reseptör olarak yakalar → B hücre olgunlaşması ve IgA üreten plazma hücresi sağkalımı baskılanır → Gd-IgA1 ve immün kompleks yükü azalır, proteinüri düşer, eGFR korunur.

1. BAFF (B hücre aktive edici faktör) ve APRIL, B hücreleri ve plazma hücrelerindeki BAFF-R, TACI ve BCMA reseptörleri üzerinden olgunlaşma, IgA'ya sınıf değişimi ve sağkalımı destekler.
2. Atasisept, insan TACI reseptörünün hücre dışı bölümünün IgG Fc'ye bağlandığı çözünür tuzak reseptördür; BAFF'ı (KD 106 pM) ve APRIL'i (KD 33 pM) bağlar.
3. Ligandlar hücre yüzeyi reseptörlerine ulaşamaz; BAFF'a bağımlı olgun B hücresi ve APRIL'e bağımlı plazma hücresi sağkalım sinyali kesilir.
4. 36. haftada Gd-IgA1 %68, IgA %64, IgM %75, IgG %36 azalır; düşüş 4. haftada başlar.
5. Sonuç: immün kompleks ve mezangial birikim ↓; proteinüri ↓ (36. haftada plaseboya göre %42), hematüri ↓ ve eGFR eğimi korunur.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da serum BAFF ve APRIL yüksektir; BAFF düzeyi mezangial hiperselülarite ve segmental skleroz gibi histolojik şiddet göstergeleriyle, APRIL ise Gd-IgA1 aşırı üretimiyle ilişkilidir (PMID 41541780). Çift blokaj zincirin ilk basamağını iki noktadan keser.

Benzerlerinden farkı

Anti-APRIL antikorlarından (sibeprenlimab, zigakibart) farklı olarak BAFF'ı da bloke eder ve B hücre havuzuna daha geniş etki eder. Telitasisept gibi doğal (yaban tip) TACI-Fc'dir; povetasisept ise BAFF/APRIL'i daha güçlü bağlayan varyant TACI içerir ve 4 haftada bir verilir.

Farmakokinetik

Yarı ömür ~40 gün (IgAN); kararlı duruma ~24 haftada ulaşılır; klirens ~3,2 L/gün. Peptit ve amino asitlere katabolize olması beklenir. 36. haftada ilaç karşıtı antikor %43, klinik etkisi görülmedi.

Yol

SC enjeksiyon (tek dozluk kullanıma hazır otoenjektör, 150 mg/1 mL)

Doz

150 mg SC haftada bir (progresyon riski olan erişkin primer IgAN; hızlandırılmış onay).

Doz kaynağı

FDA etiketi (Tem 2026, BLA 761486)

Süre

Etikette süre sınırı yok; sürekli tedavi.

Böbrek yetmezliği

Hafif-ağır böbrek yetmezliğinde (eGFR 22–89) klinik olarak anlamlı PK farkı yok; etikette doz ayarı yok. Diyaliz verisi yok.

Karaciğer yetmezliği

Etikette karaciğer yetmezliği verisi yok.

Uygulama pratiği

2–8°C'de, ışıktan korunarak saklanır; donmaz, çalkalanmaz. Enjeksiyondan önce 15–30 dk oda sıcaklığında bekletilir (dış ısı kaynağı kullanılmaz); bir kez 72 saate kadar ≤25°C'de tutulabilir, sonra buzdolabına konmaz. Karın (göbekten ≥5 cm uzak) ya da uyluk ön yüzüne, yerler değiştirilerek; unutulan doz en kısa sürede yapılır, sonraki doz bir hafta sonra.

Başlamadan önce

• Aktif enfeksiyon değerlendirilir; enfeksiyon geçene dek başlama ertelenir.
• Yaşa uygun aşılar tamamlanır; canlı aşılar başlamadan en az 30 gün önce yapılmalıdır.
• Sistemik kortikosteroid dahil immünmodülatör kullanımı gözden geçirilir (birlikte kullanım değerlendirilmedi).
• Bazal serum IgG (pratik öneri; etikette izlem şartı yok).

İzlem

• Enfeksiyon bulguları: tedavi boyunca; ciddi enfeksiyonda ara vermek düşünülür.
• Aşırı duyarlılık ya da sistemik uygulama reaksiyonu belirtileri; hastaya acil başvuru eğitimi verilir.
• UPCR ve eGFR: periyodik yanıt değerlendirmesi (pratik öneri).
• Serum immünoglobulinleri: uzun süreli kullanımda (pratik öneri; etikette yok).

Kontrendikasyonlar

Atasisept-vymj ya da yardımcı maddelere ciddi aşırı duyarlılık

Uyarılar

• Kutulu uyarı yok.
• Enfeksiyon riski: antikor üretimi azalır (enfeksiyon %32 vs %28).
• Aşılama: aşı yanıtı azalabilir; canlı aşılar başlamadan 30 gün önce ve tedavi sırasında önerilmez.

Yan etkiler

ORIGIN 3 (etiket; atasisept vs plasebo, 214/214): enfeksiyon %32 vs %28, üst solunum yolu enfeksiyonu %12 vs %9, lokal uygulama reaksiyonu %30 vs %5 (enjeksiyon yeri reaksiyonu %19 vs %2, eritem %6 vs %1). Çoğu hafif-orta, tedaviyi kesmeden geçti.

Etkileşimler

Resmi etkileşim bölümü yok. Sistemik kortikosteroid dahil immünmodülatörlerle birlikte kullanım değerlendirilmedi, enfeksiyon riski artabilir; canlı aşılardan kaçınılır.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yetersiz; tavşanda ≥4 kat maruziyette rezorpsiyon ve fetal ağırlık azalması, maternal toksik dozda malformasyon; farede ~12 kata kadar malformasyon yok. In utero maruz kalan bebekte immünsüpresyon olabilir. Emzirme verisi yok.

Pratik ipuçları

• Haftada bir evde otoenjektör; enjeksiyon yeri reaksiyonları plasebodan belirgin fazla ama genellikle hafiftir.
• IgM en çok düşen immünoglobulindir (%75); uzun süreli Ig baskılanmasının enfeksiyon riskine etkisi henüz bilinmiyor.
• ORIGIN 3'te yıllık eGFR eğim farkı 5,0 mL/dk/1,73 m²; tam onay için sBLA 2026'nın 4. çeyreğinde planlanıyordu.
• Canlı aşı gereksinimi (ör. sarıhumma, canlı zoster aşısı) tedavi öncesinde tamamlanmalıdır.

Atrasentan endotelin A (ETA) reseptörünü ETB'ye göre >1800 kat seçici bloke eder → ET-1'in mezangial proliferasyon, podosit hasarı, inflamasyon ve fibrozis etkisi kesilir → RAS blokajı (± SGLT2i) üzerine ek proteinüri azalması.

1. IgAN'da mezangiumda biriken IgA1 immün kompleksleri mezangial ve endotel hücrelerinde endotelin-1 (ET-1) üretimini artırır.
2. ET-1 mezangial hücre ve podositlerdeki ETA reseptörüne bağlanarak vazokonstriksiyon, mezangial proliferasyon, matriks genişlemesi, podosit iskelet bozulması ve proinflamatuvar/profibrotik sinyali başlatır.
3. Atrasentan ETA reseptörünü yüksek afiniteyle (Ki 0,034 nM) bloke eder; ET-1/ETA sinyali oluşmaz.
4. ETB reseptörü görece açık kalır; ETB aracılı natriürez ve ET-1 klirensinin sürmesi sıvı retansiyonunu sınırlamayı amaçlar.
5. Sonuç: maksimal RAS blokajı üzerine proteinüri ↓ (ALIGN'da 36. haftada plaseboya göre %36,1).

Böbrekteki karşılığı

ET-1/ETA ekseni, RAS blokajıyla tam baskılanmayan bağımsız bir proteinüri ve fibrozis sürücüsüdür. Atrasentan immün kompleks birikiminden sonraki hemodinamik ve hücresel hasar basamağını hedefler; immünolojik kaynağa dokunmaz.

Benzerlerinden farkı

Sparsentandan farklı olarak AT1 blokajı içermez; ACEi/ARB'ye eklenir, yerine geçmez. SC0062 aynı sınıfta faz 3'teki diğer seçici ETA antagonistidir.

Farmakokinetik

Yarı ömür ~24–41 saat; 7 günde kararlı durum (2–3 kat birikim). Yaklaşık yarısı CYP3A, yarısı UGT glukuronidasyonuyla metabolize olur; %86'sı feçesle, <%4'ü idrarla atılır; proteine bağlanma >%99.

Yol

Oral film kaplı tablet

Doz

0,75 mg günde bir (hızlı progresyon riski olan, genellikle UPCR ≥1,5 g/g erişkin primer IgAN; hızlandırılmış onay).

Doz kaynağı

FDA etiketi (Nis 2025, NDA 219208)

Süre

Etikette süre sınırı yok; sürekli tedavi.

Böbrek yetmezliği

eGFR 15–90 mL/dk/1,73 m² aralığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik fark yok, doz ayarı yok. eGFR <15 ve diyalizde etkisi bilinmiyor (ALIGN eGFR ≥30 hastaları aldı, kronik diyaliz dışlandı).

Karaciğer yetmezliği

Hafif-orta yetmezlikte (Child-Pugh A/B) doz ayarı yok; ağır yetmezlikte (Child-Pugh C) başlanmaz.

Uygulama pratiği

Aç ya da tok alınabilir; tablet bütün yutulur. Unutulan doz bir sonraki planlı saatte alınır, çift doz alınmaz.

Başlamadan önce

• Gebelik dışlanır; tedavi öncesinde, süresince ve kesildikten 2 hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon.
• Karaciğer enzimleri ölçülür; başlangıçta aminotransferaz >3×ÜSN olanlarda periyodik izlem planlanır.
• Kalp yetmezliği ve volüm durumu değerlendirilir (kalp yetmezliği olan IgAN hastalarında çalışılmadı).
• Erkeklere olası sperm sayısı azalması konusunda fertilite danışmanlığı.
• Etkileşim taraması: güçlü/orta CYP3A indükleyicileri ve OATP1B1/1B3 inhibitörleri (ör. siklosporin).

İzlem

• ALT/AST: tedavi sırasında klinik gerektikçe; bazalde >3×ÜSN olanlarda periyodik.
• Klinik olarak anlamlı aminotransferaz artışı, bilirubin >2×ÜSN ya da hepatotoksisite bulgusunda kesilir; enzimler normale dönünce semptomsuz, sarılıksız hastada yeniden başlanabilir.
• Ödem ve kilo: klinik olarak anlamlı sıvı retansiyonunda diüretik ya da ara verme.
• Gecikmiş adet ya da gebelik şüphesinde hemen gebelik testi.

Kontrendikasyonlar

• Gebelik
• Atrasentana ya da bileşenlerine aşırı duyarlılık

Uyarılar

• Kutulu uyarı: embriyo-fetal toksisite (majör doğum defekti riski); gebelikte kontrendike.
• Hepatotoksisite (ERA sınıf etkisi); ALIGN'da geçici, semptomsuz aminotransferaz artışları.
• Sıvı retansiyonu.
• Sperm sayısında azalma (ERA sınıf etkisi).

Yan etkiler

ALIGN (etiket; atrasentan vs plasebo): periferik ödem %10 vs %7, anemi %6 vs %1, Hb'de alt sınırın >2 g/dL altına düşüş %12 vs %4, aminotransferaz >3×ÜSN %2 vs %1. 36. haftada ortalama KB değişimi ~−4/−4 vs +3/+2 mmHg; hipotansiyon hafif-orta ve nadiren semptomatik.

Etkileşimler

Güçlü ya da orta CYP3A indükleyicilerinden kaçınılır (rifampin çukur düzeyi %90 azaltır). OATP1B1/1B3 inhibitörlerinden kaçınılır (siklosporin Cmax'ı ~4,3, AUC'yi ~3,8 kat artırır). Güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol AUC'yi ~%90 artırır.

Gebelik ve emzirme

Gebelikte kontrendike (hayvanlarda insan maruziyetinin altında teratojen); tedavi boyunca ve kesildikten 2 hafta sonrasına kadar kontrasepsiyon. Emzirme önerilmez (insan sütü verisi yok).

Pratik ipuçları

• ACEi/ARB kesilmez; atrasentan maksimal RAS blokajı (± SGLT2i) üzerine eklenir (ASSIST'te SGLT2i zemininde ek %25 UPCR azalması).
• Hemoglobin düşüşü sık görülür (%12 vs %4); izlemde Hb'ye bakmak pratik olur.
• Siklosporin gibi OATP1B1/1B3 inhibitörü kullanan hastada (ör. böbrek nakli) birlikte kullanımdan kaçınılır.
• Onay hızlandırılmıştır; ALIGN'ın 136. hafta eGFR farkı p=0,057 ile anlamlılık eşiğinin hemen dışında kaldı.

Hedefli salımlı budesonid distal ileumdaki Peyer plaklarında mukozal B hücrelerinin glukokortikoid reseptörünü uyarır → Gd-IgA1 üretimi kaynağında azalır → immün kompleks yükü ve mezangial birikim azalır, eGFR kaybı yavaşlar.

1. IgAN'ın ilk vuruşu: bağırsak ilişkili lenfoid dokuda, özellikle distal ileum Peyer plaklarında, mukozal B hücreleri galaktozdan yoksun IgA1 (Gd-IgA1) üretir ve bu IgA1 dolaşıma geçer.
2. Nefecon kapsülündeki gecikmeli salımlı boncuklar budesonidi distal ileuma ulaştırır.
3. Budesonid ileal mukozadaki B hücreleri ve plazma hücrelerindeki glukokortikoid reseptörüne bağlanır; aktivasyon, proliferasyon ve Gd-IgA1 sentezi baskılanır.
4. Emilen budesonid karaciğerde CYP3A4 ile yüksek ilk geçiş metabolizmasına uğrar; sistemik glukokortikoid maruziyeti sınırlı kalır.
5. Sonuç: Gd-IgA1 ve immün kompleks ↓, mezangial birikim ↓; 9 aylık kürle proteinüri ↓ ve eGFR kaybı yavaşlar.

Böbrekteki karşılığı

Gd-IgA1 ve buna karşı gelişen otoantikorlardan oluşan immün kompleksler mezangiumda birikerek IgAN'ı başlatır. Nefecon bu zincirin mukozal kaynağını hedefleyen, tam onay almış ilk hastalık modifiye edici tedavidir.

Benzerlerinden farkı

Sistemik kortikosteroidlerden farklı olarak ileal hedefli salım ve yüksek ilk geçiş metabolizmasıyla sistemik maruziyeti sınırlar; yine de hiperkortisizm görülebilir. APRIL/BAFF blokörlerinin aksine süresiz değil, 9 aylık sabit kür olarak verilir.

Farmakokinetik

Eliminasyon yarı ömrü 5,0–6,8 saat (16 mg tek doz); medyan Tmax ~5,1 saat. CYP3A4 ile aktivitesi ana bileşiğin <%1'i olan 16α-hidroksiprednizolon ve 6β-hidroksibudesonide dönüşür; metabolitlerin ~%60'ı idrarla atılır, değişmemiş budesonid böbrekten atılmaz.

Yol

Oral gecikmeli salımlı kapsül (4 mg)

Doz

16 mg (4 × 4 mg) günde bir, sabah, yemekten en az 1 saat önce.

Doz kaynağı

FDA etiketi (revizyon Haz 2024)

Başlangıç ve titrasyon

Kesilirken son 2 hafta 8 mg günde bir.

Süre

9 aylık sabit kür; tekrar kürlerin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Değişmemiş budesonid böbrekten atılmaz; etikette böbrek yetmezliğinde doz ayarı yok. NefIgArd eGFR 35–90 hastaları aldı; eGFR <35'te veri sınırlı.

Karaciğer yetmezliği

Child-Pugh B'de sistemik maruziyet ~3,5 kat (A'da ~1,4 kat) artar; hiperkortisizm açısından izlenir. Child-Pugh C'de kullanılmaz.

Uygulama pratiği

Kapsül açılmaz, ezilmez, çiğnenmez; bütün yutulur. Unutulan doz bir sonraki planlı saatte alınır, çift doz alınmaz. Greyfurt suyundan kaçınılır.

Başlamadan önce

• HBV taraması (reaktivasyon riski).
• Latent tüberküloz değerlendirmesi; suçiçeği ve kızamık bağışıklık durumu sorgulanır.
• Diyabet/prediyabet, hipertansiyon, osteoporoz, peptik ülser, glokom/katarakt öyküsü; bazal glukoz ve KB.
• Güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanımı gözden geçirilir.
• Sistemik mantar enfeksiyonu ya da oküler herpes simpleks varsa kullanılmaz.

İzlem

• Hiperkortisizm bulguları (ödem, akne, yüz ödemi, kilo artışı), KB ve glukoz: tedavi boyunca.
• Enfeksiyon bulguları; bağışık olmayan hastada suçiçeği/kızamık temasında profilaksi gerekebilir.
• Kesilirken, geçişte ya da cerrahi/stres sırasında adrenal yetmezlik bulguları; gerektiğinde sistemik steroid desteği.
• Child-Pugh B karaciğer yetmezliğinde hiperkortisizm açısından yakın izlem.

Kontrendikasyonlar

Budesonide ya da bileşenlerine aşırı duyarlılık

Uyarılar

• Kutulu uyarı yok.
• Hiperkortisizm ve HPA ekseni baskılanması; geçişte ya da kesilirken adrenal yetmezlik.
• Enfeksiyon riski: TB ve HBV reaktivasyonu, suçiçeği/kızamık, sistemik mantar enfeksiyonu, amebiyaz/Strongyloides; Kaposi sarkomu bildirilmiştir, aşı yanıtı azalabilir.
• Diğer kortikosteroid etkileri: hipertansiyon, hiperglisemi, osteoporoz, peptik ülser, glokom/katarakt.

Yan etkiler

NefIgArd (etiket; Nefecon vs plasebo): periferik ödem %17 vs %5, hipertansiyon %12 vs %3, kas spazmı %12 vs %4, akne %11 vs %1, baş ağrısı %10 vs %7, yüz ödemi %8 vs %0,5, kilo artışı %7 vs %3, dispepsi %7 vs %2, dermatit %6 vs %1, artralji %6 vs %2.

Etkileşimler

CYP3A4 substratıdır: güçlü inhibitörlerden (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromisin, siklosporin) ve greyfurt suyundan kaçınılır; ketokonazol budesonid maruziyetini ~8 kat artırır. Omeprazolün salımı etkilemesi beklenmez.

Gebelik ve emzirme

Yayımlanmış veriler majör doğum defekti ya da düşük riskini göstermemiştir; hayvanlarda teratojenite var. In utero maruz kalan bebekte hipoadrenalizm riski. Emzirmede bebek maruziyeti minimaldir (16 mg anne dozunda <2 µg/gün).

Pratik ipuçları

• Tek seferlik 9 aylık kürdür; eGFR yararı tedavi bittikten sonraki 15 aylık izlemde de sürmüştür.
• Sabah, kahvaltıdan en az 1 saat önce ve kapsül bütün yutularak alınmalıdır.
• Lokal etkili olsa da sistemik steroid gibi davranabilir: diyabetik hastada glisemi, tüm hastalarda KB ve ödem izlenmelidir.
• ACEi/ARB sürdürülür; Nefecon destek tedavinin yerine geçmez.

Mezagitamab (tam insan IgG1 anti-CD38) plazmablastları ve plazma hücrelerini sitolitik olarak ortadan kaldırır → Gd-IgA1 üreten hücre havuzu azalır → immün kompleks ve proteinüri azalır; kısa kürden sonra etki aylarca sürer.

1. CD38 en yüksek yoğunlukta plazmablast ve plazma hücrelerinde, daha az NK hücrelerinde ve aktive lenfositlerde eksprese edilir.
2. Mezagitamab CD38'e bağlanır, enzim aktivitesini allosterik olarak inhibe eder; antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC), kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) ve apoptozla hedef hücreyi öldürür.
3. Gd-IgA1 üreten plazma hücresi havuzu azalır; tek SC dozdan sonra serum IgA, IgM ve IgG düşer ve yüksek dozlarda 78 günde bazale dönmez.
4. Sitokin ya da reseptör blokajından farklı olarak üretici hücre uzaklaştırıldığından etki tedavi bittikten sonra da sürer.
5. Sonuç: faz 1b'de 24 haftalık tedaviden sonra 96. haftada UPCR −%55, Gd-IgA1 −%50, hematüri gerilemesi %60.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da patojenik Gd-IgA1'i uzun ömürlü plazma hücreleri üretir; bu hücreler CD20 taşımadığından anti-CD20 tedaviyle doğrudan hedeflenemez, CD38 ise yüksek yoğunlukta eksprese edilir.

Benzerlerinden farkı

Daratumumab ve isatuksimab gibi anti-CD38'dir, ancak SC uygulama ve otoimmün hastalık için geliştirilmiştir. APRIL/BAFF blokörleri plazma hücresi sağkalım sinyalini keserken mezagitamab hücreyi doğrudan yok eder; bu nedenle sabit süreli kür olarak test edilir.

Farmakokinetik

Hedef aracılı eliminasyon (CD38'e bağlanma) nedeniyle maruziyet dozdan orantısız artar; SC uygulamada Tmax ~24 saat ve IV'ye göre daha kalıcı plazmablast/NK azalması (sağlıklı gönüllü faz 1, PMID 32045493). Yarı ömür bildirilmedi.

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Araştırma dozu (faz 1b, NCT05174221): 600 mg SC haftada bir × 8, ardından 2 haftada bir × 16 hafta (toplam 16 doz). Faz 3 (NCT06963827) dozu kayıtta belirtilmiyor.

Doz kaynağı

Şirket bülteni (7 Kas 2025; ASN Kidney Week 2025, FR-PO0808); faz 3 protokolü (NCT06963827)

Süre

Sabit kür: faz 3'te ~22 hafta tedavi, ardından ~1,5 yıl ilaçsız izlem (toplam 104 hafta).

Böbrek yetmezliği

Faz 3 ana kohortu eGFR >30; açık etiketli kohortta eGFR 25–30 hastalar da alınıyor. eGFR <25'te çalışılmadı.

Uygulama pratiği

Önce haftalık, sonra 2 haftada bir SC enjeksiyon; sınırlı süreli kür.

Başlamadan önce

• (protokol) Biyopsiyle primer IgAN (son 10 yıl), UPCR ≥0,8 g/g ya da proteinüri ≥1 g/gün, eGFR >30, ≥12 hafta stabil ACEi/ARB, ERA ya da MRA; KB ≤150/100 mmHg.
• (protokol) Aktif HBV, HCV, HIV ile aktif ya da geçirilmiş TB dışlanır; AB'de QuantiFERON taraması.
• (protokol) Son 6 ayda oral immünsüpresif ya da immünmodülatör biyolojik yok; anti-CD20 son 6 ayda yok (6–12 ay önceyse CD19+ normal olmalı); son 4 ayda budesonid ya da yüksek doz steroid yok.
• (protokol) Canlı aşı ≥4 hafta önce; çalışma boyunca canlı aşı yok. Doğurganlık çağındaki kadında negatif gebelik testi.
• (sınıf etkisi) Transfüzyon olasılığı varsa tedavi öncesi kan grubu ve antikor taraması.

İzlem

• (sınıf etkisi) Serum immünoglobulinleri (özellikle IgG) ve enfeksiyon bulguları.
• (sınıf etkisi) İlk dozlarda enjeksiyon ya da sitokin salınım reaksiyonu belirtileri (ateş, baş ağrısı, postüral hipotansiyon).
• (protokol) UPCR (primer: 36. hafta) ve eGFR (52. ve 104. hafta).

Uyarılar

• (sınıf etkisi) Hipogamaglobulinemi ve enfeksiyon riski; NK hücre azalması.
• (sınıf etkisi) Kan bankası testlerinde girişim: anti-CD38 antikorları eritrosit CD38'ine bağlanıp dolaylı antiglobulin (Coombs) testini pozitifleştirebilir.
• (yayın) Sağlıklı gönüllülerde yüksek IV dozlarda hafif sitokin salınım sendromu görüldü; SC uygulamada daha seyrekti.

Yan etkiler

Faz 1b (n=17): 96 haftaya kadar ciddi AE, ciddi aşırı duyarlılık, enjeksiyonla ilişkili reaksiyon, AE nedeniyle bırakma, fırsatçı enfeksiyon ya da derece ≥3 enfeksiyon yok (şirket bülteni). Sağlıklı gönüllülerde AE'ler hafif-orta; SC'de geçici enjeksiyon yeri reaksiyonları.

Gebelik ve emzirme

(protokol) Doğurganlık çağındaki kadında serum ve idrar gebelik testi negatif olmalı.

Pratik ipuçları

• Sürekli değil, ~22 haftalık kür olarak test ediliyor; etkinin ilaçsız sürmesi plazma hücresi deplesyonuyla açıklanır.
• Kan bankası girişimi daratumumab deneyiminden bilinir; transfüzyon gerekebilecek hastada kan bankası önceden uyarılmalıdır.
• IgAN dışında nakil sonrası geç AMR'de faz 2 planlandı.

Povetasisept, BAFF ve APRIL'i doğal TACI'den daha güçlü bağlayacak şekilde mühendislikle değiştirilmiş varyant TACI-Fc füzyon proteinidir → B hücre olgunlaşması ve plazma hücresi sağkalımı baskılanır → Gd-IgA1 ve otoantikorlar azalır, proteinüri ve hematüri geriler.

1. BAFF erken patojenik B hücre gelişimini ve T/doğal immün hücre aktivasyonunu, APRIL ise başlıca IgA üreten plazma hücrelerinin sağkalımını destekler.
2. Povetasisept, ligand bağlayan TACI alanı mühendislikle değiştirilmiş bir Fc füzyon proteinidir (TACI vTD-Fc); BAFF ve APRIL'i yüksek afiniteyle nötralize eder.
3. BAFF-R, TACI ve BCMA sinyali kesilir; sağlıklı gönüllülerde ligand baskılanması doza bağlı 2 ile ≥4 hafta sürdü, bu da 4 haftada bir doz aralığına izin verir.
4. Patojenik B hücre ve plazma hücresi havuzu küçülür; RAINIER'de 36. haftada Gd-IgA1 %77 düştü.
5. Sonuç: immün kompleks ve mezangial birikim ↓; UPCR ↓ (%52 vs %4) ve hematüri gerilemesi (%85 vs %23).

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da Gd-IgA1, pMN'de anti-PLA2R antikorları BAFF/APRIL'e bağımlı B hücreleri ve plazma hücrelerinden üretilir. Ortak üst basamağı hedeflemek iki hastalıkta da hasarın immünolojik kaynağını azaltır.

Benzerlerinden farkı

Atasisept ve telitasisept doğal (yaban tip) TACI-Fc iken povetasisept varyant TACI içerir; preklinik modelde yaban tip TACI-Fc'ye (telitasisept) göre daha güçlü BAFF/APRIL inhibisyonu gösterdi (PMID 40547042). Klinikte 4 haftada bir 80 mg verilir; atasisept ve telitasisept haftada bir uygulanır.

Farmakokinetik

Yarı ömür yayımlanmış kaynakta doğrulanamadı. İlk insan çalışmasında (sağlıklı gönüllü, 960 mg'a kadar) BAFF/APRIL baskılanması doza bağlı 2 ile ≥4 hafta sürdü (PMID 41541780).

Yol

SC enjeksiyon (onay sonrası <0,5 mL düşük hacimli otoenjektör planlanıyor)

Doz

Araştırma dozu (faz 3 RAINIER): 80 mg SC 4 haftada bir. Faz 1/2 RUBY-3'te 240 mg da denendi, etkinlik benzerdi.

Doz kaynağı

Faz 3 protokolü (NCT06564142); RAINIER ara analizi (NEJM 2026, PMID 42912669); şirket bülteni (1 Haz 2026)

Süre

RAINIER'de 104 hafta (ikinci primer sonlanım: 104 haftalık toplam eGFR eğimi); onaylı süre yok.

Böbrek yetmezliği

RAINIER ve RUBY-3 eGFR ≥30 hastaları aldı; eGFR <30'da çalışılmadı.

Uygulama pratiği

Onaylanırsa 4 haftada bir evde kendi kendine SC uygulama hedefleniyor (şirket açıklaması).

Başlamadan önce

• (protokol) Biyopsiyle IgAN, proteinüri ≥1,0 g/gün ya da UPCR ≥0,75 g/g, eGFR ≥30, stabil ACEi/ARB.
• (protokol) Kortikosteroid, oral immünsüpresif, B/plazma hücresi ve kompleman hedefli tedaviler, bitkisel ilaçlar ve tonsillektomi için protokolde tanımlı arınma süresi.
• (protokol, RUBY-3) IgAN kohortlarında bazal IgG ≥700 mg/dL ve protokolde tanımlı aşı gereklilikleri.
• (sınıf etkisi) Aktif enfeksiyon dışlanır; canlı aşılar tedaviden önce tamamlanır.

İzlem

• (protokol, RUBY-3) Serum IgG yakından izlendi; ağır hipogamaglobulinemi (<300 mg/dL) 80 mg'da 1/21, 240 mg'da 4/33 hastada, çoğu 48. haftadan sonra ve ciddi enfeksiyonsuz görüldü.
• (protokol) IgG <150 mg/dL ilacı kesme ölçütüydü (pMN kohortunda bir hastada uygulandı).
• (sınıf etkisi) Enfeksiyon bulguları; UPCR, hematüri ve eGFR.

Uyarılar

• (sınıf etkisi) B hücre ve plazma hücresi baskılanmasına bağlı hipogamaglobulinemi ve enfeksiyon riski.
• (sınıf etkisi) Aşı yanıtında azalma ve canlı aşılardan kaçınma (onaylı BAFF/APRIL ve APRIL blokörlerinin etiketleriyle benzer).
• (yayın) RUBY-3'te meme kanseri ve melanom öyküsü olan bir hastada 20. haftada invaziv meme kanseri nedeniyle ilaç kesildi.

Yan etkiler

RAINIER ara analizi: AE %75 vs %78, ciddi AE %3 vs %4; ilaçla ilişkili ciddi AE bildirilmedi. RUBY-3'te AE'lerin çoğu hafif-orta, yaşamı tehdit eden AE ya da ölüm yok.

Pratik ipuçları

• FDA kararı (PDUFA) 30 Kas 2026'da bekleniyor; onaylanırsa 4 haftada bir uygulanan ilk onaylı TACI-Fc olur.
• RAINIER'de Gd-IgA1'de plaseboya göre ~%79 azalma ve %85 hematüri gerilemesi, IgAN'da 'immünolojik remisyon' hedefini öne çıkarır.
• Ağır hipogamaglobulinemi uzun süreli kullanımda ortaya çıkabildiğinden IgG izlemi pratikte önemli olacaktır.
• pMN'de takrolimusa karşı faz 2b/3 (OLYMPUS) sürüyor.

SC0062 endotelin A (ETA) reseptörünü yüksek seçicilikle bloke eder → ET-1 aracılı mezangial ve podosit hasarı, inflamasyon ve fibrozis azalır → RAS inhibitörü (± SGLT2i) zemininde ek proteinüri azalması.

1. IgAN'da mezangial ve endotel hücrelerinden artmış salınan endotelin-1 (ET-1) ETA reseptörüne bağlanır.
2. ETA aktivasyonu glomerüler vazokonstriksiyon, mezangial proliferasyon, podosit hasarı ve profibrotik sinyali başlatır.
3. SC0062 ETA'yı seçici bloke eder; ETB görece korunur. Sağlıklı gönüllülerde plazma ET-1 dozla orantılı arttı (farmakodinamik gösterge).
4. Glomerüler basınç ve podosit hasarı azalır.
5. Sonuç: faz 2'de 24. haftada plaseboya göre UPCR −%22 ile −%52 (5–20 mg), ödem artışı olmadan.

Böbrekteki karşılığı

ET-1/ETA ekseni RAS blokajıyla tam baskılanmayan bir proteinüri ve fibrozis sürücüsüdür; SC0062 immünolojik kaynağa değil, hasarın hemodinamik ve hücresel basamağına etki eder.

Benzerlerinden farkı

Atrasentan gibi seçici ETA antagonistidir ve ACEi/ARB'ye eklenir (sparsentandan farkı). Faz 2'de ödem sıklığı plasebodan yüksek değildi; faz 3 SGLT2i zeminine izin verir.

Farmakokinetik

Yarı ömür ~7,3 saat (metaboliti M18 ~13,7 saat); günde bir dozla 3. günde kararlı durum. Yağlı yemekle Cmax %41 artar, toplam maruziyet değişmez (sağlıklı Çinli gönüllüler, PMID 38451110).

Yol

Oral kapsül

Doz

Araştırma dozu (faz 3 SUCCESS-1): 10 mg PO günde bir.

Doz kaynağı

Faz 3 protokolü (NCT06819826); faz 2 (J Am Soc Nephrol 2024, PMID 39462310)

Süre

SUCCESS-1'de primer sonlanım 36. hafta; eGFR izlemi 108 hafta.

Böbrek yetmezliği

SUCCESS-1 eGFR 30–<90 hastaları alıyor; eGFR <30'da çalışılmadı.

Karaciğer yetmezliği

(protokol) ALT/AST >2×ÜSN, total bilirubin >1,5×ÜSN ve klinik olarak anlamlı siroz dışlanıyor.

Uygulama pratiği

Faz 1'de yağlı yemek toplam maruziyeti değiştirmedi.

Başlamadan önce

• (protokol) Biyopsiyle IgAN; ≥12 hafta maksimal ACEi/ARB (SGLT2i, MRA, GLP-1 RA stabil); iki 24 saatlik ölçümde UPCR ≥0,75 g/g ya da proteinüri ≥1,0 g.
• (protokol) Albümin ≥30 g/L, Hb ≥90 g/L, K⁺ ≤5,5 mmol/L, BNP ≤200 ya da NT-proBNP ≤600 pg/mL, ALT/AST ≤2×ÜSN, sistolik KB ≤160 mmHg, HbA1c ≤%8.
• (protokol) Negatif gebelik testi; kadın ve erkekte tedavi boyunca ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon.
• (protokol) Son 6 ayda orta-ağır ödem, ortostatik hipotansiyon, kalp yetmezliği kötüleşmesi ya da NYHA III–IV dışlanır; önceki ERA kullanımı yok.
• (protokol) Güçlü CYP3A4 indükleyici ve inhibitörleri randomizasyondan 14 gün önce kesilmiş olmalı.

İzlem

• (sınıf etkisi) Ödem, kilo ve natriüretik peptid; sıvı retansiyonu.
• (sınıf etkisi) Hemoglobin (hemodilüsyon/anemi).
• (sınıf etkisi) ALT/AST.
• (protokol) Gebelik testi ve kontrasepsiyon uyumu.

Uyarılar

• (sınıf etkisi) Embriyo-fetal toksisite: ERA'lar teratojendir; gebelikte kullanılmaz.
• (sınıf etkisi) Sıvı retansiyonu, hepatotoksisite ve anemi.
• (sınıf etkisi) Erkeklerde sperm sayısında azalma.

Yan etkiler

Faz 2 (IgAN kohortu): periferik ödem %6 / %3 / %3 (5 / 10 / 20 mg) vs plasebo %15; AE ve ciddi AE oranları dengeli; eGFR'de fark yok.

Etkileşimler

(protokol) Güçlü CYP3A4 indükleyici ve inhibitörleri dışlama ölçütüdür (olası CYP3A4 etkileşimi).

Gebelik ve emzirme

(protokol) Gebelik ve emzirme dışlama ölçütü; (sınıf etkisi) ERA olarak gebelikte kontrendike kabul edilmelidir.

Pratik ipuçları

• Atrasentandan sonra IgAN'da faz 3'e ulaşan ikinci seçici ETA antagonistidir; SUCCESS-1 primer tamamlanması Ara 2026.
• Faz 2'de doz arttıkça ödem artmadı; ancak ödem öyküsü, ortostatik hipotansiyon ve kalp yetmezliği faz 3'te dışlandığından gerçek yaşam güvenliliği ayrıca izlenmeli.
• 24. haftada en büyük etki 20 mg'da (−%52) görülse de faz 3 için 10 mg seçildi.

Sibeprenlimab APRIL'i (A proliferation-inducing ligand) bağlayıp TACI ve BCMA reseptörlerine ulaşmasını engeller → IgA üreten plazma hücrelerinin sağkalımı ve Gd-IgA1 üretimi azalır → immün kompleks ve mezangial birikim azalır, proteinüri düşer.

1. APRIL (TNFSF13), B hücreleri ve plazma hücrelerindeki TACI ve BCMA reseptörlerine bağlanan bir TNF ailesi sitokinidir.
2. APRIL sinyali IgA'ya sınıf değişimini ve uzun ömürlü IgA salgılayan plazma hücrelerinin sağkalımını destekler; IgAN'da Gd-IgA1 üretimini artırır.
3. Sibeprenlimab APRIL'e çok yüksek afiniteyle (KD 0,95 pM) bağlanır; APRIL TACI ve BCMA'yı uyaramaz.
4. Plazma hücresi sağkalım sinyali azalır: 48. haftada Gd-IgA1 %67, IgA %69, IgM %75, IgG %35 düşer.
5. Sonuç: immün kompleks oluşumu ve mezangial IgA birikimi ↓; proteinüri ↓ (9. ayda plaseboya göre %51) ve eGFR eğimi korunur.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da serum APRIL düzeyi yüksektir ve Gd-IgA1 ile ilişkilidir; APRIL ve reseptörünü kodlayan gen çifti genom çapı ilişkilendirme çalışmalarında risk lokusudur (PMID 38053976). Hedef, zincirin ilk basamağı olan patojenik IgA1 üretimidir.

Benzerlerinden farkı

Yalnız APRIL'i hedefler; BAFF'ı da bloke eden TACI-Fc ajanlarından (atasisept, povetasisept, telitasisept) farklı olarak BAFF'a bağımlı erken B hücre gelişimi görece korunur. Zigakibart aynı hedefteki diğer anti-APRIL antikorudur (IgG4, 2 haftada bir).

Farmakokinetik

Terminal yarı ömür 9,3 gün (400 mg tek doz); 4 haftada bir dozla kararlı duruma ~20 haftada ulaşılır. Endojen IgG gibi katabolize olur (görünür klirens 206 mL/gün).

Yol

SC enjeksiyon (tek dozluk kullanıma hazır enjektör, 400 mg/2 mL)

Doz

400 mg SC 4 haftada bir (progresyon riski olan erişkin primer IgAN; hızlandırılmış onay).

Doz kaynağı

FDA etiketi (2025, BLA 761434)

Süre

Etikette süre sınırı yok; VISIONARY'de 26 doz (~2 yıl) uygulandı.

Böbrek yetmezliği

eGFR 30–89'da klinik olarak anlamlı PK farkı yok; özel böbrek yetmezliği çalışması yok, eGFR <30'da farmakokinetik verisi yok.

Karaciğer yetmezliği

Özel karaciğer yetmezliği çalışması yapılmadı.

Uygulama pratiği

2–8°C'de orijinal kutusunda, ışıktan korunarak saklanır; donmaz, çalkalanmaz. Enjeksiyondan önce 15–30 dk oda sıcaklığında (≤25°C) bekletilir; ısınan enjektör buzdolabına geri konmaz, oda sıcaklığında ≥7 gün kalan kullanılmaz. Uyluk ön yüzü ya da karına (bakım veren uyguluyorsa üst kol arkası); unutulan doz en kısa sürede yapılır, sonra 4 haftalık takvime dönülür.

Başlamadan önce

• Aktif enfeksiyon açısından değerlendirilir.
• Canlı aşılar tedaviden en az 30 gün önce tamamlanır; tedavi sırasında canlı aşı önerilmez.
• Sistemik immünsüpresif kullanımı gözden geçirilir (birlikte kullanım verisi sınırlı; ek immünsüpresyon dikkate alınır).
• Bazal serum IgG (pratik öneri; etikette izlem şartı yok).

İzlem

• Enfeksiyon bulguları: tedavi boyunca; ciddi enfeksiyonda tedaviye ara vermek düşünülür.
• UPCR ve eGFR: yanıt değerlendirmesi için periyodik (pratik öneri).
• Serum IgG: uzun süreli kullanımda periyodik (pratik öneri; etikette yok).

Kontrendikasyonlar

Sibeprenlimab-szsi ya da yardımcı maddelere ciddi aşırı duyarlılık

Uyarılar

• Kutulu uyarı yok.
• İmmünsüpresyon ve enfeksiyon riski: antikor üretimi azalır (enfeksiyon %49 vs %45).
• Aşı yanıtı azalabilir; canlı aşılarla enfeksiyon riski.

Yan etkiler

VISIONARY (etiket; sibeprenlimab vs plasebo): herhangi enfeksiyon %49 vs %45, enjeksiyon yeri reaksiyonu %24 vs %23, üst solunum yolu enfeksiyonu %15 vs %14, enjeksiyon yeri eritemi %13 vs %12; çoğu hafif-orta. 2 yıllık final: ciddi enfeksiyon %1,9 vs %4,0 (şirket bülteni, Ağu 2026).

Etkileşimler

Resmi etkileşim bölümü yok. Sistemik immünsüpresiflerle birlikte kullanım verisi sınırlıdır; canlı aşılardan kaçınılır.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yok; maymunda ~10 kat maruziyette embriyo-fetal ya da postnatal advers etki görülmedi. IgG plasentayı özellikle 3. trimesterde geçtiğinden in utero maruz kalan bebekte ilaç bulunabilir. Emzirme verisi yok.

Pratik ipuçları

• Evde kendi kendine 4 haftada bir SC enjeksiyon; RASi ± SGLT2i destek tedavisi sürdürülür.
• VISIONARY'de 2 yılda eGFR eğimi fiilen sıfırlandı (+0,3 vs −4,2 mL/dk/1,73 m²/yıl); tam onay için rolling sBLA sürüyor.
• Canlı aşı gereksinimi (ör. sarıhumma, canlı zoster aşısı) tedaviden en az 30 gün önce planlanmalıdır.
• IgM ve IgA belirgin, IgG ılımlı düşer; tekrarlayan enfeksiyonu olan hastada Ig düzeyine bakılmalıdır.

Sparsentan tek molekülde endotelin A (ETA) ve anjiyotensin II tip 1 (AT1) reseptörlerini bloke eder → glomerüler hiperfiltrasyon, podosit hasarı ve fibrozis yolakları birlikte baskılanır → proteinüri azalır, kronik eGFR kaybı yavaşlar.

1. Endotelin-1 (ET-1) ve anjiyotensin II; mezangial hücre, podosit ve endoteldeki ETA ve AT1 reseptörlerine bağlanarak vazokonstriksiyon, hücre proliferasyonu, inflamasyon ve fibrozisi başlatır.
2. İki yolak birbirini besler: anjiyotensin II ET-1 üretimini artırır; yalnız RAS blokajında ET-1/ETA sinyali kaçış yolu olarak sürer.
3. Sparsentan aynı molekülle ETA ve AT1 reseptörlerini bloke eder; iki reseptörün sinyali de oluşmaz.
4. Glomerüler kapiller basınç düşer, podosit ve slit diyafram korunur; mezangial proliferasyon ve matriks birikimi azalır.
5. Sonuç: proteinüri ↓ (PROTECT'te 36. haftada irbesartana göre ek %41) ve kronik eGFR eğimi yavaşlar.

Böbrekteki karşılığı

Proteinüri IgAN ve FSGS'de ortak progresyon yoludur; ETA ve AT1 aktivasyonu immünolojik tetikleyiciden bağımsız olarak podosit kaybını ve fibrozisi sürdürür. Sparsentan hastalığın nedenini değil, bu ortak hasar yolağını hedefler.

Benzerlerinden farkı

Seçici ETA antagonistleri (atrasentan, SC0062) ACEi/ARB üzerine eklenirken sparsentan RAS blokajının yerini alır; ARB ile birlikte verilmez. İmmünsüpresif değildir, Gd-IgA1 üretimini etkilemez.

Farmakokinetik

Kararlı durumda yarı ömür ~9,6 saat; 7 günde kararlı duruma ulaşır, birikim yok. Başlıca CYP3A ile metabolize olur; %80'i feçesle, %2'si idrarla atılır; proteine bağlanma >%99.

Yol

Oral film kaplı tablet

Doz

IgAN (erişkin): 400 mg günde bir. FSGS (erişkin ve ≥8 yaş çocuk, nefrotik sendromu olmayan): >50 kg 800 mg günde bir; ≤50 kg 400 mg günde bir.

Doz kaynağı

FDA etiketi (revizyon Nis 2026, NDA 216403 s006)

Başlangıç ve titrasyon

İlk 14 gün yarım doz (IgAN 200 mg; FSGS >50 kg 400 mg, ≤50 kg 200 mg), tolere edilirse önerilen doza çıkılır. Ara sonrası yeniden başlarken önerilen dozun %50'si ile başlayıp 14 gün sonra artırmak düşünülür.

Süre

Etikette süre sınırı yok; sürekli tedavi.

Böbrek yetmezliği

eGFR 30–89'da klinik olarak anlamlı farmakokinetik fark yok, doz ayarı yok. eGFR <30'da çalışılmadı; diyaliz için etikette öneri yok (yüksek proteine bağlanma nedeniyle diyalizle uzaklaşması beklenmez).

Karaciğer yetmezliği

Herhangi bir karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh A–C) kullanımından kaçınılır; aminotransferaz >3×ÜSN ise başlanmaz.

Uygulama pratiği

Sabah ya da akşam yemeğinden önce, her gün aynı öğünden önce suyla bütün yutulur (yağlı yemek 800 mg dozda Cmax'ı %108 artırır). Yutamayan hastada tablet ezilip yarım bardak suda süspanse edilerek hemen içilir. Unutulan doz atlanır, çift doz alınmaz. ABD'de yalnızca ilacın REMS programı üzerinden reçete edilir.

Başlamadan önce

• ACEi/ARB, diğer endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ve aliskiren kesilir; birlikte kullanım kontrendikedir.
• Aminotransferazlar ve total bilirubin ölçülür; ALT/AST >3×ÜSN ise başlanmaz.
• Gebelik dışlanır; doğurganlık çağındaki kadında tedavi boyunca ve kesildikten 2 hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon.
• ABD'de REMS kaydı (hekim, hasta, eczane).
• Bazal kan basıncı, K⁺ ve eGFR; volüm durumu ve diüretik/antihipertansif yükü gözden geçirilir.

İzlem

• ALT/AST ve bilirubin: tedavi boyunca 3 ayda bir (kutulu uyarı).
• ALT/AST >3–≤8×ÜSN doğrulanırsa ara verilir, normale dönene dek en az haftalık izlenir; %50 dozla dikkatle yeniden başlanabilir. >8×ÜSN'de (başka neden yoksa) kalıcı kesilir.
• K⁺ ve böbrek fonksiyonu: periyodik; ileri KBH, K⁺ yükselten ilaç ya da potasyumlu tuz ikamesi kullananlarda daha sık.
• Kan basıncı, ödem ve kilo: hipotansiyonda diğer antihipertansifler azaltılır, sıvı retansiyonunda diüretik ayarlanır.

Kontrendikasyonlar

• Gebelik
• ARB, ERA ya da aliskirenle birlikte kullanım

Uyarılar

• Kutulu uyarı: hepatotoksisite ve embriyo-fetal toksisite; ABD'de yalnızca REMS ile (Ağu 2025 güncellemesi).
• Hepatotoksisite: aminotransferaz ≥3×ÜSN hastaların %3,5'ine varan oranda.
• Hipotansiyon ve akut böbrek hasarı; belirgin fonksiyon düşüşünde ara verilir.
• Hiperkalemi.
• Sıvı retansiyonu; kalp yetmezliğinde değerlendirilmedi.

Yan etkiler

PROTECT (IgAN; sparsentan vs irbesartan): hiperkalemi %17 vs %13, hipotansiyon %16 vs %6, periferik ödem %16 vs %14, baş dönmesi %16 vs %7, anemi %8 vs %4, AKİ %6 vs %2. DUPLEX (FSGS): hipotansiyon %21 vs %13, hiperkalemi %20 vs %11, ödem %23 vs %24, anemi %13 vs %5, AKİ %4 vs %7.

Etkileşimler

Güçlü CYP3A inhibitörlerinden kaçınılır (kaçınılamazsa ara verilir); orta CYP3A inhibitörlerinde (ör. siklosporin) KB, K⁺, ödem ve böbrek fonksiyonu izlenir. Güçlü CYP3A indükleyicilerinden (rifampin) kaçınılır. NSAİİ/COX-2 inhibitörleri böbrek fonksiyonunu kötüleştirebilir. Sparsentan CYP2B6/2C9/2C19 substratlarının maruziyetini azaltır, P-gp substratlarınınkini artırabilir; K⁺ yükselten ilaçlarla K⁺ sık izlenir.

Gebelik ve emzirme

Gebelikte kontrendike (hayvanlarda teratojen); tedavi süresince ve kesildikten sonra 2 hafta kontrasepsiyon. Emzirme önerilmez.

Pratik ipuçları

• ACEi/ARB kesilir, sparsentan RAS blokajının yerine geçer; SGLT2i eklenebilir (PROTECT OLE'de ek UPCR azalması).
• Başlangıçta hipotansiyon ve hemodinamik eGFR düşüşü beklenebilir; diüretik ve diğer antihipertansifler önceden gözden geçirilmeli.
• Karaciğer izlemi tedavi süresince 3 ayda bir sürer; bulantı, sarılık, sağ üst kadran ağrısında hemen ALT/AST bakılır.
• FSGS endikasyonu nefrotik sendromu olmayan hastalarla sınırlıdır; ≤50 kg çocukta doz yarıdır.

Telitasisept (TACI-Fc) BAFF (BLyS) ve APRIL'i birlikte nötralize eder → B hücre olgunlaşması ve plazma hücresi sağkalımı baskılanır → serum IgA, Gd-IgA1 ve immün kompleks yükü azalır, proteinüri düşer.

1. BAFF ve APRIL, B hücreleri ve plazma hücrelerindeki BAFF-R, TACI ve BCMA üzerinden B hücre olgunlaşması ve plazma hücresi sağkalımı için gereklidir.
2. Telitasisept, TACI'nin hücre dışı bölümünün insan IgG Fc'sine bağlandığı rekombinant füzyon proteinidir; çözünür BAFF ve APRIL'i yakalar.
3. Reseptör sinyali kesilir; CD19+ B hücreleri ve serum immünoglobulinleri (IgA dahil) düşer.
4. IgAN'da Gd-IgA1 ve buna karşı patojenik antikor üretimi azalır, immün kompleks oluşumu sınırlanır.
5. Sonuç: UPCR ↓ (TELIGAN'da 39. haftada plaseboya göre %55), eGFR görece stabil.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da BAFF ve APRIL Gd-IgA1 ve buna karşı patojenik antikor üretimini artırır; çift blokaj zincirin immünolojik kaynağını hedefler.

Benzerlerinden farkı

Atasisept gibi yaban tip TACI-Fc'dir; povetasisept ise daha güçlü bağlanan varyant TACI içerir. Anti-APRIL antikorlarından farklı olarak BAFF'ı da bloke eder. Çin'de SLE, RA ve gMG'de de onaylıdır.

Yol

SC enjeksiyon

Doz

IgAN: 240 mg SC haftada bir (TELIGAN faz 3 dozu; Çin etiket dozu birincil kaynaktan doğrulanamadı). Faz 2'de 160 mg plasebodan anlamlı farklı değildi (p=0,389).

Doz kaynağı

Faz 3 TELIGAN (NCT05799287; NEJM 2026, PMID 42127391); şirket bülteni (8 Haz 2026)

Böbrek yetmezliği

Faz 2 eGFR >35 hastaları aldı; TELIGAN'ın eGFR eşiği ve ileri KBH'de kullanım doğrulanamadı.

Uygulama pratiği

Haftada bir SC enjeksiyon.

Başlamadan önce

• (sınıf etkisi) Aktif enfeksiyon dışlanır; canlı aşılar tedaviden önce tamamlanır.
• (sınıf etkisi) Bazal serum IgG, IgA ve IgM.
• Gebelik planı sorgulanır: gebelikte veri sınırlı olduğundan gebe kalmadan önce kesilmesi önerilir (derleme, PMID 42244869).

İzlem

• (sınıf etkisi) Serum immünoglobulinleri ve enfeksiyon bulguları.
• UPCR ve eGFR: yanıt değerlendirmesi.
• Enjeksiyon yeri reaksiyonları.

Uyarılar

• (sınıf etkisi) İmmünoglobulin düşüşü ve enfeksiyon riski.
• (sınıf etkisi) Aşı yanıtında azalma ve canlı aşılardan kaçınma.

Yan etkiler

TELIGAN: AE %89,3 vs %78,6, ciddi AE %2,5 vs %8,2. Başlıcaları enfeksiyonlar, enjeksiyon yeri reaksiyonları ve serum IgA/IgG/IgM düşüşü.

Gebelik ve emzirme

Gebelik ve emzirmede güvenlilik verisi yetersiz; derleme gebelik öncesi kesilmesini önerir (veri sınırlı; PMID 42244869).

Pratik ipuçları

• Çin'de IgAN'da koşullu onaylıdır (şirket bülteni, 8 Haz 2026); ABD/AB'de IgAN başvurusu yok.
• Doz-yanıt belirgin: 240 mg etkiliyken 160 mg faz 2'de anlamlı değildi.
• IgAN'da gözlemsel çalışmaların meta-analizi mevcut (PMID 42621401); randomize uzun dönem eGFR verisi bekleniyor.

Zigakibart (humanize IgG4 anti-APRIL) APRIL'in TACI ve BCMA'ya bağlanmasını engeller → IgA ve IgM üreten plazma hücrelerinin sağkalımı baskılanır → Gd-IgA1 ve mezangial IgA birikimi azalır, proteinüri düşer.

1. APRIL, plazma hücreleri ve B hücrelerindeki TACI ve BCMA reseptörleri üzerinden IgA üreten plazma hücrelerinin sağkalımını sürdürür.
2. Zigakibart APRIL'e bağlanır ve TACI ile BCMA'ya bağlanmasını engeller; reseptör sinyali oluşmaz.
3. Preklinik olarak IgA+ ve IgM+ plazma hücrelerini IgG+ hücrelere göre daha fazla inhibe etti; T hücresinden bağımsız antikor yanıtını ve böbrekte IgA birikimini azalttı.
4. Klinikte IgA, Gd-IgA1 ve IgM hızlı ve kalıcı düşer; IgG ılımlı düşer.
5. Sonuç: proteinüri ↓ (faz 1/2'de 100. haftada %60) ve eGFR stabil.

Böbrekteki karşılığı

APRIL–TACI ekseni IgAN'da genetik risk lokusu ve Gd-IgA1 aşırı üretiminin sürücüsüdür. Zigakibart mezangial birikimden önceki immünolojik basamağı, IgG'yi görece koruyarak hedefler.

Benzerlerinden farkı

Sibeprenlimab ile aynı hedefe yönelir; zigakibart IgG4 yapıdadır ve 2 haftada bir 600 mg verilir (sibeprenlimab IgG2, 4 haftada bir 400 mg). TACI-Fc ajanlarından farklı olarak BAFF'a dokunmaz.

Farmakokinetik

Sağlıklı gönüllülerde IV tek doz (10–1350 mg) ve 2 haftada bir çoklu doz (50–450 mg) ile maruziyet doza orantılı arttı (PMID 40482854); yarı ömür yayımlanmış özette yok.

Yol

SC enjeksiyon (faz 1/2'de SC; BEYOND'da evde kendi kendine uygulama seçeneği tanımlı)

Doz

Araştırma dozu (faz 3 BEYOND): 600 mg 2 haftada bir, 104 hafta.

Doz kaynağı

Faz 3 protokolü (NCT05852938); faz 1/2 (Kooienga ve ark. Kidney Int 2025, PMID 40482854)

Süre

BEYOND'da 104 hafta, ardından açık etiketli uzatma (NCT06858319) ya da 24 haftalık güvenlilik izlemi.

Böbrek yetmezliği

BEYOND ana kohortu eGFR ≥30; yaklaşık 20 hastalık keşif kohortu eGFR 20–<30. eGFR <20'de çalışılmadı.

Uygulama pratiği

BEYOND'da kendi kendine uygulamayı seçen hastalar için uzaktan vizit tanımlı.

Başlamadan önce

• (protokol) Biyopsiyle IgAN (son 10 yıl), eGFR ≥30, proteinüri ≥1,0 g/gün ya da UPCR ≥0,7 g/g, ≥12 hafta maksimal ACEi/ARB (SGLT2i, ERA, MRA stabil dozda serbest).
• (protokol) Serum IgG ≥6 g/L; sistemik immünsüpresif yok; son 12 haftada >14 gün sistemik steroid ya da budesonid yok.
• (protokol) Nefrotik sendrom öyküsü, IgA vasküliti ve sekonder IgAN dışlanır.
• (sınıf etkisi) Aktif enfeksiyon dışlanır; canlı aşılar tedaviden önce tamamlanır.

İzlem

• (sınıf etkisi) Serum IgA, IgM ve özellikle IgG.
• (sınıf etkisi) Enfeksiyon bulguları.
• (protokol) eGFR (primer: 104. hafta değişimi) ve 40. haftada UPCR.

Uyarılar

• (sınıf etkisi) İmmünoglobulin düşüşüne bağlı enfeksiyon riski.
• (sınıf etkisi) Aşı yanıtında azalma ve canlı aşılardan kaçınma (anti-APRIL sınıfı; sibeprenlimab etiketi).

Yan etkiler

Faz 1/2'de (n=40 IgAN, 600 mg SC 2 haftada bir) iyi tolere edildi; tedaviyi bıraktıran AE ya da ölüm yok. Kontrollü güvenlilik verisi BEYOND ile gelecek.

Pratik ipuçları

• BEYOND'un primer sonlanımı doğrudan 104. hafta eGFR değişimidir; sonuç Ağu 2027'de bekleniyor.
• SGLT2i, ERA ve MRA zeminine izin verilmesi gerçek yaşamdaki kombinasyonlara yakın veri sağlayacak.
• Atrasentanla kombinasyon faz 3b (NCT07850752) planlandı.

Cemdisiran, hepatositte C5 mRNA'sını RNA interferansıyla yıkan GalNAc konjuge siRNA'dır; hepatik C5 sentezi ve dolayısıyla C5a/C5b-9 oluşumu azalır, IgAN'da terminal kompleman aracılı glomerüler hasar hedeflenmiştir.

1. GalNAc ligandı ilacın hepatosit asialoglikoprotein reseptörüne bağlanıp hücreye seçici alınmasını sağlar.
2. siRNA'nın kılavuz zinciri RNA ile indüklenen susturma kompleksine (RISC) yüklenir ve C5 mRNA'sını keserek yıkar.
3. Hepatik C5 sentezi azalır; tek 600 mg dozdan sonra dolaşımdaki C5 21–28. günlerden itibaren >%90 düşer ve aylarca düşük kalır.
4. Substrat azaldığı için C5a ve C5b-9 oluşumu azalır; kalan düşük C5 tam terminal blokaj için yetmeyebildiğinden anti-C5 antikoru pozelimabla kombinasyon geliştirildi.
5. Sonuç (faz 2 IgAN): proteinüride plaseboya göre −%37,4 (tanımlayıcı analiz) ve hematüride düzelme sinyali.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da glomerüler C5b-9 birikimi ve idrar sC5b-9 düzeyi hastalık aktivitesiyle ilişkilidir; terminal kompleman inhibisyonunun mezangiyal inflamasyonu ve proteinüriyi azaltması beklenmiştir. Aynı hedef ravulizumabla IgAN'da hızlandırılmış onaya ulaştı.

Benzerlerinden farkı

Ravulizumab dolaşımdaki C5 proteinini bağlayıp tam blokaj sağlar; cemdisiran C5'in hepatik üretimini azaltır, etkisi yavaş başlar ama aylarca sürer. Pozelimab gibi antikorlarla kombinasyon, kalan C5'i nötralize etmek için tasarlandı.

Farmakokinetik

Plazmada hızla aktif metaboliti AS(N-2)3'-cemdisirana dönüşür; ikisi de 48 saat içinde ölçüm sınırının altına iner, böbrek atılımı minimaldir. Hepatositte uzun kalış nedeniyle C5 baskılanması 600 mg dozdan sonra 10–13 ay sürer (Badri ve ark. Clin Pharmacokinet 2021, PMID 33047216).

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Çalışma dozu (faz 2 IgAN, NCT03841448): 600 mg SC 4 haftada bir. gMG faz 3'te monoterapi 12 haftada bir SC (mg dozu doğrulanamadı).

Doz kaynağı

ClinicalTrials.gov NCT03841448 / ASN 2022 sunumu; gMG: Fierce Biotech (2025)

Uyarılar

C5 baskılanmasına bağlı meningokok enfeksiyonu riski (sınıf etkisi).

Yan etkiler

Faz 2 IgAN (kongre verisi): enjeksiyon yeri reaksiyonları %40,9, periferik ödem %13,6, geçici ALT/AST yükselmeleri; cemdisiran kolunda ilaçla ilişkisiz 1 ölüm.

Pratik ipuçları

• Nefrolojide durdurulma gerekçesi resmi olarak açıklanmadı: IgAN faz 2 olumlu sinyale rağmen ClinicalTrials.gov'da 'sonlandırıldı', faz 3 başlatılmadı; aHUS faz 2'leri hasta alınmadan geri çekildi.
• gMG'de monoterapi faz 3'ü primer sonlanımı karşıladı (MG-ADL'de plaseboya göre −2,3 puan); pozelimab kombinasyonu sayısal olarak daha zayıftı (Fierce Biotech, 2025).
• Hepatik susturma C5'i büyük ölçüde ama tam olmayan biçimde düşürür; aHUS gibi tam terminal blokaj gerektiren hastalıklarda tek başına yetmeyebilir.

İptakopan, alternatif yolun serin proteazı faktör B'ye (FB) bağlanarak C3 konvertazı (C3bBb) oluşumunu ve amplifikasyon döngüsünü keser; glomerüler C3 birikimi ve C5b-9 oluşumu azalır, proteinüri ve eGFR kaybı yavaşlar.

1. Alternatif yolda C3b faktör B'yi bağlar; faktör D (FD) bu kompleksteki FB'yi Ba ve Bb'ye yıkarak C3 konvertazını (C3bBb) kurar.
2. C3bBb yeni C3 moleküllerini C3a ve C3b'ye yıkar; her yeni C3b yeni konvertaz kurduğundan alternatif yol, hangi yoldan başlarsa başlasın aktivasyonu katlayan amplifikasyon döngüsüdür.
3. İptakopan FB'ye geri dönüşümlü bağlanır; C3bBb oluşmaz, Bb üretimi ve C3 yıkımı azalır.
4. C3b birikmeyince C5 konvertazı da kurulamaz; C5a ve membran atak kompleksi (MAC, C5b-9) oluşumu proksimal düzeyde baskılanır.
5. Sonuç: Glomerüler C3 birikimi ve inflamasyon ↓, proteinüri ↓; IgAN'da 2 yıllık eGFR kaybı yavaşlar.

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da galaktozdan fakir IgA1 (Gd-IgA1) içeren mezangiyal immün kompleksler alternatif ve lektin yolunu aktive eder; mezangiyal C3 birikimi ve idrar Ba düzeyi progresyonla ilişkilidir. C3G'de C3 nefritik faktörleri veya düzenleyici protein anomalileri alternatif yolu doğrudan düzensizleştirdiğinden FB blokajı hastalığın birincil sürücüsünü hedefler.

Benzerlerinden farkı

Pegsetakoplan C3'ün kendisini (üç yolun ortak noktası) bloke eder; iptakopan yalnızca alternatif yolu keser, klasik ve lektin yollarının başlangıç basamaklarını korur. Sefaksersen aynı hedefi (FB) hepatik mRNA düzeyinde ayda bir SC susturur; iptakopan ise etkisi saatler içinde başlayıp biten, günde iki kez oral küçük moleküldür.

Farmakokinetik

Tmax ~2 saat, terminal yarı ömür ~25 saat, kararlı duruma ~5 günde ulaşılır. Dozun ~%50'si başlıca CYP2C8 ile oksidatif metabolize olur; %72 feçes, %25 idrarla atılır; plazma proteinine bağlanma FB'ye bağlanma nedeniyle konsantrasyona bağımlıdır (%75–93) (FDA etiketi, 7/2026).

Yol

Oral kapsül

Doz

IgAN (progresyon riski olan primer IgAN'lı erişkin; böbrek fonksiyon kaybını yavaşlatma), C3G (erişkin; proteinüri azaltımı) ve PNH: 200 mg PO günde 2 kez.

Doz kaynağı

FDA etiketi (Rev. 7/2026)

Başlangıç ve titrasyon

Titrasyon veya yükleme yok. PNH'de anti-C5'ten geçiş: son ekulizumab dozundan en geç 1 hafta, son ravulizumab dozundan en geç 6 hafta sonra başlanır.

Süre

Süresiz (kronik tedavi).

Böbrek yetmezliği

Doz ayarı yok; eGFR 17–<90 mL/dk/1,73m² aralığında maruziyet klinik olarak farklı değil. Diyalizde veri yok. Pivot giriş eşikleri: eGFR ≥20 (IgAN), ≥30 (C3G).

Karaciğer yetmezliği

Hafif-orta (Child-Pugh A–B) yetmezlikte doz ayarı yok; ağır (Child-Pugh C) yetmezlikte önerilmez.

Uygulama pratiği

Aç veya tok alınabilir; kapsül bütün yutulur (açılmaz, kırılmaz, çiğnenmez). Unutulan doz bir sonraki doza yakın olsa bile hemen alınır, sonra olağan şemaya dönülür. Hasta Güvenlik Kartı tedavi süresince ve son dozdan 2 hafta sonrasına dek taşınır.

Başlamadan önce

• Meningokok (ACWY ve B) ve pnömokok aşıları ilk dozdan ≥2 hafta önce tamamlanmalı veya güncellenmeli (ACIP); H. influenzae tip b (Hib) kutulu uyarıda sayılır, aşı durumu ACIP'e göre değerlendirilmeli.
• Aşılar tamamlanmadan acil başlanması gerekirse antibakteriyel profilaksi verilir ve aşılar en kısa sürede yapılır (optimal profilaksi şeması tanımlanmamış).
• ABD'de REMS programı: hekim ve eczane sertifikasyonu, hasta danışmanlığı, aşı durumunun değerlendirilmesi.
• Çözülmemiş ciddi kapsüllü bakteri enfeksiyonu dışlanmalı; bazal lipid profili alınmalı.

İzlem

• Menenjit/sepsis erken belirtileri (ateş, baş ağrısı, ense sertliği, döküntü): hasta acil başvuru konusunda eğitilmeli; aşılı hastada da risk sürer.
• Lipid profili periyodik; gerekirse kolesterol düşürücü tedavi (PNH çalışmalarında bazal kolesterolü normal olanların %43'ünde derece 1 hiperkolesterolemi).
• Aşıların tedavi süresince ACIP önerisine göre yenilenmesi.
• PNH'de ilaç kesilirse ≥2 hafta hemoliz (LDH, Hb) izlemi.

Kontrendikasyonlar

• İptakopana veya yardımcı maddelere ciddi aşırı duyarlılık.
• Çözülmemiş ciddi kapsüllü bakteri enfeksiyonu olan hastada tedavi başlatılması.

Uyarılar

• Kutulu uyarı: S. pneumoniae, N. meningitidis ve H. influenzae tip b gibi kapsüllü bakterilerle yaşamı tehdit eden ve ölümcül enfeksiyonlar; aşılama riski ortadan kaldırmaz.
• Yalnızca REMS programıyla temin edilir (ABD).
• Hiperlipidemi: periyodik lipid izlemi.
• Böbrek nakli sonrası nükseden C3G'de etkinlik ve güvenlilik kanıtlanmamıştır.

Yan etkiler

IgAN (etiket): karın ağrısı %8 vs %4, baş dönmesi %5 vs %2, bulantı %4 vs %1; ciddi kapsüllü bakteri enfeksiyonu %1,2 vs %0 (APPLAUSE-IgAN yayınında tüm ciddi enfeksiyonlar %6,7 vs %2,1). C3G (APPEAR-C3G): nazofarenjit %11 vs %3, viral enfeksiyon %29 vs %22; 1 hastada S. pneumoniae pnömonisi ve bakteriyemisi. PNH'de en sık baş ağrısı, nazofarenjit, ishal, karın ağrısı.

Etkileşimler

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri (ör. gemfibrozil) ile birlikte kullanım önerilmez (maruziyet ↑). CYP2C8 indükleyicileri (ör. rifampisin) etkinliği azaltabilir; yanıt izlenmeli, etkinlik kaybında indükleyici kesilmeli. Klopidogrel ve siklosporin iptakopan maruziyetini, iptakopan da digoksin ve rosuvastatin maruziyetini klinik anlamlı değiştirmez.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yetersiz; hayvanlarda maksimum insan AUC'sinin 4–6 katında embriyo-fetal toksisite görülmedi, yarar-risk değerlendirmesiyle kullanılır. Emzirme tedavi süresince ve son dozdan 5 gün sonrasına dek önerilmez.

Pratik ipuçları

• Proksimal blokaj hem C3b opsonizasyonunu hem MAC'i baskıladığından risk profili anti-C5'ten geniştir; meningokok dışında pnömokok ve Hib de kutulu uyarıdadır.
• Yarı ömür kısa (~25 saat); doz atlama kompleman aktivitesinin hızla geri dönmesine yol açabilir, uyum kritiktir.
• Gemfibrozil kontrendike değil ama önerilmez; hiperlipidemi gelişirse rosuvastatinle klinik anlamlı etkileşim yoktur (etiket).
• IgAN'da eGFR eğimine dayalı geleneksel onay alan ilk kompleman inhibitörüdür; ravulizumabın IgAN onayı hâlâ proteinüriye dayalı hızlandırılmış onaydır.

Krovalimab, C5'e ekulizumab/ravulizumabdan farklı bir epitoptan bağlanan ve endozomda C5'i bırakıp dolaşıma geri dönen ('recycling') anti-C5 antikorudur; ayda bir SC dozla sürekli terminal blokaj sağlayarak aHUS'ta TMA'yı ve böbrek hasarını durdurur.

1. Krovalimab C5'e bağlanarak C5'in C5a ve C5b'ye yıkımını engeller; membran atak kompleksi (MAC, C5b-9) oluşmaz.
2. pH'ya bağımlı bağlanır: endozomun asidik ortamında C5'i bırakır, serbest C5 lizozomda yıkılırken antikor FcRn aracılığıyla dolaşıma döner ve yeni C5 bağlar.
3. Bu geri dönüşüm aynı antikor molekülünün tekrar tekrar kullanılmasını sağlar; düşük hacimli SC dozlarla 4 haftalık idame mümkün olur.
4. Farklı epitopa bağlandığından ekulizumab/ravulizumab yanıtını bozan C5 varyantlarında (ör. Arg885) da etkili olabilir.
5. Sonuç: Endotelde MAC aracılı hasar ↓ → hemoliz ve trombosit tüketimi durur, AKI geriler (COMMUTE-a'da başlangıçta diyalizde olan 17 naif hastanın tümü 25. haftada diyalizden çıktı).

Böbrekteki karşılığı

aHUS'ta kompleman düzenleyici gen varyantları veya anti-faktör H antikorları nedeniyle endotel yüzeyinde alternatif yol kontrolsüz kalır; son ürün C5b-9 glomerüler kapiller hasarı ve TMA'yı başlatır. C5 blokajı bu hastalığın kanıtlanmış hedefidir.

Benzerlerinden farkı

Ravulizumabla aynı proteini (C5) farklı epitoptan bağlar; IV 8 haftada bir yerine SC 4 haftada bir uygulanır. Farklı epitoplar nedeniyle anti-C5'ler arası geçişte geçici ilaç-hedef-ilaç kompleksleri (tip III aşırı duyarlılık) oluşabilir; bu, sınıf içinde krovalimaba özgü bir güvenlilik kavramıdır.

Farmakokinetik

pH'ya bağımlı bağlanma ve FcRn aracılı geri dönüşüm, 4 haftada bir SC idameyi sağlayan uzun maruziyet yaratır; PNH'de 24 haftada hastaların %91'inde tam terminal kompleman inhibisyonu sürdü (COMMODORE 2 Çin alt grubu, PMID 42287326). Sayısal yarı ömür bu oturumda doğrulanamadı.

Yol

1. gün IV yükleme, ardından SC enjeksiyon (aHUS'ta araştırma; PNH'de onaylı şema)

Doz

Araştırma dozu (faz 3 COMMUTE-a, ≥12 yaş ve ≥40 kg): 1. gün IV yükleme (40–<100 kg 1000 mg; ≥100 kg 1500 mg); 2., 8., 15. ve 22. günlerde 340 mg SC; 29. günden itibaren 4 haftada bir SC idame (40–<100 kg 680 mg; ≥100 kg 1020 mg). COMMUTE-p'de çocuklarda kiloya göre kademeli doz.

Doz kaynağı

Faz 3 protokolü (COMMUTE-a, NCT04861259); doz günleri PNH etiketiyle (FDA 2024) aynı

Başlangıç ve titrasyon

1. gün IV yükleme → 2., 8., 15., 22. günlerde SC yükleme → 29. günden itibaren 4 haftada bir idame. Başka anti-C5'ten geçişte ilk doz önceki ilacın bir sonraki planlanan dozundan önce verilmez (PNH etiketi).

Süre

aHUS'ta tanımlanmamış (COMMUTE-a uzatma dönemi sürüyor; tahmini tamamlanma 2029).

Böbrek yetmezliği

COMMUTE-a'da son 90 gün içinde kronik diyaliz veya son dönem böbrek hastalığı dışlama kriteriydi; akut diyalizdeki naif hastalar alındı (protokol). Böbrek yetmezliğinde doz ayarı verisi doğrulanamadı.

Uygulama pratiği

PNH'de 1. gün IV yükleme 60–90 dk sürer. Flakon 2–8°C'de ışıktan korunarak saklanır; açılmamış flakon ≤30°C'de en çok 7 gün kalabilir. Hasta Güvenlik Kartı son dozdan 11 ay sonrasına dek taşınır (PNH etiketi).

Başlamadan önce

• Meningokok ACWY ve B, Hib ve S. pneumoniae aşılaması ulusal önerilere göre (protokol); PNH etiketinde meningokok aşılaması ilk dozdan ≥2 hafta önce.
• Doğurganlık çağındaki kadında başlamadan önceki 7 gün içinde negatif serum gebelik testi ve kontrasepsiyon (protokol).
• Anti-C5'ten geçecek hastada aktif HBV/HCV ve kriyoglobulinemi taraması (protokol, geçiş kohortu).
• Son 6 ayda N. meningitidis enfeksiyonu, son 14 günde aktif sistemik enfeksiyon ve ateş dışlanmalı (protokol).
• ABD'de PNH için REMS programı; aşılar tamamlanmadan başlanacaksa antibiyotik profilaksisi (PNH etiketi).

İzlem

• Meningokok enfeksiyonu belirtileri (sınıf etkisi; PNH etiketinde kutulu uyarı).
• Anti-C5'ler arası geçişten sonra 30 gün tip III aşırı duyarlılık (artralji, döküntü, ateş, böbrek tutulumu) izlemi (PNH etiketi).
• TMA yanıtı: trombosit, LDH, serum kreatinin ve diyaliz gereksinimi (protokol).
• İnfüzyon ve enjeksiyon yeri reaksiyonları.

Kontrendikasyonlar

• Çözülmemiş ciddi N. meningitidis enfeksiyonunda başlatılmamalı (sınıf etkisi; anti-C5 etiketlerinde ortak).
• aHUS çalışmasında dışlananlar: gebelik/emzirme, bilinen immün yetmezlik, HIV pozitifliği (protokol).

Uyarılar

• Kutulu uyarı (PNH etiketi): yaşamı tehdit eden ciddi meningokok enfeksiyonları; yalnızca REMS ile temin edilir (ABD).
• Tip III aşırı duyarlılık / geçici immün kompleks reaksiyonları: COMMUTE-a geçiş kohortunda %9,8; PNH'de (COMMODORE 1–2 havuzu) geçenlerin %19'unda, çoğu derece 1–2 ve oral kortikosteroidle düzeldi.
• İnfüzyon ilişkili ve enjeksiyon yeri reaksiyonları; ciddi alerjik reaksiyon olabilir.
• COMMUTE-a'da ciddi enfeksiyon naif kohortta %14,6, geçiş kohortunda %17,1 (kongre verisi).

Yan etkiler

COMMUTE-a (kongre verisi): geçiş kohortunda geçici immün kompleks reaksiyonu %9,8 (tümü 2 haftada düzeldi); ciddi enfeksiyon %14,6 (naif) ve %17,1 (geçiş). PNH'de (COMMODORE) en sık infüzyon reaksiyonları, solunum yolu enfeksiyonları ve tip III aşırı duyarlılık reaksiyonları; TICR'lerde en sık artralji (%45), döküntü (%34), ateş (%21).

Etkileşimler

Başka anti-C5 antikoruyla (ekulizumab, ravulizumab) ardışık kullanımda ilaç-hedef-ilaç kompleksleri oluşur. Yakın zamanda IVIg ve son 8 haftada plazma değişimi/infüzyonu geçiş kohortunda dışlama kriteriydi (protokol).

Gebelik ve emzirme

Gebelik ve emzirme aHUS çalışmasında dışlama kriteriydi (protokol). PNH etiketi: gebelikte risk bilinmiyor; emzirme tedavi süresince ve son dozdan 9 ay sonrasına dek önerilmez.

Pratik ipuçları

• aHUS'ta ayda bir SC idame, 8 haftada bir IV ravulizumaba alternatif olabilir; ancak aHUS ruhsat başvurusu durumu henüz belirsizdir.
• Anti-C5'ten krovalimaba (veya tersi) geçen hastada ilk ay artralji, döküntü ve ateş TICR olabilir; çoğu oral kortikosteroidle düzelir.
• C5 polimorfizmi nedeniyle ekulizumab/ravulizumaba yanıtsız hastalar için farklı epitop avantajı vardır (COMMUTE-a'da ayrı C5 SNP kohortu).
• İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, COMMUTE-a'nın Türkiye merkezlerinden biridir (ClinicalTrials.gov).

Narsoplimab, lektin yolunun efektör enzimi MASP-2'yi bloke eden tam insan monoklonal antikorudur; hasarlı endotelde C4/C2 yıkımı ve lektin yolu C3 konvertazı oluşmaz, HSCT ilişkili TMA'da endotel hasarı sınırlanır.

1. Lektin yolunda mannan bağlayıcı lektin (MBL), fikolinler ve kollektinler hasarlı endotel ya da anormal glikozillenmiş yüzeylerdeki karbonhidrat örüntülerini tanır.
2. Bu tanıma molekülleriyle kompleks yapan MASP-2 (MBL ilişkili serin proteaz-2) aktive olur, C4 ve C2'yi yıkarak lektin yolu C3 konvertazını (C4bC2a) kurar.
3. Narsoplimab MASP-2'ye bağlanıp enzimatik aktivitesini bloke eder; C4/C2 yıkımı ve lektin yolu aracılı C3 aktivasyonu durur.
4. Klasik ve alternatif yollar doğrudan etkilenmez; bu nedenle kapsüllü bakterilere karşı opsonizasyon ve MAC oluşturma kapasitesi büyük ölçüde korunur.
5. Sonuç: HSCT sonrası endotel hasarının tetiklediği kompleman aktivasyonu ↓ → LDH ve trombosit düzelmesi, böbrek dahil organ fonksiyonunda iyileşme.

Böbrekteki karşılığı

TA-TMA'da hazırlama rejimleri, kalsinörin inhibitörleri, enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı endotel hasarı yapar; hasarlı endotel lektin yolunu aktive eder ve böbrek en sık etkilenen organlardandır. IgAN'da glomerüler MBL/C4d birikimi kötü prognozla ilişkili olduğu için denendi, ancak faz 3'te (ARTEMIS-IGAN) etkinlik gösterilemedi.

Benzerlerinden farkı

Lektin yoluna seçici tek onaylı kompleman inhibitörüdür; anti-C5 ve proksimal inhibitörlerin (iptakopan, pegsetakoplan) aksine kutulu uyarı, REMS veya zorunlu aşılama gerektirmez. Ravulizumabın erişkin HSCT-TMA faz 3'ü primer sonlanımı karşılamadı; narsoplimab bu endikasyonda ABD'de onaylı tek ilaçtır.

Farmakokinetik

Ortalama terminal yarı ömür ~209 saat (~9 gün); klerens 0,12 L/saat ve konsantrasyona bağımlı (hedef aracılı), maruziyet dozla orantılı artıştan azdır. Sağlıklı gönüllülerde haftalık 3 dozdan sonra kararlı duruma ulaşılır (FDA etiketi, 12/2025).

Yol

IV infüzyon (30 dk)

Doz

TA-TMA (≥2 yaş): ≥50 kg 370 mg IV haftada bir; <50 kg 4 mg/kg IV haftada bir. TA-TMA bulguları yetersiz düzelirse haftada 2 keze çıkılır.

Doz kaynağı

FDA etiketi (Rev. 12/2025)

Başlangıç ve titrasyon

Haftada bir başlanır; yanıt yetersizse haftada iki kez.

Süre

Etikette maksimum süre tanımlanmamış; pivot çalışmada medyan 8 hafta (2–16,4 hafta).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğine özgü doz önerisi yok; pivot popülasyonda böbrek disfonksiyonu sıktı ve ciddi AKI hastaların >%5'inde bildirildi.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğine özgü doz önerisi yok.

Uygulama pratiği

%5 dekstroz içinde PVC torbada 0,8–8 mg/mL'ye seyreltilir (≤50 mL); <10 kg hastada 0,8 mg/mL şırınga pompasıyla. 0,2 µm polietersülfon hat içi filtre; infüzyon sonunda hat %5 dekstrozla yıkanır, aynı hattan başka ilaç verilmez. Seyreltilmiş çözelti 4 saat içinde kullanılır; unutulan doz en kısa sürede verilir.

Başlamadan önce

• Kutulu uyarı, REMS ve zorunlu aşılama yok (FDA etiketi; şirket bülteni, 16 Eki 2026).
• Aktif enfeksiyon değerlendirilmeli (pivot çalışmada ciddi enfeksiyon %36).
• TA-TMA tanısı belgelenmeli (LDH, trombosit, şistosit, organ tutulumu); yanıt tanımı: LDH ve trombositte düzelme + organ fonksiyonunda iyileşme ya da transfüzyon bağımsızlığı.

İzlem

• Ciddi enfeksiyonlar (sepsis, viral enfeksiyon, pnömoni, bakteriyemi): özellikle aktif enfeksiyonu olan hastada yakın izlem.
• TMA yanıtı: LDH, trombosit, böbrek fonksiyonu, transfüzyon gereksinimi.
• Kanama (%43) ve nötropeni (%36): HSCT popülasyonunda sık, yakın izlem.

Kontrendikasyonlar

Yok (FDA etiketi).

Uyarılar

• Kutulu uyarı yok.
• Ciddi enfeksiyonlar: pivot çalışmada %36 (10/28).
• Ciddi advers reaksiyon %61, ölümcül %7 (ağır HSCT popülasyonu).

Yan etkiler

TA-TMA pivot (n=28, tek kol; etiket): hemoraji %43, ishal %36, viral enfeksiyon %36, nötropeni %36, ateş %36, kusma %32, yorgunluk %29; sepsis, bulantı ve hipokalemi ≥%20. Ciddi advers reaksiyon %61, ölümcül %7.

Etkileşimler

Etikette ilaç etkileşimi tanımlanmamış; aynı IV hattan başka ilaç verilmemeli.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yetersiz; hayvanlarda maternal toksisite olmadan advers etki yok, yüksek maruziyette fetal etkiler. IgG transferi üçüncü trimesterde arttığından o dönemde maruz kalan yenidoğanda ilaç bulunabilir. Emzirmede insan verisi yok (fare sütünde saptandı); yarar-risk tartılmalı.

Pratik ipuçları

• Etkinlik tek kollu çalışmaya ve dış kayıt karşılaştırmasına dayanır: TMA yanıtı %61 (17/28), 100. gün sağkalım %73,4 (etiket).
• AB'de ruhsat yok: CHMP olumsuz görüşü (Haz 2026) yeniden incelemede korundu (Eki 2026); AB şefkatli kullanım programı sonlandırılıyor.
• IgAN'da (ARTEMIS-IGAN) başarısızlık, IgAN'da lektin yolundan çok alternatif yol amplifikasyonu ve C5'in belirleyici olduğu görüşünü destekler.
• Zorunlu aşılama olmaması, HSCT sonrası aşı yanıtı zayıf hastalarda pratik bir avantajdır.

Pegsetakoplan, kompleman kaskadının merkezi proteini C3'e ve aktif parçası C3b'ye bağlanarak C3 yıkımını ve C3/C5 konvertaz aktivitesini engeller; glomerüler C3 parçası birikimi azalır, proteinüri ve böbrek fonksiyon kaybı azalır.

1. Klasik, lektin ve alternatif yollar C3 konvertazında birleşir; konvertaz C3'ü C3a (anafilatoksin) ve C3b'ye (opsonin ve amplifikasyon tohumu) yıkar.
2. Pegsetakoplan, polietilen glikole (PEG) bağlı siklik bir peptittir; C3 ve C3b'ye bağlanarak C3'ün yıkımını ve C3b'nin yeni konvertaz kurmasını önler.
3. C3b oluşmadığından C5 konvertazı da kurulamaz; C5a ve C5b-9 (MAC) oluşumu dolaylı olarak engellenir.
4. Sonuç: Glomerüllerde C3 parçası birikimi ve C5 konvertaz aktivitesi ↓ → inflamasyon ↓, proteinüri ↓ (VALIANT'ta plaseboya göre %68 göreli azalma).

Böbrekteki karşılığı

C3G'de alternatif yolun kontrolsüz aktivasyonu glomerüllerde baskın C3 parçası birikimine yol açar; primer IC-MPGN'de immün komplekslerin başlattığı klasik yol aktivasyonu da sonunda C3 düzeyinde amplifiye olur. C3 blokajı her iki antitenin ortak son yolunu ve transplant sonrası nüksü aynı mekanizmayla hedefler.

Benzerlerinden farkı

İptakopan yalnızca alternatif yolu (FB) keser ve yalnızca erişkin C3G'de onaylıdır; pegsetakoplan üç yolu C3 düzeyinde kestiği için hem C3G hem primer IC-MPGN'de ve ≥12 yaşta onaylıdır. Anti-C5 ajanlar (ravulizumab) C3b opsonizasyonunu ve glomerüler C3 birikimini etkilemez.

Farmakokinetik

SC uygulamada Tmax 108–144 saat; medyan yarı ömür C3G'de ~10,2 gün, primer IC-MPGN'de ~10,8 gün; kararlı duruma 4–8 haftada ulaşılır. Küçük peptit ve aminoasitlere yıkılması beklenir; böbrek ve karaciğer fonksiyonuna göre klinik anlamlı PK farkı yok (FDA etiketi, 8/2026).

Yol

SC infüzyon: ticari infüzyon pompası (≥20 mL rezervuar) veya tek kullanımlık vücut üstü enjektör (yalnız karın)

Doz

C3G / primer IC-MPGN, ≥18 yaş: 1080 mg (20 mL) SC haftada 2 kez. 12–17 yaş: ≥50 kg 1080 mg; 35–<50 kg ilk doz 648 mg, sonra 810 mg; <35 kg ilk iki doz 540 mg, sonra 648 mg (haftada 2 kez). PNH (erişkin): 1080 mg SC haftada 2 kez.

Doz kaynağı

FDA etiketi (Rev. 8/2026)

Başlangıç ve titrasyon

Adölesanda kiloya göre ilk doz(lar) düşük başlanır (yukarıdaki şema). PNH'de LDH >2×ÜSN ise 1080 mg 3 günde bir; ekulizumabdan geçişte 4 hafta birlikte verilir.

Süre

Süresiz (kronik tedavi).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinde klinik anlamlı PK farkı yok, doz ayarı tanımlanmamış; VALIANT'a eGFR ≥30 mL/dk/1,73m² olanlar alındı. Hemodiyalizde kullanım etikette ele alınmamış.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonuna (bilirubin, albümin, AST, ALT) göre klinik anlamlı PK farkı yok.

Uygulama pratiği

Flakon 2–8°C'de, kutusunda ışıktan korunarak saklanır; uygulamadan ~30 dk önce oda sıcaklığına getirilir. Pompayla ~30 dk (iki bölge) veya ~60 dk (tek bölge), enjektörle ~30–60 dk sürer; bölgeler döndürülür. Unutulan doz en kısa sürede verilir; hasta veya bakım veren kendi kendine uygulama eğitimi alır.

Başlamadan önce

• Meningokok (ACWY ve B) ve pnömokok aşıları ilk dozdan ≥2 hafta önce (ACIP); Hib kutulu uyarıda sayılır.
• Aşılar tamamlanmadan acil başlanacaksa antibakteriyel profilaksi ve en kısa sürede aşılama.
• ABD'de REMS programı kaydı; Hasta Güvenlik Kartı tedavi boyunca ve son dozdan 2 ay sonrasına dek taşınır.
• Çözülmemiş ciddi kapsüllü bakteri enfeksiyonu dışlanmalı; doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon planlanmalı.
• Koagülasyon laboratuvarı bilgilendirilmeli: silika reaktifli aPTT ölçümü yapay uzama gösterir.

İzlem

• Ciddi enfeksiyon belirtileri açısından yakın izlem; aşıların ACIP önerisine göre yenilenmesi.
• İnfüzyon ilişkili ve aşırı duyarlılık reaksiyonları (yüz ödemi, ürtiker, ateş; nadiren anafilaksi).
• Yanıt: proteinüri (UPCR) ve eGFR.
• PNH'de ilaç kesilirse ≥8 hafta hemoliz izlemi.

Kontrendikasyonlar

• Pegsetakoplana veya yardımcı maddelere aşırı duyarlılık.
• Çözülmemiş ciddi kapsüllü bakteri enfeksiyonu olan hastada tedavi başlatılması.

Uyarılar

• Kutulu uyarı: S. pneumoniae, N. meningitidis ve H. influenzae tip b ile ciddi, yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar; aşılama riski ortadan kaldırmaz. Yalnızca REMS ile temin edilir (ABD).
• İnfüzyon ilişkili ve aşırı duyarlılık reaksiyonları; ciddi reaksiyonda infüzyon hemen durdurulur.
• Laboratuvar etkileşimi: silika reaktifli koagülasyon testlerinde aPTT yapay olarak uzar.
• Hayvan çalışmalarında PEG'e bağlı böbrek tübül vakuolizasyonu ve dejenerasyonu bildirildi; klinik önemi belirsiz.

Yan etkiler

VALIANT (etiket; pegsetakoplan n=63 vs plasebo n=61): infüzyon yeri reaksiyonu %25 vs %23, ateş %19 vs %10, nazofarenjit %18 vs %12, influenza %11 vs %5, bulantı %10 vs %7, öksürük %10 vs %2. VALIANT'ta kapsüllü bakteri enfeksiyonu görülmedi; 1 COVID-19 pnömonisi ölümü.

Etkileşimler

Peptit yıkımıyla elimine edildiğinden CYP aracılı etkileşim beklenmez. Klinik açıdan en önemli 'etkileşim' laboratuvar düzeyindedir: silika reaktifli aPTT yapay uzar.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yetersiz; gebe maymunlarda yüksek dozda düşük ve ölü doğum artışı. Tedavi süresince ve son dozdan 40 gün sonrasına dek etkili kontrasepsiyon; emzirme aynı süre boyunca önerilmez.

Pratik ipuçları

• C3G ve primer IC-MPGN'yi birlikte kapsayan, ABD'de ≥12 yaşta onaylı tek ajandır; AB'de RAS inhibitörüyle birlikte erişkin ve adölesanda onaylıdır.
• Haftada iki kez SC infüzyon uyum ve eğitim gerektirir; vücut üstü enjektör pompaya alternatiftir.
• VALIANT'ta proteinüri belirgin azalırken histolojik aktivite skorunda anlamlı fark yoktu; yanıt izleminde UPCR ve eGFR esas alınır.
• Şirket destekli dolaylı karşılaştırma (VALIANT vs APPEAR-C3G) pegsetakoplan lehine daha büyük UPCR azalması, eGFR'de fark yokluğu bildirdi; doğrudan karşılaştırmalı çalışma yoktur (Dixon ve ark. Adv Ther 2026, PMID 42138781).

Ravulizumab, terminal kompleman proteini C5'e bağlanıp C5a ve C5b-9 oluşumunu engelleyen uzun etkili insanize monoklonal antikordur; endotel ve glomerül hasarı azalır (aHUS'ta TMA kontrolü, IgAN'da proteinüri azalması).

1. Üç kompleman yolu C5 konvertazında birleşir; konvertaz C5'i anafilatoksin C5a ve membran atak kompleksinin (MAC, C5b-9) ilk halkası C5b'ye yıkar.
2. Ravulizumab C5'e bağlanarak C5'in yıkımını engeller; C3 ve üst basamaklar (C3b opsonizasyonu) korunur.
3. Ekulizumabdan türetilmiştir; pH'ya bağımlı bağlanma ve artmış FcRn (neonatal Fc reseptörü) afinitesi sayesinde endozomda C5'i bırakıp dolaşıma geri döner.
4. Bu geri dönüşüm yarı ömrü ~50 güne uzatır ve 8 haftada bir idameye olanak verir; serum serbest C5 <0,5 µg/mL ile tam terminal blokaj sağlanır.
5. Sonuç: Endotelde MAC aracılı hasar ve C5a aracılı inflamasyon ↓ → aHUS'ta TMA ve AKI gerilemesi; IgAN'da glomerüler C5b-9 birikimi ve proteinüri ↓.

Böbrekteki karşılığı

aHUS'ta endotel yüzeyinde kontrolsüz alternatif yol aktivasyonunun son ürünleri (C5a, C5b-9) trombotik mikroanjiyopatinin doğrudan aracısıdır ve C5 blokajı standart tedavidir. IgAN'da glomerüler C5b-9 birikimi ve idrar sC5b-9 düzeyi hastalık aktivitesiyle ilişkilidir; SANCTUARY'de idrar sC5b-9 ve tübüler hasar belirteci KIM-1 erken azaldı.

Benzerlerinden farkı

Ekulizumabla aynı epitopu hedefler ancak idame aralığı 2 hafta yerine 8 haftadır. Krovalimab farklı epitopa bağlanan, ayda bir SC uygulanan anti-C5'tir; iptakopan ve pegsetakoplanın aksine ravulizumab C3b opsonizasyonunu etkilemez.

Farmakokinetik

Ortalama terminal yarı ömür aHUS'ta 51,8 gün (PNH'de 49,6 gün), klerens ~0,08 L/gün. Proteinüri ve diyaliz dahil her derecede böbrek yetmezliği ile karaciğer yetmezliği PK'yi klinik anlamlı değiştirmez; plazma değişimi/plazmaferez ve IVIg ilacı uzaklaştırdığından ek doz gerekir (FDA etiketi).

Yol

IV infüzyon (yalnız IV; %0,9 NaCl içinde 50 mg/mL'ye seyreltilir, 0,2–0,22 µm filtreyle)

Doz

Ağırlığa göre yükleme + 2 hafta sonra idame. aHUS (≥1 ay): 5–<10 kg 600/300 mg ve 10–<20 kg 600/600 mg (4 haftada bir); 20–<30 kg 900/2100 mg, 30–<40 kg 1200/2700 mg, 40–<60 kg 2400/3000 mg, 60–<100 kg 2700/3300 mg, ≥100 kg 3000/3600 mg (8 haftada bir). IgAN (erişkin, ≥40 kg): aynı tablonun ≥40 kg basamakları, 8 haftada bir.

Doz kaynağı

FDA etiketi (Rev. 10/2026)

Başlangıç ve titrasyon

1. gün yükleme → 2 hafta sonra ilk idame → 4 veya 8 haftada bir; ilk idame dışındaki dozlar ±7 gün kaydırılabilir. Plazma değişimi/plazmaferez veya IVIg sonrası 4 saat içinde ek doz (ör. 60–<100 kg: PE sonrası 1500–1800 mg, IVIg sonrası 600 mg).

Süre

aHUS'ta en az 6 ay; kesilirse ≥12 ay TMA izlemi. IgAN'da süre tanımlanmamış (hızlandırılmış onay; 106. hafta eGFR verisi bekleniyor).

Böbrek yetmezliği

Doz ayarı yok; proteinüri ve diyaliz dahil her derecede böbrek yetmezliğinde klinik anlamlı PK farkı yok. I CAN ana kohortu eGFR ≥30; eGFR 20–29 yalnızca keşif kohortunda çalışıldı.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinde klinik anlamlı PK farkı bildirilmemiş; doz ayarı tanımlanmamış.

Uygulama pratiği

Seyreltilmiş çözelti buzdolabından çıktıktan sonra 4 saat içinde kullanılır; idame infüzyonu kilo ve doza göre en az ~0,5–0,8 saat sürer. İnfüzyon sonrası ≥1 saat gözlem. Doz atlanırsa hasta hemen hekimine başvurmalı; Hasta Güvenlik Kartı son dozdan 8 ay sonrasına dek taşınır.

Başlamadan önce

• Meningokok aşılaması (ACWY ve B) ilk dozdan ≥2 hafta önce tamamlanmalı veya güncellenmeli (ACIP); pnömokok ve Hib aşıları da ACIP'e göre.
• Aşılar tamamlanmadan acil başlanacaksa (ör. aHUS) antibakteriyel profilaksi ve en kısa sürede aşılama.
• Ravulizumab ve ekulizumab için ortak REMS kaydı (ABD): hekim kaydı, hasta danışmanlığı, Hasta Güvenlik Kartı.
• Çözülmemiş ciddi N. meningitidis enfeksiyonu dışlanmalı; aHUS'ta STEC-HUS dışlanmalı (endikasyon dışı).

İzlem

• Meningokok enfeksiyonu erken bulguları; aşılı hastada da risk sürer, şüphede hemen değerlendirme.
• İnfüzyon reaksiyonları (%1–7; anafilaksi dahil): infüzyon sonrası ≥1 saat gözlem.
• aHUS'ta trombosit, LDH ve kreatininle TMA yanıtı; ilaç kesilirse ≥12 ay TMA bulguları (trombosit ↓, kreatinin ↑, LDH ↑) izlemi.
• IgAN'da proteinüri ve eGFR (eGFR yararı henüz kanıtlanmadı).

Kontrendikasyonlar

Çözülmemiş ciddi N. meningitidis enfeksiyonu olan hastada tedavi başlatılması.

Uyarılar

• Kutulu uyarı: yaşamı tehdit eden ve ölümcül olabilen ciddi meningokok enfeksiyonları; aşılama riski ortadan kaldırmaz; yalnızca REMS ile temin edilir (ABD).
• Diğer kapsüllü bakteri enfeksiyonları (S. pneumoniae, H. influenzae, N. gonorrhoeae) riski artmıştır (uyarılar bölümü).
• İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar; kardiyovasküler instabilite veya solunum sıkıntısında infüzyon kesilir.
• aHUS'ta tedavinin kesilmesi TMA nüksüne yol açabilir.
• IgAN onayı hızlandırılmış onaydır; böbrek fonksiyon kaybını yavaşlattığı henüz gösterilmedi.

Yan etkiler

IgAN (I CAN; ravulizumab n=239 vs plasebo n=244): üst solunum yolu enfeksiyonu %11 vs %10, infüzyon ilişkili reaksiyon %8 vs %5, baş ağrısı %7 vs %5; ciddi advers reaksiyon %4,6 vs %9,0; meningokok enfeksiyonu yok. aHUS erişkin (n=58, tek kol): baş ağrısı %40, ishal %31, bulantı %26, kusma %26, üst solunum yolu enfeksiyonu %26, hipertansiyon %24.

Etkileşimler

Plazma değişimi/plazmaferez ve IVIg serum ravulizumab düzeyini düşürür; ek doz gerekir. Antikoagülan tedavi ravulizumab nedeniyle değiştirilmemelidir.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi risk belirlemeye yetmez; insan IgG'si plasentayı geçtiğinden fetüste terminal kompleman inhibisyonu olabilir, tedavi edilmeyen aHUS'un da gebelikte riskleri vardır. Emzirme tedavi süresince ve son dozdan 8 ay sonrasına dek önerilmez; ABD'de gebelik maruziyet kaydı mevcut.

Pratik ipuçları

• Kutulu uyarı yalnızca meningokok içindir, ancak MenACWY ve MenB birlikte yapılmalıdır; aşı riski sıfırlamaz.
• Plazma değişimiyle köprülenen aHUS hastasında her seanstan sonraki 4 saat içinde ek doz unutulmamalıdır.
• IgAN'da etki hızlıdır (10. haftada UPCR −%36,7), ancak onay proteinüriye dayalıdır ve sürekliliği 106. hafta eGFR sonucuna bağlıdır.
• İskemi-reperfüzyon (CSA-AKI: ARTEMIS; DGF: AWAKE) ve erişkin HSCT-TMA çalışmalarında yarar gösterilemedi; aHUS dışı akut endikasyonlarda kullanım kanıtı yoktur.

Sefaksersen, hepatositte faktör B mRNA'sını yıkan GalNAc konjuge antisens oligonükleotiddir (ASO); dolaşımdaki faktör B ve alternatif yol aktivitesi azalır, IgAN'da glomerüler kompleman amplifikasyonu ve proteinüri azalır.

1. Dolaşımdaki faktör B büyük ölçüde karaciğerde üretilir; ilaca bağlı N-asetilgalaktozamin (GalNAc) ligandı hepatositteki asialoglikoprotein reseptörüne bağlanarak seçici alım sağlar.
2. Hepatosit içinde 2'-MOE modifiye ASO faktör B (CFB) mRNA'sına baz eşleşmesiyle bağlanır; RNase H1 bu RNA–DNA hibridini keser.
3. mRNA yıkılınca faktör B sentezi azalır; tekrarlı dozlarla plazma FB yaklaşık %60–70, Bb de paralel olarak düşer.
4. Daha az FB, daha az C3 konvertazı (C3bBb) demektir; alternatif yol aktivitesi (AH50) ve idrar Ba azalırken klasik yol aktivitesi (CH50) korunur.
5. Sonuç: Mezangiyal immün komplekslerin tetiklediği amplifikasyon ↓ → hematüri ve proteinüri ↓ (faz 3'te 37. haftada plaseboya göre %43,1).

Böbrekteki karşılığı

IgAN'da Gd-IgA1 içeren mezangiyal immün kompleksler alternatif yolu aktive eder; mezangiyal C3 birikimi ve idrar Ba düzeyi progresyonla ilişkilidir. Faz 2'ye böbrekte C3 birikimi kanıtlı hastalar alındı ve idrar Ba ile proteinüri birlikte azaldı.

Benzerlerinden farkı

İptakopanla aynı hedefi (FB) protein yerine mRNA düzeyinde susturur: günde iki kez oral yerine ayda bir SC uygulanır, etkisi haftalar içinde gelişir ve kesildikten sonra 2–3 ay sürer. Geografik atrofide faz 2 GOLDEN'de etkisizdi; sistemik FB azaltımının yararı hedef organa göre değişir.

Farmakokinetik

SC uygulamada bifazik plazma profili: hızlı ilk düşüşün ardından yavaş eliminasyon; hepatosit içi uzun kalış nedeniyle FB baskılanması 2–3 ay sürer ve ayda bir dozlamayı destekler (Sato ve ark. Clin Pharmacol Drug Dev 2026, PMID 42713733; McCaleb ve ark. Immunobiology 2025, PMID 39893955).

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Araştırma dozu: faz 2 (NCT04014335) 70 mg SC ayda bir, 24 hafta; faz 3 IMAgINATION (NCT05797610) ayda bir SC, mg dozu kamuya açık kaynakta doğrulanamadı.

Doz kaynağı

Faz 2 yayını (Barbour SJ ve ark. Kidney Int 2026, PMID 41443406); faz 3 protokolü NCT05797610; şirket bülteni (23 Eki 2026)

Başlangıç ve titrasyon

Yükleme dozu bildirilmedi (faz 2: sabit ayda bir doz).

Süre

Faz 3'te 105 hafta kör tedavi.

Böbrek yetmezliği

Faz 3'e eGFR ≥20 mL/dk/1,73m² (CKD-EPI 2021) hastalar alındı; daha düşük eGFR, diyaliz ve böbrek nakli çalışılmadı (protokol).

Uygulama pratiği

Ayda bir SC enjeksiyon. Saklama, kendi kendine uygulama ve unutulan doz bilgisi yayımlanmadı.

Başlamadan önce

• N. meningitidis, S. pneumoniae ve H. influenzae aşılaması ulusal önerilere göre (protokol).
• Biyopsi kanıtlı primer IgAN (son 10 yıl), ≥90 gün maksimal tolere ACE inhibitörü/ARB, 24 saatlik idrarda UPCR ≥1 g/g (protokol).
• Doğurganlık çağındaki kadında etkili kontrasepsiyon; gebelik son dozdan 12 hafta sonrasına dek önlenmeli (protokol).
• Bazal ALT/AST ve bilirubin (faz 2'de geçici ALT yükselmesi; yayımlanmış güvenlilik verisi).
• Faz 3 dışlama kriterleri: diyabet (HbA1c ≥%6,5), KB >140/90, son 16 haftada SGLT2i, son 90 günde ERA/MRA başlanması, GLP-1 temelli tedavi (protokol).

İzlem

• Karaciğer enzimleri: faz 2'de 3 hastada bilirubin değişmeden 3–5×ÜSN geçici ALT yükselmesi (yayımlanmış veri).
• Kapsüllü bakteri enfeksiyonu belirtileri (sınıf etkisi: alternatif yol blokajı).
• Proteinüri (24 saatlik UPCR) ve eGFR; faz 3 sonlanımları 37. hafta UPCR ve 105. hafta eGFR eğimi (protokol).

Kontrendikasyonlar

Onaylı değil. Faz 3 dışlama kriterleri: gebelik/emzirme, böbrek nakli öyküsü, biyopside ≥%50 kresent veya RPGN, başka otoimmün glomerüler hastalık (protokol).

Uyarılar

• Kapsüllü bakteri enfeksiyonu riski kuramsal olarak geçerlidir (sınıf etkisi: FB/alternatif yol blokajı); aşılama protokolde zorunlu.
• Hepatik etkiler: geçici ALT yükselmeleri (faz 2).
• Faz 3 ara analizinde yeni güvenlilik sinyali bildirilmedi (şirket bülteni, 23 Eki 2026).

Yan etkiler

Faz 2 IgAN (n=23): ilaçla ilişkisiz 1 ciddi advers olay; 3 hastada geçici ALT yükselmesi (3–5×ÜSN). Geografik atrofi faz 2'de (GOLDEN, n=332) güvenlilik plaseboya benzerdi; en sık COVID-19, idrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit (PMID 42718940). Faz 3'ün sayısal güvenlilik verisi henüz yayımlanmadı.

Gebelik ve emzirme

Gebelik ve emzirme faz 3'te dışlama kriteri; gebelik son dozdan 12 hafta sonrasına dek önlenmeli (protokol).

Pratik ipuçları

• Ayda bir SC uygulama, günde iki kez oral iptakopana göre uyum avantajı sunabilir; ancak etkinin başlaması ve sönmesi yavaştır.
• İki FB hedefli ajan IgAN'da benzer büyüklükte proteinüri azalması gösterdi (iptakopan 9. ayda %38,3; sefaksersen 37. haftada %43,1); sefaksersenin eGFR sonucu (105. hafta) bekleniyor.
• Faz 3 tasarımı çalışma öncesinde stabil SGLT2i kullanımına izin verir (yalnızca son 16 haftada başlanması dışlandı); sonuç güncel destek tedavisi zemininde yorumlanabilir.

Vemirkopan, alternatif yolun hız kısıtlayıcı enzimi faktör D'yi inhibe eden oral küçük moleküldür; C3 konvertazı (C3bBb) oluşumu ve amplifikasyon döngüsü engellenerek LN ve IgAN'da immün kompleks aracılı glomerüler hasarın azaltılması amaçlandı.

1. Alternatif yolda C3b'ye bağlanan faktör B, ancak faktör D (FD) tarafından Ba ve Bb'ye yıkıldığında aktif C3 konvertazı (C3bBb) oluşur.
2. FD plazmada en düşük konsantrasyondaki kompleman proteinlerinden biridir ve yalnızca C3b'ye bağlı FB'yi keser; alternatif yolun hız kısıtlayıcı basamağıdır.
3. Vemirkopan FD'nin serin proteaz aktivitesini inhibe eder; Bb oluşmaz, C3 konvertazı kurulamaz, amplifikasyon döngüsü durur.
4. Klasik ve lektin yollarının başlangıç basamakları korunur.
5. Beklenen sonuç: glomerüler C3 birikimi ve inflamasyon ↓, proteinüri ↓; faz 2'de bu yarar gösterilemedi ve program durduruldu.

Böbrekteki karşılığı

Proliferatif LN'de ve IgAN'da immün kompleksler klasik ve lektin yolunu başlatır, ancak glomerüler C3 aktivasyonunun önemli kısmı alternatif yol amplifikasyonundan gelir; FD blokajı bu amplifikasyonu proksimal düzeyde kesmeyi hedefledi.

Benzerlerinden farkı

İptakopan aynı yolu faktör B düzeyinde keser ve IgAN ile C3G'de onay aldı; vemirkopan FD'yi hedefler ve hayvan çalışmalarında öncülü danikopana göre daha düşük klerens ve daha yüksek biyoyararlanım gösterdi (PMID 40562872). Danikopan PNH'de anti-C5'e ek tedavi olarak onaylıyken vemirkopan monoterapisi PNH'de yetersiz intravasküler hemoliz kontrolü gösterdi.

Farmakokinetik

Oral, günde 2 kez dozlandı (gMG ve PNH faz 2'lerinde 120–180 mg günde 2 kez). İnsan yarı ömrü ve eliminasyon yolu bu oturumda doğrulanamadı.

Yol

Oral

Doz

Çalışma dozu (faz 2 LN/IgAN, NCT05097989): 120 mg veya 180 mg (CT.gov kaydında sıklık belirtilmemiş); gMG ve PNH faz 2'lerinde aynı dozlar günde 2 kez.

Doz kaynağı

ClinicalTrials.gov NCT05097989; Saccà ve ark. JAMA Neurol 2026 (PMID 42043793); Kulasekararaj ve ark. Blood Adv 2026 (PMID 41124654)

Böbrek yetmezliği

Faz 2'de eGFR ≤30 mL/dk/1,73m² dışlama kriteriydi (protokol).

Uyarılar

Alternatif yol blokajına bağlı kapsüllü bakteri enfeksiyonu riski (sınıf etkisi).

Yan etkiler

LN/IgAN faz 2 güvenlilik sonuçları yayımlanmadı. gMG faz 2'de meningokok enfeksiyonu yok; 1 hasta karaciğer yetmezliğinden öldü, 1 hasta herpes simpleks menenjiti nedeniyle tedaviyi bıraktı. PNH monoterapi faz 2'de 25 hastada 82 kırılma (breakthrough) intravasküler hemoliz olayı.

Pratik ipuçları

• Durdurma gerekçesi (şirket açıklaması, Şub 2025): orta evre çalışmaların güvenlilik ve etkinlik verileri; LN/IgAN faz 2 sonuçları yayımlanmadı.
• Diğer endikasyonlardaki faz 2 yayınları gerekçeyi destekler: gMG'de plaseboya üstünlük yok (yanıt %57 vs %64), PNH'de yetersiz ve tutarsız intravasküler hemoliz kontrolü nedeniyle erken sonlandırma.
• Böbrek ilgisi: FD (24 kDa) ve Ba fragmanı konvansiyonel hemodiyalizle uzaklaştırılamaz, hemofiltrasyon FD'yi ~%44 düşürür; plazma Ba böbrek yetmezliğinde kreatinin klirensiyle ilişkili olarak artar (PMID 8821195; 1837062). FD/Ba temelli biyobelirteçler eGFR'ye göre yorumlanmalıdır.

Anifrolumab tip I interferon reseptörünün IFNAR1 alt birimine bağlanır → IFN-α/β/ω sinyali ve IFN gen imzası ↓ → dendritik hücre aktivasyonu, plazmablast farklılaşması ve böbrek inflamasyonu ↓.

1. Plazmasitoid dendritik hücreler nükleik asit içeren immün kompleksleri TLR7/9 ile algılayarak büyük miktarda tip I IFN üretir.
2. Tip I IFN'ler IFNAR1/IFNAR2 heterodimerine bağlanır; JAK1/TYK2–STAT1/2 sinyaliyle IFN ile uyarılan genleri (IFN imzası) aktive eder.
3. Anifrolumab IFNAR1'e bağlanır ve reseptörün internalizasyonuna yol açar; tüm tip I IFN alt tiplerinin sinyali kesilir.
4. Sonuç: dendritik hücre olgunlaşması, plazmablast farklılaşması ve otoantikor yapımı azalır; IFN–immün kompleks kısır döngüsü kırılır.
5. Sonuç (böbrek): glomerüler ve tübülointerstisyel IFN yanıtıyla ilişkili inflamasyonun ve proteinürinin azalması hedeflenir.

Böbrekteki karşılığı

LN biyopsilerinde tip I IFN imzası ve intrarenal IFN yanıtı inflamasyonla ilişkilidir. Proteinüri anifrolumab klerensini artırdığından LN'de SLE dozundan daha yüksek başlangıç maruziyeti gerekir.

Benzerlerinden farkı

Tek tek IFN-α alt tiplerini nötralize eden antikorlardan (sifalimumab, rontalizumab) farklı olarak reseptörü bloke edip IFN-β ve IFN-ω dahil tüm tip I IFN'leri keser. JAK inhibitörlerinden farkı yalnız tip I IFN yolağına seçici olmasıdır.

Farmakokinetik

Doğrusal olmayan farmakokinetik: IFNAR1 aracılı (hedefe bağlı) klerens; sistemik klerens ~0,146 L/gün, kararlı duruma ~112 günde ulaşılır (FDA etiketi). LN'de UPCR'de her 1 mg/mg azalma doğrusal klerensi %21 azaltır (PMID 42175562).

Yol

IV infüzyon (30 dk) veya SC enjeksiyon (SLE etiketi); LN çalışmalarında IV

Doz

SLE etiketi: 300 mg IV 4 haftada bir veya 120 mg SC haftada bir. Araştırma dozu (faz 3 IRIS, NCT05138133): 900 mg IV 4 haftada bir × 6 doz, sonra 300 mg IV 4 haftada bir.

Doz kaynağı

FDA etiketi (rev. 4/2026); IRIS doz seçimi: Almquist J ve ark. Clin Pharmacol Ther 2026;120:429–39 (PMID 42175562)

Başlangıç ve titrasyon

IRIS'te 6 dozluk 900 mg yoğunlaştırılmış başlangıç (TULIP-LN'de 3 doz 900 mg kullanılmıştı).

Süre

IRIS: 76 hafta çift kör dönem + 52 hafta açık uzatma.

Böbrek yetmezliği

Böbrekle temizlenmez; hafif–orta eGFR azalmasında klerens normal böbrek fonksiyonuna benzer; ağır böbrek yetmezliği/SDBH'de veri yok (FDA etiketi). IRIS eGFR ≥35 olan hastaları alıyor.

Uygulama pratiği

SLE'de IV dozlar arasında en az 14 gün, SC dozlar arasında en az 3 gün olmalı. IV→SC geçişte ilk SC doz son IV dozdan ~2 hafta sonra, SC→IV geçişte ilk IV doz son SC dozdan ~3–4 hafta sonra.

Başlamadan önce

• Aşılar güncellenmeli; canlı/zayıflatılmış aşılardan tedavi süresince kaçınılır (etiket).
• Aktif enfeksiyon dışlanmalı; zoster riski nedeniyle rekombinant zoster aşısı düşünülmeli (klinik pratik).
• Diğer biyolojiklerle (B-hücre hedefli dahil) birlikte kullanım önerilmez (etiket).
• IRIS (protokol): son 6 ayda biyopsiyle aktif sınıf III/IV (± V) LN, UPCR >1 mg/mg, eGFR ≥35; MMF + glukokortikoid zemini.

İzlem

• Enfeksiyonlar, özellikle herpes zoster (yaygın olgular dahil) ve solunum yolu enfeksiyonları.
• Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık ve infüzyon reaksiyonları.
• Malignite açısından klinik izlem (etiket uyarısı).
• LN'de UPCR ve eGFR: yüksek proteinüri ilaç maruziyetini düşürür (protokol/farmakometrik analiz).

Kontrendikasyonlar

Anifrolumaba karşı anafilaksi öyküsü.

Uyarılar

• Ciddi enfeksiyonlar; herpes zoster (yaygın ve hastane yatışı gerektiren olgular).
• Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları.
• Malignite.
• SLE etiketi: ağır aktif LN ve ağır aktif SSS lupusunda etkinlik değerlendirilmedi ve kullanım önerilmez.

Yan etkiler

SLE (IV; FDA etiketi, anifrolumab vs plasebo): ÜSYE %34 vs %23, bronşit %11 vs %5,2, infüzyon reaksiyonu %9,4 vs %7,1, herpes zoster %6,1 vs %1,3, öksürük %5,0 vs %3,2. TULIP-LN'de herpes zoster %16,7 vs %8,2.

Etkileşimler

Canlı aşılar tedavi süresince verilmez. Diğer biyolojiklerle kombinasyon çalışılmadı ve önerilmez.

Gebelik ve emzirme

İnsan verisi yetersiz; IgG plasentayı özellikle 3. trimesterde geçer. Maymunlarda maksimum insan maruziyetinin ~28 katında embriyotoksisite veya malformasyon yok; gebelik kayıt programı mevcut.

Pratik ipuçları

• LN etiket dışıdır; SLE etiketi ağır aktif LN'de kullanımı önermez.
• Proteinüri ilaç klerensini artırdığı için 300 mg SLE dozu LN'de yetersiz kalır; IRIS 6 × 900 mg yoğunlaştırılmış başlangıç kullanıyor.
• Herpes zoster en belirgin sınıf riskidir; tedavi öncesi zoster aşılaması düşünülmeli (klinik pratik).
• IRIS sonucu (tahmini primer tamamlanma Şub 2027) LN'deki yerini belirleyecek.

Avakopan nötrofillerdeki C5a reseptörü 1'i (C5aR1) seçici bloke eder → C5a aracılı nötrofil hazırlanması, kemotaksisi ve ANCA ile aktivasyonu ↓ → glomerüler kapiller nekroz ve kresent oluşumu ↓; yüksek doz glukokortikoid gereksinimi azaltılır.

1. Alternatif kompleman yolu aktivasyonuyla oluşan C5a, nötrofillerdeki C5aR1'e (CD88) bağlanır.
2. C5a nötrofilleri hazırlar (priming): MPO ve PR3 hücre yüzeyine taşınır ve ANCA'nın bağlanabileceği hedefler açığa çıkar.
3. ANCA ile aktive olan nötrofiller solunum patlaması, degranülasyon ve NET oluşumuyla daha fazla alternatif yol aktivasyonu ve C5a üretir; kendini besleyen bir döngü oluşur.
4. Avakopan C5aR1'i bloke eder; C5a sinyali kesilir, C5b-9 (membran atak kompleksi) oluşumu etkilenmez.
5. Sonuç: glomerüler kapillerlere nötrofil göçü ve aktivasyonu azalır; nekrotizan kresentik glomerülonefrit sınırlanır.

Böbrekteki karşılığı

ANCA ilişkili pauci-immün GN'de böbrek hasarını nötrofiller yürütür; deneysel MPO-ANCA modellerinde C5aR1 eksikliği veya blokajı nekrotizan kresentik GN'yi önlemiştir. Bu, yüksek doz steroid yerine hedefe yönelik anti-inflamatuar tedavinin dayanağıdır.

Benzerlerinden farkı

Ekulizumab/ravulizumab gibi C5 inhibitörlerinden farkı yalnız C5a–C5aR1 eksenini kesmesi ve C5b-9'u korumasıdır; bu nedenle meningokok aşısı ya da bu yönde kutulu uyarı yoktur. Seçici C5aR1 antagonistidir; C5aR2'yi hedeflemez.

Farmakokinetik

Eliminasyon yarı ömrü ~97,6 saat (avakopan) ve ~55,6 saat (aktif metabolit M1); başlıca CYP3A4 ile temizlenir. Yüksek yağlı öğün EAA'yı ~%72 artırır, Tmax'ı ~2'den ~6 saate uzatır.

Yol

Oral kapsül (10 mg)

Doz

30 mg (3 × 10 mg kapsül) PO günde 2 kez, yemekle; glukokortikoid dahil standart tedaviye (rituksimab veya siklofosfamid) ek.

Doz kaynağı

FDA etiketi (rev. 5/2026)

Başlangıç ve titrasyon

Titrasyon yok. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle 30 mg günde bir kez.

Süre

Pivotal faz 3'te (ADVOCATE) 52 hafta.

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta ve ağır böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmez (farmakokinetik verisi eGFR 14–170 mL/dk/1,73 m²); diyaliz hastalarında çalışılmadı.

Karaciğer yetmezliği

Hafif–orta (Child-Pugh A/B) doz ayarı yok; ağır (Child-Pugh C) çalışılmadı, sirozda önerilmez.

Uygulama pratiği

Yemekle alınır; kapsüller bütün yutulur, ezilmez, çiğnenmez, açılmaz. Unutulan doz atlanır, sonraki doz olağan saatte; çift doz alınmaz. AB/AEA'da ruhsat iptal edildi (4 Ağu 2026); Birleşik Krallık'ta 1 Eyl 2026'dan beri yeni hastaya başlanamıyor.

Başlamadan önce

• Karaciğer paneli (ALT, AST, ALP, total bilirubin).
• HBV taraması: HBsAg ve anti-HBc.
• Aktif ciddi enfeksiyon (lokalize dahil) varsa başlanmaz.
• CYP3A4 indükleyici/inhibitör ilaç taraması; simvastatin dozu gözden geçirilmeli.
• Düzenleyici durum hastayla konuşulmalı: FDA geri çekme süreci sürerken başlama/sürdürme kararı alternatiflerle birlikte verilmeli (FDA, Nis 2026).

İzlem

• Karaciğer paneli: ilk 6 ay 4 haftada bir, sonra klinik gereğe göre; Japon kökenlilerde ilk 3 ay 2 haftada bir, sonraki 3 ay 4 haftada bir.
• ALT/AST >3 × ÜSN: hızla değerlendir, ara vermeyi düşün. ALT/AST >5 × ÜSN, ALT/AST >3 × ÜSN + bilirubin >2 × ÜSN, ALP ≥2 × ÜSN veya sarılık/kaşıntı: ilaç kaynaklı karaciğer hasarı dışlanana dek kes.
• Safra kanalı kaybolması sendromundan (VBDS) şüphelenilirse hemen ve kalıcı olarak kes.
• HBV: tedavi süresince ve kesildikten sonra 6 ay reaktivasyon izlemi.
• Anjiyoödem ve ciddi enfeksiyon (en sık pnömoni, İYE) belirtileri.

Kontrendikasyonlar

Avakopana veya yardımcı maddelere ciddi aşırı duyarlılık.

Uyarılar

• Hepatotoksisite: ciddi ilaç kaynaklı karaciğer hasarı ve ölümcül olgular dahil VBDS (etiket güncellemesi Mayıs 2026); kutulu uyarı yok.
• Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık: hemen kesilir, başka neden kanıtlanmadıkça yeniden verilmez.
• HBV reaktivasyonu.
• Ciddi enfeksiyonlar.
• Etkinlik kanıtı sorgulanıyor: CDER geri çekme önerisi (27 Nis 2026); ADVOCATE NEJM yayını geri çekildi (29 Haz 2026).

Yan etkiler

ADVOCATE (avakopan vs prednizon azaltma; FDA etiketi): bulantı %23,5 vs %20,7, baş ağrısı %20,5 vs %14,0, hipertansiyon %18,1 vs %17,7, diyare %15,1 vs %14,6, kusma %15,1 vs %12,8, döküntü %11,4 vs %7,9, kan kreatinini artışı %6,0 vs %4,9. Pazarlama sonrası ciddi hepatik olaylar ~31/1000 hasta-yılı (üretici hekim bilgilendirmesi, Tem 2026).

Etkileşimler

Güçlü ve orta CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılır; güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle doz 30 mg günde bire düşürülür. Simvastatin en fazla 10 mg/gün (≥1 yıl 80 mg/gün tolere etmiş hastalarda 20 mg). Diğer CYP3A4 substratlarında doz azaltımı düşünülmeli.

Gebelik ve emzirme

Gebelikte yeterli insan verisi yok; hayvanlarda MRHD'nin ~5 katına kadar fetal zarar yok, tavşanlarda ~0,6 katta düşük artışı. İnsan sütüne geçip geçmediği bilinmiyor.

Pratik ipuçları

• Glukokortikoid kullanımını ortadan kaldırmaz; etiket 'standart tedaviye ek' olarak tanımlar.
• Duke kör yeniden adjudikasyonunda 26. haftada eşdeğerlik korundu, 52. haftada üstünlük kayboldu (fark 9,8 puan; %95 GA −0,3 ile 19,9).
• Ciddi karaciğer hasarı medyan 46. günde başladı ve VBDS olguları çoğunlukla 65 yaş üstü Japon hastalarda bildirildi; etiketteki sık KCFT izlemine uyulmalı.
• ABD'de pazarda; AB/AEA'da ruhsat iptal edildi; Birleşik Krallık'ta mevcut hastalar 6 aylık kontrollü geçişle sürdürülüyor, ruhsat iptali 1 Mar 2027'de planlı.

Belimumab çözünür BLyS/BAFF'ı nötralize eder → otoreaktif B hücrelerinin sağkalım sinyali kesilir → otoantikor ve glomerüler immün kompleks yükü ↓, böbrek alevlenmesi ↓.

1. BAFF (B-hücre aktive edici faktör; BLyS) miyeloid ve stromal hücrelerden salınan TNF ailesi sitokinidir; B hücrelerinde BAFF-R, TACI ve BCMA reseptörlerine bağlanır.
2. BAFF-R sinyali (alternatif NF-κB yolu) geçiş ve naif B hücrelerinin sağkalımını sağlar; SLE'de yüksek BAFF otoreaktif klonların seçilimden kaçmasına yol açar.
3. Belimumab çözünür BAFF'a bağlanıp reseptörlerle etkileşimini engeller; B hücrelerini doğrudan öldürmez.
4. Sonuç: geçiş/naif B hücreleri ve plazmablastlar azalır, anti-dsDNA titresi düşer, kompleman tüketimi azalır.
5. Sonuç (böbrek): glomerüler immün kompleks yükü ve böbrek alevlenme riski azalır; standart indüksiyona eklendiğinde renal yanıt artar.

Böbrekteki karşılığı

LN'de anti-dsDNA içeren immün kompleksler glomerülde birikerek kompleman ve Fc reseptörü aracılı hasarı başlatır. BAFF yüksekliği bu otoreaktif B-hücre havuzunu besleyen başlıca sağkalım sitokinidir.

Benzerlerinden farkı

Anti-CD20 ajanlardan (rituksimab, obinutuzumab) farklı olarak B hücrelerini tüketmez, sağkalım sinyalini keser; ianalumab ise BAFF-R'yi bloke edip ADCC ile B hücrelerini de tüketir. TACI-Fc füzyon proteinlerinden (atasept, telitasept) farkı APRIL'i bloke etmemesidir.

Farmakokinetik

Terminal yarı ömür IV 19,4 gün, SC 18,3 gün (SLE verisi); SC biyoyararlanım ~%74.

Yol

IV infüzyon (1 saatte) veya SC enjeksiyon (200 mg oto-enjektör ya da kullanıma hazır enjektör)

Doz

LN, IV: 10 mg/kg 0., 14. ve 28. günler, sonra 28 günde bir. LN, SC erişkin: 400 mg (2 × 200 mg) haftada bir × 4 doz, sonra 200 mg haftada bir. LN, SC pediatrik (≥5 yaş): ≥40 kg erişkin şeması; 15–<40 kg 200 mg haftada bir × 4 doz, sonra 2 haftada bir 200 mg.

Doz kaynağı

FDA etiketi (rev. 8/2026)

Başlangıç ve titrasyon

LN'de SC şemada 4 haftalık 400 mg yükleme. IV'den SC'ye geçiş: en az 2 IV dozdan sonra, son IV dozdan 1–2 hafta sonra ilk SC doz.

Süre

Uzun dönem/süresiz; BLISS-LN 104 hafta sürdü.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinde doz ayarı önerilmez (etiket).

Uygulama pratiği

IV infüzyon öncesi infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları için premedikasyon düşünülebilir; IV puşe/bolus yapılmaz. Unutulan SC doz hatırlanınca yapılır, sonra olağan güne ya da yeni güne göre devam edilir.

Başlamadan önce

• Canlı aşılar tedaviden en az 30 gün önce tamamlanmalı.
• Aktif ciddi enfeksiyon dışlanmalı (etiket özel bir tarama testi tanımlamaz).
• Depresyon ve intihar düşüncesi öyküsü sorgulanmalı.
• Gebelik planı: gerekiyorsa tedavi süresince ve son dozdan sonra en az 4 ay etkili kontrasepsiyon.

İzlem

• Enfeksiyon belirtileri (ölümcül enfeksiyonlar dahil); yeni nörolojik bulguda PML araştırılmalı.
• Ruh hali: depresyon, intihar düşüncesi ve davranışı.
• İnfüzyon sırasında ve sonrasında aşırı duyarlılık/anafilaksi reaksiyonları.
• Renal yanıt: UPCR, eGFR ve idrar sedimenti (LN standart izlemi).

Kontrendikasyonlar

• Belimumaba karşı önceki anafilaksi.
• Belimumabla önceki Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz.

Uyarılar

• Ciddi enfeksiyonlar (ölümcül olgular dahil) ve PML.
• Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık ve infüzyon reaksiyonları.
• Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz.
• Depresyon ve intihar eğilimi; malignite.
• Rituksimabla birlikte kullanımı veriyle desteklenmez; ağır aktif SSS lupusunda önerilmez.

Yan etkiler

LN çalışmasında (IV, 104 hafta) enfeksiyon %82 vs %76, ciddi enfeksiyon %14 vs %17, ölümcül enfeksiyon her iki kolda %0,9 (FDA etiketi). Siklofosfamid→azatiyoprin veya MMF zemininde febril nötropeni, lökopeni ve pansitopeni dahil miyelosupresyon bildirildi.

Etkileşimler

Canlı aşılar tedaviden 30 gün önce ve tedavi süresince verilmez. Rituksimab gibi B-hücre hedefli biyolojiklerle birlikte kullanım veriyle desteklenmez.

Gebelik ve emzirme

Monoklonal antikorlar özellikle 3. trimesterde plasentayı geçer ve bebeğin immün yanıtını etkileyebilir. Gerekiyorsa son dozdan sonra en az 4 ay kontrasepsiyon; gebelik kayıt programı mevcut.

Pratik ipuçları

• BLISS-LN'de yarar MMF zemininde belirgindi; siklofosfamid→azatiyoprin alt grubunda sınırlıydı.
• Etkisi yavaş başlar; amacı indüksiyonu güçlendirmek, renal alevlenmeyi ve renal olayları azaltmaktır.
• SC oto-enjektörle evde uygulama mümkündür; LN'de ilk 4 hafta 400 mg haftalık yükleme unutulmamalı.
• B-hücre tüketen tedaviyle (rituksimab) kombinasyon etikette desteklenmez.

Otolog T hücrelerine CD19'a özgü kimerik antijen reseptörü (CAR) aktarılır → tek infüzyon sonrası dolaşım ve dokulardaki CD19+ B hücreleri ve plazmablastlar derin tüketilir → otoreaktif B-hücre havuzu 'sıfırlanır', ilaçsız remisyon hedeflenir.

1. Lökaferezle toplanan hasta T hücrelerine viral vektörle CAR geni aktarılır; CAR, anti-CD19 tek zincirli antikor parçasını T-hücre sinyal alanlarına (CD3ζ + kostimülatör alan) bağlar.
2. Fludarabin + siklofosfamid lenfodeplesyonu infüze edilen CAR-T hücrelerinin çoğalmasına alan açar.
3. CAR-T hücreleri CD19'u tanıyınca MHC'den bağımsız aktive olur, çoğalır ve hedef B hücrelerini öldürür.
4. Sonuç: lenf nodu, kemik iliği ve böbrek dahil dokularda B hücreleri ve plazmablastlar tükenir; Erlangen serisinde B-hücre aplazisi ortalama 112±47 gün sürdü.
5. Sonuç: B hücreleri naif fenotiple geri döner; anti-dsDNA düşer, CD19-negatif uzun ömürlü plazma hücrelerinin sürdürdüğü aşı antikorları büyük ölçüde korunur.

Böbrekteki karşılığı

LN'deki immün kompleksler otoreaktif B-hücre klonlarından kaynaklanır. Monoklonal antikorların yetersiz tükettiği doku ve germinal merkez B hücrelerinin ortadan kaldırılması intrarenal otoimmün yanıtın kaynağını kesmeyi hedefler.

Benzerlerinden farkı

Anti-CD20 antikorlardan farkı CD19'un plazmablastlarda da bulunması ve hücresel tedavinin dokulara girerek daha derin tüketim yapmasıdır. Tek uygulamadır, ancak lenfodeplesyon, CRS ve ICANS riski taşır.

Farmakokinetik

Canlı hücre ürünüdür: CAR-T hücreleri infüzyon sonrası vücutta çoğalır; kalıcılık süresi ürüne göre değişir.

Yol

Tek doz IV infüzyon (otolog hücre ürünü), lenfodeplesyon sonrası

Doz

Otoimmün endikasyonda onaylı ürün yok. Hücre dozu ürüne özgüdür (rapsabtajen otolösel/YTB323, BMS-986353/zola-cel); kayıtlarda belirtilmemiş.

Doz kaynağı

CT.gov NCT06581198, NCT07015983, NCT06868290; Müller F ve ark. N Engl J Med 2024 (PMID 38381673)

Başlangıç ve titrasyon

İnfüzyondan önce fludarabin + siklofosfamid lenfodeplesyonu (dozlar ürün/protokole göre).

Süre

Tek uygulama.

Böbrek yetmezliği

Fludarabin böbrekle atıldığından lenfodeplesyon dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanır (sınıf etkisi); CAR-T protokollerinin eGFR eşikleri doğrulanmadı.

Uygulama pratiği

AUTOGRAPH-SLE/LN'de immünsüpresif ilaçlar kesilir (washout; protokol). İnfüzyon CRS/ICANS yönetimi yapılabilen merkezlerde yapılır.

Başlamadan önce

• Lökaferez ve ürün üretimi; bu dönemde köprü tedavi protokole göre belirlenir.
• İmmünsüpresiflerin kesilmesi (AUTOGRAPH washout; protokol).
• HBV, HCV ve HIV taraması; aşıların lenfodeplesyondan önce tamamlanması (sınıf etkisi).
• Siklofosfamide bağlı gonadotoksisite nedeniyle doğurganlığın korunması danışmanlığı (sınıf etkisi).

İzlem

• CRS ve ICANS: infüzyon sonrası ilk günlerde yakın izlem (sınıf etkisi).
• Tam kan sayımı: uzamış sitopeniler (sınıf etkisi).
• B-hücre sayısı ve IgG: B-hücre aplazisi ve hipogamaglobulinemi (sınıf etkisi).
• Enfeksiyonlar; uzun dönemde sekonder T-hücre malignitesi açısından izlem (onkolojide sınıf uyarısı).

Uyarılar

• Sitokin salınım sendromu (Erlangen'de 15 hastanın 10'unda derece 1, 1'inde derece 2) ve ICANS (1 hastada derece 1).
• Uzamış sitopeniler ve enfeksiyonlar (Erlangen'de 1 hastada hastane yatışı gerektiren pnömoni).
• Sekonder T-hücre malignitesi: onkolojik CD19 CAR-T ürünlerinde sınıf uyarısı (sınıf etkisi).
• Lenfodeplesyona bağlı gonadotoksisite (sınıf etkisi).

Yan etkiler

Erlangen serisi (n=15; 8 SLE): derece 1 CRS 10 hastada; derece 2 CRS, derece 1 ICANS ve hastane yatışı gerektiren pnömoni birer hastada; B-hücre aplazisi ortalama 112±47 gün.

Gebelik ve emzirme

Lenfodeplesyon ajanları (siklofosfamid, fludarabin) fetotoksiktir; protokollerde gebelik dışlanır (sınıf etkisi).

Pratik ipuçları

• Randomize kanıt yok; Erlangen serisinde tüm SLE hastalarında DORIS remisyonu ve immünsüpresifsiz izlem.
• Aday hasta: ≥2 tedaviye yetersiz yanıtlı, aktif, otoantikor pozitif SLE/LN (AUTOGRAPH ölçütleri; protokol).
• Koruyucu aşı antikorları büyük ölçüde korunur; ancak B-hücre dönüşüne kadar yeni aşılara yanıt beklenmemeli.
• AAV'de standart tedaviye karşı ilk randomize faz 2 (NCT06868290) sürüyor; sonuç 2029.

İanalumab B hücrelerindeki BAFF-R'ye bağlanan IgG1 antikordur → BAFF sağkalım sinyalini keser ve ADCC ile B hücrelerini tüketir → otoantikor ve immün kompleks yapımı ↓.

1. BAFF-R (BR3), olgun naif, geçiş ve bellek B hücrelerinde bulunan BAFF'a özgü reseptördür; plazma hücrelerinde sağkalımı büyük ölçüde BCMA sürdürür.
2. İanalumab BAFF-R'ye bağlanarak BAFF'ın reseptöre erişimini engeller; alternatif NF-κB sağkalım sinyali kesilir.
3. Aynı antikorun Fc bölgesi NK hücrelerinin Fc reseptörlerini bağlar; antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ile B hücreleri öldürülür.
4. Sonuç: B hücreleri tükenir; geri dönen B hücreleri de BAFF sinyali olmadan sağkalım avantajı kazanamaz.
5. Sonuç (böbrek): otoantikor yapımının ve glomerüler immün kompleks birikiminin azalması hedeflenir.

Böbrekteki karşılığı

Anti-CD20 tedavisinden sonra serum BAFF düzeyi yükselir ve geri dönen otoreaktif B hücrelerini besleyebilir. BAFF-R hedeflemesi B-hücre tüketimini ve sağkalım blokajını tek molekülde birleştirerek bu kaçış yolunu kapatmayı amaçlar.

Benzerlerinden farkı

Belimumab ligandı (BAFF) nötralize eder ve B hücrelerini öldürmez; ianalumab reseptörü bloke edip hücreyi de tüketir. Anti-CD20 antikorlardan farkı BAFF sinyalini de kesmesidir.

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Araştırma dozu (faz 3 SIRIUS-LN, NCT05126277): SC 4 haftada bir veya 12 haftada bir; mg dozu kayıtta yok. Sjögren faz 3'te (NEPTUNUS-1/2) 300 mg SC ayda bir veya 3 ayda bir kullanıldı.

Doz kaynağı

CT.gov NCT05126277; Mariette X ve ark. N Engl J Med 2026;395:1585–99 (PMID 42906087)

Süre

SIRIUS-LN primer sonlanımı 72. hafta.

Böbrek yetmezliği

SIRIUS-LN eGFR ≥25 hastaları alıyor (eGFR <30'da biyopside glomerüllerin ≤%50'si sklerotik olmalı); oligüri ve diyaliz/transplantasyon gerektiren SDBH dışlandı (protokol). eGFR <25'te çalışılmadı.

Uygulama pratiği

MPA + yüksek doz steroid (pulse metilprednizolon dahil) indüksiyonuna eklenir; stabil antimalaryal önerilir, azatiyoprin MPA'ya çevrilir (protokol).

Başlamadan önce

• HBsAg pozitifliği, kronik HBV/HCV ve aktif TB dışlanmalı (protokol).
• Randomizasyondan önceki 4 haftada canlı/zayıflatılmış aşı yapılmamış olmalı (protokol).
• Önceki B-hücre tüketen tedaviden ≥36 hafta geçmiş ya da B hücreleri düzelmiş olmalı (protokol).
• HIV dahil immün yetmezlik ve son 5 yılda malignite dışlandı; Hb <8 g/dL, trombosit <25.000/µL, nötrofil <800/µL ise alınmadı (protokol).
• Etkili kontrasepsiyon tedavi süresince ve son dozdan sonra 6 ay (protokol).

İzlem

• Enfeksiyonlar (B-hücre tüketimine bağlı; sınıf etkisi).
• Serum immünoglobulin düzeyleri: hipogamaglobulinemi (sınıf etkisi).
• Enjeksiyon yeri ve sistemik enjeksiyon reaksiyonları (NEPTUNUS'ta plasebodan daha sık).
• Renal yanıt: 24 saatlik UPCR ve eGFR; primer sonlanım 72. haftada kararlı tam renal yanıt (protokol).

Uyarılar

• Enfeksiyon riski ve hipogamaglobulinemi (B-hücre tüketimi; sınıf etkisi).
• Lokal enjeksiyon yeri ve sistemik enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar (NEPTUNUS; yayın).
• LN'de güvenlilik verisi henüz yok; Sjögren faz 3'te ciddi advers olay sıklığı plaseboya benzer (yayın).

Yan etkiler

NEPTUNUS-1/2 (Sjögren, 300 mg SC): ciddi advers olay sıklığı plaseboya benzer; ciddi olmayan lokal enjeksiyon yeri ve sistemik enjeksiyon reaksiyonları ianalumab kollarında daha sık (yüzdeler özetten alınamadı). LN verisi bekleniyor.

Etkileşimler

Protokolde son 12 hafta içinde belimumab, telitasept, abatasept, TNF-α antikoru, IVIG, siklofosfamid, kalsinörin inhibitörü veya JAK inhibitörü kullanımı dışlama ölçütü (protokol).

Gebelik ve emzirme

Gebe ve emziren kadınlar dışlandı; etkili kontrasepsiyon tedavi süresince ve son dozdan sonra 6 ay (protokol).

Pratik ipuçları

• Sjögren'de iki faz 3 pozitif, ancak etki büyüklüğü mütevazı (ESSDAI farkı −1,3 ve −1,0 puan; yanıt oranlarında fark yok).
• SIRIUS-LN 4 ve 12 haftalık iki doz aralığını sınıyor; 3 ayda bir SC idame LN'de pratik bir avantaj olabilir.
• Önceki anti-CD20 tedaviden sonra B hücreleri düzelmeden çalışmaya alınmıyor (protokol).
• SIRIUS-LN sonucu 2027'de bekleniyor (tahmini primer tamamlanma Eyl 2027).

Obinutuzumab B hücrelerindeki CD20'ye bağlanan tip II, Fc'si afukozile bir antikordur → güçlü ADCC/ADCP ve doğrudan hücre ölümüyle dolaşım ve doku B hücreleri derin tüketilir → otoantikor (anti-dsDNA, anti-PLA2R, anti-nefrin) yapımı ↓, proteinüri ↓.

1. CD20, pre-B'den bellek B hücresine kadar eksprese edilen, plazma hücrelerinde bulunmayan bir membran proteinidir.
2. Obinutuzumab CD20'ye tip II biçimde bağlanır; tip I rituksimaba göre kompleman aktivasyonu az, doğrudan (nonapoptotik) hücre ölümü fazladır.
3. Fc bölgesindeki afukozilasyon FcγRIIIa afinitesini artırır; NK hücreleri ve makrofajlar aracılığıyla ADCC ve fagositoz güçlenir.
4. Sonuç: kan, lenf nodu ve böbrekteki B hücreleri daha derin ve uzun süre tükenir; yeni plazmablast ve kısa ömürlü plazma hücresi oluşumu durur.
5. Sonuç (böbrek): LN'de immün kompleks yükü, MN'de anti-PLA2R, INS'de anti-nefrin antikorları azalır; proteinüri remisyonu sağlanır.

Böbrekteki karşılığı

Üç hastalıkta da patogenez B-hücre kaynaklı otoantikorlara dayanır: LN'de anti-dsDNA içeren immün kompleksler, primer MN'de subepitelyal anti-PLA2R, çocukluk çağı INS'nin bir bölümünde slit diyaframı hedefleyen anti-nefrin. Rituksimab sonrası eksik doku tüketimi ve erken B-hücre dönüşü nüksle ilişkilendirilmiştir.

Benzerlerinden farkı

Rituksimab (tip I, kimerik, fukozile) daha çok komplemana bağımlı sitotoksisiteyle etki eder ve doku B hücrelerini daha az tüketir; obinutuzumab tip II, hümanize ve afukozile yapısıyla ADCC ve doğrudan ölüm üzerinden daha derin tüketim sağlar. CAR-T'den farklı olarak CD20-negatif plazmablast ve plazma hücrelerini hedeflemez.

Farmakokinetik

LN'de kararlı durum klerensi ~0,13 L/gün, medyan eliminasyon yarı ömrü ~22,4 gün; kreatinin klerensi LN'de farmakokinetiği anlamlı etkilemez (ürün bilgisi, Singapur 2026).

Yol

IV infüzyon (IV puşe/bolus yapılmaz; %0,9 NaCl içinde)

Doz

LN (erişkin, standart tedaviyle): 1000 mg IV başlangıç, 2., 24. ve 26. haftalarda; 4. dozdan 6 ay sonra 5. doz, ardından 6 ayda bir. INS (≥2 yaş erişkin ve çocuk; tam remisyondaki sık nükseden/steroide bağımlı çocukluk başlangıçlı INS): ≥45 kg 1000 mg, <45 kg 20 mg/kg IV; başlangıç, 2., 24. ve 26. haftalarda. Primer MN: onaysız (FDA kararı Kas 2026'ya kadar bekleniyor); MAJESTY dozu yayın özetinde ve kayıtta yok.

Doz kaynağı

FDA etiketi (rev. 9/2026); MN için şirket bülteni (15 Tem 2026) ve Fervenza FC ve ark. NEJM 2026 (PMID 42246654)

Başlangıç ve titrasyon

LN: 1. infüzyon 50 mg/sa, 30 dakikada bir 50 mg/sa artırılarak en fazla 400 mg/sa; 2. infüzyon 100 mg/sa'den 100 mg/sa artışlarla en fazla 400 mg/sa. 2. dozdan itibaren ≥3. derece reaksiyon yoksa 90 dakikalık kısa infüzyon (30 dk 100 mg/sa, sonra ~60 dk 900 mg/sa). INS (≥45 kg): 1. infüzyon 12,5 mL/sa'ten, 2. infüzyon 25 mL/sa'ten başlayıp en fazla 100 mL/sa.

Süre

LN: 6 ayda bir idame; etikette bitiş süresi tanımlı değil. INS: 4 dozluk kür (0., 2., 24., 26. hafta).

Böbrek yetmezliği

LN'de hafif–orta böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmez; ağır böbrek yetmezliğinde LN'de resmi çalışma yok (ürün bilgisi, Singapur). MAJESTY eGFR ≥40 olan hastaları aldı.

Uygulama pratiği

Premedikasyon (LN): infüzyondan 30–60 dk önce tamamlanan IV metilprednizolon 80 mg, parasetamol 650–1000 mg ve antihistaminik (ör. difenhidramin 50 mg); 6. dozdan itibaren IV steroid yalnızca önceki infüzyonda reaksiyon olduysa. INS'de <45 kg: metilprednizolon 1,5 mg/kg, parasetamol 15 mg/kg (en fazla 1000 mg), antihistaminik 0,5–1 mg/kg (en fazla 50 mg). Reaksiyon sonrası sonraki infüzyon, reaksiyonun olduğu hızın en fazla yarısıyla başlatılır.

Başlamadan önce

• HBV taraması tüm hastalarda (en az HBsAg ve anti-HBc); pozitiflerde hepatoloji ile profilaksi/izlem planı.
• Aşılar: canlı aşılar B-hücre düzelmesine kadar önerilmez; INS'de yaşa uygun canlı aşılar başlamadan en az 28 gün önce yapılmalı.
• Aktif enfeksiyon dışlanmalı; bazal tam kan sayımı ve immünoglobulin düzeyleri (immünoglobulin: klinik pratik).
• Gebelik testi ve kontrasepsiyon planı (son dozdan sonra 6 ay).

İzlem

• Tam kan sayımı: geç başlangıçlı dahil nötropeni (INShore'da %18 vs %2).
• Enfeksiyon belirtileri (pnömoni, COVID-19 dahil); ateşli hastada erken değerlendirme.
• HBV pozitiflerde tedavi süresince ve sonrasında reaktivasyon izlemi (ALT, HBV DNA).
• Yeni nörolojik bulguda PML araştırması.
• İnfüzyon reaksiyonları (INShore'da %36) için infüzyon sırasında ve sonrasında gözlem.

Kontrendikasyonlar

Obinutuzumaba veya yardımcı maddelere bilinen aşırı duyarlılık (ör. anafilaksi), önceki obinutuzumab kullanımında serum hastalığı dahil.

Uyarılar

• Kutulu uyarı: HBV reaktivasyonu (fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölüm) ve PML (ölümcül olgular dahil).
• İnfüzyon reaksiyonları; serum hastalığı dahil aşırı duyarlılık.
• Ciddi/ölümcül enfeksiyonlar; nötropeni ve trombositopeni.
• Canlı aşılar B-hücre düzelmesine (CD19+ hücreler normal alt sınırda ya da başlangıç düzeyinde) kadar önerilmez.
• Embriyo-fetal toksisite (yenidoğanda B-hücre azalması).

Yan etkiler

REGENCY (LN; ürün bilgisi, Singapur): ÜSYE %29, COVID-19 %22,5, İYE %21, bronşit %14, nötropeni %14 (≥3. derece %7), infüzyon reaksiyonu %13,5, pnömoni %9,5. INShore (INS; FDA etiketi, obinutuzumab vs MMF): ÜSYE %59 vs %63, kulak enfeksiyonu %32 vs %15, pnömoni %25 vs %5, infüzyon reaksiyonu %36, nötropeni %18 vs %2. MAJESTY (MN): ≥3. derece advers olay %22 vs %19 (takrolimus).

Etkileşimler

Canlı/zayıflatılmış aşılar tedavi sırasında ve B-hücre düzelmesine kadar önerilmez. MMF ve steroidle birlikte enfeksiyon riski artar.

Gebelik ve emzirme

ABD etiketi: tedavi süresince ve son dozdan sonra 6 ay etkili kontrasepsiyon; emzirme de bu sürede önerilmez. İn utero maruz kalan bebeklerde B-hücre azalması olabilir; canlı aşılar B-hücre düzelmesine kadar ertelenmeli.

Pratik ipuçları

• LN'de etkinlik MMF + hızla azaltılan steroid zemininde gösterildi; REGENCY'de prednizon ≤7,5 mg/gün ile tam renal yanıt da anlamlı arttı.
• INS'de yalnız tam remisyondaki hastalara nüks önleme amacıyla verilir; aktif nefrotik dönem endikasyon değildir.
• INShore'da pnömoni (%25 vs %5) ve nötropeni sinyali belirgin; ateşli hastada tam kan sayımı ve erken değerlendirme gerekir.
• Primer MN'de FDA kararı Kas 2026'ya kadar bekleniyor; MAJESTY'de 104. haftada tam remisyon takrolimusa göre %37 vs %6.

Sekukinumab IL-17A'yı nötralize eder → böbrek yerleşik hücrelerinde IL-17A ile uyarılan kemokin/sitokin yapımı ve nötrofil çekilmesi ↓ → LN'de doku inflamasyonunun azalması beklenmiş, ancak faz 3'te renal yarar gösterilememiştir.

1. Th17 hücreleri, γδ T hücreleri ve çift-negatif (CD4−CD8−) T hücreleri IL-17A üretir; SLE'de bu hücreler dolaşımda ve böbrekte artmıştır.
2. IL-17A mezangiyal, tübüler epitel ve endotel hücrelerindeki IL-17RA/RC kompleksine bağlanarak IL-6 ve CXCL1/CXCL8 gibi kemokinlerin yapımını uyarır.
3. Bu kemokinler nötrofil ve monositleri böbreğe çeker; IL-17A ayrıca B-hücre farklılaşmasını destekler.
4. Sekukinumab (tam insan IgG1κ) IL-17A'ya bağlanıp reseptör etkileşimini engeller.
5. Beklenen sonuç intrarenal inflamasyonun azalmasıydı; SELUNE'de 52. hafta tam renal yanıt artmadı (%24,2 vs %36,3).

Böbrekteki karşılığı

Deneysel lupus modellerinde IL-17 yolağının baskılanmasının nefriti hafiflettiği ve LN biyopsilerinde IL-17 üreten hücrelerin bulunduğu gösterilmişti. Bu gözlemler standart indüksiyon üzerine ek klinik renal yanıta dönüşmedi.

Benzerlerinden farkı

IL-17 ekseninde iksekizumab (IL-17A), bimekizumab (IL-17A + IL-17F) ve brodalumab (IL-17RA) bulunur; sekukinumab yalnız IL-17A'yı nötralize eder.

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Çalışma dozu (faz 3 SELUNE, NCT04181762): 300 mg SC; ilk 4 hafta yükleme dozları, ardından ayda bir idame; standart tedavi zemininde.

Doz kaynağı

Zhao MH ve ark. Rheumatology (Oxford) 2026;65(1) (PMID 41092316)

Başlangıç ve titrasyon

İlk 4 hafta yükleme, sonra aylık idame.

Süre

Planlanan 104 hafta; planlı futilite analizinden sonra erken sonlandırıldı.

Uygulama pratiği

LN'de kullanılmaz; psoriyazis ve spondiloartritlerdeki onaylı kullanımı sürmektedir.

Uyarılar

Onaylı endikasyonlardaki sınıf uyarıları: enfeksiyonlar (mukokutanöz kandidiyaz dahil) ve inflamatuar barsak hastalığı alevlenmesi (sınıf etkisi).

Yan etkiler

SELUNE'de tedavi kaynaklı advers olay sıklığı plaseboyla benzer; yeni veya beklenmeyen güvenlilik sinyali yok.

Pratik ipuçları

• Neden başarısız oldu: planlı futilite analizinde 52. hafta tam renal yanıt plasebodan sayısal olarak düşüktü (%24,2 vs %36,3); ikincil sonlanımların hiçbirinde fark yoktu.
• Th17 ekseninin LN'de standart indüksiyona ek yarar sağlayacak baskın bir yürütücü olmadığını düşündürür.

Senerimod S1P1 reseptörünü internalize eden seçici modülatördür → lenfositler lenf düğümlerinde tutulur, dolaşımdaki T/B hücre ve antikor salgılayan hücre sayısı ↓ → otoreaktif lenfositlerin böbreğe göçü ve intrarenal inflamasyon ↓.

1. Lenfositler lenf düğümünden çıkmak için düğüm ile lenf/kan arasındaki sfingozin-1-fosfat (S1P) gradyanını S1P1 reseptörüyle algılar.
2. Senerimod S1P1'e agonist olarak bağlanır; reseptör internalize edilip yıkılır ve lenfosit gradyanı algılayamaz hale gelir (fonksiyonel antagonizma).
3. Lenfositler lenf düğümlerinde tutulur; periferik lenfosit sayısı doza bağımlı azalır.
4. CARE'de 4 mg doz tip I IFN gen imzasını, IFN-γ ve plazma hücresi imzalarını plaseboya göre düşürdü.
5. Sonuç (böbrek): otoreaktif lenfositlerin ve antikor salgılayan hücrelerin böbreğe göçünün ve intrarenal inflamasyonun azalması hedeflenir.

Böbrekteki karşılığı

LN'de böbreğe infiltre olan T, B ve plazma hücreleri intrarenal immün yanıtı sürdürür. Lenfosit trafiğinin kaynağında kısıtlanması bu infiltrasyonu azaltmayı amaçlar.

Benzerlerinden farkı

Fingolimod gibi seçici olmayan S1P modülatörlerinden farkı S1P1 seçiciliğidir; yine de başlangıçta bradikardi/AV blok sınıf riski sürer. Hücre tüketmez, lenfositleri yeniden dağıtır.

Yol

Oral, günde bir

Doz

Araştırma dozu: faz 3 LUMIOS'ta (NCT07201129) PO günde bir; mg dozu kayıtta yok. SLE faz 3 (OPUS-1/2) için CARE sonrası seçilen doz 4 mg günde bir.

Doz kaynağı

CT.gov NCT07201129; Askanase AD ve ark. Lancet Rheumatol 2025;7:e21–32 (PMID 39586304)

Süre

LUMIOS: 76 hafta.

Böbrek yetmezliği

LUMIOS eGFR ≥15 hastaları alıyor; eGFR 15–<30'da biyopside glomerüllerin ≤%50'si sklerotik, NIH aktivite indeksi ≥2 ve kronisite indeksi <4 olmalı; diyaliz/transplantasyon dışlandı (protokol).

Uygulama pratiği

Zorunlu zemin: MMF 1–3 g/gün veya mikofenolat sodyum 720–2160 mg/gün + 1–3 IV pulse metilprednizolon ve prednizon 0,5 mg/kg/gün (en fazla 40 mg) (protokol).

Başlamadan önce

• Kardiyak tarama ve EKG: Mobitz II/3. derece AV blok, hasta sinüs sendromu, semptomatik bradikardi ve istirahat nabzı <50/dk dışlanır (protokol).
• Oftalmolojik muayene ve OKT: makula ödemi, aktif üveit, retinal neovaskülarizasyon dışlanır (protokol).
• VZV antikoru negatif olanlar dışlanır; aktif/latent TB ve hepatit A, B, C, E serolojisi taranır (protokol).
• Lenfosit <500/µL, lökosit <1500/µL, Hb <7 g/dL veya trombosit <25.000/µL ise başlanmaz (protokol).
• Gebelik testi; etkili kontrasepsiyon ve aylık gebelik testi son dozdan sonra en az 24 hafta (protokol).

İzlem

• Lenfosit sayısı (doza bağımlı lenfopeni; CARE).
• Kalp hızı/EKG: başlangıçta bradikardi ve AV ileti bozukluğu (sınıf etkisi).
• Görme yakınmasında makula ödemi için göz muayenesi (sınıf etkisi).
• Karaciğer enzimleri ve enfeksiyonlar (sınıf etkisi).
• Renal yanıt: 76. haftada tam renal yanıt (UPCR ≤0,5 mg/mg ve eGFR'de ≥%20 düşüş olmaması) (protokol).

Uyarılar

• Bradiaritmi/AV blok, özellikle tedavi başlangıcında (sınıf etkisi).
• Makula ödemi (sınıf etkisi).
• Lenfopeni ve enfeksiyon; VZV seronegatiflerde risk (sınıf etkisi; protokolde dışlama).
• Karaciğer enzim yüksekliği (sınıf etkisi).

Yan etkiler

CARE (SLE, 12 ay): advers olaylarda belirgin tedavi/doz ilişkili patern yok. 6. ayda lenfopeni 0,5 mg %1, 1 mg %6, 2 mg %10, 4 mg %14, plasebo %0. İki ölüm (1 mg grubunda; akut koroner sendrom ve üst GİS kanaması) tedaviyle ilişkisiz değerlendirildi.

Etkileşimler

Protokol: son 5 yarı ömürde siklosporin, voklosporin, takrolimus, sirolimus veya siklofosfamid; 6 ay içinde anifrolumab; 12 ay içinde B-hücre tüketen biyolojik; herhangi bir zaman S1P modülatörü kullananlar dışlanır. Bradikardi yapan ilaçlarla (beta bloker, non-dihidropiridin KKB) ek etki beklenir (sınıf etkisi).

Gebelik ve emzirme

Gebelik ve emzirme dışlama ölçütü; kontrasepsiyon son dozdan sonra en az 24 hafta (protokol).

Pratik ipuçları

• CARE'de primer sonlanım karşılanmadı; yalnız 4 mg dozu 6. ayda mSLEDAI-2K'da plaseboya üstündü (fark −1,19; p=0,029) ve faz 3 dozu olarak seçildi.
• LUMIOS biyopsi koşuluyla eGFR 15–30 aralığındaki hastaları da kabul ediyor.
• EKG ve göz muayenesi S1P sınıfında başlamadan önce vazgeçilmez ön koşuldur.
• Oral ve hücre tüketmeyen bir seçenek; etkisi lenfositlerin yeniden dağılımına bağlıdır.

Voklosporin siklofilin A ile kompleks oluşturup kalsinörini inhibe eder → NFAT aktivasyonu ve IL-2 yapımı ↓ → T-hücre aracılı glomerüler inflamasyon ↓; ayrıca podosit sinaptopodinini koruyarak proteinüriyi hızla azaltır.

1. Voklosporin hücre içinde siklofilin A'ya bağlanır; oluşan kompleks kalsiyum–kalmodulin bağımlı fosfataz olan kalsinörini inhibe eder.
2. Kalsinörin NFAT'ı (aktive T hücrelerinin nükleer faktörü) defosforile edemez; NFAT çekirdeğe geçemez ve IL-2 gibi sitokin genleri yazılmaz.
3. Sonuç: T-hücre aktivasyonu ve çoğalması baskılanır; B hücrelerine T yardımı ve glomerüler immün inflamasyon azalır.
4. Podositte kalsinörin, aktin iskeletini düzenleyen sinaptopodini defosforile ederek yıkıma açar; inhibisyonu sinaptopodini korur.
5. Sonuç: podosit ayak çıkıntıları stabilize olur, proteinüri immünolojik etkiden bağımsız ve hızlı düşer.

Böbrekteki karşılığı

LN'de proliferatif lezyonları T-hücre aracılı inflamasyon, proteinüriyi ise büyük ölçüde podosit hasarı belirler. Kalsinörin inhibisyonu her iki bileşeni hedeflediğinden MMF + steroid zeminine eklenen 'çoklu hedef' tedavinin dayanağıdır.

Benzerlerinden farkı

Siklosporinden amino asit-1 modifikasyonuyla ayrılır; kalsinörine daha güçlü bağlanır ve etiket doz ayarını kan düzeyi yerine eGFR'ye göre tanımlar. Takrolimustan farkı, ABD'de LN için onaylı tek kalsinörin inhibitörü olmasıdır.

Farmakokinetik

Terminal yarı ömür ortalama ~30 saat (24,9–36,5); başlıca CYP3A4 ile metabolize olur. Yiyecek emilim hızını ve miktarını azaltır; kararlı duruma ~6 günde ulaşılır (~2 kat birikim).

Yol

Oral kapsül (7,9 mg)

Doz

23,7 mg (3 × 7,9 mg kapsül) PO günde 2 kez; MMF ve glukokortikoidle birlikte.

Doz kaynağı

FDA etiketi (rev. 4/2024)

Başlangıç ve titrasyon

Yükleme yok. eGFR <60 ve başlangıca göre düşüş %20–30: doz 7,9 mg × 2 azaltılır, 2 hafta içinde yeniden bakılır. Düşüş ≥%30: kesilir; eGFR başlangıcın ≥%80'ine dönerse 7,9 mg × 2 ile yeniden başlanır ve tolere edildikçe 7,9 mg × 2 adımlarla artırılır (başlangıç dozu aşılmaz).

Süre

Etikette sabit süre yok; 24. haftada yarar yoksa kesilmesi düşünülmeli. AURORA 1 + AURORA 2'de toplam 3 yıl kullanıldı.

Böbrek yetmezliği

Başlangıç eGFR ≤45 mL/dk/1,73 m² ise yarar riskten fazla değilse önerilmez; ağır böbrek yetmezliğinde kullanılacaksa başlangıç 15,8 mg günde 2 kez. Hafif–orta yetmezlikte doz ayarı tanımlı değil, eGFR yakın izlenmeli.

Karaciğer yetmezliği

Hafif–orta (Child-Pugh A/B): 15,8 mg günde 2 kez. Ağır (Child-Pugh C): önerilmez.

Uygulama pratiği

Aç karnına, ~12 saat arayla (en az 8 saat), kapsül bütün yutulur; greyfurttan kaçınılır. Unutulan doz 4 saat içinde alınır, daha geç ise atlanır; çift doz alınmaz.

Başlamadan önce

• Bazal eGFR ve kan basıncı; KB >165/105 mmHg veya hipertansif acil durumda başlanmaz.
• İlaç etkileşimi taraması: güçlü CYP3A4 inhibitörleri kontrendike; orta inhibitörler, indükleyiciler, digoksin ve simvastatin gözden geçirilmeli.
• Canlı aşılar tedaviden önce tamamlanmalı (tedavi sırasında kaçınılır).
• Bazal potasyum; QT uzaması riski taşıyanlarda bazal EKG ve elektrolitler.
• Gebelik durumu değerlendirilmeli (kapsüller alkol içerir; gebelikte kaçınılır).

İzlem

• eGFR: ilk ay 2 haftada bir, ilk yıl boyunca 4 haftada bir, sonra 3 ayda bir.
• Kan basıncı: ilk ay 2 haftada bir, sonra klinik gereğe göre; >165/105 mmHg'de ilaç kesilip antihipertansif başlanır.
• Potasyum (özellikle RAS blokörüyle birlikte) ve riskli hastalarda EKG/elektrolit (QTc).
• Nörotoksisite (tremor, PRES) ile enfeksiyon ve malignite belirtileri.

Kontrendikasyonlar

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım (ör. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin).
• Voklosporine veya yardımcı maddelere bilinen ciddi aşırı duyarlılık.

Uyarılar

• Kutulu uyarı: malignite ve ciddi enfeksiyon riski (hastaneye yatış veya ölümle sonuçlanabilir).
• Akut ve/veya kronik nefrotoksisite; hipertansiyon.
• Nörotoksisite (PRES dahil), hiperkalemi ve QTc uzaması.
• Saf kırmızı hücre aplazisi; canlı aşılardan kaçınılmalı.
• Siklofosfamidle güvenlilik ve etkinlik kurulmadı; birlikte kullanım önerilmez.

Yan etkiler

Etiket havuz verisi (23,7 mg × 2 vs plasebo): eGFR düşüşü %26 vs %9, hipertansiyon %19 vs %9, diyare %19 vs %13, baş ağrısı %15 vs %8, anemi %12 vs %6, öksürük %11 vs %2, İYE %10 vs %6, alopesi %6 vs %3, tremor %3 vs %1.

Etkileşimler

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kontrendike; orta inhibitörlerde (verapamil, flukonazol, diltiazem) doz sabah 15,8 mg, akşam 7,9 mg. Güçlü/orta CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılır. Dar terapötik aralıklı P-gp substratlarında (digoksin) doz azaltımı gerekebilir; simvastatin en fazla 20 mg/gün (OATP1B1/1B3). Greyfurt yasak.

Gebelik ve emzirme

Kapsüller alkol içerdiğinden gebelikte kaçınılmalı; hayvan çalışmalarında embriyo-fetal ölüm. Süte az miktarda geçer; emzirme kararı annenin tedavi gereksinimiyle tartılmalı.

Pratik ipuçları

• MMF + düşük doz steroid zemininde 'çoklu hedef' olarak eklenir; siklofosfamidle kullanılmaz.
• Başlangıçtaki eGFR düşüşü kalsinörin inhibitörlerinin afferent vazokonstriksiyonuyla ilişkilidir; etiketteki %20/%30 kuralıyla yönetilir.
• 24. haftada yanıt yoksa kesmeyi düşün.
• RAS blokörü + kalsinörin inhibitörü kombinasyonunda potasyumu yakın izle.

Zetomipzomib immünoproteazomun LMP7 ve LMP2 alt birimlerini seçici inhibe eder → plazmablast oluşumu, T yardımcı hücre polarizasyonu ve proinflamatuar sitokin yapımı ↓ → otoantikor ve immün kompleks aracılı glomerüler hasar ↓.

1. İmmünoproteazom, bağışıklık hücrelerinde konstitütif proteazomun katalitik alt birimleri yerine LMP7 (β5i), LMP2 (β1i) ve MECL-1 (β2i) girmesiyle oluşur.
2. Zetomipzomib (KZR-616) LMP7 ve LMP2'yi seçici olarak inhibe eder; diğer dokulardaki konstitütif proteazomu görece korur.
3. İnsan PBMC'lerinde 30'dan fazla proinflamatuar sitokinin yapımını, Th hücre polarizasyonunu ve plazmablast oluşumunu baskılar.
4. NZB/W F1 lupus nefriti farelerinde kısa ve uzun ömürlü plazma hücrelerini azaltarak proteinüride tam ve dozlama bittikten sonra en az 8 hafta süren düzelme sağlamıştır.
5. Beklenen sonuç: otoantikor yükünün ve immün kompleks aracılı glomerüler inflamasyonun azalması.

Böbrekteki karşılığı

LN'de otoantikorların kaynağı olan uzun ömürlü plazma hücreleri anti-CD20 tedavisine dirençlidir; proteazom inhibisyonu bu hücreleri hedeflemenin yoludur. Bortezomib benzeri konstitütif inhibisyonun toksisitesinden kaçınmak için immünoproteazoma seçici ajan geliştirilmiştir.

Benzerlerinden farkı

Bortezomib ve karfilzomib konstitütif proteazomu da inhibe eder; zetomipzomib immünoproteazoma seçicilikle sistemik toksisiteyi azaltmayı hedeflemiştir.

Yol

SC enjeksiyon

Doz

Çalışma dozu: MISSION faz 2'de 60 mg SC haftada bir (ilk doz 30 mg); PALIZADE faz 2b'de 30 mg veya 60 mg SC haftada bir, standart tedaviye ek.

Doz kaynağı

MISSION (NCT03393013); PALIZADE (NCT05781750); Fierce Biotech (Eki 2024)

Başlangıç ve titrasyon

MISSION'da ilk doz 30 mg, sonra 60 mg.

Süre

MISSION: 24 hafta tedavi + 37. haftaya kadar izlem.

Uygulama pratiği

LN geliştirmesi durduruldu; klinik kullanımı yoktur.

Uyarılar

• PALIZADE'de Filipinler ve Arjantin merkezlerinde 4 ölüm; bağımsız güvenlilik incelemesi 4 ölümün 3'ünde ortak semptom paterni ve dozlamaya zamansal yakınlık saptadı (Fierce Biotech, Eki 2024).
• FDA LN programına klinik durdurma (clinical hold) uyguladı (Eki 2024); otoimmün hepatit çalışması PORTOLA'ya Kas 2024'te konan kısmi durdurma sonradan kaldırıldı.

Yan etkiler

Enjeksiyon yeri ve sistemik enjeksiyon reaksiyonları; PALIZADE'de ölümcül ciddi advers olaylar.

Pratik ipuçları

• Neden durduruldu: MISSION'daki renal yanıt sinyaline (genel renal yanıt 11/17) karşın PALIZADE'de dozlamayla zamansal ilişkili ölümler.
• Plazma hücresi hedefli tedavilerde güvenlik sınırının dar olabileceğini gösteren öğretici bir örnek.

Podosit yarık diyaframındaki TRPC6 katyon kanalını seçici bloke eder → aşırı Ca²⁺ girişi ve kalsinörin–NFAT aktivasyonu ↓ → ayak çıkıntısı korunur, proteinüri azalır.

1. TRPC6 (geçici reseptör potansiyeli katyon kanalı C6), podositte nefrin–podosin kompleksiyle ilişkili Ca²⁺ geçirgen bir kanaldır.
2. Kazanç-işlev mutasyonları veya anjiyotensin II–AT1R/dolaşan faktörler kanalı aşırı aktive eder; aşırı Ca²⁺ girişi oluşur.
3. Apekotrep kanalı seçici bloke eder; kalsinörin–NFAT yolu ve aktin iskelet bozulması engellenir.
4. Sonuç: podosit kaybı ve proteinüri azalır (immünsupresif olmayan, doğrudan podosit hedefli).

Böbrekteki karşılığı

FSGS'de TRPC6 aşırı aktivitesi podosit hasarı ve ilerleyen böbrek işlevi kaybına katkıda bulunur; kanalın bloke edilmesi podosit hedefli ilk randomize etkinlik kanıtını sağlamıştır (Trachtman ve ark. Lancet 2026, PMID 41616795).

Benzerlerinden farkı

TRPC5 inhibitörü GFB-887'den (geliştirmesi Oca 2023'te durdu) farklı olarak TRPC6'yı hedefler.

Yol

Oral

Doz

Faz 2'de 20, 40 veya 80 mg PO günde bir; faz 3 PODOMOUNT dozu kayıtta belirtilmemiş (günde bir film kaplı tablet).

Doz kaynağı

Faz 2 NCT05213624 (Trachtman ve ark. Lancet 2026, PMID 41616795); faz 3 PODOMOUNT-pFSGS (NCT07220083)

Süre

Faz 2'de 12 hafta; faz 3'te 104 hafta.

Böbrek yetmezliği

Faz 2 eGFR ≥30; faz 3 eGFRcys ≥25 (adölesanda CKiD U25) alır; resmi doz ayarı tanımlanmadı.

Uygulama pratiği

Günde bir oral tablet; standart FSGS tedavisine eklenir.

Başlamadan önce

Primer FSGS veya TRPC6 kazanç-işlev mutasyonu doğrulaması; sekonder/monogenik/sendromik FSGS dışlanır (protokol).

İzlem

• 24 saatlik UPCR (proteinüri yanıtı).
• eGFRcys.

Yan etkiler

Faz 2'de TEAE sıklığı plaseboyla benzer (%71 vs %71); belirgin güvenlilik sinyali bildirilmedi; doz-yanıt ilişkisi monoton değil (PMID 41616795).

Pratik ipuçları

• FSGS'de podosit hedefli bir tedavinin ilk randomize etkinlik kanıtı (Lancet 2026).
• Primer FSGS ve TRPC6 genetik FSGS'de çalışılıyor.
• Doz-yanıt monoton değil; faz 3 dozu henüz açıklanmadı.

CD38⁺ plazma hücreleri ve NK (doğal öldürücü) hücrelerini azaltır → patojenik otoantikor/alloantikor üretimi ve mikrovasküler inflamasyon ↓ → böbrekte immün hasar geriler.

1. CD38, uzun ömürlü plazma hücreleri, plazmablastlar ve NK hücrelerinde yüksek düzeyde eksprese olur.
2. Felzartamab bu hücrelere bağlanır ve ADCC/ADCP (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite/fagositoz) ile onları tüketir.
3. CD20 negatif plazma hücre havuzu da azaldığından rituksimabın ulaşamadığı otoantikor kaynağı hedeflenir.
4. Sonuç: PMN'de anti-PLA2R titresi, böbrek naklinde AMR'de ise DSA kaynağı ve NK aracılı mikrovasküler inflamasyon düşer.

Böbrekteki karşılığı

Primer membranöz nefropati, anti-PLA2R otoantikorlarının subepitelyal immün kompleks oluşturmasıyla sürer; antikor üreten havuzun derinlemesine tüketilmesi bu süreci keserek proteinüriyi azaltmayı amaçlar.

Benzerlerinden farkı

Anti-CD20 ajanların (rituksimab, obinutuzumab) koruduğu CD20 negatif plazma hücrelerini ve NK hücrelerini de hedefler; daratumumab/isatuksimaba benzer sınıfta ama tam insan antikorudur.

Farmakokinetik

Yarı ömür ve eliminasyon yolu için hakemli yayımlanmış veri bulunamadı; dozlama 6 ayda 9 infüzyon protokolüne dayanır.

Yol

IV infüzyon

Doz

Araştırma dozu: 16 mg/kg IV; PMN ve AMR'de 24 haftada 9 infüzyon (M-PLACE şeması: 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20. haftalar), IgAN'de 5 ayda 9 doza kadar. Faz 3 dozları (PROMINENT, PREVAIL, TRANSCEND) kayıtlarda açıklanmadı; TRANSCEND'de vücut ağırlığına göre en çok 9 doz.

Doz kaynağı

Faz 2 protokolü NCT05021484 (Mayer ve ark. Trials 2022, PMID 35395951); M-PLACE (Rovin ve ark. Kidney Int Rep 2024, PMID 39291206)

Süre

6 ay (24 hafta) sabit kür; faz 3'te 24 hafta tedavi + uzun izlem.

Böbrek yetmezliği

Faz 3 PROMINENT eGFR >30 mL/dk ister; PREVAIL ayrı kohortta eGFR 20–<30 alır. Monoklonal antikor olduğundan böbrek atılımı beklenmez; resmi doz ayarı tanımlı değil.

Uygulama pratiği

İnfüzyon reaksiyonlarını azaltmak için premedikasyon uygulanır; CD38 antikorları indirekt Coombs testini bozduğundan transfüzyon öncesi kan bankası bilgilendirilmeli.

Başlamadan önce

• HBV taraması ve aktif enfeksiyon değerlendirmesi (protokol).
• Bazal kantitatif immünoglobulin (IgG) düzeyi (protokol).
• Kan grubu/antikor tarama; CD38 antikorları uygunluk testlerini bozar.

İzlem

• Her infüzyonda infüzyon reaksiyonu izlemi.
• Serum IgG düzeyi ve enfeksiyon bulguları.
• PMN'de anti-PLA2R titresi; AMR'de dd-cfDNA ve takip biyopsisi.

Kontrendikasyonlar

Aktif ciddi enfeksiyon (protokol).

Uyarılar

• Hipogamaglobulinemi ve enfeksiyon riski (sınıf etkisi).
• İnfüzyon reaksiyonları.
• Kan grubu uygunluk (indirekt Coombs) testlerinde girişim.

Yan etkiler

M-PLACE'te TEAE %87,1 (infüzyon reaksiyonu %29,0; hipogamaglobulinemi %25,8; periferik ödem %19,4), ciddi TEAE %16,1 (tümü düzeldi). AMR faz 2'de hafif-orta infüzyon reaksiyonları; ciddi olay felzartamabda 1, plaseboda 4 (PMID 39291206, 38804514).

Etkileşimler

Canlı aşılardan kaçınılmalı; diğer immünsupresiflerle birlikte enfeksiyon riski artar (sınıf etkisi).

Gebelik ve emzirme

Veri yok; IgG1 antikoru plasentayı geçebileceğinden gebelikte önerilmez (sınıf etkisi).

Pratik ipuçları

• Rituksimaba refrakter PMN'de tek kür etkisiz bulundu; CD20⁺ bellek B hücre havuzu korunur.
• Tek molekül üç ayrı antikor aracılı böbrek hastalığında (PMN, IgAN, AMR) faz 3'te.
• Transfüzyon planlanıyorsa kan bankasını CD38 antikoru girişimi için önceden uyarın.